автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.01, диссертация на тему:Технология гидроксиапатита кальция - стимулятора остеосинтеза

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИМПЛАНТИРУЕМЫЕ НЕОРГАНИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ

1.1. Краткая характеристика имплантируемых неорганических материалов

1.2. Биологически активные неорганические материалы

ГЛАВА 2. ВЫБОР МЕТОДА ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОКСИАПАТИТА КАЛЬЦИЯ

2.1. Обзор основных способов получения синтетического гидроксиапатита кальция

2.1.1. Гидротермальный метод

2.1.2. Гидролиз фосфатных соединений

2.1.3. Тведрофазный синтез

2.1.4. Алкоксометод

2.1.5. Методы осаждения в водной среде

2.1.5.1. Синтез гидроксиапатита через реакцию обмена

2.1.5.2. Синтез гидроксиапатита путем реакции нейтрализации в водных растворах

2.2. Синтез гидроксиапатита при гетерофазном взаимодействии гидроксида кальция и фосфорной кислоты 32 2.2.1 .Обзор существующих способов осаждения гидроксиапатита реакцией нейтрализации в гетерофазной системе 32 2.2.2. Физико-химическое обоснование гетерофазного процесса синтеза гидроксиапатита

2.2.2.1. Анализ фазовой диаграммы системы СаО-РгОб-НгО

2.2.2.2. Условия осаждения и растворимости гидроксиапатита в системе Са(ОН)2 - Н3Р04 -Н

2.2.2.3. Общие закономерности формирования осадка гидроксиапатита

ГЛАВА 3. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ГИДРОКСИАПАТИТА КАЛЬЦИЯ, ПОЛУЧАЕМОГО МЕТОДОМ ГЕТЕРОФАЗНОГО СИНТЕЗА

3.1. Требования к материалу и задачи исследования

3.2. Экспериментальное исследование процесса синтеза гидроксиапатита кальция

3.2.1. Описание экспериментальных установок и методик экспериментов

3.2.2. Условия формирования однородной суспензии гидроксида кальция '

3.2.3. Исследование влияния концентрации раствора фосфорной кислоты и рН суспензии на качество и свойства гидроксиапатита

3.2.3.1. Влияние величины рН на состав осажденного материала

3.2.3.2. Исследование влияния концентрации исходных реагентов на качество и свойства гидроксиапатита

3.2.4. Влияние условий смешивания исходных реагентов на свойства осажденного продукта

3.2.5. Зависимость свойств осажденного гидроксиапатита от условий старения суспензии 69 3.3. Изучение зависимости физико-химических и структурных свойств гидроксиапатита кальция от условий термообработки

3.3.1. Фазовый состав термообработанного осадка

3.3.2. Зависимость удельной внутренней поверхности от температуры

3.3.3. Изменение объема пор гидроксиапатита при термообработке

ГЛАВА 4. ТЕХНОЛОГИЯ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИМПЛАНТАНТОВ

НА ОСНОВЕ ГИДРОКСИАПАТИТА

4.1. Технология производства гидроксиапатита кальция

4.1.1. Выбор оборудования и разработка принципиальной схемы производства гидроксиапатита кальция

4.1.2. Описание технологического процесса производства гидроксиапатита кальция

4.2. Обоснование необходимости создания нового имплантируемого 111 материала с улучшенными свойствами

4.3. Производство пластического композиционного материала «Грантпласт»

ГЛАВА 5. СЕРТИФИКАЦИОННЫЕ ИСПЫТАНИЯ И КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИМПЛАНТАНТОВ НА ОСНОВЕ ГИДРОКСИАПАТИТА

5.1. Испытания и применение материала

Кальций гидроксиапатит гранулированный»

5.2. Испытания и применение стимулятора остеосинтеза «Грантпласт»

5.3. Перспективные материалы на основе гидроксиапатита кальция, разрабатываемые в настоящее время

ВЫВОДЫ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. По данным Всемирной организации здравоохранения развитие техногенной сферы приводит к увеличению ее неблагоприятного воздействия на организм человека. При этом одним из наиболее уязвимых органов является костная ткань организма. Экологически неблагоприятная обстановка приводит к таким отрицательным явлениям, как накапливание радиоактивного изотопа стронция 8г-90 в костной ткани, бытовой и промышленный травматизм, снижение плотности и разрушение костной структуры, приводящей к таким заболеваниям, как остеопороз, пародонтоз и пр. В связи с этим на первый план выходит задача создания эффективных и доступных методик лечения, позволяющих в кратчайший срок и с наименьшими затратами восстановить разрушенную костную ткань и функции пораженного органа. Для этого в настоящее время широко используются костно-пластические операции с применением различных видов имплантантов и трансплантантов, среди которых значительную часть занимают химически синтезированные заменители костной ткани.

Хорошо известно, что костная ткань человека и животных состоит из белковой матрицы, индивидуальной для каждой биологической особи, и минеральной составляющей, которая представляет собой неорганическое соединение кальция и фосфора - гидроксиапатит кальция. Использование химически синтезированного гидроксиапатита для заполнения дефектов кости в процессе хирургического лечения было начато в конце 70-х годов XX века и широко используется в настоящее время. Без этого материала уже нельзя представить себе современную ортопедию, стоматологию, челюстно-лицевую хирургию. На международном съезде имплантологов в 1996 году профессор С. Кауфман назвал гидроксиапатит «лучшим медицинским материалом всех времен». Маркетинговые исследования европейского рынка имплантантов компании «Биомет» показывают, что ежегодные продажи зубных реконструктивных имплантантов составляют 335 млн. долларов, а костных цементов и вспомогательных материалов 145 млн. долларов. Гидроксиапатит кальция, применяемый в настоящее время для заполнения дефектов костной ткани, в основном представляет собой плотный высококристаллический материал, выдерживающий значительные механические нагрузки за счет введения упрочняющих добавок. При создании имплантантов на основе гидроксиапатита учеными подробно исследовались методы синтеза гидроксиапатита, способы его нанесения на поверхность различных имплантантов, биосовместимость in vivo и in vitro, токсикологические и аллергенные проявления, однако вопросам структурной организации гидроксиапатита уделялось мало внимания. Лишь в последние годы появились работы, в которых упоминается об использовании «пористого гидроксиапатита» или «плохо окристаллизованного гидроксиапатита», которые приводят к более эффективному формированию костной ткани. Клинические исследования последних лет показали, что аморфный фосфат кальция, помещенный в костный дефект, способен значительно быстрее превращаться в полноценную костную ткань, поэтому возникла необходимость создания гидроксиапатита с новыми физико-химическими характеристиками. Синтез и всестороннее исследование структуры нанодисперсного гидроксиапатита, полученного из водных растворов гидроксида кальция и фосфорной кислоты было проведено в МГУ им. М.В. Ломоносова под руководством академика И.В. Мелихова и некоторыми другими исследователями. Однако имеющихся в литературе данных недостаточно для разработки эффективной промышленной технологии гидроксиапатита кальция с новыми свойствами.

Цель работы: Разработать технологию высокочистого мелкодисперсного стехиометрического гидроксиапатита кальция с развитой внутренней структурой.

Для достижения данной цели необходимо было решить следующие задачи: изучить влияние условий химического осаждения гидроксиапатита кальция на состав и структуру материала при взаимодействии суспензии Са(ОН)2 и раствора Н3РО4; выявить закономерности изменения структурных и физико-химических характеристик осажденного продукта от температуры; определить основные технологические параметры производства высокочистого гидроксиапатита кальция; подобрать условия стерилизации, упаковки, хранения и транспортировки, обеспечивающие сохранение свойств медицинского материала; разработать техническую часть пакета документации для производства и применения материала, получить разрешение Минздрава РФ на его производство; проанализировать результаты лечения в случаях применения гидроксиапатита с выбранными структурно-химическими характеристиками.

Научная новизна: Выявлены зависимости физико-химических свойств гидроксиапатита кальция от условий химического осаждения в гетерофазной системе Са(0Н)2-НзР04-Н20. Установлено, что на состав и структуру осажденного материала влияют следующие величины: величина рН реакционной массы, концентрации исходных реагентов, ультразвуковая обработка суспензии гидроксида кальция, скорость добавления фосфорной кислоты, гидродинамический режим перемешивания реакционной массы, время созревания суспензии гидроксиапатита.

Установлено, что основным условием получения высокочистого гидроксиапатита кальция при взаимодействии суспензии Са(ОН)г и раствора фосфорной кислоты является регулируемое понижение величины рН реакционной массы от высокощелочной до нейтральной. Получение гидроксиапатита без примесей побочных фаз зависит от гидродинамического режима перемешивания реакционной массы, величина критерия Рейнольдса в пределах 3000-12000 обеспечивает необходимые условия химического взаимодействия исходных компонентов.

Обнаружено, что формирование мелкодисперсного осадка гидроксиапатита происходит в растворе с постоянными концентрациями ионов кальция и фосфат-ионов, достаточными для создания пересыщенного раствора. Такие условия синтеза обеспечиваются равенством скорости перехода ионов кальция в раствор и скорости их удаления из жидкой фазы в виде осадка гидроксиапатита, которая регулируется выбором необходимой концентрации исходного раствора фосфорной кислоты и скоростью ее подачи в реактор. Экспериментально установлено, что поддержание скорости введения кислоты в пределах (7,5-30)-10"6 м3/(м3-с) обеспечивает образование мелкокристаллического и чистого по фазовому составу гидроксиапатита. При этом скорость перехода Са(ОН)г в жидкую фазу устанавливается в пределах от 0,3-10"3 до 2,1-Ю"3 кг/(м3-с). Дальнейшее повышение скорости подачи кислоты приводит к образованию в осадке примесей брушита.

Доказано, что во время созревания в течение 20-24 часов после введения стехиометрического количества фосфорной кислоты происходит агрегация частиц образовавшегося осадка, сопровождающаяся изменением величины рН, что связано с продолжением реакции образования фазы гидроксиапатита и формированием связующих звеньев между частицами. При этом образуется рыхлая структура осадка, состоящего из первичных частиц размером около 5 0-10"9 м, с развитой системой пор и поверхностью до 120 м2/г.

Показано, что ультразвуковая обработка исходной суспензии гидроксида кальция увеличивает скорость созревания гидроксиапатита.

Физико-химический анализ материала показал, что термическая обработка при 120 °С в течение двух часов позволяет получить материал, соответствующий химической формуле Са5(Р04)з0Н-2Н20 и обладающий структурными характеристиками (8уд.= 53-56 м2/г и Упор=(0,7-0,9)-10"3 м3/кг), которые удовлетворяют требованиям к материалу, стимулирующему остеосинтез.

Выявленные физико-химические закономерности легли в основу определения оптимальных параметров технологии гидроксиапатита, удовлетворяющего новым требованиям к материалам для костной пластики.

Практическая значимость работы:

На основании проведенных исследований и установленных физико-химических закономерностей создана технология гидроксиапатита кальция, стимулирующего остеосинтез.

Определены оптимальные параметры получения высокочистого, мелкодисперсного, пористого осадка в гетерофазной системе Са(0Н)2-НзР04-Нг0: концентрация исходной суспензии гидроксида кальция - 30-50%; обработка суспензии гидроксида ультразвуком частотой 9-15 кГц в течение 1 часа; концентрация исходного раствора фосфорной кислоты - 6-9%; скорость подачи с л л кислоты - не более 30-10" м/(м-с); время созревания осадка - 20-24 часа; конечная величина рН суспензии 6,5-7,5; температура сушки суспензии 120±5 °С. Организовано опытно-промышленное производство гидроксиапатита кальция с улучшенными характеристиками и материалов на его основе.

Материалы, полученные на опытно-промышленной установке, успешно прошли регистрационные испытания Минздрава РФ. Клинические испытания подтвердили эффективность их применения при хирургическом лечении костных дефектов.

На защиту выносятся:

- Результаты исследования зависимостей состава и свойств гидроксиапатита кальция от условий синтеза в гетерофазной системе;

- Зависимости структурных и физико-химических свойств синтезированного гидроксиапатита от условий последующей термической обработки;

- Технология производства медицинских материалов нового поколения на основе гидроксиапатита, допущенных к производству и применению Минздравом РФ.

4?

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 патента.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на: Всероссийской выставке «Здравоохранение России-97», в рамках научной программы выставки, Екатеринбург, 1997; Всероссийской конференции «Стоматология-99», Екатеринбург, 1999; Второй региональной научно-практической конференции «Роль инноваций в экономике Уральского региона», Екатеринбург, 2000; Межобластной научно-практической конференции «Высокоэффективные технологии в медицине. Тизоль.» Екатеринбург, 2001; Международной конференции «Деградация биоматериалов», Сан--Фелиу, Испания, 2001; Ежегодном всемирном Конгрессе стоматологов (FDI), Куала-Лумпур, Малайзия, 2001, на выставке - конференции «Мир изобретений и открытий», Екатеринбург 2001, Научной конференции по неорганической химии, посвященной 100-летию академика В.И. Спицына. Москва, 2002г.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы из 158 наименований и 18 приложений на 33 страницах. Диссертация изложена на 183 страницах, содержит 19 рисунков и 21 таблицу.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Выявлены зависимости физико-химических свойств гидроксиапатита от условий химического осаждения в гетерофазной системе СаО-РгО^-НД Установлено, что в условиях добавления раствора кислоты в реактор, содержащий фиксированный объем суспензии гидроксида кальция на состав и качество продукта влияют следующие параметры:

- концентрации исходных реагентов;

- ультразвуковая обработка суспензии гидроксида кальция;

- величина рН реакционной массы;

- скорос ть добавления фосфорной кислоты;

- гидродинамический режим перемешивания реакционной массы;

- время созревания суспензии гидроксиапатита.

Показано, что регулируемое понижение величины рН реакционной массы от 12,78 до 7,0±0,5 без возникновения локальных изменений рН, обеспечивает формирование гидроксиапатита, не содержащего примесей других фосфатов и исходных продуктов. Повышение концентрации суспензии гидроксида кальция от 20 до 50 масс.% увеличивает выход целевого высокочистого продукта, не ухудшая его качества, а увеличение концентрации Са(ОН)г свыше 50 масс.% значительно ухудшает гидродинамический режим перемешивания и приводит к загрязнению продукта примесями брушита.

Установлено, что при введении в реактор 6-9 масс.% фосфорной кислоты со скоростью (7,5-30)-106 м3/(м3-с) ее взаимодействие с гидроксидом кальция происходит, главным образом, в жидкой фазе. Удаление растворенного кальция в виде осадка компенсируется переходом ионов кальция из твердой фазы в жидкую. Таким образом, формирование осадка происходит в растворе с постоянными концентрациями ионов кальция и фосфат-ионов, достаточными для создания раствора, пересыщенного по гидроксиапатиту. При этом скорость перехода Са(ОН)г в жидкую фазу устанавливается в пределах от 0.3-10" до 2,1-10"3 кг/(м3-с), а диффузия реагентов в твердой фазе не оказывает существенного влияния на процесс образования гидроксиапатита. Увеличение концентрации фосфорной кислоты свыше 9 масс%, также как увеличение скорости ее введения в реактор более 30Т0"6 м3/(м3-с), при фиксированных условиях перемешивания приводит к преобладанию механизма гетерофазного взаимодействия компонентов реакционной смеси с возникновением локальных зон с повышенной кислотностью и загрязнением продукта примесями непрореагировавшего гидроксида кальция и брушита. Гидродинамический режим перемешивания реакционной массы в пределах изменения критерия Рейнольдса

Яе=3000-12000 создает условия равномерного перемешивания реакционной массы и образования мелкодисперсного осадка гидроксиапатита без посторонних примесей. Завершение реакции образования гидроксиапатита и агрегация первичных частиц в рыхлые конгломераты растянуто во времени и происходит во время созревания осадка. Доказано, что во время созревания в течение 20-24 часов после введения стехиометрического количества фосфорной кислоты происходи! агрегация частиц образовавшегося осадка, сопровождающаяся изменением величины рН, что связано с продолжением реакции образования фазы гидроксиапатита и формированием связующих звеньев между частицами. При этом образуется рыхлая структура осадка, состоящего из первичных частиц размером около 50-10"9 м, с развитой системой пор и поверхностью до 120 м2/г.

Показано, что ультразвуковая обработка исходной суспензии гидроксида кальция частотой 9-15 кГц в течение 1 -2 часов увеличивает скорость созревания гидроксиапатита.

2. Исследования полученного материала методами химического, седиментационного, термогравиметрического и рентгенофазового анализа, электронной микроскопии, а также методами низкотемпературной адсорбции азота и ртутной порометрии показали, что в результате осаждения получен мелкодисперсный слабоокристаллизованный стехиометрический гидроксиапатит кальция, отвечающий валовой химической формуле Са5(Р04)з0Н-ЗН20, физико-химические характеристики которого зависят от условий последующей термообработки.

3. Проведено углубленное исследование фазового состава и структуры полученного гидроксиапатита при нагревании методами рентгенофазового и термогравиметрического анализа. Установлено, что по мере повышения температуры происходит поэтапная потеря хемосорбиро ванной воды и упорядочивание кристаллической решетки гидроксиапатита. Определены основные температурные интервалы этих процессов.

4. Впервые исследована зависимость величины удельной поверхности синтезированного гидроксиапатита от условий термообработки. Установлено, что при повышении температуры от 20 до 1100 °С его удельная поверхность уменьшается по экспоненциальному закону в соответствии с уравнением:

8Уд.= (1,9797±0,3539) - (0,001788±0,00049)Т. Общий объем пор материала также уменьшается от 0,9-Ю"3 до 0,4-10"3 м3/кг и становиться практически равным порозности.

5. На основании проведенных исследований определены основные факторы, влияющие на состав и свойства гидроксиапатита осажденного в гетерофазных условиях, выбраны технологические параметры синтеза и последующей термообработки материала, химический состав, морфология и структурно-пористые характеристики которого отвечают требованиям, сформулированным потребителями: концентрация исходной суспензии гидроксида кальция - 30-40 масс.%; концентрация исходного раствора фосфорной кислоты -6-9 масс.%; скорость подачи кислоты - не более 30-10"6 м^м^с); время созревания осадка - 20-24 часа; конечная величина рН суспензии 6,5-7,5; температура сушки суспензии 120±5 °С. Физико-химические свойства материала, синтезированного в этих условиях следующие: валовая химическая формула Саз(Р04)з0Н-2Н20; атомное отношение основных элементов Са/Р=1,67±0,03; крист аллическая структура материала - слабоокристаллизованный; л удельная поверхность материала 53-56 м /г; 3 общий объем пор (0,7-0,9) -10"" м /кг.

5. Разработана технология гидроксиапатита кальция - стимулятора остеосинтеза, включающая всю необходимую технологическую документацию.

6. Создан новый имплантируемый материал на основе гидроксиапатита кальция и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы с улучшенными механическими свойствами и адгезией к костной ткани.

7. Проведена сертификация полученных медицинских материалов с новыми характеристиками и свойствами в аккредитованных институтах Минздрава РФ. По результатам санитарно-химических, токсикологических, технических и клинических испытаний получено разрешение Минздрава РФ на производство и применение в медицинской практике.

8. Клинические испытания материалов показали положительную динамику восстановления полноценной костной ткани при использовании их в качестве внутрикостных имплантантов при хирургическом лечении костных дефектов.

9. По разработанной технологии создано опытно-промышленное производство медицинских материалов для костной пластики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Использование природных и синтетических гидроксиапатитов в качестве внутрикостных имплантантов хорошо известно и применяется в клинической практике уже более 20 лет. Однако в клинических отчетах, как правило, описание имплантируемых гидроксиапатитов ограничивается названием фирмы или страны изготовления. Лишь в последние годы в медицинских публикациях стали появляться упоминания о морфологии имплантируемых материалов, содержащих гидроксиапатит кальция. Чаще всего эти работы посвящены использованию керамических материалов с искусственно созданной пористой структурой, которая формируется в результате выжигания термически неустойчивых добавок в процессе термообработки керамики. При обзоре достижений в этой области учеными-химиками МГУ им. М.В. Ломоносова в качестве перспектив развития этого направления указывается на развитие регенерационного подхода, направленного на быструю биодеградацию имплантанта и замену его костной тканью [158]. В последние годы клиницистами многих стран отмечалось, что использование гидроксиапатита с низкой степенью кристалличности в качестве имплантируемого материала дает улучшенные результаты по срокам и качеству восстановленной костной ткани. Поэтому назрела необходимость более подробного изучения физико-химических и структурно-пористых характеристик осажденного гидроксиапатита, применяемого для заполнения дефектов костной ткани.

Для этого нами были проведены исследования процесса синтеза высокочистого гидроксиапатита, обладающего развитой внутренней поверхностью. Изучение закономерностей процесса получения гидроксиапатита кальция при взаимодействии суспензии гидроксида кальция и раствора фосфорной кислоты показало, что основным условием получения такого осадка является регулируемое понижение величины рН от 13 до 7 при эффективном перемешивании (Яе=3000-12000). Установлено, что для формирования мелкодисперсного осадка гидроксиапатита без посторонних примесей при взаимодействии суспензии Са(ОН)2 и раствора Н3РО4 необходимо, чтобы реакция происходила преимущественно в жидкой фазе. При добавлении раствора фосфорной кислоты в реактор, содержащий суспензию гидроксида кальция, скорость перехода гидроксида кальция в жидкую фазу устанавливается в пределах от 0,3-10" до 2,1-10" кг/(м3-с) за счет добавления 4-9 масс.% Н3РО4 со скоростью от 7,5-10"6 до 30-10"6 м3/(м3-с). При такой организации процесса скорость перехода кальция в жидкую фазу равна скорости его связывания в нерастворимый осадок и осаждение происходит при постоянных концентрациях ионов кальция и фосфат-ионов, достаточных для создания пересыщенного раствора. Таким образом, создаются благоприятные условия для массовой кристаллизации и формирования мелкодисперсных частиц гидроксиапатита. В процессе созревания суспензии в течение 20-24 часов при 20 °С на поверхности образовавшегося осадка происходят процессы, приводящие к агрегации частиц гидроксиапатита с образованием пористого осадка, которые сопровождаются изменением величины рН. Эти процессы, вероятно, связаны с завершением реакции образования фазы гидроксиапатита и формированием связующих звеньев между частицами. При этом образуется рыхлая структура осадка, состоящего из первичных частиц размером около

О 7

50-10" м, с развитой системой пор и поверхностью до 120 м /г.

Покатано, что ультразвуковая обработка исходной суспензии гидроксида кальция увеличивает скорость созревания гидроксиапатита.

Изучен фазовый состав полученного материала и его структурные характеристики, а также их изменение в процессе температурной обработки. Установлено, что химический состав осажденного материала и размер первичных частиц осадка определяются условиями химической реакции между Са(ОН)2 и Н3РО4. Рост и формирование агрегатов первичных частиц зависят от условий старения суспензии, а термообработка синтезированного продукта приводит к поэтапному удалению воды и упорядочиванию кристаллической структуры гидроксиапатита, при этом уменьшается его удельная поверхность и общий объем пор.

На основании проведенных исследований были выбраны основные технологические параметры процесса получения высокочистого пористого гидроксиапатита кальция с развитой поверхностью, который мог бы обеспечить ускоренную ассимиляцию гидроксиапатита in vivo. Определены основные стадии технологического процесса, принципиальная схема производства и технологическое оборудование.

Синтезированный гидроксиапатит с фиксированными физико-химическими и структурными характеристиками использовался для создания имплантируемых материалов, которые использовались в клинической практике с пролонгированным наблюдением результатов лечения. Таким образом, конкретные структурные свойства имплантированного гидроксиапатита были связаны с результатами восстановления костной ткани человеческого организма. Статистическая обработка результатов лечения 324 пациентов страдающих хроническим генерализованным пародонтитом средней и тяжелой степени показала положительную динамику восстановления костной ткани и отсутствие воспалительных и аллергических реакций на созданные имплантируемые материалы.

На основании проведенных исследований и установленных физико-химических закономерностей разработана технология синтеза высокочистого пористого гидроксиапатита в условиях опьггно-промышленного производства. Разработана техническая документация на этот материал. Для улучшения свойств имплантируемого материала проведено совмещение гидроксиапатита с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы. Это позволило придать новому имплантируемому материалу пластичность и повышенную адгезию к костной ткани. Кроме того, возможность увлажнения материала различными растворами антибиотиков, антисептиков и лекарственных растворов позволила подобрать лечебное средство индивидуально для каждого пациента. Пористая структура гидроксиапатита, входящего в состав материала «Грантпласт», задерживает выделение лекарства, обеспечивая пролонгированное медикаментозное воздействие в месте хирургического вмешательства. Это гораздо более эффективно по сравнению с пероральным или внутримышечным введением лекарства в послеоперационном периоде.

В процессе создания нового имплантируемого материала «Грантпласт» были проведены его санитарно-химические, токсикологические, технические и медицинские испытания в исследовательских институтах Минздрава РФ. Исследовались возможности совмещения материала с физиологическими жидкостями, растворами лекарственных веществ и других материалов, применяемых в медицинской практике. Подобраны условия стерилизации, упаковки, хранения и транспортировки, обеспечивающие сохранение свойств медицинского материала. На основании положительных результатов этих исследований получено разрешение Минздрава РФ на применение материала в клинической практике, материал «Грантпласт» зарегистрирован в Государственном реестре медицинских материалов. Также проведены токсикологические исследования гидроксиапатита кальция без карбоксиметилцеллюлозы. Результаты испытаний показали, что гидроксиапатит кальция, синтезированный по нашей методике, может применяться как в качестве внутрикостного имплантанта с улучшенными резорбционными характеристиками, так и в качестве сырья для изготовления новых медицинских материалов. Разработан полный пакет технической документации для производства гидроксиапатита кальция и материала «Грантпласт». Совместно с учеными УрГМА разработана и запатентована методика хирургического лечения костной атрофии альвеолярного отростка с использованием пористого гидроксиапатита и материала -стимулятора остеосинтеза «Грантпласт». Разработана и утверждена в Минздраве РФ инструкция по применению материала в медицинской практике. В настоящее время эти материалы с успехом применяются в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии.

Ведутся апробации наших материалов в травматологии, ортопедии, пластической хирургии то есть практически во всех областях хирургической практики, которые имеют отношение к разрушению костной ткани.

Созданные медицинские материалы, способствующие ускоренной биодеградации имплантированного гидроксиапатита и замену его полноценной костной тканью, открывают перспективы развития биотехнологического восстановления костной ткани. Особенно актуальна такая постановка вопроса при комбинированном применении пористого гидроксиапатита и ортопедических методик, разработанных сотрудниками института Илизарова. Аппараты Йлизарова позволяют проводить внешнюю фиксацию кости, без введения конструкционных элементов in vivo, а имплантанты на основе «низкокристалличного» и пористого гидроксиапатита позволяют обеспечить организм необходимым материалом для построения собственной костной структуры без возникновения опасности иммунной несовместимости. В настоящее время «состояние рынка имплантантов может рассматриваться как ожидание массированного вторжения новых идей и материалов» [158]. Развитие этого направления приблизит решение проблемы сокращения реабилитационного периода не только для малых костных дефектов, но и быстрейшего восстановления опорно-двигательного аппарата в целом.

Хочу высказать искреннюю благодарность моему научному консультанту профессору Ткачеву К.В., а также сотрудникам ФГУП УНИХИМ и кафедр терапевтической и хирургической стоматологии УрГМА за сотрудничество, внимание, терпение и поддержку моей работы. Большое спасибо моим соавторам: Гольдштейн Е.В., Ронь Г.И., Мальчиковой Л.И., Журавлеву В.Н., Еловиковой Т.М., Емельяновой И.В., Харитоновой М.П. и Титову В.Н. за многолетнее и плодотворное сотрудничество. Глубоко признательна руководству ООО НПП «Эксорб-Чернобыль» за финансовую поддеряйсу сертификационных испытаний.

1. Понизовкина Е. На службе медицины // Наука Урала.- 2000. №11. - С. 3.

2. Laffargue Ph., Hildebrant H.F., Вгеше J., Helsen J.A. Retrieval Analyses. Charter 15, Metals as Biomaterials. Chinchester (UK): John Wiley & Sons, 1998. P. 421-467.

3. Hildebrant H.F. Laffargue Ph., Lefevre A., Veron C. Nickel, cobalt and chromium body burden in patients with implants and prostheses. Mengen und Spurenelemente. - Jena: Friendrich-Schiller-Universitat, 1997. P. 728-743.

4. Report of the International Committee on Nickel Carcinogenesis // Man. Scand J Work Environ Health. -1990. №16. - pp.1-82.

5. Wang A., Stark C., Dumbieton J.H. Mechanistic and morphological origins of ultra-high-molecular-weight-polyethylene wear debris in total joint replacement prostheses// Advances in Medical Tribology, 1998. P. 1-16.

6. Abraham G.A., Gallardo A., Lozano A.E., San Roman J// J Polym. Sci. A: Polym. Chem., 2000. № 38. - pp. 1366-1365.

7. Maruno S., Hayashi K., Sumi Y., Wrang F., Iwata H. CRC Handbook of Bioactive Ceramic 1991.-№11.- pp. 187-193.

8. Hench L.L., Wilson J. Advanced series of ceramic// Would Scientific. 1993. - №1. - P. 386.

9. Schepers E., Ducheyne P. Bioactive glass particles of narrow size range for the treatment of oral bone defects// J. Oral Rehabilitation. 1997. - № 24. - pp. 171 -181.

10. Helsen J.A., Proost J., Schrooten J., Timmermans G., Brauns E., Vanderstraeten J. Glasses and bioglasses: systhesis and coating// J Eur Ceram Soc. 1997. - №17. - pp. 147-152.

11. Bosetti M., Ottani V., Kozel D., Raspanti M., De Pasquale V., Ruggeri A., Cannas M. Structural and functional macrophages alteration by ceramics of different composition// Biomaterials. 1999. - v.20, №4. - pp.363-370.

12. Degradation of Biomaterials. EuroConference on the Clinical and Analytical Aspects of Metals and Other Associated Materials: Abstract book. Spain, 7-12 April 2001.

13. Galante O., Lemons J., Spector M., Wilson jr P.D., Wright T.M. The biological effects of implant materials, a Review// J Orthop. Res. 1991. -№9. -pp.760-775.

14. Ивченко JI.А., Макареня A.A. Валеологня на уроках неорганической химии. Пособие для учителя к спецкурсу «Химия и здоровье человека». М., 2000. С.3-7.

15. Дубок В.А., Ульянич Н.В. Синтез, свойства и применение остеотропных заменителей костной ткани на основе керамического гидроксиапатита// Ортопедия, травматология и протезирование. 1998. - №3. - С.26-30.

16. Безруков В.М., Григорьянц Л.А. Гидроксилапатит как субстрат для костной пластики: теоретические и практические аспекты// Стоматология. 1996. - № 5.- С. 7-12.

17. Krys-Pugach А.Р., Dubok V.A., Luchko R.V., Ulyanchich N.V. Ceramic hydroxyapatite: new material for osteoplasty in pediatric and adolescent orthopaedics// Orthoraedics, Traumatology and Prosthesetics. 2000. - №1. - pp. 30-35.

18. Материалы Конгресса травматологов-ортопедов России с международным участием.-Ярославль, 1999.

19. Ашукина Н.А. Регенерация суставного хряща при заполнении его дефектов гранулами гидроксилапатита разного размера/Юртопедия, травматология и протезирование. -2000. №2. - С.94. 7

20. Grote J.J. Results of cavity reconstruction with hydroxyapatite implants after 15 years//Americal Journal of Otology. 1998. - v.19, № 5. - pp. 565-568.

21. Oreffo R.O., Driessens F.C., Planell J.A., Triffitt J. T. Effects of novel calcium phosphate cements on human bone marrow fibroblastic cells// Tissue Engineering. -1998. v.4, №3. - pp. 293-303.

22. Barralet J., Akao M., Aoki H., Dissolution of dense carbonate hydroxyapatite subcutaneously implanted in Wistar rats// Journal of Biomedical Materials Research.2000. v.49, №2. - pp .176-182.

23. Ito A., Nakamura S., Aoki H., Akao M., Tateishi Т., Teraoka K., TsutsumiS., Onuma K. Hydrothermal grows of carbonate-containing hydroxyapatite single crystals// Journal of Crystals Growth. 1996.-v. 163, №3.-pp.311-317.

24. Малышев А.Ю., Белецкий Б.И. Регулирование биологической совместимости апатитсодержащих имплантационных материалов// Неорганические Материалы.2001. т.37, №2. - С.233-236.

25. Lugscheider Е., Remer P., Nyland A., Sicking R. Thermal spraying of bioactive glass ceramic// Proceeding of the 8th National Thermal Spray Conference. Houston, Texas, 1995.

26. Bouyer E., Gitzhofer F., Boulos M.I. Suspension plasma spraying for hydroxyapatite powder preparation by RF plasma// IEEE Transactions on Plasma Science. 1997. - v; 25, №5. -pp. 1066-1072.

27. Bouyer E., Gitzhofer F., Boulos M.I. The suspension plasma spraying of bioceramic by induction plasma// Journal of Material Science. 1997. - v. 49, № 2. - pp.58-62.

28. Корчагин А. В. Повышение качества и оптимизация технологии плазменного ; напыления биопокрытий из титана и гидроксиапатита на имплантанты:

29. Автореферат Дисс. . к.т.н. Саратов, 1999. -16 с.

30. Шевченко Н.А., Итин В.И., Тухфатуллин А.А., Меликян M.JL, Миргазизов М.З. Взаимодействие гидроксиапатита с никелидом титана и титаном// ПЖТФ. 1998. -т. 24,№24.-С. 41.

31. Tonino A.J., Therin M., Doyle C. Hydroxyapatite coated femoral stems. Histology and histomorphometry around five components retrieved at post mortem// Journal of Bone & Joint Surgery British Volume. - 1999. - v.81, № 1. - pp.148-154.

32. Watson С. J., Ogden A. R., Tinsley D., Russel J. L., Davison E. M. A 3- to 6- year study of overdentures supported by hydroxyapatite-coated endosseous dental implants// International Journal of Prosthodontics. 1998. - v. 11, № 6. - pp.610-619.

33. Morris H. F., Ochi S. Hydroxyapatite-coated implants: a case for their use// Journal of Oral & Maxillofacial Surgery. 1998. - v.56, №11.- pp. 1303-1311.

34. Garsia R., Doremus R. H. Electron microscopy of the bone-hydroxyapatite interface from a human dental implant// Journal of Material Science. Medical materials. 1992. -№3.-pp. 154-156.

35. N.N., Produktinformation. Vitron Spezialwerkstoffe. - GmbH: Jena, 1992.

36. Ежова Ж.А., Орловский В.П., Коваль E.M. Изучение условий совместного осаждения гидроксиапатита кальция и гидроксидов циркония и иттрия аммиаком из водных растворов// Журнал Неорганической Химии. 1995. - т.40, № 10. - С. 1625-1628.

37. Rivera-Minoz Е., Brostow W., Rodriges R., Castano V.M. Grows of hydroxyapatite on silica gels in the presence of organic additives: kinetics and mechanism// Material Research Innovations. 2001. - v.4, № 4. - pp.222-230.

38. Slosarczyk A., Piekarczyk J. Ceramic material on the basis of hydroxyapatite and tricalcium phosphate// Ceramic International. 1999. - v.25, № 6. - pp. 561565.

39. Yavuzer R., Jackson I.T. Hydroxyapatite cement as a filler for cavitary mandibular defects// European Journal of Plastic Surgery. 2001. - v.24, № 2. - pp.85-87.

40. Hench L.L. Bioceramics// Journal of American ceramic Society. 1998. - v.81, № 7. -pp.1705-1728.

41. Kasuya H., Shimizu T. Using hydroxyapatite ceramic buttons covered with periosteum to prevent cerebrospinal fluid leakage: technical note// Neurosurgery. 1999. - v.44, № 2. -pp.422-423.

42. Ferras M.P., Monteiro F.J., Santos J.D. СаО-РгС^ glass hydroxyapatite double-layer plasma-sprayed coating: in vitro bioactivity evaluation// Journal of Biomedical Materials Research. 1999. - v.45, № 4. - pp.376-383.

43. Tampieri A., Celotti G., Spiro S., Delcogliano A., Franzese S. Porosity-graded hydroxyapatite ceramics to replace natural bone// Biomaterials. 2001. - №22. -pp.1365-1370.

44. Князев С., Максимовский Ю., Воложин А., Истранов JI. Опыт применения препарата Колапол для остановки десневых кровотечений у больных гемофилией// Врач. 1993.-№ 3. - С.24-25.

45. Патент РФ № 02117492 Воложин А.И., Истранов Л.П., Курдюмов С.Г., Никитин-А.А., Мустафаев М.Ш. Ранозаживляющее и остеопластическое средство. Опубл. 27.01.1999.

46. Sun J.S., Lin F.H., Hung T.Y., Tsuang Y.H., Chang W., Liu H.C. The influence of hydroxyapatite particles on osteoblast cell activities// Journal of Biomedical Materials Research. 1999. - v.45, № 4. - pp.311-321.

47. Jin Q-M., Takita H., Kohgo Т., Atsumi K., Itoh H., Kuboki Y. Effects of hydroxyapatite as a cell substratium in BMP-induced ectopic bone formation// Journal of Biomedical Materials Research. 2000. - v.51, № 3. - pp.491-499.

48. Ono I., Tateshita Т., Inoue M., Kuboki Y. In vivo strength enhancement of hydroxyapatite combined with rhBMP-2// Journal of Bone and Mineral Metabolism. -1998. v.16, № 2. -pp.81-87.

49. Repka M., McGinity J.W. Physical-mechanical, moisture absorption and bioadhesive properties if hydroxypropylcellulose hot-melt extruded films// Biomaterials. 2000. -№21. -pp.1509-1517.

50. Golden D.C., Ming D.F. Nutrient-substituted hydroxyapatites: synthesis and characterization// Soil Science Society of America Journal. 1999.- v.63. - pp.657-664.

51. Moradian-Oldak J., Tan J., Fincham A.G. Interaction of amelogenin with hydroxyapatite crystals: an adherence effect through amelogenin molecular self-association// Biopolymers. 1998. - v.46, № 4. -pp.225-238.

52. Yamashita Y., Uchida A., Yamakawa T., Shinto Y., Araki N., Kato K. Treatment of chronic osteomyelitis using calcium hydroxyapatite ceramic implants impregnated with antibiotic// International Orthopaedics. 1998. - v.22, № 4. - pp.247-251.

53. Slosarczyk A., Szymura-Oleksiak J., Mycek B. The kinetics of pentoxifylline release from drug-loaded hydroxyapatite implants// Biomaterials. 2000. - № 21. - pp. 12151221.

54. Shibusawa Y. Выделение с помощью хроматографии на гидроксиапатите липопротеинов низкой плотности// Journal of Liquid Chromatography. 1994. - v. 17, №6. -P. 1203.

55. Патент США № 4874511 Кавасаки Т. Адсорбент для хроматографической колонки на основе апатита. Опубл. 17.10. 1989.

56. Ayers R.A., Simske S.J., Nunes С.Р., Wolford L.M. Long-term bone ingrowth and residual microhardness of porous block hydroxyapatite implants in humans// Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 1998, - v.56, № 11. -pp.1297-12301.

57. Tâncred D.C., McCormack B.A. A synthetic bone implant macroscopically identical to cancellous bone// Biomaterials. 1998. - v. 19, № 24. - pp.2303-2311.

58. Chang B.S., Lee C.K., Hong K.S., Youn H.J., Ryu H.S., Chung S.S., Park K.W. Osteoconduction at porous hydroxyapatite with various pore configurations// Biomaterials.-2000.-№21,-pp.1291-1298. '

59. Shilin W., Dongsheng Y. Grain boundary in some nano-materials// Ceramic International. 1995. - v.21, № 2. - pp. 109-112.

60. Lio P., Nieh T.G. Preparing hydroxyapatite powders with controlled morphology// Biomaterials. 1996. - v. 17, № 20. -pp/1959-1964.

61. Penel J., Leroy G., Rey C., Bres E. MicroRaman spectral study of PO4 and CO3 vibrational models in synthetic and biological apatites// Calcified Tissue International. -1998. v.63. - pp.475-481.

62. Paschalis E.P., Betts F., DiCarlo E., Mendelsohn R., Boskey A.L. FTIR microspectroscopic analysis of normal human cortical and trabescular bone// Calcified Tissue International. 1997. - v.61. - pp.480-486.

63. Baig A.A., Fox J.L., Wang Z., Higuchi W.I., Miller S.C., Barry A.M., Otsuka M. Metastable equilibrium solubility behavior of bone mineral// Calcified Tissue International. 1999. - v.64. - pp.329-339.

64. Goto Т., Kojima Т., IiJima Т., Yokokura S., Kawano H., Yamamoto A., Matsuda K. Resorption of synthetic porous hydroxyapatite and replacement by new formed bone// Journal of Orthopaedic Science. 2001. - v.6, № 5. - pp.444-447.

65. Штрюбель Г., Циммер З.Х. Минералогический словарь. М.: Недра, 1980. - 494 с.

66. Михайлов А.С. Расчет свободных энергий образования и произведения растворимости некоторых фосфатов группы апатитаII Журнал физической химии. -1967. т. 41, № 4. - С.882-884.

67. Ван Везер Д. Р. Фосфор и его соединения. М.: Иностранная литература, 1962. -687 с

68. Казова Р.А., Бакбаева Ж. Синтез и исследования гидроксиапатита// Изв. АН СССР Неорганические материалы. 1990. - т.26, № 2. - С.442.

69. Заявка Японии № 62-260708 Идзуми X., Такаюки С., Инденруко Э. Производство высокочистого гидроксиапатита. Опубл. 13.11.1987.

70. Заявка Японии № 63-107807 Кэнити С. Соединения группы фосфатов типа апатита и сырье для получения соединений кальция Опубл. 12.05.1988.

71. Нобиуки А. Получение гидроксиапатитовых нитевидных кристаллов гидротермальным методом// Журнал Химического Общества Японии. 1995. - №1. -С.25.

72. Есимура М. Гидротермальный синтез гидроксиапатита игольчатой формы// Chem. and Ind. Chem. 1991. - № 10. - P. 1402.

73. Liu C., Huang Y., Shen W., Cui J. Kinetic of hydroxyapatite precipitation at pH 10 toi 1// Biomaterials. 2001. - № 22. - pp.301-306.

74. Браун У.И. Растворимость фосфатов и других умеренно растворимых соединений// Фосфор в окружающей среде. М.: Мир, 1977. - С.232-271.

75. Mahaparta P.P. Octacalciumphosphate formation and its conversing to hydroxyapatite// Cuss. Sci. India. 1990. - v.59, № 20. - P. 993.

76. Де Майер Эрна А.П. Влияние ионов калия на стехиометрический карбонизованный гидроксиапатит, полученный гидролизом монетита// Неорганическая Химия. -1996. т.35, № 4. - С. 857.

77. Pandurang Ra O.K. Oxyapatite formation by water chemical methods and determination .of their characteristics// Abstract Material Research Society. Fall Meet. Boston, 1995. -P. 652.

78. Cino Dzaire. Hydroxyapatite// Unct. And Mater. 1989. - v.9, № 12. - pp.70-71.

79. Заявка Японии № 1234308/8 Ината Мкнару Токуяма Сода К.К. Сферический гидроксиапатит. 1989.09.19.

80. Feki H. Thermal decomposition of carbonated hydroxyapatite, which contains sodium ions// Thermochim. Acta. 1994. - v.237, № 1. - P. 99.

81. Патент США №5082566 Таная Нобуаки Гидроксиапатит кальция фосфатного типа для хроматографического разделения веществ и его получение. Опубл. 21.01.1992.

82. US Patent № 4794171. Tagaya Nobuiraki, Kuwahara Hideyuki, Hashimoto Takao, Komatsu Norico, Fukamachi Keiko, Maeshima Tsugio Calcium-phosphate type hydroxyapatite and process for producing same. 12.27.1988.

83. Заявка Японии № 64-42311. Эгава Кадзучуми. Гранулирование гидроксиапатита. Его получение. Опубл. 14.02.1989.

84. Орловский В.П., Захаров Н.А., Сперанский С.М., Спиридонов Ф.М. Использование алкоксометода для получения гидроксиапатита высокой чистоты// Журнал неорганической химии. 1997. - т.42, № 9. - С. 1422-1425.

85. Masuda Y.O. Hydroxyapatite synthesis from alkoxymetals by a sol-gel technique// Journal of Ceramic Society Jap. 1990. - v.98, №11.- P.1255.

86. Weng W., Baptista J.L. A new synthesis of hydroxyapatite// Journal of the European Ceramic Society. 1997.-v.l7, № 9.-pp.1151-1156.

87. Lopatin C.M., Pizziconi V., Alford T.I., Laursen T. Hydroxyapatite powders and thin films preparated by a sol-gel technique// Thin Solid Films. 1998. - v.326, № 1-2. -pp. 227-237.

88. Synthesis of fibred hydroxyapatite// Techno Jap. -1988. v.21, № 7. - P.105.

89. Кибальчиц В., Комаров В.Ф. Экспресс-синтез кристаллов гидроксиапатита кальция// Журнал неорганической химии. 1980. - т.25, № 2. - С.565-567.

90. Щегров JI.H. Фосфаты двухвалентных металлов. Киев: Наукова думка, 1987. 216с.

91. Kuino I. Synthesis of hydroxyapatite with various Ca/P ratios// Chemical Express. -1990.- v.5, № 10.-P.745.

92. Заявка Японии № 62-230607 Нориако H., Хидеюки К., Такао X., Комацу Н., Тоа Н. Агрегаты частиц гидроксиапатита. Их получение и использование. Опубл. 10.09.1987.

93. Заявка Японии № 62-223010 Наокуни С., Ютаки В. Получение гидроксиапатита. Опубл. 10.01.1987.

94. Заявка Японии № 62-260707 Идзуми X., Такаюки С. Получение гидроксиапатита высокой чистоты. Опубл. 13.11.1987.

95. Заявка Японии № 63-1000007 Хисао У. Получение гидроксиапатита. 0публ.02.05.1988.

96. Заявка Японии № 1-201015 Ясудзи Н. Получение гидроксиапатита для хроматографии. 0публ.14.08.1989.

97. Патент Франции № 2696439 Эберт X. Способ и установка для получения гидроксиапатита Са10(РО4)б(ОН)2. Опубл. 08,04.1994.

98. Патент США №4874511 . Кавасаки Т. Адсорбент для хроматографической колонки на основе гидроксиапатита. Опубл. 17.10.1989.

99. Патент РФ № 2038293 Маликов В.А., Смирнов И.П. Способ получения гидроксилапатита. Опубл. 27.06.1995.

100. Патент РФ № 2050317 Шабатин В.П., Басченко Ю.В. Способ получения порошка гидроксиапатита. Опубл. 20.12.1995.

101. Заявка Японии № 7508-46 Итиген Ю., Ямамото Ц. Способ получения гидроксиапатита. Опубл. 13.07.1990.

102. Tagai H., Aoki H. Precipitation of synthetic hydroxyapatite and sintering of apatite ceramic. Chapter 39, Mechanical properties of biomaterials. UK: John Willey & Sons, 1987. P.213.

103. Патент РФ № 2104924 Яценко С.П., Сабирзянов Н.А. Способ получения гидроксилапатита. Опубл. 20.02.1998.

104. Bouyer Е., Gitzhofer F., Boulos M.I. Morphological study of hydroxyapatite nanocrystal suspension// Journal of Material Science: Materials in Medicine. 2000. -№11. -pp.523-531.

105. Заявка Японии № 62-252307 Яно Кива Сэкисуй Мокрый способ синтеза оксиапатита. Опубл. 04.11.1987.

106. Патент США № 5217699 Нобиуки Т. Фосфат кальция со структурой гидроксиапатита. Опубл. 08.06.1993.

107. Патент США № 4324772. Конн Ф., Джессен JI. Процесс получения гидроксиапатита. Опубл. 13.04.1982.

108. Левеншпиль О. Инженерное оформление химических процессов. Москва: Химия, 1969.-622с.

109. Справочник химика т.З. Ленинград: Химия, 1965. - 1008с.

110. Song Y., Hahn Н., Hoffmann Е. The effect of pH and Ca/P ratio on the precipitation of calcium phosphate// Proceeding of Second International Conference on the recovery of phosphorus from sewage and animal wastes, Noordwijkerhout, 2001.

111. House W.A. The physico-chemical conditions for the precipitation of phosphtaterwith calcium// Proceeding of first International Conference on the recovery of phosphorus from sewage and animal wastes, Warwick University,UK, 1998.

112. Heughebaert J.C., Zawacki S.J., Nancollas G.H. The growth of non-stoichiometric apatite from aqeous solution at 37 0 C: Methodology and growth at pH 7,4// J. Colloid Interf. Sci. 1990,-v. 135.-pp.20-32.

113. Суворова Е.И., Поляк Л.Е., Комаров В.Ф., Мелихов И.В. Исследование синтетического гидроксиапатита методом высокоразрешающей электронной микроскопии: морфология и направление роста// Кристаллография. 2000 - т.45, №5. -с.930-934.

114. Бойтон P.C. Химия и технология извести. М.: Издательство литературы по строительству, 1972. - 240с.

115. Рабинович В.А.,.Хавин З.Я. Краткий химический справочник. Ленинград: Химия, 1978.-392 с.

116. Fang J. Hydroxyapatite synthesis accelerated by ultrasound treatment// Journal of Materials Research. 1992. - v.7, № 8. - P. 2294.

117. Временная фармакопейная статья ВФС 42-2410-94. Гранулы гидроксиапатита. Утверждена приказом министра здравоохранения РФ № 302 от 30.12.1994.

118. Безденежных А.А. Инженерные методы составления уравнений скоростей реакций и расчета кинетических констант. Ленинград: Химия, 1973. - 257 с.

119. Позин М.Е., Зинюк Р.Ю. Физико-химические основы неорганической технологии. Ленинград: Химия, 1985. - 384с.

120. Мелихов И.В., Комаров В.Ф., Северин А.В., Божевольнов В.Е., Рудин В.Н.

121. Двумерно-кристаллический гидроксиапатит// Доклады академии наук. 2000.т.373, №3. с.355-358.

122. Филипенко B.A., Зиман 3.3., Мезенцев В.А. Использование керамики на основе гидроксиапатита в хирургии опорно-двигательного аппарата// Ортопедия, травматология и протезирование. -2000. №2. - С.141-142.

123. Балин В.Н., Ковалевский A.M., Иорданишвили А.К. Методические рекомендации по использованию гидроксиапатита в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии// Клиническая имплантология и стоматология. 1999. - № 1.

124. Патент РФ № 2149827 Белякова Е.Г. Способ получения мелкодисперсного гидроксиапатита высокой чистоты. Опубл. 27.05.2000.

125. Заявка на патент № 97107578/25 (130) Титов В.Н., Белякова Е.Г. Способ получения гидроксиапатита. Опубл. 04.10.1999.

126. Флореа О., Смигельский О. Расчеты по процессам и аппаратам химической технологии. М.: Химия, 1971. -448с.

127. Villarreal D.R., Sogal A., Ong J.L. Protein adsorption and osteoblast responses to different calcium phosphate surfaces// Journal of Oral Implantology. 1998. - v.24, №2. -pp.67-73.

128. Hsieh M.-F., Perng L.-H., Chin T.-S., Perng H.-G. Phase purity of sol-gel-derived hydroxyapatite ceramic// Biomaterials. 2001. - v.22, № 19. - pp.2601-2607.'

129. Yin Hsu F., Chueh S.-C., Jiin Wang Y. Microspheres of hydroxyapatite/ reconstituted collagen as supports for osteoblast cell grows// Biomaterial. 1996.- v.20, № 20. - pp. 1931-1936.

130. Патент РФ № 2088240 Соловьев M.M., Владимирова Л.Г., Чечеткина Е.В. Способ получения препарата для активизации репаративного остеогенеза. Опубл. 27.08.1997.

131. Журавлев В.Н. Мальчикова Л.П., Гольдштейн Е.В., Белякова Е.Г. Грантпласт новый стимулятор остеосинтеза// Медицина и Техника. - 2000. - № 10. С. 29-30.

132. Патент РФ № 2124321 Гольдштейн Е.В., Белякова Е.Г., Мальчикова Л.П. Способ хирургического лечения костной атрофии альвеолярного отростка. Опубл. 10.01.1999.

133. E.G. Beliakova, E.V. Goldshtein Porous structure of the biodegraded hydroxyapatite// Proceeding of Degradation of Biomaterials. EuroConference on the Clinical and Analytical Aspects of Metals and Other Associated Materials. Spain, 2001. P. 89.

134. Ронь Г.И., Белякова Е.Г., Гольтдштейн Е.В. Опыт лечения хронического генерализованного пародонтита с использованием нового стимулятора остеосинтеза «Грантпласт»// Институт стоматологии, -2002. №1(14). С 39-41.

135. Патент РФ №2131721 Белякова Е.Г., Ронь Г.И., Харитонова М.П. Композиция для пломбирования каналов* корней зуба. 0публ.20.06.1999.

136. Патент Австралии №14931/92 Киминори А., Шию С. Зубная паста, содержащая антибактериальные средства. Опубл. 02.09.1993.

137. В. Бородин Паста XXI века сделано в России// Изобретатель и Рационализатор. - 1998. - № 11,- С.11-12.

138. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д. Достижения в области керамических биоматериалов// Российский химический журнал. -2000. № 6. - С. 321-46.