автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Биотехническая система электроретинографических исследований диабетической ретинопатии

ОИ4615894

Резвых Сергей Владиславович

БИОТЕХНИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ЭЛЕКТРОРЕТИНОГРАФИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

05.11.17-Приборы, системы и изделия медицинского назначения

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

/

- 9 ЛЕК 2010

Москва-2010

004615894

Работа выполнена в Московском государственном техническом университете имени Н.Э. Баумана.

Научный руководитель: д.т.н., профессор Спиридонов И.Н.

Официальные оппоненты: д.б.н., профессор Иткин Г.П.

к.т.н., доцент Сергеев И.К.

Ведущая организация:

Всероссийский научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники

(ФГУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора)

Защита диссертации состоится "24" декабря 2010 г. в Ю00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.141.14 при Московском государственном техническом университете имени Н.Э. Баумана в зале Ученого Совета по адресу: 105005 г. Москва, 2-ая Бауманская улица, д.5.

Ваш отзыв в одном экземпляре просим выслать по указанному адресу.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГТУ им. Н.Э. Баумана.

Автореферат разослан "_££_" НсяГрА 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета к.т.н., доцент

А.В. Самородов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По оценке Всемирной организации здравоохранения за 2008 год количество людей, страдающих сахарным диабетом, превысило 240 млн., а к 2030 году это цифра должна увеличиться вдвое. В России число людей, страдающих сахарным диабетом, составляет 5,5%, т.е. более 8 млн. человек.

Сахарный диабет вызывает поражение сердечно-сосудистой и нервной систем организма, а также приводит к частичной или полной потере зрения. Наиболее распространенной причиной снижения зрения при сахарном диабете является заболевание сетчатки - диабетическая ретинопатия (ДР). При продолжительности сахарного диабета 15 лет ДР встречается у 90% больных, причем в 30% случаев - тяжелая стадия процесса (Зуева М.В., Цапенко И.В., Нероев В.В., 2002). Эффективность медикаментозного и хирургического лечения зависит от правильности определения стадии ДР (Экгардт В.Ф., 2001, Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., 2003). В настоящее время в большинстве стран используется классификация, предложенная Е. Kohner и М. Porta, согласно которой выделяют четыре основные стадии развития ДР.

Общеизвестным механизмом развития ДР является микрососудистое поражение сетчатки, которое с течением времени распространяется на крупные сосуды, а нарушение проницаемости капилляров и возникновение тромбов приводит к ишемии сетчатки. Однако определение ранних стадий ДР с использованием современных инструментальных методов (офтальмоскопия, флюоресцентная ангиография) затруднено из-за отсутствия клинических проявлений сосудистых поражений сетчатки (Цапенко И.В., 1996, Хун Л., 2005).

В настоящее время установлено, что изменение показателей гемо-реологии вызывается повышением сосудистого эндотелиалыюго фактора роста, который продуцируется глиальными клетками Мюллера. Установлено, что на ранних стадиях биоэлектрические потенциалы глиальных клеток Мюллера увеличиваются на 20-50%, отражая повышение сосудистого эндотелиального фактора роста в сетчатке, которые могут быть зарегистрированы с помощью электроретинографического (ЭРГ) исследования (Ghirlanda G., Leo М.А., Caputo S., 1997, Зуева M.B., 2002, VanGuilder H.D., Gardner T.W., 2009). Однако на сегодняшний день отсутствует комплекс электроретинографических параметров (КЭРГП), учитывающий изменения биоэлектрических потенциалов нейронов и глиальных клеток Мюллера, позволяющий определять стадии ДР по ЭРГ сигналам.

\ ' >

Кроме того, отсутствие требований к роговичным электродам, которые используются для регистрации, а также субъективный характер измерения параметров ЭРГ сигналов не позволяют использовать результаты ЭРГ исследований для достоверного определения стадий ДР (Богословский А.И., Жданов В.К., 1976, Coupland S.G., Odom J.V. 2006).

Таким образом, разработка метода автоматического определения КЭРГП и создание биотехнической системы для определения стадий ДР является социально значимой и актуальной задачей.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы является разработка биотехнической системы электроретинографических исследований для определения стадий диабетической ретинопатии.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Сформировать комплекс электроретинографических параметров для определения стадий диабетической ретинопатии.

2. Определить требования к роговичным электродам.

3. Разработать метод автоматического определения комплекса электроретинографических параметров.

4. Создать и апробировать макет аппаратно-программного комплекса автоматизированных электроретинографических исследований для определения стадий диабетической ретинопатии.

Методы исследования

Поставленные задачи решались на основе теории биотехнических систем, методов цифровой обработки сигналов, методов теории вероятностей и математической статистики, теории электрохимических методов анализа, методов проектирования автоматизированных систем, технологии объектно-ориентированного программирования.

Научная новизна

1. Разработан КЭРГП, включающий контурные ЭРГ параметры и ЭРГ индексы, который обеспечивает определение стадий диабетической ретинопатии.

2. Определены диагностически значимые диапазоны значений КЭРГП для четырех стадий диабетической ретинопатии.

3. Разработан метод автоматического определения КЭРГП на основе алгоритмов обнаружения экстремумов и локализации характерных точек, определения типов экстремумов, экстраполяции окрестности характерных точек и расчета КЭРГП, обеспечивающий определение стадий диабетической ретинопатии.

Практическая значимость

Практическая значимость диссертационной работы заключается в определении требований к роговичным электродам и определении отношения сигнал/шум в ЭРГ сигналах, необходимых для определения стадий диабетической ретинопатии.

Разработанный метод автоматического определения КЭРГП позволяет увеличить достоверность и эффективность определения стадий диабетической ретинопатии в результате обнаружения экстремумов и локализации характерных точек, определения типов экстремумов ЭРГ сигналов, экстраполяции окрестности характерных точек и расчета КЭРГП.

Созданный стенд измерения электрических параметров роговичных электродов обеспечивает измерение электрических параметров электродов, применяемых в электрофизиологических исследованиях органа зрения.

Результаты работы позволяют рекомендовать аппаратно-программный комплекс автоматизированных ЭРГ исследований к применению в клинической практике для определения стадий диабетической ретинопатии.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплекс электроретинографических параметров для определения стадий диабетической ретинопатии должен включать амплитудные и временные контурные электроретинографические параметры, а также электроретинографические индексы, характеризующие изменения биоэлектрических потенциалов нейронов и глиальных клеток Мюллера сетчатки глаза.

2. Фактор "форма экстремума" характеризуется скоростью изменения электроретинографического сигнала в окрестности характерных точек, приведенной к динамическому диапазону электроретинографического сигнала.

3. Результаты апробации макета аппаратно-программного комплекса автоматизированных электроретинографических исследований подтверждают эффективность комплекса электроретинографических параметров для определения стадий диабетической ретинопатии.

Апробация работы

Апробация работы проведена на базе лаборатории клинической физиологии зрения им. Кравкова Московского научно-исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца. Результаты работы внедрены в учебный процесс факультета «Биомедицинская техника» МГТУ им. Н. Э. Баумана, научно-исследовательский и испытательный центр биометрической техники МГТУ им. Н.Э. Баумана и Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца.

Основные положения работы доложены и обсуждены на VI РНТК «Медико-технические технологии на страже здоровья» (г. Ираклион, Греция, 2004), IX РНТК «Медико-технические технологии на страже здоровья» (о. Сицилия, Италия, 2007), 1У-ой Российско-Баварской конференции по биомедицинской технике (г. Зеленоград, 2008), 46-ом Международном симпозиуме Международного общества клинической электрофизиологии зрения (г. Моргантаун, США, 2008), XII Международной научно-технической конференции «Медико-экологические информационные тех-нологии-2009» (г. Курск, 2009), XI РНТК «Медико-технические технологии на страже здоровья» (Черногория, 2009), III Евразийском конгрессе по медицинской физике «Медицинская физика-2010» (г. Москва, 2010), XII РНТК «Медико-технические технологии на страже здоровья» (г. Ларнака, Кипр, 2010), У1-ой Российско-Баварской конференции по биомедицинской технике (г. Москва, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликована 1 научная статья в журнале, рекомендованном ВАК, и 11 тезисов докладов на научных конференциях.

Объем и структура работы

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 146 страницах. В приложения вошли результаты экспериментальных исследований и сведения справочно-сопроводительного характера. Список литературы включает 130 библиографических источников. Диссертация проиллюстрирована рисунками, таблицами, графиками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность, научная новизна и практическая значимость исследования, сформулированы цель и задачи, а также положения, выносимые на защиту.

Первая глава посвящена обобщению литературных данных по ДР, рассмотрены особенности метода ЭРГ исследования, сформирован комплекс электроретинографических параметров (КЭРГП) для определения четырех стадий ДР. Исследованы факторы, влияющие на достоверность результатов ЭРГ исследований и определение стадий ДР.

Метод ЭРГ исследований основан на регистрации биоэлектрических потенциалов нейронов и глиальных клеток Мюллера сетчатки глаза в ответ на световую стимуляцию (рис. 1). Для репрезентативности результатов ЭРГ исследований в стандарте Международного общества клинической

электрофизиологии зрения сформированы основные требования к: параметрам световой стимуляции.

На основе проведенных исследований показателей развития ДР (Зуева М.В., Цапенко И.В., 2002, Хун JL, 2006) установлено, что для регистрации биоэлектрических потенциалов нейронов и клеток Мюллера, которые изменяются при ДР, при проведении ЭРГ исследования должны быть зарегистрированы следующие 6 типов ЭРГ сигналов: палочковая электрорети-нограмма (ГТЭРГ), общая электроретинограмма (ОЭРГ), осцилляторные потенциалы (ОП), колбочковая электроретинограмма (КЭРГ), ритмическая электроретинограмма в фотопических условиях с частотой световой стимуляции 30 Гц (РЭРГФ), ритмическая электроретинограмма в скотопиче-ских условиях с частотой световой стимуляции 12 Гц (РЭРГС). Показано, что для интерпретации результатов проведенного ЭРГ исследования необходимо измерить контурные ЭРГ параметры 6 типов ЭРГ сигналов, которые делятся на две группы: амплитудные и временные контурные ЭРГ параметры (табл. 1). Однако контурные ЭРГ параметры не позволяют определять ранние стадии ДР (Kim. S., 1998, Lam В.Г., 2005).

Как показали исследования ЭРГ сигналов на ранних стадиях ДР (Зуева М.В., 2002, Kizawa J., 2006, VanGuilder H.D., Gardner T.W., 2009), для определения биоэлектрических потенциалов клеток Мюллера, ответственных за выброс сосудистого эндотелиального фактора роста и развитие ДР, а также дифференцирования вовлеченности в патологический процесс нейронов сетчатки на ранних стадиях ДР, необходимо рассчитывать ЭРГ индексы Km, Кс, Kg (табл. 2). В результате проведенного анализа в работе предложен КЭРГП (Vrod\ Trod, Vmax_a, Ттах_а, TmaxJ), Vop, Top2, Vconea, Vcone b, Tcone_a, Tcone b, Vph30_b, Tph30_b, Km, Kc, Kg) для определения стадий ДР, состоящий из контурных ЭРГ параметров и ЭРГ индексов.

Таблица 1.

Контурные ЭРГ параметры

Контурный ЭРГ параметр Тип ЭРГ сигнала ЭРГ сигнал

Vrod Ь Trodb ПЭРГ ж мкв ■ 200 4- / Тгос1._Ь VrodJ) .............f----»- 150 мс

Vmax_a Vmax_b Ттах_а Tmax_b ОЭРГ мкВ + Tins* Ь . 250 у" Tmax...a / Т.. Л"' w.. j^i / l.max a i 150 ™C

Vop = YV< i Top2 on MRBf

Vcone_a VconeJ) Vcone_PhNR Tcone_a Tcone b КЭРГ 4KB + Tsone ь 200 Sno a /»W.ru'.b ч^гФ^........

Vph30 b Tph30_b РЭРГФ Л. мкВ * 50 MV J ; jphjo.b w

Vscl2_b РЭРГС A мкВ 30 4- f ' Vsc12 b Kt MW

Таблица 2.

ЭРГ индексы

ЭРГ индекс Тип ЭРГ сигнала ЭРГ сигнал

Km= V°P V max_b ОП, ОЭРГ См. табл. 1

„ Vcone PhNR Kc =--- Vcone_b КЭРГ

,, V max b Kg =- - Vscl2_b ОЭРГ, РЭРГС

В результате исследования метода регистрации ЭРГ сигналов (Жданов В .К., 1980, Vaegan, 1995, Coupland S.G., Odom J.V., 2006) установлены основные факторы, влияющие на достоверность результатов ЭРГ исследований, к которым относятся: субъективный характер измерения контурных ЭРГ параметров и использование различных типов роговичных электродов.

Для оценки влияния субъективного фактора на определение стадий ДР операторами было проведено визуальное измерение контурных ЭРГ параметров различными операторами на выборке из 116 ЭРГ сигналов 6 типов. Установлено, что отсутствие формализованной методики обнаружения экстремумов ЭРГ сигналов и субъективность измерения контурных ЭРГ параметров приводят к относительной погрешности измерения более 14%. Показано, что для достоверного определения стадий ДР относительная погрешность измерения контурных ЭРГ параметров не должна превышать 12% по амплитуде (SV< 12%) и 10% по времени (6Т < 10%) (Zrenner Е., 1993, Marmor M.F., Hochstein G.D., 2007).

Для оценки влияния роговичного электрода на результаты ЭРГ исследования была проведена регистрация 72 ЭРГ сигналов на четырех стадиях ДР электродами ERG-jet, Gold foil, DTL, HK loop, Torney fibre, в результате которой установлено, что доверительные интервалы КЭРГП перекрываются, а чувствительность и специфичность определения стадий ДР составляет не более 50%.

Вторая глава посвящена определению требований к роговичным электродам, приведены результаты измерений параметров роговичных электродов для ЭРГ исследований.

При проведении электрофизиологических исследований с использованием электродов на результаты измерений оказывают влияние: топография электродов; площадь токосъемной поверхности S, которая определяет значение плотности тока через роговичный электрод и поляризацию электрода, искажающую форму ЭРГ сигнала; напряжение шума Е„ и напряжение электромеханического шума Emol; импеданс границы «слезная жидкость - роговичный электрод» |Zco| (Ахутин В.М., 1981, Попечителев Е.П., 2002, Орлов Ю.Н., 2006, Grimnes S., 2008).

В клинической практике применяются роговичные электроды (электроды 1-го рода) двух типов, которые различаются по конструкции, материалу и форме токосъемной поверхности. Первый тип представляет собой прозрачную контактную линзу с кольцевой токосъемной поверхностью (диаметр кольца Dri,ig) вокруг зрачка (диаметр зрачка после применения фармакологических препаратов, вызывающих мидриаз, ДП1), при этом Dring > Diris. К первому типу относится роговичный электрод ERG-jet. Второй тип роговичных электродов выполнен в виде проволоки, петли или фольги с токосъемной поверхностью, размещаемой на роговице или склере

под нижним веком (роговичные электроды Gold foil, DTL, НК loop, Torney fibre). В результате сравнения значений КЭРГП на выборке из 72 ЭРГ сигналов 6 типов, которые были зарегистрированы с использованием двух типов роговичных электродов, установлено, что погрешность значений КЭРГП превышает 54%. Однако, как показано в работе (Hennessy MP., Vaegan, 1995), влияние топографии роговичных электродов на результаты ЭРГ исследований может быть учтено введением поправочных амплитудных масштабирующих коэффициентов.

На основе исследований процессов поляризации границы «слезная жидкость - роговичный электрод» определены значения площадей S1"1 то-косъемных поверхностей роговичных электродов при типовых значениях параметров усилителей биопотенциалов. Установлено, что площадь токо-съемной поверхности роговичного электрода должна быть не менее 1 см2 для золота (Au) и 0,01 см2 для серебра (Ag) и хлорида серебра (AgCl). На выборке из 67 ЭРГ сигналов 6 типов показано, что использование роговичных электродов, площадь токосъемной поверхности (S) которых удовлетворяет требованию S > S'"', позволяет уменьшить ошибки 1-го и 11-го рода определения стадий ДР более чем в 2 раза.

Для определения отношения сигнал/шум, при котором результаты ЭРГ исследования не теряют диагностической значимости (SV < 12%, ST < 10%), были построены зависимости относительной погрешности измерения контурных ЭРГ параметров от отношения сигнал/шум при условии аддитивного характера взаимодействия полезного сигнала и шума. Установлено, что величина отношения сигнал/шум в ЭРГ сигнале должна составлять не менее 19 дБ.

В результате анализа научно-технической литературы, регламентирующей метод регистрации ЭРГ сигналов, определены величины напряжения шума Е„ и напряжения электромеханического шума Ето, роговичных электродов, при которых в ЭРГ сигнале отношение сигнал/шум составляет не менее 19 дБ. Установлено, что Е„ роговичных электродов не должно превышать 38 мкВ, а Ето1 не должно превышать 270 мкВ. Установлено также, что для исключения асимметрии межэлектродных сопротивлений, приводящей к искажению формы ЭРГ сигналов, импеданс границы «слезная жидкость - роговичный электрод» (¡Zcs]) не должен превышать импеданса границы «кожа-электрод», модуль которого составляет 5 кОм.

Для выбора роговичных электродов, обеспечивающих достоверное определение стадий ДР, был создан стенд измерения электрических параметров роговичных электродов, соответствующий требованиям ГОСТ 25995-83 (рис. 2). Отличительной особенностью стенда является электролит электродной ячейки («Слеза натуральная», производитель «Alcon-Couvreur», Бельгия), адекватный электрическим и механическим параметрам слезной жидкости глаза.

У

8

10

Рис. 2. Структурная схема стенда измерения электрических параметров роговичных электродов: 1 - источник синусоидальных сигналов; 2,3- электродные ячейки; 4 - электролитический мостик; 5 - роговичные электроды; 6 - электроды сравнения; 7 - экранирующая камера; 8 - устройство регистрации; 9 - персональный компьютер; 10 - ключ

В результате проведенных исследований на стенде впервые были установлены значения Е„, Ето,, [Zc.3| роговичных электродов ERG-jet, Gold foil, DTL, HK loop, Torney fibre. В табл. 3 приведены результаты измерений, а также приведены значения площади токосъемной поверхности роговичных электродов.

Таблица 3.

Результаты измерений параметров роговичных электродов

Параметр Роговичный электрод

ERG-jet Goldfoil DTL HK loop Torney fibre

Материал токосъемной поверхности

Au AgCl AR

Е,„ мкВ, не более 25 50 15 15 140

Е„ю1, мкВ, не более 100 700 250 200 800

\%с-э\, 0м. не более 350 500 650 1200 2400

S, см2, не менее 0,29 0,15 0,19 0,02 0,004

В третьей главе представлены результаты создания биотехнической системы автоматизированных ЭРГ исследований (АЭРГИ) и разработки метода автоматического определения КЭРГП.

Биотехническая система АЭРГИ должна выполнять следующие функции: формирование световых стимулов в соответствии со стандартом Международного общества клинической электрофизиологии зрения; регистрацию и хранение ЭРГ сигналов; измерение контурных ЭРГ параметров и расчет ЭРГ индексов, входящих в КЭРГП; отображение КЭРГП врачу-электрофизиологу и формирование отчета ЭРГ исследования.

В соответствии с функциями биотехнической системы АЭРГИ разработана структурно-функциональная схема, обеспечивающая согласование биологической и технической частей системы. Для устранения субъективного характера измерения контурных ЭРГ параметров и достоверного определения стадий ДР был разработан метод автоматического определения КЭРГП, реализованный в специальном программном обеспечении биотехнической системы АЭРГИ.

На основе анализа и обобщения научно-технической литературы установлены три типа экстремумов ЭРГ сигналов: с одним экстремумом Ext0, с двумя экстремумами ЕхР, с уплощением экстремума ExíF. Изменение формы экстремумов (Ext0, Exi) обусловлено относительной задержкой в формировании биоэлектрических потенциалов палочковой и колбоч-ковой систем (преимущественно фоторецепторами и биполярными клетками) сетчатки глаза (Frishman L.J., 2006).

При изменении типов экстремумов ЭРГ сигналов окрестности характерных точек (XT) необходимо экстраполировать и устанавливать XT, по координатам которых измеряются контурные ЭРГ параметры, на экстраполированную кривую (Holder G.E., 2008). Отсутствие формализованной методики автоматической экстраполяции окрестности XT ЭРГ сигналов приводит к относительной погрешности измерения контурных ЭРГ параметров до 14%, что снижает достоверность определения стадий ДР. Поэтому для автоматического определения КЭРГП были созданы: алгоритм автоматического обнаружения экстремумов ЭРГ сигналов и локализации XT, алгоритм автоматического определения типов экстремумов ЭРГ сигналов, алгоритм экстраполяции окрестности XT ЭРГ сигналов, алгоритм определения КЭРГП.

По данным научно-технической литературы, наибольшей устойчивостью к артефактам и сигналам помехи при обнаружении экстремумов обладают алгоритмы, включающие цифровую фильтрацию электрофизиологических сигналов и построение производных сглаженного сигнала (Беляев K.P., 1996). Поэтому для автоматического обнаружения экстремумов ЭРГ сигналов и локализации XT был использован алгоритм, который основан на построении первой производной ЭРГ сигнала с использованием

нерекурсивного полиномиального дифференцирующего фильтра (НПДФ) Н-го порядка.

Для верификации алгоритма автоматического обнаружения экстремумов ЭРГ сигналов и локализации ХТ на выборке из 90 ЭРГ сигналов 6 типов были определены относительные погрешности измерения координат ХТ. Установлено, что использование НПДФ П-го порядка позволило уменьшить относительную погрешность измерения координат ХТ более чем на 10% по сравнению с алгоритмами, основанными на НПДФ 1-го порядка или первой производной без предварительной фильтрации. Полученные значения погрешности составили дУ< 3,2%, дТ<2,0%, что обеспечивает достоверное определение стадий ДР.

Исследование влияния типа экстремума на точность определения значений КЭРГП на выборке из 44 ЭРГ сигналов 6 типов позволило установить отличия кривизны экстремумов типа ЕхР от кривизны экстремумов типа ЕхР. Для численного описания кривизны экстремумов с учетом амплитудных различий ЭРГ сигналов был введен фактор «форма экстремума» у, характеризующий скорость изменения ЭРГ сигналов в окрестности ХТ, приведенную к динамическому диапазону ЭРГ сигнала.

л

у = тах

1еТ,

(1)

где у,(1) - первая производная ЭРГ сигнала, полученная с использованием НПДФ 2-го порядка, мкВ/мс;

А - динамический диапазон ЭРГ сигнала, мкВ;

Ту - временной интервал в окрестности ХТ, мс.

Установлено, что при значении у <0,01 мс' во временном интервале Т е [2; 7\ мс тип экстремума ЭРГ сигнала относится к ЕхР. Введенный

фактор у позволил формализовать определение типов экстремумов ЭРГ сигналов и разработать алгоритм, основанный на расчете у в окрестности ХТ ЭРГ сигналов 6 типов.

Разработанный алгоритм автоматической экстраполяции окрестности ХТ ЭРГ сигналов (для экстремумов типов ЕхР и ЕхР) основан на геометрическом определении положения ХТ и включает в себя (рис. 3): определение координат точек перегиба А(Уа; 0 и й(У/, (¡¡) на ЭРГ сигнале; расчет координат точки Н(УИ; /¡¡), которая делит отрезок АО на две равные части; построение касательных к ЭРГ сигналу в точках А(Уа; ^ и 0(Уа; для определения координат их пересечения в точке С(Ус; /с>); расчет координат точки М(Ут; и), делящей отрезок СНв отношении 1 = (1,0 ± 0,2), которые являются координатами ХТ.

Для автоматического определения КЭРГП заданы аналитические зависимости, которые связывают координаты ХТ и значения КЭРГП.

Рис. 3. Определение положения XT на примере экстремума типа ЕхР

Четвертая глава посвящена разработке и исследованию макета аппаратно-программного комплекса автоматизированных ЭРГ исследований (АПК АЭРГИ) и результатам апробации биотехнической системы АЭРГИ.

В состав макета АПК АЭРГИ входят световой стимулятор, электродная система, усилитель биопотенциалов, персональный компьютер, прототип специального программного обеспечения, монитор, принтер.

В соответствии с требованиями стандарта Международного общества клинической электрофизиологии зрения и требованиями к рогович-ным электродам, определенными во второй главе диссертационной работы, осуществлен выбор средств измерения ЭРГ сигналов: световой стимулятор Q 450 SC (Roland Consult, Германия), усилитель биопотенциалов Roland Consult (Германия), электродная система, состоящая из роговичного электрода НК loop (Словения) и двух кожных чашечковых электродов (ПрактикМед, Россия) с токосъемной поверхностью из AgCl.

Разработанный в процессе создания макета АПК АЭРГИ прототип специального программного обеспечения выполняет взаимодействие с программным обеспечением Roland Consult (модули взаимодействия с базой данных и загрузки из файла), автоматическое определение значений КЭРГП загруженных ЭРГ сигналов 6 типов, представление значений КЭРГП, формирование отчетов.

Для оценки адекватности разработанного метода автоматического определения КЭРГП на выборке из 116 ЭРГ сигналов 6 типов определены значения КЭРГП с помощью визуального и автоматического методов. Установлено, что при визуальном методе относительная погрешность определения значений КЭРГП при наличии экстремумов типа ЕхР составляет ÔV < 14%, ÔT < 15%, при использовании метода автоматического определения КЭРГП на АПК АЭРГИ - ÔV < 3%, ÔT < 2%. Для всех трех типов экстремумов ЭРГ сигналов применение метода автоматического

определения КЭРГП позволяет уменьшить относительную погрешность не менее чем на 11% по амплитуде и 13% по времени, что обеспечивает возможность статистически достоверного определения стадий ДР.

Для определения стадий ДР у больных сахарным диабетом были определены диагностически значимые диапазоны значений КЭРГП для каждой из четырех стадий ДР. Были сформированы четыре верифицированных группы больных сахарным диабетом, соответствующих двум ранним стадиям (сахарный диабет при отсутствии ДР (ОДР) и непролифера-тивная стадия ДР (НПДР)) и двум поздним стадиям (препролиферативная стадия ДР (ППДР) и пролиферативная стадия ДР (ПДР)). В первую группу вошли 59 больных сахарным диабетом, во вторую - 68, в третью - 63, в четвертую - 107. С уровнем значимости а = 0,05 установлено, что значения КЭРГП распределены по закону Гаусса, поэтому для проверки основной гипотезы (отсутствие статистически значимых различий между группами больных сахарным диабетом) был использован ^-критерий. В результате проведенного исследования установлено, что значения КЭРГП статистически независимы (/"* > /чср) с уровнем значимости 0,01. При распределении по закону Гаусса значений КЭРГП по стадиям ДР рассчитаны диагностически значимые диапазоны значений КЭРГП (табл. 4), а также значения ошибок 1-го и П-го рода, для которых определены диапазоны значений КЭРГП.

Таблица 4.

Диагностически значимые диапазоны значений КЭРГП __для определения стадий ДР_■

КЭРГП Стадия ДР

ОДР НПДР ППДР ПДР

Угос! Ь, мкВ >298 288-297 257-287 <256

Тгос! Ь, мс <94 95-97 98-101 > 102

Ушах а, мкВ >299 266-298 247-265 <246

Ттах а, мс <21,0 22,0-22,5 23,0-23,5 >24,0

Ттах Ь, мс <48,5 49,0 49,5-51,5 >52,0

Уор, мкВ >202 181-201 99-180 <98

Тор2, мс <24,3 24,4-24,8 24,9-25,4 >25,5

Усопе а, мкВ >59 56-58 49-55 <48

Усопе Ъ, мкВ >175 166-174 153-165 < 152

Тсопе а, мс <14,7 14,8-15,3 15,4- 15,9 > 16,0

Тсопе Ь, мс <30,6 30,7 30,8-32,7 >32,8

УркЗО Ь, мкВ > 138 120-137 99-119 <98

ТрИЗО Ь, мс <26,4 26,5-27,8 27,9-32,1 >32,2

Кт >0,33 0,26 - 0,32 0,24-0,25 <0,23

Кс >0,40 0,36-0,39 0,35-0,33 < 0,32

К.ч <7,8 7,9-11,4 11,5-13,7 > 13,8

Для подтверждения эффективности КЭРГП и разработанного метода автоматического определения КЭРГП на созданном макете АПК АЭРГИ определены стадии ДР у больных сахарным диабетом с подтвержденным диагнозом на базе лаборатории клинической физиологии зрения им. Крав-кова (МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца) на выборке 297 пациентов (рис. 4).

ОД» НПД? лпй? ИД» одр ИГ1Д? ППДР ■ТДа

СпдияДР СчдияДР

а) б)

Рис. 4. Сравнение эффективности определения стадий ДР с использованием КЭРГП и контурных ЭРГ параметров без ЭРГ индексов: а) ошибки 1-го рода; б) ошибки П-го рода

Включение ЭРГ индексов в КЭРГП позволило уменьшить ошибку 1-го рода с 0,84 до 0,33 при определении стадии ОДР и с 0,77 до 0,11 при определении стадии НПДР.

Таким образом, в результате проведенной апробации показана эффективность разработанного макета АПК АЭРГИ, сформированного КЭРГП и предложенного метода автоматического определения КЭРГП для определения стадий ДР у больных сахарным диабетом.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ

1. В результате анализа научно-технической литературы и современного состояния проблемы показана актуальность, практическая значимость и возможность создания биотехнической системы автоматизированных электроретинографических исследований для определения стадий диабетической ретинопатии.

2. Сформирован комплекс электроретинографических параметров, состоящий из амплитудных и временных контурных электроретинографических параметров, а также электроретинографических индексов, которые характеризуют изменение биоэлектрических потенциалов нейронов и глиальных клеток Мюллера сетчатки глаза.

3. В результате экспериментального исследования влияния шума на точность измерения контурных электроретинографических параметров установлено, что для достоверного определения стадий диабетической ретинопатии отношение сигнал/шум должно составлять не менее 19 дБ.

4. Определены требования к роговичным электродам, обеспечивающие необходимую точность измерений для достоверного определения стадий диабетической ретинопатии. Установлено, что площадь токосъемной поверхности роговичного электрода должна быть не менее 1 см2 для золота и 0,01 см2 для серебра и хлорида серебра при типовых параметрах усилителя биопотенциалов; напряжение шума и напряжение электромеханического шума роговичных электродов не должно превышать 38 мкВ и 270 мкВ соответственно; импеданс границы «слезная жидкость - роговичный электрод» не должен превышать 5 кОм.

5. Создан стенд измерения электрических параметров роговичных электродов, отличительной особенностью которого является электролит электродной ячейки, адекватный электрическим и механическим параметрам слезной жидкости глаза.

6. Для двух типов роговичных электродов на созданном стенде впервые проведено измерение электрических параметров: напряжение шума, напряжение электромеханического шума и импеданс границы «слезная жидкость - роговичный электрод» - что обеспечило возможность объективного выбора роговичного электрода и снижение погрешности результатов электроретинографических исследований.

7. Установлено, что фактор "форма экстремума" характеризуется скоростью изменения электроретинографического сигнала в окрестности характерных точек, приведенной к динамическому диапазону электроретинографического сигнала; при уплощении экстремума значение фактора не превышает 0,01 мс"1.

8. Разработан метод автоматического определения комплекса электроретинографических параметров, обеспечивающий достоверное обнаружение экстремумов и локализацию характерных точек на электроретинографических сигналах, определение типа экстремума и экстраполяцию окрестности характерных точек, позволяющий объективизировать определение комплекса электроретинографических параметров.

9. В ходе апробации разработанного макета аппаратно-программного комплекса автоматизированных электроретинографических исследований определены диагностически значимые диапазоны значений комплекса электроретинографических параметров для четырех стадий диабетической ретинопатии.

10. Апробация созданного макета аппаратно-программного комплекса автоматизированных электроретинографических исследований на верифицированных историях болезни подтвердила эффективность сформированного комплекса электроретинографических параметров для определения стадий диабетической ретинопатии; вероятности ошибок 1-го и Н-го рода для определения ранних стадий диабетической ретинопатии не превышают соответственно 0,33 и 0,12 для стадии ОДР и 0,1 и 0,05 - для НПДР.

11. Результаты работы позволяют рекомендовать аппаратно-программный комплекс автоматизированных электроретинографических исследований к применению в офтальмологических центрах для диагностики врожденных и приобретенных болезней сетчатки глаза и зрительного нерва, прогноза результатов лечения и оценки функционального состояния нейронов и глиальных клеток сетчатки.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Автоматизация электроретинографических исследований / С.В. Резвых, [и др.] // Медико-технические технологии на страже здоровья. Сб. трудов VI РНТК, г. Ираклион (Греция), 10-17 октября 2004 г., - М., 2004. -С.169-171.

2. Hardware and software system for single-flash electroretinogram / S.V. Rezvykh [et all.] II Proceedings of the 4th Russian-Bavarian Conference on Biomedical Engineering. - Moscow, 2008. - P.276-278.

3. The assessment of the single-flash ERG a-wave slope by determination of derivatives in different time points / S.V. Rezvykh [et all.] // Abstracts: XLVI 1SCEV International Symposium. - Morgantown (West Virginia, USA). - Doc. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 117. - P.41.

4. Классификация электроретинографических исследований на ранних стадиях диабетической ретинопатии / С.В. Резвых [и др.] // Медико-экологические информационные технологии-2009: Сб. материалов XII МНТК. - Курск, 2009. -С.41-44.

5. Электроретинографические исследования диабетической ретинопатии / С.В. Резвых [и др.] // Медико-технические технологии на страже здоровья. Сб. трудов XI РНТК, Черногория, 19 - 26 сентября 2009 г. - М., 2009. -С.119-121.

6. Комплекс электроретинографических параметров для ранней диагностики диабетической ретинопатии / С.В. Резвых [и др.] // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2009. -№10. - С.11-17.

7. Определение стадий диабетической ретинопатии с использованием электроретинографических индексов / С.В. Резвых [и др.] // Медицинская физика - 2010: Материалы III Евразийского конгресса. - М., 2010. - Т.4. -С.468-470.

8. Резвых С.В., Спиридонов И.Н. Исследование роговичных электродов, используемых в электроретинографических исследованиях // Медико-технические технологии на страже здоровья. Сб. трудов XII РНТК, г.Ларнака (Кипр), 25 сентября - 02 октября 2010 г. - М., 2010. - С. 120-122.

9. Changes of electroretinograms in patients with diabetic retinopathy / S.V. Rezvykh [et all.] II Proceedings of the 6th Russian-Bavarian Conference on Biomedical Engineering. - Moscow, 2010. -P.l 11-112.

Подписано в печать:

22.11.2010

Заказ № 4642 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www. autoreferat. ru

Список принятых сокращений.

Введение.

Глава 1. Электроретинографические исследования диабетической ретинопатии.

1.1. Эволюция клинических представлений о диабетической ретинопатии.

1.2. Стадии диабетической ретинопатии.

1.3. Метод электроретинографических исследований

1.4. Комплекс электроретинографических параметров.

1.4.1. Контурные электроретинографические параметры

1.4.2. Электроретинографические индексы.

1.5. Факторы, влияющие на достоверность результатов электроретинографических исследований.

1.6. Автоматизация электроретинографических исследований

Выводы к главе

Глава 2. Исследование роговичных электродов для электроретинографических исследований.

2.1. Роговичные электроды

2.2. Требование к площади токосъемной поверхности роговичных электродов.

2.2.1. Электрохимические реакции на границе «слезная жидкость — роговичный электрод».

2.2.2. Диффузионная концентрационная поляризация.

2.2.3. Активационная лоляризапря.

2.2.4. Суммарное действие диффузионной концентрационной поляризации и активационной поляризации

2.3. Требования к электрическим параметрам роговичных электродов.

2.4. Требование к модулю импеданса границы «слезная жидкость — роговичный электрод».

2.5. Измерение электрических параметров роговичных электродов.

2.5.1. Стенд измерения электрических параметров роговичных электродов

2.5.2. Выбор электролита электродной ячейки стенда

2.5.3. Состав стенда измерения электрических параметров роговичных электродов.

2.5.4. Результаты измерений электрических параметров роговичных электродов.

Выводы к главе 2.

Глава 3. Биотехническая система автоматизированных электроретинографических исследований для определения стадий диабетической ретинопатии.

3.1. Структурная схема биотехнической системы автоматизированных электроретинографических исследований для определения стадий диабетической ретинопатии.

3.2. Разработка метода автоматического определения комплекса электроретинографических параметров.

3.2.1. Классификация экстремумов электроретинографических сигналов

3.2.2. Алгоритм автоматического обнаружения экстремумов электроретинографических сигналов и локализации характерных точек.

3.2.3. Влияния шума на результат применения алгоритма автоматического обнаружения экстремумов электроретинографических сигналов и локализации характерных точек.

3.2.4. Алгоритм автоматического определения типов экстремумов электроретинографических сигналов.

3.2.5. Алгоритм автоматической экстраполяции окрестности характерных точек электроретинографических сигналов.

3.2.6. Автоматическое определение комплекса электроретинографических параметров

Выводы к главе

Глава 4. Разработка и исследование макета аппаратно-программного комплекса автоматизированных электроретинографических исследований.

4.1. Макет аппаратно-программного комплекса автоматизированных электроретинографических исследований

4.1.1. Структурная схема макета.

4.1.2. Выбор средств измерения электроретинографических сигналов.

4.1.3. Программное обеспечение макета

4.2. Исследование метода автоматического определения комплекса электроретинографических параметров.

4.3. Исследование комплекса электроретинографических параметров при диабетической ретинопатии.

4.4. Исследование эффективности разработанного макета аппаратно-программного комплекса автоматизированных электроретинографических исследований.

Выводы к главе

По данным Всемирной организации здравоохранения число людей, страдающих сахарным диабетом, превышает 240 млн. В России число людей, страдающих сахарным диабетом, составляет около 8 млн. человек.

Сахарный диабет вызывает поражение сердечно-сосудистой и нервной систем организма, а также приводит к частичной или полной потере зрения. Наиболее распространенной причиной снижения зрения при сахарном диабете является заболевание сетчатки - диабетическая ретинопатия (ДР). При продолжительности сахарного диабета 15 лет ДР встречается у 90% больных, причем в 30% случаев - тяжелая стадия процесса [50]. Эффективность медикаментозного и хирургического лечения зависит от правильности определения стадии ДР [3, 30, 65]. В настоящее время в большинстве стран используется классификация, предложенная Е. Kohner и М. Porta, согласно которой выделяют четыре основные стадии развития ДР [108].

Общеизвестным механизмом развития ДР является микрососудистое поражение сетчатки, которое с течением времени распространяется на крупные сосуды, а нарушение проницаемости капилляров и возникновение тромбов приводит к ишемии сетчатки. Однако определение ранних стадий ДР с использованием современных инструментальных методов (офтальмоскопия, флюоресцентная ангиография) затруднено из-за отсутствия клинических проявлений сосудистых поражений сетчатки [31, 36, 58].

В настоящее время установлено, что изменение показателей гемо-реологии вызывается повышением сосудистого эндотелиального фактора роста, который продуцируется глиальными клетками Мюллера. Установлено, что на ранних стадиях биоэлектрические потенциалы глиальных клеток Мюллера увеличиваются на 20-50%, отражая повышение сосудистого эндотелиального фактора роста в сетчатке, которые могут быть зарегистрированы с помощью электроретинографического (ЭРГ) исследования [24, 57, 130]. Однако на сегодняшний день отсутствует комплекс электроретинографических параметров (КЭРГП), учитывающий изменения биоэлектрических потенциалов нейронов и глиальных клеток Мюллера, позволяющий определять стадии ДР по ЭРГ сигналам.

Кроме того, отсутствие требований к роговичным электродам, используемых для регистрации, а также отсутствие формализованной методики обнаружения экстремумов ЭРГ сигналов и субъективный характер измерения контурных ЭРГ параметров, необходимых для определения КЭРГП, не позволяют использовать результаты ЭРГ исследований для достоверного определения стадий ДР [10, 81, 116].

Поэтому разработка метода автоматического определения КЭРГП и создание биотехнической системы для определения стадий ДР является социально значимой и актуальной задачей.

Целью диссертационной работы является разработка биотехнической системы автоматизированных электроретинографических исследований для определения стадий ДР.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Сформировать комплекс электроретинографических параметров для определения стадий диабетической ретинопатии.

2. Определить требования к роговичным электродам.

3. Разработать метод автоматического определения комплекса электроретинографических параметров.

4. Создать и апробировать макет аппаратно-программного комплекса автоматизированных электроретинографических исследований для определения стадий диабетической ретинопатии.

Поставленные задачи диссертационной работы решались на основе теории биотехнических систем, методов цифровой обработки сигналов, методов теории вероятностей и математической статистики, теории электрохимических методов анализа, методов проектирования автоматизированных систем, технологии объектно-ориентированного программирования.

Научная новизна.

1. Разработан комплекс электроретинографических параметров, включающий контурные электроретинографические параметры, электр оретинографические индексы, который обеспечивает определение стадий диабетическойретинопатии.

2. Определены диагностически значимые диапазоны значений комплекса электроретинографических параметров для четырех стадий диабетической ретинопатии.

3. Разработан метод автоматического определения комплекса электроретинографических параметров на основе алгоритмов обнаружения экстремумов и локализации характерных точек, определения типов экстремумов, экстраполяции окрестности характерных точек и расчета комплекса электроретинографических параметров, обеспечивающий определение четырех стадий диабетической ретинопатии.

Практическая значимость диссертационной работы заключается в определении требований к роговичным электродам и определении отношения сигнал/шум в ЭРГ сигналах, необходимых для определения стадий диабетической ретинопатии.

Разработанный метод автоматического определения КЭРГП позволяет увеличить достоверность и эффективность определения стадий диабетической ретинопатии в результате обнаружения экстремумов и локализации характерных точек, определения типов экстремумов ЭРГ сигналов, экстраполяции окрестности характерных точек и расчета КЭРГП.

Созданный стенд измерения электрических параметров роговичных электродов обеспечивает измерение электрических параметров электродов, применяемых в электрофизиологических исследованиях органа зрения.

Результаты работы позволяют рекомендовать аппаратно-программный комплекс автоматизированных ЭРГ исследований к применению в клинической практике для определения стадий диабетической ретинопатии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Комплекс электроретинографических параметров для определения стадий диабетической ретинопатии должен включать амплитудные и временные контурные электроретинографические параметры, а также электроретинографичесьсие индексы, характеризующие изменения биоэлектрических потенциалов нейронов и глиальных клеток Мюллера сетчатки глаза.

2. Фактор "форма экстремума" характеризуется скоростью изменения электроретинографического сигнала в окрестности характерных точек, приведенной к динамическому диапазону электроретинографического сигнала.

3. Результаты апробации макета аппаратно-программного комплекса автоматизированных электроретинографических исследований подтверждают эффективность комплекса электроретинографических параметров для определения стадий диабетической ретинопатии.

Апробация работы проведена на базе лаборатории клинической физиологии зрения им. C.B. Кравкова Московского научно-исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца. Результаты работы внедрены в учебный процесс факультета «Биомедицинская техника» МГТУ им. Н. Э. Баумана, научно-исследовательский и испытательный центр биометрической техники МГТУ им. Н.Э. Баумана и Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца.

Основные положения работы доложены и обсуждены на VI РНТК «Медико-технические технологии на страже здоровья» (г. Ираклион (Греция), 2004), IX РНТК «Медико-технические технологии на страже здоровья» (о. Сицилия (Италия), 2007), IV Российско-Баварской конференции по биомедицинской технике (г. Зеленоград, 2008), 46-ом Международном симпозиуме Международного Общества Клинической Электрофизиологии

Зрения (г. Моргантаун (США), 2008), ХП Международной научно-технической конференции «Медико-экологические информационные технологии-2009» (г. Курск, 2009), XI РНТК «Медико-технические технологии на страже здоровья» (Черногория, 2009), III Евразийском конгрессе по медицинской физике «Медицинская физика-2010» (г. Москва, 2010), VI Российско-Баварской конференции по биомедицинской технике (г. Москва, 2010).

По материалам диссертации опубликована 1 научная статья в журнале, рекомендованном ВАК, и 11 тезисов докладов на научных конференциях.

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения и приложений. Текст диссертации изложен на 146 страницах. В приложения вошли результаты экспериментальных исследований и сведения справочно-сопроводительного характера. Список литературы включает 130 библиографических источников. Диссертация проиллюстрирована рисунками, таблицами, графиками.

11. Результаты работы позволяют рекомендовать аппаратно-программный комплекс автоматизированных электроретинографических исследований к применению в офтальмологических центрах для диагностики врожденных и приобретенных болезней сетчатки глаза и зрительного нерва, прогноза результатов лечения и оценки функционального состояния нейронов и глиальных клеток сетчатки.

1. Автоматизация электроретинографических исследований / C.B. Резвых и др. // Медико-технические технологии на страже здоровья. Сб. трудов VIРНТК,г.Ираклион, 10- 17октября2004г.-M., 2004.-С. 169-171.

2. Айфичер Э.С., Джервис Б.У. Цифровая обработка сигналов: практический подход. 2-е изд.: Пер. с англ. -М.: Издательсий дом «Вильяме», 2004. -992 с.

3. Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б, Шадричев Ф.Е. Современные направления медикаментозного лечения непролиферативной диабетической ретинопатии // Клиническая офтальмология. 2003. - Т.4., №3. - С. 5-19.

4. Багоцкий B.C. Основы электрохимии. -М.: Химия, 1988. 400 с.

5. Беленышй М.А., Иванов А.Ф. Электроосаждение металлических покрытий. Справ, изд. М.: Металлургия, 1985. - 288 с.

6. Беляев К.Р. Биотехническая система для диагностики и биосинхронизированной электромагнитной терапии сердечно-сосудистой системы: Дисс. . канд. техн. наук. -М., 1996. 149 с.

7. Бендат Дж., Пирсол А. Прикладной анализ случайных данных: Пер. с англ. -М.: Мир, 1989.-540 с.

8. Биотехнические системы. Теория и проектирование: Учебное пособие / Под ред. В. М. Ахутина. Л.: ЛГУ, 1981.-220 с.

9. Богословский А.И. Клиническая электрофизиология зрительной системы // Научные труды МНИИГБ им. Гельмгольца, вып. 24 / Под ред. К.В. Трутневой. -М., 1980. С. 5-29.

10. Богословский А.И., Жданов В.К. Основные принципы клинической электрофизиологии зрительной системы // Научные труды МНИИГБ им. Гельмгольца, вып. 22 / Под ред. К.В. Трутневой. М., 1976. -С. 6-18.

11. Буркат Г.К. Серебрение, золочение, палладирование и родирование. — Л.: Машиностроение, Ленингр. отд-ние, 1984. 86 с.

12. Галилеева В.В., Киселева О.М. Применение антиоксиданта мексидола у больных с диабетической ретинопатией // VII съезд офтальмологов России: Тез. докл. М., 2000. - 4.2. - С. 425-426.

13. Глазные проявления диабета / Под ред. Л.И. Балашевича. СПб: Издательский дом СПб МАЛО. - 2004. - 382 с.

14. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. М.: Практика, 1999.-459 с.

15. Глинка H.JI. Общая химия. М.: Химия, 1965. - 688 с.

16. Глинченко A.C. Цифровая обработка сигналов: В 2 ч. Ч. 1. Красноярск: Изд-во КГТУ., 2001. -199 с.

17. ГОСТ 24878-81. Электроды для съема биоэлектрических потенциалов. Термины и определения. -М., 1981. 16 с.

18. ГОСТ 25995-83. Электроды для съема биоэлектрических потенциалов. Общие технические требования и методы испытаний. — М., 1983. — 30 с.

19. Дамаскин Б.Б., Петрий O.A. Введение в электрохимическую кинетику: Учеб. пособие для студентов хим. спец. ун-тов. 2-е изд., перераб. и доп. -М.: Высш. школа, 1983.-400 с.

20. Дамаскин Б.Б., Петрий O.A. Электрохимия: Учеб. пособие для хим. фак. ун-тов. -М.: Высш. шк., 1987.-295 с.

21. Дамаскин Б.Б., Петрий O.A., Цирлина Г.А. Электрохимия. 2-е изд., испр. и перераб. -М.: Химия, КолосС, 2008. - 672 с.

22. Дэвис С., Джеймс А. Электрохимический словарь: Пер. с англ. -М.: Мир, 1979.-288 с.

23. Жданов В.К., Кабан A.A. Методы световой стимуляции глаз и регистрации электрических сигналов, возникающих при этом в зрительной системе // Научные труды МНИИГБ им. Гельмгольца, вып. 24 / Под ред. К.В. Трутневой. -М., 1980.-С. 30-75.

24. Зуева М.В. Клетки Мюллера: роль в нормальном функционировании сетчатки и патогенезе ретинальных заболеваний // Клиническая физиология зрения / Под ред. A.M. Шамшиновой, A.A. Яковлева, Е.В.Романовой. M.: Т.М. Андреева, 2002. - С. 92-109.

25. Зуева М.В., Цапенко И.В. Методика регистрации ритмической ЭРГ и перспективы ее развития в клинике глазных болезней // Клин, физиология зрения. -М.: Руссомед, 1993. С. 83-101.

26. Зуева М.В., Цапенко И.В. Структурно-функциональная организация клеток Мюллера: роль в развитии и патологии сетчатки // Клиническая физиология зрения: Очерки / Под ред. A.M. Шамшиновой. M.: Т.М. Андреева, 2006. - С. 128-191.

27. Ильин В.А., Позняк Э.Г. Аналитическая геометрия: Учеб. для вузов. 5-е изд. -М.: Наука. Физматлит, 1999. - 224 с.

28. Исследование математической модели электроретинографического сигнала / C.B. Резвых и др. // Медико-технические технологии на страже здоровья. Сб. трудов IX РНТК, о. Сицилия, 05-12 октября 2007 г. М., 2007.-С. 89-90.

29. Карпухин В.А. Биотехнические основы проектирования усилителей электрофизиологических сигналов: Учебное пособие. — М.: Изд-во МГТУ, 1994. -16 с.

30. Кацнельсон JI.A., Форофонова Т.И., Бунин А .Я. Сосудистые заболевания глаза. -М.: Медицина, 1990. 269 с.

31. Кацнельсон Л.А., Лысенко B.C., Балишанская Т.И. Клинический атлас патологии глазного дна. 4-е изд., стер. - М.: ГОЭТАР-Медиа, 2008. -120 с.

32. Квашнин С.Е. Автоматизированная обработка и распознавание зубцов и сегментов электрокардиосигналов: Метод, указания к лаб. работе по курсу «Анализ и преобразование биологических сигналов». — М. : Изд-во МГТУ, 1993.-20 с.

33. Кинетика сложных электрохимических реакций / И.И. Астахов, Б.М. Графов, Б.Н. Кабанов и др. М.: Наука, 1981. - 312 с.

34. Классификация электроретинографических исследований на ранних стадиях диабетической ретинопатии / C.B. Резвых и др. // Медикоэкологические информационные технологии-2009: Сб. материалов XII МНТК. Курск, 2009. - С. 41-44.

35. Комплекс электроретинографических параметров для ранней диагностики диабетической ретинопатии / C.B. Резвых и др. // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. — 2009. №10. — С. 11-17.

36. Котляр К.Е., Дроздова Г.А., Шамшинова A.M. Гемодинамика глаза и современные методы ее исследования. Часть 2. Инвазивные методы исследования кровообращения глаза // Глаукома. 2006. - №4. - С. 71-77.

37. Лощилов В. И., Щукин С. И. Принципы анализа и синтеза биотехнических систем. -М.: МВТУ, 1987. 68 с.

38. Лощилов В. И., Щукин С. И., Иванцов В. И. Принципы анализа и синтеза биотехнических систем. -М.: МВТУ, 1988. 64 с.

39. Микрокомпьютерные медицинские системы: проектирование и применения: Пер. с англ. / Под ред. У. Томпкинса, Дж. Уэбстера. М.: Мир, 1983.-544 с.

40. Общая химия. Биофизическая химия. Химия биогенных элементов: Учеб. для вузов / Под ред. Ю.А. Ершова. 4-е изд. - М.: Высшая школа, 2003. -560 с.

41. Определение стадий диабетической ретинопатии с использованием электроретинографических индексов / C.B. Резвых и др. // Медицинская физика 2010: Материалы III Евразийского конгресса. - М., 2010. - Т.4. -С. 468-470.

42. Орлов Ю.Н. Электроды для измерения биоэлектрических потенциалов: Учеб. пособие / Под ред. И.С. Щукина. M : Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2006. - 224 с.

43. Орлов Ю.Н., Сутлобова О.Н. Исследование характеристик биоэлектрических электродов: Метод, указания к выполнению лабораторных работ по курсу «Измерительные преобразователи и электроды». М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2008. - 44 с.

44. Ott Г. Методы подавления шумов и помех в электронных системах: Пер. сангл.-M.: Мир, 1979.-318 с.

45. Плэмбек Дж. Электрохимические методы анализа: Пер. с англ. М.: Мир, 1985.-496 с.

46. Попечителев Е.П., Кореневский H.A. Электрофизиологическая и фотометрическая медицинская техника: Учеб. пособие / Под ред. Е.П. Попечителева. -М.: Высш. шк., 2002. -470 с.

47. Развитие методов искусственного интеллекта и обработки данных на примере анализа патологий сетчатки / Д.Н. Анисимов и др. // Математические методы распознавания образов. 13-я Всероссийская конференция: Сб. докладов. -М., 2007. С. 453-454.

48. Рангайян P.M. Анализ биомедицинских сигналов. Практический подход / Пер. с англ. под ред. А.П. Немирко. М.: ФИЗМАТЛИТ, 2007. - 440 с.

49. Роль электроретинографии в диагностике и изучении патогенеза диабетической ретинопатии / М.В. Зуева и др. // Клиническая физиология зрения / Под ред. A.M. Шамшиновой, A.A. Яковлева, Е.В. Романовой. -M.: Т.М. Андреева, 2002. С. 347-358.

50. Сахаров В.Л., Андреенко A.C. Методы математической обработки электроэнцефалограмм: Учебное пособие. Таганрог: Антон, 2000. — 44 с.

51. Сивас Ю.Ю. Состояние сетчатки у больных сахарным диабетом типа 2 после перевода на инсулинотерапию: Дисс. . канд. мед. наук. СПб., 2008. -130 с.

52. Современная офтальмология: руководство для врачей / Под ред. В.Ф. Даниличева. СПб.: Питер, 2000. - 672 с.

53. Съем и обработка биоэлектрических сигналов: Учеб. пособие / Под ред. К.В. Зайченко. СПб.: СПбГУАП, 2001. - 140 с.

54. Тихонов А.Н., Самарский A.A. Уравнения математической физики. — 5-еизд. -М.: Наука. 1977.-735 с.

55. Фридман А.Э. Основы метрологии. Современный курс. СПб.: НПО «Профессионал», 2008. - 284 с.

56. Функциональная диагностика ретинальной ишемии. I. Реакция клеток Мюллера на ранних стадиях диабетической ретинопатии / В.В. Нероев и др. // Вестник офтальмологии. 2004. - №6. - С. 11-13.

57. Хун JI. Клинико-функциональная характеристика диабетической ретинопатии при развитии неоваскуляризации сетчатки: Дисс. . канд. мед. наук. -М., 2005. 178 с.

58. Цапенко И.В. Ритмическая электроретинография: физиологические особенности и роль в диагностике заболеваний сетчатки: Дисс. . канд. биол. наук. — М., 1996. 194 с.

59. Шамшинова A.M. Электроретинография в клинике глазных болезней // Клиническая физиология зрения: Очерки / Под ред. A.M. Шамшиновой. -М.: Т.М. Андреева, 2006. С. 517-550.

60. Шамшинова A.M. Электроретинография в офтальмологии. М.: Медика, 2009.-304 с.

61. Шамшинова A.M., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии. -М.: Медицина, 1999. 416 с.

62. Шамшинова A.M., Щербатова О.И. Электроретинография и ее значение в офтальмологии // Научные труды МНИИГБ им. Гельмгольца, вып. 24 / Под ред. К.В. Трутневой. -М., 1980. -С. 76-116.

63. Щербатова О.И. Диабетическая ретинопатия и ее электрофизиологические симптомы // Научные труды МНИИГБ им. Гельмгольца, вып. 22 / Под ред. К.В. Трутневой. -М., 1976. -С. 104-111.

64. Экгардт В.Ф. Диабетическая ретинопатия. Патогенез, клиника и лечение. -Челябинск: Полиграфическое объединение «Книга», 2001. 100 с.

65. Электроретинографические исследования диабетической ретинопатии / С.В. Резвых и др. // Медико-технические технологии на страже здоровья. Сб. трудов XI РНТК, Черногория, 19 26 сентября 2009 г. - М., 2009. -С. 119-121.

66. Электрохимия / Ф. Миомандр и др.. М.: Техносфера, 2008. - 360 с.

67. Якименко JI.M. Электродные материалы в прикладной электрохимии. — М.: Химия, 1977. -264 с.

68. Analysis of the human a-wave ERG component / R. Barraco et all. // Physiol. Meas. -2006. Vol.27. -P. 881-899.

69. A practical manual of diabetic retinopathy management / P.H. Scanlon et all.. Chichester: Wiley-Blackwell, 2009. - 230 p.

70. Arden G.B., Hogg C.R., Holder G.E. Gold foil electrodes: a two-center study of electrode reliability//Doc. Ophthalmol. 1994. - Vol.86. - P. 275-284.

71. Asi H., Perlman I. Relationships between the electroretinogram a-wave, b-wave and oscillatory potentials and their application to clinical diagnosis // Doc. Ophthalmol. 1992. - Vol.79. - P. 125-139.

72. Bani Amer M.M. Analysis of internally generated noise of bioelectric amplifiers 11 Journal of Electronics (China). 2003. - Vol.20, №1. - P. 20-28.

73. Век T. Studies on the pathophysiology of proliferative diabetic retinopathy experimental problem and recent findings // Focus on diabetic retinopathy. -1996. Vol.3, N3. - P. 57-63.

74. Biostatistics: a methodology for the health sciences / G. Belle et all.. 2nd ed. -Hoboken: John Wiley & Sons, 2004. - 888 p.

75. Changes of electroretinograms in patients with diabetic retinopathy / S.V. Rezvykh et all. // Proceedings of the 6th Russian-Bavarian Conference onBiomedical Engineering. Moscow, 2010. -P. 111-112.

76. Changes of oscillatory potentials and photopic negative response in patients with early diabetic retinopathy / J. Kizawa et all. // Jpn J. Ophthalmol. 2006. -Vol.50.-P. 367-373.

77. Comparisons of the amplitude size and the reproducibility of three different electrodes to record the corneal flash electroretinogram in rodents / A.U. Bayer et all. //Doc. Ophthalmol. 2000. - Vol.98. - P. 233-246.

78. Coupland S.G. Electrodes for visual testing // Principles and practice of clinical electrophysiology of vision / Edited by R. Heckenlively, G.B. Arden. 2nd ed. - Cambridge: The MIT Press, 2006. - P. 245-254.

79. Dawson W.W., Trick G.L., Litzkow C. An improved electrode for electroretinography//Invest. Ophthalmol. 1979. - Vol.18. - P. 988-991.

80. Dry eye and ocular surface disorders / Edited by S.C. Pflugfelder, R.W. Beuerman, M.E. Stern. NY: Marcel Dekker, 2004. - 428 p.

81. Early retinal damage in experimental diabetes: electroretinographical and morphological observations / Q. Li et all. // Exp. Eye Res. 2002. - Vol.74. -P. 615-625.

82. Electrical conductivity of tear fluid in healthy persons and keratoconjunctivitis sicca patients measured by a flexible conductimetric sensor / K. Ogasawara et all. // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1996. - Vol.234. - P. 542-546.

83. Electroretinographic assessment of early retinopathy in rats / T. Maertins et all. //Arch. Toxicol. 1993. -Vol.67. -P. 120-125.

84. Electroretinographic evaluation in adult diabetics / S. Kim et all. // Doc. Ophthalmol. 1998. - Vol.94. -P. 201-213.

85. Evans L.S., Peachey N.S., Márchese A.L. Comparison of three methods of estimating the parameters of the Naka-Rushton equation // Doc. Ophthalmol. — 1993.-Vol.84.-P. 19-30.

86. Fisher A.C., Hagan R.P., Brown M.C. Automatic positioning of cursors in the transient pattern electroretinogram (PERG) with very poor SNR using an expert system //Doc. Ophthalmol. -2007. Vol.115. - P. 61-68.

87. Frishman L.J. Origins of the electroretinogram // Principles and practice of clinical electrophysiology of vision / Edited by R. Heckenlively, G.B. Arden. -2nd ed. Cambridge: The MIT Press, 2006. - P. 139-183.

88. Geddes L.A. Historical evolution of circuit models for the electrode-electrolyte interface //Annals of biomedical engineering. -1997. Vol.25. - P. 1-14.

89. Gjôtterberg M. Electrodes for electroretinography // Arch. Ophthalmol. 1986. -Vol.104.-P. 569-570.

90. Grimnes S., Martinsen O.G. Bioimpedance and bioelectricity basics. 2nd ed. -Oxford: Elsevier, 2008. - 484 p.

91. Guidelines for calibration of stimulus and recording parameters used in clinical electrophysiology of vision / M. Brigell et all. // Doc. Ophthalmol. 2003. -Vol.107.-P. 185-193.

92. Handbook of electrochemistry / Edited by C.G. Zosky. Oxford: Elsevier, 2007. - 935 p.

93. Hardware and software system for single-flash electroretinogram / S.V. Rezvykh et all. // Proceedings of the 4th Russian-Bavarian Conference on Biomedical Engineering. Moscow, 2008. - P. 276-278.

94. Hawlina M., Konec B. New noncorneal HK-loop electrode for clinical electroretinography // Doc. Ophthalmol. 1992. - Vol.81. - P. 253-259.

95. Hébert M., Lachapelle P., Dumont M. Reproducibility of electroretinograms recorded with DTL electrodes // Doc. Ophthalmol. 1996. - Vol.91. -P. 333-342.

96. Hennekes R., Deschner R. Alteration of oscillatory potentials in diabetics induced by photocoagulation of the retina // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1984. - Vol.221. -P. 230-233.

97. Hennessy M.P., Vaegan. Amplitude scaling relationships of Burian-Allen, goldfoil and Dawson, Trick and Litzkow electrodes // Doc. Ophthalmol. 1995. -Vol.89.-P. 235-248.

98. Hinrichs H. Evoked potentials // Biomedical technology and devices handbook / Edited by J. Moore, G. Zouridakis. Boca Raton: CRC Press LLC, 2004.P. 136-152.

99. Hochstein G.D., Molnar F.E., Marmor M.F. Intrasession variability of the full-field ERG // Doc. Ophthalmol. 2007. - Vol.115. - P. 77-83.

100. Hogg C. Stimulus devices, calibration and measurement of light // Principles and practice of clinical electrophysiology of vision / Edited by R. Heckenlively, G.B. Arden. 2nd ed. - Cambridge: The MIT Press, 2006. - P. 265-283.

101. Hogg C., Nusinowitz S. Data acquisition systems for electrodiagnostic testing // Principles and practice of clinical electrophysiology of vision / Edited by R. Heckenlively, G.B. Arden. 2nd ed. - Cambridge: The MIT Press, 2006. -P. 237-244.

102. Holder G.E. Electroretinography // Encyclopedia of medical devices and instrumentation / Edited by J.G. Webster. 2nd ed. - Hoboken: John Wiley & Sons, 2006. - Vol.3. -P. 150-156.

103. ISCEV Standard for full-field clinical electroretinography (2008 update) / M.F. Marmor et all. //Doc. Ophthalmol. -2009. Vol.118. - P. 69-77.

104. Kohner E.M., Porta M. Screening for diabetic retinopathy in Europe: a field guide-book. Copenhagen: WHO, Regional Office for Europe, 1992. -52 p.

105. Lacrimal gland, tear film, and dry eye syndromes 3: basic science and clinical relevance / Edited by D.A. Sullivan et all.. NY: Kluwer Academic, 2002. -1385 p.

106. Lam B.L. Electrophysiology of vision. Clinical testing and applications. Boca Raton: Talor&Francis Group, 2005. - 506 p.

107. McCulloch D.L., Boemel G.B., Borchert M.S. Comparisons of contact lens, foil, fiber and skin electrodes for patterns electroretinograms // Doc. Ophthalmol. -1998. Vol.94. -P. 327-340.

108. MettingVaiiRijn A.C., Peper A., Grimbergen C.A. Amplifiers for bioelectric events: a design with a minimal number of parts // Med. & Biol. Eng. & Comput. 1994. - Vol.32. -P. 305-310.

109. Minimum procedures for visual electrodiagnostic testing / A.C. Kooijman et all. //Doc. Ophthalmol. -1986. Vol.62. -P. 13-18.

110. Neuman M.R. Biopotential electrodes // The biomedical engineering handbook / Edited by J.D. Bronzino. 2nd ed. - Boca Raton: CRC Press LLC, 2000. -P. 889-900.

111. Northrop R.B. Analysis and application of analog electronic circuits to biomedical instrumentation. Boca Raton: CRC Press LLC, 2004. - 542 p.

112. Odom J.V. Amplifiers and special-purpose data acquisition system // Principles and practice of clinical electrophysiology of vision / Edited by R. ITeckenlively, G.B. Arden. 2nd ed. - Cambridge: The MIT Press, 2006. - P. 255-263.

113. Patent 4,417,581 (US). Corneal electrode for electroretinography / W.W. Dawson. The University of Florida, Gainesville, Fla. - 29.11.1983.

114. Patent 4,386,831 (US). Device for the measurement of electrical potentials of the eye / P.A. Grounauer. 07.06.1983.

115. Patent 4,735,207 (US). Electrode for use in electroretinography / M. Nambu et all.. -Nippon Oil Co., Ltd., Tokyo, Japan. 05.04.1988.

116. Pathological changes in human retinal ganglion cells associated with diabetic and hypertensive retinopathy / B.M. Rusenberg et all. // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. -2007. Vol.245. -P. 1009-1018.

117. Peachey N.S., Sokol S., Moskowitz A. Recording the contralateral PERG: effect of different electrodes //Invest. Ophthalmol. 1983. - Vol.24. - P. 1514-1516.

118. Quantitative electroretinogram measures of phototransduction in cone and rod photoreceptors // D.G. Birch et all. // Arch. Ophthalmol. 2002. - Vol. 120. -P. 1045-1051.

119. Robson J.G., Frishman L.J. Dissecting the dark-adapted electroretinogram // Doc. Ophthalmol. 1999. - Vol.95. - P. 187-215.

120. Severns M.L., Johnson M.A. The variability of the b-wave of theelectroretinogram with stimulus luminance // Doc. Ophthalmol. 1993. -Vol.84.-P. 291-299.

121. Stoutenbeek P., Verduyn Lunel H.F.E., Tweel L.H. Some factors influencing the frequency response of the human ERG // Doc. Ophthalmol. 1964. - Vol.18. -P. 508-514.

122. Sundmark E. ERG recording with different types of contact class // Acta. Ophthalmol. Suppl. 1962. - Vol.70. - P. 62-69.

123. The photopic negative response of flash ERG in nonproliferative diabetic retinopathy / H. Chen et all. // Doc. Ophthalmol. 2008. - Vol.117. -P. 129-135.

124. VanGuilder H.D., Gardner T.W., Barber A.J. Neuroglial dysfunction in diabetic retinopathy // Diabetic Retinopathy / Edited by E. Duh. — Totowa: Humana Press, 2008.-P. 283-301.