автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения быстрорастворимых материалов

На правах рукописи

ДУШКИН АЛЕКСАНДР ВАЛЕРЬЕВИЧ

ВОЗМОЖНОСТИ МЕХАНОХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА И ПОЛУЧЕНИЯ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ

МАТЕРИАЛОВ

05.17.04 - технология органических веществ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Новосибирск - 2005

Работа выполнена в Институте химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения РАН

Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, ст.н.с. Исупов Виталий Петрович

Доктор химических наук, профессор Шапошников Геннадий Павлович

Доктор технических наук, ст.н.с. Падохин Валерий Алексеевич

Ведущая организация: Институт химии нефти СО РАН

Защит состоится « й* К 2005 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.063.01 при ГОУВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000 г. Иваново, пр.Ф.Энгельса, 7

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «ИПСТУ» по адресу: г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 10

Автореферат разослан ({) 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Хелевина О. Г.

I (( Общая характеристика работы

Актуальность темы. Механохимия описывает физико-химические превращения в твердых телах в условиях интенсивных механических воздействий. Первые работы в этом направлении появились более 100 лет назад. Исторически первыми, и до сих пор наиболее популярными объектами исследований, были неорганические материалы. Практическое применение и связанные с ними развернутые исследования механохимических превращений высокомолекулярных органических соединений - полимеров -начались в средине 20-го века. В настоящее время в механохимии и близких к ней областях науки ежегодно публикуются сотни работ фундаментального и прикладного характера, ведутся разработки и производство специального оборудования для механической активации, издаются библиографические указатели. Однако в подавляющем большинстве работ объектами исследований являются неорганические вещества и полимеры.

Механохимическим превращениям твердых низкомолекулярных органических соединений посвящено относительно небольшое число исследований. В литературе описан ряд твердофазных механохимических реакций органического синтеза, однако большинство рассмотренных там реакций проводилось в весьма «экзотических» условиях - с использованием т.н. наковален Бриджмена, в которых количество обрабатываемых веществ составляет ~10'2 г. Прилагаемые механические воздействия носят при этом протяженный во времени характер. Однако в промышленности и лабораторной практике более распространены аппараты, использующие импульсные механические воздействия - это мельницы, в том числе высокоинтенсивные - планетарные, вибрационные, центробежные и т.д. Использование этих аппаратов наиболее целесообразно именно в случае хрупких молекулярных кристаллов низкомолекулярных органических соединений, механохимическим трансформациям которых и посвящено настоящее исследование. Вследствие этого, особый практический интерес представляют их возможные физико-химические изменения в условиях интенсивных ударно-истирающих воздействий. В исследованиях, предшествующих нашим работам, наблюдались весьма интересные явления -фазовые переходы, образование межмолекулярных комплексов и даже проведение отдельных твердофазных реакций. Основываясь на них, а также на достигнутых технических характеристиках мельниц-активаторов, мы считали, что именно малотоннажные химические производства достаточно дорогих продуктов (например, лекарственных субстанций) наиболее перспективны для возможного применения механохимической технологии. Однако к началу наших работ (1988 год) исследования в этой области носили разрозненный характер, и в целом была неясна возможность масштабирования и промышленного применения механохимических процессов для органических соединений.

Вследствие этого, начальной целью нашей работы была оценка возможности осуществления твердофазных реакций органического синтеза и других механохимических превращений низкомолекуляриих. органических

рве. национальна* БИБЛИОТЕКА >

соединений, их лабораторного и промышленного использования, разработка методики масштабирования и малотоннажной технологии производства полученных продукте». Фактически в настоящей работе представлен путь от довольно широких поисковых экспериментов с небольшими количествами веществ до разработки малотоннажной технологии и организации выпуска нового фармацевтического препарата.

Основные задачи работы:

1. Исследование возможности твердофазного механохимического синтеза, получения молекулярных дисперсий - твердых растворов, активированных твердых фаз на примере ряда веществ.

2. Исследование специфических факторов реакционной способности низкомолекулярных органических соединений в механохимических реакциях.

3. Оценка возможности лабораторного и промышленного использования исследованных процессов и полученных продуктов.

4. Разработка методик сравнения эффективности мельниц - активаторов и масштабирования механохимических процессов.

5. Разработка малотоннажной механохимической технологии производства полученных продуктов.

Научная новизна:

1. Показана возможность проведения и определены химические выходы твердофазных механохимических реакций органического синтеза -замещения галогена, этерификации, циклизации, гидрогенолиза, окисления-восстановления и образования солей органических кислот и оснований.

2. Впервые изучены твердофазные механохимические реакции фторирования хлорароматических соединений фторидами щелочных и щелочноземельных металлов, установлена их относительная реакционная способность.

3. Обнаружено влияние предварительной механической активации фторидов щелочных и щелочноземельных металлов на «автоклавные» и гетерогенные жидкофазные реакции синтеза фторароматических соединений из их хлорароматических аналогов.

4. Обнаружено явление образования молекулярных дисперсий - твердых растворов низкомолекулярных органических веществ - при механической активации их смесей.

5. Проведены исследования твердофазной механохимической реакции этерификации природного растительного полимера - целлюлозы -производными стабильных иминоксильных радикалов. Получены данные о характере связывания, пространственном распределении и степени замещения.

6. Обнаружено и изучено, в том числе специально разработанной электронно-микроскопической методикой, явление агрегации твердых

веществ-реагентов при механической активации их смесей. На примерах реакций образования стабильных радикалов и нейтрализации ароматических карбоновых кислот показано, что способность частиц-реагентов к агрегации влияет на скорости твердофазных механохимических реакций, а также на способность к дальнейшему взаимодействию после механической обработки.

7. Предложены «тестовые» химические системы, содержащие стабильные иминоксильные радикалы, для использования при сравнении интенсивности мельниц-активаторов.

8. Создана научная основа механохимической технологии получения быстрорастворимых твердых дисперсных систем для использования в качестве лекарственных средств и пищевых продуктов.

Основные практические результаты:

1. Произведена оценка возможности практического применения механохимического пути синтеза низкомолекулярных органических соединений.

2. Показана возможность сокращения времени синтеза и увеличения химических выходов продуктов в «автоклавных» и гетерогенных жидкофазных реакциях синтеза фторароматических соединений из их хлорароматических аналогов при использовании предварительно механически активированного фторида калия, как источника фторид -иона.

3. Получены образцы лекарственных средств оксазепама, сибазона и мезапама, обладающие повышенной скоростью высвобождения.

4. Получены образцы быстрорастворимых твердых дисперсные системы, содержащих ацетилсалициловую кислоту и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов. Проведены исследования химической стабильности при их получении и хранении. Выбраны составы, перспективные для разработки быстрорастворимых лекарственных средств на основе ацетилсалициловой кислоты.

5. Разработана лабораторная и опытно-промышленная технология получения быстрорастворимых субстанций и таблеток состава ацетилсалициловая кислота/карбонат натрия и ацетилсалициловая кислота/карбонат кальция, а также проекты соответствующих фармакопейных статей.

6. Проведены доклинические и клинические фармакологические испытания разработанных быстрорастворимых субстанции и таблеток состава ацетилсалициловая кислотаУ карбонат натрия, отличающихся от импортных аналогов пониженной себестоимостью и улучшенными потребительскими характеристиками. Проведено согласование и утверждение НТД, лекарственное средство зарегистрировано в РФ.

7. Проведены доклинические и частично клинические фармакологические испытания растворимых таблеток состава

ацетилсалициловая кислота/карбонат кальция, обоснованы преимущества разрабатываемого препарата.

8. На основе изученного явления агрегации твердых частиц реагентов разработан способ получения быстрорастворимых твердых дисперсных систем, содержащих органические карбоновые кислоты, карбонаты металлов, азотистые основания, а также лекарственные субстанции, биологически активные вещества и вкусовые добавки для использования в составе лекарственных средств и пищевой продукции.

9. Проведены сравнительные испытания различных мельниц, предложена методика масштабирования механохимических процессов.

10. В соответствии с Российскими требованиями БМР построен специальный производственный участок, для производства быстрорастворимых субстанций лекарственных препаратов, а также для производства опытных партий их таблеток. Участок оборудован специально разработанной линией механической активации, производительностью до 90 кг/час, таблетирующим и упаковочным станками, вспомогательным оборудованием. Разработаны опытно-промышленные регламенты на производство субстанции и таблеток, а также пусковой регламент на производство субстанции Получена государственная лицензия на выпуск быстрорастворимой субстанции ацетилсалициловой кислоты - Аспината.

11. Создана опытно-производственная основа механохимической технологии получения быстрорастворимых лекарственных средств и БАДов, отличающихся пониженным содержанием вспомогательных веществ, низкой себестоимостью и улучшенными потребительскими качествами.

Автор выносит на защиту:

1. Доказательство возможности осуществления механохимических твердофазных реакций органического синтеза - этерификации, циклизации, замещения галогена, гидрогенолиза и окисления.

2. Обнаруженные реакции механохимически инициируемого твердофазного замещения хлора на фтор в хлорароматических соединениях.

3. Обнаруженное явление предварительной механической активации фторида калия в последующих гетерофазных реакциях обмена атомов хлора на фтор в хлорароматических соединениях.

4. Обнаруженное явление «молекулярного диспергирования» при механической активации твердых низкомолекулярных органических веществ.

5. Обнаруженное явление повышенной реакционной способности твердых веществ - реагентов при агрегации их частиц в условиях механической активации ударно-истирающими воздействиями

6. Получение быстрорастворимых твердых дисперсных систем ацетилсалициловой кислоты с карбонатами металлов, разработка на их

основе быстрорастворимых лекарственных средств и технологии их производства.

7 Получение быстрорастворимых дисперсных систем на основе твердых карбоновых кислот и карбонатов металлов или органических оснований для использования в производстве лекарственных средств и пищевой продукции.

8. Принципы оценки интенсивности мельниц-активаторов, масштабирование процесса получения быстрорастворимых дисперсных систем и разработка технологии их производства на проточных мельницах.

Апробация работы:

Материалы диссертации были представлены на Всесоюзной научно-технической конференции по механохимическому синтезу (Владивосток -1990), 4th Japan-Russia Symp. On mechanochemistry (Nagoya, Japan - 1992), I Intern. Conf. On Mechanochemistry (Coshice, Checkoslovakiya - 1993), Симпозиуме «Химия растительных веществ (Ташкент - 1994), XXXVIUPAC Congress (Istanbul - 1995), Х1П International Symposium on the Reactivity of Solids (Gamburg, Germany - 1996), 2-nd International Conference on Mechanochemistry and Mechanical Activation (Novosibirsk - 1997), П конференция "Материалы Сибири" (Барнаул - 1998), 5-ой научно-технической конференции Сибирского химического комбината, посвященной 50-летию комбината (Северск - 1999), XVIII Российской конференции по электронной микроскопии (Черноголовка - 2000), Международной научной конференции "Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности" (Томск - 2000), Международной научной конференции, посвященной 70-летию со дня рождения академика В.А. Коптюга "Современные проблемы органической химии" (Новосибирск - 2001), V Межд. научн. конф. "Теоретические и экспериментальные основы создания новых высокоэффективных химико-технологических процессов и оборудования" (Иваново - 2001), II Объединенной научной сессии СО РАН и СО РАМН "Новые технологии в медицине" (Новосибирск - 2002), Международной конференции «Механохимический синтез и спекание» (Новосибирск - 2004), I и II Конференции "Фундаментальная наука в интересах развития химической и химико-фармацевтической промышленности" (Москва-2003, Пермь-2004), конференции РФФИ «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир - 2005).

Публикации: По теме диссертации опубликовано более 90 работ в виде статей в отечественных и зарубежных журналах, фармакопейных статей (стандартов качества на лекарственные средства), а также в виде описаний к патентам на изобретения, тезисов докладов на отечественных и международных конференциях, отчетов о НИР, а также оформлены два технологических регламента

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 245 страницах машинописного текста, включая 38 таблиц, 52 рисунка, 52 схемы и состоит из введения, 10 глав, выводов, заключения, списка цитированной литературы (142 ссылки) и 20 приложений (на 93 страницах). Первая глава посвящена обзору литературы по теме диссертации, вторая - экспериментальной части, а последующие главы - изложению полученных результатов. В качестве Приложений к тексту диссертации представлены первые страницы патентов, технологических регламентов, выдержки из отчетов о фармакологических испытаниях, фармакопейные статьи и описание организованного производства.

Основное содержание работы

В первой главе представлен литературный обзор, где рассмотрены основные результаты исследований в интересующей нас области:

- механохимического органического синтеза;

- фазовых переходов и образования межмолекулярных комплексов как пути модификации лекарственных средств;

пути запасания энергии при механической активации ионных кристаллов;

• особенности мельниц - активаторов для лабораторных исследований и промышленности;

- общие закономерности механохимических превращений в смесях органических соединений.

В области механохимического органического синтеза на начало наших работ имелись только отдельные публикации. К наиболее современным из них относится описание механохимического синтеза фталазола из норсульфазола и фталевого ангидрида. В целом было неясно, являются ли опубликованные в литературе результаты свого рода научной экзотикой или достаточно распространенным явлением, которое можно использовать в лабораторной практике и промышленности.

Вместе с тем имелось большое число публикаций, посвященных исследованию фазовых переходов, образованию межмолекулярных комплексов при механической активации низкомолекулярных органических соединений - лекарственных субстанций. Прикладной целью этих исследований было изучение возможности модификации растворимости и скорости растворения этих соединений. В них отмечалось, что первым, очевидным, результатом механической обработки является измельчение частиц и увеличение удельной поверхности, что ускоряет процессы массопереноса при растворении. Однако, как оказывается, это явление зачастую вносит небольшой вклад по сравнению с образованием новых полиморфных модификаций, аморфных фаз и межмолекулярных комплексов. По-видимому, исчезновение равновесных кристаллических фаз JIB чаще всего ускоряет растворение. Однако наибольший эффект повышения растворимости достигался при образовании межмолекулярных комплексов

ЛВ с растворимыми полимерами типа ПВП или ПЭГ, а также при образовании комплексов включения с циклодекстринами, для чего требуется большой массовый избыток этих вспомогательных веществ Механохимическая обработка позволяет получать такие комплексы и аморфные фазы достаточно просто, в сущности, за одну технологическую операцию.

В литературном обзоре рассмотрены также возможные пути запасания энергии при механической активации ионных кристаллов на примере щелочного галогенида - фторида натрия. На первых стадиях активации частицы ЫаР образуются одно - двумерные дефекты, а на последних стадиях активации частицы представляются активным ядром с приповерхностным слоем, в котором локализованы точечные дефекты Фторид натрия в силу определенных причин является «модельной» системой для исследований механизмов запасания внутренней энергии как результата интенсивной механической обработки Однако мы в праве предположить, что эти механизмы носят общий характер и могут иметь место в щелочных и щелочноземельных галогенидах другого состава

Эффект механической активации, как правило, требует больших плотностей энергии в рабочем пространстве и механохимические эффекты в основном реализуются в аппаратах с высокой энергонапряженностью Сравнительно новыми и перспективными энергонапряженными измельчительными аппаратами являются аппараты планетарного тала' планетарные, дифференциальные и вибро-центробежные (центре бежно-эллиптические) мельницы В ИХТТМ СО РАН разработаны и выпускаются малыми сериями планетарные мельницы дискретного действия с загрузкой обрабатываемых материалов от 2 г до ~ 1 кг. Эти мельницы удобны для проведения лабораторных исследований или для наработки опытных партий Однако для промышленных целей необходимы мельницы «проточного» типа. В ИХТТМ СО РАН также разработаны и выпускаются такие аппараты. При механической обработке в таких мельницах имеется довольно большое число варьируемых параметров - это скорость подачи материала, скорость «вращения» продольной оси барабанов, а также геометрические параметры мелющих тел и величины их загрузок в различных секциях барабана. Это потенциально придает процессу механической активации весьма высокую гибкость и позволяет в широком диапазоне варьировать интенсивность механических воздействий Однако для выбора параметров работы неизбежен большой расход обрабатываемого материала, нежелательный в случае дорогостоящего сырья, которым, как правило, являются низкомолекулярные органические соединения - лекарственные субстанции. К сожалению, на момент начала наших работ, не существовало методик масштабирования механохимических процессов в смесях веществ от лабораторных мельниц дискретного типа к «проточным».

Основываясь на известных результатах механохимических исследований низкомолекулярных органических соединений, а также немного «забегая» вперед, т.е используя развитые в результате наших исследований

представления, можно представить общую последовательность механохимических процессов в виде Схемы I:

молекулярное

измельчение агрегация «перемешивание»,

химическая реакция

реакция

Кроме того, может иметь место предварительная механическая «активация» твердых веществ, использующихся в качестве реагентов в последующих твердофазных или гетерогенных реакций (схема II).

механическая «активированные» походные твердые реагенты * твердые II

обработка реагенты

В глуве 2 дается описание использованных методов анализа, применяемых для исследования твердых фаз - ДТА, ДСК, рентгеноструктурного анализа, определения удельной поверхности, исследования морфологии частиц, а также съемки спектров НК, ЭПР и ЯМР.

Также описываются типы оборудования и условия механической активации исследуемых веществ.

В главе 3 описываются исследования возможности проведения твердофазных реакций органических соединений. Следуя прямой логике, было бы целесообразно попытаться изучить основные классы реакций низкомолекулярных органических соединений в условиях механической активации Однако такой системный подход требует определенного и достаточно высокого уровня знаний в исследуемой области механохимии. В нашей ситуации, как это указывалось в литературном обзоре, имеющаяся информация ограничивалась буквально единичными экспериментами. В сущности, было не понятно, являлись ли ранее обнаруженные механохимические реакции счастливой случайностью, либо закономерной возможностью механохимического органического синтеза. Вследствие этого, выбор реакций для исследования носил как эвристический, так и практический характер.

В этой части работы нами были изучены реакции этерификации, циклизации, окисления-восстановления, нейтрализации органических кислот и замещения галогенов. Химические выходы и состав продуктов механохимических реакций сравнивались с классическим «жидкофазным» способом проведения реакций. Химический анализ осуществлялся методом ВЭЖХ. Для этого образцы экстрагировались соответствующими растворителями. Использовался активатор АГО-2, ускорение со

специально изготовленными барабанами, позволяющие уменьшить загрузку обрабатываемых веществ до 2-3 г. Время обработки 1-10 минут.

ЭтериФ икания.

о

о

о

с-о-а^-с

II

ВТ

III

Восстановительный гидрогенолиз.

I он

СН,

МдгСоН}

МдН1Н>

ч ОН

сн;

IV

соон

Окисление.

Я = - СНз (А) и -РЬ (Б).

Циклизация.

всех случаях, химические выходы составляли от 60 до 90% от теоретического Нейтрализация органических кислот. В условиях наших экспериментов реакции нейтрализации беюойной, салициловой, ацетилсалициловой, лимонной, себациновой, индолилуксусной, аскорбиновой кислот и габбереллина гадроксидамп, карбонатами и бикарбонатами щелочных металле® проходили за 1 - 3 минуты

КСООН + М2С03-> ЯСООМ + МНСОз VII

2ИСООН + М2СОэ-> гисоом + н20 + СОз VIII

ясоон+мон->шхюм + н2о IX

М = 1л,На,К

Во всех случаях, при использовании стехиометрических соотношений реагентов, по данным ИК - спектроскопии и рентгеноструктурного анализа имела место их полная конверсия в продукты нейтрализации. Дополнительные исследования частично прореагировавших смесей с помощью ЯМР 'Н спектроскопии и ДТА указывали на образование фазы с высокой молекулярной подвижностью Вероятно, наблюдаемая подвижная фаза представляет собой насыщенный водный раствор продуктов реакции и реагентов. Довольно высокая скорость нейтрализации в условиях механической активации объясняется постоянным обновлением контактов реагентов и массопереносом с зоной «подвижной» фазы, где происходит реакция нейтрализации

Замещение галогена. В качестве примеров представлены реакции, протекающие по схеме:

где М « и, Иа, К, а Н1д = С1,1

Выходы продуктов замещения в зависимости от природы галогенида и времени механической активации в мельнице АГО-2 представлены в Таблице 1. При фиксированных параметрах механической активации, скорости взаимодействия и химические выходы продуктов увеличивались в последовательности' Р, С1, I а также Ы, Иа, К, Ся. Химические выходы продуктов также росли с увеличением относительного содержания \ffllg в

реакционной смеси. В механически активированных смесях не образовывались жидкие фазы. Продукты взаимодействия представляли собой сыпучие мелкодисперсные порошки. Таким образом, в этом случае мы наблюдаем механически активированные твердофазные реакции.

__Таблица 1._

Выход, в%ог теоретическою

Время механической 5минуг 15 минут

1 1

ет1 15 12

КС1 10 28

1Л 43 75

К1 75 78

СзГ 81 58*

* - при такой длительности механической обработки может происходить частичное разложение образцов.

Мы также исследовали механохимическое Фторирование хлорароматических соединений. Традиционные «жидкофазные» способы его проведения хорошо изучены и обычно осуществляются путем нуклеофильного замещения галогена в соответствующих хлорпроизводных. В качестве реагента, позволяющего осуществить обмен атома хлора на фтор, используются преимущественно фториды металлов, в основном фтористый калий.

АгС1„ + Мер »> А1С1П_Ю Рш + МеС1 XI

Где: п = 5-8, а ш<п; АтС^ - гексахлорбензол - С6С1« (ГХБ), октахлорнафталин СюС18 (ОХН), пентахлорпиридин СзСЬИ (11X11).

В Таблице 2 приведены результаты реакций фторирования гексахлорбензола, октахлорнафгалина и пентахлорпиридина, проведенных путем прямой механической активации смесей твердых реагентов. Как видно, в выбранных условиях наиболее легко фторируется ОХН, а наиболее трудно - ГХБ. По мере увеличения длительности реакции наблюдались повышение конверсии и степени замещения, т.е. числа обменявшихся атомов хлора на атомы фтора.

Необходимо отметить, что в условиях твердофазного механохимического синтеза активность изученных фторидов качественно согласуется с литературными данными по активности фторидов в условиях традиционных способов проведения процессов фторирования: активность фторирующего агента растет от фторида лития к фториду цезия, и от фторида кальция к фториду бария. Несколько выпадает из этого ряда лишь фторид рубидия. Нами также изучено влияние длительности механической

активации, соотношения реагентов, температуры процесса и предварительной механической активации фторидов металлов на протекание механохимических реакций.

Таблица 2

Исходное органическое соединение Совместная обработка в АГО-2, мин. Степень превращения/расход исходного вещества во Р-производные, масс.%

ГХБ 10 Следы продуктов

120 22.0

ОХН 10 31.5

120 75.0

ПХП 10 4.4

120 35.4

В Таблице 3 приведены результаты реакций ОХН с использованием

Фторирующий агент Степень превращения/расход исходных веществ, состав полученных фторпроизводных

%, масс. состав

14.0 1,ЗР

№ 15.5 1-ЗР

№ 16.5 1-4.8Р

КР 39.5 1-5Р

М>Р 23.7 1-4Р

СзР 57.5 1-2,3,4Р

СаР2 9.7 1,3-6,8Р

БгР: 19.7 1,2,4,5,8Р

ВаР2 31.5 1-2,3,4Р

В заключение раздела отметим, что обоснование критериев возможности проведения твердофазных механохимических реакции весьма затруднительно. Кроме того, вероятно, что в механохимических реакциях

становятся значимыми факторы реакционной способности, связанные с физико-механическими характеристиками твердых фаз реагентов и продуктов, а также с характером механических воздействий. Проведение всех вышеописанных реакций требует экстремально высоких параметров механической активации, что ограничивает возможность использования большинства реакций механохимическош синтеза лабораторной практикой.

Таким образом, нами показано, что возможно проведение довольно широкого круга механохимических реакций органического синтеза, в которых участвуют 2-3 твердых реагента. Осуществлены реакции замещения галогена, этерификации, циклизации, гидрогенолизя, окисления-восстановления и образования солей органических кислот и оснований. Впервые изучены твердофазные механохимические реакции фторирования хлорароматических соединений фторидами щелочных и щелочноземельных металлов, установлена их относительная реакционная способность, произведена оценка возможности практического применения механохимического пути синтеза.

В главе 4 рассмотрены результаты исследования получения «молекулярных» дисперсий как возможного механизма механохимических реакций. Сам факт протекания химических реакций между твердыми реагентами в условиях механической обработки (см. главу 3) может свидетельствовать о том, что их смешение фактически происходит вплоть до молекулярного уровня. Очевидно, что такое молекулярное смешение должно иметь место не только, если вещества являются реагентами. В природе в результате такого «смешения» могут образовываться молекулярные дисперсии, одним из разновидностей которых являются твердые растворы. Они характеризуются гомогенным распределением молекул (атомов) компонент в объеме твердой фазы.

К 0 Для исследования этого явления мы применили метод

^ —т.н. «спинового зонда» и спектроскопию ЭПР,

V, позволяющую получать информацию о характере пространственного распределения парамагнитных центров в | объеме образца и обладающую высокой чувствительностью.

В качестве парамагнитной молекулы, имеющей характерные

XII спектры ЭПР (см. Рис. 1) был выбран стабильный

имидазолиновый нитроксильный радикал XII (Я=СНз). В качестве вещества - матрицы, находящегося в избытке 100:1 - 1000:1 была выбрана мочевина (карбамид).

Начальный и конечный спектры в чистом виде соответствуют конденсированной фазе радикала и его молекулярной дисперсии в матрице наполнителя - предположительно твердому раствору. В промежуточных случаях наблюдается суперпозиция спектров, свидетельствующая об одновременном существовании этих твердых фаз. Количественные оценки, свидетельствуют о полном переходе радикала из конденсированной (кристаллической) фазы в его «рассеянную» в объеме матрицы наполнителя

форму. При этом сохраняется кристаллическое состояние вещества матрицы - мочевины, что подтверждается сохранением температуры плавления и

рентгеноструктурными данными. Микроструктура полученной дисперсии остается неясной. Тем не менее, полученные экспериментальные результаты служат наглядным доказательством молекулярного диспергирования радикала по матрице мочевины путем механической обработки смесей твердых веществ, тем самым, обосновывая возможный

механизм механохимических реакций.

Таким образом,

обнаружено явление

образования твердых

растворов (молекулярных дисперсий) низкомолекулярных органических веществ при механической обработке их смесей.

Рис.1. Спектры ЭПР исходного радикала 1-окси-4м<яти-2,2Л5-тетраыегач-3-имнда,юл1ш-З-окспла (1). его смеси с мочевиной в соотношении 1:100. механически активированные в мельнице АГО-2 в течение 1 мвнуты (2) и 3 мпяут (3).

В главе 8 исследовались возможности повышения реакционной способности твердых реагентов (см. схему II) - фторидов металлов в гетерофазных реакциях фторирования хлорароматических соединений.

Были изучены изменения активности бинарных смесей Ю7, ЫаР и СаР2 в реакциях механохимического синтеза фторароматических соединений. В составах КР - N81*, а также ИаР - СаРг было показано примерно монотонное изменение фторирующей активности, пропорциональное доле каждого фторида и его исходной активности. Однако поведение системы КР - СаР2: при ее механической активации существенно отлично - в этом случае образуется смешанный фторида состава КСаР3, ранее описанный в литературе Это вещество хорошо растворимо в воде и некоторых органических растворителях (например, в сульфолане) и является активным фторирующим агентом, превышающим по активности фторид калия в исследованных реакциях. Результаты использования смешанного фторида позволяют высказать предположение о перспективности его практического применения в синтезе фторароматических соединений. Мы также показали возможность механохимического получения смешанного фторида КСаР3 из доступных и дешевых исходных соединений - Са!^ и КгС03.

Изучение влияния предварительной механической активации фторида калия на «автоклавный» синтез полифторароматических соединений. С целью получения максимально достоверных результатов в работе был проведен выбор типа реактора - автоклава и его рабочих режимов. Лучшая "сходимость" результатов (при прочих равных условиях) получена в автоклавах вместимостью 0,5 л, на которых и было проведено сравнительное изучение фторирующей способности механически активированного фторида калия в реакции фторирования гексахлорбензола.

С6С1« + КР СеС^А, где п=1 -6 Х1П

Полученные результаты представлены в таблицах.

В Таблице 4 представлены выходы продуктов фторирования при использовании не активированного фторида калия._

соотношение КР/ГХБ выделено продуктов, г состав смеси продуктов, %

Р-6 Р-5 Б-4 Т-3 ОФТ Р6+Р5

3/1 54,6 47,2 31,0 9,9 8,7 0,4 78Д

2/1 50,1 39,5 29,4 15,2 4,5 3,5 68,9

В Таблице 5 представлены выходы продуктов фторирования при использовании механически активированного фторида калия._

соотношение КР/ГХБ выделено продуктов, г состав смеси продуктов, %

Р-6 Р-5 Р-4 Р-З ОФТ Р6+Р5

3/1 50,0 63,0 26,5 - • 2,0 89,5

2/1 51,4 65,2 25,1 1,1 0,6 2,7 90,3

В Таблице 6 приведены выходы продуктов фторирования при

соотношение КР/ГХБ выделено продуктов, г состав смеси продуктов, %

Р-6 Р-5 Р-4 Р-З ОФТ Р6+Р5

3/1* 50 4 25 38 - - 29

3/1** 62 62 25 9 - 4 87

2/1** 57 49 21 2 - 14 70

* - использован не активированный фторид калия;

** - использован механически активированный фторид калия.

Параметры процессов механической активации: 1. Активатор - планетарная мельница АПФ-1М, ускорение 40%. 3. Время обработки (активации) - 20 мин.

Параметры процессов автоклавирования: 1. Температура - +470 °С.

2. Время - 20 часов (для Таблиц 4-5) и 10 часов (для Таблицы б).

3. Соотношения компонент - весовые (мольные - 0.0517 и 0.0345 - по фториду калия; 0.0035 - по гексахлорбензолу).

Контроль реакционных масс - методом ГЖХ (приведены средние значения).

Как видно из Таблиц 4-6, предварительная механическая активация фторида калия приводит к увеличению выхода полифторированных ароматических соединений, причем наиболее ценных гекса- и пентафторбензолов. Кроме того, может быть уменьшено количество фторирующего реагента и значительно сокращено время реакции за счет ускорения реакции. Отмечено также, что кубовый остаток после проведения процесса на механически активированном фториде калия представляет более удобную для переработки массу. Нагревание КР до 600 °С полностью устраняет ("отжигает") накопленную активацию Таким образом, предварительная механическая активация фторида калия может существенно улучшить технологические показатели процессов получения полифторароматических соединений

В литературе был описан механизм запасания энергии во фториде натрия (см. литературный обзор). Однако это вещество обладает низкой активностью в исследованных реакция обмена галогенов Эксперименты, проведенные нами с фторидом калия, по аналогии с исследованиями механизмов «активации» ИаР, в пределах точности измерений, не позволили произвести оценок запасенной энергии. Тем не менее, даже та относительно невысокая и трудно регистрируемая запасенная энергия в мехактивированном КГ, вероятно существенно сказывается на увеличении его реакционной способности.

Обнаружено влияние предварительной механической активации фторидов щелочных и щелочноземельных металлов на «автоклавные» и гетерогенные жидкофазные реакции синтеза фторароматических соединений из их хлорароматических аналогов. За счет накопления потенциальной энергии в виде дефектов кристаллической решетки, а также образования новых устойчивых кристаллических фаз смешанного состава изменяется активность фториде® в этих реакциях В этих случаях нами показана возможность сокращения времени синтеза и увеличения химических выходов продуктов.

В главе 6 рассматривается применение механохимической твердофазной технологии для химической модификации нерастворимых природных полимеров - растительной целлюлозы и лигноуглеводных материале® древесного сырья. Продукты такой модификации находят широкое применение в промышленности и выпускаются в значительных количествах. Однако процессы их получения связаны с использованием значительного количества жидких фаз и образования токсичных жидких отходов. Применение твердофазной механохимической технологии

позволило бы значительно уменьшить их количество и ускорить технологические процессы.

Имея перспективную цель разработки механохимических процессов химической модификации целлюлозы и растительных лигноуглеводных материалов, мы исследовали структурно-химические превращения при обработке древесины (стружка осины) ударно-истирающими воздействиями в валковых, планетарных и вибро-центробежных мельницах. Было показано, что химический состав механически обработанной древесины - содержание водорастворимых веществ, лигнина, легкогидролизуемых полисахаридов -зависит от энергонапряженности используемой мельницы Механическая активация древесины может применяться как способ предварительной подготовки этого материала для последующих технологических процессов, в частности, наиболее распространенного из них - этерификации.

Однако, для разработки научных основ механохимической технологии переработки продуктов древесины, целесообразно использовать более простые, индивидуальные вещества - компоненты древесины. Таким

веществом является растительная целлюлоза ОН СН2ОН XIV Реакции этерификации целлюлозы

достаточно хорошо изучены. Гидроксильные I I [ 9 группы целлюлозы способны

\ып'^ч^4,с^ взаимодействовать с соответствующими | Т функциональными группами реагентов с

СНзОН ОН образованием простых и сложных эфиров.

XIV Однако определенную трудность

представляют исследования продуктов модификации - быстрое определение концентрации связанных остатков, их пространственного распределения, характера связывания, и т.д.

В качестве реагента для твердофазной механохимической этерификации целлюлозы мы использовали производные нитрокеильных радикалов XII, имеющих соответствующие функциональные группы: Я = -СН3 (1), -СООН (2), -СН2Вг (3). Это позволяет применить высокочувствительный и информативный метод ЭПР для исследования модифицированных образцов на примере этой реакции, как модельной. Для решения поставленной задачи использовались следующие пути:

I Совместная механическая обработка микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и радикала (1), с целью интеркалирования или адсорбции последнего целлюлозой, и удерживаемого за счет межмолекулярных взаимодействий.

П. Совместная механическая обработка МКЦ и радикала (2) с целью образования "сложноэфирной" связи карбоксильной группы радикала и гидроксилов целлюлозы.

III. Совместная механическая обработка МКЦ и радикала (3), в присутствии гидроокиси натрия, с целью образования простой эфирной связи метиленовой группы радикала и гидроксилов целлюлозы.

Механическая обработка проводилась в шаровой планетарной мельнице АГО-2 при ускорении После

механической обработки материал последовательно промывался в трех порциях воды, ацетона и изопропилового спирта,

соответственно. Количество промываний определялось

достижением неизменного спектра ЭПР (см. Рис.2). Спектры ЭПР аналогичных образцов радикалов (1) и (3) качественно близки, различаясь в основном величиной сигнала. Во всех случаях, спектры ЭПР порошков исходных радикалов представляют собой синглет шириной ~10 Гс, обусловленный обменным

взаимодействием соседних спинов в кристалле. В то же время в механически обработанных

"отмытых" образцах целлюлозы

радпкалом (2): (в (-целлюлоза, механически наблюдается только спектр ЭПР, обработанная радикалом (2). в промытая характерный для так называемых последовательно водой, ацетоном и матрично-гоолированных

топропиловьш спиртом хаотически ориентированных

нитроксильных радикалов. Эти парамагнитные центры должны находиться на достаточно большом (для обменного и дипольного взаимодействий) расстоянии и гомогенно распределены в объеме целлюлозы. В "не отмытых" механически обработанных образцах дополнительно наблюдается конденсированная (по-видимому, кристаллическая) фаза исходного радикала Промывание растворителями приводит к исчезновению сигнала конденсированной фазы радикала, а также уменьшает интенсивность спектра изолированных радикалов. Это означает, что в механически обработанных образцах существуют два типа "изолированных" радикалов - слабосвязанные, вероятно за счет адсорбции или гоггеркаляции, и прочносвязанные, вероятно за счет образования ковалентной связи. Максимально достижимые величины «прочносвязанных» радикалов составили 1.4х1021 и 3.5х1020 спин/г в случаях (2) и (3), соответственно. Наименьшая концентрация была достигнута для радикала (1) - 7x1018 спин/г, причем дальнейшее промывание растворителями вело к уменьшению и этой величины. Наибольшая концентрация спиновой

исходном состоянии (порошок): <бь целлюлотл. механически обработанная с

метки достигалось при создании условий для ковалентного связывания стабильного радикала и целлюлозы.

Мы также исследовали ИК-спектры и рентгеновские дифрактограммы полученных образцов. Во всех случаях наблюдаются определенные изменения состояния матрицы - микрокристаллической целлюлозы, более выраженные при ковалентном связывании спиновых меток. Механохимическое взаимодействие целлюлозы с радикалом (1) приводит только к нарушению системы водородных связей, тогда как по мере введения «прочносвязанных» заместителей - радикалов (2) и (3), по данным ИК спектров, происходит уменьшение числа гидроксилов, включенных в сильную водородную связь. Аналогично, механическая обработка с химически не взаимодействующим с МКЦ радикалом (1) ведет к снижению кристалличности целлюлозы. Однако наибольшие изменения структуры целлюлозы (до почти полной аморфизации) происходят при прочном связывании "спиновых меток" Анализ морфологических изменений частиц целлюлозы на основе полученных нами электронных микрофотографий согласуются с ранее сделанными заключениями на основе рентгеноструктурного анализа и ИК-спектров.

Таким образом, нами впервые, путем совместной механической обработки твердых реагентов, получены образцы целлюлозы, "меченые" стабильными нитроксильными радикалами. Установлено, что существует два типа связывания радикалов по отношению к их "вымыванию" из целлюлозы растворителями. Обосновано предположение, что "прочное" связывание радикала обусловлено образованием ковалентных связей «остатка» радикала с целлюлозой. По данным рентгеноструктурного анализа и ИК-спектроскопии, что "прочный" тип связывания сопровождается сильным искажением структуры целлюлозы - происходит нарушение системы водородных связей и аморфизация.

Суммируя результаты данного раздела, отметим, что исследованы структурно - химические превращения древесины и проведена твердофазная механохимическая реакция этерификации природного растительного полимера - целлюлозы - производными стабильного иминоксильного радикала. Получены данные о характере связывания, пространственном распределении и степени замещения. Эти результаты обосновывают перспективы использования твердофазных механохимических технологий для химической модификации природных полимеров и древесного сырья.

В главе 7 исследовано влияние агрегации частиц реагентов как фактора реакционной способности в механохимических реакциях.

С нашей точки зрения, весьма важным фактором, определяющим скорости механохимических реакций должна быть способность твердых реагентов образовывать контакты их твердых фаз. Макроскопическим проявлением такой способности является агрегация их частиц за счет адгезии твердых тел. Причем это явление более выражено для органичесхих веществ, образующих, как правило, более пластичные молекулярные кристаллы, чем

для хрупких неорганических ионных кристаллов В этом случае агрегация будет происходить на более ранних стадиях механической обработки и размеры агрегатов должны увеличиваться Следовательно, проводя исследования в облаЬти механохимии твердых органических соединений, нам необходимо учитывать роль процессов агрегации в реакционной способности твердых веществ в механохимических реакциях

На схеме I представлено наше видение процесса агрегации частиц реагентов в общей последовательности механохимических превращений Для его обоснования мы предприняли исследования начальных стадий механохимических реакций окисления, проходящих с образованием стабильных иминоксильных радикалов (схема V), а также реакций нейтрализации ароматических карбоновых кислот карбонатом натрия (схема VII).

При механической активации смесей (А) или (Б) с персульфатом калия (схема V), в продуктах наблюдается интенсивный сигнал ЭПР (Рис.3), характерный для т н матрично-изолированных имидазолиновых радикалов, при этом продукты реакции - радикалы, вероятно, распределяются в виде твердого раствора в матрице исходного органического веществе Степени превращения исходных веществ не превышают нескольких процентов, во всяком случае, нами не фиксируются изменения ПК-спектров и дифрактограмм. Концентрация радикалов линейно зависит от времени активации, но скорости реакций с участием (А) в 2,6+0,5 раза ниже, чем с (Б)

** ,30«,

Рис 3 a,6-(A)+K2S208;B,r-(B)+ K2S2O8; а,в - активация 1 и б,г - 3 минуты в мельнице АГО-2, соответственно.

Рис. 4. а,б - спектры активированных смесей (АУИС^О, ; в.г - (Б)+ К^О,. а,в - непосредственно после активации, б,г - через 100 часов хранения при +25°С.

В то же время, в случае жидкофазного окисления, скорости реакций практически совпадают, что, в сущности, не удивительно в силу подобия природы этих веществ.

При хранении активированных образцов также наблюдаются изменения в спектрах ЭПР (Рис 4), свидетельствующие о продолжающемся химическом взаимодействии, при этом вещество (Б) также проявляет более высокую реакционную способность по сравнению с (А). Обращает внимание изменение формы линии ЭПР При хранении увеличивается в основном центральный компонент спектра По-видимому, образующиеся радикалы локализованы на небольших расстояниях друг от друга и их спектр ЭПР подвержен «обменному сужению» Логично предположить, что радикалы образуются в зоне непосредственного контакта твердых фаз реагентов Причем площади контактов систем, содержащих (А) и (Б) различаются. Мы также исследовали с помощью электронной сканирующей микроскопии изменения морфологии частиц реагентов (Рис 5 и 6.),. Видно, что при механической активации смесей реагентов образуются агрегаты мелкодисперсных частиц, по-видимому, смешанного состава. Размеры агрегатов в (А^К^Ов существенно ниже, чем в (Б)+ К28208. Это подтверждается измерениями удельной поверхности - 8УД = 2,3 и 0,7 м^/г, соответственно. По нашему мнению, именно различие в способности к агрегации определяет различия реакционной способности исследованных систем. При агрегации частиц образуется контакт твердых фаз реагентов -реакционный интерфейс Чем больше его площадь, тем выше скорость механохимической реакции Именно поэтому скорости механохимических реакций различаются, в противоположность «жидкофазному» окислению. С другой стороны, в уже образовавшихся агрегатах (композитах), после механической активации, реакция образования радикала также имеет место, но уже с меньшими скоростями. В этом случае мы также наблюдаем большую реакционную способность (Б) по сравнению с (А)

Рис. 5 Механически активировании смесь Рис 6 Механически активированная смесь (А)+К28208, увеличение 2000 (БЭ+Кз&Оь увеличение 2000

При механической активации, в условиях ударно-истирающих воздействий происходит постоянное обновление реакционного интерфейса.

В местах контакта под воздействием механических нагрузок возникают зоны пластической деформации с повышенной диффузионной подвижностью. Это способствует «отводу» радикалов из зоны интерфейса и распределению его в матрице исходного вещества. После механической активации массоперенос продукта - радикала - из зоны интерфейса почти прекращается, и мы наблюдаем появление радикалов, локализованных в зоне твердофазного взаимодействия.

Возможность получения композитных агрегатов частиц, представляющих подготовительную стадию к последующей химической реакции, продемонстрирована нами также на примере твердофазной реакции нейтрализации карбонатом натрия твердых карбоновых кислот - бензойной, салициловой, ацетилсалициловой, протекающей по схеме VII.

Ранее нами было замечено, что скорость растворения механически активированных, но не прореагировавших смесей, зачастую значительно превосходит скорость растворения не только исходных веществ, но и продуктов реакции нейтрализации, то есть образовавшихся солей кислот. Учитывая низкую растворимость исходных кислот, условием растворения не прореагировавших или частично прореагировавших образцов фактически является протекание реакции нейтрализации. Мы исследовали сравнительные скорости растворения смесей этих кислот с карбонатом натрия, подвергнутых механической обработке в различных условиях, а также физико-химические различия в полученных материалах. Использовалось два режима механической активации: интенсивный - в планетарной мельнице АГО-2, ускорение и «мягкий» - в валковой шаровой мельнице ВМ-1, ускорение При использовании интенсивного режима, по данным ИК-спектроскопии

и РФ А, полностью и быстро (1-2 мин.) проходила реакция нейтрализации, согласно схеме VII. Во втором случае / заметных химических изменений не

наблюдалось. Однако кинетика / растворения существенно различалась

/ В случае бензойной кислоты 75%

б

1

2 А /

! уровень растворения всех трех

/7 '^ъг.^- — образцов достигается за одинаковое

/ " время - 20 минут. В случае

? к \/ салициловой и ацетилсалициловой

I' /'.' кислот, кинетики существенно

_____ _____ различаются. 75% уровень достигается

1 1 за 5 и 15 минут для образцов,

Рис. 7. Изменение удельной поверхности обработанных в «мягких» и

эквималярных смесей бензойной (1), «жестких» условиях,

салициловой (2) и ацетилсалициловой (3) соответственно и за 9 минут для

кислот при обработке в «мягких» условиях необработанных смесей. Для наших

на мельнице ВМ-1 целей исслед0вания механизмов

активации важно, прежде всего, сравнение именно последних случаев.

На Рис. 7 приведена динамика изменения удельной поверхности порошкообразных смесей в зависимости от времени механической активации. Из этих данных следует, что смеси на основе салициловой и ацетилсалициловой кислот, в условиях «мягкой» активации имеют тенденцию к образованию плотных агрегатов измельченных твердых частиц реагентов, что также подтверждается электронно-микроскопическими исследованиями. По нашему мнению именно это явление важно для объяснения различий в скоростях растворения. При агрегации образуется контакт твердых фаз реагентов - «реакционный интерфейс», в зоне которого вещества частично взаимодействуют Однако общая доля прореагировавшего вещества мала и не детектируется использованными нами методами. При гидратации материала, диффузия воды наиболее вероятна вдоль образовавшихся контактов фаз, инициируя дальнейшую реакцию нейтрализации. Высокая локальная концентрация реагентов ускоряет взаимодействие. При этом могут иметь место локальные отклонения от общей стехиометрии реакции, ведущие к выделению углекислого газа. Этот процесс, в свою очередь, способствует разрыхлению и распаду агрегатов на ультрадисперсные быстро-растворяющиеся частицы реагентов.

агрегат гидратация ультра ди- быстрое

частиц---------> сперсные ча-----> РАСТВОР XV

дезагрегация стицы pea- растворение гентов

В случае же порошковых систем, не имеющих тенденции к образованию агрегатов композитного состава реагентов, эффективная поверхность органического материала, взаимодействующая с водой, и локальные концентрации реагентов вероятно ниже, что замедляет скорость растворения.

По методическим причинам, традиционные электронно-микроскопические методы не дают информации о наиболее интересных для твердотельных реакций объектах - местах контакта твердых фаз, внутреннем строении агрегатов, взаимном расположении в них частиц, их величине и фазовом состоянии. Вследствие этого, мы изучили структуру агрегатов методом криофрактографии. Для этого исследуемые порошки - смеси ацетилсалициловой кислоты с карбонатом натрия или кальция пропитывались специально подобранным связующим веществом (матрицей) и охлаждались до температуры жидкого азота, затем образцы разламывалась в вакууме ножом,. На поверхности разлома без нарушения вакуума формировалась реплика. Типичный «скол» с агрегата в механически обработанном порошке показан на Рис.8. На его поверхности идентифицируются не только кристаллы ацетилсалициловой кислоты размерами порядка 1 мкм, но и мелкие кристаллы (199 - 200 нм), глобулярные области, а также кубические микрокристаллы размерами до 50 нм Это указывает на неоднородный (композитный) состав агрегатов,

Продолжительность

времени активации до определенного момента не приводит к заметным изменениям морфологии

Затем плотность

увеличивается агрегата,

материалом, размеры

наблюдаемые ранее пустоты заполняются микрофазой и гранулированным материалом. Уменьшаются

кристаллов

Рис. 8. Криоскол агрегате механически активированной в мельнице ВМ-1 смеси ацетилсалициловой кислоты с карбонатом натрия. Увеличение 30000

ацетилсалициловой кислоты. Именно состоянию плотных агрегатов соответствует пик скорости растворения

порошков При продолжении механической обработки происходит образование однородных по форме и близких по размеру кристаллов -продуктов нейтрализации. В системе с карбонатом кальция аналогичная реакция не идет

В результате проведенных исследований обнаружено и изучено явление агрегации твердых веществ-реагентов при механической активации их смесей На примере «модельных» реакций образования стабильных радикалов показано, что способность частиц-реагентов к агрегации влияет на скорости твердофазных механохимических реакций, а также на способность к дальнейшему взаимодействию после механической обработки. Изучено явление агрегации при механической обработке смесей ароматических кислот и карбонатов натрия и кальция Показано, что скорость растворения полученных композитных дисперсий также повышается при образовании агрегатов Специально разработанной электронно-микроскопической методикой исследована структура таких агрегатов, а также их динамика во время процесса механической активации

В главе 8 рассматривается разработка критериев сравнения эффективности мельниц-активаторов Выбор между конкретными конструкциями мельниц определяется типом продукта, который необходимо получить В лабораторных условиях, для получения агрегированных систем, удобно использовать обычные шаровые мельницы Возвращаясь к примерам, приведенным в предыдущих разделах настоящей работы, быстрорастворимые дисперсные системы карбоновых кислот и карбонатов металлов образуются при такой обработке в течение 1-10 часов в обычных шаровых мельницах. Для проведения химических реакций и получения молекулярных дисперсий - твердых растворов необходимо более интенсивное воздействие, достигаемое в планетарных и вибрационных

мельницах, а также аггриторах. В зависимости от конструкции аппарата, режима его работы, загрузок материала и мелющих тел, время проведения процесса составляет от нескольких минут до нескольких часов.

Крайне важной задачей, как для проведения исследований в области механохимии, так и для прикладных работ, является выбор конструкции и режимов работы мельниц - активаторов. Даже при использовании однотипных мельниц, возможно широкое варьирование параметров -ускорения, загрузок мелющих тел и обрабатываемых веществ и т.д. - сильно изменяющих процесс активации. Важнейшими задачами специалистов, работающих в этой области, является воспроизводимость полученных результатов на других мельницах-активаторах и возможность их масштабирования.

Мы считаем продуктивным использование какой-либо химической системы - индикатора, количественно фиксируя в ней физико-химические изменения при механической активации, для сравнения мельниц различных типов и их режимов работы. Эта система должна обладать высокой чувствительностью к механическим воздействиям, возможностью количественной оценки механического воздействия с большим динамическим диапазоном, возможностью работы в «нормальных» лабораторных условиях и возможностью масштабирования от лабораторных мельниц к промышленным.

Мы использовали изученную нами ранее реакцию образования стабильного нитроксильного радикала (схема V) в качестве такой «индикаторной» системы. Количество радикала легко измеряется методом ЭПР. Сигнал стабилен во времени Высокая чувствительность метода позволяет измерять концентрации продукта до 10' - 10'3 вес. %, то есть динамический диапазон чувствительности системы достигает 104. Масштабирование на большие объемы обрабатываемого материала решается путем разбавления реагентов в 10 - 1000 раз нейтральными для данной реакции порошками - кварцем, фторидом натрия, нафталином.

В качестве критерия эффективности механического активатора принимается углевой коэффициент начального линейного участка кинетики образования радикала, принятого как характеристика скорости механохимической реакции. В Таблице 7 приведены результаты сравнительных испытаний различных мельниц - активаторов.

Сравнительная эффективность активаторов выражена в относительных единицах - за стандарт принята эффективность активатора - планетарной мельницы АГО-2, при фиксированных загрузках и скоростях. Согласно полученным данным, планетарные мельницы АГО-2 и АПФ-1 обеспечивают наибольшие скорости проведения механохимических реакций. Широко распространенные шаровые мельницы ВМ-1 и МШК наименее пригодны для механохимических синтезов Разница в интенсивностях механического воздействия в этих аппаратах составляет 2-3 порядка. С другой стороны, как мы знаем из предыдущего раздела, шаровые мельницы позволяют получать твердые дисперсные системы реагентов - композитные агрегаты.

Таблица 7

№ п. п. Тип мельницы, барабанов, загрузки мелющих тел Загрузка материалов Эффекта вность, Отн. единиц

1 Планетарная мельница А10-2, ускорение 60§, стальные барабаны объемом 60 см\ внутренний диаметр 4,6 см. загрузка стальных шаров <1=0.6 см, 75 г. Реагенты*-0,3 Общая - 3 г 1,0

1 Планетарная мельница АПФ-1, ускорение 60g, стальные барабаны объемом 600 см , внутренний диаметр 8,3 см, загрузка стальных шаров <1=1,0 см, 1 кг. Реагенты*- 5 г, Общая - 50 г 1,6

3 Планетарная мельница А11Ф-1, ускорение 60g, стальные барабаны объемом 600 см , внутренний диаметр 8,3 см, загрузка стальных шаров <1=1,0 см, 1 кг. Реагенты*-10 г, Общая -100 г 0,29

4 Планетарная мельница А11Ф-1, ускорение 60g, стальные барабаны объемом 600 см , внутренний диаметр 9,5 см, загрузка стальных шаров <1=1,0 см, 1 кг. Реагенты*- 5 (Збщая - 50 г 0,74

5 Аттритор, скорость вращения 850 1/мин, объем сосуда 500 см% загрузка стальных шаров <1=1,0 см, 500 г. Реагенты*- 5 (Збщая - 50 г 0,22

6 Виоромельница 1Ь-102/1 (Вешрия), частота 231 1/мин, амплитуда 0,5 см, стальной барабан объемом 1000 см% загрузка стальных шаров <1=0,8 см, 2 кг. Реагенты*- 5 (Збщая - 50 г 0,023

7 Планетарная дифференциальная мельница, ускорение 25н, стальные барабаны объемом 6 см , внутренний диаметр 2,7 см, стальное цилиндрическое мелющее тело <1=1,75 см Реагенты*- 0,02 г; Общая - 0,2 г 0,23

8 Планетарная дифференциальная мельница, ускорение 25а, стальные барабаны объемом 6 см% внутренний диаметр 2,7 см, керамическое цилиндрическое мелющее тело <1=1,75 см Реагенты*- 0,02 г, Общая-0,2 г 0,10

9 Валковая мельница ВМ-1, фарфоровый барабан объемом 3 л, внутренний диаметр 16 см, частота вращения 90 1/мин, залрузка шаров из ХгСЬ <1=4,0 см, 1,5 кг. Нитроксид - 5 РЬОг -100 г, ИаР -1400 г 0,005

10 Шаровая мельница МшК-50, фарфоровый барабан объемом 50 л, внутренний диаметр 44 см, частота вращения 45 1/мин, загрузка шаров из гю2 <1=4,0 см, 71 кг. Нитроксид -Юг, РЮ2 - 1 кг, вЮг-14 кг 0,003

* - Использовано эквимолярное соотношение компонентов (нитроксида и

двуокиси свинца) и разбавлено нафталином в 10 раз.

При переходе от лабораторных мельниц к «проточным» виброцентробежным, весьма остро возникает вопрос сравнения параметров работы мельниц для получения необходимого качества продуктов механической обработки. Для решения этой задачи мы использовали явление образования твердых растворов стабильных шпроксильных радикалов в избытке наполнителя - мочевины. Это явление описано нами в главе 4. Измерения

спектров ЭПР, в зависимости от времени и режима механической активации

позволяют провести сравнительную оценку режимов работы активаторе». Как видно на Рис.9, при механической обработке смеси радикала XII с мочевиной меняется форма линии в спектре ЭПР. Согласно проведенным вами экспериментам, результаты механической активации на шаровой мельнице ВМ-1 в течение 1-3 часов соответствуют «проточному»

Рпс 9 Спектры ЭПР смеси радикала XII с мочевиной в соотношении 1/1000 до < 1) п после (2) механической обработки. Степень механической активации оценивалась по соотношению величин А п Б

режиму работы мельницы ВЦМ-10 производительности 20-40 кг/час. Таким образом, возможно масштабирование получения

продуктов механической активации -твердых дисперсных систем - композитных агрегатов.

В результате исследований, описанных в главе 8, предложены «тестовые» химические системы, содержащие стабильные иминоксильные радикалы для сравнения интенсивности мельниц-активаторов. Проведены сравнительные испытания различных мельниц, предложена методика масштабирования механохимических процессов от лабораторных мельниц дискретного действия к «проточным» вибро-ценгробежным.

В главе 9 рассматриваются результаты механохимической модификации лекарственных веществ (ЛВ) с целью повышения эффективности и безопасности за счет увеличения их растворимости и скорости растворения. Первым объектом исследований был клонидин -гипотензивное лекарственное средство. Мы подвергли механической активации в мельнице АГО-2 как субстанцию ЛВ без добавок, так и в смеси с микрокристаллической целлюлозой, способной к образованию межмолекулярных комплексов с молекулами клонидина. Биологические эксперименты на лабораторных животных (крысах) показали достоверное увеличение гипотензивной активности механически обработанного чистого ЛВ клофелина примерно в 2 раза Однако измеренные времена полного растворения (до фармакологически активных концентраций) исходных и механически обработанных ЛВ и его смесей с целлюлозой слишком малы (< 3 секунд), чтобы предположить их влияние на фармакологическую активность клофелина. С нашей точки зрения возможно частичное химическое превращение клофелина с образованием нового вещества, повышающего гипотензивную активность в механически обработанных образцах.

Следующим объектом наших исследований были ЛВ бензодиазепинового ряда - сибазон, оксазепам

(XVI) и мезапам. Эти лекарственные субстанции практически нерастворимы в воде. Вследствие этого их препараты обладают замедленным действием -пик наивысшей концентрации в крови достигается через 2-4 часа после приема Часть препарата не успевает всасываться и выводится с калом. Разовая терапевтическая доза препаратов составляет 5-20 мг.

Мы исследовали изменения растворимости и скорости растворения после их совместной механической активации с вспомогательными веществами - целлюлозой и лактозой - имея в виду возможности образования молекулярных дисперсий - твердых растворов

Во всех случаях мы наблюдали увеличение скорости растворения ЛВ в механически активированных образцах по сравнению со смесями, и, тем более, измельченными исходными субстанциями. Причем, при использовании лактозы, скорость растворения была больше, чем в случае целлюлозы (см. Рис. 10). В рамках совместной работы с

*

•рми (минуты)

№

Рпс 10 Кинетические кривые растворения смесей оксачеиама с лактозой (1 • 5 по весу> - 1 и с микрокристаллической целлюло зой (1 : 5 п весу) - 3.4 1,3 - смесь предварительно измельченных порошков. 2.4 - порошки механически активированы 5 мшпт в мельниц АГО-2.

г |,о

п

I 0.«

1 М

М Ц| I ), « I \ т (реки(часы)

Рис 11. Фармакокинетическпе кривые содержания оксачепама в крови кроликов после перорального введения 'эквивалентных до» образцов оксачепама I - механически активированная смесь оксачепамлакточа = 1:5. П- смесь по отдельности измельченных компонент оксачепам.лакточа = 1.5 III-ичмельченная (< 90 мкм) с> останцпя ночепама.

Новокузнецким химико-фармацевтическим институтом, были проведены испытания биологической доступности образцов модифицированных препарата оксазепама на лабораторных животных (см. Рис. 11). Из него

следует, что в механически активированных образцах увеличивается действующая концентрация оксазепама в крови и сокращается время ее достижения. Биодоступность оксазепама, по сравнению с неактивированной смесью увеличивается в 1,56+0,25 раза, повышая эффективность действия JIB. Отметим, что получение твердых растворов (молекулярных дисперсий) низкомолекулярных органических соединений в принципе возможно при быстром охлаждении растворов и расплавов. Однако такой путь неприменим в случае, когда один из компонентов термически нестабилен. Именно такой системой является смесь оксазепам/лактоза - при нагревании последняя претерпевают разложение Таким образом, механохимический путь является единственным для получения этих продуктов.

Повышение растворимости ЛВ за счет образования водорастворимых солей. Одним го наиболее популярных лекарственных веществ, имеющих низкую (0,2 - 0,3%) растворимость в воде, является ацетилсалициловая кислота (АСК). Это свойство снижает ее фармакологическую эффективность и вызывает нежелательные побочные эффекты при использовании ее в составе лекарственных средств. Соли ацетилсалициловой кислоты со щелочными и щелочноземельными металлами были синтезированы еще в начале XX века и обладают повышенной в ~ 102 раз растворимостью в воде. Фармакологические испытания показали их явные преимущества, по сравнению с исходной ацетилсалициловой кислотой. Однако до сих пор препараты на их основе выпускаются в малых объемах и отличаются высокой ценой. Дело в том, что все существующие технологические процессы получения солей проводятся в водной или в водно-спиртовой фазах с последующей сушкой продукта, при которой ацетилсалициловая кислота частично претерпевает разложение на салициловую и уксусную кислоты.

Альтернативным путем являются так называемые «шипучие» лекарственные формы В этом случае солеобразование достигается при растворении таблеток или гранул, содержащих субстанцию ацетилсалициловой кислоты и относительно большие количества нейтрализующих наполнителей - бикарбоната или карбоната натрия, а также органических кислот (лимонная, яблочная или аскорбиновая). Сочетание карбонатных и кислотных компоненте необходимо для ускоренного разрушения таблетки или гранулы за счет выделения углекислого газа при гидратации. Технология производства, как правило, включает стадии влажного гранулирования по отдельности щелочных и кислотных компонент, затем смешение полученных гранул и таблетирование. Характерным недостатком описываемых препаратов является низкое весовое содержание ацетилсалициловой кислоты - всего 10 - 16 %, а общий вес композиции достигает 2,5 - Згр. Такие таблетки невозможно глотать, их можно принимать только после растворения в довольно большом объеме воды Кроме того, вспомогательные вещества по некоторым показателям (например, содержание натрия) нежелательны для приема пациентами. Увеличенная материалоемкость и сложность технологии повышают себестоимость лекарственного средства.

Вследствие описанных недостатков мы применили ранее изученные процессы механохимической нейтрализации ацетилсалициловой кислоты карбонатами и бикарбонатами щелочных металлов по схемам VII и VIII. При этом было обнаружено повышение содержания (до 7-9%) салициловой кислоты, нарастающее при хранении образцов. Причиной гидролиза ацетилсалициловой кислоты, очевидно, было образование воды как продукта нейтрализации. Вследствие этого мы признали этот путь неперспективным.

Получение быстрорастворимых твердых дисперсных систем ГГДО -агрегатов частиц. В главе 7 описаны результаты по получению композитных материалов на основе карбоната натрия и ряда твердых органических кислот, включая ацетилсалициловую кислоту. Мы приняли за основу эти исследования и получили быстрорастворимые композитные материалы -(агрегаты) ацетилсалициловой кислоты с фармакологически приемлемыми карбонатами щелочных и щелочноземельных металлов - Li2C03, Na2CC>3, К2СОэ, СаСОз и основным карбонатом магния. Эти порошки, получаемые механической обработкой смесей ацетилсалициловой кислоты и соответствующего карбоната металла, представляют собой подготовленную к химическому взаимодействию (реакции нейтрализации) систему, причем это взаимодействие легко может быть запущено и быстро проведено до конца при гидратации. Таким образом, в определенной ситуации, возможно использование механохимически полученных композитов вместо конечных продуктов химического взаимодействия - солей. В этом случае, условия механической обработки могут быть значительно мягче. Возможно использование мало-энергонапряженных мельниц и масштабирование технологии производства.

На основании проведенных комплексных первичных оценок стабильности ацетилсалициловой кислоты при получении и хранении быстрорастворимых порошков, скоростей их растворения и условий получения, были выбраны составы, использующиеся в дальнейшем для разработки лекарственных средств. Это композиции АСК / Na2COj = 64/36 вес.% и АСК / СаСОз = 78/22 вес.%. Как упоминалось ранее, основной недостаток существующих быстрорастворимых таблеток аспирина состоит в большом количестве вспомогательных веществ. В нашем случае это количество составляет всего 36 - 22 вес.% Это означает, что при терапевтической дозировке в 0,325 - 0,500 г АСК, таблетки по весу вполне пригодны для приема путем проглатывания. Учитывая, что скорость всасывания АСК в желудке составляет ~ 0,25 1/час, желательно добиться, чтобы время полного растворения таблетки в желудке не превышало 15 минут. В этом случае способ проглатывания таблетки будет фармакологически эквивалентен приему раствора. Вместе с тем, необходимо оставить возможность приема препарата в виде раствора, после предварительного растворения таблетки, то есть максимально ускорить растворение таблетки. Эти два требования сочетаются при времени растворения 2-10 минут. Наибольшее влияние на скорость растворения

таблеток, полученных из порошкообразных твердых дисперсных систем АСК/карбонаты металлов, оказывает фактор усилия прессования. Эксперименты показали, что эта величина должна быть в пределах 3,0 -7,5x107 н/м 2. При меньшем давлении прессования таблетки не обладают необходимой прочностью, а при увеличенном - слишком медленно растворяются. В Таблице 8 приведены фармакокинетические характеристики разработанных нами растворимых таблеток состава АСК / Ка2С03 = 64/36 вес.% (Аспинат) и препарата - аналога «Аспирин+С» (Байер, Германия), полученные при испытаниях на лабораторных животных - кроликах в ВНИИ Фармакологии МЗ РФ, подтверждающие биоэквивалентность препаратов и способов приема.

На основании полученных данных было принято решение о первоочередной разработке быстрорастворимого лекарственного средства ацетилсалициловой кислоты состава АСК / Ка2С03 (64,0/36,0 вес.%), первоначально названного «Аспинат», в виде таблеток общим весом 0,б4г и содержании АСК 0,4г. Для этого нами была разработана соответствующая НТД и проведены фармакологические испытания, см главу 10.

Таблица 8.___

Препарат, способ приема * Спех , мкг/мл Тяих , часы АиС Скорость всасывания, час"1

Аспирин+С, БАЙЕР, ФРГ раствор 397,0+25 0,58+0,08 1714,7+25 8 0,25+0,04

Аспинат, раствор 429,5+31 0,5+0,1 1869,5+26 7 ОД 6+0,031

Аспинат, таблетки 417,5+29 0,7+0,1 1852,8+Дб 8 0,25+0,03

Стах- максимальная концентрация в крови;

Ттах - время достижения максимальной концентрации в крови;

Аис - площадь под фармакокинетической кривой, в относительных

единицах.

* - навески препаратов взяты в эквивалентных по действующему веществу концентрациях.

Однако композиция состава АСК / СаСОз = 78/22 вес.%. также представляет значительный интерес. Она обладает высокой стабильностью при хранении и меньшей гигроскопичностью, но замедленной скоростью растворения. Методом прямого прессования из нее были получены таблетки с двумя дозировками АСК - 0,1 г (вес таблетки 0,128 г) и 0,5 г (вес таблетки 0,64 г). По своим характеристикам - химическая чистота, время растворения, кислотонейгрализующая емкость (для таблеток по 0,5 г) - эти таблетки соответствуют требованиям ШР к так называемым «буферированным» таблеткам ацетилсалициловой кислоты. РазрабатьмЧ№$>Щ^№Д$ #К>'В1УЧИ11

33 ( Б И ЬЛ ПОТЕКА

СПтрвург > 01 М » 0

торговое наименование «Антиагрегин». В рамках сотрудничества со специализированными организациями, мы провели ряд фармакологических доклинических и клинических испытаний его экспериментальных таблеток. В частности, сравнительные испытания Антиагрегина и Аспирина-кардио (Байер, Германия) показали практически равнозначную эффективность и безопасность этих лекарственных средств для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако розничная цена Аспирина-кардио в РФ составляет 4 - 4,5 $ за упаковку 10 таблеток, в то время как расчетная себестоимость производства Антиагрегина в эквивалентных дозах 20 - 40 раз ниже. Полученные данные могут служить основанием для рекомендации препарата «Антиагрегин» в клинике по предложенным показаниям.

Принципиально новым подходом к проблеме снижения ульцерогенного эффекта производных АСК, по-нашему мнению, является создание комплексных препаратов, содержащих активные противоязвенные агенты. Мы получили быстрорастворимые композитные ТДС на основе ацетилсалициловой кислоты, карбоната кальция и ряда биологически активных соединений солодки, обладающих противоязвенной активностью -фенольных соединений (флавоноиды, кумарины), выделенных из растительного сырья, синтетической глицирризиновой кислоты (ГК) и ее моно-аммониевой соли - а также изучили их ульцерогенную активность на лабораторных животных - крысах. Эти исследования проводились в рамках совместной работы с НИОХ СО РАН. Было установлено, что введение ГК в состав быстрорастворимых ТДС, содержащих АСК, уменьшает повреждающее действие последней на слизистую оболочку желудка, предупреждая развитие тяжелых язвенных поражений. Полученные результаты свидетельствуют о том, что для снижения ульцерогенного эффекта пероральных препаратов АСК целесообразна разработка новых лекарственных форм на основе быстрорастворимых смесей с глицирризиновой кислотой.

Получение «шипучих» композиций Фармацевтического и пищевого назначения,

В последние десятилетия существенная часть лекарств и БАДов выпускается в виде быстрорастворимых, так называемых «шипучих» таблеток, гранул и порошков. Перед приемом эти препараты растворяются в воде с интенсивным выделением углекислого газа (отсюда термин «шипучие») и употребляются в виде газированного напитка. В известных способах получения «шипучих» композиций, как правило, используются технологии влажного гранулирования кислотных и карбонатных компонент по отдельности или в смесях. Их недостатком является многостадийность, необходимость использовать довольно широкий набор технологического оборудования, невысокая производительность аппаратуры для гранулирования, дискретность технологических процессов, высокая стоимость оборудования.

Здесь мы также использовали обнаруженное нами явление агрегации см. Главу 7 для получения «шипучих» композиций

водорастворимых твердых кислот (или их кислых солей) и карбонатов и бикарбонатов металлов. Могут использоваться не только два вещества - одна кислота и один карбонат - а также любые твердые многокомпонентные смеси разных кислот и карбонатов. В качестве кислот мы использовали твердые органические кислоты «пищевого» назначения - лимонную, яблочную, янтарную, глютаминовую, виноградную, аскорбиновую и т.д. Однако возможно использование твердых неорганических кислот, и в частности, их кислых солей. В полученные смеси добавляются биологически активные вещества целевого назначения - лекарственные субстанции, витамины, аминокислоты и т.д При необходимости, в композицию вводятся вспомогательные вещества - сахара, полисахариды, растворимые полимеры, вкусовые добавки и т.д. В результате механической обработки образуется полидисперсный порошок с размерами частиц от -1 до 300 микрон. Большие частицы (30-300 микрон) преимущественно представляют собой композитные агломераты более мелких частиц. Мелкая фракция преимущественно состоит из неаггрегированных измельченных частиц компонентов. За счет образования прочных агломератов частиц, получаемый порошок не подвержен расслаиванию на исходные компоненты при хранении, перегрузке, таблетировании и обеспечивается их ускоренное взаимодействие при гидратации с образованием растворов соответствующих солей.

Получаемые по нашему способу «шипучие» композиции на основе аскорбиновой, лимонной или янтарной кислот и т.д., могут использоваться для производства лекарственных средств, БАДов и пищевых продуктов (сухих напитков), широкого спектра действия, как без добавок, а также при смешении с лекарственными субстанциями, витаминами, аминокислотами, сахарами, сухими экстрактами, ароматизаторами и подсластителями и т.д. Это продемонстрировано в тексте диссертации рядом конкретных примеров.

На основе проведенных в настоящей работе исследований, а также литературных данных, можно сформулировать возможности механохимии для модификации характеристик JIB - увеличению их растворимости и скорости растворения.

1. ЛВ имеет химическую природу кислотного или основного характера и образует водорастворимые соли с соответствующими кислотами и основаниями В этом случае целесообразно получать механохимическим путем из твердых компонентов соли или быстрорастворимые твердые дисперсные системы (см. главы 3,7,9). При этом, как правило, значительно увеличивается растворимость и скорость растворения JIB.

2. JIB способно образовывать водорастворимые комплексы с циклодекстринами и водорастворимыми полимерами, например полиэтиленгликолем и поливинилпирролидоном. Здесь возможно «молекулярно» диспергировать ЛВ в твердой фазе вспомогательного вещества, а также получать агрегаты частиц исходных компонентов, образующих при гидратации

соответствующие комплексы. Эффект увеличения растворимости и скорости растворения не так велик, как в случае 1 и достигается только при многократном избытке этих вспомогательных веществ.

3. JIB способно образовывать твердофазные комплексы с водонерастворимыми гидрофильными полимерами, типа целлюлозы или ее производных. Их получение возможно при совместной механической активации твердых компонентов. В этом случае также необходим значительный избыток вспомогательного вещества -наполнителя. При гидратации, молекулы воды вытесняют JIB из вышеуказанных комплексов, тем самым, способствуя ускорению его растворения.

4. JIB способно образовывать твердые растворы или «молекулярные дисперсии» в твердой фазе водорастворимых наполнителей (например, лактозы). В этом случае можно добиться значительного увеличения скорости растворения JIB, которая будет фактически определяться скоростью растворения твердой фазы наполнителя. Растворимость JIB не должна существенно изменяться.

5. Механохимическое получение твердых дисперсных систем частиц твердых фаз JIB и водорастворимого или гидрофильного наполнителя (агрегатов или агломератов), не вступающих в химические взаимодействия и не образующих межмолекулярных комплексов или твердых растворов. Такие ТДС применяются в фармации, но их получают из растворов или расплавов. В этом случае преимущественно можно ожидать только ускорения растворения JIB за счет уменьшения размеров его частиц и улучшения смачиваемости.

Преимущества механохимической технологии особенно наглядно в случае веществ, нестабильных в условиях жидкофазных процессов, к которым относятся многие JIB и вещества наполнители. Кроме того, традиционные жидкофазные технологии требует более дорогостоящей аппаратуры, большего количества технологических стадий и длительности процессов по сравнению с относительно простыми процессами механической обработки смесей твердых веществ. В большинстве случает предпочтительно получать композитные ТДС (агрегаты частиц), что требует менее интенсивных механических воздействий, достигается большая производительность, снижается загрязнение продуктов.

Таким образом, в результате исследований получены образцы ЛС, обладающие повышенными растворимостями и скоростями растворения. На основе ранее обнаруженного явления образования молекулярных дисперсий получены образцы лекарственного средства оксазепама, обладающие повышенной биодоступностью. Разработан способ получения быстрорастворимых ТДС, содержащих ацетилсалициловую кислоту и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов. Проведены исследования химической стабильности при их получении и хранении. Выбраны составы, перспективные для разработки быстрорастворимых

лекарственных средств ацетилсалициловой кислоты. На основе изученного явления агрегации твердых частиц реагентов, разработав способ получения быстрорастворимых «шипучих» композиций,

содержащих органические водорастворимые карбоновые кислоты, карбонаты металлов и азотистые основания, лекарственные субстанции и биологически активные вещества для использования в качестве лекарственных средств, БАД и пищевой продукции.

В главе 10 описывается разработка лекарственного средства быстрорастворимой ацетилсалициловой кислоты и технологии его производства.

Задача разработки нового лекарственного средства и освоения его производства состоит из следующих этапов - разработка нормативной документации - фармакопейных статей и инструкции по применению; проведение фармакологических испытаний - доклинических и клинических; разработка аппаратуры и технологии производства ЛС; прохождение регуляторной процедуры - согласование НД, регистрация ЛС, получение лицензии на производство.

Разработка государствеяных стандартов качества - Фармакопейных статей. Нами, совместно с Пермской химико-фармацевтической академией, были разработаны проекты фармакопейных статей на быстрорастворимую дисперсную систему АСК/На2С03, как на фармацевтическую субстанцию, и на таблетки - как готовое лекарственное средство. Большинство показателей качества и методики их определения были взяты на основе Государственной Фармакопеи СССР, XI издания.

Нами были дополнительно разработаны оригинальные методики определения содержания ацетилсалициловой и салициловой кислот с помощью ВЭЖХ, а также определения натрия карбоната путем потенциометрического титрования.

Фармакопейные статьи прошли соответствующую экспертизу и утверждены приказом МЗ РФ. Это ВФС 42-3331-99 на субстанцию и ВФС 423332-99 на таблетки Аспината (старое торговое название нашего препарата быстрорастворимого аспирина).

Фармакологические испытания. Разрабатываемый нами препарат представлял собой лекарственное средство известного лекарственного вещества, отличающееся от уже применяющихся препаратов технологией производства и составом вспомогательных добавок, то есть являлся т.н. «формуляционным дженериком». Согласно действующим правилам, для регистрации этого препарата необходимо провести испытания его биоэквивалентности с каким-либо аналогичным и уже выпускающимся лекарственным средством ацетилсалициловой кислоты. Доклинические испытания включают исследования острой и хронической токсичности, а также сравнительной фармакокинетики. В клинических испытаниях исследуются специфическое действие и безопасность по сравнению с препаратом-аналогом. В качестве препарата - сравнения мы выбрали

«шипучие» таблетки «Аспирин+С» фирмы Байер, Германия, имеющие одинаковую дозировку ацетилсалициловой кислоты, но различающиеся по технологии приготовления и составу вспомогательных веществ. В Таблице 9. приведены их сравнительные характеристики.

Все проведенные фармакологические исследования показали близость разработанного нами препарата и препарата-сравнения Аспирин+С Однако, наш препарат имеет преимущество в малом весе таблетки, уменьшенном количестве вспомогательных веществ, возможности его приема путем проглатывания и меньшей себестоимостью производства.

На основании разработанной НД и проведенных фармакологических испытаний, препарат Аспинат приказом МЗ был зарегистрирован в виде быстрорастворимой субстанции (регистрационный №99/136/1) и таблеток (регистрационный № 99/136/8) и разрешен к медицинскому применению.

Таблица 9.

Характеристики таблеток Аспинат Аспирин+С

ИХТТМ BAYER

Диаметр таблетки, мм 12 27

Высота таблетки, мм 4,7 4,0

Вес таблетки, грамм 0,64 3,3

Содержание АСК, грамм 0,40 0,40

Относительное содержание АСК, % 62,5 12,1

Время полного растворения в 100 мл

воды, минут:

При температуре + 25 °С 4-6 2-3

При температуре + 35 °С 1-3 1

Объем С02, в мл, выделяющийся

при растворении:

-вводе 6.5 75

-в 0,1 нНС1 25 <200

Мы также разработали проекты фармакопейных статей на субстанцию и таблетки Ангиагрегина и частично провели их фармакологические испытания (см. Главу 9).

Разработка оборудования для механической активации. Использование имеющихся шаровых мельниц с энергонапряженностью ^ ограничивает производительность процесса наработки быстрорастворимой субстанции несколькими килограммами в час. Увеличить производительность можно только использованием «проточных» мельниц непрерывного действия. В ИХТТМ СО РАН разработан ряд таких вибро-центробежных мельниц, отличающихся размерами и производительностью. Однако до нашей работы они использовались только для обработки неорганических веществ -пигментов и строительных материалов. Поэтому их применение для выпуска продукции фармацевтического назначения, требовало ряда существенных доработок. Согласно правилам фармацевтического производства ОМР, а

также особенностям

производимой быстрорастворимой субстанции, необходимо было обеспечить:

микробиологическую и химическую чистоту

продукции; минимальный контакт материала с атмосферной влагой,

непрерывность производства; возможность

Рис. 12. Схема технологической линии механической Дезинфекции оборудования активации производства быстрорастворимых и производственного

субстанций лекарственных средств. помещения; соблюдение

требованиям охраны труда

и экологической безопасности.

Для удовлетворения этих требований, по нашему техническому заданию в СКТБ Катализаторов (г. Новосибирск) была сконструирована и изготовлена линия механической активации, включающая в себя турбо-смесигель, бункер - накопитель, питатель и модернизированную вибро-центробежную мельницу ВЦМ-10М (см. Рис.12, 13). Все детали оборудования, соприкасающиеся с обрабатываемым материалом, изготовлены из нержавеющей стали. Внутренние объемы герметизированы и могут заполняться инертным газом, либо осушенным воздухом. Конструкция позволяет плавно изменять производительность питателя и скорость вращения мельницы - активатора, являющегося главным компонентом технологической линии. Последовательность технологических операций включает:

- загрузку турбо-смесителя предварительно взвешенными количествами компонент,

- проведение смешения компонент,

- перегрузку полученной гомогенной смеси в бункер-накопитель,

- подача смеси шнековым питателем в мельницу-активатор,

- механическую обработку смеси в вибро-центробежной мельнице,

- сбор обработанного продукта и его транспортировка для таблетирования, либо рассыпки в пакеты. Таким образом, реализуется квази-непрерывный режим работы линии - с периодической загрузкой исходных веществ и непрерывной работой мельницы. Описанная технологическая линия пригодна для испытания проточных вибро-центробежных мельниц, отработки их конструктивных решений, оптимизации процесса механической активации, выпуска опытно - промышленных партий продуктов, а также для малотоннажного производства продуктов механической активации.

С целью разработки технологии малотоннажного производства, мы провели оптимизацию процесса получения быстрорастворимой субстанции Аспината. При этом варьировались следующие параметры: величины

загрузок исходных компонент - субстанции АСК и карбоната натрия и время их смешения; скорость подачи смеси питателем; количество и размеры мелющих тел (шаров) в секциях помольного барабана мельницы; скорость вращения привода мельницы Критерии качества субстанции - скорость растворения, химическая чистота при максимальной производительности установки. В результате оптимизации мы достигли производительности - до 30 кг/час при использовании мельницы ВЦМ-10М и до 70 кг/час при использовании мельницы ЦЭМ-7

На основе полученных данных и существующих нормативных требований был разработан опытно-промышленный, и затем пусковой регламент производства быстрорастворимой субстанции Аепината. Мы также разработали опытную технологию таблетирования и упаковки Таблетирование проводилось нами методом прямого прессования субстанции Аепината на роторно-таблетирующем станке РТМ-15 Затем таблетки упаковывались в контурную безъячейковую упаковку (типа «Аут») из алюминиевой фольги, что необходимо для обеспечения герметичности при хранении. Учитывая высокую гигроскопичность материала субстанции и таблеток, все технологические процессы проводятся в специально

кондиционируемой атмосфере с остаточной влажностью не более 25% при температуре +20°С

По нашему заказу специализированной организацией ЗАО «Бином» был разработан проект и различными подрядчиками проведены строительные и отделочные работы по оборудованию производственного помещения для установки технологической линии и производства быстрорастворимой субстанции Аепината

Оборудование и помещение соответствует действующему стандарту вМР Организация производства субстанции Аепината осуществляется ЗАО «Новиц» - дочерней фирмой ИХТТМ СО РАН на основании лицензионного договора В настоящее время

Рис. 13. Линия механической активации. 1 - турбо-смеситель, 2 - шнековый питатель, 3 - привод шнекового питателя, 4 - вибро-центробежная мельница ВЦМ10М

ЗАО «Новиц» получена Государственная лицензия на производство субстанции Аспината.

В этой части работы нами были разработаны государственные стандарты качества - фармакопейные статьи на быстрорастворимую субстанцию и таблетки состава АСК/карбонат натрия (Аспинат). Проведены доклинические и клинические фармакологические испытания, лекарственное средство зарегистрировано в РФ. Кроме того, нами разработаны проекты фармакопейных статей, проведены доклинические и частично клинические фармакологические испытания растворимых таблеток состава АСК/карбонат кальция (Антиагрегин), обоснованы преимущества разрабатываемого препарата, что позволит при наличии заказчика завершить разработку этого ЛС в короткие сроки. В соответствии с Российскими требованиями БМР оборудован специальный производственный участок, для производства быстрорастворимых субстанций лекарственных препаратов, а также для производства опытных партий их таблеток. Разработаны технологические регламенты на производство субстанции и таблеток. Получена государственная лицензия на выпуск быстрорастворимой субстанции ацетилсалициловой кислоты - Аспината. В ИХТТМ СО РАН создана научная и опытно-производственная основа механохимической технологии получения быстрорастворимых лекарственных средств, отличающихся пониженным содержанием вспомогательных веществ, низкой себестоимостью и улучшенными потребительскими качествами.

ВЫВОДЫ

1. Впервые предпринята попытка комплексного подхода к изучению твердофазных механохимических реакций органического синтеза на сравнительном примере реакций замещения галогена, этерификации, циклизации, гидрогенолиза, окисления-восстановления и образования солей органических кислот и оснований. Показана возможность проведения этих реакций в лабораторных планетарных мельницах, определены выходы продуктов,

2. Впервые изучены твердофазные механохимические реакции фторирования хлорароматических соединений фторидами щелочных и щелочноземельных металлов, установлена их относительная реакционная способность, произведена оценка возможности практического применения механохимического пути синтеза.

3. Обнаружено явление образования молекулярных дисперсий (твердых растворов) низкомолекулярных органических веществ при механической активации их смесей. На основе его использования получены образцы лекарственного средства оксазепама, обладающие повышенной биодоступностью.

4. Обнаружено влияние предварительной механической активации фторидов щелочных и щелочноземельных металлов на «автоклавные» и гетерогенные жидкофазные реакции синтеза фторароматических соединений

из их хлорароматических аналогов. Показана возможность сокращения времени синтеза и увеличения химических выходов продуктов.

5. Проведены исследования твердофазной механохимической реакции этерификации природного растительного полимера - целлюлозы -производными стабильных иминоксильных радикалов Получены данные о характере связывания, пространственном распределении и степени замещения.

6. Обнаружено и изучено явление агрегации твердых веществ-реагентов при механической активации их смесей. На примере модельных реакций образования стабильных радикалов показано, что способность частиц-реагентов к агрегации влияет на скорости твердофазных механохимических реакций, а также на способность к дальнейшему взаимодействию после механической обработки.

7. Изучено явление агрегации при механической обработке смесей ароматических кислот и карбонатов натрия и кальция. Показано, что скорость растворения полученных твердых дисперсных систем, сопровождающееся образованием хорошо растворимых солей, повышается при образовании агрегатов. Специально разработанной электронно-микроскопической методикой исследована структура таких агрегатов, а также их динамика во время процесса механической активации.

8. Предложены «тестовые» химические системы, содержащие стабильные иминоксильные радикалы для сравнения интенсивности мельниц-активаторов. Проведены сравнительные испытания различных мельниц, предложена методика масштабирования механохимических процессов от лабораторных мельниц дискретного действия к проточным виброцентробежным.

9. Разработан способ получения быстрорастворимых твердых дисперсные системы, содержащих ацетилсалициловую кислоту и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов. Проведены исследования химической стабильности при их получении и хранении. Выбраны составы, перспективные для разработки быстрорастворимых лекарственных средств на основе ацетилсалициловой кислоты.

10. На основе изученного явления агрегации твердых частиц реагентов, разработан способ получения быстрорастворимых «шипучих» дисперсных системы, содержащих органические водорастворимые карбоновые кислоты, карбонаты металлов и азотистые основания для использования в составе лекарственных средств и пищевой продукции. Получены образцы быстрорастворимых композиций, содержащие лекарственные и биологически активные вещества.

11. Разработаны государственные стандарты качества - фармакопейные статьи на быстрорастворимую субстанцию и таблетки состава ацетилсалициловая кислота/карбонат натрия. Проведены доклинические и клинические фармакологические испытания, лекарственное средство зарегистрировано в РФ.

12. Разработаны проекты фармакопейных статей, проведены доклинические и частично клинические фармакологические испытания растворимых таблеток состава ацетилсалициловая кислота/карбонат кальция, обоснованы преимущества разрабатываемого препарата.

13. В соответствии с Российскими требованиями GMP оборудован специальный производственный участок, для производства быстрорастворимых субстанций лекарственных препаратов, а также для производства опытных партий их таблеток. Разработаны технологические регламенты на производство субстанции и таблеток. Получена государственная лицензия на выпуск быстрорастворимой субстанции ацетилсалициловой кислоты - Аспината.

14. В результате проведенных исследований создана научная и опытно-производственная основа механохимической технологии получения быстрорастворимых лекарственных средств, отличающихся пониженным содержанием вспомогательных веществ, низкой себестоимостью и улучшенными потребительскими качествами.

Основное содержание работы изложено в публикациях:

1. Dushkin А.V., Nagovitsina E.V., Boldyrev V.V., Druganov A.G. Mechanochemical reactions of solid organic compounds // Сибирский хим. журн. -1991.-Вып. 5,-С. 75-81.

2. Dushkin A.V., Rykova Z.U., Boldyrev V.V., Shaktshneider T.P. Aggregation processes in the reactivity of mechanically activated organic solids // Int. J. Mechanochem. Mechanochem. Alloying. - 1994. - №1. - P. 1 -10.

3. Душкин A.B., Карнатовская Л.М., Чабуева E.H., Павлов C.B, Кобрин B.C., Стариченко В.Ф., Болдырев B.B. Твердофазный механохимический синтез фторароматических соединений // Докл. АН СССР. - 2000. - Т. 5, №371. -С.632-635.

4. А.В.Душкин, Л.М.Карнатовская, Е.Н.Чабуева, С.В.Павлов, В.С.Кобрин, В.Ф.Стариченко, В В. Болдырев. Твердофазный механохимический синтез фторароматических соединений // Докл. АН СССР. - 2000. - Т.371, №5. - С. 632 - 635.

f. Dushkin A.V., Kamatovskaia L.M., Chabueva E.N., Pavlov S.V., Kobrin V.S., Boldyrev V.V., Kobrina V.N., Grasdhannikov A.E., Knjazev V.V., Starichenko V.F. Solid-phase mechanochemical synthesis of fluoroaromatic compounds // Synth. Commun. - 2001. - v.31, № 7. - P.1041 -1045.

ß. A.B. Душкин, Л .M. Карнатовская, E.H. Чабуева, C.B. Павлов, B.C. Кобрин, ВФ. Стариченко, С.З. Кусов, В.В. Князев, В.В. Болдырев, Г.А. Толстиков. Механохимический синтез фторпроизводных бензола, пиридина и нафталина // Химия в интересах устойчивого развития. - 2001. - Т.9, №5. - С. 625 - 630.

AB. Душкин, Л.М. Карнатовская, E.H. Чабуева, C.B. Павлов, В.В. Болдырев, А.Г. Друганов, А.Е. Гражданников, B.C. Кобрин, С.З. Кусов, В.В. Князев, В.Ф. Стариченко. О некоторых приложениях механохимии в синтезе органических материалов // Наука - производству. - М. - 2002, N2. -С.38-41.

8. Патент РФ №2176236, МПК 7 С 07 С 25/13, 205/12, 17/20. Способ получения фторированных ароматических соединений и способ получения фторирующего агента (варианта) / А.В.Душкин, Кобрин B.C., Л.М.Карнатовская, Князев В.В., Кобрина В.Н., Кусов С.З., С.В.Павлов, Гражданников А.Е., Е.Н.Чабуева, В.В.Болдырев, В.А.Матюха, В.Ф.Стариченко, АГ.Толстиков, Г.П.Хандорин. - Заявл. 05.07.2000; Опубл.27.11.2001, бюлль. №33.

9. Патент РФ №2165404, МПК 7 С 07 С 25/13, 17/20. Способ получения полифторированных ароматических соединений / А.В.Душкин, Кобрин B.C., Л.М.Карнатовская, Князев В.В., Кобрина ВН., Кусов С.З., С.ВПавлов, Гражданников А.Е., Е.Н.Чабуева, В.В.Болдырев, В.А.Матюха,

B.Ф.Стариченко, А.Г.Толстиков, Г.П.Хандорин..- Заявл. 07.12.1999; Опубл. 20.04.2001, бюлль. №11.

Ю. И.В.Микушина, И.Б.Троицкая, А.В.Душкин, Н.Г.Базарнова. Изменение химического состава древесины при механохимической обработке // Химия в интересах устойчивого развития. - 2002. - Т. 10. - С.443 - 447. ■74. И.В.Микушина, И.Б.Троицкая, А.В.Душкин, Ю.А.Ольхов, Н.Г.Базарнова. Превращения структуры древесины при механохимической обработке // Химия в интересах устойчивого развития. - 2003. - Т.11. - С.365 - 373. 12. А.В.Душкин, И.Б.Троицкая, В.В.Болдырев, И.А.Григорьев. Твердофазное механохимическое введение спиновой метки в целлюлозу // Изв. АН, сер. хим.-2005.- №5.-С. 1127- 1130.

"73, Б.Н.Зайцев, А.В.Душкин, В.В.Болдырев. Криофракгографическое изучение структурных превращений при механохимической реакции нейтрализации органических кислот // Изв. Ак. Наук. - 2001. - Т. 65, №9. -

C.1292-1294.

Щ. В.В.Болдырев, С.В.Павлов, В.А.Полубояров, А.В.Душкин. К вопросу об оценке эффективности действия различных машин в качестве механических активаторов//Неорганические материалы. -1995. - T.31.N9. -С.1128-1138. •iS. V.V.Boldyrev, A.L.Markel, A.Yu.Yagodin, A.V.Dushkin. Change of hypotensive effect of Clonidine by mechanical treatment // La Riforma Medica. -1990. - v.105, N 3. -P. 49 - 53.

А.Ю.Ягодин, А.В.Душкин, В.В.Болдырев. Высвобождение кислоты ацетилсалициловой, клофелина и нозепама из твердых дисперсий на основе целлюлозы//Фармация. -1991. - №3. -С. 69 - 71.

-/7. Патент РФ № 2099058, МПК 6 А 61 К 31/60, 30/61. Способ получения твердой быстрорастворимой дисперсной системы, содержащей ацетилсалициловую кислоту / Душкин A.B., Рыкова Ж.Ю., Болдырев В.В , Виноградов Е.А., Гусс Ф.Н., Четвериков В.П.. - Заявл. 15.06.92; Опубл. 20,12.97, бюлл. №35.

1Z. Патент РФ№ 2170582, МПК 7 А 61 К 31/616, 9/20, А 61 J 3/10. Способ получения быстрорастворимой таблетированной формы ацетилсалициловой кислоты / A.B.Душкин, Н.В.Тимофеева. - Заявл. 17.02.2000, Опубл. 20.07.2001, бюлл. №20.

■/Q. T Г Толстикова, И.В. Сорокина, М.П. Долгих, Э.Э. Шульц, A.B. Душкин, Л.М. Карнатовская, E.H. Чабуева, В.В. Болдырев. Сравнительное исследование биологической активности комплексов нестероидных противовоспалительных препаратов с глицирризиновой кислотой, полученных методами жидкофазного и твердофазного синтеза // Хим.-фарм. Журнал. - 2002. - №1. - С.12-13.

2.О. A.B. Душкин, Л.М. Карнатовская, E.H. Чабуева, В.В. Болдырев, И.В. Сорокина, Т.Г. Толстикова, Э.Э. Шульц, М.П. Долгих, Т.В. Воевода, А.Е Гражданников, Г. А. Толстюсов. Получение и исследование ульцерогенной активности быстрорастворимых твердых дисперсных систем на основе ацетилсалициловой кислоты и биологически активных соединений солодки // Хим.-фарм. Журнал. - 2001. - Nsl 1. - С.21-23. 2/ Временная Фармакопейная Статья. Аспинат. ВФС 42-3331-99. - Утв. 19.04.1999 МЗ РФ.-12с.

22. Временная Фармакопейная Статья. Таблетки Аспината. ВФС 42-3332-99. - Утв. 19.04.1999 МЗ РФ. - 10с.

23. А.В.Душкин. Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения новых материалов II Химия в интересах устойчивого развития. - 2004. - Т.12, С. 251 - 274.

Список использованных сокращений

АСК - ацетилсалициловая кислота; Б АД - биологически активная добавка, JIB - лекарственное вещество, ЛС - лекарственное средство, НД -нормативная документация, ТДС - твердая дисперсная система.

Подписано к печати 02 сентября 2005 г. Заказ № 370 Формат 60/84/16. Объем 2 уч. - изд. л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ГУ Издательство СО РАН

I

> «I

4

í

i

I >

1

>

118 59 0

РНБ Русский фонд

2006-4 17572

Введение

Список используемых сокращений

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Механохимические реакции низкомолекулярных органических 10 соединений.

1.2. Другие физико-химические последствия механической активации 17 низкомолекулярных органических соединений и пути модификации солюбилизационных характеристик лекарственных веществ (JIB).

1.3 Пути запасания энергии при механической активации ионных 23 кристаллов

1.4 Основные типы мельниц-активаторов, использующихся в механохимии.

1.5 Основные виды механохимических превращений низкомолекулярных 33 органических соединений. Постановка задачи исследований

Глава 2. Аппаратура и методы исследований

2.1 Проведение механической активации

2.2 Физико - химический анализ образцов

Глава 3. Механохимический синтез низкомолекулярных органических 39 соединений

3.1. Оценка возможности твердофазных механохимических синтезов в 39 различных классах реакций

3.2 Механохимическое фторирование хлорароматических соединений

Глава 4. Получение твердых растворов

Глава 5. Повышение реакционной способности твердых реагентов в 68 гетерофазных реакциях с участием твердых и жидких фаз

5.1. Влияние состава фторирующего агента, получение 68 реакционноспособных твердых фаз

5.2. Влияние предварительной механической активации фторида калия на 75 высокотемпературный «автоклавный» синтез полифторароматических соединений

Глава 6. Модификация целлюлозы и содержащих ее растительных материалов

Глава 7. Исследование агрегации частиц реагентов как фактора реакционной 93 способности в механохимических реакциях

7.1 Образование стабильных иминоксильных радикалов

7.2 Нейтрализация карбоновых кислот

7.3 Электронно-микроскопическое исследование агрегатов частиц

Глава 8. Разработка критериев сравнения эффективности мельниц-активаторов

Глава 9. Механохимическая модификации лекарственных средств

9.1 Механохимическая модификация клофелина

9.2 Механохимическая модификация транквилизаторов 127 бензодиазепи нового ряда

9.3. Повышение растворимости за счет образования водорастворимых 134 солей

9.3.1. Механохимическая нейтрализация ацетилсалициловой кислоты

9.3.2. Обоснование получения твердых дисперсных систем (ТДС) 138 ацетилсалициловой кислоты и карбонатов щелочных и щелочноземельных металлов

9.3.3. Первичная оценка полученных быстрорастворимых смесей 140 ацетилсалициловой кислоты и карбонатов щелочных металлов

9.3.4. Получение лабораторных образцов быстрорастворимой 142 субстанции и таблеток на основе композиции АСК - №гСОз 9.3.5 Получение быстрорастворимых твердых дисперсных систем 147 ацетилсалициловой кислоты и карбонатов щелочноземельных металлов

9.3.6. Исследование фармакологических свойств быстрорастворимых 149 дисперсий ацетилсалициловой кислоты с карбонатом кальция

9.3.7. Исследование снижения ульцерогенной активности 152 ацетилсалициловой кислоты и ее дисперсий с карбонатом кальция путем сочетания с природными компонентами солодки

9.3.8. Перспективные лекарственные средства, на основе 156 механохимической технологии получения быстрорастворимых дисперсных систем

9.3.9. Получение «шипучих» композиций для использования в 159 продукции фармацевтического и пищевого назначения

9.4. Возможности механохимической технологии для изменения 179 солюбилизационных характеристик лекарственных веществ

Глава 10. Разработка лекарственного средства быстрорастворимой 183 ацетилсалициловой кислоты и технологии его производства

10.1. Разработка НД (фармакопейн ых статей)

10.2. Фармакологические испытания

10.3. Разработка промышленной технологии и подготовка производства

10.3.1. Разработка оборудования для механической активации.

10.3.2. Получение готовой лекарственной формы

10.3.3. Оборудование производственных помещений и организация 222 производства

13. Результаты клинических испытаний препарата Аспинат (титульный лист, введение и заключение), проведенных в 32-м Центральном Военно-морском клиническом госпитале

14. Результаты клинических испытаний препарата Аспинат (титульный лист, введение и заключение), проведенных в Карагандинской Государственной Медицинской Академии

15. Регистрационное удостоверение на субстанцию Аспината

16. Регистрационное удостоверение на таблетки Аспината

17. Пусковой регламент на производство субстанции Аспината (титульный лист)

18. Досье производственного участка

19. Лицензия на производство субстанции Аспината

20. Перечень грантов и договоров с предприятиями

Введение

Механохимия описывает физико-химические превращения в твердых телах в условиях интенсивных механических воздействий [1,2]. Первые работы в этом направлении появились более 100 лет назад. Исторически первыми и до сих пор наиболее популярными объектами исследований были неорганические материалы. Практическое применение и связанные с ними развернутые исследования механохимических превращений высокомолекулярных органических соединений — полимеров - начались в средине 20-го века [3]. В настоящее время в механохимии и близких к ней областях науки ежегодно публикуются сотни работ фундаментального и прикладного характера, ведутся разработки специального оборудования для механической активации, издаются библиографические указатели [4]. Однако в подавляющем большинстве работ объектами исследований являются неорганические вещества и полимеры.

Механохимическим превращениям твердых низкомолекулярных органических соединений посвящено относительно небольшое число исследований. В этих работах на отдельных примерах была продемонстрированы весьма интересные возможности -фазовые переходы, образование межмолекулярных комплексов и даже проведение отдельных твердофазных реакций. Тут необходимо заметить, что в настоящее время практически все основные лабораторные и промышленные процессы получения и переработки низкомолекулярных органических соединений проводятся с участием жидких фаз - растворов или расплавов. Представляется перспективным заменить хотя бы часть их них на «сухие» твердофазные процессы, что позволило бы добиться определенных преимуществ. К началу наших работ (1988 год) эти исследования носили разрозненный характер, для их проведения использовались различные типы аппаратуры и механических воздействий и в целом была неясна возможность масштабирования и промышленного применения этих механохимических процессов.

Вследствие этого, целью нашей работы было исследований спектра физико-химических превращений различных низкомолекулярных органических соединений в сопоставимых условиях механической активации, оценка возможности их лабораторного и промышленного использования, разработка методики масштабирования и оценка возможности разработки малотоннажной технологии.

В начале работы следует сделать замечание терминологического характера. В научной литературе в области механохимии часто используются термины «механическая активация», «механохимическая активация», «механоактивация». Все эти термины используются в широком смысле описания физико-химических изменений твердых веществ в условиях приложения к ним интенсивных механических воздействий и являются как бы упрощенными синонимами. В нашей работе мы также используем их с целью упрощения и краткости изложения.

Список использованных сокращений

АК - аскорбиновая кислота;

АСК - ацетилсалициловая кислота;

БК - бензойная кислота;

ГК - глицирризиновая кислота;

ГХБ - гексахлорбензол;

ГФ - Государственная Фармакопея, том. 1,2

ЛК - лимонная кислота;

ЛС - лекарственное средство;

МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза;

ОХН - о кгахлор нафталин;

ПВП - поливинилпирролидон;

ПХП - пентахлорпиридин;

ПЭГ - полиэтиленгликоль;

СК - салициловая кислота;

ЦД - бета - циклодекстрин;

ЯК - янтарная кислота

USP - Фармакопея США

1. Литературный обзор

В литературном обзоре рассмотрены основные результаты исследований в интересующей нас области:

- механохимического органического синтеза;

- фазовых переходов и образования межмолекулярных комплексов как пути модификации лекарственных средств;

- пути запасания энергии при механической активации ионных кристаллов;

- особенности мельниц - активаторов для лабораторных исследований и промышленности;

- общие закономерности механохимических превращений в смесях органических соединений

Выводы

1. Впервые предпринята попытка комплексного подхода к изучению твердофазных механохимических реакций органического синтеза на сравнительном примере реакций замещения галогена, этерификации, циклизации, гидрогенолиза, окисления-восстановления и образования солей органических кислот и оснований. Показана возможность проведения этих реакций в лабораторных планетарных мельницах, определены выходы продуктов.

2. Впервые изучены твердофазные механохимические реакции фторирования хлорароматических соединений фторидами щелочных и щелочноземельных металлов, установлена их относительная реакционная способность, произведена оценка возможности практического применения механохимического пути синтеза.

3. Обнаружено влияние предварительной механической активации фторидов щелочных и щелочноземельных металлов на «автоклавные» и гетерогенные жидкофазные реакции синтеза фторароматических соединений из их хлорароматических аналогов. Показана возможность сокращения времени синтеза и увеличения химических выходов продуктов.

4. Обнаружено явление образования твердых растворов низкомолекулярных органических веществ при механической активации. На основе его использования получены образцы лекарственного средства оксазепама, обладающее повышенной биодоступностью.

5. Проведены исследования твердофазной механохимической реакции этерификации природного растительного полимера - целлюлозы - производными стабильного иминоксильного радикала. Получены данные о характере связывания, пространственном распределении и степени замещения.

6. Обнаружено и изучено явление агрегации твердых веществ-реагентов при механической активации их смесей. На примере модельных реакций образования стабильных радикалов показано, что способность частиц-реагенгов к агрегации влияет на скорости твердофазных механохимических реакций, а также на способность к дальнейшему взаимодействию после механической обработки.

7. Изучено явление агрегации при механической обработке смесей ароматических кислот и карбонатов натрия и кальция. Показано, что скорость растворения полученных твердых дисперсных систем, сопровождающееся образованием хорошо растворимых солей, повышается при образовании агрегатов.

8. Специально разработанной электронно-микроскопической методикой исследована структура агрегатов состава ацетилсалициловая кислота - карбонаты натрия и кальция, а также их динамика во время процесса механической активации

9. На основе изученного явления агрегации твердых частиц реагентов, получены быстрорастворимые дисперсные системы, содержащие органические карбоновые кислоты, карбонаты металлов и азотистые основания для использования в составе лекарственных средств и пищевой продукции. Разработан способ их получения.

10. Получены образцы быстрорастворимых твердых дисперсные системы, содержащих ацетилсалициловую кислоту и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов. Проведены исследования химической стабильности при их получении и хранении. Выбраны составы, перспективные для разработки быстрорастворимых лекарственных средств на основе ацетилсалициловой кислоты.

11. Разработана лабораторная технология получения быстрорастворимых субстанций и таблеток состава ацетилсалициловая кислота/карбонат натрия и ацетилсалициловая кислота/карбонат кальция, а также проекты соответствующих фармакопейных статей.

12. Проведены доклинические и клинические фармакологические испытания субстанции и таблеток состава ацетилсалициловая кислота/карбонат натрия, проведено согласование и утверждение НТД, лекарственное средство зарегистрировано в РФ.

13. Проведены доклинические и частично клинические фармакологические испытания растворимых таблеток состава ацетилсалициловая кислота/карбонат кальция, обоснованы преимущества разрабатываемого препарата.

14. Предложены твердые дисперсные химические системы, содержащие стабильные иминоксильные радикалы для сравнения интенсивности мельниц-активаторов, имеющие динамический диапазон до 104. Проведены сравнительные испытания различных мельниц, предложена методика масштабирования механохимических процессов от лабораторных мельниц дискретного действия до проточных виброцентробежных.

15. В соответствии с Российскими требованиями GMP оборудован специальный производственный участок, для производства быстрорастворимых субстанций лекарственных препаратов, а также для производства опытных партий их таблеток. Участок оборудован специально разработанной линией механической активации, производительностью до 30 кг/час, таблетирующим и упаковочным станками, вспомогательным оборудованием. Разработаны опытно-промышленные регламенты на производство субстанции и таблеток, а также пусковой регламент на производство субстанции. Получена государственная лицензия на выпуск быстрорастворимой субстанции ацетилсалициловой кислоты - Аспината.

16. Таким образом создана научная и опытно-производственная основа механохимической технологии получения быстрорастворимых лекарственных средств, отличающихся пониженным содержанием вспомогательных веществ, низкой себестоимостью и улучшенными потребительскими качествами.

Заключение

Фактически настоящая работа представляет из себя путь от довольно широких поисковых экспериментов с небольшими количествами веществ до разработки малотоннажной технологии и организации выпуска нового оригинального фармацевтического препарата. Автор ее убежден в перспективности развиваемых в работе направлений.

Определенным подтверждением этому является поддержка проведенных НИР и ОКР путем целевого государственного финансирования, а также договоров с предприятиями (см.Приложение 20).

Автор выражает глубокую благодарность идейному основоположнику применения механохимических твердофазных методов к органическому синтезу и модификации лекарственных субстанций академику РАН В.В.Болдыреву, являющемуся соавтором большинства проведенных исследований и инициатором работ по их практической реализации.

Автор благодарен сотрудникам возглавляемым им группы механохимии низкомолекулярных органических соединений - Королевой Т.И., Карнатовской Л.М., Чабуевой Е.Н., Тимофеевой Н.В., Троицкой И.Б., Гуськову С.А.

Большой вклад в развитие наших исследований внесли сотрудники Новосибирского института органической химии, также являющиеся активными участниками исследований - Кобрин B.C. Стариченко В.И. Григорьев И.А., Толстикова Т.Г., Друганов А.Г. и др.

Автор благодарен за ценные обсуждения и благожелательное отношение к проводимым работам всем сотрудникам Института химии твердого тала и механохимии СО РАН.

Автор выражает благодарность член-корреспонденту РАН Н.З.Ляхову за активное содействие развитии исследований, их практической реализации и ценное обсуждение на всех этапах подготовки настоящей диссертации.

1. В.В.Болдырев. Химия твёрдого состояния на рубеже веков // Росс. хим. журнал. - 2000. -Т. 44, № 6. - С. 11-22.

2. Е.Г.Авакумов. Механохимические методы активации химических процессов,-Новосибирск.: Наука, 1986 305 с.

3. Н.К.Барамбойм. Механохимия высокомолекулярных соединений. М.:Химия, 1978.384 с.

4. Интернет сайт Института химии твердого тела и механохимии СО РАН, Новосибирск:httpVAvww.solid.nsc.ru/.

5. В.В.Болдырев. Экспериментальные методы в механохимии твердых неорганических веществ. Новосибирск: Наука, 1983 - 36с.

6. А.М.Дубинская. Превращения органических веществ под действием механических напряжений // Успехи Химии. 1999. - Т.68. - С. 708 - 724.

7. Л.МКульберг, И.С.Мустафин, А.И.Черкесов. Новый метод скорого микросинтеза органических реактивов для качественного анализа // Укр. Хим. Журн. 1952. - Т. 18. -С.547 - 552.

8. В.П.Чуев, Л.А.Лягина, Е.Ю.Иванов, В.В.Болдырев. Механохимический синтез фталазола // ДАН СССР. 1989. - Т.307. - С. 1429 - 1432.

9. В.П.Чуев, Л.А.Лягина, В.В.Болдырев. Реакция ацилирования первичных ароматических аминов в условиях механохимического синтеза // ДАН СССР. 1990. - Т.315. - С.916 -920.

10. В.П.Чуев, А.А.Бузов, В.М.Никитченко. Применение статистической модели механической активации для оценки кинетических характеристик реакции ацилирования 4-аминоацетофенона в твердой фазе // ДАН. 1993. - Т.329, №6. - С. 761-763.

11. С.С.Халиков, А.В.Авдеева, Х.Н.Арипов. Механохимические реакции N-ацилирования п-толуидина карбоновыми кислотами. I. Оптимизация технологии получения N-хлорацетил-п-толуидина // Узб. Хим. Журн. 1995. - № 2. - С.74 - 76;

12. С.С.Халиков, А.В.Авдеева, Х.Н.Арипов. Механохимические реакции N-ацилирования п-толуидина карбоновыми кислотами. II. Влияние природы кислоты на процесс ацилирования // Узб. Хим. Журн. 1995. - №3. - С.56 - 58.

13. Murata Y., Kato N., Komatsu К. The Reaction of Fullerene C60 with Phthalazine: The Mechanochemical Solid-State Reaction Yielding a New C60 Dimer versus the Liquid-Phase Reaction Aff // J. Org. Chem. 2001. - V.66. - P.7235 - 7239.

14. Wang G.W., Zhang Т.Н., Hao E.H. et al. Solvent-free reactions of fullerenes and N-alkylglycines with and without aldehydes under high-speed vibration milling // Tetrahedron. -2003.- V.59. P.55 — 61.

15. Патент Великобритании GB 2 103 616, МПК C07C 53/126 51/41. Process for manufacturing of metallic soap / I.Hayasaka, N.Makino, T.Okada. Priority date 13.08.1981; published 23.02.1983.

16. В.П.Чуев, В.М.Белова, Е.Ю.Иванов. Механохимический синтез солей аскорбиновой кислоты. В кн. Механохимический синтез: Докл. Всесоюз. науч.-техн. конф. -Владивосток: Изд-во Дальневост. ун-та, 1990. С.172-175.

17. T.P.Shakhtshneider, V.V.Boldyrev. Mechanochemical synthesis and mechanical activation of drugs // Reactivity of Molecular Solids. New York a.o.: John Wiley & Sons, LTD, 1999. -P.271-311.

18. А.Ф.Еремин, Е.Л.Гольдберг. Механическая активация фторида натрия. I. Заполнение каналов аккумулирования энергии // Изв. СО АН, сер. Хим. 1985. - №17, Вып.6. - С.З -7.

19. Е.Л.Гольдберг, А.И.Рыков, А.Ф.Еремин. Механическая активация фторида натрия. П. Дислокационная структура активированного NaF // Изв. СО АН, сер. Хим. 1985. - №17, Вып.6. -С.7-12.

20. А.Ф.Еремин, Е.Л.Гольдберг, С.В.Павлов. Механическая активация фторида натрия. III.Особенности растворения активированного NaF // Изв. СО АН. ceD. Хим. 1985. - №17. Вып.6. -С.12-16.

21. Е.Л.Гольдберг, А.Ф.Еремин. Механическая активация фторида натрия. IV. Баланс аккумулированной энергии // Изв. СО АН, сер. Хим. 1985. -№17, Вып.6. - С. 16-22.

22. Ф.ХУракаев, Е.Л.Гольдберг, А.Ф.Еремин, С.В.Павлов. Механическая активация фторида натрия. V. Критерий для описания скорости растворения активированного NaF в этаноле // Изв. СО АН, сер. Хим. 1985. - №17, Вып.6. - С.22-26.

23. Е.Л.Гольдберг, С.В.Павлов, А.Ф.Еремин, Ф.Х.Уракаев. Механическая активация фторида натрия. VI. Особенности кинетики растворения активированных порошков в этаноле // Изв СО АН,- 1986. №15. Вып.5. - С.41 - 45.

24. А.Ф.Еремин, Е.Л.Гольдберг, В.В.Болдырев, М.Г.Денисов. Механическая активация фторида натрия. VII. Размерный эффект в механически активированном фториде натрия // Изв СО АН,- 1986. №15. Вып.5. - С.45 - 47.

25. Справочник по обогащению руд. Подготовительные процессы // под ред. О.С.Богданова, В.А.Олевского. М.: Недра, 1982. -206с.

26. Интернет сайт ЗАО «Новосибирский испытательный центр», г.Новосибирск:http://www. novic-mi 11. ru

27. Х.Энгельгардт. Жидкостная хроматография при высоких давлениях: Пер. с англ./Энгельгардг X.; Ред. К.В.Чмутов-М.: Мир, 1980. 245с.

28. А.Вест. Химия твердого тела. Теория и приложения. В 2-х частях. Ч. 1: Пер. с англ. И. Б. Куценка/Вест А.; Ред. Ю.Д. Третьяков-М.: Мир, 1988. 558с.

29. Резницкий Л.А. Калориметрия твердого тела: (Структурные, магнитные, электронные превращения). М.: Изд-воМоск. ун-та, 1981. - 184с.

30. А Гордон, Р.Форд. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография: Пер. с англ./Гордон А., Форд Р.-М.: Мир, 1976. 541с.

31. А.Керрингтон, Э Мак-Лечлан. Магнитный резонанс и его применение в химии: Пер. с англ. И.Н.Марова; ред. А.Н.Ермаков -М.: Мир, 1970. 447с.

32. А.П.Карнаухов. Адсорбция. Текстура дисперсных и пористых материалов. — Новосибирск: Наука, 1999. — 470 с.

33. А.В.Душкин, Е.В.Наговицына, В.В.Болдырев, Е.Г.Друганов. Механохимические реакции твердых органических соединений // В кн. Механохимический синтез. (Тез. Докл. Всесоюзн. Научно-технической конф.). Владивосток. 1990. - С. 162 - 167.

34. Dushkin A.V., Nagovitsina E.V., Boldyrev V.V., Druganov A.G. Mechanochemical reactions of solid organic compounds // Сибирский Хим. Журн. 1991.- Вып. 5. - С. 75 -81.

35. Comprehensive Organic Chemistry. The Synthesis and Reactions of Organic Compounds., ed D.Barton, D.Ollis,. Oxford.: Pergamon Press, 1979. - V.l. - 1323 p.

36. В.В.Молчанов, А.А.Степанов, Р.А.Буянов и др. Каталитические свойства гидридов интерметаллидов магния //ДАН СССР. 1989. -Т.305, №6. - 1406 - 1408.

37. Biao Jang, Xing-Ju Pan. The novel selectively reductive cleavage of a-ring allylic lactone in gibberellic acid methyl ester // Synthetic Commun. 1987. - V.17. - p.997 - 1000.

38. Л.Б.Володарский, И.А.Григорьев, С.А.Диканов, В.А.Резников, Г.И.Щукин. Имидазолиновые нитроксильные радикалы. Новосибирск: Наука, 1988. -216с.

39. E.Sakellarios. Purification of N-Hydroxymethylphthalimide through a Molecular Compound with Pyridine // J.Amer.Chem.Soc.- 1948,- v.70. P. 2822-2822.

40. G. C. Finger and C. W. Kruse. Aromatic Fluorine Compounds. VII. Replacement of Aromatic -CI and -N02 Groups by -F // J. Amer. Chem. Soc. 1956. - v.78., № 23. - P. 6034 -6037.

41. Исикава И., Кобаяси E. Фтор. Химия и применение. Пер с англ. М.: Мир, 1982.- 276 с.

42. Синтезы фторорганических соединений. ред. И.Л.Кнунянц, Г.Г. Якобсон. М.: Химия, 1973. -312 с.

43. R. E. Banks, R. N. Haszeldine, J. V. Latham and I. M. Young. Heterocyclic polyfluoro-compounds. Part VI. Preparation of pentafluoropyridine and chlorofluoropyridines from pentachloropyridine // J. Chem. Soc. 1965. - P. 594-597.

44. G.J.Fuller. Preparation of polyfluoroaromatic compounds by the reaction of perhalogeno-aromatic compounds with potassium fluoride in sulpholan // J. Chem. Soc. 1965. - P. 6264 - 6267.

45. Патент РФ 2084437, МПК C07C25/13. Способ получения гексафторбензола и его моно- или дизамещенных производных / И.К.Бильдинов, Л.Е.Деев., Т.И.Назаренко, П.В Подсевалов, Заявл. 1995.05.24; Опубл. 1997.07.20.

46. А.И.Шипилов, Н.Г.Федосеев. Каталитическое фторирование гексахлорбензола нанесенным фторидом калия // Журн. Прикл. Хим. 2000. - Т. 73, Вып. 3. - С. 522 - 523.

47. С.З.Кусов, Э.Г.Лубенец, В.Н.Кобрина, А.Г.Хмельницкий. Синтез октафторнафталина в присутствии краун-эфиров //Изв. АН СССР. Сер.хим. 1986. -Т. 8, Вып.З. - С. 81 - 83.

48. А.В.Душкин, Л.М.Карнатовская, Е.Н.Чабуева, С.В.Павлов, В.С.Кобрин, В.Ф.Стариченко, В.В. Болдырев. Твердофазный механохимический синтез фторароматических соединений // Докл. АН СССР. 2000. - Т.371, №5. - С. 632 - 635.

49. В.В.Болдырев, Е.Г.Аввакумов//Усп. химии. 1971. - Т.ХЬ,Вып. 10.- С.1835-1867.

50. Краткая химическая энциклопедия. -М.: изд-во «Советская энциклопедия», 1967, Т.5. 1185с.

51. А.М.Вассерман, А.Л.Коварский Спиновые метки и зонды в физико-химии полимеров. -М.: Наука, 1986.-246с.

52. А.В.Душкин. Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения новых материалов // Химия в интересах устойчивого развития. 2004. - Т. 12, С. 251 -274.

53. Ichihara J., Matsuo Т., Hanafiisa Т., Ando Т. The combination of potassium fluoride and calcium fluoride: a useful fluorinated reagent // J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 1986. P. 793 -794.

54. И.Э.Краузе, А.Г. Бергман. Обменное разложение в отсутствие растворителя. Сингулярные необратимо-взаимные системы без расслоения из хлоридов и фторидов калия и кальция и натрия и кальция // Докл. АН СССР. 1942. - Т.35, №1 - С. 21 - 31 .

55. Патент РФ №2165404, МПК 7 С 07 С 25/13, 17/20. Способ получения полифторированных ароматических соединений / А.В.Душкин, Кобрин B.C., Л.М.Карнатовская, Князев В.В., Кобрина В.Н., Кусов С.З., С.В.Павлов, Гражданников

56. А.Е., Е.Н.Чабуева, В.В.Болдырев, В.А.Матюха, В.Ф.Стариченко, А.Г.Толстиков, Г.П.Хандорин.- Заявл. 07.12.1999; Опубл. 20.04.2001, Бюлль. №11.

57. Справочник химика. Л.: Химия. - 1966. - Т. 1. - 1071с.

58. С.А.Митченко, В.В.Замащиков, Ю.В.Дадали. Механоакгивированные реакции замещения галогена в алкилгалогенидах. IV. Цепной механизм реакции RI // ЖОрХ. -1988,- Т.35, №5. С. 670-674.

59. С.А.Митченко, Ю.В.Дадали, В.В.Коваленко. Механоактивированные реакциизамещения галогена в алкилгалогенидах. V. Генерируемые механической обработкой КС1 активные состояния, вызывающие реакции в RI // ЖОрХ. 1988. - Т.34, №9. - С. 1293 -1296.

60. Г.А.Петропавловский. Гидрофильные частично замещенные эфиры целлюлозы и их модификация путем химического сшивания. Л.: Наука, 1988. 298с.

61. И.В.Микушина, И.Б.Троицкая, А.В.Душкин, Н.Г.Базарнова. Изменение химического состава древесины при механохимической обработке // Химия в интересах устойчивого развития. 2002. - Т.10. - С.443-447.

62. И.В.Микушина, И.Б.Троицкая, А.В.Душкин, Ю.А.Ольхов, Н.Г.Базарнова. Превращения структуры древесины при механохимической обработке // Химия в интересах устойчивого развития. 2003. - Т.П. - С.365 - 373.

63. K.Kawano, Y.Nakai. Physicichemical stability of ground mixtures of crystalline medicinals with microcrystalline cellulose // Yakugaki Zanussi. 1983. - V.103. - P.1060-1067.

64. А.М.Дубинская. Механохимия лекарственных веществ // Химико-фармацевтичесий журнал. 1989. - Т.23. - С.755 - 764.

65. А.В.Душкин, И.Б.Троицкая, В.В.Болдырев, И.А.Григорьев. Твердофазное механохимическое введение спиновой метки в целлюлозу // Изв. АН, сер. хим. — 2005. -№5.-С. 1127-1130.

66. И.Ю.Левдик, В.Н.Никитин, Г.А.Петропавловский, Г.Г.Васильева. О поглощении целлюлозы в области 900см-1 // Журн. прикл. химии. 1965. - Т.38. - С.2366 - 2368.

67. Б.В.Дерягин, Н.А.Кротова, В.П.Смилга. Адгезия твердых тел. М.:Наука, 1973. - 278 с.

68. Dushkin A.V., Boldyrev V.V. Spin labels in the mechanochemistry of solid organic compounds // Proceedings of 4-th. Japan-Russia Simposium on Mechanochemistry. Nagoya, 1992.-p.217-225.

69. Dushkin A.V., Rykova Z.U., Boldyrev V.V., Shaktshneider T.P. Aggregation processes in the reactivity of mechanically activated organic solids // Int. J. Mechanochem. Mechanochem. Alloying. 1994. - №1. - P. 1 - 10.

70. V.V.Boldyrev, T.P.Shakhtshneider, S.A.Chizhik. On the mechanism of solubilization of drugs in presence of poorly soluble additives // InternJ.Pharmaceutics. 2005. - in press.

71. Б.НЗайцев, А.В.Душкин, В.В.Болдырев. Криофракгографическое изучение структурных превращений при механохимической реакции нейтрализации органических кислот//Изв. Ак. Наук. -2001. Т. 65, №9. - С. 1292-1294.

72. Б.Н.Зайцев, Е.В. Кандрушин. Электронная микроскопия сухих биопрепаратов // Биотехнология. 1990. - №2. -С.74-76

73. Б.Н.Зайцев, О.М.Ильинич, Г.Л.Семин. Структура селективного слоя мембран // Высокомол. соед. 1992. - Т.34. - С.339-404.

74. Freeze Fracture: Methods, Artifacts and Interpretations., ed. by J.E.Rash and C.S.Hudson.-N.Y.: Raven Press, 1979. 256 p.

75. В.В.Болдырев, С.В.Павлов, В.А.Полубояров, А.В.Душкин. К вопросу об оценке эффективности действия различных машин в качестве механических активаторов // Неорганические материалы. 1995. - Т.31, N 9. - С.1128-1138.

76. А.Ю.Ягодин, В.В.Болдырев. Механическая активация смеси клофелин целлюлоза // Изв. СО АН СССР, сер. хим.наук. - 1989. - Т.2. - С.40-43.

77. V.V.Boldyrev, AX.Markel, A. Yu.Yagodin, A. V.Dushkin. Change of hypotensive effect of clonidine by mechanical treatment // La Riforma Medica. 1990. - v. 105, N 3. - p. 49 - 53.

78. М.А.Гетьман. Большая фарма, M.: Литтерра, 2003. - 312с.

79. А.Ю.Ягодин, В.В.Болдырев. Синтез и растворение привитого комплекса ацетилсалициловая кислота целлюлоза // Из в СО АН, сер.хим.наук. - 1989. - Т.2. - С.37 -40.

80. T.P.Shakhtschneider, M.A.Vasilchenko, A.A.PoIitov, V.V.BoIdyrev. Mechanochemical preparation of drug-carrier solid dispersions // J.Therm.Anal. -1997. V.48. -p.491-501.

81. S.M.Berge, L.D.Bighley, R.C.Monkhouse. Pharmaceutic salts // J.Pharm.Sciense. 1977. -v.66, N1. - p. 1-19.

82. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1998. - Том 1 - 560с, Том 2 - 592с.

83. А.ЮЛгодин, А.В.Душкин, В.В.Болдырев. Высвобождение кислоты ацетилсалициловой, клофелина и нозепама из твердых дисперсий на основе целлюлозы // Фармация. 1991. - №3. - С. 69 - 71.

84. Патент США: US 3985792, МПК C07C 069/14. Stable sodium acetylsalicylate and method for its manufacture / A.Galat. Priority date 30.11.1973; published 12.10.1976

85. Патент США: US 5723453, МПК A61K 031/60. Stabilized, water-soluble aspirin composition / H. Phykitt. Priority date 13.11.1995; published 03.03.1998.

86. И.П.Рудакова, А.А.Суханов, Ю.И.Сметанин. Ульцерогенные свойства и фармакокинетика водорастворимой соли кислоты ацетилсалициловой // Фармация. 1991. - Т.11, N4. - С.80-82.

87. Clark A.Kelly. Determination of decomposition of aspirin // J.Pharm.Scienses. 1970. -v.59, N8. — p.1053-1079.

88. Патент США: US 4,689,218, МПК A61K 009/00, A61K 031/19, A61K 031/195. Effervescent composition with analgesic activity / A. Gazzaniga, et al. Priority date 06.11.1986; published 25.08.1987.

89. Патент США: US 4687662, МПК А61К 031/60, А61К 037/00, А61К 031/13, A61L 009/04. Therapeutic effervescent composition / A. Schobel. Priority date 15.01.1986; published 18.08.1987.

90. Патент США: US 4942039, МПК A61K 009/46. Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content / R. Duvall, G.Gold. Priority date 05.09.1985; published 17.07.1990.

91. United State Pharmacopoeia, USP 26 -NF-21, January 2003 (CD-version).

92. Государственная фармакопея СССР. М: Медицина, 1987 - вып.1 - 335с.; вып.2 -399с.

93. Патент РФ№ 2170582, МПК 7 А 61 К 31/616, 9/20, А 61 J 3/10. Способ получения быстрорастворимой таблетированной формы ацетилсалициловой кислоты / А.В.Душкин, Н.В.Тимофеева. Заявл. 17.02.2000, Опубл. 20.07.2001, Бюлл. №20.

94. А.А.Яковлев. Рынок фармацевтических средств. Факторы, определяющие структуру фармацевтического ассортимента // Интернет бюллетень "ФАРМ-индекс". - 2002. - № 132, http://www.pharmindex.ru.

95. Г.А. Толстиков, JI.A. Балтина, Ю.И. Муринов и др. Комплексы бета-глицирризиновой кислоты с нестероидными противовоспалительными средствами как новые транспортные формы // Хим.-фарм. жури. 1991. - Т.25, №2. - С.29 - 32.

96. Э.Э.Шульц, Т.Н.Петрова, М.М. Шакиров и др. Фенольные соединения подземной части солодки уральской сибирских популяций // Химия в интересах устойчивого развития. 2000. - Т.8, №3. - С.453 - 458.

97. Г.А. Толстиков, Э.Э. Шульц, JI.A. Балтина и др. Солодка. Неиспользуемые возможности здравоохранения России // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. - Т.5, №1. — С.57 - 73.

98. Патент США: US 4,579,742, МПК A23L 002/40. Effervescent mixture characterized by protracted release of gas and the use of this mixture in the preparation of carbonated drinks / L. Lavie. Priority date 12.04.1984; published 01.04.1986.

99. Патент США: US 5,445,827, МПК A61K 009/46, A61K 009/20. Effervescent ibuprofen preparations / C. Fritsch, et al. Priority date 07.07.1993; published 29.08.1995.

100. Патент США: US 4,614,648, МПК A61L 009/04, B01F 003/12, C06D 005/10. Process for manufacturing effervescent granules and tablets / J.Bru. Priority date 20.08.1984; published 30.09.1986.

101. Патент США: US 4,678,661, МПК A61K 033/10. Effervescent composition and method of making same / G. Gergely, et al. Priority date 30.06.1986; published 07.07.1987.

102. Патент США: US 5,728,401, МПК A61K 009/46. Effervescent ranitidine formulations / F. Ahmed, et al. Priority date 16.04.1997; published 17.03.1998.

103. Патент США: US 6,667,056, МПК A61K 009/46. Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple / P. Chiesi, et al. Priority date 20.08.2001; published 23.12.2003.

104. Патент США: US 6,284,272, МПК A61K 009/46, A61K 031/135. Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple / P.Chiesi, et al. Priority date 21.03.2000; published 04.09.2001.

105. Патент РФ 2189228, МПК A61K9/46, A61K31/714. Фармацевтическая композиция в форме шипучих растворимых таблеток и способ ее получения / В.И.Михайлов и др. -Приоритет от 24.05.2001, Дата публикации 20.09.2002.

106. Патент США: US 5,824,339, МПК А61К 009/46. Effervescent composition and its production / Т. Shimizu, et al. Priority date 05.09.1996; published 20.10.1998.

107. Патент США: US 5,759,575, МПК A61K 009/16, A61K 009/46. Effervescent granules and process for their preparation / G.Gergely, et al. Priority date 26.03.1996; published 02.06.1998.

108. Патент США: RE 33,086, МПК A61L 009/04, B01F 003/12, C06D 005/10, F26B 017/12. Process for manufacturing effervescent granules and tablets and high efficiency granulation tower for such process / J.Bru. Priority date 10.07.1987; published 10.10.1989.

109. Патент США: US 4,650,669, МПК A61K 009/46, A61K 009/62, A61K 033/10. Method to make effervescent calcium tablets and calcium tablets produced thereby / T. Alexander, et al. -Priority date 30.07.1985; published 17.03.1987.

110. Патент США: US 5,223,246, МПК A61K 009/46. Effervescent composition, its production and use / S.Kondo, et al. Priority date 11.02.1991; published 29.06.1993.

111. Патент США: US 6,071,539, МПК А61К 009/46, А61К 009/16, А61К 009/20. Effervescent granules and methods for their preparation / J. Robinson, et al. Priority date 19.09.1997; published 06.06.2000.

112. Патент США: US 6,649,186, МПК A61K 009/46, A61K 009/16. Effervescent granules and methods for their preparation / J. Robinson, et al. Priority date 20.04.2000; published 18.11.2003.

113. Патент США: US 4,650,669, МПК A61K 009/46, A61K 009/62, A61K 033/10. Method to make effervescent calcium tablets and calcium tablets produced thereby / T. Alexander, et al. -Priority date 30.07.1985; published 17.03.1987.

114. Патент США: US 6,667,056, МПК A61K 009/46. Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple / P.Chiesi, et al. Priority date 20.08.2001; published 23.12.2003.

115. Патент США: US 6,284,272, МПК A61K 009/46, A61K 031/135. Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple / P.Chiesi, et al. Priority date 21.03.2000; published 04.09.2001.

116. Патент РФ 2189228, МПК A61K9/46, A61K31/714, A61K31/195, A61K31/095. Фармацевтическая композиция в форме шипучих растворимых таблеток и способ ее получения / В.И.Михайлов и др. Приоритет 25.05.2001; Опубл. 20.09.2002.

117. Заявка на изобретение РФ № 2005106640, МПК А61К9/16, А61КЗЗ/10, A23L1/30, A23L2/38, A23L2/40. Способ получения порошкообразной водорастворимой шипучей композиции / А.В.Душкин, С.А.Гуськов, В.Н.Бугреев. дата поступления 09.03.2005.

118. Патент США: US 2,698,332. Aspirin derivative and method of making / S.Beekman. -Priority date 28.12.1954.

119. А.И.Тенцова, А.Е.Добротворский. Твердые дисперсные системы в фармации // Фармация. 1981. - Т.ЗО, №12. - С. 65 - 69.

120. Временная Фармакопейная Статья. Аспинат. ВФС 42-3331-99. Утв. 19.04.1999 МЗ РФ.-12с.

121. Временная Фармакопейная Статья. Таблетки Аспината. ВФС 42-3332-99. Утв. 19.04.1999 МЗ РФ.-Юс.

122. Отраслевой стандарт. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. ОСТ 91500.05.001-00. Введен 29.02.200 МЗ РФ. - 39с.

123. Вода питьевая. Гигиенические требования и контроль за качеством. ГОСТ 2874-82. -Утв 18.10.1982 Госстандартом СССР.

124. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP). РД 64-126-91.-Введ. 01.01.1992 Минмедпром СССР 1991г.

125. Стандарт отрасли. Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации. ОСТ 42-511-99, Утв. МЗ РФ 29.12.1998.

126. Стандарт отрасли Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). ОСТ 42-510-98. Введ.01.07.2001 МЗ РФ. - 43с.

127. Стандарт отрасли. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. ОСТ 42-505-96. Введ. 18.06.1996 Минздравмедпром РФ. - 70с.

128. Стандарт отрасли. Контроль качества лекарственных средств на промышленных предприятиях и в организациях. ОСТ 42-503-96. Введ. 18.07.1996 Минздравмедпром РФ. -25с.