автореферат диссертации по безопасности жизнедеятельности человека, 05.26.02, диссертация на тему:Токсичность и особенности метаболизма этанола, "суррогатов" алкоголя и спиртов, способных вызывать массовые отравления: обоснование направлений фармакологической профилактики и терапии интоксикаций (к

Па правах рукописи

БОНИТЕНКО Евгений Юрьевич

□03053651

ТОКСИЧНОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА, «СУРРОГАТОВ» АЛКОГОЛЯ И СПИРТОВ, СПОСОБНЫХ ВЫЗЫВАТЬ МАССОВЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ: ОБОСНОВАНИЕ НАПРАВЛЕНИЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ ИНТОКСИКАЦИЙ (клинико-экспериментальное исследование)

05.26.02 - безопагность в чрезвычайных ситуациях 14.00.20 - токсикология

АВТОРЕФЕРАТ диербртйции на соискание ученой степени

2007

003053651

Работа выполнена в клиническом отделе анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии (радиологическом). Федерального государственного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» МЧС России и на кафедре общей и клинической токсикологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные консультанты:

- доктор медицинских наук профессор ГКуценко Сергей Алексеевич

-доктор медицинских наук профессор Ливанов 1 горгии Александрович Официальный оппоненты:

- доктор медицинских наук профессор Суворов Игорь Михайлович -доктор медицинских наук профессор Головко Александр Иванович

- доктор медицинских наук профессор Петров Александр Николаевич

Ведущая организация: «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (188663, Ленинградская область, п/о Кузьмоловский)

Защита состоится « марта 2007 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 205.001.01 при Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Всероссийский центр , экстренной и радиационной медицины» МЧС России по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева д. 4/2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» МЧС России

Автореферат разослан «0Л » февраля 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

С.С. Алексанин

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Спирты и спиртсодержащие жидкости широко используются в промышленности, сельском хозяйстве, военном деле, на транспорте, в быту, что существенно облегчает кх доступность для населения и является одной из предпосылок развития острых отравлений [Лазарев Н.В. и др., 1976; Чертков Я.Б., 1987; Школьников В.М., 1989; Karlson-Stibe С., 1992; Элленхорн М.Дж., 2003; Маркизова Н.Ф. и др., 2004].

В ургентной токсикологии спиртов можно выделить два основных аспекта - острые отравления бытового характера в результате случайного или умышленного приема внутрь спиртных напитков на основе этилового спирта н суррогатов алкоголя, а также интоксикации высокотоксичными спиртами, которые могут возникать при химических авариях. Значимость указанных аспектов в повседневной жизни не одинакова. В клинической практике ведущую роль играют отравления этанолсодержащими жидкостями и суррогатами алкоголя: больные с интоксикациями этими ядами преобладают среди госпитализированных в токсикологические стационары нашей страны, составляя от 20 до 60 % всех больных с острыми отравлениями [Ахметов И.Р. и др., 2001; Никонов Б.И. и др., 2003; Нургалиев Е.В. и др., 2003]. Наблюдается «омоложение» контингента пострадавших, а также увеличение количества женщин с острой алкогольной интоксикацией (ОАИ). Кроме того, по данным МЧС России, не являются редкостью групповые и массовые отравления суррогатами алкоголя [Бонитенко Ю.Ю., Никифоров A.M., 2004] с числом пострадавших от нескольких десятков до нескольких - сотен, а иногда тысяч человек; подобные .ситуации рассматриваются как чрезвычайные.

Отравления алкоголем и его суррогатами нередко заканчиваются летальными исходами: показатели смертельных интоксикаций ими по отношению ко всем летальным отравлениям в различных регионах Российской Федерации находятся на уровне 38,4 - 71,8 %, составляя в среднем по стране 57,8 % [Нужный В.П. и др., 1998, Томилин В.В. и др., 1999]. Высока и больничная летальность отравленных этанолом, которая колеблется в пределах 2,1 — 7,4 %, однако в наиболее тяжелых случаях может достигать 40 % [Ливанов Г.А. и др., 2000; Нургалиев Е.В. и др., 2003]. Еще выше эти показатели при тяжелых отравлениях некоторыми суррогатами алкоголя [Александров В.А., Мазуров Ж.А., 1989; Афанасьев В.А., 1996; Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000]. Если добавить к этому значительные материальные издержки, ущерб здоровью населения и его потомству, то есть все основания полагать, что эти отравления превратились в серьезную демографическую и социальную проблему. В последнее время она приобрела такую остроту, что стала угрозой национальной безопасности и неоднократно подвергалась обсуждению на заседаниях Правительства и Государственной думы РФ.

Нельзя, наконец, не отметить, что данная проблема типична пе только для нашей страны, о чем свидетельствуют многочисленные зарубежные публикации [Chodorowski Z. et al., 2000; 2004: Garnier R., 2000; Elif D. et al,,

2002; Regula К. et al., 2002; Koski A. et al., 2003; Yayei N. et al., 2003; Forrester M.B., 2004; Hunden Q.H. et al., 2004; Jonsson A. et al., 2004; Targosz D„ et al., 2004; Trullas J.C.'et al., 2004]. Изложенное позволяет считать, что проблема носит, по существу, глобальный характер.

Отравления спиртами, обладающими высокой токсичностью (не уступающей некоторым боевым отравляющим зеществам), в повседневной клинической практике встречаются редко [Элленхорн М.Дж., 2003; Бонитенко Ю.Ю., Никифоров A.M., 2004]. Однако их потенциальная опасность весьма значительна. Не случайно некоторые спирты включены в передни ядовитых агентов, которые могут вызывать массовые поражения при чрезвычайных ситуациях — химических авариях, диверсионных актах и т.д. [Франке 3., 1973; Саватеев Н.В., Куценко С.А., 1982; Куценко С.А., 2.004]. Редкость подобных отравлений в обычных условиях не противоречит актуальности изучения этих ядов: достаточно напомнить, что токсикология мегилизоцианата, вызвавшего крупнейшую в истории химическую катастрофу (г. Бхапал, Индия; пострадало более 300 тыс., погибло около 3000 человек), до этой катастрофы практически не изучалась, что в известной мере способствовало столь трагическим ее последствиям [Маршал В., 1989].

,В последние десятилетия достигнуты серьезные успехи в изучении токсикодинамики и токсикокинетики спиртов, патогенеза интоксикаций, их диагностики и лечения. В первую очередь это относится к токсикологии этилового спирта, для которого определены закономерности токсикокинетики и, отчасти, токсикодинамики, изучается его влияние на медиаторные системы головного мозга, межуточный обмен и т.д., определены критерии диагностики и оценки тяжести интоксикации, методы неотложной терапии [Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000; Элленхорн М.Дж., 2003; Маркизова Н.Ф., 2004; Lieber С. S.,1998].

Изложенное в определенной степени относится и к отравлениям некоторыми суррогатами алкоголя спиртовой природы, таким как метанол и этиленгликоль (ЭГ). Факт их токсификации в организме не вызывает сомнений, а ведущим направлением лечения является удаление яда из организма с использованием хирургических методов детоксикяции и применение этанола в качестве антидота.

Вместе с тем, в токсикологии как этанола, так и других спиртов существует ряд аспектов, требующих дальнейшего изучения. Так, остается неясным, является ли сам этанол или продукты его биотрансформации основными носителями токсичности, деятельность каких медиаторных систем мозга нарушается при ОАИ, какова связь этих нарушений с метаболизмом спирта, роль альтернативных путей биотрансформации спиртов в пато- и танатогенезе интоксикаций, какие фармакологические воздействия на метаболизм этанол и механизмы его токсического эффекта наиболее перспективны в лечении тяжелых форм отравления.

Что же касается токсикологии ряда других алкоголей, таких, например, как эфиры этилеигликоля, 1,4-бутандиол, некоторые «средние» спирты,

высокотоксичные соединения (галогеншированные спирты, аллинол и т.д.), то она исследована недостаточно, данные, имеющиеся в литературе, носят фрагментарный, в ряде случаев противоречивый характер, а рекомендации по оказанию медицинской помощи и лечению пострадавших не конкретизированы [Маркова И.В., 1998; Лужников Е.А., 1999; Маркизова Н.Ф., 2004; Browning R.G., Curry S.C., 1994; Brent J., 2001]. Изложенное позволило сформулировать цель настоящей работы.

Цель исследования: Путем изучения особенностей биотрансформации, токсикокинетики и токсичности этанола, его суррогатов и спиртов, представляющих высокую потенциальную опасность для населения, обосновать перспективные направления совершенствования методов фармакологической профилактики и терапии тяжелых отравлений этими ядами.

Задачи исследования:

1. Изучить в эксперименте роль ферментных систем метаболизма спиртов в биотрансформации этанола, ЭГ, его эфиров, 1-хлорэтанола-2 (ХЭ), аллинола при тяжелых отравлениях этими ядами; оценить значимость неизмененных ядов и их метаболитов в реализации токсичности изучавшихся веществ, а также целесообразность применения ингибиторов этих ферментов в терапии интоксикаций.

2. Изучить в эксперименте влияние препаратов, обладающих «окисляющими» свойствами, а также потенциально способных связывать метаболиты ядов, на показатели токсичности и токсикокинетики этанола, ЭГ, его эфиров, ХЭ и их метабол итов и оценить перспективность их использования в лечении тяжелых отравлений этими ядами.

3. Исследовать в эксперименте влияние средств, стимулирующих метаболизм и энергообеспечение клеток, а также (в эксперименте и клинике) препаратов, влияющих на медиаторные системы мозга, на токсикокинетику этанола, его метаболитов, проявления, течение и исход тяжелых отравлений этим ядом, определить целесообразность их использования в лечении интоксикаций.

4. Уточнить механизмы токсического действия 1,2-дихлорэтана (ДХЭ), изучить влияние различных режимов введения этанола на токсичность ДХЭ и проявления тяжелых форм отравлений; оценить значимость биотрансформации 1,2-дихлорэтана в 1-хлорэтанол-2 в реализации токсического действия ДХЭ, а также целесообразность использования ингибиторов алкогольдегидрогеназы (АДГ), альдегиддегидрогеназы (АльДГ) и сульфгидрильпых агентов в лечении острых отравлении этим ядом.

5. Изучить в эксперименте влияние предварительного введения ингибиторов АДГ на токсичность ХЭ и аллилового спирта (АС), оценить эффективность этих препаратов как профилактических антидотов указанных ядов.

6. Провести скрининг по влиянию ингибитора АДГ на токсичность некоторых других спиртов - суррогатов алкоголя (метанола, пропанола,

изопропанола, бутанола, 1,4-бутандиола, амилового и

тетрагидрофурфурилового спиртов) при экспериментальных отравлениях этими ядами.

Положения, выносимые на защиту

1. Токсичность изучавшихся спиртов в существенной мере зависит от их биотрансформации, первая стадия которой определяется активностью АДГ. Альтернативные ферментные системы метаболизма алкоголен не играют существенной роли в биотрансформации и реализации токсичности ЭГ, целлозольвов (ЦЗ), ХЭ при тяжелых отравлениях этими ядами. Биотрансформация АС также преимущественно осуществляется АДГ.

2. В токсикодинамике спиртов ведущая роль может принадлежать как неизмененной молекуле яда, так и продуктам ее биотрансформации. Токсичность высоких доз этанола в первую очередь определяется концентрацией спирта и в меньшей степени ~ ацетальдегида в биосредах. Ядовитость ЭГ, ЦЗ, ХЭ зависит от продукции их кислотных метаболитов, а токсичность аллинола - от генерации акролеина. Продуктами метаболизма определяется также ядовитость 1,4-бутандиола и тетрагидрофурфурилового спирта.

3. Неэлектролитное действие этанола на ЦНС при тяжелой ОАИ зависит от нарушения функции медиаторных систем головного мозга: введение налоксона, аминостигмина и метадоксила приводит к уменьшению длительности бокового положения и повышению выживаемости животных, не влияя на концентрацию этанола в ткани головного мозга. Неспецифические стимуляторы ЦНС (кофеин с кордиамином) в высоких дозах, оказывая пробуждающее действие, существенно увеличивают летальность.

4. Эффективными лечебными антидотами ЭГ, ЦЗ, ХЭ, ДХЭ, 1,4-бутандиола, аллилового и тетрагидрофурфурилового спиртов являются ингибиторы АДГ. При интоксикациях ХЭ и АС они оказывают выраженный профилактический эффект.

5. Ингибитор АльДГ — цианамид (ЦА) обладает незначительным или умеренно выраженным лечебным эффектом при отравлениях ЦЗ, ХЭ, ДХЭ, а при его совместном введении с ингибиторами АДГ наблюдается усиление лечебного действия (суммация или потенцирование). Подавление активности АльДГ приводит к повышению токсичности этанола и АС.

6. Концептуальной основой разработки направлений этиотропной фармакотерапии отравлений спиртами и веществами, способными генерировать в организме токсичные алкоголи, является изучение их биотрансформацин, ферментных систем, ее осуществляющих, уточнение значимости исходных соединений и их метаболитов в развитии интоксикации, а также ведущих механизмов реализации токсического эффекта.

Научная новизна

Установлена зависимость между токсичностью спиртов, а также вещества не спиртовой природы (ДХЭ) и их биотрансформацией при тяжелых

6

отравлениях этими ядами. Показано, что первая стадия метаболизма этанола, ЭГ, ЦЗ, ХЭ, аллинола осуществляется АДГ. Выявлены три варианта изменения токсичности спиртов при подавлении ингибиторами активности фермента -увеличение (этанол), уменьшение (ЭГ, ЦЗ, ХЭ, АС, 1,4-бутандиол и др.) или отсутствие достоверных сдвигов показателей ЛДл) (пропанол, амиловый спирт), что свидетельствует о различной значимости неизмененной молекулы ядов и продуктов их биотрансформации в токсикодинамике и патогенезе интоксикаций - в первом случае преобладает токсичность неизмененного вещества, во втором - его альдегидных и (или) кислотных метаболитов, в третьем - ядовитость исходного соединения и продуктов биотрансформации примерно одинакова. Токсичность ДХЭ существенно зависит от генерации в организме ХЭ и трансформации последнего в монохлорацетат.

Впервые установлено, что неэлектролитное действие этанола на ЦНС может быть существенно снижено препаратами медиаторяого действия без изменения содержания этанола в ткани головного мозга.

Впервые показано принципиальное сходство по качественным и количественным характеристикам начальной стадии биотрансформации ЭГ, целлозольвов и ХЭ в гомогенатах печени крыс и человека (при участии АДГ), а также сходное влияние конкурентного и бесконкурентного ингибиторов, АДГ на биотрансформацию этих спиртов. Альтернативные системы метаболизма алкоголей (микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС), каталазно-ксантиноксидазная) не играют существенной роли в биотрансформации указанных алкоголей при тяжелых интоксикациях ими.

Установлено, что второй этап биотрансформации изучавшихся спиртов в различной степени зависит от активности АльДГ. Подавление этого фермента ЦА вызывает усиление токсичности этанола и аллинола, увеличение концентрации соответствующих альдегидов в биосредах или снижение уровня кислотных метаболитов метил-, этилцеллозольва (ЭЦ), ХЭ и токсичности этих спиртов. При отравлениях последними лечебная эффективность ЦА уступает ингибиторам АДГ, а совместное применение этих препаратов вызывает суммацию или потенцирование их эффектов.

, На основании анализа закономерностей зависимости токсичности спиртов от их биотрансформации обоснованы перспективные направления и методы этиотропной и патогенетической фармакотерапии тяжелых бытовых отравлений этими соединениями, а также медикаментозной профилактики интоксикаций высокотоксичными спиртами, представляющими опасность при чрезвычайных ситуациях химической природы.

Практическая значимость

Показано (в эксперименте и клинике), что наиболее эффективным средством фармакотерапии ОАИ служит метадоксил. Менее действенным является центральный ингибитор холинэстеразы аминостигмин. Использование опиатного антагониста и неспецифических стимуляторов (кофеина ' с кордиамином) как в высоких (пробуждающих), так и в низких дозах для

лечения ОАИ нецелесообразно в связи с развитием вторичной комы, нередко приводящей к летальному исходу. Особенно опасно сочетание налоксона с этими стимуляторами. При . ОАИ противопоказано также применение ингибиторов АДГ и АльДГ.

Препараты с окисляющими свойствами (гипохлорит, метабисульфит натрия), а также средства, потенциально способные влиять на энергетический потенциал и метаболизм этанола (глюкоза, сукцинат и пируват натрия, калий-магний аспарагинат и др.), при изолированном применении не влияют на содержание этанола ' и ацетальдегида в биосредах и летальность экспериментальных животных. Последняя достоверно уменьшалась при введении креатинфосфата (неотона).

Установлено, что перспективным методом антидотной терапии отравлений спиртами, подвергающимся в организме токсификации, является раннее применение ингибиторов АДГ - 4-мс;илпиразола (4-МП), амида изовалериановой кислоты (АИК), бензамида (БД). При отравлениях спиртами, токсичность которых обусловлена их кислотными метаболитами, повышение эффективности антидотной терапии' может быть достигнуто сочетанием ингибитора АДГ и АльДГ.

При моделировании наиболее вероятного на практике последовательного использования высоких доз этанола и ингибитора АДГ при отравлениях ЭГ и ЦЗ показано, что по эффективности эта методика близка к раннему применению ингибитора АДГ. При совместном введении малых доз этанола и ингибитора АДГ в обычных дозах наблюдается тенденция к увеличению выживаемости при отравлениях ЭГ и ее достоверное увеличение при интоксикациях метил- и эгшщеллозольвами, что позволяет считать последнюю методику перспективной для повышения эффективности антидотной терапии.'

Применение при отравлениях ЭГ и ЦЗ ингибиторов альтернативных систем метаболизма спиртов (диметилсульфоксида (ДМСО), аллопуринола), «окисляющих агентов» (гигюхлорита, метабисульфита натрия) и веществ, потенциально способных связывать альдегиды (цистамина, меркамина, ацетилцистеина), не эффективно, и их использование не целесообразно.

Разработана методика количественного определения в одной пробе биологической жидкости ЦЗ и кислотных метаболитов с помощью газожидкостной хроматографии.

Установлено, что курсовое применение ингибиторов АДГ при отравлениях ХЭ с лечебной целью приводит к существенному снижению летальности, увеличению концентрации неизмененного яда и снижению уровня монохлорацетата в крови. Ингибиторы АДГ (4-МП, АИК и БД) существенно превосходят этанол по лечебному эффекту. Цианамид слабо влияет на изучавшиеся показатели, так же как серосодержащие, «окисляющие» агенты, ингибиторы альтернативных систем метаболизма спиртов. Сочетание ингибиторов АДГ и АльДГ, а также ЦА с меркамином приводит к суммации лечебного эффекта. Наиболее действенно профилактическое применение ингибиторов АДГ.

В эксперименте и клинике показано, что наиболее значительное увеличение токсичности 1,2-дихлорэтана развивается при длительной предварительной алкоголизации, усиливающей .токсификацию ДХЭ. Применение ингибиторов АДГ оказывает отчетливое лечебное действие. Введение ингибитора АльДГ, а также агентов, содержащих сульфгидрильные группы, менее действенно, чем применение ингибиторов АДГ. Совместное введение ингибитора АДГ и АльДГ или ингибитора АльДГ и серосодержащего агента более эффективно, чем изолированное применение указанных средств.

Показано, что ингибиторы АДГ являются эффективными профилактическими и лечебными антидотами АС. Ингибитор АльДГ цианамид, вводимый после яда, усиливает его токсичность. Ингибитор АДГ оказывает также выраженное лечебное действие (по показателям ЛД5о) при острых .отравлениях тетрагидрофурфур иловым спиртом, 1,4-бутандиолом и в меньшей степени бутанолом и изопропанолом. Изложенное позволяет считать ингибиторы АДГ перспективным средством фармакотерапии указанных интоксикаций.

Реализация н внедрение полученных результатов

Рекомендации, разработанные на основании полученных в процессе исследований данных, используются в научной, лечебно-диагностической и учебной работе Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС России, кафедр общей и клинической токсикологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, военно-полевой терапии н военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии, Санкт-Петербургского центра лечения острых отравлений.

Полученные в процессе работы материалы использованы при подготовке проектов стандартов по диагностике и лечению острых отравлений этанолом, этиленгликолем, метил- и этилцеллозольвами, а также «Инструкции для врачей поисково-спасательных формирований по профилактике, диагностике и лечению острых химических поражений у спасателей и специалистов ГГ1С МЧС России» (2006 г).

Апробация работы н публикация материалов исследования

Основные положения диссертации доложены на в сесоюзной научной конференции «Актуальные проблемы лекарственной токсикологии» (Москва, 1990); всесоюзной научной конференции «Токсикологические проблемы катастроф» (Санкт-Петербург, 1991); всесоюзной научной конференции «Химия дикарбоновых соединений» (Рига, 1991); юбилейной конференции, посвященной 140-летию Читинского окружного военного госпиталя «Редкие заболевания и синдромы» (Чита, 1991); XII научной конференции молодых ученых и специалистов ВМедА (Санкт-Петербург, 1992); научно-практической конференции «Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии» (Санкт-Петербург, 1994); научной конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 1995); 1-ом всероссийском

з

съезде токсикологов России «Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии» (Санкт-Петербург, 1995); научной конференции, посвященной 280-летия 1-го Военно-морского госпиталя «Актуальные вопросы военно-морской и клинической медицины» (Санкт-Петербург, 1995); XXXV European Congress of Toxicology EURO-TOX'96 (Alicante, Spain, 1996); VI-ой всеармейской научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной военной токсикологии» (Санкт-Петербург, 1996); I-st Croatian Congress of Toxicology CRO-TOX'96 (Zagreb, 1996); всеармейской научной конференции «Актуальные вопросы военно-полевой терапии» (Санкт-Петербург, 1997); International Congress of Toxicology (Tivat, Serbia, 1998); всеармейской научно-практической конференции, посвященной 200-летию Российской военно-медицинской академии «Актуальные проблемы клинической токсикологии» (Санкт-Петербург, 1999); научно-практической конференции, посвященной 100-летию организации скорой помощи в Санкт-Петербурге «Организационные и клинические аспекты работы скорой медицинской помощи» (Санкт-Петербург, 1999); всеармейской научно-практической конференции «Актуальные проблемы военно-полевой терапии (теоретические и прикладные проблемы клинической токсикологии)» (Санкт-Петербург, 1999); Vil-ом всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург, 2000); научной конференции «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности» (Санкт-Петербург, 2001); научной конференции «Медико-биологические последствия чрезвычайных ситуаций» (Санкт-Петербург, 2001); научно-практической конференции, посвященной 40-летию НИИГПЭЧ «Медико-гигиенические аспекты обеспечения работ с особо опасными химическими веществами» (Санкт-Петербург, 2002); 11-ом съезде токсикологов России (Москва, 2003); международной научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (Санкт-Петербург, 2004).

По теме диссертации опубликованы 52 печатных работы, в том числе 3 монографии, 5 пособий для врачей, 6 статей в изданиях, определенных перечнем ВАК, и 6 статей в электронных журналах, зарегистрированных информационным регистром.

Структура и объем работы

Диссертация включает введение, обзор литературы, 5 глав, посвященных собственным исследованиям (общей характеристике материалов н методов, токсикологии этанола, этиленгликоля и его эфиров, хлорэтанола и дихлорэтана, аллилового и других спиртов), обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, приложения и список литературы. Работа изложена на 353 листах основного текста, иллюстрирована 102 рисунками и 57 таблицами. Список литературы содержит 496 источников (174 отечественных и 322 иностранных).

ю

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач проведено клинико-экспериментальное исследование. Клинический раздел (табл. 1) включал ретроспективный анализ медицинской документации больных с тяжелыми отравлениями этанолом (221 человек) и 1,2-дихлорэтаном (128 человек), а также изучение эффективности некоторых средств «медиаторного» действия при острых отравлениях этанолом (156 человек). Все обследованные - лица мужского пола; возрастные характеристики пациентов различных групп были практически идентичными (р >0,05). •

Таблица 1

Характеристика обследованных больных по нозологическим _ _формам и группам____

Отравление Характеристика исследований Число больных

Группы Цель исследования

Этанолом Ретроспективный анализ историй болезни Определение особенностей течения и исходов ОАИ в зависимости от терапии на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи 221

Клиническое исследование Изучение влияния «медиаторных» препаратов на показатели токсикокинетики этанола, а также течение и исход ОАИ 156

Дихлорэтаном Ретроспективный анализ историй болезни Изучение влияния характера, потребления алкоголя на клинику, течение и исход отравлений ДХЭ 128

Всего наблюдений 505

Экспериментальный раздел включал опыты «in vitro» и «in vivo». Опыты «in vitro» проводились для оценки темпов биотрансформации, ЭГ, его эфиров, ХЭ в гомогенатах печени крыс и человека, а также влияния на эти процессы ингибиторов АДГ. Эксперименты «in vivo» выполнялись на самцах беспородных белых крыс массой 140-180 г. Все инвазивиые вмешательства на животных проводились в соответствии с Федеральным Законом РФ «О защите животных от жестокого обращения» (1999). Проведение экспериментального исследования одобрено Комитетом по вопросам этики при Всероссийском центре экстренной и радиационной медицины МЧС России.

Изучавшиеся яды вводились животным однократно. В качестве основного методического приема использовалась экспериментальная терапия веществами, способными влиять на биотрансформацию этих ядов (табл. 2).

Кратка характеристика основных препаратов, использованных в работе

№№ п/п Группы веществ Характеристика препаратов

группы подгруппы точки приложения препараты и их разовые доз (мг/кг)

1 Вещества, способные влиять на окисление спиртов Ингибиторы ферментативных систем, метаболизирующих спирты •АДГ Амид изовалериановой кислоты (250), 4-метилпиразол (50), бензамид (200)

• мэос Диметилсульфоксид (ДМСО) (500), SKF-525А (50)

• Каталаза-ксантиноксидаза Аллопуринол (30)

• АльДГ Цианамид (30)

• I и II фазы биотрансформации спиртов Этанол (по схеме, позволяющей поддерживать его эффективную концентрацию в крови не ниже 28,2-30,4 ммоль/л)

«Окисляющие» агенты Окисление экзо- и эндогенных веществ Метабисульфит натрия (125)

Гипохлорит натрия (350)

2 Донаторы НБ-групп НБ - зависимые реакции Ацетилцистеин (250), меркамин (30), цистамин (30)

3 Вещества, влияющие на медиаторные системы • Ингибитор холинэстеразы Аминостигмин (0,05)

• Антагонист опиатных рецепторов Налоксон (0,05)

• «Судорожные» аналептики Кофеин (10 н 30), кордиамин (20 и 60)

• Ноотропный препарат Пикамилон (40)

Уточняется Метадоксил (100)

4 Вещества, влияющие на метаболизм • Гликолиз Глюкоза (900) с витаминами С (50) и В, (50)

• Цикл Кребса Сукцинат (700) и пируват (550) натрия

• Креатинкиназная реакция Фосфокреатин (1000)

• Малат-аспартатный шунт K-Mg-аспарагинат (650)

• Комплексный препарат Липоевая кислота (20), пентавитол (100), пиридоксин (150).

Методы исследования, использованные в работе

№№ Исследования ! Метод исследования

1 Клинические исследования Данные анамнеза, объективного обследования, инструментальных и лабораторных (в том числе клшшко-токсикологических) исследований

2 Определение концентрации ЭГ, МЦ, ЭЦ и их кислотных метаболитов, этанола, ацетальдегида, ацетона, ДХЭ, ХЭ, монохлсруксусной кислоты (МХУК), АС и акролеина Газовая хроматография

3 Определение основных биохимических показателей (АсАТ, АлАТ, ЩФ, общего билирубина, креатинина, азота мочевины), а также КОС и газового состава крови Исследования проводились на биохимических анализаторах фирм Копе Srecific и Texnicon Instruments Corporation и газовом анализаторе ABL 330 фирмы Rodiometer Copengagen

4 Изучение потребления кислорода экспериментальными животными при отравлениях этанолом Потребление кислорода организмом определяли закрытым камерным методом в аппарате Regnaidt. Расчет потребления кислорода проводился по формуле П.В. Маковгцкого (2000)

5 Гистологическое исследование Традиционная методика с окраской тематоксилином-эозином. Исследованию подвергались печень, почки и головной мозг животных

6 Определение показателей токсичности Расчет ЛД5о методом наименьших квадратов пробит-анализа кривых летальности [Прозоровский В.Б. и др., 1978, 1980, 1991]; определение индекса терапевтической эффективности (ИТЭ) -отношение ЛД50 0„ыта/ЛД5о го«м.™

7 Методы статистической обработки результатов исследований Полученные данные обрабатывались на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistica for Windows (версия 6.0). Определялись показатели описательной статистики, проводился корреляционный и регрессионный анализа. Различия считались достоверными, если вероятность их случайности (р) была менее 0.05

Использованные в работе методы исследования и оценки результатов представлены в табл. 3.

2. Токсикология этанола

При изучении токсичности этанола в эксперименте установлено (табл. 4), что введение ингибиторов АДГ приводило к ее существенному повышению. Ингибиторы МЭОС и катал азы-ксантиноксидазы достоверно не влияли на токсичность этанола, а ингибитор АльДГ - ЦА ее увеличивал, однако в достоверно меньшей степени (р < 0,05), чем ингибиторы АДГ.

При введении животным этанола в дозе 1,ОЛД5о применение ингибиторов АДГ достоверно увеличивало длительность комы (в 1,6-1,8 раза), а также (табл. 4) сопровождалось существенным повышением концентрации этанола и снижением ацетальдегида и ацетона в крови животных. При проведении регрессионного анализа установлена устойчивая линейная связь между ЛД50 этанола и концентрацией этилового спирта в крови и ткани головного мозга (Я = 0,811 + 0,843, К2 = 0,722 - 0,739; р < 0,01).

Ингибиторы МЭОС и каталазы-ксантиноксидазы практически не влияли ни на длительность комы, ни на концентрации этанола и его метаболитов. ЦА, не изменяя длительности комы, существенно увеличивал концентрацию ацетальдегида, а также достоверно уменьшал содержания ацетона в крови животных.

Применение агентов, которые рассматриваются в литературе как средства, способные ускорять окисление экзогенных веществ в организме (гипохлорит, метабисльфит натрия), практически не влияло ни на концентрацию этанола и продуктов его метаболизма в крови, пи на летальность.

Изменение концентрации этанола, ацетальдегида и ацетона в ткани головного мозга после введения АИК и ЦА, в целом соответствовали сдвигам, наблюдавшимся в крови животных.

Следует также отметить, что при введении ингибиторов АДГ гибель животных наступала на высоте комы преимущественно в ранние сроки, тогда как при применении ЦА у 35 % особей летальный исход развивался на вторые сутки, после выхода из инициальной комы.

Применение препаратов, потенциально способных стимулировать энергетическое обеспечение клеток и метаболизм этанола (глюкоза с витаминами С и В|, пируват и сукцинат натрия, К-М§-аспарашнат, компоненты пируват оксидазного комплекса, фосфокреатин), при отравлении 1,ОЛД50 этого яда существенно не влияло на длительность комы, концентрации этилового спирта и его метаболитов в крови и летальность, за исключением фосфокреатина, который достоверно снижал последний показатель с 55 % до 35 % (р < 0,05).

Из препаратов «медиаторного» и «смешанного» действия изучались аминостигмин - обратимый ингибитор холинэстеразы преимущественно

Изменение показателей токсичности этилового спирта и концентрации этанола и его метаболитов в крови животных,

получавших алкоголь в дозе 1,ОЛД50 на фоне применения ингибиторов метаболизма спиртов __■_- _и «окисляющих» агентов (М ± т).____

Группа животных . Показатель

токсичности концентрация в крови (через 6 часов)

ЛД5о итэ этанола (ммоль/л) ацетальдегида (мкмоль/л) ацетона (мкмоль/л)

Контрольная 4,270 + 0,318 - 37,9 ± 4,5 1,41 +0,11 37,4 ±4,7

Ингибиторы АДГ:

• АПК 2,438 ±0,119* 0,57 52,0 ±4,9** ' 0,70 ±0,11** 19,1 ±2,3**

• 4-МП 2,306 ±0,191* 0,54 53,4 ±3,2** 0,65 ± 0,09** 16,4 ±1,8**

• Бензамид 2,743 ± 0,176* 0,64 - - -

Ингибиторы МЭОС:

• ДМСО 3,680 ±0,322 0,86 38,7 ± 7,2 1,27 ±0,22 32,4 ±4,1

• 8КР-525А 3,990 ± 0,296 0,93 36,2 + 4,0 1,29 ±0,35 33,8 ±3,2

Ингибитор каталазы-ксантиноксидазы:

• Аллопуринол 4398 ± 0,347 1,03 37,1 ±5,1 1,38 ±0,23 35,7 ±2,9

Ингибиторы АльДГ:

• ЦА 3,116 + 0,213* 0,73 46,7+'5,3 10,69 ± 1,25** 23,2 + 5,4*

«Окисляющие» агенты:

• Гипохлорит натрия*** . - - 44,1+5,0 1,23+0,11 36,6 + 6,3

• Мегабисульфит натрия*** - - 42,5 ± 5,1 1,32 ±0,21 33,3 + 4,9

Примечания: * - различие с контролем достоверно (р < 0,05), ** - различие с контролем достоверно (р < 0,01), *** -для «окисляющих агентов ЛД50 не определялась, % летальности достоверно не отличался от контроля (р > 0,05).

центрального действия; пикамилон - производное ГАМК и никотиновой кислоты; налоксон - «чистый» опиатный антагонист без морфиноподобной активности; «судорожные» аналептики - сочетание кордиамина с кофеином (использовались в двух дозировках: низких - 10 и 20 мг/кг и высоких - 30 и 60 мг/кг соответственно) и метадоксил - комплекс пиридоксаля с пирролидон-карбоксилатом, влияющий на состояние ГАМК, холино- и глутаматзависимых систем.

Установлено (рис. 1) что налоксон, аминостигмин, метадоксил и особенно высокие дозы аналептиков существенно уменьшали длительность алкогольной «комы», а низкие дозы аналепгиксв и пикамилон не влияли на этот показатель.

Что же касается летальности, то наивысшей она была после применения сочетания кофеина с кордиамином в высоких и низких дозах, составляя 100 и 90 % соответственно (в контроле - 60 %). Применение пикамилона также сопровождалось некоторым увеличением гибели животных, а в других группах этот показатель был существенно ниже, чем в контрольной.

Если сравнивать сроки гибели животных, то в контроле и группах, получавших пикамилон, ажтостттт и низкие дозы аналептиков, она наблюдалась только на высоте токсического действия этанола (первичной комы), то есть вскоре после введения яда (рис. 2). В группе животных, получавших метадоксил, отмечено быстрое восстановление их активности, не сопровождавшееся в дальнейшем феноменом рикошета. Введение высоких доз аналептиков после непродолжительного периода повышенной двигательной активность, стимуляции дыхания и появления рефлексов вызывало быстрое углубление комы с последующей гибелью животных. В отличии от аналептиков в группе животных, получавших налоксон, после первоначального выраженного пробуждающего эффекта препарата на 5 — 6 часу с момента отравления наблюдалось резкое снижение активности с развитием повторной комы, которая в 25 % случаев заканчивалась их гибелью.

Изучавшиеся нами вещества, исключая метадоксил, существенно не влияли на концентрацию этанола в крови (табл. 5). Введение метадоксила, аминостигмина, налоксона, в отличии от пикамилона и аналептиков, вызывало достоверное снижение уровня ацетальдегида и увеличение ацетона. Причина этого эффекта недостаточно ясна. Возможно, она обусловлена стимуляцией экстрацеребрального метаболизма альдегида, о чем косвенно свидетельствует повышение уровня ацетона, по-видимому, за счет повышенной продукции ацетата и перегрузки системы коэнзима-А.

Что же касается ткани головного мозга, то концентрации этанола и ацетона во всех группах не отличались от контроля, а содержание ацетальдегида было умеренно повышено у животных, получавших пикамилон и аналептики. Полученные данные не объясняют пробуждающий эффект использованных нами препаратов их влиянием на концентрации

Рис. 1, Среднее «ремя выхода животных из бокового положения при введении этанола в дозе 1.0ЛД5(,, на фоке применения «меднагорных» препаратов (КК - группы, получавшие кофеин и кордиамин).

I II II! Всего

Рис.2.Сроки гибели и летальность животных (%), отравленных этанолом в дозе 1 ДЯД^ц (временные интервалы: 1 - до 3 часов, 1) - 3-6 часов, 111 - более 6 часов; КК - группы, получавшие кофеин и кордиамин).

. Изменение концентрации этанола, ацетальдегида и ацетона в крови и ткани головного мозга животных, _получавших этанол в дозе 1,ОЛД50 на фоне применения «медиаторных» препаратов_

Группа животных Концентрация (через 6 часов)

в крови в ткани мозга

этанола ацетальдегида ацетона этанола ацетальдегида ацетона

(ммоль/л) (мкмоль/л) (мкмоль/л) (ммоль/кг) ' (мкмоль/кг) (мкмоль/кг) .

(п = 7) (п = 7) (п = 7) (п-7) (п = 7) (п = 7)

Контрольная ' 41,7 0,701 19,1 35,3 0,061 20,3 ± 8,4

2,2 0,130 10,9 4,0 0,018

Получавшие:

Аминостигмин 42,4 0,173** 54,6** 35,3 0,048 22,1

4,0 0,032 6,8 5,0 0,020 3,2

Метадоксил 35,2 0,158** 62,8** 30,1 0,057 8,6

1,8* 0,044 8,9 4,6 0,016 4,1

Ншкжсон 39,4 0,181** 51,9* 36,4 0,062 - 16,4

2,7 0,057 10,7 2,2 0,021 8,2

Пикамилон 46,1 0,583 27,6 36,2 0,156* 23,4

4,2 0,127 12,5 2Д 0,030 5,2

Кофеин + кордиамин 42,5 0,609 23,2 38,5 ■ 0,168* 18,2

(высокие дозы) 2,7 0,089 9,2 3,4 0,036 4,6

* - различие с контролем достоверно (р < 0,05); ** - различие с контролем достоверно (р <0,01 - 0,001).

этанола и ацетальдегида в мозговой ткани и позволяют связать его с медиаторным действием изучавшихся .средств. Это . подтверждается результатами корреляционного и регрессионного анализов, которые не выявили достоверной зависимости между длительностью комы и летальностью с одной стороны и концентрациями этанола и ацетальдегида в ткани мозга с другой (гх = 0,21 - 0,31; Я. = 0,395 - 0,423; р > 0,05).

Полученные данные не объясняют также развития вторичной комы с летальным исходом при введении налоксона и, особенно, аналептиков. В дополнительных исследованиях нами изучено влияние препаратов медиаторного действия на потребление кислорода, показатели кислотно-основного, состояния и газов крови животных с тяжелыми отравлениями этанолом. Установлено, что аналептики вызывают резкое снижение потребления кислорода, частоты дыхания, рНа, раОг, ЗВЕа и увеличение РаСС>2 - то есть тяжелую, преимущественно вентиляционную дыхательную недостаточность и резкие нарушения гомеостаза, способнее вызывать повторную кому и смерть. Причину развития вторичной комы при использовании налоксона выяснить не удалось.

Таблица б

Исходы при тяжёлых отравлениях этанолом в зависимости от особенностей ___фармакотерапии на догоспитальном этапе__

Группа больных Показатели

число больных в группе число умерших, абс. (%)

Контрольная (не получавшая аналептики и налоксон) 46 6 (13,0%)

Получавшие:

• налоксон 67 23 (34,3%)*

• «судорожные» аналептики 97 38 (39,1%)*

• налоксон и «судорожные» аналептики 11 5 (45,4%)*

Всего больных 221

* - различие с контрольной группой достоверно (р < 0,05).

Данные экспериментов послужили основанием для изучения влияния аналептиков и налоксона, а также аминостигмина и метадоксила на течение исходы тяжелых отравлений этанолом в клинике. Результаты клинических исследований в существенной мере совпадают с экспериментальными материалами. Так, при ретроспективном анализе медицинской документации установлено, что применение на догоспитальном этапе аналептиков, налоксона и их сочетания вызывало развитие повторной комы, рефрактерной к проводимым лечебным мероприятиям (табл. 6) и достоверное увеличение летальности.

Клиническое изучение эффективности аминостигмина и метадоксила

показало, (табл. 7), что в группе больных, получавших метадокснл, в 1,63 раза уменьшалась длительность коматозного состояния, в 1,84 раза -продолжительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ), существенно сокращались сроки пребывания больных в реанимационном отделении, а летальность была достоверно ниже, чем у пациентов, получавших стандартную терапию. При применении аминостигмина были отмечены сходные изменения указанных показателей, проявлявшиеся, однако, лишь в форме тенденций.

Таблица 7

Клинические критерии эффективности метадоксила и аминостигмина

(М±т)

Показатели Группы больных

контрольная (п -- 40) получавшая

метадоксил (п — 66) аминостигмин (п = 50)

Возраст больных (годы) 36,6 ± 1,3 35,7 ±1,2 . 35,6 ± 1,2

Длительность ИВЛ (часы) 9,4 ± 2,5 5,1 ±2,4 7,6 ± 3,6

Длительность комы (часы) 10,3 ±3,2 6,3 ± 2,4 7,2 ±2,1

Сроки пребывания в ОРИТ (часы) 21,2 ±4,2 11,5 ± 3,6* 17,5 ±6,3

Летальные исходы (абс/%) 10(25,8) 4(6,1)* 6(12,0)

* - различие с контролем достоверно (р < 0.05)

Кроме того, у больных, получавших метадоксил, было выявлено достоверное снижение содержания этанола, ацетальдегида и ацетона в крови в течении всего периода наблюдения, что свидетельствует о многостороннем метаболическом действии этого препарата при ОАИ.

Полученные данные послужили основанием для исключения из стандартов оказания медицинской помощи больным с алкогольной интоксикацией аналептиков и налоксона, а также включения в него метадоксила.

Таким образом, результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что токсикодинамика при тяжелых отравлениях этанолом определяется как действием неизмененного яда, так и в меньшей степени его метаболитом ацетальдегидом. Метаболизм этих соединений осуществляется соответственно АДГ и АльДГ. В генезе алкогольной комы важную роль играют нарушения медиаторных систем головного мозга. Применение препаратов с «окисляющими» свойствами и средств, стимулирующих метаболизм и энергообеспечение неэффективно (за исключением неотона), а ингибиторов АДГ, АльДГ, налоксона и аналептиков противопоказано. Препаратом выбора фармакотерапии ОАИ является метадоксил.

3. Токсикология этиленглнколя и его эфиров

В экспериментах «in vitro» было установлено, что темпы метаболизма этих соединений в гомогенатах печени крысы и человека достаточно близки, процесс контролируется АДГ - этанол, а также ингибиторы этого фермента его существенно подавляют (табл. 8), причем степень торможения зависит от концентрации этанола, 4-МП, АИК; кроме того, показано, что доминирующим путем биотрансформации целлозольвов является не разрыв эфирной связи, а окисление спиртовой группировки.

. Результаты, полученные в опытах «in vitro», подтверждены также данными о влиянии ингибиторов АДГ на концентрацию в крови животных, отравленных ЭГ и ЦЗ, неизмененных ядов и их кислотных метаболитов. В связи со значительным. объемом фактических данных мы вынуждены ограничиться иллюстрацией лишь некоторых материалов, отражающих закономерности выявленных изменений.

Введение отравленным животным этанола, а также ингибиторов АДГ вызывало сходный эффект - увеличение концентрации неизмененных ядов в крови и снижение уровня их кислотных метаболитов. Лишь при отравлении ЭГ (табл. 9) содержание яда через 12 -- 18 часов во всех группах было примерно одинаковым (по-Еидимому, за счет анурии, развившейся в эти сроки у контрольных животных). При интоксикациях МЦ показатели контроля и опытных групп достоверно различались в течении всего периода наблюдений. Сходные данные получены при отравлениях ЭЦ. Что же касается кислотных метаболитов ядов, то использование этанола и ингибиторов АДГ существенно снижало их концентрации в крови.

В следующей серии экспериментов оценивалось влияние ингибитора АльДГ - цианамида, а также его сочетания с ингибитором АДГ - амидом изовалериановой кислоты на токсикокинетику ядов и их метаболитов. При этом установлено, что ЦА практически не влиял на концентрацию неизмененных ядов в крови и несколько снижал уровень их кислотных метаболитов, а при его сочетании с АИК отмечалась тенденция к более выраженному уменьшению концентрации соответствующих кислот, причем в отдельные временные интервалы эти показатели были достоверно ниже, чем при использовании только ингибитора АДГ.

Таким образом, в отличии от ингибиторов АДГ, цианамид значительно слабее влиял на продукцию кислотных метаболитов, а при сочетании препаратов усиливал этот эффект АИК, однако весьма умеренно.

Поскольку известно, что в отличии от этанола, элиминация гликолей с мочой достаточно велика, представилось важным изучение этого аспекта токсикокинетики ЭГ и ЦЗ, используя ингибиторы АДГ и АльДГ. Показано (табл. 10), что суточная экскреция неизмененных ядов примерно одинакова в контроле и после введения этанола и значительно выше на фоне применения ингибиторов АДГ и АльДГ (за счет увеличения концентрации в моче и суточного диуреза). Что же касается экскреции кислотных метаболитов, то наиболее низкой она отмечена в группах, получавших этанол (как за счет

Влияние ингибиторов АДГ на скорость биотрансформации этиленгликоля и его эфиров в гомогенатах печени

человека и крыс (М ± т)

Группа Дозы Вещества

ингибиторов . метилцеллозольв (п=5) этилцеллозольв(п=5) этиленгликоль(п=5)

(ммоль/л) Скорость биотрансформации в гомогенатах печени (ммоль*г"',ч"')

человека крысы человека крысы человека крысы

Контрольная - 0,0214 0,0175 .0,0168 0,0140 0,0924 0,0563

0,0012 0,0009 0,0009 0,0015 0,0038 0,0015

Получавшая:

этанол 21,7 0,0168 0,0161 0,0147 0,0113 0,0580* 0,0500

0,0008 ■ 0,0011 0,0012 0,0013 0,0026 0,0042

43,4 . 0,0124* 0,0134* 0,0111* 0,0109* 0,0494* : 0,0442*

0,0009 0,0012 0,0012 ' 0,0008 0,0013 0,0023

86,8 0,0055* 0,0102* 0,0057* 0,0086* 0,0422* 0,0361*

0,0004 0,0009 0.0005 0,0004 0,0014 0,0027

173,7 0,0019* 0,0056* 0.0030* 0,0048* 0,0358* 0,0289*

0,0005 0,0007 0,0005 . 0,0014 0,0013 0,0019

АИК 2,47 0,0162* 0,0149 0,0141 0,0109* 0,0531* 0,0436*

0,0010 0,0007 0,0009 0,0007 0,0011 0,0031

4,94 0,0106* 0,0113* 0,0105* . 0,0075* 0,0388* 0,0292*

0,0007 0,0008 0,0006 0,0008 0,0012 0,0017

9,88 0,0048* 0,0054* 0,0057* 0,0045* 0,0237* 0,0144*

0,0007 0,0007 0,0009 0,001 У • 0,0010 0,0013

4-МП 0,25 0,0153* 0,0105* 0,0131 0,0095* 0,0826 0,0456

0,0011 0,0017 0,0016 0.0009 0,0045 0,0047

0,5 0,0111* 0,0096* 0,0081* 0.0068* 0,0537* 0,0360*

0,0009 0,0011 0,0014 0,0008 0,0056 0,0039

1,0 0,0078* 0,0035* 0,0043* 0,0038* 0,0287* 0,0177*

0,0005 0,0008 0,0008 0,0013 0,0018 0,0031

1,5 0,0049* 0,0027* 0,0018* 0,0028* 0,0156* 0,0135*

0,0007 0,0011 0,0012 0,0014 0,0041 0,0026

* - различие с контролем достоверно (р < 0,05).

Изменение концентрации ЭГ и гликолевой кислоты в крови животных, получавших этиленгликоль в дозе 1,5ЛД5о, на ,

фоне применения ингибиторов АДГ и АльДГ (М ± т)

Группа - Показатели

животных концентрация этиленгликоля (ммоль/л) концентрация гликолевой кислоты (ммоль/л)

время (часы)

3 6 12 18 3 6 12 18

Контрольная 68,7 35,0 26,5 27,0 25,2 27,0 32,7 33,6

12,9 14,1 7,8 ' 7,8 5,4 6,6 6,9 5,1

Получавшая:

АИК 85,2 68,9** 41,0* 30,9 20,0 14,1* 8,6** 10,1**

15,9 8,4" 8,1 13,2 2,7' ■ 3,3 0,9 3,9

Этанол 71,1 69,5* , 36,5 27,3 17,8 11,3** 6,3** 9,4**

21,3 18,6 11,1 16,2 3,6 2,7 2,7 2,7

4-МП 91,4 71,3* 39,3 33,4 21,1 16,8* 7,3** 8,2**

16,2 18,3 13,2 ■ 8,7 3,0 4,2 1,5 2,4

БД 79,2 67,4* 38,7 29,2 23,2 17,4* 13,6** - 11,9**

14,7 17,4 15,3 15,6 6,9 6,6 3,0 3,3

ЦА 64,7 45,3 22,0 23,5 21,5 23,8 '24,3 21,7

12,0 11,1 6,6 , 8,7 7,8 11,4 8,1 9,6

АИК+ЦА 89,4 73,5** 48,0* 33,7 17,9 11,8** 7,6** 4,1**

17,7 12,0 11,4 15,6 4,8 7,2 ' 9,9 11,4

* - различие с контролем достоверно (р < 0,05); ** - различие с контролем достоверно (р < 0,01).

Выделение с мочей этиленгликоля и глнколевой кислоты после введения животным ЭГ в дозе 1,5ЛД5о и применении __ '_ •__ингибиторов АДГ и АльДГ (М ± т). ____

Показатель Группа животных

контрольная получавшая:

этанол АИК 4-МП ЦА

Интервалы времени

I II I , II I 11 I И I И

Объем мочи (мл) 11,1 - 6,5* 2,2* 14,9* 3,1* 14,7* 4,1* 11,4 3,1*

1,0 0,9 0,3 1,1 0,2 0,9 0,4 0,8 0,2

Суммарный объем мочи 11,1* 8,7* 18,0* 17,8* 14,5*

(за 24 часа) 1,0 0,9 и 1,0 0,8

Концентрация ЭГ в моче 53,2 - 72,1* 58,5* 59,8 59,3* 62,1 59,8* 56,9 46,7*

(ммоль/л) 4,2 ~2,7 2,6 3,6 1,9 4,5 1,8 2,2 3,6

Количество выделенного . 0,59 - 0,47* 0,13* 0,89* 0,18* 0,91* ' 0,25* 0,65 0,15*

ЭГ (ммоль) 0,04 0,05 0,02 0,05 0,02 0,60 0,02 0,03 0,01

СуМ КО ИГ'ЮСТЕО 0,59 п 1 Л-7* 1,и/ 1 1 £* л опл и,ои

выделенного ЭГ (ммоль) 0,04 0.04 0,04 0,04 0,02

Концентрация ГК 100,8 - 6,3* 8,0* 94,4 142,8* 86,9 124,8* 137,4* 244,5*

(ммоль/л) 18,07 0,2 0,5 7,3 12,8 8,7 14,5 4,6 5,8

Количество выделенной 1,130 - 0,041* 0,018* 1,407* 0,443* 1,277* 0,512* 1,566* 0,758* -

ГК (ммоль) • 0,200 0,005 0,002 0,103 0,043 0,096 0,039 ■ 0,145 0,018

Суммарное количество 1,119 0,059*' 1,850* 1,789* 2,324*

1 выделенной ГК (ммоль) 0,200 0,003 0,073 0,067 0,084

Примечания: I - интервал времени 0-12 часов, II - интервал времени 12 - 24 часа; ЭГ - этиленгликоль, ГК -гликолевая кислота; *- различие с контролем достоверно (р < 0,05 - 0,01).

снижения диуреза, так и уменьшения концентрации кислот); при отравлениях ЭГ выделение кислоты на фоне ингибиторов АДГ было выше, а при интоксикациях ЦЗ - ниже, чем в контроле (в основном - за счет снижения концентрации в моче). При сочетанном введении животным ингибиторов АДГ и АльДГ суточная экскреция ядов не отличалась от показателей после применения только АИК. Экскреция гликолята (ГК) и этоксиацетата при сочетанной терапии была достоверно выше (по сравнению с АИК), а выделение метоксиацетата - по сравнению с применением ЦА. '

Полученные данные позволяют считать, что влияние ингибиторов метаболизма на токсичность ЭГ и ЦЗ может быть отчасти связано с особенностями элиминации ядов и их метаболитов с мочой.

Таблица 11.

Индексы терапевтической эффективности при интоксикациях этиленгликолем, его эфирами и использовании ингибиторов метаболизма

Группы животных Начало Ядовитые вещества и ИТЭ

введения (часы) ЭГ МЦ ЭЦ

Этанол 1 ' 1,23* 1,23 1,31*

3 1,26* 1,35* 1,35*

6 1,14 0,84 0,86

12 0,79* 0,72* 0,62*

АИК (250мг/кг) 1. , 1,44* 1,66* ** 1,68*

3 1,46* ** 2,00* ** 2,22***

6 1,26* . 0,88 0,98

12 0,97** 0,89 0,95**

АИК (500 мг/кг) ' 1 1,69* **

■ 4-МП (50 мг/кг) 1 1,54* ** 1,65* ** 1,75*

4-МП (100 мг/кг) 1 1,75*.**

БД - 1 1,34* 1,46* 1,51*

ЦА 1 1,03 1,44 1,24*

ЦА + АИК (250 мг/кг) 1 1,73* **# 1,96* **# 1,97* **

Примечания: * - различие с контролем достоверно (р < 0,05 - 0,001); ** -различие с группой, получавшей этанол, достоверно (р < 0,05 - 0,001); # -различие с группой, получавшей АИК в дозе 250 мг/кг, достоверно (р < 0,05 -0,001).

Важнейшим интегральным показателем эффективности лекарственных средств является их влияние на летальность. Установлено (табл. 11), что при раннем применении все изучавшиеся ингибиторы АДГ вызывают выраженный лечебный эффект, превышающий таковой для АИК и 4-МП при использовании этанола. Применение ЦА практически не влияло на летальность животных, отравленных ЭГ, и оказывало умеренное лечебное

действие при интоксикациях ЭЦ и МЦ. Однако при его сочетании с АИК наблюдался эффект потенцирования для отравлений гликолем и суммации -при интоксикациях его эфирами.

При изучении линейной пошаговой регрессии по объясняющим переменным установлена устойчивая линейная связь между ЛД}0 ЭГ его эфиров и концентрацией гликолевой и оксиуксусных кислот в крови (R = 0,776 + 0,840, R2 = 0,657 + 0,840; р < 0,001)

Следует также отметить, что ингибиторы АДГ оказывали отчетливое положительное влияние на морфологию внутренних органов (мозга, печени, почек) при изучавшихся отравлениях.

В то же время, ингибиторы альтернативных систем метаболизма спиртов (МЭСО, каталазы-ксантиноксидазы), ' «окисляющие» и «связывающие)) агенты (гипохлорит и метабисульфит натрия, меркамин, цистамин и ацетилцистеин) практически не влияли на концентрацию ядов и их метаболитов в крови и летальность животных, отравленных ЭГ и его эфирами.

Таким образом, токсичность ЭГ и ЦЗ в значительной степени определяется их метаболитами. Первый этап биотрансформации осуществляется АДГ и не зависит существенно от других систем метаболизма спиртов. Основными токсичными продуктами ЭГ и его эфиров являются соответствующие кислоты — гликолевая, метокси- и этоксиуксусная. АльДГ принимает участие во второй фазе биотрансформации, но ее роль в этом процессе не велика. Основными средствами фармакотерапии отравлений являются ингибиторы АДГ. Ингибиторы АльДГ действенны' в сочетании с блокаторами первой фазы метаболизма ЭГ и целлозольвов. «Окисляющие» и «связывающие» агенты не эффективны.

4. Токсикология хлорэтанола и 1,2-дихлорэтана

В экспериментах «in vitro» было установлено, что гомогенагы печени крысы и человека метаболизировали ХЭ примерно, равными темпами, а добавление в инкубационную смесь ингибиторов АДГ (4-МП, АИК) и субстрата алкогольдегидрогеназы - этанола тормозило биотрапсформацию яда, причем наиболее значительно - 4-МП и АИК (табл. 12). Ингибирующие свойства этанола были достоверно кенее выражены.

В опытах «in vivo» ХЭ быстро всасывался из ЖКТ и достигал максимального уровня в крови в течение первого часа (рис. 3). В дальнейшем его концентрация в контрольной группе быстро снижалась и уже через 6 часов яд в крови не обнаруживался. В группах, получавших этанол и ингибиторы АДГ, концентрация яда в крови и сроки его циркуляции были достоверно выше, чем в контроле в течение всего периода наблюдения, причем БД и особенно 4-МП и АИК влияли иа эти показатели достоверно сильнее, чем этанол. Использование ингибитора АльДГ цианамида, а также серосодержащих агентов (меркамина, цистамина, ацетилцистеина) не влияло

на концентрации хлорэтанола в крови (р > 0,05).

Таблица 12

Влияние ингибиторов АДГ на биотрансформацию хлорэтанола в гомогенатах ___печени крыс и человека (М + т)_

№№ п/п Гомогенаты Скорость метаболизма хлорэтанола гомогенатами печени (мкмоль/г-1 • час"')

крысы (п = 5) человека (п = 5)

I Контрольные 46,2 ± 4,96 36,4 + 3,62

с добавлением:

II Этанола (30 мМ/л) 28,6 ± 2,73* 18,9 ±2,14*

III АИК (5 мМ/л) 16,4 ± 1,42* 12,0 + 0,92*

IV 4-МП (0,75 мМ/л) 12,9+1,21-* 10,8+1,18*

Примечания: * - различие с контролем достоверно (р < 0,01 - 0,001); различия между группами II и III - IV достоверны (р < 0,01 - 0,001); различие между группами III и IV не достоверно (р > 0,05).

—♦— Контроль - -в- - Этанол

Рис. 3. Изменение концентрации хлорэтанола в крови животных, получавших его в дозе 1,5ЛД50, на фоне применения ингибиторов АДГ

Вместе с тем, ингибиторы АДГ и АльДГ достоверно снижали концентрацию в крови метаболита ХЭ - монохлоруксусной кислоты (рис. 4). В меньшей степени на этот показатель влиял ЦА, а этанол был менее эффективен, чем ингибиторы АДГ (БД и, особенно, 4-МИ и АИК). Наиболее низкие показатели монохлора.цетата в крови животных, отравленных ХЭ, отмечены при сочетании АИК и ЦА, хотя и это сочетание полностью не подавляло продукцию кислоты (представлены показатели через 3 часа после введения яда).

Из серосодержащих агентов лишь мерками/) достоверно снижал, «о сравнению с контролем, концентрацию моиохлорацетата (с 6,85 ± 1,01 до 4,22 ± 0,40 мхмоль/л; р < 0,05), а при совместном введении цианамида с этими препаратами сочетания ЦА + меркамин (3,02 ± 0,32 мкмоль/л) и ДА + ацетилцистеин (3,22 ± 0,34 мкмоль/л) были достоверно более действенны (р < 0,05; р < 0,05), чем использование каждого из этих препаратов, однако и указанные сочетания уступали по подавлению продукции этой .кислоты комбинации ингибиторов АДГ и АльДГ.

Для изучения влияния ингибиторов АДГ на токсичность хлорэтанола использовались различи ые режиму и дозы этих препаратов при профилактическом и лечебном применении.

3 8

л г

о

&

5 2

а* И £

*5

2Л1

1,06

1,26

; 1 ) 1

1 1 I

контроль этанол 4-МП БД ЛИК ЦЛ АИК+ЦА

Рис. 4. Изменение концентрации мои ох лор уксусной кислоты в крови при введении хлорэтаиола в дозе 1,5ЛД5о, на фоне применения ингибиторов метаболизма спиртов

Установлено, что ингибиторы АДГ обладали выраженным защитным действием при профилактическом однократном введении, причем выраженность этого эффекта непосредственно зависила от дозы и сроков введения препаратов. Так (табл. 13), наибольшим И'ГЭ (4,3) для 4-МП был при профилактическом введении за 60 мин до отравления в максимальной из выбранных нами доз. При введении 4-МП за 15 мин до отравления защитный эффект был заменю менее выраженным и меньше зависел от дозы препарата. Однократное профилактическое введение АИК и БД н эти сроки также оказывало защитное действие, сравнимое с действием 4-МП (ИТЭ в пределах 1,7 - 2,5),

Курсовое лечебное применении этанола и ингибиторов АДГ (табл. 14) также приводило к снижению токсичности ХЭ, причем 4-МП и АИК были

достоверно более действенны, чем высокие дозы этанола. В свою очередь, ИТЭ при курсовом использовании ингибиторов АДГ тем больше, чем выше разовые дозы. При проведении линейной пошаговой регрессии по объясняющим переменным получено уравнение регрессии, описывающее устойчивую линейную связь между ЛД5о ХЭ и концентрацией МХУК и ХЭ в крови (ЛД50= 166,37-40,01 -Смхук-б + 7,31 • С Хэ-з; й- = 0,866, Я2 = 0,751; р < 0,001).

Таблица 13.

Влияние 4-МП при его однократном профилактическом введении на показатели токсичности хлорэтанола (ЛДдо и ИТЭ)_

Дозы 4-МП (мг/кг) Время введения 4-МП до отравления (в мин.)

- 60 | 30 | 15

показатели токсичности ХЭ

ЛД50 (мг/кг) ИТЭ ЛД50 (мг/кг) ИТЭ ЛД50 (мг/кг) ИТЭ

150 344* 19 4,3 327* 14 4,1 182*"' 10 2,3

100 256* 38 3,2 224*'° 17 ' 2,8 168* 15 2,1

50 284* 26 3,6 158*'"'° 19 2,0 . 147*"' 19 1,8

Примечания: ЛД5о контроля равна -80 + 6 мг/кг; * - различие с контролем достоверно (р < 0,05 — 0,001), " - различие при равной дозе 4-МП, вводимой в различные сроки, достоверно (р < 0,05 - 0,01), ° - различие в одинаковые сроки, но в различной дозе достоверно (р < 0,05 - 0,01).

Ингибиторы МЭОС, а также каталазы-ксантиноксидазы практически не влияли на токсичность ХЭ, что свидетельствует о незначительной роли указанных ферментативных систем в метаболизме последнего.

Использование цианамида сопровождалось незначительным лечебным действием, однако совместное применение ингибиторов АДГ и АльДГ (цианамида) вызывало потенцирование эффектов (ИТЭ возрастал до 4,12 -4,17), в то время как при сочетании АИК с этанолом не отмечено достоверного увеличения лечебного эффекта по сравнению с введением только АИК (р > 0,05), хотя и имела место тенденция к повышению ЛД^.

Что касается «окисляющих» агентов и серосодержащих соединений (цистамина, меркамина и ацетшщистеина), то они также существенно не влияли на токсичность ХЭ, однако в сочетании с ЦА ацетилцистеин и меркамин усиливали лечебный эффект ингибитора АльДГ (ИТЭ с 1,36 возрастал соответственно до 1,59 и 2,16; р < 0,01).

Таким образом, ХЭ подвергается в организме токсификации при участии АДГ. Основным носителем его токсичности является монохлорацетат. Ингибиторы АДГ оказывают выраженный

профилактический и лечебный эффект при отравлениях ХЭ. Последний достоверно усиливается при сочетании ингибиторов АДГ и АльДГ.

Таблица 14

Показатели токсичности хлорэтанода (ЛД50 и ИТЭ) при курсовом лечебном _ использовании ингибиторов АДГ и АльДГ___

Характеристика препаратов Показатели токсичности ХЭ

Группа Название Дозы лд50 (мг/кг) ИТЭ

Ингибиторы АДГ Этанол А от схемы 89,2 ±3,2*'** 1,43

По схеме 117,1 ±3,8* 1,86

АИК 100 мг/кг 145,3 ±3,7*'** 2,33

.250 мг/кг 199,3 ± 19,2*'** . 3,17

4-МП 50 мг/кг . 208,2 ±22,3*'** 3,31

Этанол +ч АИК ■ 'А от схемы + 250 мг/кг 204,3 ± 20,4*'** 3,24

Ингибитор АльДГ ЦА 30 мг/кг 85,5 ±8,7* 1,36

Ингибиторы АДГ и АльДГ АИК и ЦА 250 мг/кг + 30 мг/кг 258,6 ± 18,6*'**'° 4,12

4-МП и ЦА 50 мг/кг + 30 мг/кг 262,3 ± 22,7*'**'° 4,17

Примечания: ЛД50 контроля равна — 62,9 ± 6,2 мг/кг; * - различие с контролем достоверно (р < 0,05 - 0,001), ** - различие с группой, получавшей этанол по схеме достоверно (р < 0,05 - 0,001), ° - различие между изолированным введением АПК, 4-МП и их сочетанием с ЦА достоверно (р < 0,05).

Механизм токсического действия 1,2-дихлорэтана недостаточно ясен. Согласно одной из точек зрения, он связан с генерацией в организме 1-хлорэтанола-2. Этой точке зрения, однако, противоречат сведения об усилении токсичности ДХЭ под влиянием этанола. Для уточнения данного вопроса нами проведено клинико-эксперяментальное исследование, посвященное влиянию различных режимов употребления (введения) этанола на токсичность ДХЭ. При ретроспективном анализе историй болезни 128 больных с тяжелыми отравлениями ДХЭ, пострадавшие разделены на три группы: к первой (контрольной) отнесены больные с «чистыми» отравлениями ДХЭ; у пациентов второй группы отравления развивались на фоне хронического алкоголизма 1-Й ст., а в третьей - алкогольного опьянения или интоксикации (табл.15).

Наименее благоприятно протекали отравления на фоне хронического алкоголизма - при самой низкой средней дозе ДХЭ, эти интоксикации, хотя и сопровождались наименее выраженными явлениями начальной энцефалопатии, однако при них был наиболее высок процент

зо

Клиническая характеристика тяжелых отравлений 1,2-дихлорэтаном

Показатели Группы наблюдения (абсолютные цифры/проценты) Достоверность

группа I группа II группа Ш различии между

(п = 42) (п = 38) (п = 48) группам

Доза яда (мл) 69,5 + 12,2 50,4 ± 5,0 74,0 ± 8,2 Р2-з < 0,05

Энцефалопатия: 42(100) 38 (100) 48(100)

• легкая - 7 (18,4) 3 (6.2) Р1_2 < 0,05

• умеренно выраженная 7 (14,7) 14 (36,8) 10(21,0)

* тяжелая 35 (35,3) 1 / (.44,5; 35 (72,8) Р1-2:2-3 < 0,05

Острая дыхательная недостаточность 27 (64,3) 16(42,1) 27 (56,2) р,.2 < 0,05

» центральная 7(16,7) 2(5,2) 7(14,6)

• аспирационно-обтурацпонная 9(21,4) 3 (7,9) 7(14,6) Р1-2 < 0,05

• паренхиматозная 4 (Р 'П 6 (15,8) 5 (10,4) -

• смешанная 7(16,7) 5(13,2) 8 (16,6) -

Острая сердечно-сосудистая недостаточность: 36(75,6) 34 (89,4) 43 (89,4) -

• первичный токсикогснный коллапс 8(19,0) 3 (7,9) 6(12,5) -

• экзотоксический шок 28 (66,6) 31 (81,5) 37 (76,9) -

Коагулоиатия потребления (фаза гипокоагуляции) 13 (30.9) 16(42,1) 17(35,3) -

Гаетроинтестинальный синдром: 42 (100) 38 (100) 48(100) -

• острый гастрит 7(16,7) 7(18,4) 8(16,6) -

• гастроэнтерит 35 (83,4) 31 (81,6) 40 (83,4) -

Токсическая гепатоггатия: 36 (85,7) 34 (89,4) 40 (83,4) -

• с умеренными изменениями 15(35,7) 5(13,2) 17 (35,6) р|-2;2-3<0,05

• со значительными изменениями 21 (50,0) 29 (76,2) 23 (47,8) р!-2;2-3 <0,05

Летальность 30(71,2) 34 (89,4) 36 (74,8) -

Таблица 16

Некоторые показатели токсичности ДХЭ на фоне различных режимов •__введения этанола _ "_

Группы Показатели

животных токсичности при введении ДХЭ в дозе 1,5ЛД5о контроля

•ЩЬ итэ боковое сроки концентрация в крови через 6 часов

(мг/кг) положение гибели ДХЭ ХЭ МХУК

(мин) (часы) (ммоль/л) (мкмоль/л) (мкмоль/л)

] 712,0 - 220,0 16,8 0,326 4,18 4,24

32,4 18,6 2,0 0,031 0,76 0,36

Л 526,4** 0,74 137,0** 10,2* 0,123* 3,12 6,12**

42,1 20,4 1,6 0,025 - 0,37 0,48

III 690,3 0,97 292,0* 18,9 0,354 3,97 4,07

43,5 15,4 2,4 0,040 0,58 0,51

IV 736,3- 1,03 263,0 19,6 0,298 4,68 3,82

34,8 30,1 1,8 0,042 0,52 0,40

V 1132,0** 1,59 646,0** 28,6** 0,449** 8,97** 2,75**

52,3 52,5 3,4 0,038 0,65 0,31

* - различие с контролем достоверно (р < 0,05), ** - различие с контролем достоверно (р < 0,01).

20

15

=г

«

—*— Контроль --е-- Этанол

* ЛИК

- в - БД —Ж— ЦА

---""

время (часы)

Рис, 4. Изменение концентрации хлорэтанола в крови животных после введения дихлорэтана в дозе 1,0ЛД5О на фоне применения ингибиторов

АДГ и АльДГ.

экзотоксического шока, коагулопатии и летальности. При сочетании отравления ДХЭ с алкогольным опьянением наиболее выражены были первичная энцефалопатия, связанные с ней изменения гемодинамики и дыхания, однако процент летальности достоверно не отличался от показателей других групп. Эти данные не подтверждают мнения о том, что

32

сочетание отравления ДХЭ с алкогольным опьянением протекает наиболее тяжело.

При изучении влияния различных режимов потребления этанола на токсичность ДХЭ в эксперименте животные были разделены на пять трупп (I - контрольная; II в течение месяца получала 20 % раствор этанола вместо питьевой воды; в III за 30 мин до ДХЭ однократно внутрь вводился этанол (3 мл/кг); животные IV и V групп получали этанола после введения ДХЭ -соответственно 0,5 и 2,0 мл/кг через каждые 4 ч в течение суток.

Наиболее выраженные различия (табл.16) были обнаружены между котролем, II и V группами: после длительной предобработки этанолом наблюдались самые низкие показатели ЛД50, длительности бокового положения, ранние сроки гибели животных, концентрации ДХЭ и самые высокие уровни монохлорацетата в крови. В V группе все показатели имели противоположную направленность. Кроме того, в этой группе отмечены самые высокие концентрации ХЭ в крови.

Отмечая совпадение клинических и экспериментальных данных по соответствующим группам наблюдения, мы трактуем результаты экспериментов следующим образом: длительный предварительный прием этанола стимулирует микросомальные монооксигеназы, участвующие в первой стадии метаболизма ДХЭ, тем самым увеличивая продукцию МХУК и летальность. Высокие дозы этанола после введения ДХЭ подавляют микросомальный метаболизм последнего и, кроме того, тормозят окисление хлорэтанола до МХУК, снижая при этом летальность.

Для уточнения роли ХЭ и его трансформации в монохлорацетат в реализации токсичности ДХЭ были проведены эксперименты с использованием ингибиторов АДГ и АльДГ, не влияющих, в отличии от этанола, на микросомальные монооксигеназы. Установлено, что АИК, БД и ЦА не влияли существенно на концентрацию ДХЭ в крови; ингибиторы АДГ и этанол, в отличии от ЦА, вызывали достоверное увеличение уровня ХЭ (рис. 4). Кроме того, при введении ингибиторов АДГ и АльДГ зарегистрированы и существенно меньшие, чем в контроле, концентрации МХУК, особенно низкие при введении АИК и более близкие к контрольным после применения цианамида.

Что касается влияния изучавшихся препаратов на летальность, то раннее применение ингибиторов АДГ, особенно АИК, достоверно увеличивало ЛД50 ДХЭ; введение ЦА оказывало менее выраженное лечебное действие, а совместное использование этих веществ приводило к суммации эффектов (табл. 17). Отметим также, что при отравлениях ДХЭ серосодержащие агенты вызывали умеренно выраженный лечебный эффект, а их сочетание с ингибиторами АДГ и АльДГ выявило тенденцию к его увеличению, однако эти сочетания были достоверно менее действенны, чем совместное использование АИК и ЦА.

Полученные данные позволяют утверждать, что важную роль в токсикодинамике и патогенезе интоксикации 1,2-дихлорэтаном играет

генерация в организме 1-хлорэтанола-2 с последующей его трансформацией в монохлорацетат. Эти процессы опосредованы активностью АДГ и АльДГ.

Таблица 17

Влияние ингибиторов алкоголь- и альдегиддегидрогеназы на токсичность ____дихлорэтана_______

Вещества Контроль Показатели токсичности

групповая принадлежность название время введения (часы) ЛД50 ИТЭ

Ингибиторы АДГ Этанол 0,25 833,7 ± 43,7 1257,2 + 64,0* 1,51

1 - 1237,5 ±61,7* 1,48

3 - 1063,7 + 70,0* 1,28

6 - 910,0 + 55,7 1,09

АИК 0,25 811,2 + 39,8 1507,5 ±95,4* 1,86

1 - 1441,2 ±60,5* 1,78

3 - 1338,7 ±65,0* 1,65

6 - 1042,5 ±80,1 1,20

Бензамид 0,25 578,7 ±45,1 920,1 ±57,3* 1,59

Ингибиторы АльДГ ЦА Г~ 0,25 475,2 + 31,3 617,4 + 58,0* 1,30

Ингибиторы АДГ и АльДГ ЦА + АИК 0,25 - 1012,2 ±61,8* 2,13

* - различие с контролем достоверно (р < 0,05 - 0,01).

Ингибиторы АДГ обладают выраженным лечебным эффектом при отравлениях ДХЭ, а при сочетании с ингибиторами АльДГ отмечено усиление этого эффекта. Подтверждением этому служат результаты корреляционного анализа, при котором установлено, что коэффициент корреляции (гх) в парах ЛД50 - концентрация ХЭ равен 0,73 + 0,85 (р < 0,05 -0,01) и ЛД50 - концентрация МХУК составляет минус 0,58 (р < 0,05). При изучении линейной пошаговой, регрессии по объясняющим переменным получено уравнение регрессии, описывающее устойчивую линейную связь между ЛД50 ДХЭ и концентрацией ХЭ и ДХЭ в крови (ЛД50 = 1152,12 + 50,53 • Схэ-б - 335,14 • С дхэ-з; Я = 0,935, И2 == 0,875; р < 0,001).

5. Токсикология аллилового и некоторых других спиртов При изучении токсичности АС исследовалась роль АДГ и АльДГ в реализации его токсического эффекта. Для этих целей изучали влияние АИК и ЦА на концентрацию аллинола, его метаболита акролеина в крови, морфологическую картину внутренних органов, некоторые биохимические показатели и т.д., а также показатели летальности при профилактическом и лечебном применении ингибиторов метаболизма спиртов.

Установлено (рис. 5), что введение АПК сопровождалось резким увеличением концентрации аллинола а крови, ЦА слабо влиял на этот показатель, а данные, полученные при сочетании этих веществ, не отличались достоверно от результатов введения только АИК.

5

(Е «й

и <

«

рл

г;

<у

В!

I

нрегия (часы)

3 6

Рис. 5. Изменение концентрации л илового спирта в крови животных, отравленных им в дозе ) ,5ЛДИ, на фоне применения ингибиторов метаболизма спиртов.

0,12 г- ■ --------

□ контроль ОЦД

□ АИК

□ ЛИК + ЦА

^ ^ нремя (часы)

Рис, 6. Изменение концентрации акролеина в крови животных, отравленных ал лиловым спиртом в дозе ! ,5Л на фоне применения ингибиторов метаболизма спиртов

Что же касается концентрации акролеина (рис, 6), то наиболее высокий его уровень в крови наблюдался после введения ЦА; после применения АИК

зз

и его сочетания с ЦА в ранние сроки концентрации акролеина были достоверно ниже, а в поздние — существенно не отличались от показателей контроля, но значительно уступали уровням этого метаболита после введения только ЦА.

Наконец, ингибиторы АДГ обладали отчетливым лечебным и особенно профилактическим действием при отравлениях аллинолом (табл. 18), в то время как ЦА усиливал токсичность последнего, а сочетание ингибиторов по действию было примерно равно эффекту АИК. Разнонаправленное действие ингибиторов АДГ и АльДГ при отравлениях аллинолом подтверждают и результаты морфологического исследования.

Полученные данные позволяют считать, что основной носитель токсичности аллинола - его ближайший метаболит акролеин, а перспективными средствами профилактики и терапии интоксикаций этим спиртом являются ингибиторы АДГ. Подтверждением вышесказанному служат результаты изучения линейной пошаговой регрессии по объясняющем переменным, на основании которых получено уравнение регрессии, описывающее устойчивую линейную связь между ЛД50 АС и концентрацией акролеина и аллинола в крови (ЛД.ед = 149,1 - 858 • Са|фГ,,|Скнл.6 4-120,5, • С Ас-б; И. = 0,968, Я2 = 0,936; р < 0,001).

Таблица 18

Влияние игибиторов метаболизма спиртов на показатели токсичности

аллилового спирта при профилактическом и лечебном применении.

Группа животных Время введения по отношению к отравлению (в мин.)

за 30 через 15

Показатели

ЛД50 (мг/кг) итэ ЛД50 (мг/кг) ИТЭ

Контрольная 101,4 ±7,9 - 101,4 ±7,9 -

Получавшая:

• АИК 390,4 ±32,8* 3,85 186,7 ± 12,8* 1,84

• 4-МП 373,2 ±36,1* 3,68 193,6 ± 15,9* 1,91

• бензамид 316,4 ±42,3* 3,12 166,1 ± 15,3* 1,64

• этанол 280,3 ± 32,2* 2,76 162,0 ±12,1* 1,60

• ЦА - 80,2 ± 5,2* 0,79

• АИК + ЦА - 189,6 ± 12,3* 1,87

* - различие с контролем достоверно (р < 0,05 - 0,001).

Заканчивая изложение фактического материала, полученного при выполнении работы, целесообразно кратко остановиться на данных скрининга по влиянию ингибитора АДГ на токсичность других спиртов, которые нередко используются, как суррогаты этанола.

Подавление активности АДГ (табл. 19) практически не влияло на

токсичность метанола, пропанола, амилового спирта, несколько уменьшало летальность при отравлениях бутаиолом, изобутанолом и значительно ее снижало при интоксикациях ^етрагидрофурфуриловым спиртом и 1,4-бугандиолом.

Таблица 19.

Влияние амида изовалериановой кислоты на токсичность спиртов

Ядовитый агент ЛД50 (мг/кг) Р

Контроль АИК итэ

Метиловый спирт 3480 4220 1,21 > 0,05

248 368

Пропанол ■ 1370 1508 1,10 >0,05

230 203

Бутанол 3380 4550 1,34 <0,05

405 372

Изобуганол 3300 4440 1,34 <0,05

336 360

Амиловый спирт 2230 2190 0,98 > 0,05

251 227

1,4-бугандиол 1420 5240 3,69 <0,001

110 510

Тетрагидрофурфури- 2265 3880 1,70 < 0,01

ловыи спирт ' 226 285

Суммируя все представленные в работе данные о влиянии ингибиторов АДГ на токсичность спиртов и веществ, генерирующих спирты в организме, можно выделить три типа реакции: усиление (этанол), снижение (ЭГ, ЦЗ, ХЭ, АС и др.) и отсутствие существенных изменений (метанол, пропанол и др.). В первом случае токсичность обусловлена главным образом неизмененной молекулой яда, во втором - действием его метаболитов, а в третьем возможны два варианта: либо ядовитость исходного соединения и продуктов его биотрансформации примерно одинакова, либо биотрансформация исходного соединения не зависит от активности АДГ.

ВЫВОДЫ

1. При тяжелых формах острых отравлений этанолом ведущую роль в токсикодинамике и танатогенезе играет концентрация спирта в биосредах (неэлектролитный эффект); важное, но меньшее значение имеет уровень ацегальдегида. Содержание этих веществ в организме определяется активностью ферментов, метаболизирующих этанол (АДГ) и ацетальдегид (АльДГ). Альтернативные ферментативные системы метаболизма спиртов (МЭОС, каталаза-ксантиноксидаза) существенно не влияют на биотрансформацшо этанола и его токсичность.

2. Использование в эксперименте монотерапии тяжелых отравлений этанолом препаратов, потенциально способных ускорять окисление этого

спирта и его метаболитов, химически связывать альдегиды, стимулировать энергообеспечение тканей (гипохлорит и метабисульфит натрия, глюкоза с витаминами, пируват и сукцинат натрия, K-Mg-аспарагтшат, компоненты пируватоксидазной системы, фосфокреатин) не влияет существенно на длительность алкогольной комы, содержание этанола, ацетальдегида в биосредах и, за исключением фосфокреатина, на выживаемость животных.

3. В развитии основного проявления неэлектролитного действия этанола (алкогольной комы) важная роль принадлежит нарушениям функции медиаторных систем головного мозга (опиатных, холинергических, аденозиновых): применение препаратов, влияющих на эти системы (налоксона, аминостигмина, высоких доз кофеина с кордиамином) приводит к существенному уменьшению длительности бокового положения животных при ОАИ. Этот эффект не связан с изменением концентрации этанола в крови и ткани головного мозга.

4. Уменьшение продолжительности алкогольной комы не гарантирует благоприятного исхода отравления: сочетание кофеина с кордиамином, оказывающее пробуждающий эффект, приводит к увеличению летальности. При использовании этих препаратов, а также налоксона в эксперименте и клинике показана возможность развития повторной комы с неблагоприятным исходом. Наиболее вероятной причиной усиления токсичности- этанола под влиянием аналентиков являются острая дыхательная недостаточность, снижение потребления кислорода и смешанный ацидоз.

5. В механизме лечебного действия метадоксила, наиболее эффективного средства фармакотерапии тяжелых форм ОАИ в эксперименте и клинике, определенную роль играет снижение содержания этанола и ацетальдегида в биосредах. Несоответствие между умеренным уменьшением концентрации этанола в крови и выраженным пробуждающим действием метадоксила позволяет предположить стимулирующее влияние одного из компонентов препарата, пирролидона карбоксилата (циклической формы глутаминовой кислоты) на церебральные "NMD А-рецепторы.

6. Метаболизм ЭГ и его эфиров в гомогенатах печени человека и крысы осуществляется АДГ. Этанол, ингибиторы АДГ подавляют этот процесс. ЭГ и его эфиры подвергаются в организме токсификации: введение отравленным животным этанола и ингибиторов АДГ (4-МП, АИК, БД) вызывает увеличение содержания в биосредах неизмененных ядов, уменьшение концентрации их кислотных метаболитов, ацидотического сдвига крови, морфологических изменений в органах и увеличение показателей ЛД50. Этанол и ингибиторы АДГ достоверно изменяют экскрецию ядов и их кислотных метаболитов с мочой. Альтернативные системы биотрансформации спиртов существенной роли в токсикодинамике ЭГ и его эфиров не играют.

7. Активность АльДГ менее значима в реализации токсичности ЭГ и целлозольвов. Применение специфического ингибитора АльДГ цианамида не

изменяет концентрацию ЭГ' и целлозольвов в биосредах, вызывает незначительное снижение уровня их кислотных метаболитов и коррекцию сдвигов КОС крови, не влияет на ЛД5о ЭГ и умеренно увеличивает ЛД50 целлозольвов. Вторая стадия метаболизма ЭГ и его эфиров лишь отчасти контролируется АльДГ. Сочетание ингибиторов АДГ и АльДГ усиливает их лечебное действие, вызывая эффект суммации или потенцирования. Потенциальные «окисляющие» и «связывающие» агенты (гипохлорит, метабисульфит натрия, цистамин, меркамин, ацетилцистеин) при тяжелых отравлениях ЭГ и целлозольвами не эффективны.

8. Метаболизм 1-хлорэтанола-2 в гомогенатах печени человека и крыс осуществляется АДГ. Этанол и ингибиторы фермента достоверно тормозят этот процесс. ХЭ подвергается в организме токсификации: ингибиторы АДГ вызывают существенное увеличение уровня неизмененного яда, снижение концентрации его метаболита (МХУК) в крови, значительное увеличение показателей ЛД50 при лечебном и особенно при профилактическом введении. Лечебное применение 4-МП и АИК достоверно эффективнее этанола. Альтернативные системы первой стадии метаболизма спиртов существенного влияния на токсичность 1-хлорэтанола-2 не оказывают.

9. Альдегиддегидрогеназа менее значима в реализации токсичности 1-хлорэтанола-2 - введение ингибитора АльДГ' цианамида приводит к снижению уровня МХУК в биосредах и достоверному, хотя н умеренному, увеличению ЛД$п монохлорэтанола. Основным носителем токсичности 1-хлорэтанола-2 является мовохлорацетат, концентрации которого в крови достоверно коррелируют с показателями ЛД50 монохлорэтанола. Совместное лечебное использование ингибиторов АДГ и АльДГ более эффективно, чем их раздельное применение, «окисляющие» агенты не влияют на токсичность 1-хлорэтанола-2, а вещества, содержащие НБ-группы, эффективны, в основном, при сочетании с ингибиторами метаболизма спирта.

10. Изучение влияния различных режимов введения этанола на токсичность 1,2-дихлорэтана свидетельствует о наличии связи между механизмами их биотрансформации-, длительная предобработка этанолом сокращает продолжительность комы, вызванной ДХЭ, приводит к снижению концентрации этого яда и 1 -хлорэтанола-2, увеличению уровня МХУК в крови и летальности; пролонгированное (в течении суток) введение высоких доз этанола после ДХЭ сопровождается противоположными эффектами. Сходные сдвиги летальности и концентрации метаболитов вызывают ингибиторы АДГ. Таким образом, в механизме токсического действия ДХЭ существенную роль играет продукция 1-хлорэтанола-2 с последующей трансформацией его в МХУК. Эти данные свидетельствуют также о возможности генерации в организме патогенетически значимых количеств токсичных спиртов из веществ неспиртовой природы.

11. Токсичность АС зависит от его биотрансформации в акролеин под влиянием АДГ и дальнейшего метаболизма АльДГ: ингибиторы АДГ

вызывают увеличение концентрации аллинола в крови, снижение акролеина и существенное увеличение ЛДм яда, особенно, при профилактическом введении; цианамид увеличивает уровень акролеина и уменьшает ЛДщ аллилового спирта. Разнонаправленное действие ингибиторов АДГ и АльДГ подтверждают данные морфологического исследования. Таким образом основным носителем токсичности АС является акролеин, а эффективными средствами профилактики и лечения отравлений - ингибиторы АДГ.

12. Основой разработки этиотропной фармакотерапии отравлений спиртами служит оценка значимости неизмененного алкоголя или продуктов , его биотрансформации в генезе интоксикации. При преобладании неэлектролитного действия целесообразна стимуляция окисления и элиминации яда а также устранение патогенетически значимых вторичных эффектов, непосредственно связанных с присутствием алкоголя в биосредах. При доминировании токсичности метаболитов необходима блокада фермента (ферментов) первой фазы окисления спиртов. При существенном преобладании токсичности кислотного метаболита оправдано использование ингибитора АльДГ в сочетании с ингибиторами первой стадии метаболизма спирта и «связывающими» агентами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексной терапии тяжелых форм ОАИ препаратом выбора является метадоксил, уменьшающий концентрации этанола и ацетальдегида в крови, длительность комы и легальность. При крайне тяжелом отравлении благоприятное влияние на исход интоксикации оказывает неотон (фосфокреатин). Использование препаратов, обладающих свойствами ингибиторов АДГ и АльДГ, налоксона, кофеина с кордиамином в высоких и низких дозах, а также их сочетания с налоксоном противопоказано.

2. Эффективными средствами антидотной терапии острых отравлений ЭГ, его эфирами, ХЭ, ДХЭ, АС, 1,4-бутандиолом, тетрагидрофурфуршгавым спиртом являются ингибиторы АДГ. Схемы применения этих препаратов определяются длительностью их ингибирующего действия на АДГ, а также присутствия яда в биосредах.

3. Повышение эффективности антидотной терапии отравлений метиловым и этиловым эфирами ЭГ, ХЭ, ДХЭ может быть достигнуто совместным применением ингибиторов алкоголь- и альдегиддегидрогеназы; при интоксикациях ЭГ и ДЗ целесообразно также дальнейшее экспериментальное и клиническое изучение сочетания ингибитора АДГ с Низкими дозами этанола, а при отравлениях ХЭ и ДХЭ - с ацетилцистеином.

4. Ингибиторы АДГ являются перспективными профилактическими антидотами таких высокотоксичных спиртов, как 1 -хлорэтанол-2 и аллинол, представляющих опасность при химических авариях и катастрофах.

5. Отсутствие лечебного эффекта монотерапии тяжелых экспериментальных отравлений этанолом препаратами «окислительного» действия, а также средствами, потенциально способными стимулировать

метаболизм этилового спирта и энергетический обмен, не исключает использования указанных препаратов в клинике по специальным показаниям

- для купирования гипогликемии, гиповитаминоза, лечения алкогольного гепатита, профилактики металкогольных психозов, ускорения реабилитации.

6. При оценке тяжести и прогноза отравлений ДХЭ необходимо учитывать особенности потребления пострадавшими этанола. Наименее благоприятно эти отравления протекают на фоне хронического алкоголизма

- тяжелые отравления развиваются после приема меньших доз яда, начальная энцефалопатия выражена не резко с последующим быстрым развитием экзотоксического шока, коагулопатии потребления и летальным исходом; сочетание , ДХЭ с легким алкогольным опьянением не отличается существенно от отравлений только ДХЭ, - а при тяжелом опьянении увеличиваются глубина и продолжительность комы, отмечается тенденция к преобладанию центральных и аспирационно-обтурационных нарушений дыхания, первичного токсикогенного коллапса.

7. Для диагностики острых отравлений целлозольвами целесообразно использование методики одновременного количественного определения в одной биопробе концентрации метил- и этилцеллозольва и их кислотных метаболитов с помощью метода газовой хроматографии.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

• Издания, определенные перечнем ВАК

1. Бонитенко Ю.Ю. Острые отравления эфирами этиленгликоля / Ю.Ю. Бонитенко [и др.] // Клин, медицина. - 1990. - №5. - С. 126-130.

2. Бонитенко Е.Ю. Поражения почек при отравлениях целлозольвами / Е.Ю.Бонитенко, Р.В.Бабаханян // Нефрология. - 2003. - Т.1, прил.1 - С.151 Всеросс. науч.-практ. конф. «Нефрология и гемодиализ» посвященная 30-Летию службы гемодиализа в Северо-западном регионе России. СПб 27 -29.01.2003.

3. Бонитенко Е.Ю. Влияние ингибиторов алкогольдегидрогеназы на биохимические и гистологические изменения при экспериментальных отравлениях ЭГ и его эфирами / Е.Ю.Бонитенко, Р.В.Бабаханян, А.М.Есаян // Нефрология. ~ 2003. - Т.7, №3. - С. 60-66.

4. Бонитенко Е.Ю. Ингибиторы метаболизма спиртов - антидоты при острых отравлениях хлорэтанолом и аллиловым спиртом / Е.Ю.Бонитенко, Р.В.Бабаханян, Н.Н.Зыбина, О.М.Моисеева // Ученые записки. - 2003. - Т. 10, №3. - С. 53-57.

5. Бонитенко Е.Ю. Нарушения кислотно-основного состояния и газового состава крови при отравлениях ЭГ и способы их коррекции / Е.Ю.Бонитенко, Р.В.Бабаханян // Ученые записки. - 2004. - №4. - С. 57 - 62.

6. Бонитенко Е.Ю. Современные направления фармакотерапии острой алкогольной интоксикации / Е.Ю.Бонитенко, С.А.Куценко // Токсикол. вестник. - 2004. - №4. - С. 2-10.

• Публикации в электронных журналах, зарегистрированных информационным регистром

7. Бонитенко Ю.Ю. Этанол и токсичность 1,2-дихлорэтана / Ю.Ю.Бонитенко, Е.Ю.Бонитенко// Medline. - 2003. - Т.4. - С. 451-460.

8. Bonitenko U.U. Ethanol and toxicity of 1,2-dichloroethane / U.U.Bonitenko, E.U.Bonitenko//Medline. -2003. -T.4. - C. 451-460.

9. Ливанов Г.А. Острая алкогольная интоксикация. Особенности фармакотерапии. / Г.А.Ливанов, Е.Ю.Бонитенко, С.А.Васильев // Medline. — 2004. - Т.4 (Ст. 133). - С. 479-481.

10. Livanov G.A. Acute Alco'hol intoxication. Pharmacotherapy Spécifié Features. / G.A.Livanov, E.U.Bonitenko, C.A.Vasiliev // Medline. - 2004. - T.4 (Ст.133).-С. 479-481.

11. Бонитенко Е.Ю. Сравнительная характеристика отравлений этиленгликолем и его эфирами / Е.Ю.Бонитенко // Medline. - 2004. - Т.4 (Ст. 135).-С. 486-490.

12. Ливанов Г.А. Сравнительная оценка пробуждающего эффекта налоксона, аминостигмина, метадоксила и пикамилона при острой тяжелой интоксикации алкоголем в эксперименте / Г.А.Ливанов, Е.Ю.Бонитенко, С.А.Васильев // Medline. - 2005. - Т.5 (Ст.ЮЗ). - С. 134-140.

• Монографии

13. Отравления этиленгликолем и его эфирами / Е.Ю.Бонитенко, [и др.]. - СПб.: «НИИХ СПбГУ», 2003. - 119 с.

.14. Чрезвычайные ситуации химической природы: (химические аварии, массовые отравления; медицинские аспекты) / [С.С.Алексанин, И.М.Астафьев, Ю.Ю.Бонитенко, Е.Ю.Бонитенко, А.М.Никифоров, Ю.Н.Остапенко, В.В.Степин, В.В.Шилов.: под ред. Ю.Ю.Бонитенко, А.М.Никифорова]. - СПб.: Гиппократ, 2004. - 464 с.

¡5. Бонитенко Ю.Ю. Острые отравления этанолом и его суррогатами / [Ю.Ю.Бонитенко, Г.А.Ливанов, Е.Ю.Бонитенко, М.Л.Колмансон, А.И.Губанов.: под ред. Ю.Ю.Бонитенко. - СПб.: «ЭЛБИ-СПб», 2005. - 224 с.

• Пособия для врачей и инструкции

16. Острые отравления хлорированными углеводородами: пособие для врачей / [Г.АЛиванов, Е.Ю.Бонитенко, М.Л.Колмансон, Л.Н.Иванова] -СПб.: МАПО, 1997.-27 с.

17. Острые отравления алкоголем и его суррогатами (Патогенез, клиника, диагностика и лечение), пособие для врачей (Серия «Мир медицины») / [Ю.Ю.Бонитенко, Г.А.Ливанов, Е.Ю.Бонитенко, М.Л.Колмансон]. - СПб.: «Лань», 2000. - 112 с.

18. Клинико-токсикологические аспекты чрезвычайных ситуаций химической природы (пособие для врачей) / [Ю.Ю.Бонитенко, Е.Ю.Бонитенко, А.М.Никифоров, Ю.Н.Остапенко, В.В.Степин, В.В.Ширков]. - М.: Изд-во МГУ, 2001. - 270 с.

19. Острая алкогольная интоксикация (патогенез, клиника, диагностика, лечение) пособие для врачей / [Ю.Ю.Бонитенко Г.А.Ливанов,

Е.Ю.Бонитенко, М.Л.Колмансон, С.А.Васильев]. - СПб.: ИИЦ "Балтика",

2003.-48 с.

20. Спирты: Серия «Токсикология для врачей». / [Н.Ф.Маркизова, А.Н.Гребенюк, В.А.Башарии, Е.Ю.Бонитенко]. - СПб.: ООО «ФОЛИАНТ»,

2004.- 112 с.

21. Инструкция по профилактике:, диагностике и лечению острых химических поражений у спасателей и специалистов Государственной противопожарной службы МЧС России (для врачей поисково-спасательных формирований) / [С.С.Алексанин, О.М.Астафьев, В.А.Баринов, Ю.Ю.Бонитенко, Е.Ю.Бонитенко, А.М.Никифоров, В.А.Тарита.; под ред.

A.М.Никифорова и Ю.Ю.Бонитенко]. - М.: ООО «ММТиДО»; ВЦЭРМ МЧС России, 2006. - 52 с.

• Прочие публикации

22.' Зеленин К.Н. Перспективы антидотной терапии отравлений этиленгликолем и его.эфирам / К.Н.Зеленин Л.И.Иванова, Т.А.Комарова, Е.Ю.Бонитенко. // Мат. Всесоюз науч. конф. «Актуальные проолемы лекарственной токсикологии». Часть. 1 М„ - 1990. - С. 256.

23. Бонитенко Е.Ю. Нарушения КОС при острых отравлениях эфирами этиленгликоля / Бонитенко Е.Ю. // Мат. Всесоюз. науч. конф. «Токсикологические проблемы хим. катастроф». Л., 1991. - С. 16.

24. Зеленин К.Н. 1-3-диоксимы и оксимогидразины - ингибиторы АДГ / К.Н.Зеленин, Л.Н.Иванова, А.Ю.Ершов, Е.Ю.Бонитенко // Мат. VII-ой Всесоюз. науч. конф. «Химия дикарбоновых соединений». - Рига, - 1991. -С. 95.

25. Бонитенко Ю.Ю. Дифференциальная диагностика отравлений этиленгликолем и этилцеллозольвом / Ю.Ю.Бонитенко, Г.А.Ливанов,

B.М.Бучко, М.А.Колмансон, Е.Ю.Бонитенко // В кн.: «Редкие заболевания и синдромы» (врачебная казуистика). Атипичное течение заболеваний и их осложнений в клинике внутренних болезней. Юбилейный сборник к 140-летию Читинского ОВГ. Чита, 1991. - С. 173-174.

26. Бонитенко Е.Ю. Изменения КОС при экспериментальных отравлениях эфирам этиленгликоля / Е.Ю.Бонитенко // Мат. Двенадцатой науч. конф. молодых ученых ВМедА. - Л., 1992. - С. 73.

27. Bonitenko U.U. Clinical characteristics of cellosolve poisoning / U.U. Bonitenko, G.A.Livanov, E.U.Bonitenko // Current Toxicology. - 1993. - Vol.1, №2.-P. 91-98.

28. Бонитенко Е.Ю. Антидотная терапия интоксикаций монометиловым и моноэтиловым эфирами этиленгликолем / Е.Ю.Бонитенко // Мат. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии». - СПб., 1994. - С. 74.

29. Бонитенко Е.Ю. Нарушения КОС и их коррекция при отравлениях этиленгликолем и его эфирами / Е.Ю.Бонитенко // Там же. - С. 193.

30. Сосюкин А.Е. Использование этомерзола при острых отравлениях дихлорэтаном / А.Е.Сосюкин, Е.Б.Шустов, И.В.Аксенов, Е.Ю.Бонитенко // Там же.-С. 153-154.

31. Бонитенко Е.Ю. Использование газовой хроматографии для диагностики отравлений этилцеллозольвом / Е.Ю.Бонитенко // Мат. науч. конф. «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения». - СПб.: ВМедА, 1995.-С. 225.

32. Бонитенко Е.Ю. Дифференциальная диагностика отравлений этиленгликолем и его метиловым и этиловым эфирами / Е.Ю.Бонитенко, И.В.Аксенов, С.А.Васильев // Там же. - С. 306.

33. Ливанов Г.А. Отравления алкоголем и его суррогатами / Г.А.Ливанов, Е.Ю.Бонитенко, В.М.Бучко, М.Л.Колмансон // «Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии»: Тез. докл. 1-ой всеросс. конф. токсикологов. - СПб., 1995. - Выл.2 - С. 56.

34. Бонитенко Е.Ю. Роль нарушений кислотно-основного состояния в патогенезе интоксикаций этиленгликолем и его эфирами / Е.Ю.Бонитенко, И.В.Аксенов, С.А.Васильев // Там же. - С. 2.

35. Бонитенко Ю.Ю. Этанол и токсичость 1,2-дихлорэтана / Ю.Ю.Бонитенко, .Е.Ю.Бонитенко // «Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии»: Тез. докл. Первой всеросс. конф. токсикологов. -СПб., 1995.-Вып. 4.-С. б.

36. Бонитенко Ю.Ю. Перспективы антидотной терапии отравлений токсифицирующимися спиртами / Ю.Ю.Бонитенко, С.А.Куценко, А.М.Никифоров, Е.Ю.Бонитенко // Там же. -СЛ.

37. Сосюкин А.Е. Перспективы использования актопротекторов в лечении острых экзогенных отравлений / А.Е.Сосюкин, В.Н.Першин, Р.В.Федюнин, В.В.Зуев, Д.В.Тонкопий, И.В.Аксенов, Е.Ю.Бонитенко // «Актуальные вопросы военно-морской и клинческой медицины»: Тез. докл. конф. посвященной 280-летию Военно-морского госпиталя. - СПб., 1995. -С. 256-257.

38. Livanov G.A. Ethylene glucole (EG) and its monomethyl (MME) and monoethyle (MEE) ether poisonings questions of antidote therapy / G.A.Livanov, E.U.Bonitenko // XXXV European Congress of Toxicology EURO-TOX'96. 22-25 Sept. 1996, Alicante, Spain. - P.217.

39. Kucenko S.A. Alcoholdehydrogenas and toxification of the exogenous poisons / S.A.Kucenko, U.U.Bonitenko, E.U.Bonitenko, D.V.Tonkopiy, I.V.Aksenov // 1st Croatian Congress of Toxicology CRO-TOX'96. 17-19 April, Zagreb, 1996. - P. 65.

40. Сосюкин А.Е. Актопротекторы в лечении острых экзогенных отравлений / А.Е.Сосюкин, А.В.Смирнов, И.В.Аксенов, В.В.Зуев, Е.Ю.Бонитенко, Д.В.Тонкопий // Фундаментальные и прикладные проблемы современной военной токсикологии: Мат. VI Всеармейской конф. - СПб., 1996.-С. 108.

41. Сосюкин А.Е. Актопротекторы в лечении острых" отравлений / А.Е.Сосюкин, А.В.Смирнов, И.В.Аксенов, В.Н.Першин, Е.Ю.Бонитенко // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Тез. докл. науч. конф. - СПб.: BMA, 1997. - С. 299.

42. Bonitenko U.U. Poisoning with alcohols - some clinical and experimental aspects. / U.U.Bonitenko, E.U.Boniteriko // Arch. Toxicol. Kinet. Xenobiot. Metab. - 1998. - Vol.6, N3. - P. 341-346.

43. Ливанов Г.А. Острая алкогольная интоксикация (ОАИ): Новые подходы к терапии / Г.А.Ливанов, Е.Ю.Бонитенко, С.А.Васильев // «Актуальные проблемы военно-полевой терапии» (теоретические и прикладные проблемы клинической токсикологии) — СПб.: BMA, - 1999. — Вып.2,-С. 212-213.

44. Ливанов Г.А. Основные причины летальных исходов при острых отравлениях алкоголем и его суррогатами в Санкт-Петербурге. / Г.А.Ливанов, Р.В.Бабаханян, В.М.Бучко, М.Л.Колмансон, Е.Ю.Бонитенко, С.А.Васильев // Мат. Седьмого Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов.- СПб., 2000. - С. 156.

45. Бонитенко Е.Ю. Влияние ингибиторов метаболизма спиртов на токсичность монохлорэтанола / Е.Ю.Бонитенко, С.А.Куценко // Мат. науч. конф. «Медицинские аспекты радиационной и химической безопосности». -СПб.: BMA, 2001. - С. 400-401.

46. Ливанов Г.А. Новые подходы к терапии острой алкогольной интоксикации / Г.АЛиванов, Е.Ю.Бонитенко, С.А.Васильев. Б.В.Батоциренов, А.И.Губанов // Мат. науч. конф. «Метадоксил в лечении патологии печени различного генеза». - СПб., 2001. - С. 10-20.

47. Бонитенко Е.Ю. Основные направления совершенствования патогенетической терапии отравлений спиртами / Е.Ю. Бонитенко // Мат. науч. конф. «Медико-биологические последствия чрезвычайных ситуаций». — СПб.: ВЦЭРМ, 2001, - С. 20.

48. Ливанов Г.А., Сравнительная оценка пробуждающего эффекта налоксона, аминостигмина, метадоксила и пикамилона при острой тяжелой интоксикации алкоголем в эксперименте / Г.А.Ливанов, Е.Ю.Бонитенко. С.А.Васильев // В ки; «Метадоксил клинико-эксперименталъное наблюдение». - М.: «Радуга», 2001. - С 5-11.

49. Бонитенко Е.Ю. Современные подходы к терапии отравлений спиртами / Е.Ю.Бонитенко // Мат. науч-практ. конф., посвященной 40-летию НИИГПЭЧ, «Медико-гигиенические аспекты обеспечения работ с особо опасными химическими веществами». - СПб., 2002. - С. 525-531.

50. Бонитенко Е.Ю. Влияние ингибиторов алкогольдегидрогеназы на токсичность аллилового спирта / Е.Ю.Бонитенко, Н.Н.Зыбина // Мат. Второго Съезда токсикологов России 10-13 ноября 2003. - М., 2003. - С. 62 63.

51. Башарин В.А. Влияние «окисляющих» агентов на течение тяжелых отравлений этанолом в эксперименте 7 В.А.Башарин, М.Б.Иванов,

Е.Ю.Бонитенко // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты. — СПб.: «ФОЛИАНТ», 2004. - С. 333.

52. Башарин В.А. Оценка степени нарушения функции ЦНС (рефлекторной деятельности) у мелких лабораторных животных / В.А.Башарин, М.Б.Иванов, Е.Ю.Бонитенко // Там же. - С. 55.

Подписано в печать г г ' > Формат 60x84'/,

Объем 2 пл._Тираж 100 экз._Заказ № 133

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА [ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ТОКСИКОЛОГИЯ СПИРТОВ2:

I I Общая характеристика, физико-химические свойства, обстоятельства отравлений

1.2. Токсичность спиртов

1.3. Пути поступления в организм, токенкокннетнка л метаболизм спиртов а.

I Л. Пути поступления и гокс икокинетика

1,3.2. Общие механизмы биотрансформаннн спиртов

1.33. Особенности метаболизма и токсикокинетнкн отдельных представителей класса спиртов

1.4. Токсикодннамнка отравлений спиртами

1.5. Фармакотерапия острых интоксикаций спиртами бб

ГЛАВА II, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ~

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Общая характеристика экспериментальных исследований

2.2. L Характеристика изучавшихся препаратов и методов их введения

23. Методы исследований

2.3.1. Количествен ное определен не метил-, этилцеллоэдльна, метоксн- и этокснуксусной кислот в биологических средах

2.3.2. Олрелсле н ие концантршщи этиленглнколя н глнколсвой кислоты в биологических жидкостях

2-3.3, Определение скорости метаболизма этнленглнколя, его эфнров и хлор этанол а в гомогенатах печени крыс и человека

2.3.4. Определение скорости метаболизма этанола в гомогонатах печени крыс|

2.4. Методы статистической обрабо1 кн результатов исследований

ГЛАВА Ш. ОСТРАЯ АЛКОГОЛЬНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ ТОКСИКОДИНАМИКА И ТОКСИКОКИНЕТИКА, ОБОСНОВАНИЕ НАПРАВЛЕНИЙ ЭТИОТРОПНОЙ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛЫХ ОТРАВЛЕНИЙ

3.] .1. Влияние ингибиторов шабшпшалкоголя и «окисляющих» агентов на токсичность и токсикокинетнку этанола.

3.1.2. Воздействие веществ, ал няющнх на энергетическое обеспечение клеток, на токсичность н токсикокинетнку алкоголя I

3.1.3. Воздействие «медиаторных» препаратов на токсичность алкоголя. газообмен и кислотно-основное состояние животных

3. J.J Влияние «меднаторных» препаратов на показатели тохеихокинетики у животных, получавших этанол в дозе

1.0ЛД*ш

3.2. Особенности клинического течения тяжйлых форм острых отравлений этанолом в зависимости от методов фармакотерапии

3.2.1, Особенности течения и неходов острых отравлений этанолом в зависимости от фармакотерапии на догоепитальном этапе

3.2.2, Влияние амнкоеппмниа и металоксила на показатели токсикокинетики этанола^J

32.3. Клиническая эффективность амииостнгмина и метадокенла у больных с тяжелыми отравлениями этанолом

ГЛАВА IV. ОТРАВЛЕНИЯ ЭТИЛННГЛИКОЛЕМ И ЕГО ЭФИР АМН. ТОКСИКОДИНАМИКА И ТОКСИКОКИНЕТИКА, ОБОСНОВАНИЕ

ЭТИОГРОПНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

4.1 г Токсикокннстика этиленгликоля и его эфнров при использовании ингибиторов метаболизма алнфатнческих спиртов. l. IЛ - Влияние ингибиторов АДГ на биотрансформацию этиленгл и коля н его эфиров в гомогенатвх печени

4Л .2. Изменения концентрации этиленглнколя и его эфнров в крови при использовании ингибиторов АДГ

4,13. Определение концентрации проектов метаболизма этиленглнколя и его эфиров в крови при использовании ингибиторов АДГ

4,1.4. Влияние цианамида и его сочетания с изовалсрамидом на коншгтрацию этиленглнколя, его эфиров и их метаболитов в крови

4 Л .5, Выделение этилен гликоля, его эфнров и продуктов нх метаболизма с мочен при применении ингибиторов АДГ и АльДГ

4.2. Изменение показателей, КОС и газов крови при интоксикациях этиле и г-л и колем, его эфирами и применении ингибиторов АДГ и АльДГ

4.3. Гистологические изменения при интоксикациях этилен гликолем и его эфирами

4 4. Влияние ингибнторов метаболизма спиртов на выживаемость животных, отравленных этилен гликолем и его эфирами

4.5. Влияние «окисляющих» и «связывающих» агентов на показатели токсичности этиленгликоля и его эфиров

4.6. Результаты последовательного и совместного применения этанола и АИК при отравлениях ЭГ и его эфирами

ГЛАВА V. ОТРАВЛЕНИЯ ХЛОРЭТА НОЛОМ И 1.2-ДИХЛОРЭТАНОМ, ТОКСИКОДИНАМИКА И ТОКСИКОКИНЕТИКА ОБОСНОВАНИЕ ЭТИОГРОПНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИНТОКСИКАЦИЙ

5.1. Влияние ингибиторов алкогольдегилрогеназы на метаболизм 1хлорэтанола-2 гом о пенатам и печени

5.2. Токенкокинетика хлорэтанола на фоне применения ингибиторов метаболизма спиртов н веществ, содержащих сульфгидрильиые группы

5.3. Влияние ингибиторов метаболизма спиртов н серосодержащих агентов ни концентрацию монохлорукеусной кислоты в крови животных, отравленных хлорэтанолом

5.4. Влияние ингибиторов алкоголь- и альдегндцегндрогеназы на показатели токсичности хлорэтанола

5.4.1. Влияние однократного профилактического и лечебного применения ингибиторов АДГ на показатели токсичности хлорэтанола

5.4.2, Влияние курсового лечебного введения ингибиторов АДГ и АльДГ и их сочетания на показатели токсичности хлорэтанола

5.5. Изучение роли МЭОС и каталазл-келнтннокендащой системы в реализации токсичности хлорэтанола

5.6. Влияние «связывающих» н «окисляющих» агентов на показатели токсичности хлорэтанола

5.7. Показатели токсичности монохлоруксуеной кислоты на фоне введения ингибиторов метаболизма спиртов

5.8. Обоснование направлений фармакотерапии отравлений L2-днхлорэтаном

5.8.1. Этанол и токсичность 1,2-дихлорэтана (клиническое исследование)

5.8.2. Влияние различных режимов введения этанола на токсичность 1.2-дихлорэтана

5.8.3. Влияние ингибиторов метаболизма спиртов на токсичность 1,2-днхлорэтаиа

5.8.4. Влияние ингибиторов АДГ и АльДГ на токенкоки-нстику 1.2-дихлорэтана

5.8.5. Влияние «связывающих» агентов и их сочетания с ингибиторамн метаболизма спиртов на токсичность 1,2-дихлорэтаиа

ГЛАВА VI. ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АЛКОГОЛЬ- И АЛ ЬД Е ГИДДЕ ГИДР ОГЕ НАЗ ЬI НА БИОТРАНСФОРМАЦИЮ И ТОКСИЧНОСТЬ АЛЛИЛОВОГО И НЕКОТОРЫХ ДРУГИХ СПИРТОВ

6.1. Влияние ингибиторов метаболизма спиртов на концентрации аллилового спирта и акролеина в крови

6.2. Влияние ингибиторов алкоголь- и альдегиддегидрогеназы на токсичность аллилового спирта.

6,3 Изменения биохимических показателей при отравлении аллнловым спиртом и использовании ингибиторов метаболизма смирим

6.4. Гистологические изменения в органах животных, отравленных ал л иловым спиртом^

6.5. Влияние ЛИК на токсичность других спиртов, вышйзющнх острые отравления

Г ЛАВА VIL ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуял t.ность. проГщоми Спирты и спнртсолсржашне жидкости широко используются в промышленности, сельском хозяйстве, военном деле, на транспорте, в быту, что существенно облегчает их доступность для населения и является одной из предпосылок развития острых отравлений Ц 7,31,70. 148. 155, 172,340].

В ургентнон токсикологии спиртов можно выделить два основных аспекта - острые отравления бытового характера в результате случайного или умышленного приема внутрь спиртных напитков на основе этилового спирта и суррогатов алкоголя, а также интоксикации высокотокснчными спиртами, которые могут возникать при химических авариях. Значимость указанных аспектов в повседневной жизни не одннахона. 13 клинической практике ведущую роль играют отравления этаналсодержатимн жидкостями и суррогатами алкоголя: больные с интоксикациями тгнмн ядами преобладают среди госпитализированных в токсикологические стационары нашей страны, составляя от 20 до 60 % больных с острыми отравлениями [39. 103. 120. 125]. Наблюдается «омоложение» контингента пострадавших, а также увеличение количества женщин с острой алкогольной интоксикацией (ОДИ). Кроме того, по данным МЧС России не являются редкостью групповые и массовые отравлений суррогатами алкоголя [168], с числом пострадавших от нескольких десятков до нескольких сотен, иногда тысяч человек; подобные ситуации рассматриваются, как чрезвычайные.

Отравления алкоголем и его суррогатами нередко заканчиваются летальными исходами: показатели смертельных интоксикаций ими но отношению ко всем детальным отравлениям в различных регионах Российской Федерации находятся на уровне 38,4 - 71,8 %, составляя в среднем по стране 57,8 % [103, 124, 130], Высока и больничная летальность отравленных этанолом, которая колеблется в пределах 2.]

7*4 %, однако в наиболее тяжелых случаях может достигать 40 % (125, 131]. Еще выше эти показатели при тяжелых отравлениях некоторыми суррогатами алкоголя [3, 9, 86, 93, 374J. Еслн добавить к этому значительные материальные издержки, ущерб здоровью населения и его потомству, то есть все основания полагать, что эти отравления превратились в серьезную демографическую и социальную проблему, В последнее время она приобрела такую остроту, что стала угрозой национальной безопасности и неоднократно подвергалась обсуждению на заседаниях Правительства и Государственной думы РФ

Нельзя, наконец, не отмстить, что данная проблема типична ие только для нашей страны, о чем свидетельствуют многочисленные зарубежные публикации [233, 258, 279t 285t 286. 305. 320. 336, 345, 346, 366, 368; 375, 397. 456]. Изложенное позволяет считать, что проблема носит, по существу, глобальной характер.

Отравления спиртами, обладающими высокой токсичностью (не уступающей некоторым отравляющим веществам) в повседневной клинической практике встречаются редко [16В, 174]. Однако их потенциальная опасность весьма значительна. Не случайно некоторые спирты вкл ючены в перечни ядовитых агентов, которые могут вызывать массовые поражения при чрезвычайных ситуациях - химических авариях, диверсионных актах и т.д. [75, 147, 162]. Редкость подобных отравлений в обычных условиях не противоречит актуальности изучения этих ядов [300] - достаточно напомнить, что токсиколошя метилизоцианата, вызвавшего крупнейшую а истории химическую катастрофу (г Бханал, Индия; пострадало более 300 тыс., погибло около 3000 человек) до этой катастрофы практически не изучалась, что в известной мере способствовало столь трагическим ее последствиям [101.

492].

В последние десятилетня достигнуты серьезные успехи в изучении токе н код и нам м ки н токснкокинетнкн спиртов, патогенеза интоксикаций, их диагностики и лечения. В первую очередь это относится к токсикологии этилового спирта. для которого определены закономерности токеикокинетнки и, отчасти, токенкодинамики, изучается его влияние на меднаторные системы головного мозга, межуточный обмен и т.д., определены критерии диагностики и оценки тяжести интоксикации, методы неотложной терапии [93.555,174,365].

Изложенное в определенной степени относится к к отравлениям некоторыми суррогатами алкоголя спиртовой природы, таким как метанол и этиленглнколь (ЭГ). Факт нх токенфикаинн н организме не вызывает сомнений, а ведущим направлением лечения является удаление яда из организма с использованием хирургических методов детоксикацнн и применение этанола в качестве антидота.

Вместе с тем, в токсикологии как этанола, так и других спиртов существует ряд аспектов, требующих дальнейшего изучения- Так, остается неясным, является лн сам этанол или продукты его бнотрансформлцнн основными носителями токсичности, деятельность каких мед нагорных систем мозга нарушается при О АН, какова связь зтнх нарушений с метаболизмом еннрта, роль альтернативных путей бнотрансформапнн спиртов в пато- и танатогексзс ннтоксикзиий, какие фармакологические воздействия на метаболизм этанола и механизмы его токсического эффекта наиболее перспективны в лечении тяжелых форм отравления.

Что же касается токсикологии ряда других алкоголей, таких, например, как эфнры этнленпгиколя. 1,4-бутанднол, некоторые «средине» спирты, высокотокснчныс соединения (галогеннзнрованные спирты, аллннол н т.д.). то она исследована недостаточно, данные, имеющиеся в литературе, носят фрагментарный, в ряде случаев противоречивый характер, а рекомендации по оказанию медицинской помощи к лечению пострадавших не конкретизированы [60,91, 155,216. 283], Изложенное позволило сформулировать цель настоящей работы,

Цель исследования: Путем изучения особенностей биотрансформации, токсикокинстнкн и токсичности этанола, его суррогатов и спиртов, представляющих высокую потенциальную опасность для населения, обосновать перспективные направления совершенствования методов фармакологической профилактики и терапии тяжелых отравлений этими ядами,

Задачи исследования: Для достижения цели исследования решались следующие задачи:

1 Изучил, в эксперименте роль ферментных систем метаболизма спиртов в биотрансформации этанола, этилонглнколя, его эфнров, I-хлорэтакола-2 (ХЭ), аллинола при тяжелых отравлениях этими ядами; оценить значимость неизмененных ядой и нх метаболитов в реализации токсичности изучавшихся веществ, а также целесообразности применения ингибиторов этих ферментов в терапии интоксикаций.

2. Изучить в эксперименте влияние препаратов, обладающих «окисляющими» свойствами, а также потенциально способных связывать метаболиты ялов, на показатели токсичности н то кс к ко m нети ки этанола, этилен гликоля, его эфнров. ХЭ, нх метаболитов и оценить перспективность использования указанных препаратов в лечении тяжелых отравлений этими ядами.

3. Исследовать в эксперименте влияние средств, стимулирующих метаболизм и энергообеспечение клеток, а также (в эксперименте и клинике) препаратов, влияющих на меднаторные системы мозга, на токеккокнкетику этанола, его метаболитов. проявления, течение н исход тяжелых отравлений этим ядом, определить целесообразность нх использовании влечении интоксикаций,

4. Уточнить механизмы токсического действия 1,2-дихлорэтана (ДХЭ), изучить влияние различных режимов введения этанола на токсичность ДХЭ и проявления тяжелых форм отравлений; оценигь значимость биотрансформаннн ДХЭ в 1 -хлорэтанол-2 в реализации токсического действия ДХЭ, а также целесообразносгь использования ингибиторов алкогольдегидрогеназы (АДГ), альдегиддегидрогеиазы (АльДП и еульфгндрильных «тентов а лечении острых отравлений этим ядом.

5. Изучить в эксперименте влияние предварительного введения ингибиторов АДГ на токсичность ХЭ и ал л и левого спирта (АС), оценить эффективность этик препаратов как профилактических антидотов указанных ядов.

6. Провести скрининг по влиянию ингибитора АДГ на тохеичноеть некоторых других спиртов - суррогатов алкоголя (метанола, пропан ол в, иэопропанола, бутан ол а, ] ,4-бутанднола, амилового и тетрагидрофурфурилоаого спиртов) при экспериментальных отравлениях этими ядами.

Положения, выносимые на шщи i\.

1. Токсичность изучавшихся спиртов в существенной мерс зависит от их бнотрансформанни. первая стадия которой определяется активностью АДГ, Альтернативные ферментные системы метаболизма алкоголсЙ не играют существенной роли в бнотрансформаиии и реализации токсичности ЭГ. целлоэольвов (ЦЗ), ХЭ при тяжелых отравлениях этими ядами. Биотрансформация АС также преимущественно осуществляется АДГ.

2. В токсикодннамике спиртов ведущая роль может принадлежать как неизмененной молекуле яда, так н продуктам се биотра] ^формации Токсичность высоких доз этанола в первую очередь определяется концентрацией спирта и в меньшей степени -ацетальдегида в биосредах, Ядовитость ЭГ, ЦЗ, ХЭ зависит от продукции их кислотных метаболитов, а токсичность аллинола - от генерации акролеина, Продуктами метаболизма определяется также ядовитость 1,4-бутан дм она н тетрагндрофурфур илового спирта.

3. Неэлектролитное действие этанола на Ц11С при тяжелой ОАИ зависит от нарушения функции меднаторных систем головного мозга: введение налоксона, амнностнгмнна и металоксила приводит к уменьшению длительности бокового положения и повышению выживаемости животных, не влияя на концентрацию этанола в ткани головного мозга, Неспеиифнческне стимуляторы ЦНС (кофеин с кордиамином) в высоких дозах, оказывая пробуждающее действие, существенно увеличивают летальность.

4. Эффективными лечебными антидотами ЭГ, ЦЗ, ХЭ. ДХЭ. 1,4-бутанлнола, ал л илового и тетрагндрофурфурилового спиртов являются ингибиторы АДГ- При интоксикациях ХЭ И АС онн оказывают выраженный профилактический эффект.

5. Ингибитор АльДГ - цианамид (ЦА) обладает незначительным или умеренно выраженным лечебным эффектом при отравлениях ЦЗ, ХЭ. ДХЭ, а при его совместном введении с ингибиторами АДГ наблюдается усиление лечебного действия (суммацня или потенцирование). Подавление активное in АльДГ Приводит к повышению токсичности этанола и АС.

6. Концептуальной основой разработки направлений этиотропной фармакотерапии отравлений спиртами н веществами, способными генерировать в организме токсичные ал хо год и, является изучение их бнотрансформацин, ферментных систем, ее осуществляющих, уточнение значимости исходных соединений и их метаболитов в развитии интоксикации, а также ведущих механизмов реализации токсического эффекта.

Научна а новизна. Установлена зависимость между токсичностью спиртов, а также вещества не спиртовой природы ДХЭ и нх биотрзнсформацией при тяжелых отравлениях этими ядами. Покачано, что первая стадия метаболизма этанола, ЭГ, ЦЗ, ХЭ, аллннола осуществляется АДГ. Выявлены три варианта изменения токсичности спиртов при подавлении ингибиторами активности фермента -увеличение (этанол), уменьшение (ЭГ, ЦЗ, ХЭ, AC, 1,4-бутандиол и др.) или отсутствие достоверных сдвигов показателей ДДу) (проианол, амиловый спирт), что свидетельствует о различной значимости неизмененной молекулы ядов и продуктов их бнотрансформацни в токсикодинамике и патогенезе интоксикаций - в первом случае преобладает токсичность неизмененного вещества, во втором — его альдегидных и (или) кислотных метаболитов, в третьем - ядовитость исходного соединения и продуктов бнотрансформацни примерно одинакова. Токсичность ДХЭ существенно зависит от генерации в организме ХЭ и трансформации последнего в монохлорацетат.

Впервые установлено, что неэлектролитнос действие этанола на ЦНС может быть существенно снижено препаратами меднаторного действия без изменения содержания этанола в ткани головного мозга.

Впервые показано принанпиальное сходство по качественным и количественным характеристикам начальной стадии биотрансформацин ЭГ, целлозольвов (ЦЗ) и ХЭ в гомогенатах печени крыс и человека (при участии АДГ), а также сходное влияние конкурентного и бесконкурентного ингибиторов АДГ на Снотраисформацню этих спиртов. Альтернативные системы метаболизма алкоголей (мнкросомольная этанолокисляющая система (МЭОС), каталазноксантнноксндазная) не играют существенной роли в био трансформации указанных алкоголей при тяжелых интоксикациях ими.

Установлено, что второй этап био трансформации изучавшихся спиртов в различной степени зависит от активности альдегиддегидрогеназы (АльДГ). Подавление этого фермента ЦА вызывает усиление токсичности этанола и аллннола, увеличение концентрации соответствующих альдегидов в бносрсдах или снижение уровня кислотных метаболитов мстил-, этнлиеллозольва (ЭЦ), ХЭ н токсичности этих спиртов. При отравлениях последними лечебная эффекта вность ЦА уступает ингибиторам АДГ. а совместное применение этик препаратов вызывает суммадию или потенцирование их эффектов.

На основании анализа закономерностей зависимости токсичности спиртон от их бнотрансформацнн обоснованы перспективные направления и методы этиотропной и патогенетической фармакотерапии тяжелых бытовых отравлений этими соединениями, а также медикаментозной профилактики интоксикаций вмеокотокенчнымн спиртами, представляющими опасность при чрезвычайных ситуациях химической природы.

Практическая тячнмость. Показано (в эксперименте и клинике), что наиболее эффективным средством фармакотерапии ОАИ служит метадоксил. Менее действенным является центральный ингибитор холннэстеразы амииостнгмнн. Использование опнатного антагониста и неспецнфических стимуляторов <кофеина с кордиамином) как в высоких (пробуждающих), так н в низких дозах для лечения острой алкогольной интоксикации нецелесообразно в связи с развитием вторичной комы, нередко приводящей к летальному исходу. Особенно опасно сочетание налоксона с этими стимуляторами, При ОАИ противопоказано также применение ингибиторов АДГ и АльДГ

Прс параты с окисляющими свойствами (гнпохлорнт. кетабнсульфнт натрия), а также средства, потенциально способные влиять на энергетический потенциал и метаболизм этанола (глюкоза, сукцнкат и пнруват натрия, калий-магний аспарагииат и др.), при изолированном применении не влияют на содержание этанола и ацетальдегида в биосредах и летальность экспериментальных животных. Последняя достоверно уменьшалась при введении креатннфосфата (неопжа).

Установлено, что перспективным методом аитидотной терапии отравлений спиртами, подвергающимся в организме токсификацик. является раннее применение ингибиторов АДГ - 4-мети л пиразол а (4-МП), амида изовалернановой кислоты (АПК), бензамида (БД). При отравлениях спиртами, токсичность которых обусловлена их кислотными метаболитами, повышение эффективности антидотной терапии может быть достигнуто сочетанием ингибитора АДГ н АльДГ

При моделировании наиболее вероятного на практике последовательного использования высоких доз этанола н ингибитора АДГ при отравлениях ЭГ и ЦЗ показано, что по эффективности эта методика близка к раннему применению ингибитора АДГ. При совместном введении малых лоз этанола и ингибитора АДГ в обычных дозах наблюдается тенденция к увеличению выживаемости при отравлениях ЭГ и ее достоверное увеличение при интоксикациях мегнл-н этилиеллозольвами, что позволяет считать последнюю методику перспективной для повышения эффективности антидотной тсраинн.

Применение при отравлениях ЭГ н ЦЗ ингибиторов альтернативных систем метаболизма спиртов (диметнлеульфокенл (ДМСО), аллопуринола). «окисляющих агентов» (гипохлорита, метабисульфита натрия) и веществ, потенциально способных связывать альдегиды (цнетамин, меркамнн, аиетнлцистеин), не эффективно, и нх использование не целесообразно.

Разработана методика количественного определен ия и одной пробе биологической жидкости ЦЗ и кислотных метаболитов с помощью газожидкостной хроматографии.

Установлено, что курсовое применение ингибиторов АДГ при отравлениях ХЭ с лечебной целью приводит к существенному снижению детальности, увеличению концентрации неизмененного яда и снижению уровня монохлорацетата в крови. Ингибиторы АДГ (4-МП, АПК и БД) существенно превосходят этанол по лечебному эффекту. Цианамид слабо влияет на изучавшиеся показатели, так же как серосодержащие, «окисляющие» агенты, ингибиторы альтернативных систем метаболизма спиртов. Сочетание ингибиторов АДГ и АльДГ, а также ЦА с меркамииом приводит к суммацни лечебного эффекта. Наиболее действенно профилактическое применение ингибиторов АДГ.

В эксперименте и клинике показано, что наиболее значительное увеличение токсичности ДХЭ развивается при длительной предварительной алкоголизации, усиливающей токсификацию ДХЭ, Применение ингибиторов АДГ оказывает отчетливое лечебное действие. Введение ннгнбнтора АльДГ, а также агентов, содержащих сульфгидрнльные группы, менее действенно, чем применение ингибиторов АДГ- Совместное введение ингибитора АДГ и АльДГ или ингибитора АльДГ и серосодержащего агента более эффективно, чем изолированное применение указанных средств,

Показано, что ингибиторы АДГ являются эффективными профилактическими и лечебными антидотами аллилового спирта. Ингибитор АльДГ цианамид, вводимый после яда, усиливает его токсичность. Ингибитор АДГ оказывает также выраженное лечебное действие (по показателям ДДло) при острых отравлениях тстрагндрофурфурнловым спиртом, 1,4-бутанднолом и в меньшей степени бутанолом и изоиропанолом. Изложенное позволяет считать ингибиторы АДГ перспективным средством фармакотерапии укачанных интоксикаций.

Реализация и висл оси не нолучснныи результатов.

Рекомендации, разработанные на основании полученных в процессе исследовании данных, используются и научной, лечебно-диагностической и учебной работе Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС России, кафедр обшей и клинической токсикологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, военно-полевой терапии н военной токсикологии и медицинской защиты Военно-медицинской академии. Санкт-Петербургского центра лечения острых отравлений.

Полученные в процессе работы материалы использованы при подготовке проектов стандартов по диагностике и лечению острых отравлений этанолом, этиленглнколем, метил- н этнлцеллозольвамн, а также «Инструкции для врачей поисково-спасательных формирований по профилактике, диагностике и лечению острых химических поражений у спасателей и специалистов ГПС МЧС России» (2006 г). л"Рп6ация работы н публикации матецналов исследовании.

Основные положения диссертации доложены на всесоюзной научной конференции к Актуальные проблемы лекарственной токсиколопш» (Москва, 1990): всесоюзной научной конференции «Токсикологические проблемы катастроф» (Санкт-Петербург. 1991); всесоюзной научной конференции «Химия дикарбоновых соединении» (Рига, 1991); юбилейной конференции, посвященной 140-летию Читинского окружного военного госпиталя «Редкие заболевания и синдромы» (Чита, 1991); XI 1-ой научной конференции молодых ученых и специалистов ВМедА (Санкт-Петербург. 1992); научно-практической конференции «Актуальные вопросы обшей и корабельной токсикологии» (Санкт-Петербург. 1994); научной конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики н лечения» (Санкт-Петербург, 1995); I всероссийском съезде токсикологов России «Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии» (Санкт-Петербург, 1995); научной конференции, посвященной 280-летия 1-го Военно-морского госпиталя «Актуальные вопросы военно-морской н клинической медицины» (Санкт-Петербург, 1995); XXXV European Congress of Toxicology ElfRO-TOX"% (Alicame, Spain, 1996); VI-ой всеармейской научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной военной токсикологии» (Санкт-Петербург, 1996), l-st Croatian Congress of Toxicology CRO-TOX'96 (Zagreb, 1996); всеармейской научной конференции «Актуальные вопросы военно-полевой терапии» (Санкт-Петербург, 1997); [nlemalional Congress of Toxicology (Tival, Serbia, 1998); всеармейской научно- практической конференции, посвяшенной 200-легню Российской Военно-медииннекой академии «Актуальные проблемы клинической токсикологии» (Санкт-Петербург, 1999); научно-практической конференции, посвященной 100-летию организации скорой помощи в Санкт-Петербурге «Организационные и клинические аспекты работы скорой медицинской помощи» (Санкт-Петербург, 1999); всеармейской научно-практической конференции «Актуальные проблемы военно-полевой терапии (теоретические и прикладные проблемы клинической токсикологии)» {Санкт-Петербург, 1999); VIIч>м всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Санкт-Петербург. 2000); научной конференции «Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности» (Санкт-Петербург, 2001); научной конференции «Медико-биологические последствия чрезвычайных ситуаций» (Санкт-Петербург, 2001); научно-практической конференции, посвященной 40-летиш НИИГПЭЧ «Меднко-гигиенические аспекты обеспечения работ с особо опасными химическими веществами» (Санкт-Петербург, 2002); 11-ом съезде токсикологов России (Москва, 2003); международной научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (Санкт-Петербург, 2004),

По теме диссертации опубликованы 52 печатные работы, в том числе 3 монографии, 5 пособий для врачей, б статей в изданиях, определенных перечнем ВАК, и б статен в электронных журналах, зарегистрированных информационным регистром.

Структура н объем работы.

выводы При тяжелых формах острых отравлений этанолом ведущую роль в токенкодннамнке и тандтогенезе играет концентрация спирта в биосредах (нсэлектролнтный эффект); важное, но меньшее значение имеет уровень ацетальдегида. Содержание этих веществ в организме определяется активностью ферментов, мстаболнзнруювднх этанол (АДГ) и ацетальдегид (АльДГ). Альтернативные ферментативные системы метаболизма спиртов (МЭОС, каталаза-ксактнноксидаза) существенно не влияют на биотрансформашно этанола к его токсичность.

2, Использование в эксперименте монотерапнн тяжелых отравлений этанолом препаратов, потенциально способных ускорять окисление этого спирта и его метаболитов, химически связывать альдегиды, стимулировать энергообеспечение тканей (гипохлорит н метабнеульфит натрия, глюкоза с витаминами, пируват и сукиннат натрия, K-Mg-аспарагинат, компонентов пнруватоксидазной системы, фосфокреаткна) не влияют существенно на длительность алкогольной комы, содержание этанола, ацетальдегида в бносрсдах и, за исключением фосфокреатнна, на выживаемость животных.

3. В развитии основного проявления нсэлектролитного действия этанола (алкогольной комы), важная роль принадлежит нарушениям функции медиагорных систем головного мозга (опиатных, холннергнческнх, аденозиновых)- применение препаратов, влияющих на эти системы (налоксона, амнностнгмина, высоких доз кофеина с кордиамином) приводит к существенному уменьшению длительности бокового положения животных при острой алкогольной интокенкацни-Этот эффект не связан с изменением концентрации этанола в крови и ткани головного мозга.

4. Уменьшение продолжительности алкогольной комы не гарантирует благоприятного исхода отравления: сочетание кофеина с кордиамином, оказывающее пробуждающий эффект, приводит к увеличению летальности. При использовании этих препаратов, а также налоксона в эксперименте и клинике показана возможность развития повторной комы с неблагоприятным исходом, Наиболее вероятной причиной усиления токсичности этанола под влиянием аиалептнкоь являются Ода, снижение потребления кислорода и смешанный ацидоз.

5. В механизме лечебного действия метадоксила, наиболее эффективного средства фармакотерапии тяжелых форм острой алкогольной интоксикации в эксперименте и клинике, определенную роль играет снижение содержания этанола и ацетальдегнда в биосредах. Несоответствие между умеренным уменьшением концентрации этанола в крови и выраженным пробуждающим действием метадоксила позволяет предположить стимулирующее влияние одного нз компонентой препарата, пнрролидона карбоксила! а (циклической формы глутамнновой кислоты) на церебральные NMDA-рсисгтторы

6. Метаболизм тгнленглнколя и его эфнрон в гомогенатах печени человека и крысы осуществляется ал кого льдегкдрогеназой. Этанол, ингибиторы АДГ подавляют этот процесс. ЭГ И его эфиры подвергаются в организме токенфнкацни: введение отравленным животным этанола и ингибиторов АДГ (4-МП, АИК, БД) вызывает увеличение содержания в биосредах неизмененных ядов, уменьшение концентрации их кислотных метаболитов, ацидотического сдвига крови, морфологических изменений в органах н увеличение показателей ЛД». Этанол и ингибиторы АДГ достоверно изменяют экскрецию ядов и нх кислотных метаболитов с мочой. Альтернативные системы бнотрансформацни спиртов существенной роли в токснколннамнкс ЭГ и его эфиров не играют.

7. Активность альдегиддогидрогеназы менее значима в реализации токсичности ЭГ и целлазольвов, Применение специфического ингибитора АльДГ цианамида не изменяет концентрацию ЭГ и цсллозольвов в биосредах, вызывает незначительное снижение уровня их кислотных метаболитов и коррекцию сдвигов КОС крови, не влияет на ЛДч> ЭГ и умеренно увеличивает ЛДя> цсллозольвов. Вторая стадия метаболизма ЭГ и его эфиров лишь отчасти контролируется АльДГ. Сочетание ингибиторов АДГ и АльДГ усиливает их лечебное действие, вызывая эффект суммации или потенцирования. Потенциальные «окисляющие» н «связывающие» агенты (гипохлорнт. метабнеульфит натрия, цнетамнн, меркамнн, ацегилцнетенн) при тяжелых отравлениях ЭГ и целлоэольвами не эффективны.

8. Метаболизм I -хлорэтанола-2 а гомогенатах печени человека и крыс осуществляется АДГ. Этанол и ингибиторы фермента достоверно тормозят этот процесс- ХЭ подвергается в организме токсификацни: ингибиторы АДГ вызывают существенное увеличение уровня неизмененного яда, снижение концентрации его метаболита (МХУК) в крови, значительное увеличение показателен ЛДщ при лечебном и особенно прн профилактическом введении. Лечебное применение 4-МП и АИК достоверно эффективнее этанола. Альтернативные системы первой стадии метаболизма спиртов существенного влияния на токсичность I-хлорэтанола-2 не оказывают.

9. Альдегиддегидрогеназа менее значима в реализации токсичности I-хлорэтанола-2 - введение ингибитора АльДГ цианамида приводит к снижению уровня МХУК в биосредах н достоверному, хотя и умеренному, увеличению ЛД» монохлорэтанола, Основным носителем токсичности 1-хлорэтанола-2 является монохлорацетат, концентрацнн которого в крови достоверно коррелируют с показателями ЛДи монохлорэтанола. Совместное лечебное использование ингибиторов АДГ и АльДГ более эффективно, чем их раздельное применение, «окисляющие» агенты не влияют на токсичность 1 -хлорэтанола-2, а вещества, содержащие SH-группы, эффективны, в основном, при сочетании с ннгабнторамн метаболизма спирта.

10. Изучение влияния различных режимов введения этанола на токсичность 1„2-дихлорэтана свидетельствует о наличии связи между механизмами их бнотрансформацни: длительная предобработка этанолом сокращает продолжительность комы, вызванной ДХЭ, приводит к снижению концентрации этого яда и t-хлорэтанола-2, увеличению уровня МХУК в крови и легальности; пролонгированное (в течении суток) введение высоких доз этанола после ДХЭ сопровождается противоположными эффектами. Сходные сдвиги летальности и концентрации метаболитов вызывают ингибиторы АДГ. Таким образом, в механизме токсического действия ДХЭ существенную роль играет продукция в организме 1-хлорэтанола-2 с последующей трансформацией его в МХУК. Эти данные свидетельствуют также о возможности генерации в организме патогенетически значимых количеств токсичньех спиртов из веществ нсспнртовой прнроды.

11, Токсичность аллилового спирта зависит от его бнотрансформацни в акролеин под влиянием АДГ и дальнейшего метаболизма АльДГ: ингибиторы АДГ вызывают увеличение концентрации аллннола в крови, снижение акролеина и существенное увеличение Л Дм, яда особенно прн профилактическом введении; цианамид увеличивает уровень акролеина и уменьшает ЛД» аллилового спирта. Разнонаправленное действие ингибиторов АДГ и АльДГ подтверждают данные морфологического исследования. Таким образом основным носителем токсичности аллилового спирта является акролеин, а эффективными средствами профилактики и лечения отравлений — ингибиторы АДГ

12, Основой разработки этнотропной фармакотерапии отравлений спиртами служит оценка значимости неизмененного алкоголя или продуктов его бнотрансформации в генезе интоксикации. При преобладании иеэлектролитного действия целесообразна стимуляция окисления и элиминации яда, а также устранение патогенетически значимых вторичных эффектов, непосредственно связанных с присутствием алкоголя в бносредах. При доминировании токсичности метаболитов необходима блокада фермента (ферментов) первой фаты окисления спиртов. При существенном преобладании токсичности кислотного метаболита оправдано использование ннгнбнтороаа АльДГ в сочетании с ингибиторами первой стадии метаболизма спирта и «связывающими» агентами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

L В комплексной терапии тяжелых форм ОАИ препаратом выбора является метадоксил, уменьшающий концентрации этанола и ацетальдегида в крови, длительность комы и летальность, При крайне тяжелом отравлении благоприятное влияние на исход интоксикации оказывает неотон (фосфокреатни). Использование препаратов, обладающих свойствами ингибиторов АДГ и АльДГ, иалоксона, кофеина с кордиамином в высоких и низких дозах, а также их сочетания с налоксоном противопоказано.

2. Эффективными средствами антндотной терапии острых отравлений ЭГ, его эфирамв, ХЭ, ДХЭ, AC, t ,4-бутаиднолом, тетрагидрофурфурнловым спиртом являются ингибиторы АДГ. Схемы применения этих препаратов определяются длительностью нх ннгнбнрующего действия на АДГ, а также присутствия яда в биосредах.

Повышение эффективности антидотной терапии отравлений метиловым и этиловым эфнрамн ЭГ. ХЭ. ДХЭ может быть достигнуто совместным применением ингибиторов алкоголь- и альдегнддегндрогеназы; при интоксикациях ЭГ н ЦЗ целесообразно также дальнейшее экспериментальное и клиническое изучение сочетания ингибитора АДГ с низкими дозами этанола, а при отравлениях ХЭ и ДХЭ - с ацетилиистенном,

4. Ингибиторы АДГ являются перспективными профилактическими антидотами таких высокотоксичных спиртов, как I-хлорэтанол-2 и аллннол, представляющих опасность прн химических авариях и катастрофах.

5. Отсутствие лечебного эффекта монотералин тяжелых экспериментальных отравлений этанолом препаратами «окислительного» действия, а также средствами, потенциально способными стимулировать метаболизм этилового спирта и энергетический обмен, не исключает использования указанных препаратов в клинике по специальным показаниям - для купирования гипогликемии, гиповитаминоза, лечения алкогольного гепатита, профилактики метал когольиых психозов, ускорения реабнднтацни

6. Прн оценке тяжести и прогноза отравлений ДХЭ необходимо учитывать особенности потребления пострадавшими этанола. Наименее благоприятно эти отравления протекают на фоне хронического алкоголизма - тяжелые отраатення развиваются после приема меньших доз яла, начальная энцефалопатия выражена не резко с последующим быстрым развитием экзотоксического шока, коагулопатин потребления и летальным исходом; сочетание ДХЭ с легким алкогольным опьянением не отличается существенно от отравлений только ДХЭ, в прн тяжелом опьянении увеличиваются глубина и продолжительность комы, отмечается тенденция к преобладанию центральных и аспираиионно-обтураиионных нарушений дыхания первичного токсикогенного коллапса,

7, Для диагностики острых отравлений целлозольвамн целесообразно использование методики одновременного количественного определения в одной бнопробе концентрации метнл- и этилцеллозольва и их кислотных метаболитов с помощью метода газовой хроматографии.

1. Авдеев Ю.Н Динамика патоморфолоптческнх изменений а почках и легких прн остром отравлении амиловый спиртом / ЮН- Авдеев // Суд.-мед. экспертиза. J 964. - Т. 7, № 1. - С. 22-24.

2. Аксаудиэк И,К. Неотложная медицинская помощь прн острых отравлениях техническими жидкостями / И.К. Аксаулюк, А,А. Лапу дев, А,И. Гусаров // Восн.-Мед. журнал. 1982. - А& 9. - С, 58-59,

3. Александров В.А. Отравления суррогатами алкоголя по данным судебно-мсд нцннской экспертизы / В.А. Александров, Ж.А. Мазуров // Вопросы, наркологии. 1989. - №4. - С. 42.

4. Алкогольный абстинентный синдром // под ред, В.В. Афанасьева- СПб.: Интермедика, 2002. - 336 с.

5. Альберт Э. Избирательная токсичность / Э. Альберт. М,: Медицина, 1971.-420 с.

6. Альберт Э. Избирательная токсичность Физико-химические основы терапнн: в 2 т, / Э. Альберт,; пер с англ. М-А- Думггнс, М.Б. Ганнной ; под ред. В.А. Филова. М.; Медицина, 1989. - Т. I,-400 с,

7. Альберт Э. Избирательная токсичность Физнко-хнмическне основы терапии: в 2 т7 Э- Альберт.; пер с англ. М.А, Думпнс, М.Б. Ганнной ; пол ред. В.А. Филова. М,: Медицина, 1989. - Т. 2. - 432 с.

8. Арчаков A.J1. Микросомальнос окисление. I AJI. Арчаков. М.; Медицина, 1975. - 205 с.

9. Афанасьев В.В. Острые отравления спиртами (метанолом, этиленгликолем, иэопропанолом) / В.В. Афанасьев, М.Я. Малахова И Эфферентная терапия. 1996. -Т,2,№ Г-С. 8-19.

10. Афанасьев ВВ. Острая интоксикация этиловым спиртом: оперативное руководство ' В.В. Афанасьев. Л.Т, Рубнтель, А.В. Афанасьев СПб,: Интсрмсднка, 2001 - 94 с.

11. Беляков В.П. О влиянии этанола на течение отравлений дихлорэтаном / В ГЬ Беляков // П-ой Всероссийский съезд судебных медиков.: сб. материалов. Иркутск, 1987. - С. 224-225.

12. Биохимия мозга; учебное пособие / И.П. Ашмарнна и др., СПб.: Изд-во СПб-университета, 1999. 328 с.

13. Бонитенко IOJO. Влияние этилового спирта на некоторые показатели токсичности этнленхлоргидрина, / Ю.Ю. Бонитенко. Н.В. Бочаров, В.В. Лишенко // Гигиена труда и проф. заболевания. 1981. - № 9.-С. 44-45.

14. Бонитенко Ю.Ю Применение лсвомнцстина при острых отравлениях дихлорэтаном / Ю.Ю. Бонитенко, В.М. Бучко, М.Л. Калмансон // Гигиена труда и проф. заболевания. 1985. - № 3. - С. 37-40.

15. Бонитенко Ю.Ю. Клинические аспекты проблемы отравлений техническими жидкостями I Ю.Ю- Бонитенко I! Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии.: материалы конф. СПб. 1994. - С, 37,

16. Буров IO.B, Метаболизм этанола и его фармакологическая регуляцня / Ю.В. Буров, Н.Н. Ведерникова // Нейрохнмня и фармакология алкоголизма. М.: Меднднна., 1985. - 238 с,

17. Викснн Ю.С. Острые отравления этнленглнколем / Ю,С. Виксин // Клиническая медицина. -1964. -St 4. -С, 123-129.

18. Влияние реамбернна на течение острых тяжелых отравлений нейротропными ядами / Г.А Ливанов и др.; под. ред. В,А, Исакова.

19. Реамберин в терапии критических состояний.: сб. статей. СПб.: СП Мннимакс, 2001. - С. 87-126.

20. Влияние цианамида на уровень эндогенного этанола в норме и при гиперкортниизме f Ю.А. Тарасов и др. Н Фармакология и токсикология. 1988. - Т. 51, fk 1. - С. 80-83.

21. Влияние бензонала на моноокенгеназные системы печени лабораторных животных f Н.В. Саватеев и др.) // Фармакология и токсикология. 1985. — Т. 48, Лз 2, - С. 100-103.

22. Возможности использования метаболического антштнюксанта цнюфлавина в коррекции эндотоксикоза у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротропнымн ядами / Б.В. Батоцыренов |и др. // Вестник СПб ГМА им. И И. Мечникова 2002. - Л» 4. - С. 115-119.

23. Вредные вещества в промышленности. Органические вещества; справочник : в 4 т. / под ред. Н.В. Лазарева; 7-е изд. пер, и доп. Л.: Химия, 1976. -Т. 1.-590с.

24. Вредные вещества в промышленности. Органические вещества: справочник : в 4 т. / под ред. Н.В. Лазарева: 7-е изд. пер. и доп. Л.; Химия, 1976. - Т. 2. - 624 с.

25. Вредные химические вещества: углеводороды, галогеинзированные углеводороды: справочник // Банлман АЛ, и др.; под ред. В,А. Филова.-Л,: Химия, 1990. 732 с,

26. Вредные химические вещества. Галоген- и кислородсодержащие органические соединения: справочник // под ред. В.А, Филова и др. -СПб: Химия, 1994. 688 с.

27. Временный перечень СДЯВ: Директива начальника Гражданской обороны СССР У» 7. от 28.02.88 М., 1988. - 12 с.

28. Гадаскнна И.Д, Превращение и определение промышленных органических ядов в организме t И.Д Гадаскнна, В.А, Филов, Л,: Медицина, 1971. -321 с,

29. Гембнцкнй Е.В. Сроки проведения и повышение эффективности раннего гемодиализа при отравлениях этнленглнколем / Е.В, Гембицхий, ЮА. Козлечков, В.П. Кутулин // Воен.-мед. журн. 1985. - № 2. - С. 3538.

30. Гсрманова А.Л. АллнловыЙ спирт ! А.Л. Германова. М., 1984. - IS с.

31. Гланд С, Медико-биологическая статистика. / С Гланц, ; пер, с англ. Ю-А. Данилова.; под ред. Н.Е. Бузнкашвнлн, Д.В. Самойловой. М.: Практика, J998. - 459 с.

32. Голиков С.Н, Руководство по токсикологии отравляющих веществ i под. ред, С.Н, Голикова. М,: Медицина, 1972. - 471 с.

33. Голиков С.Н. Некоторые проблемы клинической токсикологии / С.Н. Голиков >1 Актуальные вопросы клинической токсикологии, Л.: Медицина, 1976. - С. 3-4.

34. Голиков С.Н. Неотложная помощь прн острых отравлениях / под. ред. С.Н, Голикова. М.: Медицина, 1977. — 76 с,

35. Голиков С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В, Саноцккй, Л.А. Тиунов Л.: Медицина, 1986. - 280 с.

36. Головснко Н.Я. Механизмы реакций метаболизма ксенобиотиков в биологических мембранах / Н.Я. Головенко Киев Наукова думка, 1981. - 220 с.

37. Головко А.И. Биохимия сикаисл: учеб. пособие. / А,И. Головко,

38. B.Г. Бовтюшко, Ю,Ю. Инннцкин СПб.: ВМедА. 1999. - 74 с.

39. Госпитализации в токсикологическое отделение и реанимацию. Сравнительный анализ. / И Р, Ахметов (и др. Н Медицинские аспекты радиационной и химической безопасности,: сб. материалов. СПб., 2001.1. C,363-364.

40. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. Л., 1978, - 296 с.

41. Гублер Е В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии / Е.В. Гублер. Л„ 1990, - 168 с.

42. Гусев Е,И. Результаты клинического испытания препарата неотон у больных с заболеваниям и нервной системы. / Е.И. Гусев и др. // Неотон: современное состояние исследований. JL, 1990. - 35 с.

43. Дамбинова С-А- Нейрорсцепторы глутамата / С.А. Дамбииова. -Л.: Наука. 1989. 144 с.

44. Дезинтоксикация / X. Планельс Н Большая медицинская энциклопедия: в 28 т. М, 1958. - Т. 8. - С. 878-883.

45. Езриелсв Г,И, Новые аспекты патогенеза алкоголизма / Г.И, Езриелсв. Л.: Медицина, 1975, - 144 с.

46. Житков B.C. Отравления тетрагнлрофурфуриловым спиртом / B.C. Житков !! Суд.-мед, экспертиза, 1969. -№3. - С. 46-47.

47. Жуков А.А. Механизм окенгеназных реакций: основные, промежуточные и побочные продукты окенгеназиого цикла ) А,А, Жуков, Г.Ф, Жиронов // Вести, АМН СССР. 1988. - №. I. - С. 33-43.

48. Зайчик А.Ш. Основы обшей патологии. Основы патохимни.: в 2 ч. / A ILL Зайчик, ЛП. Чурнлова- СПб : ЭДБИ, 2000. - Ч. 2. - 688 с.

49. Заматкнн С.М. Ненротоксическое действие сочетай ново введения этанола и ингибиторов альдегнддегнлрогеназы / С.М. Заматкнн, П.С. Пронько, Н.А. Дорошкевнч К Фармакология и токсикология М., 1990. - 9 с. - Дсп. в ВНИИТУ 06.09. . 990; N4913-В90.

50. Заутольннкова С.Д, К вопросу о классификации токсических веществ / С.Д. Заутольннкова, АО. Лойт, А.К. Нваницкнн // Общиевопросы промышленной токсикологии. М., 1967. - С. 46-49.

51. Иванова Л И. Диокскмы вронилуксусных альдегидов новая разновидность ингибиторов АДГ / Л.И. Иванова, А.Ю- Ершов // 1-ая науч. конф. молодых ученых ВМА им. С.М, Кирова.; материалы конф. - Л,, 1986.-С 56-57.

52. Иванова Л,И. Метаболическая эффективность ингибиторов алкогольдегилрогеназы в условиях интоксикации метанолом и этнленгликолем: авторсф. дне. . канд. бнол. наук; 03,00.04 / Л.И. Иванова; ВМедА нм. С.М, Кирова. Л. 1989. - 23 с,

53. Измеров 11.Ф Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / ИФ Измеров. ИВ СаноцкиЙ, К.К Сидоров. М.: Медицина, 1977. - 240 с.

54. Ингибиторы алкогольдегидрогеназы и их влияние на основные фермсрпные системы метаболизма алифатических спиртов / Л.А. Кожемякин и 1и др.. // Вопросы медицинской химии. 1990. - Т. 36, № 3. -С- 67-69.

55. Калмансон М.Л- Гипоксия н ее коррекция у больных с острыми отравлениями ялами нейротропного действия: авторсф. дне . д-ра мед, наук; 14.00.37,. 14.00.20 / М Л. Калмансон. СПбМАПО. СПб., 2001. - 40 с.

56. Клиника, диагностика и лечение острых отравлений зтнленглнколем.' методические рекомендации I под ред. Е.Н. Гембицкого. -М., 1987.-15 с.

57. Клиническая токсикология детей и подростков: в 2 т. / И В.

58. Маркова н др., СПб., 1998. Т. I. - 302 с.

59. Коваленко А. Л, Фармакологическое действие янтарной кислоты I AJI. Коваленко, АЛО. Петров, М.Г. Роман иов, ; под ред, В,А. Исакова. Реамбернн в терапия критических состояний сб, статей. СПб.: СП Мниимахс, 2001. - С. 10-14.

60. Ковязин В.Г. Экспериментальные данные к обоснованию ПДК этнленхлоргндрика в воздухе производственных помещений / В.Г. Ковязнн И Гигиена труда и проф, заболевания. 1971. - № 2, - С. 54-56.

61. Коган А.Х. Свободнорадикалыюе окисление липндов в норме и патологии / А.Х .Коган, А.Н. Кудрин, С.М, Николаев. М., 1976. - 68 с.

62. Козлов Ю. П. Свободные радикалы и их роль в нормальных и патологических процессах / Ю. П. Козлов М,, 1973. - 217 с,

63. Комаров Б.Д. Хирургические методы лечения острых отравлений t Б.Д, Комаров, Е.А. Лужников, И.И, Шнманко. М.: Медицина, 198L-302C.

64. Кориеев А.А. Некоторые аспекты молекулярно- клеточной регуляции дыхательной цепи митохондрий i АА. Корнеев, И.Л. Комиссарова/,' Сер. Биология. М.: Изд-во АН. 1994. -№ 3. С. 19-23.

65. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержанияфункции митохондрий, / Е.И. Маевский н др.. Пущи но, 2001. - 155 с,

66. Кравченко Л.Ф, Острые отравления жидкостями» содержащими этиленгликоль f Л.Ф. Кравченко, А.И. Кузнецова // Тер. архив, 1978, - Т, 50, № 1.-С. 102-106.

67. Красильников И.И. Бензамид как структурная основа новых лекарственных средств с широким спектром биологической активности / НИ. Красильников и др. Н Хнм.-фарм. журнал, 1995. -№ 8. - С. 19-22.

68. Красильников И.И. Перспективы разработки новых лекарственных средств на основе ингибиторов АДФ-рибозилирования / И И. Красильников // Вестн. Рос. Воен.-мсд. акад. 2005. - Т. 64, № 4. - С. 147-151,

69. Курашов О-В- Гемосорбции в комбинированном лечении острых отравлений 1,2-днхлорэтаном t О,В, Курашов, В-А. Троиевич Н Врачебное дело.-(991.-Кз 5.-С. 38-40.

70. Кутлунин В.П Количественная оценка эффективности раннего гемодиализа при отравлениях техническими жидкостями, содержащими этнленглнколь / В.П. Кутлунин, Г-Ю. Сахаров, Э.Л, Котлярова // Тер. архив, 1983. - Т, 55, № б. - С. 101-103,

71. Куценко С. А. Основы токсикологии / С. А. Куцей ко. СПб.: Изд-во Фолиант, 2004, - 720 с.

72. Лазарев Н.В, Общие основы промышленной токсикологии t Н,В, Лазарев. М.: Медгиз, 1938. - 388 с.

73. Лазарев Н.В. Наркотики / Н.В. Лазарев. Л.: Изд-во Ин-та ГТиПЗ, 1940,-270 с.

74. Лазарев Н.В. Неэлектролиты: опыт биолого-фнэнко-хнмнчесхой их систематики f Н.В. Лазарев. Л.: ВММА, 1944, - 270 с.

75. Лакни К.М. Бнотрансформацня лекарственных веществ / К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов. М: Медицина, 1981, - 344 с.

76. Ланг Л, Дж, Секреты токсикология / Л, Дж. Ланг |н др. пер. сангл,; под ред. Е.А, Дужникова М СПб.: Изд-во Бином; Изд-во Диалект, 2006. - 376 с.

77. S2, Лоуренс Д.Р. Клиническая фармакология: в 2 т. t Д Р. Лоуреис, П-П. Беннит. пер, с англ. АЛ. Ивлевой: под ред, В.И Метелицы. Мд Медицина, 1991. -Т, 2-701 с,

78. Лоуренс ДР, Клиническая фармакология / ДР. Лоуренс, П.Н. Боннет, М.Дж. Браун,; пер, с англ. Н,Ф. Беляевой и др.. 2-е изд., пер, н доп. - М.: Медицина, 2002. - 680 с.

79. Луде виг Р. Острые отравления. / Р. Лудевиг, К. Лос.; пер.с нем. А.В. Низового; под ред. Е.В. Гембнцкого. М.: Медицина, 1983. - 559 е.

80. Лужников Е.А. Основы реанимации при острых отравлениях; справочник / Е.А, Лужников, В,Н. Дагаев, Н.Н, Фирсов. М.: Медицина, 1977.-375 с.

81. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Экэотоксическнй шок при острых заболеваниях химической этнологии: сб. науч. тр.: Т, 42 ! Б,А. Лужников, Л.Г. Костомарова // Экзотокс нческнй шок; Московский НИИ скорой помощи нм. Н.В. Склифасовского, М„ 1980. -С.35-51.

82. Лужников Е.А. Поражения печени прн острых экзогенных отравлениях; сб. науч. тр,: выл 9 / ЕЛ. Лужников, Т.В. Новнковекая // Успехи гепатологин. Рига: Изд-во РМА, 1981. - С. 273 - 292.

83. Лужников Е.А. Критические расстройства гомеостаза при острых отравлениях: сб. науч. тр.: Т. 74 / Е.А. Лужников, В.Н, Дагаев И Московский НИИ скорой помощи нм. Н.В. Склифасовского. М,, 1988. -С.5-14,

84. Лужников Е.А. Организация н тактика оказанияспециализированной медицинской помощи при массовых отравлениях / Е.А- Лужников, Ю-Н- Остапенко // Тер. архив. 1990. - Т. 62, № 10. - С. 29-33.

85. Лужников AJL, Гольлфарб Ю.С. Коррекция нарушений химического гомеостаза при острых экзогенных отравлениях / А.Е. Лужников, Ю.С. Гольлфарб Ц Эфферентная терапия. 1995. - Т. 1, №3.с. 3-12.

86. Лужников Е.А. Клиническая токсикология / ЕЛ. Лужников. -М: Медицина, 1999. 414 с,

87. Лужников Е.А, Детоксикацнонная терапия / Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, С,Г. Мусселиус. СПб.: Лань, 2000. - 191 с.

88. Лужников Е.А, Острые отравления: руководство для врачей / Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. 2-е изд., ttep. н доп М: Медицина, 2000. - 444 с.

89. Лужников Е.А. Неотложные состояния при острых отравлениях (диагностика, клиника, лечение) / Е.А, Лужников, Ю.Н, Остапенко, Г.Н. Суходолова. М.: Мсдпрактика-М, 2001. - 220 с.

90. Лукьянова Л.Д- Кнслородзавмснмые процессы в клетке и ее функциональное состояние / Л.Д. Лукьянова, Б.С, Балмуханов. АТ. Уголев, М„ 1982. - 302 с

91. Мавлекаев Ю.А. Распределен не бытоныч отравлений среди населения г, Перми / Ю.А. Мавлекаев II 70-летию санитарно-эпидемиологической. службы г. Пермь: науч. конф.: сб. материалов. -Пермь, 1992.-С. 90-91.

92. Макаренко С.В. К вопросу об отравлениях спнртсодсржащнмн жидкостями / С.В. Макаренко // Интенсивные методы лечения в клинической практике,; науч, практич. конф-: сб. материалов. М-. 1996, -С. 65-66.

93. Маковеикий И.В, Смотри в корень!: сборник любопытных задачи вопросов / П.В. Маковецкий. М.: Новая волна, 2000. - 540 с.

94. Маркизова Н.Ф. Токсикология спиртов: учебное пособие / КФ. Маркизова, А.И. Гребенкж, Ю.Ю. Ивннцкнй. СПб.: Лань, ВМедА, 2001, -120 с.

95. Мартннес Ф.Д. Эффективность метадокенна при лечении острой алкогольной интоксикации / Ф.Д. Мартннес. В.В. Сальце до, К-К. Фуэнтес ft Жури. международных исследований. 2002. - № 30. - С. 44-51.

96. Маршал В. Основные опасности химических производств. / В. Маршал. ; пер. с англ. Г.Б. Барсамяна |н др. . ; под ред. Б.Б. Чайванова, АЛ Г Черноплекова. М,: Мнр. 1989. - 672 с.

97. Меерсон Ф.З. Избирательное подавление псрекисного окисления лнпнлов в головном мозге при стрессе / Ф.З. Меерсон, Ю,В. Архнпенко, В,В, Диденко // Бтол, экспериментальной биологии. 1988. - № 11. - С-542-544,

98. Мельников Ю.Л., Ольхович ГЛ. Анализ случаев смертельных отравлений суррогатами алкоголя, изделиями бытовой химии и лекарственными веществами / Ю Л Мельников, Г.А. Ольховнч // Суд.-мед, экспертиза. 1993. - Т. 36, № 3 - С. 21-22.

99. Мерзляк М,Н, Молекулярная патология мембранных структур / М Н. Мерзляк. А,С, Соболев I/ Итоги науки и техники. Биофизика. М., 1975.-Т. 5.-С II8-165.

100. Метадоксил. П-8-242 №002053 (01.03.91) It Регистр лекарственных средств России. М., 1996. - С. 410.

101. Милюкова И.Г. Детокснкацнонная активность некоторых азотсодержащих гетероииклов при интоксикациях этияенхлоргндрнном / И.Г Мизюхова, М.Г. Кокоровиева. ЗЛ Васильева /I Физиология активных веществ: вып.7, М.,1975. -С, 94-%.

102. Мншнп В.М. Множественные формы цнтохрома P+J0 / В.М. Мишин, В.В. Ляхович. Новосибирск: Наука, сибирское отделение. 1985. -1В0с.

103. Могош Г. Острые отравления: диагноз и лечение / Г- Могош,; пер. с рум. М. Бурт, Л- Чернащова. Бухарест: Медицинское кзд-ао, 1984. -579 с.

104. Мошкин Е.А. Острые отравления техническими жидкостями / Е.А, Мошкин, Ю.Ю. Боннтенко, Е.С, Колосов, Л,: ВМедА, 1980. - 78 с.

105. ИЗ. Муэыченко А.П. Обобщенные результаты изучения препарата метадоксил / А.Г! Музыченко, ГМ Руденко Ч Новые лекарственные препараты. 1994, - № 2. - С. 3-13.

106. Муснл Я. Основы биохимии патологических процессов. / Я, Муснл.: пер. с чешского В.В. Язвнковой. М.: Медицина, 1985, - 432 с.

107. Немцов А.В. Потери в связи с алкогольной смертью в 1980 -1990 годах. / А.В. Немцов, В.Н. Школьников Н Новости науки и техники. Медицина, Алкогольная болезнь. ВИНИТИ М., 1999. -1. - С. 18-21.

108. Неотложная терапия острых отравлений и зндотокснкозов: справочник / под ред. Е.А. Лужников. М.: Медицина, 2002. - 304 с.

109. Исотон/фосфокреатин: механизмы действия и клиническое применение!' под. ред. Н-Б- Перспсча. 2-е изд. - СПб., 2003. - 96 с,

110. Никонов Б,И, Об эпидемиологии острых бытовых отравлений населения Свердловской области // Б.И. Никонов, В,Б. Гурвич, А,А. Д иконе кий // Н-ой Съезд токсикологов России: сб. материалов, -Свердловск. 2003. С. 282-283.

111. Новоселова Н.Г. Биоэнергетика в митохондриях печени и миокарда при острой и хронической алкогольной интоксикации / И. Г. Новоселова. Н.А. Глотова, Е.И. Маевскнй Н Биохимия алкоголизма: всесоюз. снмпоэ: сб. материалов. Гродно, 1980. - С. 99.

112. Новоселова Н.Г. Нарушения окислительных процессов в сердце и печени при интоксикациях этанолом и коррекция их глутаматом и сукцинатом: автореф, дне, . канд. бнол, наук: 03.00.04 /Н.Г, Новоселова; Челябинский мед, институт Челябинск, 1986, - 23 с,

113. Оболенский C-R Рсамбернн новое средство для кнфузноннойтерапии в практике медицины критических состояний: методические рекомендации. / С.В. Оболенский. СПб., 2003. - 23 с.

114. Образцов В.В. Разобщение монооксигеназной системы печени перфторуглеродами / В В. Образцов, Д.Г. Шехтман, А.Н. Склифас (I Биохимия. 1994.-Я® 8.-С. 1175-1181.

115. Окислительное фосфорнлирование митохондрий печени крыс при острой метаиольной интоксикации / Ю.А. Трифонов и др. И Гигиена н санитария. ] 991, - № 7. - С, 69-7 L

116. Ольнянская Р.П, Методы исследования газового обмена человека и животных, Физиология висцеральной системы / Р.П. Ольнянская, Л,А, Исаакян. М.: Медгкз, 1959. - 180 с.

117. О смертельных отравлениях зтнловым спиртом и его суррогатами в различных субъектах Российской Федерации, / В.В. Томили» (и др-J // Суд -мед экспертиза. J999. - № ! - С. 3-7,

118. Основные причины легальных исходов при острых отравлениях алкоголем и его суррогатами в Санкт-Петербурге / ГА- Ливанов и др. // VII-ой Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов.: сб. материалов СПб. 2000,-С. 156.

119. Основы общей промышленной токсикологии: руководство / под ред. Н-А. Толоконцева, В.А. Фнлова Л,: Медицина, 1976. - 304 с.

120. Островский Ю.М. Пути метаболизма алкоголя н их роль в развитии алкоголизма / Ю.М. Островский, М.П. Садовников // Итоги науки и техники. Токсикология М., 1984. -Т. 13. - С- 93-150.

121. Острые отравления этанолом и его суррогатами ) Ю.Ю. Бонитенко и др.. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. - 224 с.

122. Острые отравления тстрагндрофурфуриловым спиртом в комбинации с метанолом / Б,Ф. Мурашов и др. // Воен.-мед. журнал. -1983.-Jfc 10.-С. 32-34.

123. Отравления этнленглнколем и его лфирамн / Е.Ю. Бонитенко и

124. Др.. СПб.: Изд-во НИИХ СП6ГУ. 2003, - 119 с.

125. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений / Д.В- Парк.; пер. с англ,; под ред. Л.Ф. Панченко. М,: Медицина, 1973. - 287 с.

126. Псрепеч Н-Б, Неотон, Механизмы действия и клиническое применение > Н.Б, Псрепеч,, под ред. В,А. Алмаюва. 2-е изд. - СПб., 2000. - 95 с.

127. Петков В, Лекарство, организм. Фармакологический эффект / В. Петков, София: Медицина и физкультура, 1974. - 350 с.

128. МО. Применение . .5% раствора реамбсрнна при острых алкогольных отравлениях / М,А, Белоногова |н др.] П П-ОЙ съезда токсикологов России: сб, материалов, М., 2003. - С. 310-3 И,

129. Припутнна Л,С, Эффективность пикам клона в комплексе с коферментами витаминной природы При лечении алкогольной интоксикации / Л,С. Прип\тина, А,Н. Петров it Человек и лекарство: IV-ый российский, нац. конгр.:сб. материалов. -М, 1997. С, 104.

130. Прозоровский В Б. Табличный метод определения EA»(DL$o) с низкой биологической активностью / В.Б. Прозоровский, МЛ. Прозоровская I/ Фармакология к токсикология. 1980. - Т. 43, № 4. - С. 733-735.

131. Прозоровский В.Б. Расчет стандартной ошибки отношения эффективных доз 1 В.Б, Прозоровский, Г.Т. Фрумнн // Фармакология н токсикология, 1991. - Т. 54, I. - С. 69-70,

132. Роль пере кис кого окисления в повреждении липидов мембран при ишемии печени / Л.Б. Дудник и др. // Вопросы мед. химии. 1981. -№3,- С. 380-383.

133. Руководство по судебно-медицинской экспертизе отравлений / Р.В- Бережной и др.. М.: Медицина, 1980. - 414 с.

134. Румянцева С.А, Клиническая эффективность реамбсрнна у больных с критическими состояниями различного генеза / С.А. Румянцева,

135. И,Е Грндчнк : под. ред. В.А. Исакова. Реамберни в терапии критических состояний., сб. статей. СПб.- СП Мнннмакс, 2001. - С. 71-86.

136. Саватеев Н.В. Характеристика токсического действии веществ, представляющих опасность при разрушении промышленных объектов / Н.В. Саватеев, С.А. Куцепко. Л.: ВМедА им. С.М. Кирова, 1982. - 44 с.

137. Гайтанов А.О. Острое отравление этиленхлоргилрнном / А.О. Сайтанов, A.M. Кононова U Гнгнена труда и профессиональные заболевания. 1976. - № 2, - С, 49-50.

138. Саломатин Е.М. О смертельных отдалениях этиловым спиртом и его суррогатами в различных субъектах Российской Федерации / Е.М. Саломатин. А,И. Шасв // Новости науки н техники. Медицина. Алкогольная болезнь. ВИНИТИ. М,, 1999. - Х- I , - С. 14-17.

139. Сапармамедов Э. Токсичность некоторых простых эфиров этиленглнколя / Э. Сапармамедов It Здравоохранение Туркмсннстана. -1974.-№ 9.-С. 26-31.

140. Семенова В.М. Вопросы токсикологии, гигиены труда и клиники в производстве этиленхлоргидрнна: сб. науч. тр.: вып. 110 / В.М. Семенова, Т.М. Сухаревская. БЯ. Экштат /! Иркутский мед. институт. -Иркутск, 1972. -С. 108-109

141. Скакун Н.П- Основы фармакокинстнкн ( Н.П. Скакун, Киев.: Здоровье, 1976. - 168 с.

142. Скакун Н.П. Взаимодействие лекарственных препаратов и этилового алкоголя / Н.П. Скакун, А-Н. Оленннк Н Тер. архив. 1984. - Т. 56, Ха 5. - С, 130-133.

143. Сологуб Т.В. Эффективность применения реамберина прн желтушных формах вирусного гепатита / Т-В. Сологуб, Г.Ю, Мельникова.: под ред. В.А, Исакова. Реамберни в терапин критических состояний.: сб. статей. СПб.; СП Мнннмакс, 2001. - С. 31-36.

144. Спирты: серия ««токсикология для врачей» / Н,Ф Маркизова идр.. СПб.: Фолиант, 2004. - 132 с.

145. Тяраковскнй М.Л., Коган Ю.С., Милюкова И .Г. Лечение острых отравлений / М.Л. Тараковский, Ю.С. Коган, И Г. Милюкова,: под ред. М.Л. Таракопского, 2-е изд. пер. и доп, Киев: Здоровья, - 1982, - 232 с.

146. Токсическое действие фторацетатов и разработка эффективных средств терапии / Н,В, Гончаров и др. // II-ой съезд токсикологов России,: сб. материалов, М„ 2003. - С. 330 - 331,

147. Тиоловые соединения как специфические средства лечения при отравлениях галоиду глеводородамн алифатического ряда. /И.Г. Милюкова и др., // Республиканский межведомственный сборник. Киев. - 1978. -С. 106-108. (Фармакология и токсикология; вып. 13)

148. Тоотс Х.П. Острые смертельные отранления техническими жидкостями / Х.П, Тоотс II Актуальные проблемы медицинской токсикологии в ЭССР: сб, материалов, Таллии, 1989- - С. 157-160,

149. Успенский Е.А, Токсикологическая характеристика этанола I ЕЛ. Успенский II Итоги науки и техники, Токсикология М, 1984, - T.I3, -С. 7-56.

150. Фармакологическая коррекция последствий гипоксии у больных в токсической коме вследствие острых отравлений ядами нейротрониого действия / Г,А, Ливанов и др. I/ Анестезиология Н реаниматология. -2002.- №2, -С, 14-17,

151. Франке 3, Химия отравляющих веществ; в 2 т. : пер, с нем, I 3, Франке М: Химия, 1973 - Т. I. - 436 с.

152. Фридман Л.С. Наркология / под ред. Л.С, Фридман Jh др. М.: Иэд-во Бином, 1998. - 315 с.

153. Функциональное состояние рецепторов глутамата при воздействиях этанолом / СИ. Головко и др. И Токсикологический вестник.-2000,1.-С. 15-19.

154. Харксвич Д.А. Фармакология: учебник. / Д,А, Харкевич, 7-енад-, пер. н доп. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 728 с.

155. Хефтмана Э, Хроматография: практическое применение метода: в 2 ч / пер с англ. под ред, Э, Хефтмана. М: Мир, 1986. - Ч J. - 336 с.

156. Хефтмана Э. Хроматография: практическое применение метода: в 2 ч. / пер с англ. пол ред. Э. Хефтмана, М,: Мир, 1986. - Ч. 2, - 422 с,

157. Чрезвычайные ситуации химической природы: химические аварии, массовые отравления; меднцинекие аспекты / под ред, Ю.Ю. Бонн! ей ко, A.M. Никифорова. СПб.: Гиппократ, 2004. - 464 с.

158. Шефтель В.О. Вредные вещества в пластмассах / В.О. Шефтель. -М: Химия- 1991. 544 с,

159. Шилов В.В. Детокснкацяонная терапия острых отравлений липофнльными ксенобиотиками с помощью псрфторуглсродкых соединений: автореф. лис. . д-ра мед. наук: 14.00,20,, 14,00,05. / В.В. Шилов, ВМелА СПб., 1999, - 43с,

160. Шиманко И,И. Поражения печени при острых экзогенных отравлениях / И-И, Шиманко М. Медицина, 1977. - 206 с,

161. Школьников В.М, Топлива, смазочные материалы, технические жидкости: ассортимент и применение I В.М. Школьников. М,: Химия, 1989.-434с.

162. Электрохимические методы детокенкацнн в медицине. Моделирование моноокенгеиаз печени и молекулярных механизмов фагоцитоза / Ю.Б. Васильев и др,. // Итоги науки и техники, Электрохимия, -М„ 1990,-Т. 31.-С. 10-54.

163. Элленхорд М.Дж Медицинская токсикология: диагностка и лечение отравлений у человека: в 2 т / под ред. М.Дж. Элленхорд. пер. с англ. Г.К. Фанзовой и др.; под ред. Е.А. Лужникова. М.: Медицина, 2003. -Т.2- 1044с

164. Acrolein modifies and inhibits cylosolic aspartate aminotransferase t J.L. Southwell fei al.J it J. Enzyme Inhib- Med Шт. 2002. - Vol. 17, № I.1. Г 19-23.

165. Action of meiadoxinc on isolated human and rat alcohol and aldehyde dehydrogenases. Effect on enzymes in chroijje cthartof-fed rats / X. Pares ct al. И Methods Find, Exp Clin. Pharmacol- 1991. - Vol. 13, № I.-P. 37-42.

166. Acute ethylene chlorohydrin poisoning: experience of a poison control center / J,F, Dengjet al J //J. Toxicol. Clin. Toxicol 2001 - Vol. 39, №6.-P. 587-593.

167. Acute isopropyl alcohol intoxication. Diagnosis and management I PG, Lacoutwe et al. // Amcr. J Med 1983, - Vol. 75. № 4, - P. 480-486,

168. Acute oral toxicity of acetic, chloracetic, dichloracetic and trichloracetic acids f G. Woodard |et at. //J. Industr, Hyg. and Toxicol. 1941, -Vol.23,№2. -P. 78-82.

169. Adams J.D. Acrolein-indueed oxygen radical formation / J-P. Adams, L.K. KJaidman // Free Radic. Biol. Med. 1993. - Vol. 15. № 2. - P. 187-193.

170. Afanasiev V.V- The prospective clinical study of picamilon in the treaimenl of cthanol withdrawal / V.V. Afanasiev, G,B. Green, N.V. Afonin // Clm. Toxicol. 1995, - X* 23. - P. 121-122.

171. A fatal human intoxication with the herbicide allyl alcohol (2-propen-l-ol), t S.W. Toennes let al j // J. Anal Toxicol. 2002, - Vol. 26, Кг I, -P. 55-57.

172. Aibano E. Mechanisms of free radical formation during ethanol metabolism I E. Aibano, A. Tomasi It Med. Biol. Environ. 1992, - Vol. 20, №1 -P. 177-180

173. Alcohol antagonism of hypercortisolism induccd by naloxone / J. Cami et al. // Clin, Pharmacol Ther 1988. - Vol. 43, № 6. - P, 599-604.

174. Alcohol induced discoordination is not reversed by naloxone / D.M, Catley et al .j // Psychopharmacology 1981. - Vol. 75, № I. - P. 65-68.

175. Aldehyde dismuta&e activity of human liver alcohol dehydrogenase / S. Svensson et alj П FEBS Lett. 1996. - Vol. 394, „V® 2 - P. 217-220.

176. Allen A.C. The kidney medical and surgical diseases I A.C. Allen. -N.Y., 1962.-370 p.

177. Ammar K.A. Ethylene glycol poisoning with a normal anion gap caused by concurrent ethanol ingestion; importance of the osmolal gap / K.A. Ammar. P S. Heckerling U Am. J. Kidney Dis, 1996. - Vol. 27. - № I. -P. 130-133.

178. An in vivo/in vitro Study of ally! alcohol toxicity using enzyme inhibitors / R. Pulci et al,. // ATLA, 1993. - Vol. 21, № I. - P. 3 8-42.

179. Backmann E. Reappraisal of the toxicology* of ethylene glycol. Microsomal effects / E. Backmann, L. Goldberg It Food. Cosmct. Toxicol. -Vol. 9,№6.-P. 39-42.

180. Barma R,V. Electronic hydrophobia and stenic effects binding of inhibitors to the hours liver alcoholdehydrogenasc reduced pyridine coenzyme binary complex / R V Barma. C.L, Woronich // Biochemistry. 1972, - Vol. U.Jfel-P. 170-172.

181. Baker R.W. Formation of the bcystcine-glyoxylate adduct in the mechanism by which L-cysteine decreases oxalate production from glycollate inrat hepatocytes / R.W. Baker, R. Bais, A.M. Rofe // Biochem. J, 1994, - Vol. 303, J& 3, - P. 753-757.

182. Band F,S, 4-methylpyrazole may be an alternative to the ethanol therapy for ethylene glycol intoxication in men / F.S. Band, C. Bismuth, R, Gamier HI. Toxicol. Clin. Toxicol. 1986-1987. - Vol. 24, № 6. - P 463-483.

183. Band F.S. Treatment of ethylene glycol poisoning with intravenous 4 mcihylpyra/ole / F.S. Band // N. Engl. J. Med. - 1988. - Vol. 319, № 2. - P. 97-100.

184. Raskin I.B. Drug detected in patients suspected of acuLc intoxication / LB. Bask in, D.L. Morgan, ft Tex. Med. 1997. - Vol. 93, № 9. - P. 50-58,

185. Bate) R.G, Alcohol and the liver/ R.G. Batey it Papua, N. Guinea Med. J. 1983, - Vol, 26, № I,-P. 42-47.

186. Beastey V.R, Acute cthylen giycot toxicosis / V.R, Beasley, D.W-Buck//Vet. Hum. Toxicol 1980 - Vol, 22, №2.- P. 255-263.

187. Bergmeyer H.V. Methoden der enzymatischen / H.V. Bergmeyer // Weinheim, |974.-Bd 2,- 1897 s.

188. Becker N.N. Structure of the liver alcohol dehydrogenase NAO-pyrazole complex as determined by 15NNMR spectroscopy t N.N. Becker, S.D-Roberts// Biochemistry. - 1984. - Vol. 23, № 24.- P. 3336-3340.

189. Bing RJ, Effect of alcohol on the heard and cardiac metabolism / R.J. Bing it Fed. Proc, 1982. - Vol.41. 8. - P. 2443-2446.

190. Bhat H.K, Uncoupling of oxidative phosphorylation in rat liver mitochondria by chloroethanol / H.K- Bhat, G.K. Asimakis, A.S- Ansarig // Toxicol. Lett. 1991. - Vol. 59. № 1-3. - P, 203-211,

191. Bocker E.A. Metabolism of ethanol t E.A, Bocker U J. Amer. Diet. Assoc. 1980. - Vol. 76, № 6. - P. 550-554.

192. Bondy S.C. Ethanol toxicity and oxidative stress / S.C Bondv H Toxicol. Lett. 1992. - Vol. 63, № 3. - P. 231-241.

193. Borson F.W. Human liver n-alcohol dehydrogenase: kinetic andmolecular properties / F.W. Borson, T-K. Li, W.p. Dafeldccker // Biochemistry.1979. Vol. 18, № 6. - P. 1101—Д105.

194. Borson F.W. Heterogeneity and new molecular farms of human liver alcohol dehydrogenase / F.W. Borson, T-K, Li // Biochcm. Biophys. Res, Commun. 5980. - Vol. 91, X* 4. — P. 1549-1555.

195. Bove K.E. Ethylene glycol toxicity / K.E. Bove // Amer S. Clin. Pathol. 1966. - Vol. 45, № L —P. 46-50,

196. Boveris A. Direct effect of ethanol promoting lipoperoxidation in rat liver homogenaics / A. Boveris, O R. Koch И Alcoholism, 1984. - Vol. 8. № 2,-P. 316.

197. Brent J Current management of ethylene glycol poisoning / J, Brent H Drugs. 2001. - Vol. 61, № 7. - P. 979-988.

198. Brody T. Alcohol / T. Brody // Human pharmacology; molecular to clinical I L B Wingard et al,. Copyright© Mosby-Ycar Book, Ir>c, 1991, - P. 434-461.

199. Bromobenzone and allyl alcohol hepatotoxicity in cultured rat liver slices; II Inhibition of toxicity by selective enzyme inhibitors / P.F. Smith let al. t! Toxicologist. 1986. - Vol. 6, № 1. - P. 118,

200. Brown S.S, A controlled trial of fructose in the treatment of acute alcoholic intoxication / S.S. Brown, J.A.H. Eorrest, P. Roscoe // Lancet. 1972. -Vol. 2, № 7783. - P- 898-899.

201. Browning R-G, Curry S.C. Clinical toxicology of ethylene glycol monoalkyl ethers / R-G. Browning. S.C. Curry U Hum, Exp. Toxicol. 1994.1. Vol. 13, №5. -P. 325-335.

202. Burchame PC. Extensive protein carbonylaiion precedes acrolein-mediated cell death En mouse hepatocytes / P.C, Burchame, F,R. Fantaine // J. Biochem. Mai. Toxicol. 2001. - Vol. 15, - P. 309-316.

203. Buylaert W.A, Coma induced by intoxication / W.A. Buylaert If Acta- Neurol. Belg 2000. - Vol. 100, №4.-p. 221-224.

204. Caffeine reduces hypnotic effects of alcohol throat adenosine AjA receptor blockade / M. El'Yacoubi // Neuropharmacology 2003. - Vol. 45, № 7.-P. 977-985.

205. Calabrese V. Effects of metadoxine on cellular free acid levels in ethanol treated rats / V. Calabrese et al. H Int. J. Tiss. Reac, 1993. -№15.-P.235-243.

206. Cederbaum A J. The effect of cyanami-de on acetaldehyde oxidation by isolated rat liver mitochondria and on the inhibition of pyruvate oxidation by acetaldehyde / A.I. Cederbaum // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1981. - Vol. 5, № I.-P. 38—44.

207. Cederbaum A.|. Role of catalase and hydroxy I radicals in the oxidation of methanol by liver microsomes / А.1. Cederbaum, A. Qureshe ft Biochem, Pharmacol. 1982. - Vol., № 3. - P. 329-335.

208. Cederbaum A.I Inhibition of the peroxidase activity of catalase towards alcohols by aldehyde dehydrogenase inhibitor cyanamidc / A.I.

209. Cederbaum, E. Dicker //Toxicol. LeU. 1985. - Vol. 29, № 2-3, - P 107-114.

210. Chadha V.K. Inhibition by carboxamides and sulfoxides of liver alcohol dehydrogenase and eihanol metabolism / V.K. Chadha et al. // J. Med, Chcjn. 1983. - Vol. 26, № 6. - P. 916-922.

211. Chance B. The primary and secondary compounds of eatalase and methyl or ethyl hydrogen peroxide, it kinetics and activity IB. Chance // У Biol, Chem. 1949. - Vol. 179, № 7, - P. 134 l-l369

212. Chance B, Role of catalase in ethanol metabolism / B. Chance jet al. U Alcohol and aldehyde metabolism systems; intern, symp,: mat. of conference. -Stockholm, 1973;NY,-London, 1974. -P, 169-182.

213. Characterization and identification of a pyrazole-inducible form of cytochrome P-450 / R.B. Palakodctv et al. // J. Biol. Chem. 1988. - Vol. 263, № 2. - P. 878-884.

214. Cheung S-T. Simultaneous determination of methanol, cthanol. acetone, isopropanol and ethylene glycol in plasma by gas-chromatography / ST, Cheung // Chromatogr. 1987. - Vol- 414, № 3. - p, 248-250.

215. Chou S.T. The effect of pyrazolc on the ethylene glycol toxicity and metabolism in rat / S.T. Chou, K.E, Richardson //Toxicol, Appl, Pharmacol, -1978,-Vol.43.ЛИ.-P 33-44.

216. Clay KX, On the metabolic acidosis of ethylene glycol intoxication / K.L. Clay. R.C. Murphy // Toxicol. Appl Pharmacol 1977. - Vol. 39, №6,-P.39-49.

217. Clinical aspects of acute intoxication with cthanol / Z. Chodorowski et al. // Przegl Lek. 2004. - Vol. 61. Ns> 4, - P. 314-316.

218. Clinical effectiveness of naloxone in acute ethanol intoxication / J.M. Garces et al . // Rev. Clin Esp, 1993, - Vol 193, Jfe 8. - P, 431-434,

219. Clinical experience with the benzodiazepine antagonist flumazenil in suspected benzodiazepine or ethanol poisoning / F. Martens et af.J // J. Toxicol, Clin. Toxicol. 1990. - Vol, 28, №3. - P. 341-355,

220. Collins N, Oxidative phosphorylation during glycolatc metabolism in mitochondria from phototrophic Huglena gracilis / N. Collins D Biochcm. J. -1975. Vol, 150, № 3. - P. 373-377.

221. Companya H.M Intoxication par etilenglicol / H-M. Companya, X.S, Nague // Med. Clin. 1986. - Vol. 86, № 2. - P. 71-77,

222. Comparative metabolism and disposition of ethylene glycol monomcthyl ether and propylene glycol monomethyl ether in rat / R.R. Miller et al.) //Toxicol. Appl, Pharmacol. 1983- - Vol, 67, № 2. - P- 229-237.

223. Comparative metabolism of glycol ethers in rat and human hepatocytes / C.E. Green et al. // Toxicology, 1989 - Vol. 9, № I. - P. 239-24L

224. Comparative urinary cxcretion of ethoxyacetic acid in man and rat after single low doses ethylene glycol monomethyl ciher / D. Groescnekcn ct al . // Toxicol. Lett. 1988, - Vol. 41, № I . - P. 57-68,

225. Comparison of hepatic biotransformation and toxicity of ally. alcohol and l,l-aH3] allyl alcohol in rats / J.M, Pate! [el al.] // Drug- Melab, Disposit: Biol, Fate Chem., 1983. - Vol, 11, № 2, - P. 164-166.

226. Cosi C. Bcnzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase, attenuates methamphetamine-induced dopamine neurotoxicity in the C57BI/6N mouse / C. Cosi, P. Chopin, M. Marien // Brain. Res. 1996, - Vol. 735, № 2. -P. 343-348.

227. Dawidek-Piytryka K. Activity of caialase after administration of some ADH and MEOS inhibitors: in viiro investigation in rat liver homogenates

228. К- pawidek-Pietryka, J. Dudka, E. laeieHo-Woitowicz--^ Rocz, Pansiw. Zakl, Hig. 2003. - Vol. 54, № 4. - P. 373-381.

229. Dawson A.G. Ethanol oxidation in systems containing soluble and mitochondrial fraction of rat liver. Regulation by acetaldehyde ! A.G. Dawson И Biochem. Pharmacol . 1983 . - Vol. 32, № 14 , - P. 2157-2165.

230. Deitrich R Л Tissue and subcellular distribution of mammalian aldohydeoxidising capacity / R.A. Deitrich // Biochem. Pharmacol. 1966. -Vol. I5,№ 12,-P. 3911-1922,

231. DeMaster E.G. Mechanism of Inhibition of aldehyde dehydrogenase by miroxil, the active metabolite of the alcohol deterrent agent cyanamidc t E.G. DeMaster, B, Rcdfem, H.T. Nagasawa // Biochem. Pharmacol. 1998. Vol. 55, № 12,-P. 2007-2015,

232. Dennis! E. The action and metabolic fate of disulfirame / E. Dennisl, B.R. Joseph, D.O, Darai И Ann. Rev Pharmacol Toxicol, 1981 - Vol. 21. № U-P. 575-596.

233. Diaz Martines M.C. Efficacy of metadoxine in the management of acute alcohol intoxication / M.C. Diaz Martines el al. // J. InL Med, Res. -2002, Vol. 30, № I. - P. 44-51

234. DiFcso F. An inhibition of oxidative phosphorylation: glyoxylic acid / F. DiFcso H C. R. Soc Biol, ( Paris ), 1970 - Vol. 164. - P. 506-511

235. Differential inhibition of rat tissue catalase by cyanamide / E.G. DeMaster et al,. ft Biochem. Pharmacol, 1986. - Vol. 35, № 13, - P-208I-2085.

236. Differential role of CYP2E1 binders and isoniazid on CYP2E1 protein modification in NADPH-dependent microsomal oxidative reactions: free radical scavenging ability of isoniazid / D. Choi Jet al. // Free. Radic. Res. -2002, Vol. 36, № 8. - P. 893-903.

237. Dose effects on the excretion of urinary metabolites of 2-l,2-mcthoxy-t3C)methoxyethanol in rats and mice / S.J. Sumner [et at. // Toxicol.

238. Appl, Pharmacol1995.-Vol. 134,Лг 1.-P, 139-147.

239. Draminsky W. A new pathway of acrolein metabolism in rats / W. Draminsky, E. Eder, D. Henschler I! Arch. Toxicol. 1986. - Vol. 52. № 3. - P. 243-247.

240. Druteika D.P. Role of fomepizole in the management of ethylene glycol toxicity J D.P. Druteika, PJ. Zed, M.H, Hnson // Pharmacotherapy. -2002. Vol. 22, № 3. - P. 365-372.

241. Durkac?. B.W. (ADP-ribose)n participates in DNA excision repair ! B.W Durkac?. et al.J // Nature. 1980. - Vol. 283t Jfe 5747. - P. 593-596.

242. Falal ethanol and drug poisoning in alcohol abusers / Z. Chodorowski ct al . // Precgl. Lck, 2000. - Vol 57, № 10. - P. 558-560.

243. Effects of aery lam ide and acrylic acid on creatine kinase activity in the rat brain f К. Kohriama et al.) // Arch. Toxicol. 1994. - Vol. 68. № 1 - P. 67-70.

244. E fleet of di fCerent doses of cyanamide on striatal salsol inol formation after ethanol treatment // M. Jamal et al.J // Leg. Med. (Tokyo). 2003. - Vol. 5, Suppl I . - P. 79-82.

245. Effect of rnetadoxinc on striatal dopamine levels in C57 black mice I F. Forai et al. H J. Phami. Pharmacol. 1993. - Vol. 45. № 5. - P. 476-478,

246. Effects of mctadoxine on cellular status of glutathione and of enzymatic defence system following acute ethanol intoxication in rats / V. Calabrese et al.J // Drugs Exp. Clin. Res. 1996, - Vol. 22, № I. - P. 17-24.

247. Efficacy of 4-methyl pyrazole in ethylene glycol poisoning: Clinical and toxicokinetic aspects / P. Harry et al. // Hum. Exp. Toxicol. 1994. - Vol. 13, № 1.- P. 61-64.

248. Eklund N. Pyrazole binding in crystalline binary and ternary complexes with liver alcohol dehydrogenase / N. Eklund, S-P. Sammana, L. Wallen // Biochemistry. 1982. - Vol. 21. № 20. - P 4858-4866.

249. Ellingboe J. Biochemical pharmacology of alcohol / J. Ellingboe,j.H. Mendelson ft Psychotrop agents,; Alcohol and psychotomimetics, psychoLrop. Eft Cent, Acting Drugs. pb.3, - Berlin, 1982, - P. 209-237,

250. Eriksson C.J-P. Role of cytosolic rat liver aldehyde dehydrogenase in the oxidation of acctaldehyde during ethanol metabolism in vivo / CJ-P. Eriksson, H. Marsalis H Brioche J. 1975 - Vol, 152. №4.-P, 709-712.

251. Ester Bauer H. Chemistry' and biochemistry1 of 4-hydroxynoncnal, malonaldehyde and related aldehydes / H. Esterbauer, R.J. Schaur, H. Zollner // Free Radical Biol, and Med. 1991 - Vol. 11. № 1. - P 8 -128.

252. Ethanol co-exposure increases lethality of ally. alcohol in male Sprange-Dawlcy rats / J,Y. Lee ct a],] // J, Toxicol, Environ. Health. 1999. -Vol, 56,№2.-P. 121-130.

253. Ethanol intoxication treated with flumazenil; a case report- I D.Z, Hung et aJ. it Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1991, - Vol, 48, № 6, - P. 485-488.

254. Ethoxyacetic acid a metabolite of ethylene glycol monoethyl ether acetate in man / D, Groeseneken (et al.) U Brit. J. Ind. Med. 1987. - Vol. 44. №7.-P. 488-493.

255. Ethylene glycol it Safety Pract. 1985. - Vol. 3, Jfr 11. - P. 32-33.

256. Ethylene-glycol. /I Cah, Netes. Doc. Inst. Nat. Rech, Secur. 1987. -№ 126, - Suppl, - P. 31—34.

257. Ethylene glycol poisoning. The value of glycolic acid and its determinations for diagnosis and treatment / P. Tracy et al.J tt Clin. Toxocol. -1986. Vol. 24, Jfc 5. - P. 389-402.

258. Ethylene glycol poisoning treated by haemodialisys t K,E. Hangstam et al ) /Г Acta. Med. Seand, 1965, - Vol. 178, № 5, - P. 599-606,

259. Ethylene glycol poisoning treated by intravenous 4-methylpyrazole / P Hantson et al. // Intensive Care Med. 1998. - Vol. 24. - № 7. - P. 736739.

260. Exposure and response to methylisocyanate: result of communiiybased survey in Bhopal / N. Anderson (ct al.J U BriL J. Ind. Med. 1988. - Vol, 45, № 7.- P. 469-475.

261. Fantaine F.R. Oxidative bioaclivation of crotyl alcohol to the toxic endogenous aldehyde crotonaldehyde: association of protein carbonylation with toxicity in mouse hepatocytcs / F-R, Fantaine I/ Chem. Res. Toxicol. 2002. -Vol. 15, №8. -P. 1051-1058.

262. Fatalities due to methyl alcohol intoxication in Turkey: an 8-year study / N. Yayci et al. I/ Forensic. Sci. Int. 2003. - Vol. 131, № 1. - P. 3641.

263. Fatal poisonings in the Aegean region of Turkey ! D. Etif Jet al. // Vet. Hum. Toxicol. 2003. - Vol, 45. № 2. - P. 106-108.

264. Fcierman D.E. Role of cytochrome P-450 IIEl and catalase in the oxidation of acetonitrilc to cyanide / D.E. Feierman, АЛ. Cederbaum И Chem. Res. Toxicol. 1989, - Vol.2, № 6. - P. 359-366.

265. Ferguson J.K-W. A new drug from alcoholism treatment / JK-W. Ferguson // Can, Med, Ass. J. 1956. - Vol. 74, № 10. - P. 793-795.

266. Fink K. Inhibitory effect of aliphatic alcohols on N-methyt-D-aspanate (NMDA) induced noradrenalin fNA) release and desensitization of the NMDA receptor system / K. Fink, M. Gothert U Naunyn - Schmicdebergs Arch Pharmacol - 1990. - X* 341 - P. 98.

267. FoiTcster M.B. Exposures and treatment among women of childbearing age and pregnant women reported to Texas poison centers / M.B. Forrester, S.K. Stanley It Vet. Hum Toxicol 2004. - Vol. 46. № 4. - P 210

268. Foster P.M.D. Testicular toxicity by ethylene glycol monomethyl and monoethyl ether in the rat / P.M.D. Foster, D.H. Creasy, J.P, Foster // Environ. Health, Perspect, 1984, - Vol. 57, № 4. - P, 207-217.

269. Fraser A.D. Drug and chemical metabolites in clinical toxicology investigations; the importance of ethylene glycol, methanol and cannabinol metabolite analyses / A.D. Fraser, L. Coffin, D. Worth // Clin. Biochem. 2002. -Vol.35,№7.-P. 501-511.

270. Fraser A.D. Clinical toxicological implications of ethylene glycol and glycolic acid poisoning / A.D. Fraser // Ther, Drug. Monit. 2002. - Vol. 24, Xs 2, -P 232-238,

271. Freundcnreid C. Design inhibitors from the three dimension structure of alcohol dehydrogenase chemical synthesis and enzymatic properties / C, Freundcnreid, J-P, Sammana, S-V. Briellmann It J. Amer. Chem. Рос. 1984. -Vol 106, №11.- P. 3344-3353.

272. Frommer J.P. Acute ethylene glycol intoxication / J.P. Frommer, J.C. Ayus // Amer. J. Nephrol. -1982. Vol, 2, № 1. - P. 1-8.

273. Gabon P. A. Organic acid in ethylene glycol intoxication t P.A. Gabon. K. Clay. S B. Sullivan//Ann, Intern, Med. 1986, - Vol, 105,№ l.-P, 16-20.

274. Gallyas F. Acute renal failure following ethylene glycol poisoning / F Gallyas, J. Jaray, S, Csata // Acta Chir. Hung, 1971 - Vol. 12, № 10. - P 225-229.

275. Ganzalez C.J.L. Effects of ethanol and acetaldehyde on hepatic plasma membrane ATP-ases / C.J.L. Ganzalez, J-B. Sanders, R- Williams // Biochem Pharmacol 1983 - Vol. 32,II -P. 1723-1728.

276. Gamier R. Acute poisoning with industrial products / R, Gamier // Rev. Prat. 2000. - Vol, 50, № 4, - P 377-384.

277. Gessner P.K. Studies in detoxication. The metabolism of 14C-labelled ethylene glycol / P.K. Gessner, D.V, Parke, R.T. Williams // Biochem. J. 1961- Vol. 74, № 2. - P. 482-489

278. Goldfrank's toxicological emergencies // ed. R. Lewis, L. Goldfrank.; 4-lh ed. US, 1986 - 992 p,

279. Goldstein D,B„ Pal N, Comparison of pyrazole and 4-brompyrazole as inhibitors of alcohol dehydrogenases: their potency toxicity and duration of action in mice I D.B. Goldstein, N. Pal It У Pharm, Exp, Ther. 1971. - Vol. 178.-P. 199-203.

280. Goldstein D.B. Interaction of ethanol with biological membranes / D.B. Goldstein, J.H. Chin U Fed. Proc. 3981. - Vol. 40, № 7, - P. 2073-2076.

281. Gonzales B.R. Acute ethanol intoxication at an emergency room / BR. Gonzales, G P. Fcal, G,F, Sampedto // Ann Med Interna. 2000. - Vol. 17,Xs 11.-P. 588-591.

282. Griffiths C. Fatal poisoning with antipsychotic drugs, England and Wales 1993-2002 / C. Griffiths. R J Flanagan // У Psychopharmacol 2005.1. Vol. 19,№6.-P 667-674.

283. Group intoxication with 2-ethoxyethanol as an alcohol substitute t K-Rcgula et al. // Arch. Med, Sadowej Kryminol. 2002. - VoL 52, № 4. - P. 365-370.

284. Grunow W. Toxicokinetics of chloroethanol m the rat after single oral administration / W. Grunow. H J. Altmann H Arch. Toxicol. 1982. - Vol. 49, № 3-4. - P. 275-284.

285. Handler J .A. Redox interactions between catalase and alcohol dehydrogenase pathways of ethanol metabolism in the perfused rat liver / J-A-Handler, R.G. Thurman // J. Biot. Chem. 1990. - Vol. 265. P. 1510-1515.

286. Han (son P. EthanoJ therapy for toxic alcohols poisoning: drawbacks and side-effects / P. Hantson // Prsegl. Lek. 2002. -Vol. 59. № 4-5. - P. 396397.

287. Hasummura Y.R, Acetaldehyde oxidation by hepatic mitochondria: Decrease after chronic ethanol consumption / Y.R. Hasummura, R. Teschke, C.S. Lieber U Since. 1975. - Vol, 189, № 4204. - P. 727-729.

288. Hasummura Y.R, Characteristics of acetaldehyde oxidation in rat liver mitochondria / Y.R. Hasummura. R. Teschke, C.S. Lieber // J. Biol. Chem. J976. - Vol. 251, № 22, - P. 4908-^916,

289. It. Hawkins R.D. The metabolism of ethanol and its metabolic effects ! R,D. Hawkins. H. Kalant II Pharmacol. Rev. 1972. - Vol. 24, № 1. - P. 67157.

290. Hibbard E.W. Alcoholic hypoglycemia and ketoacidosis / E.W.

291. Hibbard // Med- Clin. N. Amer. 1984 - Vol. 68, № 1, - P. 33-38.

292. Horton A.A- The subcellular localization of aldehyde dehydrogenase in rat liver / AA. Horton, M.C. Barret // Arch- Biochem. Biophys. 1975. -Vol. I 67, № 2. - P. 426-436.

293. Inhibition of aldehyde dehydrogenase by disulfirame arid its metabolite methyl diethylthiocarbamoyl sulfoxide / К A. Veverka {et a!. U Biochem. Pharmacol. 1997. - Vol. 53. N 3. - P, 511-518,

294. Inhibition of rat hepatic pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships / P.J. Prunonosa (et al. // Btopharm, Drag. Dispos, 1993, -Vol.14, №5,-P-419-428

295. Interactions of alpha, beta-unsaturated aldehydes and ketones with human glutathione S-transferase Pi-I. / M.L. Van lersel et al. И Chem. Biol. Interact. 1997. - Vol. 108, № 1 -2. - P. 67-78.

296. In vivo study of salsolinol produced by a high concentration of acetaldehyde in die striatum and nucleus accumbens of free-moving rats / M. Jamal et al. // Alcohol. Clin, Exp. Res. 2003. - Vol. 27, Suppl. 8. - P 79S-84S.

297. Ircstedt B. Methanol poisonings caused by new fuel for house-hold use f B, Irestedt. V, Assargard, P, Kulling // EACCFT.: intern, conf.: mat. of conference. Oslo, Norway, 1997. - P. 45.

298. Iseri O.A, The ultrastructure of fatty liver induced by prolonged ethanol ingestion / O.A. Iseri, C,S. Liebcr, L.S, Gottlieb // Am. J. Pathol. 1966. - Vol. 48, № 5. - P.535-555.

299. Jacobsen D. Studies on ethylene glycol poisoning / D. Jacobsen, N.

300. Ostby, J.E, Bredesen // Acta Med, Scand. 1982, - Vol, 212, Xs 3, - P. 11-15.

301. Jacobsen D, Ethylene glycol intoxication: evaluation of kineties and crystalluria i D. Jacobsen, T P. Helwett, K. Webb tt Amer. J. Med. 1988. -Vol84.№ l.-P. 145-152.

302. Jansscn D.B. Genetics and biochemistry of 1,2-dichloroethan degradation / D.B, Janssen, J.R. Van der Ploeg, f, Pnes // Biodegradation, -1994 Vol. 5, № 3-4. - P. 249-257,

303. Johnson MJC. Metabolism of chloroethanol ш the rat / MX Johnson // Biochem. Pharmacol 1967. - VoJ. 16. Jfr I, - P. I85-191

304. Jonsson A, Fata. intoxication in a Swedish forensic autopsy material during 1992 2002 / A. Jonsson. P. Holmgren. J. Ahlner// Forensic Sci. Int. -2004. - Vol, 143, №1.-P. 53-59.

305. Kaiser W. Ethylenglykol vergifung / W Kaiser, H-G, Stcinmauer, G. Biesenbach // CXsch- med. Wochenshcr. -1993. Bd. 118, N? 7, - S. 622-626.

306. Kane R. A methanol poisoning outbreak in Kentucky, A clinical epidemiologic study f R. Kane et al.J // Arch. Environ. Health. 1968, - Vol. 17, № I.- P. 119-129.

307. Karas M. Coffcine potentiaton of allyl alcohol-induced hepatotoxicity. In vitro study / M Karas. S.K. Chakrabarti // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol, 2001. - Vol. 20, №2-P,l 55-164.

308. Karlson-Stiber C. Ethylene glycol poisoning: Experiences from an epidemic in Sweden / C- Karlson-Stiber, H. Person // J. Toxicol, Clin, Toxicol. -1992, Vol, 30, № 4 - P. 565-574,

309. Kazuoshi I.F. Effects of disulfirame and its reduced metabolism diethyldithiocarbomatc on aldehyde dehydrogenase of human erythrocytes / I.F, Kazuoshi, M.K. Yamasawa tt Life. Sci. 1982. - Vol. 30, Ne 5. - P. 419-424.

310. Keung W.M. Rabbit liver alcohol dehydrogenase: isolation and characterization of class I isoenzymes / W.M. Keung, P.K. Yip It Biochem. Biophys, Res. Commun. 1989, - Vol. 158, Jfe 2. - P. 445^53.

311. Koch H- Armeimittelwirlcungcn und Alkohol 1 H. Koch // Pharm. Unserer Leit, 1975. - Bd 4. № 2. - S. 41-49.

312. Koop D R. Inhibition of ethanoMnducible cytochrome P450IIE1 by 3-amino-1,2,4-triazole / DR. Koop // Chem, Res, Toxicol, 1990, - Vol. 3, № 4 - P. 377-783.

313. Koski A. Interaction of alcohol and drugs in fatal poisonings / A. Koski, L Ojanpera, E. Vuori // Hum. Exp. Toxicol, 2003. - Vol. 22. № 5. - P281.287.

314. Kotwica M. Acute poisoning in Poland during period 1997 1999. An analysis of files from Krakow Poison Information Center I M. Kotwica, A, Rogaczcwska // Przegt. Lek. - 2002. - Vol.59, № 4-5. - P. 318-324

315. Krenitsky Th. Purine metabolism man enzymes and metabolic pathways / Th. Krenitsky.: N.Y.; London, 1974. P. 57-64.

316. Ku R.H. The role of mitochondrial glutathione and cellular protein sulfhydryts in formaldehyde toxicity in glutathione depleted rat hcpatocytes / R.H- Ku R E. Billing i! Arch. Biochem, Biophys. - 1986. - Vol. 247. - P. 183189,

317. Kulig K. Toxic effects of methanol, ethylene glycol and isopropyl alcohol / K. Kulig, J.P. Duffy // J. Emegency, Med. 1984, - Vol. 6, № 2, - P. 14-29.

318. Kurashov O.V. The use of acetylcysteine in the combined treatment of patients with acute t,2-dichloroethane poisoning t O.V. Kurashov, VA, Trofsevich ft Lik. Sprava. 1992. - № 10, - P. 109-111.

319. Kurpes L., Smctisko A, Mesovnotrovanje mctilnim alkohotom ! L. Kurpes, A Smctisko ft Lijecn. Vjesn, 1966. - Z. 88, X? 6. - P, 607-617.

320. Lawrence G.M. Histochenucal and immunocytochemical studies on the selective hepatocellular damage cased by ally I alcohol and thioacetamide / G.M, Lawrence et al.J ft Biochem. Soc. Trans. 1987. - Vol. 15, № 4. - P. 673-674.

321. Lester D. Effects of pyra/oles and other compounds on alcohol metabolism t D. Lester, WZ Krakosky, F. Felzenberg. // J, Stud, Aicohol. -1968- Vol. 29, Xi 6. - P 449-454,

322. Lester D, Alcohol oxidation in rat inhibited by pyrazole, oximes and amides / D. Lester, G.D. Benson // Sience. 1970. - Vol, 169. № 3941. - P.282.283.

323. Lheureux P. Efficacy of flumazenil in acute alcohol intoxication:double blind placebo-controlled evaluation У P. Lheureux, R Askenasi // Hum. Exp, Toxicol. 1991. - Vol. 10, № 4. - P. 235-239.

324. Lheureux P. Pyridoxine in clinical toxicology: a review / P. Lheureux, A, Pcnaloza, M. Gris // Eur. J. Emerg. Med., 2005, - Vol. 12, № 2,- P. 78- 85.

325. Lieber C.S, Ethanol oxidation by hepatic microsomes: adaptive increases after ethanol feeding / C.S. Lieber, L.M. DeCarli if Since. 1968. -Vol. 162, № 3856. - P. 917-918.

326. Lieber C.S. Hepatic and metabolic effects of alcohol (1966 to 1973) f C.S. Lieber // Gastroenterology. 1973. - Vol. 65, № 5. - P 821-846,

327. Lieber C.S. Clinical relevance of alcohol drug interaction / C.S. Lieber, R.C. Pirola // Adv. Alcohol. Subst Abuse. - 1981, - Vol. I, № 2. - P. 41-65.

328. Lieber C.S- Alcohol metabolism and its interaction with drug, liver and hormones / C.S. Lieber// Adv. Alcohol. Subst Abuse. 1981, Vol, lT № 2.- P. 1-5,

329. Lieber C.S. Microsomal, ethanol oxidizing system (MEOS): interaction with ethanol drug and carcinogens / C.S. Lieber // Pharmacol. Biochem. Behav. 1983. - Vol.18. Suppl.l. - P. 181-187,

330. Lieber C.S. Pathological role of the microsomal ethanol oxidizing system (MEOS) I C.S. Lieber // Acta Pharmacol. Toxicol. 1983. - Vol. 53, Suppl. № 2, Abstr. Jfe 20.

331. Lieber C.S. Cytochrome P4502EI: Its physiological and pathological role / C.S, Lieber// Physiol. Rev 1997. - Vol. 77. - P. 517-544.

332. Lieber C.S. Alcoholic liver disease /C.S, Lieber // Clin. Liver

333. Disease. 1998. - Vol. 2, № 4. - P 673-702.

334. Life threatening isopropyl alcohol intoxication: is hemodialysis really necessaty? ! J.C. Trulias et al. И VeL Hum. Toxicol. 2004. - Vol. 46, № 5. -P. 282-284.

335. Ltgnian H. Naloxone and alcohol intoxication in the dog ) H. Ltgnian, J. Fontaine, R. Askenasi if Hum. Toxicol. 1983. -Vol. 2, № 2. - P. 221-225,

336. Lin C-K. Survey of ether use in Taiwan / C-K. Lin, R-Y Chen // Amcr. J. Ind. Med 1993. - Vol. 24, Хз I - P. 101-108.

337. Lindros K.O. Effects of ethanol-derived acetaldehyde on the phosphorylation potential and on the intnunicochondriai redox state in intact rat liver / K.,0. Lindros, A. Stowell !t Arch. Biochem. Biophys. 1982. - Vol. 218, №2.-P. 429-437,

338. Litovitz T. Hie alcohols: ethanol, methanol, isopropanol, ethylene glycol / T. Litovitz ft Pediatr, Clin. Noth. Amer. 1986. - Vol. 33, № 2, - P. 311-323,

339. Little R-G. NADPH-dependcnt microsomal oxidation of ally! alcohol / R.G, Little, D.K. Peterson //Toxicologisl. 1986, - Vol, 6. № 1. - P. 257

340. Liver nuclear ethanol metabolizing system (NEMS) producing acetaldehyde and 1-hydroxycthyl free radicals / G.D. Castro et al. tt Toxicology 1998,-Vol. 129, № 2-3. - P. 137-144.

341. Liu H. The reduction of glutathione disulfide produced by t-butyl hydroperoxide in respiring mitochondria / H. Liu, J.P. Kehrer // Free Radic. Biol Med. 19%. - Vol. 20, № .3.- P 433-442.

342. Liu J.J. Methanol related deaths in Ontario IJ J. Liu, M.R- Daya // J. Toxicol, Clin. Toxicol. 1996. - Vol. 34, № 5. - P. 623.

343. Liu J J. Methanol related deaths in Ontario) J. J. Liu, M.R. Daya U J. Toxicol, Clin, Toxicol, 1999. - Vol. 37. № 1. - P. 69-73.

344. Liu J J. Prognostic factors in methanol poisoning / J J. Liu, M.R.

345. Daya И J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1997. - Vol. 34, № 5. - P. 510-511.

346. Loomis C. W. Specifity of hepatic aldehyde dehydrogenase inhibition by calcium earbomide (calcium cyanamide) in rat / C.W, Loomis, J.F. Brien // Can. J. Physiol. Pharmacol 1983. - Vol. 61, №4.-P. 431-435.

347. Loomis C.W. Inhibition of hepatic aldehyde dehydrogenases in the rat by calcium carbimide (calcium cyanamide)! C.W. Loomis, J.F. Brien // Can. J. Physiol. And Pharmacol. 1983. - Vol, 61, № 9. - P. 1025-1034.

348. Loss of membrane protein thiols and lipid peroxidation in allyt alcohol hepatotoxicity / P. Alfonso fee aJ.j H Biochem. Pharmacol, !99|. — Vol.4KJfe6.-P. 1255-1259.

349. Maddox J.F. AHyl alcohol activation of protein kinase С delta leads to cytotoxicity of rat hcpatocytes / J.F. Maddox. R.A, Roth, P,E, Geney // Chcm. Res Toxicol. 2003. - Vol. 16, Jfe 5, - P. 609-615.

350. Madro R. Oztre zatrucie glikolem etylenowym / R. Madro, M. Gasior It Arch. Med. Sodowi. Kryminol. 1981. - Bd. 31,№2.-Z, 125-132.

351. Magmisson G. Toxiting pyrazoJc and 4 methylpyraitoie in mice and rat / G, Magmisson. S.A. Nyberg, N-O, Bodin H Experiment, - 1979. - Vol. 28, Jfe 10. - P. 1198-1200,

352. Marshall T.C. Dosc-dcpcndent disposition of ethylene glycol in the rat after intravenous administration / T.C, Marshall It J. Toxicol. Environ, Health, 1982. - Vol. 10, № 3. - P 397-409

353. Maysoon S.M-N. Alcohol dehydrogenase activity on the human tissues / S.M-N. Maysoon, A.L-Y. Yassar H Biochem. Med. Metab. Biol. -1984.-Vol.31,Лг L-Р. 1-9.

354. McChesney E.W. Reappraisal of the toxicology of ethylene glycol. The metabolism of labeled glycolic and glyoxy.tc acid in the Rhesus monkey / E.W, McChesney, L. Goldberg U Food, Cosmei, Toxicol. 1972. - Vol. 10, № 4.-P, 655-670.

355. McMartin K. 4-methylpyrazol (Fomepizole) an antidote whose time come / K- McMartin tt EACCPT.: intern, conf: maL of conference. Oslo, Norway, 1997.-P. 69.

356. McMartin K. Kinetics of Fomepizole (4-methylpyraj:ol) in poisoned patients / K. McMartin, M. Buma // EACCPT,: intern, conf; mat. of conference, Oslo. Norway, 1997. - P. 71.

357. Mechanism of alcohol sensitivity and disulfiram-ethanol reaction / Sh. Harada Jet al. // Subst and Alcohol Action, Misuse. 1982. - Vol. 3, Jfcl-2.-P. 107-115,

358. Mcdinsky M,A, Disposition of three glycol ethers admmisted in drinking water to male F 344/N rats / M.A. Mcdinsky H Toxicol. Appl. Pharmacol. 1990. - Vol. 102, № 3. - P. 443-455.

359. Mello N.K. Behavioral pharmacology of alcohol I N.K. Mello if Psychotrop agents.: Alcohol and psychotomimetics, psychotrop, Eff, Cent, Acting Drugs. pb.3. - Berlin, 1982, - P. 177-198.

360. Metadoxine (pyrrotidone carboxylate of pyridoxine) antagonizes the locomotor-stimulatory effect of ethanol in mice / B. Garau et al. // Alcohol, Alcohol, 1992, - Vol, 27, Jk 5. - P, 501-504.

361. Metadoxine prevents damage produced by ethanol and acetaldehyde in hepatoeyte and hepatic satellite cells in culture / M,C. Gutierrez-Rut?. fet aj.j // Pharmacol. Res. 2001. - Vol. 44, X» 5. - P. 431-436.

362. Metadoxine in acute alcohol Intoxication: a double-blind, randomized, placebo-controlled study / L.S. Shpitcnya Jet al . it Alcohot. Clin, Exp. Res. 2002. - Vol. 26, № 3. - P. 340-346.

363. Metabolism and excretion of 2-ethoxy ethanol in the adult male rats t K.L. Cheevcr et al. // Environ Health. Perspect 1984. - Vol. 57, № 12. - P. 241-248.

364. Modulation carbonyl cytotoxicity in intact rat hepatocytes by inhibiting carbonyl metabolizing enzymes I- Aliphatic alkcnes f K. Niknhad et al.J //Chem. Biol. Interact. 2003. - Vol. 143-144, № l.-P. 107-117,

365. Modulating carbonyl cytotoxicity in intact rat hepatocytes by inhibiting carbonyl metabolizing enzymes II. Aromatic aldehydes / H. Niknhad et al.J it Chem. Biol. Interact., 2003, 143-144, № l.-P, 119-128.

366. Mulder G. Detoxication or (oxification? Modification of the toxicity of foreign compounds by conjugation in the liver / G. Mulder it Trends. Biot. Sci. 1979. - Vol. 4, № 4 - P. 86-90,

367. Tech. Rep. Ser. 1985. - № 275, - P. 1-194

368. Nguen E. Inhibition of succinic semialdehyde dehydrogenase activity by alkenal products of lipid peroxidation / E, Nguen, M.J.Sr. Picklo // Biochem. Biophys. Acta. -2003. Vol. 1637,X* I.-P. 107-112.

369. Nielsen G.D. Sensory irritation and pulmonary irritation by airborne ally! acetate, ally! alcohol and ally I ether compared to acrolein / G.D. Nielsen, J.С Bakbo, E. llolst )i Acta. Pharmacol. Toxicol. 1984. - Vol 54, № 4. - P. 292-298.

370. Nitrosyl cyanamide, a putative metabolic oxidation product of the alcohol-deterrent agent cyanamide / F.N. Shirota fet al,. // Biochem Pharmacol 1996. - Vol, 52. Хз I, - P. 141-147.

371. Nitroxyl analogs as inhibitors of aldehyde dehydrogenase, C-nitroso compounds / ИТ. Nagasawa et al,. // Biochem, Pharmacol. 1993. - Vol. 45. № 10,-P. 2129-2134.

372. Nitter-Hause S. Poisoning with ethylene glycol monomethyi ether / S. Nitter-Hause // Acta, Med, Scand 1970. - Vol. 188, № 4. - P. 277-280.

373. Ohnishi K. Reconstitution of the microsomal ethanol-oxidizing system: Qualitative and quantitative changes of cytochrome P-450 after chronic ethanol consumption / K. Ohnishi, C.S, Lieber // J. Biol, Chem, 1977, - Vol. 252,-P. 7124-7131.

374. On the inhibitory power of some further pyrazole derivates of horse liver alcohol dehydrogenase / R, Dahlbom et al..// Biochem. Biophys. Res. Com. 1974. - Vol. 57, Xa 3. - P. 549-553.

375. Onyesom I. Oral fructose-induced changes in blood ethanol toxicokinetic data among healthy Nigerians / I. Onyesom, E-O- Anosike // Southeast Asian У Trop, Med. Public Health. 2004. - Vol. 35, X? 2, - P. 476480.

376. Osmolal and anion gaps in patients admitted to an emergency medical department / L, Aabakkcn et al,. // Hum, Exp. Toxicol, 1994. - Vol.13.-P. 131-134.

377. Oxidative cell injury in the killing of cultured hepatocytes by allyl alcohol / S. Miccadei el al. // Arch. Biochem. Biophys, 1988. - Vol.265, № 2,-P. 302-310,

378. Рапу M-F. Ethylene glycol poisoning / M.F- Parry, R Watlaeh // Amer. J Med. 1974. - Vol. 57, №1.- P. 143-150,

379. Patcl J .M. The biotransformation of allyl alcohol and acrolein in rat liver and lung preparations / J.M. Patel, J.C. Wood, K.C, Leibman // Drug Metab. Dispos. 1980 - Vol. 8, № 5 - P. 305-308.

380. Pendras J, Ethylene glycol poisoning as an indication for hemodialysis / J. Pendras //Clin. Rev, 1963. - Vol. 11, №4. - P. 249-251.

381. Penttila K.E, Allyl alcohol liver injury; suppression by ethanol and relation to transient glutathione depletion / K.E. Penttila, J. Мак men, K.O. Lindros !! Pharmacol, Toxicol. 1987. - Vol. 60, № 5. - P. 340-344.

382. Peterson C.D, Ethylene glycol poisoning: Pharmacokinetics during therapy with ethanol and haemodialisys / C.D. Peterson, AJ. Collins, J.M. ffimes //N. Engl. J. Med, 1981. - Vol. 304, № 1. - P. 21-23.

383. Peterson D.J. Experimental treatment of ethylene glycol poisoning / D.J, Peterson, J.E Peterson, H.D. Hardinge // JAMA. 1963. - Vol. 186, № 10. -P. 955-957.

384. Peterson DJ. Protection by ethanol against the toxic effects of monofluoroethanol and monochloroethanol. / D.l, Peterson, J.E. Peterson, V.G-Hardinge Hi. Pharmacy Pharmacol. 1968. - Vol. 20, № 6. - P. 465-468.

385. Piagnerelli M, Diagnosis and treatment of an unusual cause of metabolic acidosis: ethylene glycol poisoning / M. Piagnerelli, P, Lejeune, M, Vanhacverbeek // Acta Clin. Belg 1999. - Vol. 54, - № 6. - P, 351-356.

386. Picklo MJ. Acrolein inhibits respiration in isolated brain mitochondria / M.J- Picklo, T.J. Montinc // Biochem, Biophis, Acta, 2001. -Vol. 1535, №2.-P. 145-152.

387. Pocker Y, Zinc-activated alcohols in ternary complexes of liver alcohol dehydrogenase. / Y, Pocker. I D .Page U J, Biol. Chem. 1990. - Vol. 25, № 265(36).-P. 22101-22108.

388. Poly(ADP-ribose) glycohydrolase mediates oxidative and excitotoxic neuronal death t W. Ying ct al. // Proc. Nat, Acad, Sci, USA. 2001, - Vol, 98, №21.-P. 12227-12232,

389. Prodrugs of nitroxyl and nitrobenzene as cascade latent iated inhibitors of atdehyde dehydrogenase / T.T, Conway et al,. // J, Med. Chem, -1998. Vol. 41, № 15. - P. 2903-2909.

390. Prurionosa J. Inactivation mechanism of low-KM rat liver mitochondrial aldehyde dehydrogenase by cyanamide in vitro / J. Prunonosa, M L. Sagrista, J. Bozal И Drug. Meiab. Dispos. 1991. - Vol. 19, № 4. - P. 787-792.

391. Puka J, Zatrucie glikolcn etylenowym 205 przypadkow leczxmych w stolecznym oszodky astryeh zatrue ' J. Puka, T, Szajcwsky // Pol. Arch. Med. wewn. 1988, -T. 82, № 2. - С. 88-89,

392. Pulmonary and percutaneus absorbson of 2-Propoxyethyl acetate and 2-ethoxyethyl acetate in beagle dogs / D. Guest et at. // Environ. Health. Perspcct. 1984, - Vol. 57, № 4. - P. 177-183.

393. Purchase I.F.H Methanol / I.F.H. Purchase. D.G. Farrar, LA. Whitaker И ATLA. 1987. - Vol. 14, № 3, - P. 230.

394. Rajogapalan K, Xcantine oxidase in enzymatic bases of dctoxication / K. Rajogapalan.; ed. W. Jako. - NY; London; Toronto; Sidney; San Francisco. - 1980, - Vol. I. - P. 295-309.

395. Reappraisal of the toxicology' of ethylene glycol: Metabolism studies in laboratory animals / E-W. McChcsney et al. // Food. Cosmet. Toxicol. -1971,-Vol.9,Nr 1-P. 21-38.

396. Regional brain metabolism during alcohol intoxication / G.J. Wang et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. 2000. - Vol. 24. № 6. - P. 822-829.

397. Respiratory uptake and elimination of ethylene glycol nionoethyl ether after experimental human exposure / D, Groeseneken let at.J It Brit. J. Ind. Med 1986, - Vol- 43, № 6. - P, 544-549.

398. Richardson R.E. The effect of partial hepatectomy on the toxicity of ethylene glycol, glycolic acid, glyoxylic acid and glycine / R.E. Richardson // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1973. - Vol. 24, X? 3. - P. 530-538,

399. Rikans L.E. The oxidation of acrolein by rat liver aldehyde dehydrogenase relation to allyl alcohol hepatotoxicity /L.E, Rikans // Drug Metab Dispos - 1987, - Vol. 15.-P 356-362,

400. Rizza V. Pharmacokinetics and bioavailability of metadoxine in rat animal model t V. Rizza, U, Scapagnini И Report from the Institute of Pharmacology, University of Catania, Italy, 1981. - P. I—10.

401. Role of cxtrahepatic alcohol dehydrogenase in rat ethanol metabolism / M.D- Boleda et al. It Arch, Biochem. Biophys. 1989. - Vol. 274,№ I.-P. 74-8t,

402. Rubin E- Ethanol-indoced injury and adaptation in biological membranes / E, Rubin, H. Rottenberg It Fed. Proc., 1982, Vol. 41, № 8, - P. 2465-2471.

403. Sasse D- Studies on the periportal hepatotoxicity of allyl alcohol / D. Sasse, I.P. Maly it Histo- and Cytochem. as a Tool. Environ. Toxicol.: symp.: mat. of symp. Gargcllen. - 1990. Abstr, - P. 52.

404. Sei fieri G, Dialysis and haemoperfusion in poisonings / ed. G. Seiffert, Bad llomburg, 1983. - 4S0 p.

405. Sharkawi M. Inhibition of alcohol dehydrogenase by disulfirame; possible relation to the disulfirame ethanol reaction / M. Sharkawi // Life Sci, - 1980 - Vol.27,Xs2L~P, 19394 945.

406. Shirota F.N. N-acetylcyanamide the major urinary metabolite of cyanamide in rat, rabbit, dog and man / F.N. Shirota, N.T. Nagasawa, C.H. Kwon // Drug. Metabol. Dispos. 1984. - Vol. 12, № 3. - P. 337-344.

407. Sood С, Chloroacctaldehydc-induced hepatocyte cytotoxicity. Mechanisms for cytoprotection / C. Sood, P.J. O'Brien // Biochem. Pharmacol. -1994. Vol. 48, № 5. - P. 1025-1032.

408. Sood C, 2-ChIoroacetaldehyde-induced cerebral glutathione depletion and neurotoxicity / C. Sood, PJ. O'Brien // Br. J. Cancer. Suppl -1996. P. 287-293.

409. Sorensen S.C. Naloxone as an antagonist in severe alcohol intoxication / S.C. Sorensen. K. Mattisson // Lancet. 978. - Vol. 23, № 2(8091). - P. 688-689.

410. Species differences in testicular and hepatic biotransformation of 2-methoxyelhanol t M.T. Moslen et al.J U Toxicology. 1995, - Vol. 96, №3.-P. 217-224.

411. Species variations in cutaneous alcohol dehydrogenase and aldch>rde dehydrogenases may impact on toxicological assessment of alcohol and aldehydes ! C. Cheung {et al. U Toxicology. 2003. - Vol. 184, Jfc 2-3. - P. 97-112.

412. Specificity and directionality of thiol effects on sinusoidal glutathione transport in rat liver ! S.C. Lu et al. // Mol. Pharmacol. 1994. -Vol. 46, № -3. - P, 578-585.

413. Standardized treatment of severe methanol poisoning with ethanol and haemodialisvs / B.R. Elcim et al.. H West. J. Med. 1985- - Vol, 142, № 3- P. 337-340.

414. L Sultana R- Ethanol-induced alteration in N-methyl-D-aspartate receptor 2AC-terminus and protein kinase С activity in rat brain / R, Sultana, P.P. Babu tl Neurosct. Lett 2003. - Vol. 349, № l.-P. 45-48.

415. Summer S.C. A possible mechanism of the formation of MCOj via 2-methoxyacetic acid in mice exposed to |4C- labeled 2-metoxyethanol / S.C. Summer, T.R. Fennell // Toxicol Appl Pharmacol 1993. - Vol. 120, №!.-P. 162-164.

416. Swartz R,D. Epidemic methanol poisoning clinical and biochemical analysis of a recent episode / RP, Swartz, R.P, Millman, J.E. Billi H Medicine, 1981. - Vol, 60, № 5. - P. 373-382.

417. Synergism between coenzyme and alcohol binding to liver alcohol dehydrogenase / P. Andersson et al.J U Eur, J. Biochem. 1984. - Vol. 15, № 144(2) - P. 317-324.

418. The effects of organic solvents on poly(ADP-ribose jpolyrnerase-! activity: implication for neurotoxicity / M. Banasik et al. It Acta Neurobiol. Exp. (Wars). 2004. - Vol. 64, Ns 4. - P. 467-473.

419. Theorelt H. Alkoholdehydrogenase ihre Wirkung und Komplexbildung / H. Theorcll // Experientia. 1965. - Vol. 21, tfa 5. - P. 553555.

420. Thcorell H,, Ehrenbcrg A. The binding of NPDH to liver alcohol dehydrogenase: a two step reaction I H. Ilicorel! tt Biochem, Biophys. Res. Commun, 1967. - Vol. 27, № 2, - P, 309-314.

421. The role of hydrogen translocating shuttles during ethanol oxidation in the hepatocytes from euthyroid and hypertltyroid rats / L.A.M. Hensgens fee al . // Eur. J. Biochem. 1980. - Vol. 108, № 1, - P. 39-45.

422. Thieden H.I.D. Ethanol metabolism in the liver / H.I.D. Thieden tt Acta. Pharmacol. Toxicol. 1975, - Vol, 36. Suppl, Ss I, - 51 p.

423. Thieden Н.Ш., Jansen J.A., Munster K. The compartmemtation of injected ethanol f HJ.D. Thieden // Acta. Pharmacol. Toxicol. 1983. - Vol, 53, Suppl. № 2. - Abstr. *fe 5.

424. Thurman R.G. The role of NADH-dependent hydrogen peroxide formation and catalase in hepatic microsomal ethanol oxidation / R.G. Thurman, S. Hess // Alcohol and aldehyde metabolizing systems. N.Y., 1974. - P. 257270.

425. Tottmar S-o.c- The subcellular distribution and properties of aldehyde dehydrogenase in rat liver / S.O-C. Tottmar, H- Peterson, K-H Kiessling// Biochem. J 1973. - Vol. 135, № 4. - P. 577-586.

426. Tottmar S-O.C- Aldehyde dehydrogenase in rat liver. Properties, subcellular distribution and involvement in ethanol metabolism / S.O-C, Tottmar tt Acta Univ. Upsal,: Uppsala Diss. Fac. Sci.; intern, conf.j mat. of conference. -1974. -N289. -44 p.

427. Toxicity of mcthoxyacetic acid in rats i R.R, Miller cl al. //

428. Fundam, Appl Toxicol 1982, - Vol.2, №4,-P. 158-160.

429. Treatment of ethylene glycol poisoning ' R.D. Scalleyjet al. // Am. Fam. Physician. 2001 - Vol. 66. № 5. - P. 807-812.

430. Treatment of methanol poisoning with intravenous 4-methylpyrazol / MJ. Bums et al. // Ann. Emergency Med. 1997. - Vol. 30, № 6. - P, 829832,

431. Treatment of mixed methanol and isopropanol poisoning with intravenous methylpyrazole / R. Bekka et at. fl Hum. Exper, Toxicol, 1996. -Vol. 15,№ 10.-P. 849

432. Trofimenko S. The coordination chemistry of pyrazole-clorived ligands U Progr Inorg. Chem. 1986. - Vol. 34, № 1. - P. 1115-1210.

433. Underwood F. Ethylene glycol intoxication i F. Underwood, W. Bennet U JAMA 1973. - Vol. 226, № 12. - P. 1453-1454.

434. Urinary excretion of ethoxyacetic acid in experimental human exposure to ethylene glycol monomethyl ether / D. Groeseneken et al,. // Brit, J. Ind. Med 1986, - Vol. 43. № 3. - P. 615-619.

435. Vale J.A. Treatment of ethylene glycol poisoning with peritoneal dialysis / J.A Vale, J.G, Prior, J.P Hare t! Brit Med- J. 1982. - Vol. 1, № 3. -p.557-558.

436. VecPFL.B. Ethylene glycol poisoning / L.B. Vecff// Medical Ann. District- Columbia. 1970. - Vol. 39, № 4 , - P, 31-34,

437. Verstraete A.G. Survey of patients with acute poisoning seen in the emergency department of the university hospital of Gent between 1983 and 1990 / A.G, Verstraete, W.A. Buylaert // Eur. J. Emerg. Med 1995, - Vol, 2, №4. -P. 217-223.

438. Vidcta L A. Alcohol ingestion, liver glutathione and Hpoperoxidation: metabolic interrelations and pathological implications / L.A. Videta, A, Valenzuela // Life Sci. 1982. - Vol. 31, № 22. - P. 2395-2407.

439. Von Wartburg J.P. Polymorphism of human alcohol and aldehydedehydrogenase / J.P. Von Wartburg // Adk. Alcohol. SubsL Abuse. 1981. -Vol. !,№2.-P. 7-23.

440. Yang M.X. Characterization of cytochrome P4502E. turnover in transfected MepG2 cells expressing human CYP2E1 / M.X. Yang, АЛ. Cederbaum // Arch. Biochem. Biophys. 1997. - Vol, 341, № I. - P. 25-33.

441. Yasuda M. MO depletes cellular ATP contents via irwctivalion of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase in PC 12 cells / M. Yasuda, H. Fujimori. H. Panhou // J. Toxicol. Sci 1998. - Vol. 23, № 5, - P. 389-394.

442. Young E.D. A case of fatal poisoning from 2 methoxyethanol / E.D, Young, LB. Woolmer // J. Ind. Hyg. - 1946. - Vol. 28, №4.-P. 267-269492, Zaidi S.H. Bhopal and after / S.H. Zaidi // Атет. J. Ind. Med, 1986. -Vol. 63, № 6. - P. 385-388

443. Ziobcr C,S, Hepatic microsomes characteristics and adaptiveproperties in vivo i C,S. Ziobcr, L,M* DcCarli //J. Biol. Chem. 1970. - Vol, 245, №14.-P. 2505-2511

444. Zieve L. Hepalic failure toxins depress liver regenerative enzymes after periportal injury with allyl alcohol in the rat / L. Zieve. W.R. Anderson, D. LaFontaine I/ J. Lab. Clin. Med. 1988. - Vol. 111, № 6. - P. 725-730.

445. Zimatkin S.M. Histochemical study of aldehyde dehydrogenase in the rat CNS / S.M Ztmalkin //1 Ncurochem. 1991.- Vol 56, № I. - P. I-I I.

446. Zorzarvo A. In vivo ethanol elimination in man. monkey and rat: A lack of relationship between the ethanol metabolism and the hepatic activity of alcohol and aldehyde dehydrogenase / A- Zorano, E. Herrera H Life Sci. -1990. Vol. 46, № 3. - P. 223-230.