автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Коррекция программ адаптации в управлении системными эффектами алкоголя

На правах рукописи

ГАЛЬЦЕВ Александр Сергеевич

КОРРЕКЦИЯ ПРОГРАММ АДАПТАЦИИ В УПРАВЛЕНИИ СИСТЕМНЫМИ ЭФФЕКТАМИ АЛКОГОЛЯ

05.13.01 Системный анализ, управление и обработки информации (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г. Тула-2005

Работа выполнена в ГУЛ НИИ Новых медицинских технологий г.Тула, НИЦ медицинского факультета Тульского государственного университета, Рязанской областной клинической больнице.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Морозов Владимир Николаевич

Бадиков Владимир Иванович Субботина Татьяна Игоревна

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт

нормальной физиологии РАМН им. П.К.Анохина

Защита состоится "_"_2005_года в_часов на заседании диссертационного совета Д 212 271.06 при Тульском государственном университете по адресу: 300026, г. Тула, ул. Болдина, д. 128, медфакультет ТулГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Тульского государственного университета по адресу: 300600, г.Тула, прЛенина, 92

Автореферат разослан "_"_2005_года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.З.Гусейнов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Проблема адаптации человека к экстремальным факторам среды актуализировалась в последние десятилетия из-за роста, так называемых, болезней адаптации (Морозов В.Н., 1999; Selye Н., 1960, 1982). Любая адаптивная реакция складывается из согласованного взаимодействия различных частей биологической системы (БС) и определяется степенью ее организованности и упорядоченности, сопровождаясь затратой энергии для достижения устойчивой функции в системе. Это подразумевает вовлечение в адаптационный процесс всех уровней организации БС (Морозов В.Н., 1999; Selye H., 1960, 1982). Имеются сведения о важности взаимодействия синтоксических (СПА) и кататоксических (КПА) программ адаптации при внешних и внутренних воздействиях: криовоздействии, психоэмоциональном стрессе и др. (Морозов В.Н. и соавт., 2004; Корягин А.А., 2004),

Сохраняется мировая тенденция к увеличению употребления спиртных напитков и росту заболеваемости алкоголизмом. В России этот показатель в 2001 г. составил 140,1 на 100 тыс. населения (Дмитриева Т.Б. и соавт., 2002) против 130,0 - в 2000г. (Немцов А.В., 2001; Кошкина Е.А., Киржанова В.В., 2003). Смертность от злоупотребления алкоголем вышла на 3 место в мире, уступая лишь смертности от коронарной болезни сердца и злокачественных новообразований (Бохан НА, и соавт., 2003г; Norstroem Т., 2001). Среди причин смерти важную роль, наряду с отравлением алкоголем и несчастными случаями, играют алкогольные психозы (Богомолов Д.С. и соавт., 2003; Dooley M., Prause J., 1997; Swift R., etal. 1998) и органная патология (Ерохин Ю.А., 2003; Lloyd G., 2002; KeelP.et.al.,2003).

Данные о том, что хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) приводит к увеличению скорости метаболизма этанола, дают основание предполагать наличие центральной регуляции этого процесса. Целесообразным представляется изучение состояния КПА и СПА при ХАИ в клинике, и влияния этанола на процессы окисления в структурах мозга с одновременным изучением концентрации биологически активных аминов (БАА) в структурах гипоталамуса в эксперименте.

Цель исследования. Изучение системных механизмов адаптивной реакции на алкоголь и возможности применения фитоэкдистероидов для коррекции программ адаптации. В соответствии с целью определены задачи исследования:

1. Изучить особенности метаболизма, антиоксидантного, проти-восвертывающего и иммунного потенциалов крови у животных с

длительной алкогольной интоксикацией как клинико-лабораторной модели ХАИ.

2. Исследовать особенности метаболического, антиоксидантного, противосвертывающего и иммунного вегетативного статуса при ХАИ у человека.

3. Установить соотношения между СПА и КПА.

4. Изучить возможности фармакологической коррекции ХАИ фито-экдистероидами.

Научная новизна. Впервые проведены сравнительные исследования изменений вегетативного статуса с антиокислительными и противо-свёртывающими процессами крови у больных с ХАИ в клинике и эксперименте. Установлено, что при длительном употреблении алкоголя включаются КПА, проявляющиеся депрессией антиоксидантных и противо-свертывающих потенциалов крови с явлениями активации иммуногенеза.

Впервые установлено при ХАИ, что активация СПА введением в течение трех недель фитоэкдистероидов способствует нормализации го-меостатических параметров крови, коррелирующей с психологическим состоянием, проявляющимся в отказе от приема алкоголя, что подтверждено катамнезом в течение 2-3 лет.

Предложен патентозащищенный способ адаптивного обеспечения лечения и профилактики алкогольной зависимости с помощью природных синтоксинов.

Научно-практическая значимость исследования. Выявленная взаимосвязь между определенным состоянием вегетативного компонента адаптации иммунных, антиокислительных и противосвёртывающих потенциалов крови как характеристик СПА и КПА - важна как для проведения научных исследований, так и для практической работы.

Осуществление диагностики ХАИ по включению СПА доступно для клинического использования в лечебно-профилактичеких учреждениях.

Предложенный способ коррекции системных нарушений фитоэкди-стероидами доступен для ЛПУ любого уровня.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в работе врачей на кафедре психиатрии Государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова, в работе НИИ Новых медицинских технологий МЗ РФ г. Тула, в преподавании на медицинском факультете ТулГУ.

Апробация материалов работы. Основные положения диссертации представлены на XVI Всеросийской научно-технической конференции студентов, молодых ученых и специалистов (Рязань, 2003); 6-й Всероссийской научной конференции молодых ученых и аспирантов

(Таганрог, 2003); 4-й Международной научно-практическая конференции «Современная техника и технологии в медицине и биологии» (Новочеркасск, 2003); Межвузовском сборнике научных трудов с международным участием «Современные вопросы фармакогнозии» (Ярославль, 2004); 1 Международной научно-практической конференции «Реабилита-ционно-восстановительные технологии в физической культуре и спорте высших достижений» (Тула, 2004); Научно-практическом симпозиуме «Прогрессивные аналитические технологии и доказательная лабораторная медицина» (Москва, 2004); Совместной конференции кафедры медико-биологических дисциплин медфакультета ТулГУ и Ученого совета НИИ Новых медицинских технологий МЗ РФ (Тула, 2005).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 8 печатных работах, получено решение о выдаче патента на изобретение № 200312779212/14 (029697) «Способ адаптивного обеспечения лечения и профилактики алкогольной зависимости с помощью природных соединений» от 04. 03. 2005 г., по результатам выпущен 1 информационный листок Рязанского ЦНТИ и опубликованы 2 статьи в реферируемых ВАК-овских журналах.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, в которых представлены: обзор литературы, материалы и методы собственных исследований, заключений, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 125 страницах, иллюстрирована 9 таблицами, и 8 рисунками. Список литературы представлен 330 источниками (232 отечественных и 98 зарубежных авторов).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У лиц с ХАИ отмечается включение КПА, проявляющиеся депрессией антиоксидантной, противосвертывающей систем крови с явлениями иммуноактивации и характерными изменениями метаболизма биологически активных веществ.

2. Аналогичные изменения отмечаются и у животных, длительно принимающих алкоголь.

3. Назначение в течение трех недель масляного раствора фитоэкди-стероидов нормализует гомеостатические параметры обменных процессов (за счет активации СПА) с резким снижением тяги к алкоголю.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для решения поставленных задач в течение 2000-2004 г.г. было обследовано 110 человек (из них 25 женщин) с ХАИ и 30 контрольных лиц возраста 18-30 лет. Также проведены эксперименты на 150 крысах

обоего пола, весом 190-210 грамм. Эксперименты, проведенные на животных, показали, что длительное, 60-дневное употребление 10% спиртового раствора через поилку сопровождается развитием пристрастия у крыс - самцов (животные, не употреблявшие алкоголь, выбраковывались), а дача в течение 14 дней фитоэкдистероидов, из расчета 3 мг/100 грамм веса тела, вызывала у всех животных отказ от алкоголя и питье только воды.

Таблица 1

Характеристика объектов исследования по сериям

О ХАИ человека и животных судили по их общему состоянию, а также результатам изучения антиоксидантного, противосвертывающего и иммунного потенциалов крови, обмена БАА по общепринятым методикам, на биохимическом анализаторе FP-901M фирмы "Labsistems" (Финляндия) с использованием реактивов фирмы "Boehnnger Mannheim" (Германия), а также стандартных наборов реактивов фирмы "Lahema" (Чехия), используя методики, описанные в руководствах по клинико-ди-

агностической лаборатории (Андреенко Г.В., 1981; Баркаган З.С., Момот А.П., 1999; Камышников B.C., 2000; Меньшиков В.В., 2000).

В проведенных опытах, 120 крыс весом 190-210 грамм, в течение 2-х месяцев через бюретку получали 10% раствор этанола (30 крыс были ин-тактными). В качестве лечения, одной группе крыс - (40 крыс) - после 2-х месяцев употребления алкоголя ежедневно внутрибрюшинно вводился синтоксин (фитоэкдистероиды в дозе Змг/100 грамм веса тела). Другой группе крыс - (40 крыс) - фитоэкдистерон в той же дозе вводился внутри-брюшинно, одновременно с началом приема алкоголя. Третьей группе -контрольной (40 крыс) - вводился в течение 60 дней только 10% раствор спирта.

В экспериментах на крысах рассчитывался коэффициент активности синтоксических программ адаптации (КАСПА) следующим образом:

Аат.„1%+Ааоа%+ С«%+ CIgM %

Со2.мг%+ Снда%+ Cw% + C|gA%

где, Agr-n - активность антитромбина Ш в %; Ago,- общая антиокислительная активность плазмы в %; концентрация ацетилхолина в крови в нмоль/л; - катехоламины в мкг/л; QgA -концентрация иммуноглобулинов А в мкмоль/л. C|gM концентрация иммуноглобулинов М в крови; Ссд-нг-концентрация аг-макроглобулина в мкмоль/л; СМДА- концентрация малонового диальдегида в мкмоль/л; Сад- концентрация адреналина в крови. КАСПА у больных рассчитывался по следующей формуле:

Сст% + Аат-Ш% + Ааоа% + Ссд8+%

Сад% + Са2мг% + Смда% + Ссд4+%

где, Сет - концентрация серотонина в крови; - активность анти-

тромбина Ш; Ааоа - общая антиокислительная активность плазмы; Ссд8+ - концентрация Т -супрессоров; Сад-концентрация адреналина крови; Са2мг - концентрация аг -макроглобулина; Смда - концентрация малонового диальдегида; Ссд4+ - концентрация Т - хелперов.

Кровь у больных забиралась из локтевой вены, в количестве 9 мл, смешивалась с 1,0 мл 3,8% лимоннокислого натрия, центрифугировалась при 1500 об/мин 10 минут. В плазме исследовали биохимические показатели. Полученные данные обработаны математически путем расчета t-критерия Стьюдента на ЭВМ типа IBM PC/XT с использованием прикладных программ для обработки медико-биологических исследований "Statgraphics 2.6". (Григорьев СТ. и соавт., 1992).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Экспериментальные исследования на крысах с дачей им 10% раствора алкоголя.

Метаболизм этанола сопряжен с различными путями обмена веществ. Окисление этанола и продуктов его метаболизма, особенно аце-тальдегида, приводит к незначительным изменениям белкового, углеводного и жирового обменов. Этанол и его первый метаболит - аце-тальдегид - значительно изменяют обмен биогенных аминов, вызывая нарушения в синаптической передаче. Различные гормоны оказывают влияние на метаболизм этанола, а его метаболиты, в свою очередь, изменяют количество и активность гормонов. Эксперименты проводились с крысами, получавшими течение 2-х месяцев 10% раствор алкоголя, не пившие животные выбраковывались. Состояние показателей СПА и КПА представлено в табл. 2.

Таблица 2

Состояние биологически активных аминов, жирового и углеводного обменов у крыс хронической алкогольной интоксикацией (2), контрольные исследования (1)

Показатели 1 2

Ацетилхолин в гипоталамусе, нмоль/г 8,6±0,16 lS.8tO.12*

Норадреналин в гипоталамусе, нмоль/г 0,59±0,02 0,25±0,03*

ГАМК гипоталамуса, мкг/г 410,0±13,7 219,0±15,8*

Гидроперекиси липидов мозга, нмоль/1гр липидов 41,5±1,92 76,3±2,42»

Супероксиддисмутаза мозга, ед/1 мг белка/мин 7,35±0,12 6,22±0,14*

Каталаза мозга, ед/1 мг белка/мин 0,230±0,01 0,172±0,01*

Глютатионпероксидаза, нмоль/1 мг б/мин 6,28±0,16 5,15±0,13*

Глютатионредуктаза, нмоль/1 мг б/мин 7,95±0,61 6,23±0,54*

Небелковые тиолы, нмоль/1 мг белка/мин 2,01 ±0,04 1,52±0,02*

Ацетилхолин крови, нмоль/л 95,6±2,50 48,5±7,4*

Адреналин крови, нмоль/л 1,58±0,13 5,38±0,11*

Норадреналин крови, нмоль/л 4,15±0,25 8,79±0,15*

Серотонин крови, мкмоль/л 0,39±0,02 0,12±0,03*

Кортизон, нмоль/л 58,8±3,25 97,2±2,84*

Пируват, нмоль/л 0,110±0,02 0.112±0,01

Лактат, нмоль/л 0,510±0,02 0,590±0,01

Количество исследований 30 40

*достоверное различие р< 0,05 с контролем

Как видно из табл. 2, уровень гидроперекисей липидов (ГП) в мозге достоверно повышен и к концу второго месяца употребления алкоголя

он возрос с 41,5±1,92 имояьЛ г 1тшдавдо7бД£2,42гакш/1 гдшздюа, что связано с нарушением обмена пуривовых моявеусгсвпгцдоа, а посае введение фнгащистсроклов он снизился да 3S,7±I,I2 кнш^Е г лшпиюв.

В нормальных условиях стрессовая реакция (в том числе и ври алкоголя) ведет к снижению выработки АТФ ишкшщрш за етет снижен и« кродоо^ращешп через ноя-, компенсаторному усилению в тканях гликолиза, выходу во внеклеточное пространства яшсгаха. Лаетгт обеспечивает расщепление АТФ яо здшаша, оказывающего сверодж-пофШЕпее jkhcibhl В результате этого усишаспя кровоток; в нага поступает больше кислорода, и иорнш^ета экргегачеши статус. Сыграв свою роль, зденоэин захватывается клетками» где комкается: в АТФ.

Прк длительном пряше алкоголя эта крвщсссы нарушаются всю-стпк резкого снижения концентрации кислорода н ишрасших уродаж катехоламииов в крови, концентрация адренэушкз увеиетиваетеж с 1,5&Ш,13 нмояь/л до 5„38±0,1 I ниок/л и норазренаяина с 4,15±©Д5 нмояь/л до 8,79±0,15 ншмь/з). Аналогичное пронешдкг н в структурах подбугорья. Особенно резко снижается «гонцеятрают* ГАМ К", шорм повышает адренергнческую активность мозга.

По данным Н. Laberií (1970), высокие юмщаетравдот кжгехазшоюшв повреждают клетки, стимулируют распад гликогена, пшшз к накопление лактата в кроем и тканях, что подтверждается нашими данными (концентрация лактата выросла с B^10i0,02 вмшЬ т 59О,(Ш?,01 нмоль/л). Очень большие конпентраши лактата (ко Q„S нмоль/л) могут попп поирсжасние клеток и отек мозга. Этому хе способствует и увеличение ГП .

Изменение в обмене БАА способствует и изменению анпшрш-вакнцего потенциала кроен. Концентрация актитромбина-Ш релсо уквыгаета с 90.5±1,36% да 52,9+13% с одроцкиеишш шзхшии концентрации гаирш с 0,50±0„03 Ед/мл до 0^0tfi0>,01 Esta.

ТабмщаЗ

Состояние нротмвоевергывающего я о^мнвоге nereranuw nwBH у крыс, ллпслш> во.т} чмшк иктш. (2), к у контрольных хвмтвых (I).

| Пшахпеш а i 2

I Время ежфгошпвдцшао» с | зададз

| Фвйрииктен, НБИМКОЛ! l«IUdt«M2 ИДОМН

S Рлсимцвпвдй MBMOBÍZ 1СШ« : MtótfE*

ПДФ/Ф, нмоль/л 43,3±3,22 96,916,82

Концентрация гепарина, Е/мл 0,50±0,03 0,2010,01*

Антитромбин III, % 90,511,36 32,911,5*

Активность плазмина, мм' 11,0Ю,63 5,0Ю,08*

аг-макроглобулин, мкмоль/л 3,8±0,11 6,7010,13*

он-анттрипсин, мкмоль/л 36.611,45 72.111,28*

Общие липиды, г/л 4,7Ю,14 1,910,11*

Трнглицериды, ммоль/л 0,7Ю,02 0.3±0,03*

Холестерин, ммоль/л 2,2±0,02 1.6Ю.01*

Свободные жирные кислоты, ммоль/л 0,35±0,01 0,7710,01

Глюкоза, ммоль/л 4Д±0,05 б,2Ю,02

Гидроперекиси, ОЕ/мл |,31±0,07 2,3110,06*

МДА, мкмоль/л 0,65±0,06 1,4010,09*

АОА плазмы, % 25,5±1,40 12,311,51*

Каталаза крови, мкат/л 12,010,57 5,710,42*

КАСПА 1,0±0,01 0,4410,01*

Количество животных 30 40

'достоверное различие рк 0,05 с контролем

I 2

Рис. I. Изменение КАСПА у крыс, длительно получавших алкоголь (2), контроль (1).

Экспериментальные исследования показали, что длительное введение 10% спиртового раствора в качестве питья сопровождается развитием пристрастия у крыс-самцов с явлениями доминирования КПА.

2. Экспериментальные исследования на крысах сдачей им 10 % раствора алкоголя с последующим лечением фитоэкднстероидами.

Результаты экспериментов с крысами, получавшими в течение 2-х месяцев 10%раствор алкоголя с последующим, в течение 14 дней, введением фитоэкдистероидов из расчета 3 мг/100 грамм веса тела, приведены в табл. 4.

и

Таблица 4

Состояние биологически активных аминов, жирового я углсашвга обменов у крыс с ХАИ (2) с последующим лечением (14днеи) фитоэедистероидами (3), контрольные исследования (1)

Показателя 1 2 3

Ацетаяхолин i гипоталамусе, нмоль/г 8,6±0,!6 JJ,8*0,12« 8,0*1,02*

Норадреналин в гипоталамусе, нмоль/г 0,59±0,02 0,25*0,03* ,0,55*0,01*

ГАМК гипоталамуса, мюУг 410,0±13,7 719,0415,8* 480^*16,3*

Гидроперекиси липнет моага, нмаль/1 гр лилидов 41.5*1,92 76,3*2,42* 55,7*1,13

Супероксиддисмутам мшга, «а/1 мгбеяка/мин 7,35±0,12 6,22±0,14* 7,2210.1.2 ,

Каталаза мозга. ед/1 иг белка/мин 0^30±0j0l 0,172*0,01* ОД5О±0,О1* <

Глютатионпероксидаэа, нмоль/1 мг б/мин 6,28*0,16 ,5.15*0,13* 6,62*0,01*

Глютатионредуктаза, нмоль/t мг б/мин 7.95±0,61 6ДЗ*0,54* B,12+0,42

Небелковые тиолы, нмоп/1 мг белка/мин 2,01 ±0,04 1,52*0,02* 1,96±0,0J*

Ацетилхалин крови, нмоль/л 93,«±2,50 48,5*7,4* 106,5*1,48*

Адреналин крови, нмоль/л 1,58*0.13 'S3ite.ll* 4,77*0,11*

Норадреналин крови, нмоль/л 4,15*0,25 8,79*0,15* 4,14*0,45

Серотонин крови, мкмоль/л 0 ,Э9±0,в2 0,12*0,03* e^OtOjM*

Кортизон, нмоль/л 58,8±ЗД5 •97,2*2,84* 78,4*1,03

Общие лигашы, г/л 4,7±0,14 1,9*0,11* 3,4±0,06

Триглицериды, ммоль/л 0,7*0,02 0,3*0,03* 0,5*0,02

Холестерин, ммоль/л 2,2*0,02 1.6*0.01* 1.3±0,03

Свободные жирные кислоты, ммоль/л 0,35*0,01 -«.77*0,01 0.54*0,01

Глюкоза, ммоль/л 6,2±0,02 4,6*0,02

Время свертывания крови, с 135,5*5,4 35,6*2,13 151,1*9^*

Фибриноген, мкмоль/л 10,5±0,12 Ю,740,04 10,9*0,03

Растворимый фибрин, мкмоль/л 0,25*0,01 0,66*0.01* 0,40*0.02*

ПДФ/Ф, нмоль/л 43,5±ЗД2 96,916,82 31 <8*2.52*

Концентрация гепарина, Е/мл 0,50±0,03 0,20*0,01* 0,40*0,02*

Антитромбин III, % 90,5±13б 52,9*1,5* 87.3Ü02

Активность плазмина, мм* Il,ft±0,63 i,ö±0,08* 9,0*0,06

аг-мшроглобулии, мкмоль/л 3,8*0,11 6,70*0,13* 4,6*0,16*

арвнтитрипсии, мкмоль/л 36,6*1,45 72,1*1,28* 45,4±1,11

Гидроперекиси, ОЕ/мл 1,31*0,07 2,31 ±0,06* 1,70*0,13*

МДА, мкмаль/л 0,65*0.06 1,40±0,09* в,80±0,01

ЛОЛшвмш.% lUtUI* 23JM2.10

Кпяевов шрнщ» мигойп асивйЯ132*

шшктфв^ «ШШ&1 ü,5S5í35»«íl «urnas.«»* CLtlUBMOl*

онпншерофвофт; тюалВя «Машей» StNSttJBl* <U№4UM*

ВЪвдшц, яяюалЛт 0.!2Ши>1* елшямн*

Лкшггая» momäi азмиымв одомим* ®,«S4iBjBl*

Мтвшг, зталЛл 2J№+&,n ияшкг* ДОЗДВ*

Огтвшшмщрт, шшввшЯж й,1®£ИУ®5* 0Ц1ШЦ»1*

Оясшвшсгат, тюяЛз (эдмвюцик* CyB55îfljB03*

Гшушвяи; шяаяч/т одадшодо* СЦЮМУШ* (Мкгшш*

«дамадад дашит* SUSÖMMSI*

Лагатспепгецргапсяш». EÎSer сдаадсз адв*ддоз* сстацэм*

адммума едвдда* адимукс*

¡МЬазнщлвгщцригтаама, ЕАввг «ушэдт сдаашцгюи* ИШ1ШМШ*

Ияиуигапв^имиал G, псмнвв/л ЖШЛ4* egoti.it*

Иипёущагатбузяюд А* мкишиоеь^О »дама* 7дед,и2*

ШтгушвглйБ^зтша М„ ¡мгаиазвА адааус* 3X4ÎMU3J

КАША Цй-ЗД МЙВД2*

¡Кошпшсяю агавэтквлх ЗЕ 4D «S

ñr. 2. Изменение КАСПА сосж вэелйсаз х-коггаа (2) с гослг-дузоцдам лечгняем фэтшкяетеусвддш'.{3)» контроль (1).

Как видно из таблицы, употребление этагаза в течеэтю 60 дней сопровождался истечением SKTÏA с резкой акткяавдеы «жейдшпшх, свертывазгащих и иммунных механизмов крови sc гесовнсго мшга, которые, ¡после .ввоенм фитоэкдисэтрйвдов, заменялись СИЛ. Характерна« было

увеличение свободнорааижадьчых процессов в струящих мозга, что про-яшлоа увеличением концентрации ГП мозга с 41,511,92 юншЛг лшнлов до 763Д42 нмолъЛ г яшщм, а после введения фитоэкдисте-роидов снижение до 57,0±1,10 нмояьЛ г шшщов с одновременным увеличением активности анпиащданшш фсрншп (супер-оксиддисмутазы, катализы, шогатшперопядш я оушяовре^шзы мозга), что сопровождаете! снижением концентрации норвдрешшина и увеличением концентрации ¡щпкшшш мезга с одновременным снижением окендантных н свертывающих активностей крови, а также и иммуноглобулинов крови. Резко снижалась в крови концентрация адреналина и норедреналика, мунаова. Концентрация жира в крови возрастала, а НЭЖК снижалась. Ращхжно увеличивалась концентрация ацетнлхолина и серотонина, что характерно для повышения пенхонеяроиммунолотче-ских механизмов организма. Следовательно, у животных с ХАИ доминируют КПА, проявляющиеся психоэмоциональным напряжением, сочетающимся с изменением концентрации БАА в крови, а введение фи-тоэкдистероидов снижает эти проявления на уровне шждапесш реакций, вызывая отказ от приема алкоголя. Состояние вегетативного статуса крыс при длительном приеме алкоголя отражается на функциональном состоянии организма» который оценивается по состоянию адзлттшшх нрчмрамм, показателем которых шоя КАСПА. Данный коэффициент объективно отражает степень активности СГ1А и КПА. У здоровых животных он составляет, в среднем, 1,0-1,05. Увеличение концентрации ГАМ К в шпшамичесюк структура* также я вляется индикатором включения СПА. Крысы, в течение месяца получавшие алкоголь, настолько к нему привыкали, что поставленные поилжм с водой ими отвергались. Введение этим жзшлзшм в брюшную полость фиктаистг-ртна (в масляном растворе) в течение 3 недель сокровоядалось снижением питья алкоголя и предпочтением питы из поклки с водой, хотя покажи с алкоголем иаходились радом с водными поилками. Дача животным, пристростигзшигса к гяпяозю, фшимджхеревдм соярсвсшзпзегся снижением потребности в спирте и переключением потребности ва обычную воду, хотя .доступ к алкоголю был свободен. Введение фитоэвдастероэдов перестраивает обменные процессы в организме животных с включением СПА, что сказывается ка потреблении алкоголя.

Необходимо отметить» что в свете представлений о тршгсдукторнай функции клеточной мембраны в реаляззщш ненрогормоодлышх воздействий и данных о роли лищддаг© матрккса плазматической мембраны а процессг пнфс-рмаивл регуляторными педтидама (Сидоренко ГЛ. и сшвт_, 1989), значимость пгрсгасюго окисления липвдев (ПОЛ)

выходит за рамки локальных эффектов и включает его в механизмы контроля со стороны СПА и КПА. В свою очередь, такие регуляторные медиаторы как гормоны, биогенные амины могут ингибировать или активировать свободно-радикальные процессы (Владимиров Ю.А., 1991; Барабой В.А., 1993; Кулинский В.И., Колесниченко Л.С., 1993; Анищенко Т.Г. и соавт., 1995), что также указывает на тесную связь ПОЛ с адаптивными системами. Прием фитоэкдистероидов в течение 3 недель по 3 мг на 100 грамм массы тела, способствует снижению активности КПА, что приводит к нормализации антиоксидантных механизмов мозга и крови с последующим восстановлением гомеостаза. Кататоксины способствуют активации КПА с поддержанием эиантиостатических механизмов, проявляющихся депрессией антиоксидантных и противосвертывающих механизмов крови с явлениями активации иммуногенеза. Поэтому, и меняется коэффициент КАСПА у крыс с длительным получением алкоголя с 1,0±0,01 до 0,44±0,01 и возрастает, при введении фитоэкдистероидов, до

3. Состояние крыс, длительно получавших алкоголь с одновременным введением фитоэкдистероидов.

Данные о вегетативном статусе крыс, получавших в течение 60дней 10% алкоголь и одновременно фитоэкдистероиды, представлены в табл. 5.

Таблица 5

Результаты исследования биологически активных аминов, жирового и углеводного обменов, системы свертывания крови у крыс, длительно получавших алкоголь (2) с одновременным внутрибрюшинным введением фитоэкдистериодов (Э), и контроль (1)

Показатели 1 2 3

Ацетилхолин ■ гипоталамусе, нмоль/г 8,6*0,16 15,8*0,12* 73*1,02*

Норадреналии в гипоталамусе, нмоль/г 0,59*0,02 0,25*0,03* 0,60*0,01*

ГАМК гипоталамуса, мкг/г 410,0±13,7 219,0*15,8* 423,0*43*

Гидроперекиси липндев мозга, нмоль/1 гр лилидов 41,5*1,92 76,3*2,42* 39,7*1,10

Супероксидпнсмутаза мозга, ед/1 мг белка/мин 7,35±0,12 6,22*0,14* 732*0,18

Каталаза мозга, ед/1 мгбелка/мин 0,230*0,01 0,172*0,01* 0,240*0,01*

Глютатионпероксидаза, нмоль/1 мг б/мин 6,28*0,16 5,15*0,13* 6,0*0,14

Глютатионредуктаза, нмоль/1 мг б/мин 7,95*0,61 6ДЗ±0,54* 8,02*0,28

Небелковые тиолы, нмоль/1 мг белка/мин 2,01 ±0,04 1,52*0,02* 2,06*0,03*

Ацетилхолии крови, нмоль/л 95,6±2,50 48,5*7,4* 116,5*1,44*

Адреналин крови, нмоль/л 1,58*0,13 3,38*0,11* 1,57*0,10*

Норадреналии крови, нмоль/л 4,15*0,25 8,79±0,15* 4,04 ±0,21

Серотонин крови, мкмоль/л 0,39±0,02 0,12*0,03* 0,60*0,02*

Кортизон, нмоль/л 58,813,25 97Д±2,84* 58.411,32

Общие липиды, г/л 4,7±0,И 1,9±0,11* 4,410,07

Триглицериды, ммоль/л 0,7±0,02 0.3Ю.03* 0,710,01

Холестерин, ммоль/л 2,2±0,02 1,6Ю,01* 2,3±0,01

Свободные жирные кислоты, ммоль/л 0,35±0,01 0,7710,01 0,3410,01

Глюкоза, ммоль/л 4,2±0,05 6,2±0,02 3,910,02

Время свертывания крови, с 135.515,4 35.612,13 121.115Д*

Фибриноген, мкмоль/л 10,5±0,12 10,7±0,04 10,610,05

Растворимый фибрин, мкмоль/л 0,25±0,01 0.66Ю.01* ОДЗ±0,01»

ПДФ/Ф, нмоль/л 43,513,22 96.916,82 41,81232*

Концентрация гепарина, Е/мл 0,50±0,03 одо±о,ои 0,6010,02*

Антитромбин III, % 90,511,36 52,911.5* . 97,312,02

Активность плазмина, мм 11,0±0,63 5,0±0,08* 16,010,15

«2-макроглобулин, мкмоль/л 3,8±0,11 6,7010,13* 3,710,13*

ai-антитрипсин, мкмоль/л 36,6±1,45 72,111,28* 38,411,21

Гидроперекиси, ОЕ/мл Ul±0,07 2,31±0,06* 1,1010,12*

МДА, мкчоль/л 0,6510,06 1,40±0,09» 0,6010,01

АОА плазмы, % 25,5±1,40 12,311,51* 29,012,16

Каталаза крови, м кат/л 12,0±0,57 5,7Ю,42* 16,010,52*

Диоксиацетонфосфат, нмоль/л 0,105±0,01 0,080±0,001 • 0,11510,001 •

Иммуноглобулины G, мкмоль/л 54,0±2,01 78,712,24* 50,211,14*

Иммуноглобулины А, мкмоль/л 6,5±0,20 8,3±0,|1* 5,510,11*

Иммуноглобулины М, мкмоль/л 0,59±0,02 0,3210,02* 0,6010,02

КАСПА 1,0±0,01 0,44±0,01* 1,7510,02*

Количество наблюдений 30 40 40

•достоверное различие р< 0,05 с контролем

Рис. 3. Изменение КАСПА после введения длительно алкоголя (2), и леченных фитоэкдистероидами (3), контроль (1)

Как цро ю таблицы, параллельное введение фктоэкдистерондов в брюшную полость более эффективно улучшает обменные процессы в организме. Животные к концу эксперимента отказываются от приема алкоголя к переходят только на пряж воды, что побудило вас давал» лицам, страдающим алянмкзмом, фктткдяетероиды сразу, с гаша лечения, и через несколько дней посте купированна алкогольного абстинентного синдрома (AAQ.

4. Кдмпеяак наблюдения: детеяне фи iMjtatiqxmHWH больных с циишксквД мгогамиий ни i амяпдв«.

В шшшшя группе пациентов с ХАИ выявлялась такая же закономерность, что и в эксперименте у ipuc.

Бш разработан принципиально ноши способ лечения ХАИ, заключающийся в активации OIA масляным раствором фигоэкдистероцдов. Прн этом улучшалась аншоксцдантвая активность и агрегатное состояние вроем в ннровярсрпоркм русле головного шита, способствуя активации хааинореактнвиых струкгур мозга с яаикяиями иучушаиреавн. Изменение метаболических процессов в клетках головного мозга сказывалось на торможении приели алкоголя.

Нортвгшш фагокшепрмцип акюшш показателей бальных с ХАИ переключением на цмимачеишй таи реагирования.

ll^iiiiMHUwai Кшшра/л Летсавс внгяышхпо оятрт- Лечеашг ХАИ

I Авреэашю^, шюяьбл ином доедзе* гдедза

I Нарщрсжыяи. иишя/л «WÜ1JS2

I Серетиошиа» мнмщшЛв мвдт вишмн* ашгщйя*

Квртскщ, вишь"! HbStMJí'

ТцяишрястгаД fармии, mjx/j гми здамг* здаи«*

Тряйиятчюшяк, marfil гэды tjHMi.14* гтл. 16

Тмргаиящ, wsrtj тлим*

<ГИи1—I i—1'iiin. ■ "■ хаимб 9ДЙМ2* цшш 1

Г|М1 ииищмин, тют/ж Мшада* оцишим |

Фстефмиипидщ, 5,1Л>,12* 4¿tíMl 1

Хотсоцши. кжмь'а SJteft.1« sjatffl,t$ ТДО.12 1

Снбэдашсалцааневшсшявд, мпкшЙ! ®,45»®,.ffi2 ОБЕИМИ*

Главна, аамш&и 4.ШМР1 «нами* MfUH*

1ДЛДЗ ДДМЦМ* е^ыьэЕ» |

ВДА. шаюшЛш здами 5JMJB* •ЦШДО* 1

АОА,% »лла здоылг* 34JU&JS |

Катал аза, мкат/л 10,9±0,19 6,810,15* 9,910,24

СОД, ОЕ/ мг белка эритр. 32,5±1,45 14,711,12* 31,211,48

Глютатионпероксидаза, мкмоль/л.с 8,0Ю,46 3,910,21* 7,810,28

Глютатион восстановленный, мкмоль/л 3,2Ю,02 6,110,11* 3,610,01

BP, с 95,0±1,85 58,011,42* 99,012,37

Фибриноген, мкмоль/л 11,2±0,08 9,810,05* 10,910,06

РФ, мкмоль/л 0,16±0,01 0,3810,01* 0,18Ю,01

ПДФ/Ф, нмоль/л 85,0±2,61 43,912,14* 79,014,12*

Гепарин, Е/мл 0,7510,02 0,3010,01* 0,65Ю,02*

Антитромбин Ш, % 95,610,71 70,210,73* 90,010,51*

Плазмин, мм' 18,0±0,78 4,0±0,10* 14,0Ю,65*

аг.-макроглобулин, мкмоль/л 3,810,02 6,310,03* 3,910,03

ai-антитрипсин, мкмоль/л 37,710,74 58,011,36* 39,011,23

Лейкоциты, 107л 7,810,52 5,ЗЮ,57* 5,0Ю,82*

Лимфоциты, % 24,211,41 24,011,25* 30,011,46*

Лимфоциты, 107л 1,89Ю,16 1.27Ю.05* 1,5010,12

CD3T,% 64,811,77 70,511,16* 72,410,91*

CD3M0*Ai 1,2210,21 0,8910,08* 1,0810,07

CD20", % 1 ЗЛО,08 12,510,23* 9,610,27*

С020%107л 0,2410,02 0,15Ю,01* 0,1410,07*

CD 16",% 12,510,19 12,010.36* 15,010,12*

CD 16*, 107л 0,4210,04 0,1510,01* 0,3210,01*

CD4',% 52,412,82 28,011 Д4 30,411,06*

CD4T, 107л 0,5310,06 0,2410,02* 0,3210,06*

CD8*,% 25,410,27 56,011,72* 38,011,75*

CD8M0VM 0,ЗОЮ,03 0,49Ю,03* 0,4110,02*

CD47CD8* 2,0610,13 0,5110,02* 0,8010,09*

Иммуноглобулины G, мкмоль/л 77,011,09 68,111,25 78,110,98

Иммуноглобулины А, мкмоль/л 7,910,25 6,210,12* 7,610,32

Иммуноглобулины М, мкмоль/л 0,8510,04 1,010,02* 0,8910,01

% фагоцитоза (30') 89,812,28 68,511,22* 86,011,56

Активные фагоциты, 107л 2,710,13 1,810,15* 2,510,17

НСТ-тест, спонтанный,% 9,710,32 3,010,11* 6,010,09*

НСТ-тест, стимулированный, % 46,912,72 6,010,86* 24,011,12*

Индекс стимуляции, 4,810,38 2,010,18* 4,010,28*

ЛКБ-тест, Ед. 1,010,02 0,9510,02* 0,9810,01*

КАСГ1А 1,02±0,01 0,42±0,01 1,5±0,01

Гемолитическая активность комплемента (СН-50%). 70,212,69 38,011,16* 40,011,48*

Количество наблюдений 30 40 40

♦достоверное различие р< 0,05 с контролем

ШЫ1' ■ р»дг

Рис. 4. Изменение энергетического потенциала у алкоголиков (2),леченных фитоэвдистероидами (3) и контроль (1).Общие жиры (ряд 1) и глюкоза (ряд 2).

Проведенные исследования показали, что основным механизмом в патогенезе ХАИ является доминирование КПА. Выявляется повышение количества катехоламинов в крови, увеличение жирового обмена и снижение активности щитовидной железы со снижением концентрации серотонина.

С целью лечения, больным с ХАИ для активации СПА вводился фитоэкдистерон по следующей схеме: по I чайной ложке масляного раствора (10 мг фитоэвдисгерона на 10 кг массы тела) 3 раза в день в течение 3-4 недель. Назначение фитоэвдистероидов 3 раза в день в оливковом масле в дозе 10 мг/10 кг массы тела в течение 14-30 дней вызывало включение СПА и снижение тяги к алкоголю вплоть до отказа от его употребления некоторыми пациентами.

Фитоэвдисгероиды, переключая обмен глюкозы на прямой путь окисления на уровне клеточного метаболизма (на что указывает снижение концентрации оксалата и других метаболитов цикла Кребса), способствуют переходу клетки в состояние покоя, перезарядке ее калием и депонированию молекул водорода, что необходимо для поддержания гомеостаза.

Фитоэкдистерон предотвращает повреждение свободными радикалами мембран органов и тканей, активизирует противосвертывающие механизмы крови, улучшая ее агрегатное состояние, что приводит к восстановлению микроциркуляции во всех органах и тканях. При этом активируются такие процессы, как секреция и фагоцитоз, которые, в свою очередь, требуют образования эндоплазматических мембран, богатых липцдами, и составляющими существенный компонент их ультраструктур (ЬаЪогй Н.,1970). Следовательно, доминирующие СПА сказываются на состоянии липцдных мембран практических всех тканей организма.

Ясно, что СПА сложились в процессе эволюции как необходимые, неспецифические звенья более сложного целостного механизма

адаптации, куда входят и КПА Кататоксическая группа адаптивных программ реализуется в условиях целостного организма как реакция на агрессию и является одним из способов зашиты жизни, которая осуществляется либо путем ухода от вредного фактора, либо путем борьбы с ним.

При ХАИ КАСПА снижается с 1,02±0,01 до 0,5640,01, а лечение увеличивало КАСПА до 1,4 -1,5, что характерно для включения СПА

Таким образом, установлено, что тяжесть ХАИ может быть определена степенью снижения КАСПА, и, чем выше показатель этого коэффициента, тем легче протекает патологический процесс. Следовательно, обнаруженное нами состояние СПА и КПА при ХАИ указывает на дезадаптацию организма с нейродинамической перестройкой вегетативного обеспечения метаболических и пластических процессов, что может быть диагностическим показателем степени нарушения при любом патологическом процессе.

Понятия о СПА и КПА позволяют оценить системные механизмы медиаторного и вегетативного обеспечения функций. При смене на организменном уровне вегетативного баланса, нейродинамическая перестройка охватывает весь комплекс иерархически организованной адаптивной системы поведения и вегетативного обеспечения данной функции. Эти изменения возникли в ходе эволюционного приспособления организмов к действию раздражителей и проявляются в трех фазах переходного процесса:

Сразу, в ответ на повреждения алкоголем, возникают реакции, связанные с возбуждением адренореактивных и холинореактивных механизмов мозга с доминированием первых. Это фаза немедленного ответа, в которой достигается уровень регулирования, значительно превышающий окончательный, называемый перерегулированием, что характерно для открытых систем (Тарусов Б.Н., 1968; Логинов А.А., 1976; Новосельцев В.Н., 1978; Зацепина С.А. и соавт., 1994). Этот быстрый ответ на действие сильного раздражителя является составной частью адаптивных реакций.

В дальнейшем наступает фаза стабилизации, зависящая от доминирования СПА, а её активность зависит от силы раздражителя.

Завершается фаза стабилизации восстановлением гомеостаза при действии слабого или среднего по силе раздражителя за счет доминирования СПА, или переходит на поддержание изменившейся функции (энантиостаза) при действии сильного раздражителя за счет доминирования КПА. Поэтому, поддержание гомеостаза и способы его сохранения целиком зависят от активности СПА, и при изменении внешних возденет-

вий они либо поддерживаются, либо устраняются, что определяется общей интегративной стратегией организма (Гусак Ю.К. и соавт., 1998; Морозов В.Н. и соавт., 1999, 2003; Хадарцев А.А., 1999; Дармограй В.Н., 2000; Карасева Ю.В., 2003).

Организм выполняет две основные функции: функцию выживания, которая поддерживается КПА, и функцию репродукции, которая поддерживается СПА,- работающими в реципрокном режиме. С общебиологических позиций, гетерохронное доминирование СПА или КПА при ХАИ и других патологических процессах является выражением общих адаптивных механизмов к действию повреждающего фактора.

В процессе эволюции в организме возникли адаптивные программы направленные либо на поддержание гомеостаза (через гипоталамо-гипофизарно-репродуктивную систему) или энантиостаза (через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему) за счет воздействия на гипоталамические структуры, которые или модулируют действие СПА (синтоксинами), или модулируют действие КПА (кататоксинами). Из этого следует, что формирование адаптивных программ при различных патологических состояниях в процессе биоэволюции осуществляется путем взаимодействия его частей и усложнением этого взаимодействия в процессе филогенеза, в соответствии с требованиями внутренней и внешней среды. Деление на СПА и КПА стимулирует поиск новых фармакологических соединений, обладающих свойствами синтоксинов или кататоксинов, модулирующих соответствующую программу адаптации. Эти представления новы как гипотеза развития.

Подобные взгляды вносят принципиально новую гипотезу на развитие стрессовых реакций с участием антагонистических систем: гипоталамо-гипофизарно-репродуктивной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой.

ВЫВОДЫ

1. При ежедневном приеме 10% раствора алкоголя у экспериментальных животных развивается ХАИ.

2. При развитии ХАИ начинают доминировать КПА, приводящие к активации оксидантных, свертывающих и иммунных механизмов с увеличением концентрации адренореактивных и снижением холинреак-тивных аминов.

3. Активация СПА введением фитоэкдистероидов перестраивает метаболические процессы мозга с увеличением антиоксидантных, противосвертывающих и иммунных механизмов, поддерживая нормальную концентрацию холинергических аминов.

4. По степени активности адренергических и холинергических механизмов организма можно судить о степени выраженности ХАИ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Разработанный способ выявления выраженности СПАиКПА, по которым можно определять степень нарушения функций организма, рекомендуется использовать в практической деятельности учреждений здравоохранения.

2. Предложенный способ коррекции адаптивных механизмов фито-экдистероидами, по которым можно прогнозировать состояние больного с ХАИ, а также активировать механизмы отказа от приема алкоголя, может быть использован в повседневной врачебной практике.

3. Полученные результаты целесообразно использовать в научно -педагогической практике.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

I. Фитоэкдистероиды в лечении хронической алкогольной зависимости (Морозов В.Н., Хадарцев А.А., Дармограй В.Н., Карасева Ю.В., Морозова В.И., Дармограй И.В.) // Информационный листок №61-094-0.-Рязань: ЦНТИ, 2003.- 5 с.

2. Лечение хронической алкогольной болезни (Морозов В.Н., Хадарцев А.А., Дармограй В.Н., Карасева Ю.В., Дармограй И.В.) // В сб. тезисов докладов всероссийской научно-технической конфеенции студентов, молодых ученых и специалистов «Биомедсистемы - 2003».-Рязань, 2003.-С. 110-111.

3. Информационные программы адаптации при алкоголизме (Морозов В.Н., Дармограй В.Н., Карасева Ю.В., Дармограй И.В. Морозова В.И., Хритинин Д.Ф.) // ВНМТ.- 2003, Т.10. - № 4.-С.17-19.

4. Активация фитоэкдистероидами синтоксических программ адаптации при алкоголизме (Морозов В.Н., Дармограй В.Н., Карасева Ю.В., Дармограй И.В. Морозова В.И., Хадарцев А.А.) // Материалы IV Международной научно-практической конференции «Современная техника и технология в медицине и биологии». - Новочеркасск: ЮРГТУ, 2003.- С.61-68.

5. Влияние фитоэкдистероидов на антиоксидантную систему организма при длительном применении алкоголя (Морозов В.Н., Дармограй В.Н., Карасева Ю.В., Дармограй И.В., Морозова В.И., Хадарцев А.А.) // Межвузовский сб. научных трудов с международным участием «Современные вопросы фармакогнозии».- Ярославль: ЯГТУ, 2004.- С. 211-221.

6. Способ лечения хронической алкогольной болезни (Морозов

B.Н., Хадарцев А.А., Карасева Ю.В., Дармограй В.Н., Морозова В.И., Дармограй И.В.) // В сб. тезисов докладов 1 Международной научно-практической конференции «Реабилитационновосстановительные технологии в физической культуре и спорте высших достижений».- Тула, 2004.-С.73-74.

7. Диагностика и лечение хронической алкогольной болезни (Морозов В.Н., Хадарцев А.А., Карасева Ю.В., Дармограй В.Н., Морозова В.И., Дармограй И.В.) // Клиническая лабораторная диагностика.- 2004.- № 9.-

C.80.

8. Способ адаптивного обеспечения лечения и профилактики алкогольной зависимости с помощью природных синтоксинов (Морозов В.Н., Хадарцев А.А., Морозова В.И., Дармограй И.В., Карасева Ю.В., Дармограй В.Н.) // Решение о выдаче патента на изобретение №200312779212/14 (029697) от 4.03.05 г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААС -алкогольный абстинентный синдром АОА — общая антиокислительная активность плазмы. БАА — биологически активные амины. КАСПА - коэффициент активности синтоксических программ адаптации

КПА - кататоксические программы адаптации ЛКБ - лизосомальные катионные белки НСТ- активность нейтрофилов в тесте восстановления нит-- росинего тетразолия.

ПДФ/Ф- продукты деградации фибрина/фибриногена. СПА - синтоксические программы адаптации ФС - функциональная система ХАИ —хроническая алкогольная интоксикация.

* 1

ГАЛЬЩЕВ А. С. Автореферат

Отпечатано в ООО «Универсальная типография» г. Рязань, ул. Новая, 69/12 Тираж 100 экз. Заказ №561.

/ ЭДИИШЬМ.1 )

*•&«•*!*(« J

13 ИЮЛ 2005

Ч У

1754

Введение.

Глава 1 Обзор литературы.

1.1 Метаболизм этанола и его фармакологическаярегуляция.

1.2. Роль нейромедиаторных систем в развитии хронической алкогольной интоксикации-.

Глава 11 Материалы и методы исследования.

Глава 111 Результаты собственных исследований.

3 1. Экспериментальные исследования на крысах с дачей им 10% алкоголя.

3.2. Экспериментальные исследования на крысах с дачей им 10% алкоголя, с последующим вввдением фитоэкдистероидов.

3.3. Состояние крыс, длительно получавших акоголь с одновременным введением фитоэкдистероидов.

Глава IV Лечение фитоэкдистероидами больных с хронической алкогольной интоксикацией.

Актуальность исследования. Проблема адаптации человека к экстремальным факторам среды актуализировалась в последние десятилетия из-за роста, так называемых, болезней адаптации (Морозов В.Н., 1999; Эе1уе Н., 1960, 1982). Любая адаптивная реакция складывается из согласованного взаимодействия различных частей биологической системы (БС) и определяется степенью ее организованности и упорядоченности, сопровождаясь затратой энергии для достижения устойчивой функции в системе. Это подразумевает вовлечение в адаптационный процесс всех уровней организации БС (Морозов В.Н.,1999; 8е1уе Н.,1960,1982). Имеются сведения о важности взаимодействия синтоксических (СПА) и кататоксических (КГТА) программ адаптации при внешних и внутренних воздействиях: криовоздействии, психоэмоциональном стрессе и др. (Морозов В.Н. с соавт., 2004; Корягин А.А.,2004).

Данные литературы о том, что хронический стресс приводит к увеличению скорости метаболизма этанола, дают основание предполагать наличие центральной регуляции этого процесса. Для развития этой гипотезы, мы изучали состояние кататоксических (КГТА) и синтоксических (СПА) программ адаптации у крыс и влияние этанола на процессы оксидного окисления в структурах мозга крыс с одновременным изучением концентрации биологически активных аминов в структурах гипоталамуса, генетические изменения в которых сопровождается повышением чувствительности к экзо-генно введенному этанолу.

Известно, что и что хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) приводит к увеличению скорости метаболизма этанола, что также дает основание предполагать наличие центральной регуляции этого процесса. Целесообразным представляется изучение состояния КПА и СПА при ХАИ в клинике, и влияния этанола на процессы окисления в структурах мозга с одновременным изучением концентрации биологически активных аминов (БАА) в структурах гипоталамуса в эксперименте.

Сохраняется мировая тенденция к увеличению употребления спиртных напитков и росту заболеваемости алкоголизмом. В России этот показатель в 2001 г. составил 140,1 на 100 тыс. населения (Дмитриева Т.Б. и со-авт.,2002) против 130,0- в 2000 г. (Немцов A.B., 2001; Кошкина Е.А., Киржа-нова В.В., 2003). Смертность от злоупотребления алкоголем вышла на 3 место в мире, уступая лишь смертности от коронарной болезни сердца и злокачественных новообразований (Бохан H.A. и соавт.,2003г; Norstroem Т.,2001).

Среди причин смерти важнейшую роль, наряду с отравлением алкоголем и несчастными случаями, играют алкогольные психозы (Тишук Е.А.,1997; Сорокун И.В.,1999; Курьянова H.H. с соавт.,1999; Володин В.Д., 1999; Пиголкин Ю.И. с соавт.,2000; Гаврик В.П. с соавт.,2002; Карпец A.B., 2002; Мостовой С.М.,2002; Александри A.JI. с соавт.,2003; Богомолов Д.С. с соавт.,2003; Каплан Г., Сэдок Б., 1994; Blanc M., 1995; Norstroem Т,1996; Doo-ley M., Prause J.,1997; Swift R., et.al.1998) и органная патология (Моисеев B.C., 1990; Угрюмов А.И., 1990,1992; Миневич В.Б, 1990,1994; Билибин Д.П., Дворников В.Е.,1991; Крылов A.A., Шацкая Е.Г.,1995; Огурцов П.П. с со-авт.,1996; Породенко В.А.,1997; Скворцов Ю.И., Панченко Л.Ф.,1997; Тка-чишин B.C., Звериховская И.Г.,1997; Полыковский A.A., 1997,2000; Пиголкин Ю.И., Морозов Б.Г.,2000; Шорин В.В. с соавт., 1999; Найденова Н.Г., Гордеев М.Н.,2002; Александрии A.Jl.,2003; Ерохин Ю.А.,2003; Davidson D. et. al., 1997; Ginter E.1997; Hanson C.E., Wieczorek W.F., 2002; Hemstrom О, 2002; Lloyd G., 2002; Keel P.et. al.,2003).

Среди пациентов многопрофильных соматических стационаров от 20% до 35% составляют злоупотребляющие алкоголем (Мартыненко Т.И. с соавт.,1997; Огурцов П.П., 1996,1997, 2002, 2003; Пауков B.C., Ерохин Ю.А.,

1999; Жиров И.В., Огурцов П.П., 1999,2003; Медведев В.М.,2003; Молостова О.Ю. с соавт.,2003; Clair, 1991; Reynaud et.al.,1997; FoyA.,1999; Tennesen T., 2003).

В 70,2% случаев соматическая патология осложнена хронической интоксикацией алкоголем (Яковлев В.А.,2001).

Для борьбы с реальной угрозой обществу все активнее разрабатываются и внедряются объективные и доступные для использования в практической работе методы ранней диагностики алкоголизма и изучении его патогенеза, клиники, течения и лечения (Иванец H.H., 1990,2000,2001; Пауков B.C., 1994,1996,2001; Даренский И.Д.,1997; Новиков Е.М.,2001; Огурцов П.П., Нужный В.П.,2001; Иванец H.H., Анохина И.П., 1990,2003).

Терапия больных алкоголизмом является серьезной проблемой психиатрии и наркологии, а поиск лекарственных средств для этих целей - новым направлением в фармакологии. В настоящее время накоплен определенный опыт применения в клинике лекарственных средств из различных фармакологических групп для лечения алкоголизма (Альтшуллер В.Б.,1994; Иванец H.H.,2000; Иванец H.H., Кинкулькина М.А., 2002; Ерышев О.Ф.,2002,2003; Крупицкий Е.М.,2003; Swift R.,1999).

Однако, только немногие из них способствуют воздержанию от приема алкоголя сроком от 3 до б месяцев, и ни одно из них не подавляет патологическое влечение к алкоголю (ПВА) - это стержневое расстройство зависимости (Стрельчук И.Ф.,1973; Морозов В.Г.,1983; Валентик Ю.В.,1984; Веретинская А.Г. с соавт.,1995; Пауков B.C. с соавт.,2001; Ерохин, Ю.А., Хритинин Д.Ф,2003) - на более значительный срок (Проскурякова Т.В., 1999; Ерышев 0.ф.,2003; Крупицкий Е.М.,2003). К сожалению, в настоящее время медицина не располагает высокоэффективными средствами для успешного лечения алкоголизма. Эффективность остается невысокой (Крупицкий Е.М.,2003; Ерышев 0.ф.,2003; Swift R.,2001), и составляет 3-8%

Лисицын Ю.П., Копыт Н.Я.,1983; Серов В.В., Лапиш К.,1989; Пауков B.C., 2001).

В последние годы опубликовано большое количество работ, посвященных изучению различных фармакологических эффектов этанола, в том числе и на молекулярном уровне. Однако, в этих работах использовались разные виды животных, разные методы исследований и разные дозы этанола, что создает трудности в сопоставлении полученных результатов.

Цель исследования. Изучение системных механизмов адаптивной реакции на алкоголь и возможности применения фитоэкдистероидов для коррекции программ адаптации. В соответствии с целью определены задачи исследования:

1. Изучить особенности метаболизма, антиоксидантного, проти-восвертывающего и иммунного потенциалов крови у животных с длительной алкогольной интоксикацией как клинико-лабораторной модели ХАИ.

2. Исследовать особенности метаболического, антиоксидантного, про-тивосвертывающего и иммунного вегетативного статуса при ХАИ у человека.

3. Установить соотношения между СПА и КПА.

4. Изучить возможности фармакологической коррекции ХАИ фи-тоэкдистероидами.

Научная новизна. Впервые проведены сравнительные исследования изменений вегетативного статуса с антиокислительными и проти-восвёртывающими процессами крови у больных с ХАИ в клинике и эксперименте. Установлено, что при длительном употреблении алкоголя включаются КПА, проявляющиеся депрессией антиоксидантных и противосвертывающих потенциалов крови с явлениями активации иммуногенеза.

Впервые установлено при ХАИ, что активация СПА введением в течение трех недель фитоэкдистероидов способствует нормализации гомеостатических параметров крови, коррелирующей с психологическим состоянием, проявляющимся в отказе от приема алкоголя, что подтверждено катамнезом в течение 2-3 лет.

Предложен патентозащищенный способ адаптивного обеспечения лечения и профилактики алкогольной зависимости с помощью природных син-токсинов.

Научно-практическая значимость исследования. Выявленная взаимосвязь между определенным состоянием вегетативного компонента адаптации иммунных, антиокислительных и противосвёртывающих потенциалов крови как характеристик СПА и КПА - важна как для проведения научных исследований, так и для практической работы.

Осуществление диагностики ХАИ по включению СПА доступно для клинического использования в лечебно-профилактичеких учреждениях.

Предложенный способ коррекции системных нарушений фитоэкди-стероидами доступен для ЛПУ любого уровня.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в работе врачей психоневрологического диспансера г. Рязани и на кафедре психиатрии Государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова, в работе НИИ Новых медицинских технологий МЗ РФ г. Тула, в преподавании на медицинском факультете ТулГУ.

Апробация материалов работы. Основные положения диссертации представлены на XVI Всеросийской научно-технической конференции студентов, молодых ученых и специалистов (Рязань, 2003); 6-й Всероссийской научной конференции молодых ученых и аспирантов (Таганрог, 2003); 4-й Международной научно-практическая конференции «Современная техника и технологии в медицине и биологии» (Новочеркасск, 2003); Межвузовском сборнике научных трудов с международным участием «Современные вопросы фармакогнозии (Ярославль, 2004); 1 Международной научно-практической конференции «Реабилитационно-восстановительные технологии в физической культуре и спорте высших достижений» (Тула, 2004); Научно-практическом симпозиуме «Прогрессивные аналитические технологии и доказательная лабораторная медицина» (Москва, 2004); Совместной конференции кафедры медико-биологических дисциплин медфакультета ТулГУ и Ученого совета НИИ Новых медицинских технологий МЗ РФ (Тула, 2005).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У лиц с ХАИ отмечается включение КПА, проявляющиеся депрессией антиоксидантной, противосвертывающей систем крови с явлениями иммуноактивации и характерными изменениями метаболизма биологически активных веществ.

2. Аналогичные изменения отмечаются и у животных, длительно принимающих алкоголь.

3. Назначение в течение трех недель масляного раствора фи-тоэкдистероидов (синтоксинов) нормализует гомеостатические параметры обменных процессов с резким снижением тяги к алкоголю.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в работе врачей психодиспансера г. Рязани и на кафедре психиатрии Государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова, в работе лаборатории НИИ Новых медицинских технологий МЗ РФ г. Тула, в преподавании на медицинском факультете ТулГУ.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XVI Всеросийской научно-технической конференции студентов, молодых ученых и специалистов (Рязань,2003), 6-й Всероссийской научной конференции молодых ученых и аспирантов (Таганрог,2003), 4-я Международная научно-практическая конференция «Современная техника и технотической конференции «Реабилитационно-восстановительные технологии в физической культуре и спорте высших достижений» (Тула, 2004); Научно-практическом симпозиуме «Прогрессивные аналитические технологии и доказательная лабораторная медицина» (Москва, 2004); Совместной конференции кафедры медико-биологических дисциплин медфакультета ТулГУ и Ученого совета НИИ Новых медицинских технологий МЗ РФ (Тула, 2005).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У лиц с ХАИ отмечается включение КПА, проявляющиеся депрессией антиоксидантной, противосвертывающей систем крови с явлениями иммуноактивации и характерными изменениями метаболизма биологически активных веществ.

2. Аналогичные изменения отмечаются и у животных, длительно принимающих алкоголь.

3. Назначение в течение трех недель масляного раствора фи-тоэкдистероидов (синтоксинов) нормализует гомеостатические параметры обменных процессов с резким снижением тяги к алкоголю.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в работе врачей психодиспансера г. Рязани и на кафедре психиатрии Государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова, в работе лаборатории НИИ Новых медицинских технологий МЗ РФ г. Тула, в преподавании на медицинском факультете ТулГУ.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XVI Всеросийской научно-технической конференции студентов, молодых ученых и специалистов (Рязань,2003), 6-й Всероссийской научной конференции молодых ученых и аспирантов (Таганрог,2003), 4-я Международная научно-практическая конференция «Современная техника и технотической конференции «Реабилитационно-восстановительные технологии в физической культуре и спорте высших достижений» (Тула, 2004); Научно-практическом симпозиуме «Прогрессивные аналитические технологии и доказательная лабораторная медицина» (Москва, 2004); Совместной конференции кафедры медико-биологических дисциплин медфакультета ТулГУ и Ученого совета НИИ Новых медицинских технологий МЗ РФ (Тула, 2005).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У лиц с ХАИ отмечается включение КПА, проявляющиеся депрессией антиоксидантной, противосвертывающей систем крови с явлениями иммуноактивации и характерными изменениями метаболизма биологически активных веществ.

2. Аналогичные изменения отмечаются и у животных, длительно принимающих алкоголь.

3. Назначение в течение трех недель масляного раствора фи-тоэкдистероидов (синтоксинов) нормализует гомеостатические параметры обменных процессов с резким снижением тяги к алкоголю.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в работе врачей психодиспансера г. Рязани и на кафедре психиатрии Государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова, в работе лаборатории НИИ Новых медицинских технологий МЗ РФ г. Тула, в преподавании на медицинском факультете ТулГУ.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XVI Всеросийской научно-технической конференции студентов, молодых ученых и специалистов (Рязань,2003), 6-й Всероссийской научной конференции молодых ученых и аспирантов (Таганрог,2003), 4-я Международная научно-практическая конференция «Современная техника и технологии а медицине и биологии» (Новочеркасск,2003), Современные вопросы фармакогнозии «Межвузовский сборник научных трудов с международным участием» (Ярославль,2004), 1 Международной научно-практической конференции "Медицинские аспекты физической культуры и спорта высших достижений" (Тула, 2004), научно-практическом симпозиуме «прогрессивные аналитические технологии и доказательная лабораторная медицина» (Москва, 2004), совместной конференции кафедры медико-биологических дисциплин медфакультета ТулГУ и Ученого совета НИИ Новых медицинских технологий МЗ РФ (Тула, 2005).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 8 печатных работах, получено решение о выдаче патента на изобретение № 200312779212/14 (029697) «Способ адаптивного обеспечения лечения и профилактики алкогольной зависимости с помощью природных соединений» от 04. 03. 2005 г., по результатам выпущен 1 информационный листок Рязанского ЦНТИ и опубликованы 2 статьи в реферируемых ВАК-овских журналах.

Выводы

1. При ежедневном приеме 10% раствора алкоголя у экспериментальных животных развивается ХАИ.

2. При развитии ХАИ начинают доминировать КПА, приводящие к активации оксидантных, свертывающих и иммунных механизмов с увеличением концентрации адренореактивных и снижением холинреактивных аминов.

3. Активация СПА введением фитоэкдистероидов перестраивает метаболические процессы мозга с увеличением антиоксидантных, противо-свертывающих и иммунных механизмов, поддерживая нормальную концентрацию холинергических аминов.

4. По степени активности адренергических и холинергических механизмов организма можно судить о степени выраженности ХАИ.

Практические рекомендации

1. Разработанный способ выявления выраженности СПА и КПА, по которым можно степень нарушения функций организма, рекомендуется использовать в практической деятельности учреждений здравоохранения.

2. Предложенный способ коррекции адаптивных механизмов фитоэкдистероидами, по которым можно прогнозировать состояние больного с ХАИ, а также активировать механизмы отказа от приема алкоголя, может быть использован в повседневной врачебной практике.

3. Полученные результаты целесообразно использовать в научно -педагогической практике.

1. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем. -Новосибирск: Наука, 1991. - 16 с.

2. Авакян О.М. Симпато-адреналовая система.- Л.:Наука,1977.-184 с.

3. Алешин Б.В. Двойственность нейросекреторных механизмов гипоталамуса и ее значение в регуляции эндокринных функций. // Успехи физиологических наук.- 1979.-Т. 10.-№1.-С.7-53.

4. Альперн Д.Е. Холинергические процессы в патологии.- М.: Медгиз,1963.-279 с.

5. Альтшуллер В.Б.-Патологическое влечение к алкоголю. М.: 1994. -216 с.

6. Андреенко Г.В. Методы исследования фибринолитической системы.-М.:МГУ, 1981.-132 с.

7. Анохина И.П. Нейрохимические аспекты патогенеза хронического алкоголизма. // Патогенез, клиника и лечение алкоголизма. — М., 1976. -С. 15 -19.

8. Анохина И.П. , Коган Б.М. Функциональные изменения нейромедиа-торных систем при хроническом алкоголизме. // Успехи науки и техники.//- Токсикология , Т.- 13 , М.: -1984-С. 151 -178.

9. Анохина И.П. Дофаминовая система мозга и алкоголизм. // Вестник РАМН.-1992 -№ 7, С.7 -11.

10. Анохина И.П. Биологические механизмы предрасположенности к алкоголизму и нарушений функций мозга у потомства крыс с хронической алкогольной интоксикацией, 1994.-С.44-53.

11. Анохина И П Биологические механизмы зависимости от психоактивных веществ. // Вопросы наркологии. 1995. № 2 , -С.27 —31.

12. Анохина И.П., Веретинская А.Г., Васильева Г.Н., Овчинникова И.В. О единстве биологических механизмов индивидуальной предрасположенности к злоупотреблению различными психоактивными веществами.// Физиология человека, 2000, Т.- 26, №6, С. 74 81.

13. Анохина И.П. Биологические механизмы зависимости от психоактивных веществ (патогенез). // В кн. Лекции по наркологии (под редакцией Н. Н.

14. Иванца ). М., изд. во Нолидж. 2000. -С. 16 - 40.

15. Анохина И.П. Биологические основы лечения алкоголизма антидепрессантами. Антидепрессанты в терапии патологического влечения к психотропным веществам./ ( под редакцией проф. Н. Н. Иванца ). М., 2000, С. 17-21.

16. Анохина И.П. Биологические механизмы зависимости от психоактивных веществ (патогенез).//В кн. Лекции по наркологии. Под редакцией Н.Н.Иванца. Издание третье, переработанное и расширенное. -М.: Медпрактика, 2001, -С. 13-32

17. Анохина И.П. Основные биологические механизмы алкогольной и УД наркотической зависимости. //В кн. Руководство по наркологии. Под редакцией Н.Н.Иванца. М.: Медпрактика - М, 2002.- Т.1.- С.ЗЗ -41.

18. Анохин П.К. Общие принципы формирования защитных приспособлений организма// Вестник АМН СССР.- 1962.- № 2.- С. 16-28.

19. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса. М.: Наука, 1968.- 448 с.

20. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. М.: Наука, 1980.- 196 с.

21. Аршавский И.А. Биологические и медицинские аспекты проблемы адаптации и стресса в свете данных физиологии онтогенеза// Актуальные вопросы современной физиологии. М.,1976.-С. 144-191.

22. Артемьев И.А. Эпидемиология психических заболеваний и миграция населения Сибири и на Дальнем Востоке. Автореф. дисс. д -ра мед. наук. Томск.,1995, 37 с

23. Бабаян Э.А., Гонопольский М.Х. Наркология. М.: Медицина, 1987.336 с.

24. Баженов Ю.И. Термогенез и мышечная деятельность при адаптации к холоду. Д.: Наука, 1981.- 104 с.

25. Баклаваджян О.Г. Висцеро-соматические афферентные системы гипоталамуса.- Л.: Наука,1985.- 214 с.

26. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза.- Томск, 1980.- 313 с

27. Балуда В.П., Деянов И. Профилактика тромбозов. -Саратов: СГУД992.-176 с.

28. Баркаган З.С. Геморагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988.- 528 с.

29. Баркаган З.С., Момот А.П.- Основы диагностики нарушений гемостаза. -М.: Ньюдиамед-АО, 1999.- 224 с.

30. Барабой В.А. Антиоксиданты и здоровье. / /Валеология.-Наука, Спб,1993.С.107-114.

31. Белорыбкина Л.И., Дмитриченко Л.М. Роль адренореактивных структур в механизмах температурных и обменных реакций при гипотермии. // XII Всесоюзный съезд физиологического общества.- Тбилиси, 1975.-Т.З.-С.48

32. Белоус A.M., Бондаренко В.А. Механизмы развития холодового повреждения мембран клеток. // Криобиология и криомедицина.-Киев, 1981.- №9.-С.З-17.

33. Билибин Д.П., Дворников В Е Патофизиология алкогольной болезни и наркоманий. М., -изд-во Университета Дружбы Народов, -1991. -104 с

34. Богомолов Д.В., Пиголкин Ю.И., Пешкова И.А., Морозов Ю.Е. и др. Патоморфологические проявления различных форм алкогольной болезни. // Архив патологии.- 2003.- Т. 65.- № 4. -С.28 32.

35. Божко Г.Х., Волошин П.В. Белки крови при алкоголизме. // Журнал невропатологии и психиатрии.-1991.-№ 2.- С. 126-127.

36. Бородкж Н.П. Адаптация.- ИПЦ-Глобус, 1998.- 88 с.

37. Буданцев А.Ю. Моноаминоергические системы мозга.- М.: Наука, 1976.156 с.

38. Буров Ю.В., Ведерникова H.H. Нейрохимия и фармакогология алкоголизма. М Медицина , 1985. 240 с.

39. Валентик Ю.В. Клиническая характеристика и терапия патологического влечения к алкоголю больных хроническим алкоголизмом: Автореф, дисс. канд. мед. наук. -М., 1984. -22 с.

40. Виру A.A. Гормональные механизмы адаптации и тренировки.- JL: Наука, 1981.-153 с.

41. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов. // Пат.физиол.-1989.-№4.-С.7-14.

42. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972.- 252 с.

43. Володин В.Д., Иванец H.H., Пелипас В.Е. Профилактика алкоголизма. // Профилактика и укрепление здоровья. 1999., № 6. -С. 18 22.

44. Волчкова Е.В., Лопаткина Т.Н., Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Поражение печени в наркологической практике. Изд. -во Анахарсис: 2002. -92 с.

45. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма.- Ростов, 1977.- 128 с.

46. Гольбер JI.M., Кандрор В.И., Крюкова М.В. Гипертиреоз и симпато-ад-реналовая система.- М.: ВНИИМИ, 1978.- 99 с.

47. Горизонтов П.Д. Гомеостаз, его механизмы и значение. // Гомеостаз.-М.: Медицина, 1983 .-240 с.

48. Горизонтов П.Д., Протасова Т.Н. Роль АКТГ и корткостероидов в патологии (к проблеме стресса). М.:Медицина, 1968.-335 с.

49. Гофман А Г Клиническая наркология. -М., изд -во Миклош -2003. -215 с.

50. Гращенков Н.И. Гипоталамус, его роль в физиологии и патологии. М.: Наука, 1964.- 368 с.

51. Гречко А.Т. Физиологические механизмы адаптации и ее фармакологическая коррекция "быстродействующими адаптогенами". // Международные обзоры.-1994.-Т.2,- №.5.-С.330-333.

52. Григорьев П. Я., Яковенко Э.П. Болезни печени при алкоголизме. Российский медицинский журнал. 1999., № 4. -С. 12 15.

53. Григорьев С.Г., Левандовский В.В., Перфилов A.M. Пакет прикладных программ Statgraphics персонального компьютера.- Спб, 1992.-132с.

54. Гурин В.H. Холинергические механизмы регуляции обменных процессов.- Минск: Беларусь, 1975.-143 с.

55. Гусак Ю.К., Лазарева Ю.В., Морозов В.Н. Роль плацентарных белков в поддержании физиологических функций при нормально и патологически протекающей беременности. // Вестник НМТ.-1999.-Т.6.-№2.-С.91-95

56. Гусак Ю.К., Лазарева Ю.В., Морозов В.Н. Психонейроиммунологиче-ские особенности адаптивных механизмов нормального репродуктивного цикла у женщин. // Вестник НМТ.-2000.-Т.-7.-№ 1.-С.97-101.

57. Гусак Ю.К., Лазарева Ю.В., Морозов В.Н. Особенности психонейро-иммунологических механизмов адаптации у женщин с нарушенным репродуктивным циклом // Вестник НМТ.-2000.-Т.7.-№2.-С. 100-105.

58. Гусак Ю.К., Лазарева Ю.В., Морозов В.Н. Психонейроиммунологиче-ские особенности адаптивных механизмов при нормально протекающей беременности. // Вестник НМТ.-2000.-Т.7.-№ 3/4.-С. 105-109.

59. Гусак Ю.К., Морозов В.Н., Чикин В.Г., Дармограй В.Н. Значение энтеросорбции в комплексной терапии плацентарной дисфункции. // Сорбционные технологии в акушерстве и гинекологии. М.,2000.- С.77-85.

60. Гусак Ю.К., Морозов В.Н., Чикин В.Г. Эфферентные методы лечения в послеоперационном периоде в акушерстве. // Современные технологии в профилактике перинатальной и материнской смертности.- М.: Мед пресс, 2000. С.67-68.

61. Гусак Ю.К., Морозов В.Н., Чикин В.Г., Назимова C.B. Физиологические основы терапии плацентарной дисфункции // Современные технологии в профилактике перинатальной и материнской смертности.- М.: Мед пресс, 2000.- С.63-64.

62. Гусак Ю.К., Морозова В.И., Чикин В.Г., Гусак Н.Ю. Диагностика степени дизадаптации у больных с невынашиванием беременности. // Клиническая лабораторная диагностика, 2000.-№ 10.- С.35-36.

63. Даренский И.Д. Фазы алкоголизма (клинико терапевтическое исследование). Автореф. дисс. Д М Н. М, 1997, - 48 с.

64. Даренский И.Д. Оценка фазного течения алкоголизма. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1998. Т.98. № 10, -С. 12 16.

65. Дей К. Алкогольная патология печени. // Наркология, 2002. №4, С.21-23.

66. Демин А.К. Алкоголь и здоровье населения России 1900-2000.// Росс. Ассоциация общ. Здоровья. М.-1998.-399с.

67. Дичев Т.Г., Тарасов К.Е. Проблема адаптации и здоровье человека.- М., 1976.- 125 с.

68. Дмитриева Т.Б., Игонин А.Л., Клименко Т.В. и др. Зависимость от психоактивных веществ. // Наркология. 2002. № 9. -С. 2-8.

69. Дорофеева Л.И., Галактионов O.K. Показатели глутаминовой и серотонинергической систем при алкогольной интоксикации.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999.- №. 1., С. 21 24.

70. Ерохин Ю.А., Пауков B.C. Изменения крови при хронической алкогольной интоксикации. // Российский психиатрический журнал. 2001.,-№5, -С.58-61.

71. Ерохин Ю.А. Применение лабораторных методов в диагностике хронической алкогольной интоксикации в прозекторской практике. //Вестник новых медицинских технологий. -2003. -Т. 10., №1-2, -С.64-66.

72. Ерохин Ю.А., Хритинин Д.Ф. Поражение сердца при хронической алкогольной интоксикации. // Вестник новых медицинских технологий. -2003, Т. 10, №4,- С. 19-20

73. Ерохин Ю.А., Пауков B.C. Изменение крови при хронической алкогольной интоксикации. // Русский психиатрический журнал,2001.- №5.-С.58-61.

74. Ерышев О.Ф. Клинические проявления тревоги и их психофармакотерапия у больных с алкогольной зависимостью. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2002, Том 4, №3, С .12-14.

75. Ерышев О.Ф., Аркадьев В.В. Современные тенденции фармакотерапии больных алкогольной зависимостью (обзор). Сообщение I. // Психиатрия и психофармакология. 2003. Т. 5., № 4. -С.147 148.

76. Ерышев О.Ф., Аркадьев В.В., Эбонг К. Современные тенденции фармакотерапии больных с алкогольной зависимостью. ( обзор). Сообщение 2. // Психиатрия и психофармакология. 2003. Т. 5, № 6. -С.254 256.

77. Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., Шабанов П.Д. Алкогольная зависимость: формирование, течение, противорецидивная терапия. СПб.: Изд-во «ЭЛБИ-СПб», 2002. 192с.

78. Жиров И.В., Огурцов П.П. Патогенетические механизмы развития алкогольной гипертонии. // Новости науки и техники. Серия Медицина. Алкогольная болезнь. 1999., № 9, -С.1 -5.

79. Жиров И.В., Огурцов П.П. Эффективность и безопасность препарата МИДОКАЛМ у пациентов с алкогольной полинейропатией. // Новости науки и техники. Серия Медицина. Алкогольная болезнь. 2003. -№ 3, С.1 -5.

80. Жиров И.В., Огурцов П.П. Артериальная гипертензия при злоупотреблении алкоголем. // Вопросы наркологии 2003.- №5, С.73- 75.

81. Жислин С.Г. Об алкогольных расстройствах. Сб. Клинические исследования. - Воронеж, 1935. -322 с.

82. Жислин С.Г. Очерки клинической психиатрии -М., Медицина, 1965. -1965.-320 с.

83. Журавлев А.И. Развитие идей В.Н.Тарусова о роли цепных процессов в биологии. // Биоокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М.: Наука, 1982.-C.3-36.

84. Заводская И.С., Морева E.B. Фармакологический анализ механизма стресса и его последствий. Л.:Медицина,1981.-216 С. 54

85. Зацепина С.А., Львович Я.Е., Фролов М.В. Управление в биотехнических и медицинских системах. Воронеж.-ВГТУ, 1994.-145 с.

86. Захаров Ю.А. Лечение алкоголизма. М.:, ООО Школьная пресса., 1999, 160 с.

87. Зилов В.Г. Химическая интеграция в механизмах пластичности мозга. // Вестник РАМН.-1997.- № 12.- С.49-52.

88. Зиновьева И.А. Морфогенез пневмонии при алкогольной интоксикации. Дисс. канд. мед. наук. -М. -1992.- 23 с.

89. Иванец H.H., Анохина И.П., Валентик Ю.В. Алкоголизм: границы заболевания. // Вопросы наркологии.- 1990.- № 1, С. 3 7.

90. Иванец H.H. Место антидепрессантов в терапии патологического влечения к алкоголю. // Антидепрессанты в терапиипатологического влечения к психотропным веществам, (под ред. проф. H.H. Иванца ). М., 2000, С.8-16.

91. Иванец H.H., Кинкулькина М.А. Лечение алкогольной зависимости. // Психиатрия и психофармакотерапия 2002 -Т 3.- № 3,-С 80 82.

92. Иванец H.H., Анохина И.П. и др. Использование налтрексона Ф В при лечении больных с алкогольной зависимостью. // Вопросы наркологии. -2003, №4-С. 6-17.г

93. Иванец H.H. Лекции по наркологии. М., изд во Нолидж 2000. -436 с.

94. Иванец H.H. Границы и классификации наркологических заболеваний. // В кн. Лекции по наркологии. Под редакцией Н.Н.Иванца. Издание третье, переработанное и расширенное. -М.: Медпрактика, 2001, С.7 -75.

95. Ильюченок Р.Ю. Память и адаптация Новосибирск: Наука, 1979.-389 с.

96. Инчина В.И., Зорькина, A.B., Костин Я.В. Адаптация к иммобилизационного стресса. // Вестник РАМН.-1996.-№9.- физиологическим нагрузкам после воздействия С. 18-20.

97. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической диагностике. Минск: Беларусь, 2000.- Т.2.- 463 с.

98. Карасева Ю.В. Системные психонейроиммунологические механизмы в адаптационных возможностях организма женщин. Автореф. докт.дисс., Тула, 2003.- 42 с.

99. Каплан Г., Сэдок Б. Клиническая психиатрия. В 2 т. (пер. с англ.). -М., Медицина, 1994.-.Т1- 164 с.

100. Карпец A.B. Смертность больных острыми психозами в наркологическом стационаре. // Вопросы наркологии . 2002.-№ 3 -С.43 -47.

101. Кассиль Г.Н. Вегетативное регулирование гомеостаза внутренней среды. // Физиология вегетативной нервной системы. Л.: Наука, 1981.-С.536-572.

102. Кассиль Г.Н. Внутренняя среда организма.- М.: Наука, 1983 .-224 с.

103. Кассиль Г.Н., Матлина Э.Ш. Симпато-адреналовая система при стрессе. // Стресс и его патогенетические механизмы. Кишинев: Штиинца, 1973.- С. 24-26.

104. Келешева Л.Ф., Котов A.B., Судаков К.В. Алкогольное влечение: роль олигопептидов в центральных механизмах, (обзоры). // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1989.- № 3. -С. 101 108.

105. Комисарова И.А. Механизмы формирования алкоголизма. // Вопросы наркологии,- 1994. -№ 4,-С. 19-22.

106. Кондрашова М.Н. Выяснение и наметившиеся вопросы на пути исследования регуляции физиологического состояния янтарной кислотой. // Терапевтическое действие янтарной кислоты.- Пущино, 1976. С.8-30.

107. Корнеева Е.А., Шекоян В.А. Регуляция защитных функций организма.-Л.: Наука, 1982.- 139 с.

108. Корнева Е.А., Шхинек Э.К.Стресс и функция иммунной системы. // Успехи физиологических наук,- 1989.- Т.20.- № 3.-C.3-20.

109. Коробицина T.B. Клиническая динамика алкоголизма с коморбидной хронической соматической патологией. // Социальная и клиническая психиатрия 2000.- Т. 10. № 4. -С.39 44.

110. Косицкий Г.И., Смирнов В.М. Нервная система и стресс.- М.: Медицина,! 970.-200 с.

111. Котельников В.П., Морозов В.Н. Нейрогуморальные механизмы адаптации к криотравме. // Вестник РАМН.-1992.-№ 11-12.-С.51-57.

112. Кошкина Е.А. Распространенность наркологических заболеваний в Российской Федерации в 2000 г. По данным официальной статистики. // Вопросы наркологии 2001,- № 3 -С. 61 -66.

113. Кошкина Е.А. Эпидемиология алкоголизма в России на современном этапе. // Психиатрия и психофармакотерапия. -2002.- Т. 3 № 3, С. 89 — 91

114. Кошкина Е.А. Эпидемиология наркологических заболеваний/. В кн. Руководство по наркологии. /Под редакцией Н.Н.Иванца. М.: Мед-практика - М, 2002, Т.1, С.8 32.

115. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Основные тенденции распространенности наркологических расстройств в Российской Федерации в 2002 г. // Психиатрия и психофармакотерапия. Журнал им. П. Б. Ганнушкина. 2003. -Т. 5. № 4, С. 140 -142.

116. Крупицкий Е.М. Применение фармакологических средств для стабилизации ремиссий при алкоголизме: зарубежные исследования// Вопросы наркологии.-2003 .-№ 1 .-С.51-61.

117. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. М.: Медицина, 1997.-352 с.

118. Крылов A.A., Шацкая Е Г Анализ летальных исходов и пути улучшения диагностики и лечения острых пневмоний. // Клиническая медицина , 1995 -№ 2 -С. 26- 29.4

119. Кудряшов Б.А. Проблема пробуждения противосвертывающейсистемы в организме. // Успехи соврем.биологииД989.- Т.107.-№ 1.-С.55-68.

120. Курьянова H.H., Дудин Н.И., Мамонтов В.П., Шелудько В.В. Алкоголь как одна из основных причин смерти женщин г. Астрахани. // Тр. Астраханской гос. Мед. академии. Астрахань, 1999, -С. 173 - 177.

121. Лазарева Ю.В., Гусак Ю.К., Морозов В.Н. Плацентарные белки беременности и механизмы адаптации в различные сроки гестационного процесса. // Вестник НМТ.-1999.- Т.6.- № 1 .-Приложение.- С.43-44.

122. Лазарева Ю.В., Морозов В.Н., Морозова В.И., Гусак Ю.К. Особенности адаптивных механизмов в процессе репродуктивного цикла у здоровых женщин. // Клиническая лабораторная диагностика.-2000.-№ 10.- С.41.

123. Лазарева Ю.В., Морозова В.И., Гусак Ю.К. Соответствие антиоксидантного потенциала крови и психофизиологического статуса женщин

124. Лелевич В.В., Шейбак В.М., Максимчук В.П., Козловский A.B., Чиркин A.A. Метаболическая терапия при алкоголизме. //. Медицинские новости. -2001.- № 2. -С.12 15

125. Лекции по клинической наркологии. Под редакцией H.H. Иванца.- М., 1995.-215 с.

126. Лекции по наркологии. Под редакцией H.H. Иванца. Издание третье, переработанное и расширенное. М.: Медпрактика, 2001, 344 с.

127. Лисицын Ю.П., Копыт Н.Я. Алкоголизм (социально —гигиенические аспекты) М.3 Медицина, 1983. -261 с.

128. Логинов A.A. Теория управления и биосистемы. Минск:Наука,1976.-240 с.

129. Логинов A.C., Джалалов К.Д., Блок Ю.Е. Патогенез, диагностика и лечение алкогольных поражений печени: Научный обзор. -М., 1985, С.2 -8.

130. Лужников Е.А. Клиническая токсикология., -М., Медицина, 1994. -256 с.

131. Магалиф А.Ю. О клинико-биологически корреляциях при алкоголизме. Независимый психиатрический журнал. 2003.-№ 2, -С. 55-58.

132. Макарченко А.Ф. Гипоталамус и его роль в механизмах восходящих и нисходящих влияний. // Физиол.журнал.-1978.-Т.24.-№5.- С.579-589.

133. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. СПб.: Сотис, 1997. -455с.

134. Мартынеко Т.И., Шайхет Я.Н., Дуков Л.Г. Лечение тяжелых форм пневмоний. // Пульмонология . 1997. -№ 1.- С. 71 -74.

135. Матлина Э.Ш., Меньшиков В.В. Клиническая биохимия катехолами-нов.- М.: Медицина, 1967.- 304 с.

136. Медведев А.Е. Моноаминоксидаза в патохимических механизмах развития алкоголизма. // Вопросы наркологии. 1994.- № 4. -С.75 -79.

137. Медведев В.М. Течение алкоголизма у больных гипертонической болезнью. // Социальная и клиническая психиатрия. 2003,- Т. 13.- № 1, -С.64-68.

138. Меерсон Ф.З. Адаптация. Стресс и профилактика.- М.:Наука, 1993.-278 с.

139. Меньшиков В.В. Клиническая лабораторная аналитика.- М.: Лабпресс, 2000,-384 с.

140. Миневич В.Б. Алкоголизм в Сибири (эпидемиология, клиника, последствия, оптимизация наркологической помощи). Автореферат дисс. д -ра мед. наук. Томск, 1990 -430 с.

141. Миневич В.Б., Баранчик Г.М., Рахмазова Л.Д. с соавт. Алкогольные психозы в контексте этнонаркологии. // Психиатрия в контексте культуры. Вып. 1. Этнопсихиатрия. М., Томск, Улан Удэ, 1994. -С.171 -179.

142. Минков Е.Г. К вопросу о патологическом влечении к алкоголю. Социальная и клиническая психиатрия. 1996.- Т. 6. вып.- 1, С. 66 72.

143. Моисеев B.C. Алкогольная болезнь Москва, изд -во Университета Дружбы Народов. 1990 -129 с.

144. Руководство для врачей ). М., Медицина, 1983. -432 с.

145. Морозов В.Н. Состояние противосвертывающего потенциала крови при холодовом стрессе. // Системная организация интегративной деятельности.- Рязань, 1990.-С.66-75.

146. Морозов В.Н. Системные механизмы адаптации при криовоздействии и способы их коррекции. Автореф. дис. докт. мед. наук. Тула, 1999.45 с.

147. Морозов В.Н., Лазарева Ю.В, Гусак Ю.К., Хадарцев A.A. Системный анализ, управление и обработка информации в биологии и медицине. Системный анализ и управление в клинической практике.- Часть 2./ Под ред. A.A. Хадарцева. Тула: ТулГУ,2000.- 303 с.

148. Морозов В.Н., Лазарева Ю.В., Хадарцев A.A., Гусак Ю.К. Механизмы адаптации в различные периоды нормально протекающей беременности// Материалы X международного симпозиума "Эколого-физиологи-ческие проблемы адаптации".- М.: РУДН-2001.-С.294-295.

149. Морозов В.Н., Хадарцев A.A. Роль синтоксических программ адаптации в предупреждении некрозов при нанесении криотравмы. // Вестник НМТ.- 1998.- Т.5.- № 3/4.- С.38-41.

150. Морозов В.Н., Хадарцев A.A. .Использование синтоксических программ адаптации при лечении отморожений. // Всероссийский симпозиум "Новые медицинские технологии". М.¡МОНИКИ, 1998.-С.113.

151. Морозов В.Н., Хадарцев A.A. Управление функциональнымисистемами организма человека. Возможности управляющих1. А"воздействий на организм человека в условиях адаптации к факторам внешней среды// под ред. А.А.Хадарцева.- ТулГУ,1999.-Т.1. 207 с.

152. Морозов В.Н., Хадарцев A.A. Влияние пирроксана на включение синтоксических программ адаптации при нанесении сильной криотравмы. // Тезисы докладов V Российского научного конгресса "Человек и лекарство" М.,2000.-С.524-525.

153. Морозов В.Н., Хадарцев A.A. Неспецифические (синтоксические и ка-татоксические) механизмы адаптации к длительному воздействию хо-лодового раздражителя. // Вестник НМТ.-2000.-Т.7.-№ 3/4.-С. 100-105.

154. Морозов В.Н., Хадарцев A.A., Гусак Ю.К. Дармограй В.Н., Лазарева Ю.В. Роль вентромедиального ядра гипоталамуса в активации кататок-сических и синтоксических программ адаптации. // Информационный листок ЦНТИ №61-101-01 от 06.05.2001 года.

155. Морозов В.Н., Хадарцев A.A., Гусак Ю.К. и др. Стимулирование синтоксических и кататоксических программ адаптации воздействием на гипоталамус естественных синтоксинов и кататоксинов// Информационный листок ЦНТИ № 61-088-01 от 02.03.2001 года.

156. Морозов В.Н., Хадарцев А.А.,Гусак Ю.К. и др. Роль синтоксинов и кататоксинов в адаптивных реакциях организма. // Информационный листок ЦНТИ № 61-130-01 от 04.09.2001 года.vT

157. Морозов В.Н., Хадарцев A.A., Лазарева Ю.В. и др. Роль фертильных факторов в активации синтеза гамма-аминомаслянной кислоты в гипоталамусе// Информационный листок ЦНТИ № 61-132-01 от 28.09.2001 года.

158. Морозов Ю.Е., Охотин В.Е., Коновко О.О., Калиниченко С.Г. Окисляющие этанол и ацетальдегид ферменты мозга при отравлении алкоголем. // Вопросы наркологии. -2003.- №2. -С.62 73.

159. Мостовой С.М. Алкоголизм и алкогольные психозы на Дальнем Востоке (клинико эпидемические, этнокультурные и организационные аспекты.): Автореф дисс д м н. М., 2002 -40 с

160. Найденова Н.Г., Гордеев М.Н. Алкоголизм и патология органов дыхания. // Наркология -2002 .-№ 4- С. 23 26.

161. Науменко Е.В. Центральная регуляция гипофизарно-надпочечникового комплекса.- Л.: Наука, 1974.- 162 с.

162. Немцов A.B. Алкогольная смертность в России, 1980 -90 -е годы. М., 2001. -56 с.

163. Новиков Е.М. Алкоголизм и гипофизарно надпочечниковая система. М.: Антидор, 2001.- 291 с.

164. Новосельцев В.Н. Теория управления и биосистемы. М.: Наука,1978.-320 с.

165. Нужный В.П. Механизмы и клинические проявления токсического действия алкоголя. // В кн. Руководство по наркологии. Под редакцией Н.Н.Иванца. — М.: Медпрактика М, 2002.-Т.1.- С.74 93.

166. Огурцов П.П., Покровский А.Б., Шелепин A.A. , Демидова Т.М. Хроническая алкогольная интоксикация и развитие неблагоприятных исходов у больных многопрофильного городского стационара. // Вопросы наркологии . -1996.- № 4.- С. 12 —17.

167. Огурцов П.П., Покровский А.Б., Нужный В.П. Экспресс — диагностика состояния хронической алкогольной интоксикации у пациентов соматического стационара. // Вопросы наркологии. 1997,- № 1- С. 52 -58

168. Огурцов П.П. Алкогольная ситуация в России и алкогользависимая патология. // Врач. -1998. -№ 11 -С. 8 -12.

169. Огурцов П.П., Нужный В.П. Экспресс диагностика ( скрининг ) хронической алкогольной интоксикации у больных соматического профиля. // Клиническая фармакология и терапия. 2001 Т. 10. -№ 1-С.34-39.

170. Огурцов П.П., Плавунов Н.Ф., Моисеев B.C. Алкогольная патология в больнице общего профиля. // Клиническая медицина.- 2003.-№ 11.- С. 66 69.

171. Орбели JI.A. Обзор учения о симпатической иннервации скелетных мышц, органов чувств и центральной нервной системы. // Физиологический журнал СССР.- 1932.- Т. 15,- № 4.- С. 1-22.

172. Орбели JI.A. Лекции по физиологии нервной системы М.-Л.: Биомед-гиз, 1938.-312 с.

173. Островский Ю.М., Садовник М.Н. Пути метаболизма этанола и их роль в развитии алкоголизма. Успехи науки и техники. Серия Токсикология. -1984.- Т. 13. -С.93 -150.

174. Павлов И.П. Лекции о работе больших полушарий мозга. // Полное собрание сочинений. М.:АН.СССР,1947.-Т.4.- 280 с.

175. Пауков В. С., Ерохин Ю. А. Диагностика хронической алкогольной интоксикации на секционном материале. Новости науки и техники. Серия Медицина. Алкогольная болезнь.- 1999.- №2 С.8 10.

176. Пауков B.C. Алкогольная болезнь. // Архив патологии.-1994. -Т. 56.-№ 1,-С. 38-45.

177. V) 189. Пауков B.C. Пато и морфогенез алкогольной болезни. Бюллетеньэкспериментальной биологии и медицины. -1996.- Т. 122.- № 12 -С. 604 -610.

178. Пауков B.C., Беляева Н.Ю., Угрюмов А.И. Концепция алкогольной болезни. // Вести медицины.- 1996. -№ 3.- С 25.

179. Пауков B.C., Угрюмов А.И. Патологическая анатомия алкогольной болезни. // Новости науки и техники. Серия Медицина. Вып. Алкогольная болезнь.- 1997.- № 5- С.1 4.

180. Пауков B.C., Беляева Н.Ю., Воронина Т.М. Алкоголизм и алкогольнаяболезнь. // Терапевтический архив- 2001.- № 2. -С. 65 -67.

181. Пиголкин Ю.И., Морозов Ю.Е., Богомолов Д.В. и др. Судебно — медицинские аспекты патофизиологии внутренних органов при алкогольной интоксикации. // Судебно -медицинская экспертиза.-2000.-№ 3.- С.34-38.

182. Полыковский A.A. Нарушение сердечно сосудистой деятельности при различных вариантах алкоголизма ( клиника, диагностика, лечение, профилактика ). // В кн. Лекции по наркологии ( под редакцией H. Н. Иванца ). М., Нолидж.- 2000, С. 176 - 188

183. Породенко В.А. О значении оценки морфофункционального состояния печени в диагностике смертельных алкогольных интоксикаций. // Судебно медицинская экспертиза. -1997.- № 4.- С. 22 -24.

184. Портнов А.А., Пятницкая И.Н. Клиника алкоголизма. М., Медицина, 1973.-368 с.

185. Проскурякова Т.В. Участие холецистокининовой системы в механизмах формирования алкогольной мотивации. // Вопросы наркологии. -1999.- № 4. С.66 -73.

186. Разводовский Ю.Е. Алкоголь и смертность: Эпидемиологический аспект. // Российский психиатрический журнал.- 2002.- № 1 -С.35 -42.

187. Руководство по наркологии. Под редакцией Н.Н.Иванца. М.: Медпрактика - М, Т. 1. - 444с.

188. Руководство по наркологии. Под редакцией Н.Н.Иванца. -М.: Медпрактика М, Т.2.- 504 с.

189. Савченков В.А., Сиволап Ю.П. Злоупотребление алкоголем в клинике опийной наркомании. // Вопросы наркологии.- 2002.- № 1 -С.67 -77.

190. Салащек М., Вебер Б. Больные алкоголизмом в неврологических отделениях Германии. // Неврологический вестник. Журнал им. В. М. Бехтерева, Казань,- 1999.-Т. 31.С вып. 1 - 4, С.87 - 88.

191. Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. М.: Медицина, 1977.- 360 с.

192. Серов В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М., Медицина, -1989, -335 с.

193. Скворцов Ю.И., Панченко Л.Ф. Патогенез алкогольной висцеропатии. // Вопросы наркологии. -1997. -№ 3 -С. 85 -94.

194. Сорокун И.В. Алкогольные отравления: ( Комплексное медико — социальное исследование): Автореф. дисс. канд. мед. наук. Оренбург, 1999. -24 с.

195. Стрельчук И.В. Острая и хроническая интоксикация алкоголем. М., Медицина, 1973 -384 с.

196. Судаков K.B. Биологические мотивации как основа наркотической зависимости и алкогольного влечения. Вопросы наркологии.-1990.- № З.-С. 1-13.

197. Судаков К.В. Стресс как экологическая проблема научно-технического прогресса. // Физиология человека.- 1996.-Т.22.-№4.-С.73-80.

198. Судаков К.В. Кибернетические свойства функциональных систем //Вестник НМТ.- 1998.- Т.5.-№ 1.- С.12-19.

199. Судаков К.В. Нормальная физиология. М.: МИА, 1999.- 717 с.

200. Сытинский И.А. Гамма-аминомасляная кислота в деятельности нервной системы.- JI.: Наука, 1972.- 168 с.

201. Сытинский И.А. Биохимические основы действия этанола на центральную нервную систему. М., Медицина. 1980. 191 с.

202. Табакофф Б., Хоффман П.Л. Нейробиологические эффекты алкоголя. // Биологические аспекты наркологии.-2003.- №5.-С.27-42.

203. Табакофф Б., Хоффман П.Л. Нейробиологические эффекты алкоголя. Вопросы наркологии.- 2003.- №5. -С.27 42.

204. Тарусов Б.Н. Биофизика. М.: Высшая школа, 1968.-467 с

205. Ткачишин B.C., Звериховская И.Г. Особенности возникновения и лечения пневмоний у лиц злоупотребляющих алкоголем. // Клиническая медицина -1997.- ,№ 6.- С. 36 38.

206. Тимофеев H.H., Прокопьева Л.П Нейрохимия гипобиоза и пределы криорезистентности организма. М.: Медицина, 1997.- 206 с.

207. Тишук Е.А. Медико статистические аспекты действия алкоголя как причины смерти населения. // Здравоохранение РФ. 1997.- № 2-С.34 -36.

208. Тонких A.B. Гипоталамо-гипофизарная область и регуляция физиологических функций.- М-Л.: Наука, 1968, 328 с.

209. Угрюмов А.И. Органная патология и причины смерти больных,злоупотребляющих алкоголем. // Вопросы наркологии. 1990.- № 3.- С. 47 -50.

210. Угрюмов А.И. Межорганные отношения при алкогольной интоксикации. Дисс. д -ра мед. наук -М., 1992.-405 с.

211. Успенский А.Е. Токсикологическая характеристика этанола. // Итоги науки и техники. Сер: Токсикология. М., 1984.-Т. № 13.- С. 5 -44.

212. Утевский А.М. Исследование нервной регуляции обмена адреналина в мышцах. //Вопросы биохимии мышц.- Киев,1955.-С.77-78.

213. Филоретов A.A. Закономерности функционирования гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы. // Успехи физиологических наук.- 1993.- Т. 24.- № 2 С.70-83.

214. Фролов Е.П. Нейрогуморальные механизмы регуляции иммунологических процессов.- М.: Медицина, 1974,- 264 с.

215. Хадарцев A.A. Биофизикохимические процессы в управлении биологическими системами. // Вестник НМТ. 1999 -Т.6.-№ 2.- С.34-37.

216. Хадарцев A.A., Морозов В.Н. Системный анализ, управление и обработка информации в биологии и медицине. Ч 1. Внешние воздействия на биологические и медицинские системы. // Под ред. A.A. Хадарцева. Тула: ТулГУ,2000.- 319 с

217. Хадарцев A.A., Морозов В.Н., Зилов В.Г. с соавт. Диагностические и лечебно-восстановительные технологии при сочетанной патологии внутренних органов и систем. Монография ТулГУ, Тула,2003.- 172 с

218. Шабанов П.Д. Основы наркологии. Издательство Лань, 2002, -560 с.г

219. Шаляпина В.Г., Ракитская В.В. Участие моноаминов мозга в гипоталамической регуляции секреции АКТГ. // Успехи физиологических наук, 1976.-Т.7.-№3 .-С. 145-160.

220. Шаляпина В.Г., Ракитская В.В. Адренергические структуры мозга в регуляции гипофизарно-адренокортикальной системы. // Катехоламинергические нейроны.- М.: Наука, 1979.- С.117-125.

221. Шмальгаузен И.И. Организм как целое в индивидуальном и историческом развитии.- М.: Наука, 1982.- 383 с.

222. Шорин В.В, Семке В.Я., Галактионов O.K. Алкоголизм при соматической патологии ( клинико — диагностические, социально — психологические и реабилиатационные аспекты ). Владивосток, -Агентство Время -ЛТД, 1999, -264 с

223. Энтин Г.М., Гофман А.Г., Музыченко А.П., Крылов Е.Н. Алкогольная и наркотическая зависимость. Практическое руководство для врачей. М., Медрактика, 2002. -328с.

224. Яковлев В.А. Клинико патогенетические закономерности развития алкогольной зависимости и система ее терапии. Дисс. д-ра мед. наук. -М., 2001.-309 с.

225. Яковченко В.А., Грудцын Г.В., Игнатов А.Ю. Поражение сердца у больных алкоголизмом. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 1997.- Т. 97.- №9.-С.68-71.

226. Ahtee L., Eriksson К. 5-НТ and 5-HIAA content in brain of their alcohol intake // Physiol. Behav.-1972.- Vol.8.- P. 123-126.

227. Amit Z., Amir S., Corcoran M. E. A possible artifact in studies of th« consumption of ethanol by rats.// Quart. J. Stud. Alchohol, 1973.- Vol. 34.-P. 524— 527.

228. Amit Z., Brown Z. W., Rockman G. E. Possible involvement of ac-etaldehyde, norepinephirne and their tetrahydroisoquinoline derivates in the regulation of ethanol self-administration. // Drug Alcohol Depend., 1977. Vol. 2.- N 5-6.- P. 495—500.

229. Autuono P., Sorbi S., Bracco L. et al. A discrete sampling technique in senile dementia of the Alzheimer type and alcoholic dementia: study of the cho-linergic system. // In: Aging of the brain and dementia, Aging/Ed|S. L.

230. Amaducci et al. New York, 1980.- Vol. 13.- P. 151—158.

231. Badawy A.A.B., Williams D.L., Evans M. The role of tyrosine availability in the multiple effects of acute ethanol administration on rat brain catecholamine synthesis. //Pharmacol. Biochem. Behav., 1983.- Vol. 18.- Suppl. 1.-P. 389-396.

232. Barcroft J. Основные черты архитектуры физиологических функций.-M.:JI.: Биомедгиз, 1937.- 316 с.

233. Bernard С. Leçons sur les phenomenes de la vie communs aux animaux et aux végétaux.- Paris.-1978.- Vol. 1.- 317 p

234. Blanc M. Alcohol and mortality. // Rev. Med. Suisse Romande. 1995.- Vol. 115, № 11. P. 905-914.

235. Buhler R., Hess M., Wartburg Y.-P. Immunohistochemical localization of human liver alcohol dehydrogenase in liver tissue cultured fibroblasts and HeLa cells. // Amer. J. Path.- 1982.- Vol.- 108.- P. 89—99.

236. Cannon W.B. Organisation for physiological homeostasis. // Physiol. Revs.-1929.- Vol.9.-№ 1.- P.339-431.

237. Cannon W. The windom of the body. // New York: Norton a. Co., 1932.-312 P

238. Carson V. The effect of acute and chronic ethanol on acetylcholine dynamics in mouse brain. // Fed. Proc., 1974.- Vol. 33.- N 3, Pt 1.- P. 506— 509.

239. Clair H.R. Recognising alcoholism and its effects. Basel: Karger; 1991,-89S.

240. Cott J.M. Breese G, R., Cooper B. R. et al1. Investigations into the mechanism of reduction of ethanol sleep by thyrotropin releasing hormone. // J. Pharmacol, exp. Ther., 1976.- Vol. 196.- P. 594—604.

241. Davidson D., Palfai T., Bird C., Swift R. Effects of naltrexone on alcohol self-administration in heavy drinkers alcohol. // Clin Exp Res 1999.-Vol.23.-P.195-203.

242. De Turck K., Vogel W, Effects of acute ethanol on plasma and brain catecholamine levels in stressed and unstressed rats: evidence for an ethanol-stress interaction. // J. Pharmacol, exp. Ther., 1982.- Vol. 223.- N 2.- P. 348—354

243. De Vry J. 5-HT1A receptor agonists: Recent developments and controversial issues. //Psychopharmacology 1995.Vol. 121. P. 1-26.

244. Di Chiara G., Imperato A. Drug abuse by humans preferentially in crease synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely movina rats. // Proc Natl Acad Sci USA 1999.-Vol. 85.- P.5274-5278.

245. Dooley M.D., PrauseJ. Effect of favorable employment change on alcohol abuse: one and five-year follow-ups in the National Longitudinal Survey of Youth. // Am. J. Com. Psychol. 1997,- Vol. 25.- № 6.- P. 787-807.

246. Engel F. A consideration of the roles of the adrenal cortex and stress in the regulation protein metabolysm. // Rec. Progr. Horm. Res.-1951.- Vol.6.- № 2.- P.277-308.

247. Ferrari R.A., Arnold A., Gordon E.R. The effect of ethanol on the concentration of y-aminobutyric acid in the rat brain. // Cañad. J. Physiol. Pharmacol., 1967, Vol. 45.-P. 915—918.

248. Fox T. Conversion of the hypothalamic estradiol receptor to the nuclear form. // Brain Res.- 1977.- Vol. 120.- №3.- P.580-583.

249. Foy Aidan. Alcohol problems in a general hospital. //Addict. Biol. 1999.-Vol. 4.-№l.-P. 23-34.

250. Fuxe K. Distribución of monoamine nerve terminalis in central nervous system. // Acta physiol. Scand.-1965.- Vol.64.- № 247.- P.37-73.

251. Fuxe K., Hokfelt T. Central monoaminergic sestem and hypothalamic function.//The hepothalamus.- N.Y.: Acad. Press,1970.- P.123-138.

252. Gerske P., Hapke U., Rumpf H., John U. Alcohol-related disease in general hospital patients. // Alcohol and Alcoholism 1997.- Vol.32 №2-.P. 179-184.

253. Grahame N.J., Mosemiller A.K., Low M.J., Froehlich J.C. Naltrexone and alcohol drinking in mice lacking beta-endorphin by site-directed mutagenesis. // Pharmacol Biochem Behav 2000.-Vol. 67.-№ 4.P. 759— 766.

254. Griffiths P., Littleton J., Ortiz A. Changes in monoamine concentrations in mouse brain associated with ethanol dependence and withdrawal. // Brit J. Pharmacol,. 1974.- Vol. 50.- P. 489—498.

255. Gursey D., Olsen R. E. Depression of serotonin and norepinephrine levels in teaifi stem of rabbit by ethanol. // Proc. Soc. exp. Biol. Med. (N. Y.), 1960.-Vol. 104.- P. 280—281.

256. Hanson C.E., Wieczorek W.F. Alcohol mortality: a comparison of spatial clustering methods. // Soc Sci Med. 2002.- Sep.-Vol 55(5).-P. 791-802.

257. Hemstrom O. Alcohol-related deaths contribute to socioeconomic different in mortality in Sweden. // Eur J Public Health. 2002.- Dec.-Vol.l2(4).-P 254-62.274275276277278279,280281,282,283,284,285,286.

258. Hokfelt Т. Possible site of action of dopamine in the hypothalamic pituitary control. // Acta physiol. scand.- 1973.- Vol.89.- 4.- P.606-608. Hess W.Vegetative Funktionen und Zwischenhirn.-Basel:B.Schwabe,1947, 669 S.

259. Keel P.K., Dorer D.J., Eddy K.T., Franko D, Charatan D.L., Herzog D.B. Predictors of mortality in eating gisorders. // Arch Gen Psychiatry. 2003.-Feb; 60(2).-P 179-83.

260. Keiback H. Acute effects of alcohol and food intake on cardiac perfomance. // Progr. Cardiovasc. Dis. I990.-Vol. 32 (5).-P. 347 364.

261. Khanna N.K., Madan B.R. Variation in acetylcholine content of rat brain with ethanol. // Indina J. exp. BioL, 1975,- Vol. 3.- P. 499—500.

262. Koob C.F., Sanaa P.P., Bloom F.E. Neuroscience of addiction. // Neuron 1998.-Vol.21.-P. 467-476

263. LeMarquand D., Pihl R.O., Benlcelfat C. Serotonin and alcohol intake, abuse and dependence: Findings of animal studies. // Biol Psychiat 1994.-Vol. 36.-P. 395-421.

264. Lenard J., Singer S. Protein conformation in cell membrane preparations as studied by optical rotatory dispersion and circular dichroism. // Proc. Nat. Acad. Sci. US, 1966.- Vol. 56.-№ 1- P. 18-28.

265. Levi G., Amaldi P., Morisi G. Gamma-aminobutyric acid (GABA) uptake by developing mouse brain in vivo. // Brain Res.- 1972.- Vol.41.- № 2.- P. 435-451.

266. Lieber C. S. Hepatic and metabolic effects of ethanol: pathgenesis and prevention. // Ann. Med. 1994. Vol. 26, № 4. -P. 325 - 330.

267. Lloyd G. One Hundred alcoholic doctors: 21-year follow-up.// Alcohol Alcohol. 2003.- Mar-Apr/-Vol. 38(2).-P.194.

268. Mangum C.P.,Towle D.W. Physiological adaptation to unstable environments. //Amer. Sci.- 1977.- Vol. 65.- № 1.- P.67-75.

269. Me Bride W.J., Bodart В., Lumeng L., Li T.-K. Association between low contents of dopamine and serotonin in the nucleus accumbens and high alcohol preference. // Alcohol Clin Exp Res 1995- Vol.l9.-№ 6.-P.1420-1422.

270. Muller A. Alcohol consumption and community hospital admissions in the United States: a dynamic regression analysis, 1950 -1992. // Addiction. — 1996. -Vol. 91. -P. 231 242.

271. Myers R., Melchior C. Alcohol drinking: abnormal intake caused by tetrahydropapaveroline. // Science, 1977.-Vol. 196.- P. 554—556.

272. Nauta W. Некоторые связи лимбической системы. // Механизмы целого мозга.-М.:ИЛ, 1963С. 182-198.

273. Norstroem Т. Per capita alcohol, consumption and total mortality: an analysis of historical data. // Addiction. 1996.- Vol. 91. P. 339-344.

274. Norstroem Т., Skog O.J. Alcohol and mortality: methodological and analytical issues in aggregate analyses. // Addiction. 2001.- Vol. 96.- P. 517.

275. Motavkin P.A., Okhotin V.E., Konovko O.O., Zimatkin S.M. Localization of alcohol- and aldehyde dehydrogenase in the human spinal cord and brain. // Neurosci Behav Physiol. 1990.- Ja Feb;20(l).-P.79-84.

276. Pestalozzi D.M., Btihler R., Hess M., Wartburg 7.-P. Alcohol dehydrogenase (ADH) in the gastrointestinal tract, an immunohistoehemical study. // Alcoholism (N. Y.), 1982.- Vol. 3.- P. 429-430.

277. Pohorecky L.A., Jeffe L.S., Berkeley H.A. Ethanol withdrawal in the rat: involvement of noradrenergic neurons. // Life Sci., 1974- Vol. 15.- P. 427— 437.

278. Pohorecky L.A., Newman В., Sun J., Bailey W.H. Acute and cronic ethanoJ> ingestion and serotonin metabolism in rat brain. // J. PharmacoL exp. Ther.

279. Pohorecky L.A. Effects of ethanol on serotonergic neurons in the rat brain. // Commun. Chem. Path. Pharm., 1974.- Vol. 8.- P. 1—11.

280. Raab W. Адренергически-холинергическая регуляция обмена веществ и функции сердца.// Достижения кардиологии.-М.: Медгиз,1959.- С. 67152.

281. Raskin N.H., Sokoloff L. Brain alcohol dehydrogenase. // Science, 1968.-Vol. 162.-P. 131—132.

282. Raskin N.H., Sokoloff L. EthanoHnduced adaptation of alcohol dehydrogenase activity in rat brain. // Nature (London), 1972.-Vol. 236.- P. 138—140.

283. Raskin N.H., Sokoloff L. Brain alcohol dehydrogenase. // Science, 1968.-Vol. 162.- P. 131—132.

284. Raskin N.H. Alcohol dehydrogenase in brain: a toxicologic role. // Ann. N. Y. Acad; Sei, 1973.- Vol. 215.- P. 49—53.

285. Rawat A. K. Brain levels turnover rates of presumptive neurotransmitters as influenced by administration of ethanol in mice. // J. Neurochem,, 1974.-Vol 22.- P. 915-922.

286. Reggiani A., Barbaccia M., Spano P. P., Trabucchi M. Acute and chronic ethanol administration on specific 3H-GABA binding in different rat brain areas. // Psychopharmacolofia (Berl.), 1980.- Bd. 67, S. 261—264.

287. Reynaud M., Leleu X., Bernoux A., Meyer L., Lery J.F., Ruch C. Alcohol use disorders in French hospital patients. // Alcohol and Alcoholism, 1997. -Vol.32.-№6.- P. 796-775.

288. Robinson Т.Е., Berridge K.C. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. // Brain Res Rev 1993.- Vol.18.-P.247.

289. Rosetii Z.L., Carboni S. Ethanol withdrawal is associated with in creased extracellular glutamate in the rat striatum. // Eur J Pharmaco,1995.- Vol. 283.-P. 177-183.

290. Sherrington Ch. S. The integrative action of the nervous system. New Haven: Yale University Press, 1906. - 390 p.

291. Selye H. Perspectives in stress research. // Persp. Biol. Med.-1959.-Vol.2.-P.403-415.

292. Selye H. Очерки об адаптационном синдроме.- М.: Медгиз, 1960.-254 с.

293. Selye Н. На уровне целого организма.- М.: Наука,1972,- 122 с.

294. Selye Н. Стресс без дистресса.- М.: Прогресс, 1982.- 126 с.

295. Snaper A.G. Alcohol and sudden cardiac death. // Br. Heart J. 1992.-Vol. 68.-P. 443-448.

296. Swft R.M., Duncan D, NirenbergT. FeminoJ. Alcoholic patients' experience and attitudes on pharmacotherapy for alcoholism. // J. Addict. Dis. 1998. -Vol. 17.-№3.-P. 35-47.

297. Swift R.M. Лекарственная терапия алкогольной зависимости.// The New England J. of Med, 1999.-May 13,-P.1482-1490.

298. Stefens В G, Spitz W, Fishers F A. // Medicolegal Investigation of Death. -New York, 1993. -P. 733 766.

299. Sytinsky I, Guzikov B', Gomanko M. The gamma-aminobuteric acid (GABA) system in brain during acute and chronic ethanol intoxication. // J. Neurochem.- 1975.- Vol.25.- P.43-48.

300. Taylor Y. A Personality scale of manifest anxiety. // J. of Abnormal and Social Psychology. 1953.- Vol.48.- № 2.- P.285-290.

301. Tetsuro H, Katsuaki S. Hypothalamic thermoresponsive neurones in the new-born rat. // J. Physiol.-1979.-Vol.294.-№ 5.-P.541-560.

302. Ticku M. The effects of acute and chronic ethanol administration and its withdrawal on y-aminobutyric acid recepto binding in rat brain. // Brit. J. Pharmacol, 1980.- Vol. 70.- P. 403-410

303. Ticku M. K, Burch T. Alterations in y-aminobutyric acid receptor sensitivity following acute and chronic ethanol treatments. // J. Neurochem, I980.-Vol. 34.- P. 2417—2423

304. Tonnesen H. Alcohol abuse and postoperative morbidity. // Dan Med Bull. 2003.- May.-Vol. 50(2).-P. 139-60.

305. Thurman R.G, Brentzel H.J. The role of alcohol dehydrogenase in microsomal ethanol oxidation and the adaptive increase in ethanol metabolism due to chronic treatment with ethanol. // Alcoholism, 1977.- Vol. 1.- N l.-P. 33— 38.

306. Widermann Ch. Shared recognición molecules in the brain and limphoid tissues: the polypeptide mediator network of psychoneuroimmunology. // Immunol. Lett.- 1987.-Vol.16.- №3.- P.371