автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Системный компартментно-кластерный анализ устойчивости респираторных нейросетей к внешним управляющим воздействиям

На правах рукописи

ВЕДЯСОВА Ольга Александровна

СИСТЕМНЫЙ КОМПАРТМЕНТНО-КЛАСТЕРНЫЙ АНАЛИЗ УСТОЙЧИВОСТИ РЕСПИРАТОРНЫХ НЕЙРОСЕТЕЙ К ВНЕШНИМ УПРАВЛЯЮЩИМ ВОЗДЕЙСТВИЯМ

05.13.01 - Системный анализ, управление и обработка информации (биологические науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учен-----------

доктора биологических 1

ТУЛА - 2006

Работа выполнена в ГОУ высшего профессионального образования «Сургутский государственный университет»

Научные консультанты: доктор биологических наук, профессор

ФИЛАТОВА ОЛЬГА ЕВГЕНЬЕВНА

доктор физико-математических наук, профессор

ЕСЬКОВ ВАЛЕРИЙ МАТВЕЕВИЧ

Официальные оппоненты: член-корр. РАМН, доктор биологических

наук, профессор

ФУДИН НИКОЛАЙ АНДРЕЕВИЧ

доктор биологических наук ТАРАКАНОВ ИГОРЬ АНАТОЛЬЕВИЧ

доктор биологических наук, профессор КОЗУПИЦА ГЕННАДИЙ СТЕПАНОВИЧ

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский государственный

университет» (г. Ростов-на-Дону)

Защита состоится « 20 » июня 2006 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212. 271. 06 при Тульском государственном университете по адресу: 300026, г. Тула, ул. Болдина, 128.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тульского государственного университета по адресу: 300600, г. Тула, пр. Ленина, 92.

Автореферат разослан « 15» мая 2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.З. Гусейнов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Поддержание гомеостаза организма млекопитающих животных обеспечивается, благодаря регуляторным механизмам, которые осуществляют координацию адаптивных перестроек активности основных функциональных систем организма (ФСО) в меняющихся условиях жизнедеятельности (Анохин П.К., 1973; Беллер H.H., 1983; Журавлев Б.В., 1985; Фудин H.A., 1988; Судаков К.В., 1997,2004; Зилов В.Г. и соавт., 2000; Хадарцев A.A. и соавт. 2004). Особая роль в сохранении гомеостаза принадлежит системе дыхания и, в частности, дыхательному центру (ДЦ). При изучении центральных механизмов респираторного контроля исследователи всегда выделяли, как наиболее важный, вопрос о механизмах, обеспечивающих приспособительную деятельность ДЦ и устойчивость ритмики дыхания (Сергиевский М.В., 1955, 1983; Меркулова H.A., 1965, 2001; Сафонов В.А., 1980, 2004; Кедер-Степанова И.А., 1981; Глебовский В.Д., 1987; Исаев Г.Г., 1989; Еськов В.М., 1994, 2003; Bianchi

A. et al., 1995; Баклаваджян О.Г. и соавт., 2000; Кульчицкий В.А., 2001; Richter D. et al, 2001; Del Negro С. et al., 2002; Александров В.Г., Багаев В.А., 2004; Михайлова H.JI., 2005). Однако до сих пор этот вопрос еще далек от окончательного решения. Поэтому разработка в рамках системного анализа новых подходов к объяснению стабильности дыхательной ритмики и определению границ её устойчивости в покое и при нагрузках остаётся весьма значимой проблемой физиологии дыхания, теории устойчивости биологических динамических систем (БДС), общей теории систем и представляет несомненный интерес для развития биокибернетического направления в нейронауке.

Следует отметить, что в последние годы заметно повысился интерес к роли эндогенных регуляторов и модуляторов в генерации и регуляции дыхательного ритма (Тараканов И.А. и соавт., 1998, 2005; Филатова O.E., 1998; Кузьмина

B.Е., 1998; Зайнулин P.A., 2000; Сергеева Л.И., Терновая Э.В., 2001; Haxhiu М. et al., 2001; Репа F. et al., 2002; Еськов B.M. и соавт. 2002; Mellen N. et al., 2003; Dutschmann M. et al., 2004; Инюшкин A.H., 2005; Романова И.Д., 2005) и реорганизации взаимодействий между нейронными ансамблями ДЦ с последующим формированием различных, в том числе патологических, паттернов дыхания (Hilaire G., Duron В., 1999; Nattie Е., 2001; Cream С. et al., 2002; Onimaru H., Homma /., 2003; Глазкова E.H., 2005; Якунин В.Е. с соавт., 2005; Solomon /., 2005). В связи с этим обоснованным является электрофизиологический и ней-рофармакологический анализ механизмов устойчивой деятельности респираторных нейронных сетей (РНС) в условиях внешних управляющих и возмущающих драйвов с целью разработки методов идентификации верхней и нижней границ такой устойчивости. Успешность решения прикладных и фундаментальных вопросов в рамках этой многопрофильной проблемы в значительной степени зависит от методических подходов к изучению поведения РНС.

Современный уровень электрофизиологии и нейрохимии позволил исследователям раскрыть многие стороны нейронной и синаптической организации ДЦ (Пятин В.Ф., Никитин О.Л., 1998; Johnson S. et al., 2001; Попов Ю.М., 2003;

Stometta R. et al, 2003), приблизиться к пониманию не только клеточных, но и мембранных процессов, лежащих в основе респираторного ритмогенеза (Rybak 1. et al., 2001; Thoby-Brisson M. et al, 2003; Viemari J. et al, 2003; Inyushkin A., 2004; Мирошниченко И.В. с соавт., 2005). Однако эти данные, полученные, главным образом, в исследованиях in vitro с регистрацией импульсной активности отдельных нейронов ДЦ, не отражают в должной мере общебиологических, кибернетических принципов функционирования РНС как сложной БДС. Это создает определённые трудности в оценке и приложении таких данных к поведению интактных нейросетей мозга, ограничивает полноценную возможность объективного прогнозирования динамики респираторной активности в реальных условиях жизнедеятельности.

Кроме того, значение предлагаемых моделей работы ДЦ ограничено тем, что в них не всегда учитывается роль супрабульбарных структур и, в частности, лимбической коры, являющейся важным звеном нейрорегуляции дыхания (Нерсесян Л.Б., 1995; Баклаваджян О.Г. с соавт., 2001; Михайлова H.JI., 2004), не конкретизируются нейромедиаторные субстраты, обеспечивающие функциональные взаимодействия между кластерами в общей иерархии механизмов респираторного контроля. Вместе с тем, анализ этих сторон деятельности РНС чрезвычайно важен, причем не только в плане развития теоретической нейрофизиологии, но и как база для понимания принципов надежности функционирования основных систем жизнеобеспечения в норме, при экстремальных условиях и патологии, а также для выявления причин патогенеза респираторных дисфункций центрального происхождения.

В этом плане большие перспективы открывает анализ активности РНС с позиций компартментно-кластерной теории биосистем (ККТБ) (Еськов В.М., 1994, 2003; Хадарцев A.A. с соавт., 2003), базирующейся на концепции ФСО (Анохин П.К., 1968), представлениях об интегративных механизмах деятельности мозга (Коган А.Б., 1980; Судаков К.В., 1999, 2004), теориях синергизма {Haken Я., 1983, 2004) и устойчивости БДС (Prigogine /. et al 1988, 2003). Дальнейшее развитие этих подходов на примере изучения такого сложного биообъекта как РНС млекопитающих в условиях моделирования регуляции дыхания по возмущению и составляет основу настоящей работы.

Цель диссертационной работы заключалась в исследовании с позиций системного биокибернетического подхода устойчивости функционирования РНС млекопитающих животных в условиях нейромедиаторных и электрости-муляционных управляющих воздействий на бульбарные и супрабульбарные структуры головного мозга.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить респираторные эффекты в условиях электростимуляции различных полей передней и задней областей поясной извилины (ПИ), как основного отдела лимбической коры (ЛК). Определить наличие в ЛК крыс эфферентных представительств дыхательной системы.

2. Исследовать характер и нейромедиаторные механизмы функциональной межполушарной асимметрии (ФМА) ЛК в отношении регуляции дыхания.

3. Исследовать роль нейромедиаторных (ацетилхолин-, норадреналин-, дофамин- и серотонинергических) механизмов в управлении респираторной активностью на уровне амбигуального ядра (АЯ) и ядра солитарного тракта (ЯСТ).

4. Установить возможность существования и определить природу нейро-медиаторной асимметрии гомотопных структур бульбарного ДЦ млекопитающих животных.

5. Определить значение ацетилхолина (АХ), норадреналина (НА), дофамина (ДА) и серотонина (5-7/7) на уровне ядер ДЦ в механизмах реализации респираторных эффектов ЛК.

6. Разработать новые методы идентификации интервалов устойчивости РНС в рамках системного анализа.

7. Провести анализ изменений интервалов устойчивости РНС к электро-стимуляционным и нейротрансмитгерным воздействиям с позиций ЬСКТБ.

Научная новизна исследования. Впервые с позиций ККТБ по интегральным показателям активности РНС проведен анализ устойчивости дыхательной ритмики в условиях кортикальных и нейромедиаторных влияний. С использованием электростимуляционных и нейрохимических управляющих воздействий на ЛК крыс получены новые данные о зависимости респираторных эффектов от уровня активности различных полей ПИ. Подтвержден факт более выраженного участия передней области ПИ, по сравнению с задней, в создании функциональной устойчивости РНС. Установлено наличие в передней области ПИ крыс двух топических представительств дыхательной системы — супракаллозального тормозящего и инфракаллозального возбуждающего полей. Построена концептуальная компартментно-кластерная модель вовлечения ПИ в реализацию управляющих влияний на РНС.

Впервые в пролонгированной временной шкале прослежена динамика показателей электроактивности инспираторных мышц и паттерна внешнего дыхания и проведена оценка интервалов устойчивости РНС на фоне стимуляции и блокады нейромедиаторных структур АЯ и ЯСТ, как компартментов дорсальной и вентральной респираторных групп. Установлен факт нейромедиаторной асимметрии гомотопных ядер бульбарного ДЦ. В частности, обнаружена более высокая чувствительность ЯСТ и АЯ левой стороны мозга к катехоламинам, а правой - к 5-НТ. В аспекте компартментно-кластерного подхода (ККП) впервые исследована роль АХ-, НА-, ДА- и 5-7/Г-ергических механизмов на уровне АЯ и ЯСТ в опосредовании облегчающих и угнетающих влияний ЛК на РНС.

Разработаны новые методы, обеспечивающие идентификацию левой и правой границ интервалов устойчивости инспираторных нейросетей (ИНС) и экспираторных нейросетей (ЭНС). В рамках разработанных методов изучены эффекты изменений границ допустимых интервалов квазилинейного поведения РНС, а также доказана возможность регистрации точек катастроф при стационарных состояниях РНС в условиях флуктуирования марковских параметров интегральной инспираторной активности.

Теоретическое и практическое значение диссертационной работы заключается в том, что она содержит результаты системного анализа и интегральной оценки участия ЛК и нейротрансмиттерных механизмов в поддержании устойчивости функционирования ИНС и ЭНС в отдельных ядрах ДЦ, что очень важно для развития концепции компартментного (нейросетевого, пудового) уровня интегративной деятельности ЦНС в целом и понимания роли нейронных модулей в создании надежности и пластичности деятельности частных рабочих конструкций мозга.

Полученные результаты существенно дополняют положения современной нейрофизиологии дыхания о проприобульбарных процессах респираторного контроля, а также механизмах вовлечения структур супрабульбарного (кортикального) уровня в организацию адаптивного поведения РНС на фоне экзогенных возмущающих влияний. Установленный в работе приоритетный факт наличия в передней области ПИ крыс возбуждающего и тормозного представительств дыхательной системы вносит значительный вклад в понимание базовых принципов организации кортикальных механизмов управления деятельностью висцеральных ФСО млекопитающих.

Сведения об изменчивости интервалов устойчивости интегральной респираторной активности при введениях АХ, НА, ДА, 5-НТ, их агонистов и антагонистов в отдельные ядра ДЦ в совокупности с выявленной нейромедиаторной асимметрией право- и левосторонних РНС важны для понимания нейрохимических закономерностей формирования дыхательной ритмики, регуляции паттерна дыхания, а также механизмов реализации управляющих центрифугальных влияний на ритмогенные и паттернформирующие компартменты ДЦ.

Результаты исследований имеют также прикладное значение для медицины и нейрохимии, они могут быть использованы при обосновании практического применения изученных нейротропных веществ с целью эффективной фармакологической коррекции дыхательных расстройств центрального генеза в клинике и управления дыхательной функцией в эксперименте.

Разработанные математические модели иерархических РНС и приемы идентификации интервалов устойчивости их деятельности могут использоваться как способ хранения конкретной информации о параметрах активности ФСО (и любых других БДС) при изменении условий существования организма, а также применяться в качестве прогностических механизмов при оценке возможного поведения РНС в тех или иных ситуациях. Особенно полезными разработанные критерии оценки интервалов устойчивости ДЦ могут оказаться при изучении патологических состояний, когда возникает угроза сужения диапазона стабильного функционирования респираторной системы и возможна остановка дыхания.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследования, включая теоретические данные и разработанные методы, используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе на базе кафедр и лабораторий Сургутского и Ульяновского государственных университетов, Самарско-

го и Сургутского государственных педуниверситетов, Ростовского-на-Дону государственного медуниверситета.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на: Шестой Всесоюзной конференции по физиологии вегетативной нервной системы (Ереван, 1986); XV Всесоюзном съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Кишинев, 1987); X и XI международных конференциях по проблемам нейрокибернетики (Ростов-на-Дону, 1992, 1995); Республиканской конференции физиологов, посвященной 95-летию со дня рождения М.В. Сергиевского (Самара, 1993); Первом, Втором и Третьем Российских конгрессах по патофизиологии (Москва, 1996, 2000, 2004); XVII, XVIII и XIX Российских съездах физиологического общества им. И.П. Павлова (Ростов-на-Дону, 1998; Казань, 2001; Екатеринбург, 2004); Всероссийской конференции с международным участием «Достижения биологической функциологии и их место в практике образования» (Самара, 2003); II, III и IV Всероссийских конференциях с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2001, 2003, 2005); Международной конференции «Актуальные проблемы адаптации организма в норме и патологии» (Ярославль, 2005); V сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005); Украинской (с международным участием) конференции по нейронаукам (Донецк, 2005), отчетных научных конференциях сотрудников Самарского государственного университета (Самара, 1995-2005), расширенном заседании кафедры экологии и лаборатории биокибернетики и биофизики сложных систем Сургутского государственного университета (Сургут, 2005).

Декларация личного участия автора. Автором лично выполнены эксперименты на животных по изучению роли структур ЛК и нейромедиаторных систем в формировании паттерна дыхания. С непосредственным участием автора разработаны математические методы оценки устойчивости дыхательной ритмики и проведена идентификация интервалов этой устойчивости в условиях экспериментального моделирования управляющих воздействий на РНС. Автором самостоятельно осуществлены статистическая обработка материалов, их интерпретация и написание текста диссертации. В диссертационной работе использованы результаты исследований, выполненных и опубликованных в соавторстве с долей личного участия автора 70 — 80 %,

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 54 публикациях, среди которых 3 монографии, статьи и сообщения в журналах и сборниках, в том числе 15 работ в рекомендуемых ВАК изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трёх глав (Теоретическая часть, Материалы и методы, Результаты исследований и их обсуждение), заключения, выводов, списка литературы (417 источников, в том числе 154 отечественных и 263 иностранных). Работа изложена на 328 страницах, содержит 19 таблиц и 75 рисунков.

Положения, выносимые на защиту.

1. В передней области ЛК млекопитающих животных имеются дифференцированные эфферентные представительства дыхательной системы, направ-

ляющие тормозные (супракаллозальное поле 24) и облегчающие (инфракалло-зальное поле 25) влияния к РНС, и тем самым, обеспечивающие адаптивное управление их деятельностью при изменении функционального состояния организма или внешних условий его существования.

2. Имеется функциональная асимметрия во влияниях гомотопных полей поясной извилины на активность РНС и внешнее дыхание, что обусловлено различным представительством НА-ергических механизмов в ЛК правой и левой гемисфер мозга.

3. АХ-, НА-, ДА- и 5-//Г-сргичсские механизмы, представленные в нейро-сетях АЯ и ЯСТ, участвуют в регуляции и поддержании устойчивости ритмики дыхания, модулируя по тормозному и возбуждающему типу уровень активности функциональных компартментов РНС.

4. Билатеральным образованиям ДЦ свойственна нейромедиаторная асимметрия, выражающаяся в неодинаковом уровне активности НА-, ДА- и 5-НТ-цептивных элементов в право- и левосторонних респираторных ядрах.

5. Реализация управляющих влияний ЛК на дыхание опосредуется АХ-, НА-, ДА- и 5-//Г-ергическими механизмами, которые на уровне АЯ и ЯСТ могут изменять чувствительность РНС к облегчающим и угнетающим лимбико-фугальным влияниям.

6. Интервалы устойчивости РНС, идентифицируемые по интегральной активности дыхательных мышц и их эфферентных нервов, дают объективную картину реального состояния функциональных компартментов ДЦ в точках покоя РНС.

7. Модели идентификации интервалов устойчивости РНС обеспечивают компактное хранение информации о различных режимах функционирования ДЦ (стационарных, периодических, переходных и хаотических) и прогнозирование динамики поведения РНС на границе нормы и патологии.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи диссертационного исследования, отражены научная новизна полученных результатов, а также их теоретическое и практическое значение.

В Первой (теоретической) главе осуществлен аналитический обзор литературы по проблеме регуляции дыхания. С позиций ККТБ рассмотрены современные представления о механизмах респираторного ритмогенеза, участии различных видов химической нейротрансмиссии в формировании ритма и паттерна дыхания, роли супрабульбарных структур в обеспечении адаптивного поведения РНС. Показана важность тенденции постепенного перехода от аналитических приемов к синтетическим (системным) методам исследования центральных механизмов регуляции дыхания и, в частности, к использованию ККП при моделировании поведения РНС в эксперименте, а также при изучении деятельности респираторной системы в условиях нормы и патологии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в острых опытах на 342 белых беспородных крысах в условиях нембуталового наркоза (75 мг/кг массы, внутрибрюшинно) и 26 кошках, наркотизированных внутрибрюшинным введением смеси нембутала и хлорал озы (40 и 45 мг/кг массы соответственно).

У наркотизированных крыс с целью изучения устойчивости РНС анализировали респираторные реакции при унилатеральной электростимуляции ПИ, при изменении функционального состояния АХ-, НА-, ДА- и 5-//Г-ергических механизмов на уровне АЯ и ЯСТ, а также при электростимуляции ПИ на фоне фармакологической активации или блокады указанных видов нейромедиации в ядрах ДЦ. В отдельной серии опытов с целью выявления природы ФМА лим-бической коры регистрировали дыхательные ответы при раздражении ПИ до и после /?-адреноблокады раздражаемого коркового поля пропранололом (3x10~3 М; 0,3-0,5 мкл , «Pharma»).

Электростимуляции подвергали переднюю (поля 24 и 25) и заднюю (поле 29) области ПИ обеих гемисфер мозга. Раздражение осуществляли униполярным способом посредством серебряного электрода с диаметром кончика 500 мкм, который подводили к мозгу через трепанационное отверстие в костях крыши черепа. Индифферентный электрод закрепляли на затылочных, мышцах. Использовали следующие параметры тока: сила 100-300 мкА\ длительность импульса 0,5 мс\ частота 50-100 с-1; продолжительность серии 5-10 с.

Изменение уровня активности нейромедиаторных механизмов в ядрах ДЦ осуществляли путем локальных микроинъекций блокаторов и стимуляторов синаптической передачи. Для этого использовали Ю-12 и Ю-6 М растворы АХ («Sigma»), Ю-6 М раствор АД («Sigma») и Ю-5 М раствор /?-адреноблокатора пропранолола («Pharma»), Ю-5 М растворы ДА и его агониста апоморфина («Sigma»), 10~9 М и 10~5 М растворы 5-НТ {«Sigma»). Вещества инъецировали в АЯ и вентролатеральную часть ЯСТ в объеме 0,2 мкл через стеклянную микроканюлю с диаметром кончика 20-30 мкм, укрепленную на игле микрошприца MLLI-1. Канюлю вводили в мозг через трепанационное отверстие в затылочной кости по координатам стереотаксического атласа (Paxinos G., Watson С., 1998). Вещества растворяли ex tempore в искусственной цереброспинальной жидкости и вводили с постоянной скоростью в течение 30 с. Микропипетку, во избежание распространения раствора вверх по треку, удерживали в мозге в ходе всего эксперимента. В контрольных опытах в указанные ядра инъецировали 0,2 мкл искусственной цереброспинальной жидкости.

Респираторные реакции у крыс оценивали по интегральным выходным показателям деятельности РНС - паттерну внешнего дыхания (спирограмме), суммарной и интегрированной электромиограммам (ЭМГ) диафрагмы (ДМ) и наружных межреберных мышц (НММ). ЭМГ ДМ отводили одновременно от обоих её куполов, а ЭМГ НММ от симметричных участков правой и левой сторон грудной клетки в области 6-7 межреберий. Для отведения использовали биполярные игольчатые электроды с межэлектродным расстоянием 3 мм. Запись ЭМГ осуществляли путем фоторегистрации на электромиографе «Medicor

MG-42» (Budapest, Hungary). В ряде опытов сигналы с блока усиления электромиографа переводились на самописец Н—338, с помощью которого записывались на бумажную ленту. Внешнее дыхание регистрировали через трахеосто-мическую трубку с помощью миниатюрного спирографа, снабженного фотооптическим датчиком перемещений колокола (Конза Э.А., Фролова В.П., 1978). Изменения объема дыхания, преобразованные в электрический сигнал, поступали от прибора на регистрирующее устройство.

Запись ЭМГ и спирограммы проводилась в следующем порядке: в исходном состоянии; во время электрической стимуляции определенной области ПИ в правом или левом полушариях; через 1,5, 10, 15, 20,25 и 30 мин после унила-теральной микроинъекции нейротропного вещества в ДЦ; при электростимуляции тестируемой области ПИ в указанные выше сроки фармакологического воздействия на ДЦ. При анализе ЭМГ учитывали изменения длительности залпов (ДЗ) инспираторной активности, межзалповых интервалов (МИ), частоты осцилляции (ЧО) и амплитуды осцилляций (АО) в залпе. По параметрам ЭМГ рассчитывали электрофизиологические эквиваленты доли вдоха (ДВ экв) и частоты дыхания (ЧД экв). На спирограммах определяли общую продолжительность дыхательного цикла (Гг), длительности вдоха (27) и выдоха (Те), объем дыхания (Vir)- Расчетным путем вычисляли ДВ (как Ti/Tt), ЧД (как/ = 60/Tt) и легочную вентиляцию (ЛВ) за 1 мин (как V -f xVt).

С целью разработки компартментно-кпастерных методов идентификации интервалов устойчивости функционирования РНС были поставлены опыты на 26 кошках с регистрацией респираторных ответов в условиях раздражения межреберных нервов (МН) и ряда структур продолговатого мозга в стационарных режимах функционирования РНС, включая гипервентиляционное апноэ. В качестве входного управляющего воздействия использовали серии электрических импульсов, наносимые с помощью биполярных серебряных электродов на VO-й внутренний МН (при изучении ЭНС) или наружный МН (для анализа ИНС). Регистрировали первичные и вторичные спино-бульбоспинальные (СБС) ответы, отводимые соответственно от 11-го МН. В отдельных опытах воздействия на РНС моделировали путем электростимуляции ретикулярного гиганток-леточного ядра (РГЯ) у кошек, а также путем микроинъекций ДА (Ю-5 М\ 0,2 мкл) в АЯ и ЯСТ крысам и ГАМК в АЯ (Ю-5 М\ 0,5 мкл) кошкам. В качестве показателя деятельности РНС регистрировали интегрированную инспиратор-ную активность диафрагмального нерва и ЭМГ ДМ.

Для регистрации электронейрограмм и ЭМГ у кошек использовался вось-миканальный магнитограф фирмы «Виброприбор» (Кишинёв). Обработка осциллограмм осуществлялась на компьютере с помощью 16-канального АЦП. При этом применялась специальная программа, зарегистрированная в РосАПО, позволяющая получать информацию о длительности фаз вдоха и выдоха, а также анализировать уровень активности ИНС и ЭНС в относительных единицах. Применяемая методика позволяла оценивать состояние РНС по соотношению между входными (управляющими) стимулами и выходными (эфферентными)

сигналами. Последние рассматривались как некоторые выходные марковские параметры системы «черный ящик», роль которого выполняли ИНС или ЭНС.

По марковским параметрам у, (t) строились матрицы А математических моделей РНС и определялись интервалы их устойчивости к внешним раздражающим стимулам. Общий вид моделей будет представлен при описании результатов экспериментов. Статистическую обработку данных проводили с помощью программных пакетов Microsoft Exel (7.0), SigmaStat 2.0 (Jandel Scientific) с использованием теста ANOVA для повторных измерений, теста Тикеу, непарного и парного f-теста Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Устойчивость дыхательной ритмики к управляющим влияниям

лимбической коры

Основным вопросом, возникающим при описании поведения ФСО, в том числе РНС, является вопрос о системообразующем факторе. Поскольку ДЦ, состоящий из локальных РНС разного ранга, в свою очередь встроен в общую иерархию структур ЦНС, то проблема содержания системообразующего фактора в аспекте регуляции устойчивости дыхательной ритмики трансформируется в проблему приоритетов полезных приспособительных результатов систем различных уровней и иерархических отношений между ними. Благодаря тому, что организация центрального механизма респираторного контроля базируется на принципах субординации, дублирования и взаимозависимости уровней, ДЦ получает известную возможность функционировать как устойчивая БДС. Роль одного из главных иерархов в системе управления дыханием, следует отвести ЛК, в частности поясной извилине, куда конвергирует интероцептивная информация и где сосредоточен эфферентный выход на висцеральные ФСО (Бел-лер Н.Н., 1983; Баклаваджян О.Г. с соавт., 2000; Багаев В.А. с соавт., 2004). Однако влияния ЛК на функционально различные компартменты ДЦ и тонкие (например, нейромедиаторные) механизмы реализации этих влияний на уровне РНС не ясны и требуют экспериментального изучения.

В ходе нашего исследования методом электростимуляции установлено, что режимы деятельности и интервалы функциональной устойчивости компартмен-тов РНС у крыс в значительной степени определяются влияниями ЛК, направленность и выраженность которых зависят от топографических, функциональных и нейрохимических особенностей раздражаемого коркового поля.

Показано, что из двух изученных областей ЛК наиболее выраженным и дифференцированным влиянием на дыхание обладает передняя область ПИ, которой присуща топическая организация механизмов управления висцеральными системами. Подчиненность РНС управляющим влияниям задней области ПИ проявляется слабее, что доказывается менее заметной реконфигурацией абриса биоэлектрической активности инспираторных мышц и паттерна внешнего дыхания при воздействии на данную зону ЛК. С учетом сказанного целесообразно остановиться более подробно на характеристике респираторных эффектов, вызываемых со стороны передней области ПИ.

Ответы дыхания на стимуляцию передней области ПИ имели сложный и мультипараметричный характер, обусловленный рядом факторов, среди которых наиболее значимыми оказались локализация раздражаемого поля в пределах ЛК, а также его латерализация в правом или левом полушариях мозга.

Важным итогом исследования явилось то, что при раздражении передней области ПИ у крыс нами выявлены два типа респираторных ответов, которые по совокупности изменений внешнего дыхания и ЭМГ дыхательных мышц можно охарактеризовать как тормозные и облегчающие. Участки ПИ, служащие источниками этих влияний, топографически коррелируют соответственно с супракаплозальным полем 24 и инфракаллозальным полем 25.

Оценивая тормозные эффекты 24-го поля, следует указать, что они с большей степенью достоверности проявлялись при воздействии на правое большое полушарие мозга (рис. 1, А).

Рис. 1. Отклонения (в % от исходного уровня) параметров паттерна внешнего дыхания при электростимуляции 24-го поля ПИ правой (А) и левой (Б) гемисфер мозга у крысы. Обозначения: «*» -достоверные различия с исходным уровнем (* - р<0,05; ** - р<0,01; парный Ьтест); «#» —достоверные различия между эффектами стимуляции правой и левой гемисфер мозга (# - р<0,05; # # -р<0,01; непарный 1-тест)

В этих условиях наблюдалось заметное снижение на 35,8 % (р<0,01; парный Г-тсст) частоты дыхания (/), что происходило, в основном, за счет увеличения длительности выдоха Те в среднем на 41,8 % (р<0,01; парный f-тест). Время вдоха 7« менялось менее существенно, хотя в отдельных случаях демонстрировало отчетливую тенденцию к убыванию. В результате этих изменений заметно падала эффективность вдоха, показателем чего служит достоверное уменьшение величины Ti/Tt. Эффект угнетения в ответ на стимуляцию поля 24 правой ПИ отмечался и в колебаниях объемных параметров паттерна дыхания. При этом усредненное по выборке снижение дыхательного объема Vir достигало 38,3 % (р<0,05), а ЛВ (величина V) в отдельных опытах могла сокращаться почти в 1,5 раза относительно исходного уровня.

При раздражении левого 24-го поля общая направленность реакций дыхания в целом совпадала с эффектами правосторонней стимуляции, однако имелись и различия. А именно, типичное для раздражения передней области ПИ увеличение Те зачастую сочеталось с увеличением продолжительности и глубины вдоха, в результате чего ЛВ и ЧД хотя и снижались, но весьма незначи-

тельно. То есть, тормозная тенденция в реакциях дыхания при левосторонних раздражениях 24-го поля ПИ оказалась заметно слабее (рис. 1, Б).

Отмеченные перестройки паттерна внешнего дыхания хорошо коррелировали с изменением абриса суммарных и интегрированных ЭМГ инспираторной мускулатуры на обеих сторонах грудной клетки. Наиболее характерной реакцией НММ на раздражение правого 24-го поля было уменьшение (на 22,0 %) скорости формирования залпов инспираторной активности за счет изменения частотно-временной структуры дыхательного цикла. В этих условиях на ЭМГ укорачивалась ДЗ (на 23,7 %; р<0,05) и снижались ЧО и АО в залпах, что указывает на подавление процесса возбуждения в спинальных мотонейронах и ограничение числа двигательных единиц, рекрутируемых для осуществления акта вдоха. При стимуляции левого 24-го поля уменьшение ДЗ составляло не более 16,7 % (р<0,05), при этом АО в залпах возрастала на 17,0 % (р<0,05; парный I-тест). С меньшей выраженностью, чем при раздражении правой гемисферы, удлинялся МИ. Такая реакция свидетельствует о синхронизации процесса возбуждения в ИНС и об одновременном ограничении активности ЭНС на фоне нарастающего инспираторного драйва. Аналогичные тенденции в условиях моделирования управляющих влияний на РНС со стороны симметричных дорсальных полей ЛК отмечались и в ответах диафрагмальной мышцы (рис. 2).

Рис. 2. Изменения (в % от исходного уровня) параметров ЭМГ ДМ н электромиографическнх эквивалентов паттерна дыхания при элек-тростимуляцни 24-го поля правой (А) и левой (Б) ПИ у крыс. Обозначения: светлые и заштрихованные столбики — параметры право- и левосторонних ЭМГ соответственно; «*» — достоверные различия с исходными значениями (*— р<0,05; **— р<0,01; парный Ь тест); «#» — достоверные различия между эффектами стимуляции правой и левой гемисфер мозга(# - р<0,05; ## -р<0,01; непарный 1-тест) Обнаруженные различия в степени отклонений Л и Те на спирограммах, а также ДЗ и МИ на ЭМГ позволяют делать определенные предположения о механизмах реализации управляющих влияний ЛК на РНС. Поскольку лимбиче-ской коре свойственно менять возбудимость стволовых вегетативных центров (Пантелеев С.С. с соавт., 1997; Баклаваджян О.Г. с соавт., 2001), считаем, что преимущественное ослабление ритмических разрядов НММ и ДМ в нашей экспериментальной модели является прямым отражением способности 24-го поля ЛК в реальных условиях снижать уровень активности нейросетей, обеспечивающих инспираторный моторный выход. Наблюдаемое параллельно с ослаблением вдоха увеличение временных параметров фазы выдоха, допустимо объяснить стимулирующим влиянием ЛК на ЭНС с последующим пролонгированием их активности, что, свою очередь, способствует включению механизмов, ограничивающих инспирацию.

В качестве дополнительного основания для такого заключения можно сослаться на данные об активной роли ЭНС у крыс в ритмогенезе, switch-off-механизме, интегративно-пусковом влиянии на дыхательные мышцы (Tian G.-F. et al., 1999; Solomon I. et al., 2004) и формировании своебразного паттерна дыхания по сравнению с другими млекопитающими {De Castro D. et al., 1994; Сергеев O.C., 1995). В целом, оценка полученных данных позволяет согласиться с мнением о наличии в дорсальном поле переднего отдела JIK компактного пула нейронов эффекторного типа, которые формируют зону тормозного си-наптического действия на ИНС (Акопян Н.С. и др., 2004) и при субэкстремальном состоянии организма могут снижать устойчивость дыхательной ритмики.

Что касается инфракаллозального поля 25, то при его раздражении поведение дыхательной системы принципиально отличалось по некоторым позициям от описанного выше. Главное отличие состояло в том, что влияния 25-го поля, как правило, носили возбуждающий характер, что интегрально проявлялось тенденцией к учащению и углублению дыхания. Наблюдаемые изменения, видимо, связаны с первоочередной активацией ИНС, что документируется увеличением на ЭМГ дыхательных мышц таких показателей как ДЗ и АО (рис. 3, В).

Другое различие заключалось в том, что инспираторные эффекты унилате-ральной стимуляции 25-го поля имели на сторонах грудной клетки асимметричный характер за счет преимущественного изменения параметров ЭМГ в межреберьях, контралатеральных воздействию (рис. 3, А и Б). Например, при раздражении правого поля 25 увеличение ДЗ и эквивалента ДВ на ЭМГ левой стороны было соответственно на 12,4 % и 8,4 % (р<0,05) больше, чем справа. При стимуляции левого поля 25, напротив, прирост тех же показателей оказался достоверно выше на правосторонних ЭМГ (соответственно на 10,9 % и 16,0 %; /?<0,05; непарный t-тест). Исходя из того, что передняя ЛК у крыс топографически интегрирована во фронтальную кору, которая цитоархитектонически является грубым гомологом двигательной зоны (Хамильтон Л., 1984; Боголепо-ва И.Н., 2004), допустимо считать, что контралатеральный эффект в реакциях НММ при раздражении поля 25 частично обусловлен передачей лимбикофу-гальных команд к инспираторным мотонейронам спинного мозга в обход буль-барной РНС по перекрестным кортикоспинальным путям.

Ещё одним маркирующим признаком эффектов электростимуляции 25-го поля оказалось укорочение МИ на ЭМГ НММ. Данная реакция стереотипно проявлялась при воздействии на правую и левую гемисферы, но во втором случае была заметно больше (рис. 3, А и Б). Причем, в отличие от залпов, МИ, независимо от латерализации раздражения, менялись в правом и левом межреберьях симметрично. Степень укорочения МИ при стимуляции поля 25 имела несколько большую выраженность, чем удлинение инспираторных залпов, что можно объяснить спецификой распределения у крыс эфферентных проекций от ЛК к респираторным ядрам (Van der Кооу D. et al., 1984; Александров В.Г., Александрова H.П., 1998). Сопоставление наблюдаемых эффектов с литературными данными о реакциях дыхательных нейронов (Нерсесян Л.Б., 1995), дает основание предполагать, что при раздражении инфракаллозального поля ПИ

запускаются эндогенные регуляторные механизмы, обеспечивающие не только активирующие влияния на ИНС, но и создающие достаточно мощный поток тормозных управляющих команд к ЭНС.

-Uih

в

Jv^AjvAA^JU +. - , t.

100\ mkB\

Рис. 3. Изменения (в % от исходного уровня) параметров биоэлектрической активности НММ и расчетных показателей паттерна дыхания при раздражении 25-го поля правой (А) и левой (Б) поясных извилин Обозначения: черные и серые столбики — параметры право- и левосторонних ЭМГ соответственно); «*» — статистически значимые различия с исходными значениями (*- р<0,05; **- р<0,01; парный t-тест); "«#» -достоверные асимметрии между правыми и левыми ЭМГ (# — р<0,05; # # - р<0,01; непарный t-тест). На В — пример респираторных реакций облегчающего типа при электростимуляции правого 25-го поля: а — интегрированная ЭМГ диафрагмы; б, в — суммарная ЭМГ НММ правой и левой сторон грудной клетки. Стрелками отмечено начало и окончание раздражения.

Вероятность того, что поле 25 ПИ действительно является источником ин-спираторного драйва, подтверждается направленностью отклонений интегральных показателей деятельности РНС, определяемых по абрису ЭМГ НММ. В частности, расчеты выявили увеличение эквивалента ЧД в среднем на 12,8 % и 22,2 % (р<0,05) при стимуляции 25-го поля правой и левой гемисфер соответственно. Облегчающий эффект поля 25 убедительно подтверждается также приростом расчетных значений ДВ более, чем в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем, особенно при воздействии на левую гемисферу (рис. 3).

Полученные результаты согласуются с обсуждаемой в литературе точкой зрения о пространственном распределении и соотношении представительств висцеральных систем в коре большого мозга млекопитающих животных (Александров В.Г., Багаев В.А., 2004; Любашина O.A., 2005). Наши данные о наличии в ПИ крыс двух эфферентных представительств дыхательной системы совпадают со сведениями о локализации респираторно зависимых областей в передней ЛК кошек (Нерсесян Л.Б., 1995). Функциональные различия между этими локусами ЛК, возможно, обусловлены тем, что в поле 24 представлены диффузные нейронные механизмы симпатоингибирующей направленности и сосредоточены полисенсорные нейроны, играющие ведущую роль в приеме и

обработке афферентной висцеро-соматнческой информации (Баклаваджян О.Г. с соавт., 2000). В свою очередь, в поле 25 располагается фокус максимальной активности выходных нейронов, формирующих нисходящие симпатоактиви-рующие разряды к премоторным структурам ДЦ, обеспечивающим интегральный выход к мотонейронам дыхательных мышц (Баклаваджян О.Г. с соавт., 2001). На наш взгляд, такая «двойная» вегетативная организация передней ЛК является механизмом, обеспечивающим адаптационные перестройки в деятельности ДЦ, направленные на сохранение газового гомеостаза организма при возникновении спонтанных флуктуаций состояния внутренней среды, и создающим в РНС функциональную структуру нового типа, устойчивую к экзогенным возмущающим драйвам.

Принципиально важным и перспективным в плане системного анализа базисных механизмов, лежащих в основе устойчивости функций РНС, является подход к изучению влияний ЛК на дыхание с позиций билатеральной организации мозга и функциональной асимметрии его парных структур. С учетом полученных результатов мы считаем возможным выдвинуть тезис о существовании ФМА лимбической коры в отношении регуляции дыхания. Основанием для этого являются очевидные различия в направленности отклонений параметров паттерна дыхания и абриса ЭМГ НММ и ДМ при унилатерапьной электростимуляции 24-го (рис. 1 и 2) и 25-го (рис. 3) полей передней и 29-го поля (рис. 4)

МИ % ж г—#т

20

10-

* *

-10-

-20-

-30-1 1

ж

А

ДВэкв

I—

ж

51

ЧДэкв г-#->

r^J¿^AлAA^/Ш

1с\

100 мкВ

Рис. 4. Асимметричные респираторные эффекты электростимуляции 29-го поля правой (1) и левой (2) поясных извилин у крыс: А — изменения (в % от исходного уровня) параметров ЭМГ НММ правой (серые столбики) и левой (белые столбики) сторон грудной клетки; Б — изменения абриса инте1рироваиной ЭМГ ДМ. «*» -достоверные различия с исходными значениями (*- р<0,05; **— р<0,01; парный Ьтест); «#» - достоверные различия между эффектами стимуляции правой (А) и левой (Б) гемисфер (# — р<0,05; # # — р<0,01; непарный Ьтесг, тест Манна-Унтни)

задней областей ПИ. Вероятно, что в указанных полях правого полушария доминируют механизмы, угнетающие дыхательную ритмику, тогда как в симметричных областях представлены также и активирующие элементы, что обеспечивает способность левой ПИ к бимодальному респираторному контролю.

Следует указать, что ФМА, как механизм регуляции вегетативных ФСО, отмечена и другими исследователями (Пушкарев Ю.П. и др., 2001; Михайлова

Н.Л. с соавт., 2005) и, скорее всего, имеет нейрохимическую природу. На наш взгляд, одной из более реальных причин ФМА гомотопных полей ЛК является то, что формирование векторов возбуждения в полях ПИ правой гемисферы сопряжено с преимущественной активацией парасимпатических механизмов, а левой - симпатических. При этом нельзя забывать, что на каждом этапе распространения вектора возбуждения (например, от ЛК к РНС) возможна его трансформация за счет локальных модуляторных нейронов, которые, усиливая или ослабляя синаптические входы на командных и премоторных нейронах, перераспределяют приоритеты эффекторных реакций (Соколов E.H., 2004).

Этот аспект ФМА был проанализирован нами в опытах с регистрацией респираторных реакций при воздействии на поле 24 блокатором ß-адренорецепторов пропранололом и при стимуляции указанного поля на фоне его /?-адреноблокады. Установлено, что угнетение НА-цептивных структур ПИ существенно меняло исходную активность РНС, о чем можно судить по достоверному увеличению длительности инспираторных разрядов НММ и некоторому урежению дыхания. Важно, что степень отклонений залповых параметров ЭМГ доминировала при инактивации НА-цептивных элементов в ЛК правой гемисферы (рис. 5). Стойкость и продолжительность респираторных эффектов также была выше при правосторонней /?-адреноблокаде. То есть имеются основания считать, что одной из вероятных причин ФМА гомотопных дорсальных полей ПИ может быть большая норадренергичность правой гемисферы по сравнению с левой. Дополнительным подтверждением этого служит более заметное преобразование ответов НММ на стимуляцию ПИ в условиях адреноб-локады именно правого 24-го поля (рис. 5).

Наши данные о НА-ергической природе ФМА коррелирует со сведениями о межполушарных различиях в содержании и эффективности рецепторного связывания основных нейромедиаторов и модуляторов (Клементьев Б.И., 1999; Кожедуб Р.Г., 2001; Каплиев A.B., 2004) и свидетельствуют о том, что правое и левое полушария различным образом координируют деятельность РНС. Рассматривая полученные факты с позиций их биологической целесообразности, можно утверждать, что ФМА ЛК является одним из адаптационных механизмов, позволяющих за счет высокой специализации обработки информации, поступающей в большие полушария, оптимизировать процессы управления функцией дыхания. Участие ЛК в адаптации и поддержании устойчивых режимов респираторной ритмики, скорее всего, организовано по принципу «кортико-висцеральных циклов» или замкнутых висцеральных нейросетей, ответственных за сложные интегративные функции и поведенческие реакции организма, осуществляющиеся с участием кардио-респираторной и нейро-эндокринной систем. При этом, согласно голографического принципа системной организации мозга (Судаков К.В., Журавлев Б.В., 1998), лимбическая кора, являясь экраном для интерференционного взаимодействия мотиваций и подкреплений, выступает в роли акцептора результата действия в процессе адаптивного поведения системы дыхания.

55 45

35 25 15 .S

%

-5

-15 -25 -35

МИ

дв

чд

ст 10' 1ST ин+ст

10' 15' им+ст

1

ÎF

гг 10'

г

I'll

i

15' ин+ст

:ст 10' 15' ин+ст:

Рис. 5. Зависимость респираторных реакций от уровня активности норадреноцеп-тивных структур 24-го поля правой (светлые столбики) и левой (черные столбики) ге-мисфер мозга у крыс. Для сравнения на рисунке представлены изменения параметров ЭМГ (в % от исходных значений) при электростимуляции ПИ (ст), через 10 и 15 мин после инъекции пропранолола (10", 15") и при электростимуляции ПИ на 15-й мин экспозиции (ин+ст). Остальные обозначения как на рис. 4

2. Участие нейромедиаторных механизмов АЯ и ЯСТ в создании условий функциональной устойчивости РНС

Среди множества эндогенных нейроактивных веществ, модулирующих дыхание, своей особой значимостью выделяются АХ, катехоламины и 5-НТ, способные оказывать многообразные влияния на ДЦ и даже вызывать нарушения респираторных рефлексов (Bing /. et al, 1996; Wilken В. étal, 1997; Burton M., Kazemi H., 2000; Morrell P. et al, 2001). При этом детали функциональной роли указанных нейротрансмиттеров в управлении работой РНС до конца не изучены, а трактовка их неоднозначна.

Проведенный нами анализ респираторных эффектов, обусловленных стимуляцией холинореактивных структур ДЦ, показал, что АХ в бульбарных РНС преимущественно вовлечен в процессы торможения дыхания. Ингибирующее влияние экзогенного АХ лимитировалось его дозой и продолжительностью воздействия на респираторные ядра.

Например, при инъекциях 10M раствора АХ в АЯ угнетение внешнего дыхания с наибольшей достоверностью проявлялось на 1-5 мин экспозиции, когда наиболее заметно менялись показатели спирограмм, характеризующие респираторный ритм. Особенно выраженными были отклонения в сторону увеличения длительности экспирации Те (на 34,0 %; р<0,01; /-тест), что приводило к удлинению дыхательного цикла (на 25,3 %; р<0,05) и снижению ЧД на 17,4 % (р<0,05). Одновременно с урежением наблюдался прирост объема дыхания на 25,7 % (р<0,05). Такая реакция, по-видимому, носит компенсаторный характер и может расцениваться как одно из проявлений устойчивости РНС к управляющим драйвам, возникающим при активации АХ-ергических механизмов в районе ДЦ. Однако указанное углубление дыхания существенно не меняло общей картины его торможения в виде тенденции к уменьшению ЛВ (рис. 6).

3,0 л

2,8 -

2,6 -

2.4 -

2,2 -

2,0 -

1,8 -

1,6 -

1.4 -

1.2 -

1.0 -I

Те, с • «

мин

I I I-1-1-1-1

* *

38 36 -34 -32 -30 -28 -26 -24 -22 -20 -18 -16 -

*

*

* *

мин

исх Г 5' 10* 15* 20' 25*

исх 1*5* 10* 15' 20' 25'

38 36 -34 -32 -30 -28 -28 -2« -22 -20 -18 ■

V, мл/мин » *

AJUUUUV

,IUUUUL

./UULJL

исх

1 мин

мин

1-1-1-1-1-I-1

5 мин

исх 1* 5' 10' 15* 20* 25*

±с]о.5мл

Рис. б. Динамика параметров паттерна внешнего дыхания после микроинъекции 0,2 мкл 10"6 М раствора АХ ( О ") и равного объема физиологического раствора (—О—

- контроль) в правое амбигуальное ядро крыс. Обозначения: Те — длительность выдоха, f - ЧД, V -ЛВ. По оси абсцисс: исх - исходное состояние; Г- 25" - время экспозиции. «*»

— статистически значимые различия с исходным уровнем: * - р<0,05; ** - р<0,01(Ь-тест, тест Tukey). Справа внизу — спирограммы в исходном состоянии и через 1 и 5 мин -после микроинъекции раствора АХ в правое амбигуальное ядро

В отставленные после микроинъекции сроки, начиная с 1Q-15 мин экспозиции, паттерн дыхания претерпевал перестройки, свидетельствующие о прекращении тормозного действия АХ. На это указывал дальнейший рост дыхательного объема и ЛВ в сочетании с некоторым увеличением ЧД за счет частичного возврата к исходному уровню длительности выдоха (рис. 6).

Гетерохронное проявление тормозных и возбуждающих респираторных реакций при инъекции АХ в АЯ можно объяснить с учетом молекулярных механизмов связывания медиатора холинорецепторами (АХ-Р) и, в частности, различиями в порогах чувствительности jwiAX-P и jM2AX-P (Bing I. et al., 1996). Наиболее вероятным субстратом реализации раннего ингибирующего действия АХ в РНС являются л*2АХ-Р, а латентные облегчающие влияния АХ на ритм и объемные параметры дыхания, возможно, связаны с возбуждением л^АХ-Р (Burton М. et al., 2000). Допускаем также, что смена эффекта частично обусловлена постепенным выводом медиатора из сферы действия в силу разрушения ферментативными системами или его взаимодействием с другими эндогенными регуляторами (Кузьмина В.Е., 1998; Pagan О., 2001).

Тормозная роль АХ в нейронных ансамблях РНС подтвердилась также ответами дыхательных мышц на инъекции АХ в ЯСТ. Было отмечено снижение скорости инспираторной активности НММ и ДМ, главным образом, за счет существенного удлинения МИ (эквивалент экспирации). Данный эффект, хорошо совпадающий с описанным выше увеличением Те при инъекциях АХ в АЯ, нарастал от 1-й к 20-й мин экспозиции и имел дозозависимый характер.

Так, на момент максимальных отклонений от исходного фона удлинение МИ на ЭМГ НММ составляло 22,8 % и 54,2 % соответственно при действии слабого (1СГ12 М) и сильного (10~б М) растворов АХ. Менее значимыми оказались изменения самих залпов (эквивалент вдоха), которые возрастали при действии указанных концентраций всего на 11,4 и 18,5 %. Это говорит о неоднозначном вкладе АХ-ергической медиации в деятельность функционально различных компартментов ДЦ и, возможно, о более выраженной роли АХ в инте-гративных процессах на уровне ЭНС. В целом же из результатов следует, что у крыс активация АХ-ергической медиаторной системы, меняя функциональное состояние РНС, модулирует паттерн дыхания, главным образом, за счет пролонгирования экспирации и снижения эффективности инспирации. Тормозные влияния на глубину дыхания более выражены при возбуждении АХ-ергических механизмов в области АЯ, а на ритмику - в области ЯСТ.

Особо стоит отметить, что изменения залповой активности НММ в условиях введения АХ в ЯСТ характеризовались принципиальным сходством с реакциями ДМ. Это позволяет считать, что в дорсальной дыхательной группе у крыс достаточно широко представлены нейросетевые системы, формирующие выходные сигналы к спинальным центрам обоих видов инспираторных мышц, а трансмиттерную функцию, по крайней мере, в отдельных кластерах этих ней-росетей выполняет АХ. В плане концепции устойчивости РНС также заслуживает внимания идентичность реакций симметрично локализованных инспираторных мышц (особенно по показателям ритма) в условиях унилатерального изменения уровня активности холиноцептивных элементов ЯСТ. Этот факт, уже отмечаемый ранее (Сергеева Л.И. с соавт., 1998), очевидно, доказывает включение АХ-ергической медиации в обслуживание проприобульбарных связей, обеспечивающих координацию эфферентных функций гомотопных ядер ДЦ, и, тем самым, в формирование стационарных режимов работы РНС.

Из экспериментов in vitro известно, что респираторная ритмика может модулироваться влияниями, формирующимися при изменении активности НА-ергических структур, локализованных на нейронах мозгового ствола (A rata A. et а/., 1998; Hudson A. et al., 1999). В наших опытах с локальным введением аго-ниста (АД) и антагониста (пропранолол) НА-рецепторов в АЯ и ЯСТ крыс in vivo получены новые свидетельства участия НА-ергической медиации в нейрохимическом обеспечении деятельности билатеральных РНС интактного мозга. Среди факторов, определяющих параметры дыхания при изменении функционального состояния НА-реактивных элементов, решающими оказались не только длительность (как в случае активации АХ-рецепторов), но и латерализация воздействия нейротропных агентов.

Респираторные реакции при инъекции АД в АЯ развивались постепенно, достигая максимальных проявлений на 15—25-й мин экспозиции. Выраженность эффектов, оцениваемых по степени и направленности отклонений параметров ЭМГ от исходного фона, а также их сохранность во времени существенно различались при воздействии НА-миметика на АЯ правой и левой сторон мозга. Этот факт является наиболее значимымым результатом данной серии исследо-

ваний, поскольку отражает различную степень устойчивости РНС в условиях активации право- и левосторонних НА-ергических структур, и заслуживает детального рассмотрения.

Введение 0,2 мкл 10"6 М раствора АД в правое АЯ, как правило, вызывало постепенное усиление мощности центральной инспираторной активности, на что указывало достоверное увеличение ДЗ на ЭМГ НММ. Изменение данного параметра на момент максимального отклонения от исходных значений составляло в среднем 28,4 % (р<0,01; парный /-тест) на обеих сторонах грудной клетки. К концу экспозиции указанный эффект закономерно ослабевал. Что касается МИ на ЭМГ НММ, то они после микроинъекции АД в правое АЯ претерпевали двуфазные изменения, а именно увеличивались в начале экспозиции (115-я мин) максимально на 29,1 % (р<0,01; тест Манна-Уитни, тест Tukey) и снижались в отставленные сроки (20-30-я мин) в среднем на 17,45 % от исходных значений (р<0,05; тест Манна-Уитни).

Оценка электромиографических коррелятов паттерна дыхания при активации НА-рецепторов правого АЯ выявила двухфазный характер динамики эквивалента ЧД (первоначальное урежение сменялось учащением ритма), что в значительной мере было обусловлено отмеченной выше неустойчивостью во времени значений МИ. Одновременно обнаружен нарастающий тип изменений ДВ, что является коррелятом увеличения глубины дыхания (рис. 7, ряд 1). Наблюдаемая картина отражает определенную дестабилизацию деятельности РНС в ответ на активацию адренорецепторов правой половины ДЦ.

Несколько иным образом реагировала система дыхания на инъекции НА-миметика в область левого АЯ. В этих условиях, как можно судить по ЭМГ НММ, наблюдались более однозначные тормозные тенденции. Среди параметров ЭМГ наиболее существенно изменялись МИ, которые отклонялись от исходных значений только в одну сторону, а именно увеличивались, в среднем на 58,4 % (р<0,001; тест Tukey). С изменениями МИ было сопряжено закономерное уменьшение эквивалентов ЧД и ДВ (рис. 7, ряд 2).

На рис. 7 показано также, что левосторонние эффекты с высокой степенью достоверности превышали уровень соответствующих реакций при инъекциях АД в правое АЯ. Данный факт свидетельствует о большей НА-ергичности левого АЯ по сравнению с правым. Неоднозначность сдвигов частотных и амплитудных параметров активности НММ при действии АД на симметричные АЯ, вероятно, обусловлена особенностями распределения в нейронных ансамблях продолговатого мозга а- и /?-адренорецепторов и различиями их чувствительности к специфическим стимулам (Шишкина Г.Т., Дыгало H.H., 2003; Hudson А. et al., 1999). Частично это доказывается введениями в парные АЯ и ЯСТ ^-антагониста НА пропранолола.

ДВ экв

Рис. 7. Изменение (в % от исходного уровня) эквивалентов ДВ и ЧД, рассчитанных по ЭМГ НММ правой

30 20 10 0 -10 -20 -30

(—□—) и левой ( и I) сторон грудной клетки, при микроинъекциях 0,2 мкл 10"* М раствора адреналина в правое (ряд 1) и левое (ряд 2) амби-гуальные ядра крыс. По оси абсцисс — время экспозиции в мин. Обозначения: «#» — статистически значимые различия между эффектами право-и левосторонних микроинъекций (усреднение по билатеральным электромиограм-

20 -10 -0 • -10 --20 --30 --40 -

мам): # - р<0,05; # # - р<0,01 (непарный 1«тест)

Так, в опытах с регистрацией ЭМГ инспираторных мышц установлено, что эффекты /?-адреноблокатора на уровне АЯ и ЯСТ, в известной степени, совпадали с действием АД и проявлялись увеличением ДЗ и ДВ в сочетании с уменьшением скорости центральной инспираторной активности за счет пролонгации МИ. При этом заслуживает внимания тот факт, что пропранолол, действуя на уровне АЯ, в целом приводил к более выраженным эффектам, в том числе к более закономерной тормозной модуляции ритма дыхания, чем на уровне ЯСТ. Общая картина изменений режимов активности РНС на примере /?-адреноблокады симметричных АЯ отражена гистограммами на рис. 8.

Особого внимания заслуживают различия реакций при инъекциях АД и пропранолола в правую и левую половины ДЦ, свидетельствующие о неравномерном распределении а- и /?-адренорецепторов в гомотопных респираторных ядрах и, таким образом, о нейрохимической асимметрии последних. В первую очередь это относится к АЯ. Доминирование тормозных эффектов при инъекциях агентов в левое АЯ позволяет говорить, что оно обладает большей норад-ренергичностью и плотностью а2- и /?- адренорецепторов по сравнению с правым, и, вероятно, более широко включено в тормозные механизмы бульбарного управления функцией дыхания. Гетерогенная организация НА-реактивных механизмов в билатеральных респираторных ядрах служит отражением на уровне РНС феномена симметрии-асимметрии, который является одним из базисных принципов анатомо-физиологической организации парных структур мозга и обеспечивает наиболее широкие возможности для функциональной пластичности, адаптивности и устойчивой деятельности ДЦ как БДС.

Рис. 8. Изменение (в % от исходного уровня)электромиографических эквивалентов доли вдоха и частоты дыхания при микроинъекциях 0,2 мкл 10~5 М раствора пропранолола в правое (ряд 1) и левое (ряд 2) амбигу-альные ядра крыс. По оси абсцисс-время экспозиции в мин. «*» - достоверные различия с исходными значениями (* - <0,05; **- р<0,01; тест Тикеу); «#» — достоверные различия между эффектами право- и левосторонних инъекций (# — р<0,05; # #— р<0,01; непарный Ьтест)

Наряду с АД и НА, в регуляцию дыхания вовлечен ещё один представитель группы катехоламинов — дофамин (ДА). К настоящему времени относительно доказанной считается способность ДА модулировать частоту и глубину дыхательных движений путем изменения активности периферических D-рецепторов (Hsiao С. et а.1, 1989; Chitravanshi V., Sapru Н., 1999), в то же время, вопрос о роли ДА в центральных механизмах респираторного контроля практически не изучен. В нашем исследовании получены экспериментальные доказательства участия медуллярных ДА-цептивных механизмов в формировании респираторного моторного выхода на уровне локальных нейросетевых компартментов дорсальной (ЯСТ) и вентральной (АЯ) респираторных групп.-

Сравнение дыхательных эффектов, инициируемых введением ДА в гомотопные ЯСТ, выявило их асимметричный характер. В случае инъекции ДА в правое ЯСТ изменения внешнего дыхания отличались кратковременностью, меньшей выраженностью и отсутствием четких тенденций в отклонениях отдельных параметров спирограмм. Например, изменения ЧД во времени имели колебательный характер (рис. 9, А), но основной эффект все-таки выражался в увеличении, которое не превышало 20,1±6,2 % (р<0,05; парный г-тест).

Второй важнейший показатель паттерна дыхания — дыхательный объем — при инъекциях ДА в правое ЯСТ, напротив, уменьшался в достоверных пределах (рис. 9, А). Противоположная направленность отклонений частоты и глубины дыхания обусловила в итоге изовентиляторный тип реорганизации дыхательного цикла, в связи с чем уровень ЛВ при инъекциях ДА в правое ЯСТ менялся мало. Достоверное снижение ЛВ отмечалось в течение очень короткого периода, который совпадал с 10-15-й мин экспозиции (рис.9. А).

При микроинъекции ДА в ЯСТ левой стороны мозга были зарегистрированы стеновентиляторные перестройки паттерна дыхания. Главной чертой ответов РНС в данных условиях было существенное снижение ЧД и ещё большее уменьшение дыхательного объема. Реакции развивались с более коротким латентным периодом, чем при правосторонних инъекциях, и достигали максимального проявления уже на 5-й мин от начала нейротропного воздействия

ДВ экв

10 -

-10 --20 -

V У 10'15* 20'25s 30*

rmfflf

20 * 10 0

-10 --20 -

'ч* *11 Ч * * I* * I' 1' Г 10'15* 20'25* 30'

1' 5* 10' 15- 20' 25* 30'

ЧД ЭКВ Г ^ Г

5* ю- ^го'г? зо'

I.., I,

(рис. 9, Б). В указанное время JIB снижалась на 51,9 ±4,7 % (р<0,05; парный /тест), что на 22,7 ±10,2 % (р<0,05; непарный /-тест) больше, чем при инъекциях ДА а правое ЯСТ. Эти результаты свидетельствуют об асимметрии включения дофаминовой рецепции в модуляцию респираторной активности на уровне право- и левосторонних ЯСТ.

20 ЮН 0 -10-20-30 -40

% *

154

30'

НД

1' 15* 30*

ДО

Й 15'I

30'

МОД

о -10-20-30-40 -50-60-

V15' 30'

НД

Б

1' 15' 30'

до

1' 15' 30'

s мод

Рис. 9. Изменения (в % от исходного уровня) частоты дыхания (ЧД), дыхательного объема (ДО) и минутного объема дыхания (МОД) у крыс после микроинъекцин 0,2 мкл 10~5 М раствора дофамина в правое (А) и левое (Б) ядра солитарного тракта. По оси абсцисс — время экспозиции в мин. «*» — статистически значимые отклонения (* -р<0,05; ** - р<0,01; ***• р<0,001; парный t-тест, тест Tukey)

Сходные тенденции были выявлены и при унилатеральной стимуляции ДА-реактивных элементов в районе правого и левого АЯ, о чем можно судить по электромиографическим ответам НММ. Сдецифической особенностью действия ДА на оба АЯ оказался бифазический характер динамики респираторной активности, что можно объяснить вовлечением в реакцию разных типов D рецепторов. Так, сразу после инъекции ДА в АЯ отмечалась модуляция ритмики дыхания по тормозному типу, при этом эквиваленты ЧД и ДВ снижались в среднем на на 27,7 и 41,1 % (р<0,05; парный r-тест) при инъекциях в правое и левое АЯ соответственно). Однако столь выраженное угнетение инспираторной активности имело небольшую продолжительность и в случае инъекций медиатора в правое АЯ абсолютные значения параметров ЭМГ практически полностью возвращались к исходному уровню уже на 5-10-й мин экспозиции. При левосторонних инъекциях начальное тормозное влияние ДА сменялось умеренным облегчающим эффектом, который в отношении отдельных параметров (например, доли вдоха) сохранялся до конца периода наблюдений.

С целью детализации механизмов участия ДА в управлении активностью билатеральных РНС были изучены ответы НММ на микроинъекции в ЯСТ и АЯ раствора агониста ДА - апоморфина, известного своей способностью при системном введении подавлять (Loos N. et al., 1998; Guner I. et al., 2002), а при внутрижелудочковом (Powell F. et al., 2000; Huey K. et al., 2003) усиливать вентиляторные эффекты через активацию 02-рецептоторов. Обнаружено, что наиболее типичным ответом инспираторных мышц на инъекции в ДЦ апоморфина было снижение скорости разрядов (рис. 10), что сопровождалось увеличением МИ и уменьшением ДЗ и расчетных значений ДВ. Эти тенденции отчетливо

наблюдались при воздействии на симметричные АЯ, а также на левое ЯСТ. Инъекции апоморфина в правое ЯСТ, напротив, уменьшали значения электрофизиологических коррелятов фаз дыхания на фоне стимуляции его частоты, что совпадает с эффектами системных введений агониста (йипег1. а1., 2000).

80 л 60 40 20 0

-20Н

-40 -60 J

ДЗ МИ

¥

чд

чд

ДЗ ми

Рис. 10. Изменение (в % на момент максимального отклонения от исходного уровня) параметров ЭМГ НММ после микроинъекции 0,2 мкл 10~5 М раствора апоморфина в правое (1) и левое (2) ЯСТ (А) и АЯ (Б) крыс. «*» - достоверные отличия от исходного уровня (* -р<0,05; ** - р<0,01), «#» - достоверные различия между эффектами право- и левосторонних инъекций (# - р<0,05)

Полученные данные свидетельствуют о том, что стимуляция ДА-цептивных структур на уровне АЯ и ЯСТ модулирует активность РНС преимущественно по тормозному типу. Некоторая разница в эффектах экзогенных ДА-миметиков, вероятно, обусловлена парциальностью свойств апоморфина как агониста ДА, спецификой путей сопряжения этих веществ с центральными дофаминовыми рецепторами D1- и £>2-классов (Раевский К.С. с соавт., 1996), при возбуждении которых соответственно происходит угнетение и усиление вентиляции (Powell F. et al., 2000; Huey К. et al., 2003), а также плотностью локализации последних на парасимпатических волокнах, иннервирующих эфферентные нейроны ДЦ (Batten Т., 1995; Kline D. et al., 2002). Принимая во внимание зависимость респираторных реакций от латерализации воздействия ДА и апоморфина, можно говорить об асимметричности представительства D1- и D2-рецепторов в парных ядрах ДЦ. Вероятно, в респираторной области ЯСТ и АЯ доминируют DJ- рецепторы, подавляющие нейрональные разряды (Rosenkranz J. et al, 2002), причем плотность их выше в ядрах левой стороны. Что касается D2 сайтов, то при общей меньшей численности в РНС они могут иметь преимущественную правостороннюю локализацию.

Исходя из сведений о распределении D-рецепторов в РНС (Batten Т., 1995), полагаем, что эндогенный ДА в районе ЯСТ и АЯ модулирует активность пре-моторных структур, контролирующих уровень возбуждения инспираторных мотонейронов. Но нельзя также отрицать причастности ДА к синаптическим механизмам переключения фаз и управления ритмом дыхания, на что указывает наличие ДА-ергйческих проекций к /?-инспираторным нейронам, участвующим в прекращении вдоха (Matsumoto S., 1982). В этом аспекте интересны результаты наших отдельных опытов, в которых инъекции ДА в АЯ не только изменяли скорость, но И нарушали изначально правильную периодичность респираторного ритма. Как видно из "рис. 11, в определенных ситуациях возбуждение ДА-

зависимых механизмов АЯ реорганизует временной порядок формирования ин-спираторных залпов в РНС, вызывая усиление потенциации премоторных ин-спираторных нейронов, переводя на эффекгорном уровне фазную дыхательную активность в тоническую. Данный феномен, на наш взгляд, допустимо рассматривать как вариант проявления апнейстического паттерна дыхания, возможность которого, но только при внутривенном введении ДА, отмечали и другие исследователи (Мсазитого 5., 1982). А

Рис. 11. Реакции НММ правой (п) и левой (л) сторон грудной клетки крысы при

"ШМНМ И 11 ................................... .

| <й "А | А микроинъекции 0,2 мкл 10"5 М раствора

| 10рв Б ¡с дофамина в левое АЯ. А — исходные ЭМГ, Б —

п|||-Н.-1.1.. д-й..!...), • ЭМГ на фоне нейротропного воздействия.

У" ".....^ Г..... " ' ™ Т Момент инъекции отмечен стрелкой-

Опираясь на собственные и литературные данные; считаем, что при состояниях ЦНС, сопряженных с гиперактивацией ДА-ергических механизмов на уровне продолговатого мозга, может иметь место функциональная дестабилизация ДЦ за счет усиления дрейфа границ интервалов устойчивости РНС и перехода периодического режима их деятельности в хаотический.

В последние годы заметно активизировались исследования 5-//7*-ергиче-ских механизмов регуляции дыхания (Di Pascuale Е et al., 1997; Hilaire G., Duron В., 1999; Репа F., Ramirez J., 2002). Однако в представлениях о значимости 5-НТ в модуляции активности отдельных компартментов РНС пока ещё очень много спорных и неясных моментов. С целью конкретизации роли 5-НГ в деятельности РНС мы провели анализ реакций НММ и ДМ при локальном введении растворов медиатора разных концентраций в ЯСТ, отличающееся высоким содержанием 5-//Г-ергических терминалей и рецепторов (Voss М. et al., 1990).

Результаты показали, что 5-НТ на уровне ЯСТ преимущественно облегчает респираторный выход. Однако, утверждать, что серотонину присущ исключительно активирующий тип модуляции дыхания, нельзя, поскольку изменения отдельных показателей деятельности РНС, наблюдаемые под влиянием данного вещества, имеют далеко неоднозначный характер.

Так, анализ суммарных ЭМГ НММ выявил, что 5-ЯГ, действуя на уровне ЯСТ в малых дозах (Ю-9 М\ 0,2 мкл), изначально способствует ускорению респираторного ритма, вызывая укорочение (в среднем на 25 Д % на 10-й мин экспозиции) общей длительности электрофизиологического коррелята дыхательного цикла. Эта реакция обеспечивалась за счет значительной внутренней реорганизации цикла дыхания и была более выражена при правосторонней инъекции. Типичными эффектами возбуждения 5-//Г-рецепторов н правом ЯСТ оказались выраженное удлинение инспираторных залпов на ЭМГ (коррелят вдоха) до 36,4 % (р<0,01; /-тест) уже на 1-й мин экспозиции и уменьшение МИ (коррелят выдоха) максимально на 25,1 % (р<0,05; r-тест) таю«: в самом начале воздействия (рис. 12).Одновременно с усилением ри^»а наблюдалось снижение амплитудных показателей инспираторной акти^00™ НММ, что особенно хо-

26

рошо проявлялось на интегрированных ЭМГ в виде уменьшения коррелята дыхательного объема. Этот эффект приобретал достоверный характер, начиная с 5-й мин экспозиции, благодаря чему расчетная величина ЛВ за минуту уменьшалась почти в 2_раза по сравнению с исходным уровнем.

40 3020100 -10 -20-30-

%

20

"То 15 20 25 30 мин

Г I

МИ

Б * тчд дз

1 Й 10 \5 20 215 30 мин

« « ' Т «X ми

Рис. 12. Отклонения (в % от исходного уровня параметров ЭМГ наружных межреберных мышц при микроинъекциях 0,2 мкл Ю-9 М раствора 5-НТ в правое (А) и левое (Б) ЯСТ крысы. По оси абсцисс — время экспозиции; * -р<0,05; ** -р<0,01

Несколько иной сценарий формирования реакций РНС наблюдался при воздействии на ЯСТ подопытных животных раствора 5-НТ высокой концентрации (1(Г5 М). В этих условиях практически сразу же после инъекции медиатора начиналась модуляция ритма дыхания по тормозному типу. Однако во многих опытах при стимуляции 5-//Г-цептивных элементов большими дозами агониста наблюдался бифазический характер респираторных ответов, когда первоначальное подавление респираторной ритмики могло сменяться возбуждением (рис. 13, А). Внешне это проявлялось укорочением временных интервалов между инспираторными разрядами РНС и свидетельствовало о выходе паттернге-нерирующих нервных кругов из-под тормозного влияния 5-НТ.

1мин

5 мин

ТА_

15 мин

тииии\

Рис. 13. Изменения абриса интегрированной ЭМГ наружных межреберных мышц (А) при микроинъекциях 0,2 мкл Ю-5 М раствора 5-НТ в правое ЯСТ и отклонения (в % от исходного уровня) параметров ЭМГ диафрагмы (Б) при указанном воздействии на правое (1) и левое (2) ЯСТ. «*» - достоверные отличия от исходного уровня (* -/»<0,05; ** - /><0,01), «#» - достоверные различия между эффектами право- и левосторонних инъекций (# -/><0,05)

Важно, что как и в случае малой концентрации, выраженность ответов превалировала при введении 10~5 М раствора 5-НТ в правое ЯСТ, что свидетельствует о большей его серотонинергичности по сравнению с левым и служит

отражением нейромедиаторной асимметрии гомотопных ядер ДЦ. В качестве примера такой асимметрии на рис. 13 (Б) приведены гистограммы, отражающие изменения параметров залповой активности ДМ.

Относительно действия эндогенного 5-НТ на периодику дыхания имеются весьма противоречивые мнения. Наши данные больше совпадают с точкой зрения (Репа F., Ramirez J., 2002) о том, что 5-НТ оказывает двоякого вида влияния (активирующие и ингибирующие) на ДЦ и, прежде всего на инспираторно модулированную активность РНС. Возможно, при выделении в небольших количествах эндогенный 5-НТ увеличивает в РНС скорость формирования инспира-торных разрядов, одновременно снижая их интенсивность, поэтому на выходе, несмотря на ускорение ритма дыхания, происходит уменьшение его глубины и падает JIB. Но нельзя исключать того, что интегральный ответ РНС связан также с модулирующим влиянием 5-НТ на экспираторные нейроны, которые могут при подведении к ним 5-HTJА-жониспоп затормаживаться по типу пре- и постсинаптической гиперполяризации (Lalley P. et al., 1997).

Выявленная смена направленности реакций дыхания при инъекции 5-НТ в ДЦ может быть обусловлена аллостерическими эффектами (А.М. Балашов, 2004; Thomas Е., 1999) и особенностями медиаторного взаимодействия с мембранными 5-HTJ- и 5-//72-сайтами в локальных РНС (Pascuale Е. et al., 1997; Richerson G. et al., 2001; Haxhiu M. et al., 2001). В этом плане представляют интерес результаты проведенного нами сравнительного анализа реакций внешнего дыхания крыс на введение 5-НТ в ЯСТ до и после предварительной инъекции антагониста 5-НТ1-рецепторов пропранолола. Как оказалось, пропранолол ограничивал ингибирующее влияние 5-НТ на ритм и объемные параметры дыхания (рис. 14), из чего следует, что тормозное действие медиатора в респираторных нейросетях ЯСТ реализуется с участием рецепторов 5-НТ1 типа.

50i% 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40

1

а.

6.

Рис. 14. Изменение (в % от исходного уровня) параметров внешнего дыхания крысы при микроинъек-цин 0,2 мкл 10"5 М раствора 5-НТ по (белые столбики) и после (серые столбики) предварительного введения ОД мкл Ю-5 М раствора пропранолола в ЯСТ. *—р<0,05; ** -/><0,01

7> 7Î

*

Те

Ti/rt f Ft V

Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что 5-//Г-ергической медиации присущ широкий диапазон респираторных эффектов, что указывает на важную роль эндогенного 5-НТ в обеспечении динамичности и стабильности функционирования РНС в условиях внешних управляющих драйвов. Действуя в физиологических дозах, 5-НТ на уровне ЯСТ может вызывать стимуляцию ИНС, что интегральн проявляется ускорением респираторного ритма. При гиперактивации 5-ЯГ-ергических механизмов ДЦ тормозятся его ИНС и, возможно, активируются ЭНС.

3. Участие нейротрансмиттерных механизмов на уровне АЯ и ЯСТ в реализации управляющих влияний ЛК на РНС

В ходе исследования показано, что изменение функционального состояния изученных нейромедиаторных систем на уровне отдельных респираторных ядер не только модулировало исходные параметры внешнего дыхания и ритмической электроактивности дыхательных мышц, но и одновременно приводило к реорганизации респираторных ответов на раздражение ЛК. Это следует расценивать как свидетельство участия изученных медиаций в определении границ устойчивости РНС к кортикофугальным управляющим влияниям.

Так, установлено, что в условиях возбуждения АХ-реактивных структур ЯСТ усиливается тормозное влияние 24-го поля ПИ как на ритм (за счет резкого удлинения экспирации), так и объемные параметры внешнего дыхания. Важно, что наиболее выраженное преобразование реакций дыхания на стимуляцию указанной области ПИ совпадало по срокам экспозиции с максимумом ответа на действие самого АХ, что свидетельствует о его посреднической роли в лим-бико-респираторных взаимоотношениях.

Сравнение респираторных эффектов при раздражении ПИ на фоне активации адреналином и блокады пропранололом адренорецепторов области ДЦ позволяет говорить о различной роли НА-медиации в реализации лимбикофу-гальных влияний на уровне ЯСТ и, особенно, АЯ двух половин мозга. Вероятно, в РНС правого АЯ НА-ергические механизмы опосредуют, главным образом, передачу облегчающих тормозных посылок ЛК, тогда как на уровне левого симметричного ядра они преимущественно вовлечены в реализацию тормозных лимбических влияний. Примером могут служить изменения МИ на ЭМГ НММ, как коррелята выдоха (рис. 15).

60 453015-О

-15-30-

Йй

Л

и уууу

О 1 5 10 15 20 25 30

В

ЙЁ

Рис. 15. Эффекты изменений МИ на ЭМГ НММ у крысы при электростимуляции 25-го поля ЛК правой (А) и левой (Б) гемисфер мозга до (0) и через 1-30 мин после микроиньекции ОД мкл Ю-5 М раствора адреналина соответственно в правое и левое АЯ. * - /к0,05.

0 1 5 10 15 20 25 30

На фоне активации 5-//Г-рецепторов в районе ЯСТ экзогенным серотони-ном усиливается доступ к РНС тормозных сигналов со стороны дорсального 24-го поля и ограничивается облегчающее действие вентрального 25-го поля передней области ПИ. Одним из подтверждений этого служат дальнейшее снижение ЧД в ответ на раздражение поля 24 и смена эффекта увеличения ЧД на уменьшение при стимуляции поля 25 после инъекции 5-НТ в ДЦ. (рис. 16).

Что касается ДА-ергических структур, то при их активации на уровне ЯСТ и АЯ отмечается модуляция характера влияний лимбической коры на РНС, главным образом, по возбуждающему типу. Поскольку в этих условиях ослабляется тенденция к снижению ЧД, типичная для раздражения передней ЛК, то

801%

60 40 20 0 -20 -40 -60

80

Те.

0 1

5 10 13 20 25 ЗОшуи 0

-20 / -40 -60

Рис. 16. Изменения (в % от исходного уровня) параметров паттерна дыхания у крыс при раздражении 24-го (А) и показателей ЭМГ диафрагмы при раздражении 25-го (£) полей поясной извилины до (0) и через 1—30 мин после микроинъекции ОД мкл КГ5 М раствора 5-ИТ вЯСТ.

допустимо считать, что ДА в нейросетях продолговатого мозга может регулировать реализацию нисходящих команд ПИ к компартментам РНС, определяющим временной порядок фаз дыхания (рис. 17).

А • к

% : ь

0 1 5 10 15 20 25 30 : О 1 5 10 15 20 25 30 мин

Рис. 17. Изменения (в % от исходного уровня) электромиографического коррелята частоты дыхания у крысы при электростимуляции передней области левой (А) и правой (Б) гемисфер мозга до (0) и через1- 30 мин после микроинъекции ОД мкл Ю-5 М раствора ДА соответственно в левое и правое АЯ- Светлые столбики — правая ЭМГ, заштрихованные — левая ЭМГ. * - /»<0,05.

Считаем, что в условиях экспериментального моделирования изменений функционального состояния ЛК и уровня активности центральных нейроме-диаторных систем нам удалось показать видоизменение фазового взаимодействия процессов возбуждения и торможения в РНС под влиянием возмущающих факторов. Проведенный системный анализ респираторных реакций при стимуляции ЛК на фоне инъекций нейротропных веществ в ЯСТ и АЯ позволяет говорить о существовании кортикальных механизмов поддержания гомеостаза и интегральных параметров деятельности системы дыхания путем компенсаторной гиперфункции одних подсистем ДЦ (например, ИНС) при синхронном ослаблении деятельности других подсистем (например, ЭНС), что осуществляется с участием разных видов медиации.

Обобщая полученные данные, можно заключить, что одним из базисных механизмов устойчивой деятельности РНС являются их сложнейшая синапто-логия и нейромедиаторная полихимичность, обусловливающие увеличение количества и качественного разнообразия взаимодействий между компартмент-ными единицами ДЦ и супрабульбарными структурами мозга и значительно расширяющие диапазон адаптационно-приспособительных возможностей системы дыхания к внешним управляющим воздействиям.

4. Эффекты изменений интервалов устойчивости РНС в аспекте компартментно-кластерного подхода

Устойчивость стационарных режимов (СР) функционирования РНС составляет в рамках ККТБ предмет отдельной проблемы, которая была нами изучена с применением метода минимальной реализации (ММР). Показано, что СР активности нейросетей ДЦ испытывают постоянный дрейф, поэтому традиционные биологические подходы к таким системам требуют пересмотра с позиций кластерной организации РНС.

Для исследования интервалов устойчивости использовался метод «черного ящика», когда на изучаемую систему подается внешнее управляющее (возмущающее) воздействие ш/, а по реакции (выход системы у = стх) в виде марковских параметров у1 находится матрица А модели БДС и её инварианты. В общем виде модель РНС представляется системой дифференциальных уравнений:

(1х/с11 — Ах — Ьх+ ис1, у ~ стх, (1)

где х — вектор состояния РНС, который описывает активность всех её ком-партментов (пулов), в том числе ИНС и ЭНС.

Характерным примером такого исследования, когда изменение параметров управляющих влияний на РНС не меняет существенно параметры модели (матрицу А, ее собственные значения и порядок т модельной системы), может служить регистрация инспираторной залповой активности диафрагмального церва кошки при раздражении инспираторных структур РГЯ стимулами нарастающей длительности. В этих условиях были установлены собственные значения идентифицированных матриц А моделей ответов РНС без изменения порядка т систем уравнения (1).

В аспекте системного анализа и теории управления представляется важным, что варьируя длительность раздражающего воздействия (длительность серии г), можно получать разные наборы марковских параметров у,- и для них с помощью ЭВМ по авторской программе находить наборы матриц А и их собственные значения Изменяя длительность воздействия г, мы получаем различные значения которые должны быть связаны определенным соотношением (2). При этом должно выполняться как условие приблизительной неизменности собственных значений Ь-, матриц (для амплитудных изменений стимула), так и условия на инварианты матрицы А из системы (1) в виде:

(А)' (2)

где Ц - определяется из соотношения = Я^т». (здесь /пих - верхняя граница длительности стимула после кратного увеличения его исходной продолжительности ).

Разработанные уравнения (1) и (2) обеспечивают строгие математические критерии по которым можно судить о стационарных или нестационарных состояниях БДС. Например, наблюдаемое увеличение порядка матрицы линейных приближений модели при неизменных условиях идентификации следует трактовать как функциональную реорганизацию нейросетей ДЦ. Необходимо отметить, что разработанный алгоритм и программа использовались только для ис-

следования РНС, находящихся в стационарном состоянии, которое математически представляется точкой покоя (ТП) и соответствует CP активности РНС.

Изменяя / и <7, соответственно можно получить верхнюю и нижнюю границы длительности стимулов (серии импульсов), в пределах которой т — const и выполняется условие (2). Установив значения t^ и tmin данным образом, можно найти и оптимальное значение t импульса (или, как будет показано далее, его амплитуды). Например, оптимальное t должно соответствовать середине интервала (tmax, tmin), то есть:

( topt = (/«ох + tmin)l2 (3)

Рассмотрим алгоритм идентификации 1раниц устойчивости компартмент-ной ИНС по изменениям интегрированной инспираторной активности диа-фрагмального нерва в условиях раздражения РГЯ у кошки стимулами ступенчато нарастающей амплитуды U без изменения величины /и (рис. 18). В качестве примера укажем, что при стимуляции с амплитудой U = 18 В марковские параметры ответа ИНС принимали следующие значения (в усл. ед.): у/ = 5; у2 = 11,5;у^= 15,5; у4= 17;у5= 1б,7;уб= 14,5;у7= 11;ув= 7; у9= 4. При этом в интервале /м е [tmi№ tmaxl — [15 мс, 210 мс] инварианты матрицы линейных приближений А удовлетворяли условиям теоремы Фробениуса-Перрона.

U=l£ Б

U-12 В

Рис. 18. Изменение паттерна интегрированной активности диафрагмаль-ного нерва кошки при ступенчатом увеличении интенсивности раздражения ретикулярного гигантоклеточного ядра сериями ц=б В 111,11,1 I / / т \ \ \ электрических импульсов длительностью /„

¿и = 15мс _-«> Расчет матрицы межкомпартмент-

ных связей А и вектора весовых коэффициентов С с помощью программы, реализующей ММР, дает следующие результаты для зарегистрированных ин-спираторных ответов:

А =

Собственные значения полученной матрицы А удовлетворяют условиям теоремы Фробениуса-Перрона, так как они имеют вид А.1=1,33; 1,08-0,41/; Х3= 1,08+0,41/; ^=0,41; -0,58. В этом случае возможна устойчивая организация деятельности РНС, поскольку существует окончательно неотрицательная форма матрицы А и, следовательно, межкомпартментные связи в РНС обеспечивают их СР.

Таким образом, проведенная экспериментальная идентификация РНС позволила обнаружить в их активности ряд закономерностей. В частности, для СР

"2.30 -2.19 0 0 0 "1" "5"

1 -0.60 -0.04 0 0 0 0

0 1 -1.82 -2,37 0 0 , с = 0

0 0 1 1.01 -1.22 0 0

0 0 0 1 2.44 _ 0 0

функционирования РНС была показана вероятность определения оптимальных временных и амплитудных параметров раздражающих импульсов, при которых не происходит существенных параметрических (и, следовательно, структурно-функциональных) перестроек РНС и, таким образом, несмотря на внешние возмущения, сохраняются интервалы их устойчивости.

Разработанные методы одновременно могут использоваться для идентификации точек покоя ( I II) и границ функциональной стабильности не только простых, но и иерархических БДС, к которым следует относить и многоуровневую систему центральных механизмов регуляции дыхания. В наших опытах это было подтверждено анализом респираторных реакций на возмущения, моделируемые путём электростимуляционных и нейрохимических воздействий на JIK и ядра ДЦ, что позволило идентифицировать вклад бульбарного и супрабульбарного уровней в формирование респираторного моторного выхода. В ККП уровни регуляции дыхания можно смоделировать как иерархическую РНС (ИРНС) и представить в ви-

Рис. 19. Граф двухкластерной иерархической модели РНС, в которой оба кластера циклического типа с отрицательными обратными связями содержат по 3 компартмента.

Представленный граф включает п= 2 уровней иерархии, каждый из которых моделируется определенным кластером ИРНС (или кластером РНС и супрабульбарной структурой соответственно). Взаимодействие между уровнями сопоставляется с матрицей А, в которой наличие или отсутствие межуров-невых связей задается соответственно ненулевыми или нулевыми блочными матрицами, стоящими под блочной диагональю. Любому неразложимому диагональному блоку такой разложимой матрицы А соответствует отдельный, состоящий из компартментов кластер иерархии, описываемый уравнением (1). Число компартментов т в кластерах данной модели для примера выбрано одинаковым (mj-m2=3). Входные воздействия на ИРНС представлены соответствующими векторами dlt ¿2 и dj размерности ш. Важно отметить, что структурная и параметрическая идентификация математических моделей ИРНС может быть успешно реализована в конечном виде с помощью ЭВМ, если мы имеем дело с линеаризованной динамической системой. В этом случае математическая модель ИРНС имеет вид системы дифференциальных уравнений (4): dx/dt ~ Ах-bx + ud, (4)

де ориентированного графа (рис. 19).

где х — вектор состояния РНС, имеющий размерность т (хеК™), т = гщ+тг +...+т„, А - матрица межпуловых и межкластерных связей, Ъ — коэффициент диссипации возбуждения в РНС, а с1 учитывает внешние управляющие (например, корткальные) влияния.

В нашей работе задача структурной идентификации ИРНС сводилась к идентификации матриц А(входящих в матрицу А, определению числа уровней иерархии и положения каждого кластера в структуре ИРНС. Исходя из анализа у1 п у2 в ответ на стандартный входной сигнал длительностью г при отсутствии других внешних воздействий на РНС, оказалось возможным с помощью ММР и ЭВМ установить вид матриц Ац, ,А21, Ац для двухкластерной РНС. Автоматизация идентификации линейного поведения РНС, равно как и процедура идентификации матрицы Ац в уравнении (4) значительно облегчили задачу изучения устойчивости ИРНС, состояние которых за короткий промежуток времени может быстро и даже неоднократно меняться. Процедура эсперимента включала несколько действий.

На первом этапе экспериментатор вводит РНС в некоторое функциональное состояние, соответствующее СР. Для этого требуется идентифицировать с помощью внешних стимулов линейное (квазилинейное, в биологическом смысле) поведение ИРНС вблизи ТП. Изменяя амплитуду предъявляемых афферентных импульсов, исследователь должен убедиться в приблизительно линейной зависимости изменений выходных параметров (оценивают по интегрированной активности эфферентных дыхательных нервов и мышц) от изменения входных импульсов.

В условиях искусственного гипервентиляторного апноэ, когда генераторный режим работы ДЦ отсутствует, ИРНС переходят в стационарное состояние, что моделируется ТП. Примером такого состояния может служить поведение ЭНС, оцениваемое по изменениям респираторной активности 10-го внутреннего межреберного нерва (ВМН) в условиях стимуляции соседнего 11-го ВМН (рис. 20). Состояние покоя ЭНС на рис. 20 представлено второй компонентой (Ь) зарегистрированного ответа, который получил название спино-бульбоспинального (СБС) ответа РНС.

б ■ I нР" - б ■ « . ■

Рис. 20. Зависимость вторичных рефлекторных СБС-ответов 10-го внутреннего межреберного нерва от длительности стимуляции 11-го внутреннего межреберного нерва в условиях гипервентиляции у кошки. Длительность импульса 1 мс, частота импульсов в серии 200 с , длительность серии меняется от 5 мс до 20 мс. Обозначения: а — суммарная активность нерва, б— интегрированная активность после стимуляции

Одновременно из рис. 20 видно, что увеличение длительности стимуляции ВМН нерва приводит к приблизительно линейному возрастанию СБС-ответа. Характерно, что в состоянии гипервентиляции аналогичная закономерность при стимуляции межреберных нервов наблюдается также в реакциях ДМ. Подобные эффекты получались в ответах интеркостальных нервов и при раздражении верхнегортанного нерва (Еськов В.М., 2003; Ведясова O.A. с соавт., 2005), что в целом доказывает возможность линейного поведения ИРНС в условиях поступления к ним афферентной импульсации.

Из результатов следует, что для гипервентиляционного апноэ типична линейная (приблизительно линейная или квазилинейная в биологическом смысле) зависимость между входными и выходными характеристиками ИРНС, что соответствует ТП в их моделях. Вместе с тем, эксперименты показали, что даже такое внешне устойчивое состояние как гипервентиляторное апноэ и соответствующее ему квазилинейное поведение РНС на самом деле подвержены сильному дрейфу (апериодическому колебанию) с периодическим или непериодическим изменением интервалов устойчивости (tmm, tIIiax). Данный факт со всей очевидностью свидетельствует о процессах афферентного синтеза и формирования акцептора результата действия в системе регуляции РНС, что является необходимым условием сохранения оптимальных режимов дыхания как циклической функции организма.

Все получаемые в экспериментальных моделях ответы РНС обрабатывались в автоматическом режиме на ЭВМ с последующим нахождением матрицы А межкомпартментных (межпуловых) связей, порядка т модельной системы, и собственных значений матрицы А. Последние две характеристики моделей полностью отражают состояние РНС, находящейся в СР. Более того, меняя длительность внешних стимулов и синхронно периоды квантования интегральных ответов РНС, можно наблюдать динамику изменения интервалов (tmin, tmax), внутри которых порядок т и инварианты матрицы А остаются неизменными. Именно указанные интервалы могут полностью характеризовать внутреннюю структуру кластеров ИНС и ЭНС, их устойчивость или изменчивость.

Для примера, представленного выше на рис. 20, выполнялись требования неизменности т и Я (инвариант моделей БДС) при увеличении длительности серии импульсов и периода квантования ответов г. При этом погрешность измерений величины выходных характеристик РНС в ТП модели не превышала 5 %. Таким образом, использование ММР и анализ инвариант получаемых при этом моделей позволяет судить о динамике изменения внутреннего состояния БДС на примере РНС. Такой подход достаточно строг в математическом плане и, главное, он позволяет исследовать РНС, функционирующие в СР.

Расчет моделей поведения ЭНС при разных длительностях раздражающих стимулов, согласно рис. 20 (г= 5,10, 15,20мс), показал что, например, при / = 5 л/с марковские параметры ответов ЭНС равны Y, = 0,8; Уг = 5,89; Y3 = 8,2; Y4 = 8,6;

У5 =5,8; Y6 =3,4; Y1 =1,2; Yt =1,1; У, = 1,0). Это позволяет с помощью ММР получить исходную матрицу (без преобразований) следующего вида:

0,8 7,36 -43,96 0 0 0

0 1 -5,89 0,06 0 0

0 А = 0 1 -1,44 -1,40 0

0 0 0 1 1,04 -0,12

0 0 0 0 1 1,68

Собственные значения матрицы А^ 2-го экспираторного кластера имеют вид: 1,55; 0,97; 0,57±0,63i; -0,91.

При t = 10 мсек МП ответов ЭНС равны К,=1; У2 = 4,36; К3 =6; К4 =10,3;

У5= 7,5; Y6 = 5; У7 = 2; Kg = 1; У, = 0,5. Для них также были получены инварианты

в виде: 2,44; 0,68; 0,39+0,49/; - 0,6.

При i=15 мс МП ответов ЭНС: Yt =2; У2 = 6,45; У3 = 8,5; К4 =8,15; К, = 9,3; У6=9; У1 = 8,2; К8 = 7,9; К, = 0,1. Из исходных матриц найдены их инварианты: 3,77; 0,94; 0,51; -1,3; -3,31.

При f = 20 мс МП ответов ЭНС: Г,=1; К2=5; Г3=9,2; К4=9,3; Г5=9,1; К6=9; Y1 - 4,1; Ys = 0,5; Yg = 0,1. Для исходных матриц их собственные значения равны:

5,35; 0,90±0,4i; -0,55±0,96«.

Расчет всех этих матриц А и их собственных значений Л (для линейных приближений) моделей ЭНС с помощью ММР для экспериментов с увеличением длительности управляющего стимула показал, что существует некий предельный импульс с t = 1 мс. Его уменьшение (например, до 0,5 мс) резко изменяло линейные свойства ЭНС и делало всю процедуру идентификации нецелесообразной. При достижении верхнего предела t тах = 60 мс в СБС-ответах появлялись колебательные составляющие. Это резко изменяло порядок т, что квалифицировалось как «точка катастрофы». Таким образом можно выбирать оптимальные пределы длительностей импульсов путем вычисления А, Л и порядка моделей. В пределах tmin и tmax устанавливается такой СР активности ЭНС, который может изменяться за счет внутренних перестроек всей РНС.

С применением представленных выше алгоритмов и разработанных программных продуктов, было проведено исследование стационарных состояний РНС животных, находящихся в разных физиологических условиях: при действии ГАМК и ДА на респираторные ядра, на фоне гипервентиляции, о чем мы уже сообщали в ряде публикаций (Еськов В.М. с соавт., 2005; Ведясова O.A. соавт., 2005). При этом показано, что, с одной стороны, для РНС существуют оптимальные интервалы изменения амплитуды и длительности раздражающих стимулов, в пределах которых инварианты моделей РНС укладываются в 5 %-й интервал погрешности. Эти интервалы сохраняются при повторе опытов со стимуляцией у конкретного животного, но заметно меняются при изменении условий эксперимента.

С другой стороны, анализ влияний предъявляемых серий импульсов выявил наличие минимальной (t^n) и максимальной (tma*) длительностей, при которых наблюдается существенное (превышающее 5 %-ю погрешность) изменение собственных значений матрицы межпуловых связей А или даже порядка модели ш. То есть, интервал (tinin, tITax) оптимальных интенсивностей внешних

36

воздействий (как критерий устойчивости ТП для РНС) весьма вариабелен, что соответствует реальным условиям функционирования БДС и проявляется в ос-цилляторном характере колебаний верхних и нижних границ амплитуды и длительности воздействующих на РНС стимулов. Более того, при кажущейся неизменности регистрируемых параметров физиологических функций организма животного механизмы регуляции РНС могут испытывать существенные внутренние преобразования, которые квалифицируются как точки катастроф. В этих точках резко меняется порядок т моделей, что регистрируется по выходам РНС в ответ на электростимуляцию афферентов.

Таким образом, нами была установлена возможность модификации внутреннего состояния РНС при кажущихся стационарных значениях их интегральных функциональных показателей. Такие внутренние перестройки в ИРНС могут дестабилизировать ритм и даже приводить к остановке дыхания. Метод тестовых (контрольных) воздействий с математическим аппаратом, разработанный в лаборатории биокибернетики и биофизики сложных систем при СурГУ, может быть полезен для мониторинговых исследований любых нейросетей и для контроля скрытых внутренних перестроек регуляторных систем организма млекопитающих. Преимуществом данного подхода является высокая степень автоматизации процедур идентификации матрицы А, ее инвариант и интервалов ('»ип, и) в малых (миллисекундных) диапазонах времени, что очень важно при исследовании нейросетевых структур, как наиболее динамических и хаотически функционирующих систем.

ВЫВОДЫ

1. С использованием электростимуляционных воздействий на переднюю и заднюю области ПИ у крыс показано, что ЛК участвует в респираторном контроле, оказывая как активирующие, так и, преимущественно, тормозные управляющие влияния на функционально различные компартменты бульбарного ДЦ. Тормозный эффект на дыхание с большей закономерностью развивается при воздействии на праволатерализованные поля передней и задней областей ПИ, что можно трактовать как межполушарную функциональную асимметрию гомотопных областей ПИ в отношении регуляции дыхания.

2. Наиболее выраженным эфферентным влиянием на РНС обладает передняя область ПИ, в пределах которой у крыс обнаружены два функционально различных топических представительства дыхательной системы, а именно тормозящее супракаллозальное и активирующее инфракаллозальное поля. Такая дифференцированная организация управляющих влияний ЛК на РНС может выступать как важнейшее условие поддержания устойчивости ритмики дыхания на фоне адаптационных перестроек деятельности ДЦ в режимах регуляции по возмущению.

3. Поддержание устойчивости РНС на бульбарном уровне обеспечивается АХ-, НА-, ДА- и 5-//Г-ергическими механизмами, которые в нейросетях АЯ и ЯСТ модулируют активность функциональных компартментов ДЦ, ответственных за формирование паттерна дыхания, адекватного интенсивности управ-

ляющих воздействий. При этом АХ-, НА- и ДА-цептивные структуры, главным образом, участвуют в торможении респираторного ритма, тогда как 5-НТ-ергическая медиация преимущественно включена в механизмы стимуляции дыхания, особенно его глубины.

4. Выявлена неоднозначность респираторных эффектов в условиях унила-теральных нейротропных воздействий на АЯ и ЯСТ правой и левой половин мозга, что свидетельствует об асимметрии представительства нейромедиатор-ных механизмов в гомотопных ядрах бульбарного ДЦ. Наиболее характерным проявлением нейромедиаторной асимметрии является преимущественная но-радренергичность и дофаминергичность девого АЯ и ЯСТ и серотонинергич-ность правого ЯСТ. Данный феномен отражает реализацию на уровне РНС принципа комплементарности билатерально симметричных структур мозга как механизма, детерминирующего компенсаторно-восстановительную деятельность и функциональную устойчивость ДЦ как БДС.

5. Активация и блокада АХ-, НА-, ДА- и 5-//Г-цептивных элементов АЯ и ЯСТ меняют характер респираторных ответов, вызываемых электростимуляцией ПИ, что свидетельствует о посреднической роли указанных нейроторан-смиттерных систем в механизмах реализации лимбикофугальных влияний на бульбарную РНС. При этом АХ-, НА- и 5-//Г-ергические механизмы на уровне АЯ и ЯСТ при своем возбуждении способствуют, главным образом, усилению тормозного действия ПИ на дыхание, тогда как ДА-ергические структуры модулируют влияния ПИ на РНС преимущественно по облегчающему типу.

6. В рамках компартментно-кластерного системного подхода разработаны методы идентификации интервалов устойчивости ДЦ на основе математического анализа собственных значений матриц А моделей РНС, определяемых по биоэлектрической активности дыхательных мышц и эфферентных нервов в условиях их электростимуляции и при раздражения ряда центральных структур, обеспечивающих возмущение в нейросетях ДЦ млекопитающих.

7. Установлено существование определенного дрейфа границ интервалов устойчивости РНС даже в условиях относительного физиологического покоя, что в эксперименте моделируется в виде инспираторного апноэ после гипервентиляции или микроинъекции ГАМК в структуры ДЦ.

Список публикаций по теме диссертации

Монографии:

1. Системный анализ, управление и обработка информации в биологии и медицине. Часть V. Системный анализ и управление гомеостазом организма и биологических динамических систем в целом в аспекте компартментно-кластерного подхода / Под ред. В.М. Еськова и A.A. Хадарцева. — Самара: ООО «Офорт», 2005. — 200 с.

2. Системный анализ, управление и обработка информации в биологии и медицине. Часть VI. Системный анализ и синтез в изучении явлений синергизма при управлении гомеостазом организма в условиях саногенеза и патогенеза / Под ред. В.М. Еськова и A.A. Хадарцева.- Самара: ООО «Офорт», 2005. -153 с.

3. Системный компартментно-кластерный анализ механизмов устойчивости дыхательной ритмики млекопитающих. (Еськов В.М., Филатова O.E.). — Самара: ООО «Офорт», 2005. - 215 с.

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК:

4. Значение мозолистого тела для парной деятельности дыхательного центра (Меркулова Н.А) // Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1983.- № 8.- С. 11-13.

5. Роль кортикальных влияний в деятельности дыхательного центра как парного образования (Меркулова H.A., Сергеева Л.И.) // Науч. докл. высш. школы. Биол. науки. - 1986. - Вып. 6. - С. 46-51.

6. Билатеральные механизмы центральной регуляции дыхания (Меркулова H.A., Кузьмина В.Е., Сергеева Л.И., Инюшкин А.Н., Гаврилов И.И.) // Успехи физиол. наук.

- 1994. - Вып. 3. - G. 107-108.

7. Электрофизиологический анализ связей коры головного мозга с билатеральными структурами дыхательного центра у кошек // Вестник Самарского государственного университета. — 1995. - Спец. выпуск. — С. 159-163.

8. Роль адреноцептивных структур ядра солитарного тракта в механизмах регуляции дыхания лимбической корой (Головина О.Г.) // Вестник Самарского государственного университета. - 1997. - № 4 (6). - С. 156-160.

9. Реакции инспираторных мышц у крыс при микроинъекциях ацетилхолина и пропранолола в ядро солитарного тракта (Сергеева Л.И., Краснов Д.Г.) // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 1998. -Т. 84, № 8. - С. 798-805.

10. Участие серотонинергических механизмов в реализации влияний поясной извилины на дыхание у крыс (Барышникова H.A.) // Вестник Самарского государственного университета. - 1999. - № 2 (12). - С. 119-126.

11. Реакции дыхания на микроинъекции катехоламинов и их антагонистов в двойное ядро (Сергеева Л.И.) // Вестник Самарского государственного университета.

- 2002. - № 2 (4). - С. 129-136.

12. Респираторные эффекты при микроинъекциях дофамина и апоморфина в ядро солитарного тракта // Вестник Самарского государственного университета. — 2003.

- Второй спец. выпуск. — С. 174-181.

13. Дофамин участвует в реализации влияний лимбической коры на дыхание у крыс (Агапкин A.B., Сорока A.B.) // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2004. -Т. 90, №8(4. 1). — С. 513.

14. Соотношение между детерминистскими и хаотическими подходами в моделировании синергизма и устойчивости работы дыхательного центра млекопитающих (Еськов В.М., Живогляд Р.Н., Зуевская Т.В., Попов Ю.М.) // ВНМТ.-2005.-Т. XII, № 2.-С. 23-25.

15. Роль нейротрансмиттерных механизмов в обеспечении устойчивой деятельности респираторной нейросети // Бюлл. сибирск. мед. — 2005. — Т. 4 . Приложение 1 .— С. 42.

16. Респираторные эффекты раздражения лимбической коры и их модуляция се-ротонином у крыс // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2005. - Т. 140, № 9. - С. 244 -246.

17. Электростимуляционные методы в исследовании управляющих влияний се-ротонинергической системы на устойчивость дыхательной ритмики (Еськов В.М.) // ВНМТ. - 2005. - Т. XII, № 3-4. - С. 19-22.

18. Идентификация интервалов устойчивости респираторных нейросетей в аспекте компартментно-кластерного подхода (Еськов В.М., Кулаев C.B., Попов Ю.М.) // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. — 2005. — Т. 4, № 3. — С. 61—64.

Статьи и сообщения в научных сборниках:

19. Роль супрабульбарных структур и специфической и неспецифической аффе-рентации в парной деятельности дыхательного центра (Попов Ю.М., Косарева Т.В, Инюшкина Ю.Е.) // XIV съезд Всесоюзного физиологического общества им. И.П. Павлова. Тезисы докладов. Т. 2. — Л.: Наука, 1983. - С. 248.

20.Функциональная асимметрия дыхательного центра (Меркулова H.A., Михайлова Н.Л., Инюшкина Ю.Е.) // Общие механизмы деятельности различных висцеральных систем. Материалы Всесоюзного симпозиума. - Л., 1983. — С. 32-34.

21. Значение комиссур головного мозга в формировании асимметрий биоэлектрической активности дыхательных нейронов продолговатого мозга // Теоретические и клинические аспекты патофизиологии дыхания. Материалы научно-практической конференции. - Куйбышев, 1983. — С. 227—228.

22. Значение коры головного мозга в регуляции совместной деятельности симметричных половин дыхательного центра (Меркулова H.A., Сергеева Л.И., Михайлова Н.Л.) // Материалы 12-й Всесоюзной конференции по физиологии и патологии кортико-висцеральных взаимоотношений. - Л., 1986. — С. 112.

23. Роль структур промежуточного мозга в организации билатеральной деятельности дыхательного центра // Депонированные научные работы (естественные и точные науки, техника). № госрегистрации 4168-В86. — М.: ВИНИТИ, 1986.— 16 с.

24. Иерархическая система регуляции деятельности дыхательного центра как билатерального образования (Меркулова Н.А, Сергеева Л.И., Михайлова Н.Л., Исхакова З.Р., Дружинин А.Л.) // Материалы 6-й Всесоюзной конференции по физиологии вегетативной нервной системы. — Ереван: изд. АМН Арм. ССР, 1986. — С. 57.

25. К вопросу о центральном механизме регуляции дыхания (Меркулова H.A., Сергеева Л.И., Михайлова Н.Л., Исхакова З.Р.) // Проблемы нейрогуморальной регуляции деятельности висцеральных систем. Материалы Всесоюзной конференции.- Л.: Наука, 1987.-С. 88-89.

26. Значение структур центральной нервной системы в интегративной деятельности правой и левой половин дыхательного центра (Меркулова H.A., Сергеева Л.И., Кузьмина В.Е., Михайлова Н.Л., Дружинин А.Л., Исхакова З.Р.) // Центральная регуляция вегетативных функций. Материалы VII научной конференции ЦНИЛ Тбилисского ГИУВ. - Тбилиси, 1987.- С. 179.

27. Дифференцированное влияние супрабульбарных структур на дыхательный центр как билатеральное образование (Меркулова H.A., Сергеева Л.И., Михайлова Н.Л., Кузьмина В.Е., Исхакова З.Р., Дружинин А.Л., Караваева Е.В) // XV съезд Всесоюзного физиологического об-ва им. И.П. Павлова. Тезисы докладов,— Л.: Наука, 1987. Т. 2.-С. 432.

28. Влияние коры головного мозга на деятельность дыхательного центра как парного образования // Современные проблемы физиологии дыхания: Сборник статей. - Куйбышев: КГУ, 1987. - С. 87-95.

29. Зависимость дыхательных реакций от функционального состояния гомотопных структур центральной нервной системы (Меркулова H.A., Сергеева Л.И., Кузьмина В.Е., Михайлова Н.Л.) // Физиология вегетативной нервной системы. Материа-

лы Куйбышевской областной научно-практической конференции. — Куйбышев, 1988. - С. 90.

30. Регуляция дыхания билатеральными структурами головного мозга (Меркулова H.A., Сергеева Л.И., Кузьмина В.Е., Михайлова Н.Л.) // Центральная регуляция вегетативных функций. Материалы VIII научной конференции ЦНИЛ Тбилисского ГИУВ. - Тбилиси, 1989.- С. 174.

31. Особенности дыхательных реакций в условиях воздействия на организм электромагнитных излучений (Кузьмина В.Е.) // Пути оптимизации функции дыхания при нагрузках, в патологии и в экстремальных состояниях: Сборник статей. - Калинин: Калининский университет, 1989. — С. 138—143.

32. Роль филогенетически различных структур головного мозга в регуляции деятельности дыхательного центра (Меркулова H.A., Дружинин А.Л., Михайлова Н.Л, Сергеева Л.И.) // Материалы Всесоюзного совещания по эволюционной физиологии, поев, памяти академика Л.А. Орбели. - Л.: Наука, 1990. - С. 197-198.

33. О резервных возможностях дыхательной и сердечно-сосудистой систем у подростков (Меркулова H.A., Михайлова НЛ., Веретельник E.H., Якунина C.B.) // Возрастные особенности физиологических систем детей и подростков. Материалы IV Всесоюзной конференции «Физиология развития человека». — М., 1990. — С. 192.

34. Причины и особенности функциональной асимметрии дыхательного центра (Меркулова H.A., Сергеева Л.И., Кузьмина В.Е., Михайлова Н.Л.) // Проблемы нейро-кибернетики. Материалы X научной международной конференции. Ростов-на-Дону, 1992.-С. 71-72.

35. Организация кортикальных проекций к билатеральным структурам дыхательного центра // Материалы Республиканской научной конференции физиологов, поев. 95-летию со дня рождения М.В. Сергиевского.- Самара, 1993. - С. 17-18.

36. Интеграция деятельности дыхательной функциональной системы (Меркулова H.A., Сергеева Л.И., Кузьмина В.Е., Инюшкин А.Н.) // Проблемы нейрокибернетики. Материалы XI научной международной конференции. — Ростов-на-Дону, 1995. С. 83.

37. Нейромедиаторные механизмы реализации влияний лимбической коры на дыхание // Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы. Материалы первого Российского конгресса по патофизиологии (с международным участием). - М., 1996.-С. 104.

38. Участие норадреноцептивных структур передней лимбической коры в формировании её респираторных эффектов (Ляпун О.В.) // Регуляция автономных функций: Сборник научных статей. - Самара: Самарский университет, 1998. — С. 71-79.

39. Участие нейромедиаторных систем в механизмах взаимодействия респираторных ядер и реализации влияний лимбической коры на дыхательный центр (Сергеева Л.И.) // Материалы XYII съезда физиологов России. — Ростов-на-Дону, 1998. — С. 230.

40. Роль холинергических механизмов в регуляции дыхания (Сергеева Л.И., Кузьмина В.Е) // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием, поев. 150-летию со дня рождения академика И.П. Павлова. — СПб.: СПбГМУ, 1999. - С. 106-107.

41. Нейромедиаторы в системе регуляции дыхания (Сергеева Л.И.) // Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы. Материалы второго российского конгресса по патофизиологии (с международным участием). - М., 2000. -С. 116.

42. Роль биогенных аминов в нейрогуморальной регуляции дыхания (Сергеева Л.И.) // Проблемы нейрогуморальной регуляции физиологических функций висцеральных систем. Материалы межрегиональной научно-технической конференции, поев. 100-летию со дня рожд. Д.Я. Криницина. — Омск, 2000. — С. 17-19.

43. К вопросу об участии серотонина в регуляции дыхания (Михеева Е.Д.) // Современные проблемы физиологии вегетативных функций: Сборник научных статей. -Самара: Самарский университет, 2001. — С. 98—106.

44. Нейрохимические основы регуляции дыхания на уровне структур продолговатого мозга (Сергеева Л.И., Кузьмина В.Е., Краснов Д.Г.) // Материалы XIII съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. - Казань; М..: ГЭОТАР-МЕД, 2001. — С. 422-423. , .

45. Некоторые аспекты регуляции дыхания лимбической корой (Сергеева Л.И.) // Механизмы функционирования висцеральных систем. Материалы II международной конференции. — СПб., 2001. — С. 60-61.

46. Зависимость респираторных реакций на раздражение лимбической коры от функционального состояния дофаминцептивных механизмов ядра солитарного тракта (Сенютина Ю.П.) // Физиология организмов в нормальном и экстремальном состояниях: Сборник научных статей. — Томск: Томский госуниверситет, 2001. — С. 183—185.

47. Участие дофаминергической системы в реализации цингулофугальных влияний на дыхательный центр И Достижения биологической функциологии и их место в практике образования. Материалы Всероссийской конференции с международным участием. — Самара: ГП «Перспектива»; СамГПУ, 2003.- С. 55.

48. Респираторные реакции при локальном введении дофамина и апоморфина в ядро солитарного тракта // Механизмы функционирования висцеральных систем. Материалы III Всероссийской конференций с международным участием.— СПб., 2003.— С. 53-54.

49. Нейромедиаторные механизмы интегративной деятельности дыхательного центра (Меркулова H.A., Инюшкин А.Н., Беляков В.И., Зайнулин P.A., Толкушкина Д.Н) // Дизрегуляционная патология органов и систем. Материалы третьего российского конгресса по патофизиологии (с международным участием). - М., 2004. — С. 80.

50. Экологические системы Югры — объект теории неравновесных систем (методология количественного изучения) (Еськов В.М., Попов Ю.М.) // Экологический вестник Югории. 2004. - Т. 1 ,№ 3-4. - С. 4-10.

51. Нейрохимическая регуляция дыхательной активности, реализуемая лимбиче-скими структурами (Еськов В.М., Попов Ю.М) // Нейронауки: теоретичш та юпшчш аспекти. — 2005. — Т. 1,№ 1 (Приложение). — С. 15-16.

52. Идентификация синергизма и интервалов устойчивости в респираторных нейросетях (Еськов В.М., Пашнин A.C., Попов Ю.М., Третьяков С.А.) // Нейронауки: теоретичш та клппчш аспекта. — 2005. — Т. 1, № 1 (Приложение). - С. 16-17.

53. Холинергическая модуляция адаптивной деятельности дыхательного центра (Сальникова H.H.) // Актуальные проблемы адаптации организма в норме и патологии. Материалы международной научной конференции. — Ярославль: Ремдер, 2005. — С. 11-12.

54. Системный анализ устойчивости респираторной нейросети к кортикальным влияниям // Механизмы функционирования висцеральных систем. Материалы IV Всероссийской конференции с международным участием. — СПб., 2005. - С.51-52.

Список сокращений:

АО - амплитуда осцилляций АД - адреналин АХ - ацетилхолин АЯ - амбигуальное ядро БДС — биологическая динамическая система

ВМН - внутренний межреберный

нерв ДА - дофамин ДВ - доля вдоха ДЗ - длительность залпа ДМ — диафрагмальная мышца ДЦ - дыхательный центр ИНС - инспираторные нейросети ИРНС - иерархические РНС ККП - компартментно-кластерный подход

ККТБ - компартментно-кластерная

теория биосистем ЛВ - легочная вентиляция ЛК - лимбическая кора

МИ - межзалповый интервал

ММР - метод минимальной реализации

МН - межреберный нерв

НА - норадреналин

НММ - наружные межреберные мышцы

ПИ - поясная извилина

РНС - респираторная нейронная сеть

CP - стационарный режим

ТП - точка покоя

ФМА - функциональная межполушарная

асимметрия ФСО - функциональные системы

организма ЧД - частота дыхания ЧО - частота осцилляций ЭМГ - электромиограмма ЭНС - экспираторные нейросети ЯСТ - ядро солитарного тракта 5-НТ —5-hydroxytryptamine (серотонин)

Подписано в печать 20.04.2006 Формат 60x84x16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 2,56 усл. п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 438.,

Отпечатано с готового оригинал-макета в издательстве ООО «ОФОРТ» 443068, г. Самара, ул. Межевая, 7. Тел. 335-37-01,335-37-45.

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ПРОБЛЕМА УСТОЙЧИВОСТИ ГЕНЕРАЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОЙ РИТМИКИ.

1.1. Структура и функционирование респираторной нейронной сети (РНС).

1.1.1. Топография и нейронный состав дыхательного центра.

1.1.2. Компартментно-кластерная организация РНС.

1.2. Участие нейротрансмиттерного системокомплекса в деятельности центрального генератора паттерна дыхания.

1.3. Механизмы управляющих воздействий на РНС со стороны супрабульбарных структур головного мозга.

1.3.1. Иерархическая организация супрабульбарных механизмов респираторного контроля.

1.3.2. Лимбическая кора как высший иерарх в системе нейрорегуляции дыхания.

1.4. Современные представления об устройстве и устойчивости нейросетевых генераторов на примере РНС.

1.4.1. Теории и модели респираторного ритмогенеза.

1.4.2. Принципы компартментно-кластерной организации РНС и нейрофизиологические основы генерации ритма в нейронных сетях.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальные животные, наркоз, операционная подготовка.

2.2. Электростимуляционные методы в исследовании респираторных эффектов лимбической коры.

2.3. Применение метода микроинъекций нейротропных веществ в ядра дыхательного центра для изучения устойчивости РНС.

2.4. Комплексное использование электростимуляционных и нейрохимических воздействий при анализе роли нейромедиаторных систем в механизмах реализации лимбикофугальных влияний на РНС.

2.5. Методы регистрации показателей деятельности РНС.

2.6. Авторские методы системного компартментно-кластерного анализа в исследованиях устойчивости РНС.

2.7. Статистическая обработка экспериментальных данных.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Устойчивость дыхательной ритмики к управляющим влияниям лимбической коры.

3.1.1. Респираторные эффекты электростимуляции дорсального поля передней области поясной извилины как отражение динамики устойчивости РНС при воздействии внешних управляющих драйвов.

3.1.2. Респираторные эффекты электростимуляции вентрального поля передней области поясной извилины.

3.1.3. Функциональная межполушарная асимметрия полей передней и задней областей лимбической коры, её нейрохимическая природа и роль в поддержании устойчивости РНС.

3.2. Участие нейромедиаторных механизмов дыхательного центра в создании условий функциональной устойчивости РНС.

3.2.1. Респираторные эффекты при локальном изменении уровня активности холиноцептивных структур в нейросетях амбигуального ядра и ядра солитарного тракта.

3.2.2. Респираторные эффекты при локальном изменении уровня активности норадреноцептивных структур в нейросетях амбигуального ядра и ядра солитарного тракта.

3.2.3. Респираторные эффекты при локальном изменении уровня активности дофаминоцептивных структур в нейросетях амбигуального ядра и ядра солитарного тракта.

3.2.4. Респираторные эффекты при локальном изменении уровня активности серотониноцептивных структур в нейросетях амбигуального ядра и ядра солитарного тракта.

3.2.5. Участие нейротрансмиттерных механизмов области дыхательного центра в реализации управляющих влияний лимбической коры на дыхание.

3.3. Эффекты изменений интервалов устойчивости РНС в аспекте компартментно-кластерного подхода.

Актуальность проблемы. Поддержание гомеостаза организма млекопитающих животных обеспечивается, благодаря регуляторным механизмам, которые осуществляют координацию адаптивных перестроек активности функциональных систем организма (ФСО) в меняющихся условиях жизнедеятельности [10, 11, 23, 51, 55, 125, 136, 137]. Особая роль в сохранении гомеостаза принадлежит системе дыхания и, в частности, дыхательному центру (ДЦ). При изучении центральных механизмов респираторного контроля исследователи всегда выделяли, как наиболее важный, вопрос о механизмах, обеспечивающих приспособительную деятельность ДЦ и устойчивость ритмики дыхания [8, 17,38, 60, 65,74, 83,85,90, 111, 114, 118, 119, 174, 207,357], однако до сих пор этот вопрос еще далек от окончательного решения. Поэтому разработка в рамках системного анализа новых подходов к объяснению стабильности дыхательной ритмики и определению границ её устойчивости в покое и при нагрузках остаётся весьма значимой проблемой физиологии дыхания, общей теории систем, теории устойчивости биологических динамических систем (БДС) и представляет несомненный интерес для развития биокибернетического направления в нейронауке.

Следует указать, что в последние годы заметно повысился интерес к выявлению роли эндогенных регуляторов и модуляторов в генерации дыхательного ритма [37, 46, 57, 129, 130, 134, 257, 311, 344] и реорганизации взаимодействий между нейронными ансамблями ДЦ с последующим формированием различных, в том числе, патологических паттернов дыхания [109, 191, 202, 261, 298, 327, 335, 383]. В связи с этим обоснованным является проведение электрофизиологического и нейрофармакологического анализа механизмов, определяющих устойчивость функционирования РНС в условиях внешних управляющих и возмущающих драйвов, с целью разработки методов идентификации верхней и нижней границ такой устойчивости. Вполне понятно, что успешность решения прикладных и фундаментальных вопросов в рамках этой многопрофильной задачи в значительной степени зависит от методических подходов к изучению поведения РНС.

Современный уровень электрофизиологии и нейрохимии позволил исследователям раскрыть многие стороны нейронной и синаптической организации ДЦ [107, 112, 278, 289, 311, 387], приблизиться к пониманию не только клеточных, но и мембранных процессов, лежащих в основе респираторного ритмогенеза [58, 87, 192, 272, 362, 382, 405]. Однако эти данные, полученные, главным образом, в исследованиях in vitro с регистрацией активности отдельных нейронов ДЦ, не отражают в должной мере общебиологических, кибернетических принципов функционирования такой сложной биосистемы как РНС, что затрудняет их приложение к поведению интактных нейросетей мозга и исключает полноценную возможность объективного прогнозирования динамики респираторной активности в реальных условиях жизнедеятельности.

Кроме того, значение имеющихся моделей формирования ритма и паттерна дыхания ограничено тем, что в них не всегда учитывается роль супра-бульбарных структур и, в частности, лимбической коры, являющейся важным звеном нейрорегуляции дыхания [6, 18, 89, 94], не конкретизированы анатомические субстраты и нейромедиаторные механизмы, обеспечивающие функциональные (возбуждающие и тормозные) связи между кластерами в общей иерархии центральных механизмов респираторного контроля. Вместе с тем, анализ этих сторон деятельности РНС чрезвычайно важен и актуален, причем не только в плане развития теоретической нейрофизиологии, но и как база для правильного понимания закономерностей функционирования основных систем жизнеобеспечения в норме, при экстремальных условиях и патологии, а также для выявления причин патогенеза вегетативных (респираторных) дисфункций центрального происхождения в клинике [62, 78, 91, 128, 170, 375].

В этом плане большие перспективы открывает системный анализ активности РНС с позиций компартментно-кластерной теории биосистем (ККТБ) [44, 47, 121], базирующейся на концепции ФСО П.К. Анохина [10, 12], представлениях об интегративных механизмах деятельности мозга К.В. Судакова [125, 127], теориях синергизма [138, 254] и устойчивости БДС [102, 103]. Дальнейшее развитие этих общих подходов на примере изучения такого сложно организованного объекта как РНС млекопитающих в условиях моделирования регуляции дыхания по возмущению и составляет основу настоящего исследования. При этом главная задача, затрагиваемая нами, сводится именно к решению проблемы надежности работы ДЦ в условиях различных управляющих влияний.

Целью диссертационной работы является исследование с позиций системного биокибернетического подхода устойчивости функционирования РНС млекопитающих животных в условиях нейромедиаторных и электрости-муляционных внешних управляющих воздействий на бульбарные и супра-бульбарные структуры мозга.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить респираторные эффекты в условиях электростимуляции различных полей передней и задней областей поясной извилины (ПИ), как основного отдела лимбической коры (ЛК). Определить наличие в ЛК крыс эфферентных представительств дыхательной системы.

2. Исследовать характер и нейромедиаторные механизмы функциональной межполушарной асимметрии (ФМА) ЛК в отношении регуляции дыхания.

3. Исследовать роль нейромедиаторных (ацетилхолин-, норадреналин-, дофамин- и серотонинергических) механизмов в управлении респираторной активностью на уровне амбигуального ядра (АЯ) и ядра солитарного тракта (ЯСТ).

4. Установить возможность существования и определить природу нейро-медиаторной асимметрии гомотопных структур бульбарного ДЦ млекопитающих животных.

5. Определить значение ацетилхолина (АХ), норадреналина (НА), дофамина (ДА) и серотонина (5-НТ) на уровне ядер ДЦ в механизмах реализации респираторных эффектов J1K.

6. Разработать новые методы идентификации интервалов устойчивости РНС в рамках системного анализа.

7. Провести анализ изменений интервалов устойчивости РНС к элек-тростимуляционным и нейротрансмиттерным воздействиям с позиций ККТБ.

Научная новизна исследования. Впервые с позиций ККТБ по интегральным показателям активности РНС проведен анализ устойчивости дыхательной ритмики в условиях моделирования кортикальных и нейромедиаторных воздействий на ДЦ. Выявлены ранее неизвестные закономерности в организации управляющих влияний различных областей ЛК на дыхание у крыс и, в частности, установлено наличие в передней области ПИ этих животных двух топических представительств дыхательной системы - супракаллозального тормозящего и инфракаллозального возбуждающего полей. Подтвержден факт более выраженного участия передней области ПИ, по сравнению с задней, в создании функциональной устойчивости РНС у крыс. Получены новые данные, свидетельствующие о существовании ФМА гомотопных областей ЛК в отношении регуляции дыхания, и установлена роль норадренергической медиации в создании выявленной асимметрии. Построена концептуальная ком-партментно-кластерная модель вовлечения ПИ в реализацию управляющих влияний на РНС.

Впервые в пролонгированной временной шкале прослежена динамика показателей электроактивности инспираторных мышц и паттерна внешнего дыхания, а также проведена оценка интервалов устойчивости РНС на фоне стимуляции и блокады нейромедиаторных структур АЯ и ЯСТ, как компар-тментов дорсальной и вентральной респираторных групп. Установлен факт нейромедиаторной асимметрии гомотопных ядер бульбарного ДЦ. В частности, обнаружена более высокая чувствительность ЯСТ и АЯ левой стороны мозга к НА и ДА, а правой - к 5-НТ. Также впервые в аспекте компартментно-кластерного подхода (ККП) исследована роль катехоламин-, АХ- и 5-НТ-ергических механизмов на уровне АЯ и ЯСТ в опосредовании облегчающих и угнетающих влияний J1K на дыхание у крыс.

Разработаны новые методы, обеспечивающие идентификацию левой и правой границ интервалов устойчивости инспираторных и экспираторных нейросетей. В рамках разработанных методов изучены эффекты изменений границ допустимых интервалов квазилинейного поведения РНС, а также доказана возможность регистрации точек катастроф при стационарных состояниях РНС в условиях флуктуирования марковских параметров интегральной ин-спираторной активности.

Теоретическое и практическое значение диссертационной работы заключается в том, что она содержит результаты системного анализа и интегральной оценки участия J1K и нейротрансмиттерных механизмов в поддержании устойчивости функционирования РНС в отдельных ядрах ДЦ, что очень важно для развития концепции о компартментном (нейросетевом, пуло-вом) уровне интегративной деятельности ЦНС, в целом, и о роли нейронных модулей в создании надежности и пластичности деятельности частных рабочих конструкций мозга.

Кроме того, полученные в работе экспериментальные данные существенно дополняют положения современной нейрофизиологии дыхания о про-приобульбарных процессах респираторного контроля, а также механизмах вовлечения структур супрабульбарного (кортикального) уровня в организацию адаптивного поведения РНС на фоне экзогенных возмущающих влияний. Установленный в работе приоритетный факт наличия в передней области ПИ крыс возбуждающего и тормозного представительств дыхательной системы, вносит значительный вклад в понимание базовых принципов организации кортикальных механизмов управления деятельностью висцеральных ФСО млекопитающих.

Сведения о диапазонах изменчивости интервалов устойчивости интегральной респираторной активности при микроинъекциях АХ, НА, ДА, 5-НТ, их агонистов и антагонистов в отдельные ядра ДЦ в совокупности с выявленной нами нейромедиаторной асимметрией право- и левосторонних РНС важны для понимания нейрохимических закономерностей формирования респираторной ритмики, регуляции паттерна дыхания, а также механизмов реализации управляющих центрифугальных влияний на ритмогенные и паттернфор-мирующие компартменты ДЦ.

Результаты исследований имеют также прикладное значение для медицины и нейрохимии, они могут быть использованы при обосновании практического применения изученных нейротропных веществ с целью эффективной фармакологической коррекции дыхательных расстройств центрального генеза в клинике и управления дыхательной функцией в эксперименте.

Разработанные математические модели иерархических РНС и приемы идентификации интервалов устойчивости их деятельности могут быть использованы как способ хранения конкретной информации о параметрах активности ФСО (и любых других БДС) при изменении условий существования, а также могут найти применение в качестве прогностических механизмов при оценке возможного поведения РНС в тех или иных ситуациях. Особенно полезными разработанные критерии интервалов устойчивости ДЦ могут оказаться при изучении патологии дыхания, когда возникает угроза сужения диапазона стабильного функционирования респираторной системы и возможна остановка дыхательных движений.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследования, включая теоретические данные и разработанные методы, используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе на базе кафедр и лабораторий Сургутского и Ульяновского государственных университетов, Самарского и Сургутского государственных педагогических университетов, Ростовского государственного медицинского университета, что подтверждено соответствующими документами.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на: Шестой Всесоюзной конференции по физиологии вегетативной нервной системы (Ереван, 1986); XV Всесоюзном съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Кишинев, 1987); Всесоюзном совещании по эволюционной физиологии, посвященном памяти JI.A. Орбели (Ленинград, 1990); X и XI международных научных конференциях по проблемам нейрокибернетики (Ростов-на-Дону, 1992, 1995); Республиканской научной конференции физиологов, посвященной 95-летию со дня рождения М.В. Сергиевского (Самара, 1993); Первом, Втором и Третьем Российских конгрессах по патофизиологии (Москва, 1996, 2000, 2004); XVII, XVIII и XIX Российских съездах физиологического общества им. И.П. Павлова (Ростов-на-Дону, 1998; Казань, 2001; Екатеринбург, 2004); Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 1999); Всероссийской конференции с международным участием «Достижения биологической функциологии и их место в практике образования» (Самара, 2003); II, III и IV Всероссийских конференциях с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2001, 2003, 2005); Международной научной конференции «Актуальные проблемы адаптации организма в норме и патологии» (Ярославль, 2005); V сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005); III конференции (с международным участием) Украинского общества нейро-наук (Донецк, 2005); научных конференциях преподавателей и сотрудников Самарского государственного университета (Самара, 1995-2005), расширенном заседании кафедры экологии и лаборатории биокибернетики и биофизики сложных систем Сургутского государственного университета (Сургут, 2005).

Декларация личного участия автора. Автором лично выполнены эксперименты на животных по изучению роли структур JIK и нейромедиаторных систем в формировании паттерна дыхания. С непосредственным участием автора разработаны математические методы оценки устойчивости дыхательной ритмики и проведена идентификация интервалов этой устойчивости в условиях экспериментального моделирования управляющих воздействий на РНС. В работе использованы результаты исследований, выполненных и опубликованных в соавторстве с долей личного участия автора 70-80 % .

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 54 публикациях, среди которых 3 монографии, статьи и сообщения в научных журналах и сборниках, в том числе 14 работ в рекомендуемых ВАК изданиях.

Положения, выносимые на защиту.

1. В передней области JTK млекопитающих животных имеются дифференцированные эфферентные представительства дыхательной системы, направляющие тормозные (супракаллозальное поле 24) и облегчающие (инфра-каллозальное поле 25) влияния к РНС, и тем самым, обеспечивающие адаптивное управление их деятельности при изменении функционального состояния организма или внешних условий его существования.

2. Имеется функциональная асимметрия во влияниях гомотопных полей поясной извилины на активность РНС и внешнее дыхание, что обусловлено различным представительством НА-ергических механизмов в JIK правой и левой гемисфер мозга.

3. АХ-, НА-, ДА- и 5-ЯГ-ергические механизмы, представленные в нейросетях АЯ и ЯСТ, участвуют в регуляции и поддержании устойчивости ритмики дыхания, модулируя по тормозному и возбуждающему типу уровень активности функциональных компартментов РНС.

4. Билатеральным образованиям ДЦ свойственна нейромедиаторная асимметрия, выражающаяся в неодинаковом уровне активности НА-, ДА- и 5-#Г-цептивных элементов в право- и левосторонних респираторных ядрах.

5. Реализация управляющих влияний Ж на дыхание опосредуется АХ-, НА-, ДА- и 5-ЯГ-ергическими механизмами, которые на уровне АЯ и ЯСТ могут изменять чувствительность РНС к облегчающим и угнетающим лимби-кофугальным влияниям.

6. Интервалы устойчивости РНС, идентифицируемые по интегральной активности дыхательных мышц и их эфферентных нервов, дают объективную картину реального состояния функциональных компартментов ДЦ в точках покоя РНС.

7. Модели идентификации интервалов устойчивости РНС обеспечивают компактное хранение информации о различных режимах функционирования ДЦ (стационарных, периодических, переходных и хаотических) и прогнозирование динамики поведения РНС на границе нормы и патологии.

выводы

1. С использованием электростимуляционных воздействий на переднюю и заднюю области ПИ у крыс показано, что ЛК участвует в респираторном контроле, оказывая как активирующие, так и, преимущественно, тормозные управляющие влияния на функционально различные компартменты бульбар-ного ДЦ. Тормозной эффект на дыхание с большей закономерностью развивается при воздействии на праволатерализованные поля передней и задней областей ПИ, что можно трактовать как межполушарную функциональную асимметрию гомотопных областей JIK в отношении регуляции дыхания.

2. Наиболее выраженным эфферентным влиянием на РНС обладает передняя область ПИ, в пределах которой у крыс обнаружены два функционально различных топических представительства дыхательной системы, а именно тормозящее супракаллозальное и активирующее инфракаллозальное поля. Такая дифференцированная организация управляющих влияний JIK на РНС может выступать как важнейшее условие поддержания устойчивости ритмики дыхания на фоне адаптационных перестроек деятельности ДЦ в режимах регуляции по возмущению.

3. Поддержание устойчивости РНС на бульбарном уровне обеспечивается АХ-, НА-, ДА- и 5-ЯГ-ергическими механизмами, которые в нейросетях АЯ и ЯСТ модулируют активность функциональных компартментов ДЦ, ответственных за формирование паттерна дыхания, адекватного интенсивности управляющих воздействий. При этом АХ-, НА- и ДА-цептивные структуры, главным образом, участвуют в торможении респираторного ритма, тогда как 5-ЯГ-ергическая медиация преимущественно включена в механизмы стимуляции дыхания, особенно его глубины.

4. Выявлена неоднозначность респираторных эффектов в условиях уни-латеральных нейротропных воздействий на АЯ и ЯСТ правой и левой половин мозга, что свидетельствует об асимметрии представительства нейромедиаторных механизмов в гомотопных ядрах бульбарного ДЦ. Наиболее характерным проявлением нейромедиаторной асимметрии является преимущественная но-радренергичность и дофаминергичность левого АЯ и ЯСТ и серотонинергич-ность правого ЯСТ. Данный феномен отражает реализацию на уровне РНС принципа комплементарности билатерально симметричных структур мозга как механизма, детерминирующего компенсаторно-восстановительную деятельность и функциональную устойчивость ДЦ как БДС.

5. Активация и блокада АХ-, НА-, ДА- и 5-ЯГ-цептивных элементов АЯ и ЯСТ меняют характер респираторных ответов, вызываемых электростимуляцией ПИ, что свидетельствует о посреднической роли указанных ней-ротрансмиттерных систем в механизмах реализации лимбикофугальных влияний на бульбарную РНС. При этом АХ-, НА- и 5-ЯГ-ергические механизмы на уровне АЯ и ЯСТ при своем возбуждении способствуют, главным образом, усилению тормозного действия ПИ на дыхание, тогда как ДА-ергические структуры модулируют влияния ПИ на РНС преимущественно по облегчающему типу.

6. В рамках компартментно-кластерного системного подхода разработаны методы идентификации интервалов устойчивости ДЦ на основе математического анализа собственных значений матриц А моделей РНС, определяемых по биоэлектрической активности дыхательных мышц и эфферентных нервов в условиях их электростимуляции и при раздражении ряда центральных структур, обеспечивающих возмущение в нейросетях ДЦ млекопитающих.

7. Установлено существование определенного дрейфа границ интервалов устойчивости РНС к влияниям разной интенсивности и длительности даже условиях относительного физиологического покоя инспираторных и экспираторных компартментов, что в эксперименте моделируется в виде инспи-раторного апноэ после гипервентиляции или микроинъекции ГАМК в структуры дыхательного центра.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ центральных механизмов регуляции дыхания, выполненный с позиций ККП, позволил конкретизировать роль и по-новому оценить процессы вовлечения структур различных уровней иерархической системы респираторного контроля в управление режимами активности РНС у млекопитающих.

Показано, что Ж, включая переднюю и заднюю области ПИ, является важной структурой ЦНС, осуществляющей мультипараметричный и адаптивный контроль за деятельностью бульбарной РНС. Влияниям передней области ПИ, как высшему иерархическому уровню нейрорегуляции висцеральных ФСО, принадлежит более значительная, по сравнению с задней областью, роль в поддержании стационарного состояния и функциональной устойчивости РНС. Методом электростимуляции показано, что при активации передней области ПИ у крыс возможны два типа респираторных ответов, которые по совокупности изменений внешнего дыхания и ЭМГ дыхательных мышц можно охарактеризовать как тормозные и облегчающие. Участки ПИ, служащие источниками этих влияний, топографически не совпадают, а именно, тормозные ответы преобладают при электростимуляции супракаллозального 24-го поля, а облегчающие - при воздействии на инфракаллозальное 25-е поле.

Тормозные и облегчающие респираторные реакции при электростимуляции различных полей ПИ следует рассматривать как экспериментальную модель адаптационного поведения интактных РНС в условиях реального возбуждения лимбической коры, и в частности, как модель подключения функции дыхания к сложному комплексу эмоционально-мотивационных и вегетативных реакций, осуществляемых с участием медиального и базолатерального лимбических кругов [4, 61, 81, 98, 143, 144]. В нашей экспериментальной модели ЛК не просто запускает респираторный компонент поведения, но и регулирует эффективность его проявления (подавляет или усиливает) в определенных границах, выполняя тем самым гомеостатическую роль.

Как было отмечено выше, наблюдаемые в наших опытах реакции дыхания на электростимуляцию полей ПИ зависели от длительности раздражения, закономерно нарастая по мере его пролонгирования, что является типичным признаком адаптивного поведения живых систем. Одновременно необходимо указать, что респираторные эффекты, вызываемые лимбикофугальными разрядами, угасали практически сразу после окончания воздействия. Реакции последействия, например, в виде дестабилизации ритма или изменения эффективности дыхания, после стимуляции ПИ отмечались довольно редко, что свидетельствует о наличии в РНС собственных эндогенных (вероятно, нейрохимических) механизмов, определяющих устойчивость ритмики дыхания.

В качестве принципиально важной особенности вовлечения ЛК в процессы регуляции дыхания следует указать функциональную асимметрию полей ПИ правой и левой гемисфер, соответственно оказывающих преимущественно тормозное и облегчающее влияния на ДЦ. Выявленная ФМА, обусловленная нейрохимическим маркированием правой и левой гемисфер, является одним из адаптационных механизмов, позволяющих за счет специализации обработки информации в билатеральных областях коры оптимизировать управление дыханием. Однако латерализация регуляторных механизмов дыхательной системы осуществляется не только на кортикальном, но и стволовом уровнях [104, 141], что находит подтверждение в различном характере респираторных эффектов при изменении функционального состояния 5-НТ-, НА- и ДА-ергических механизмов в районах АЯ и ЯСТ правой и левой половин продолговатого мозга. В частности, исходя из результатов исследования, мы можем говорить о большей НА- и ДА-ергичности леволатерализованных и преимущественной 5-НТ-ергичности праволатерализованных ядер РНС.

Асимметрия (в том числе, нейрохимическая) стволовых механизмов регуляции системы дыхания, как основной гомеостатической ФСО, вероятно, обусловлена необходимостью срочной мобилизации внутрибульбарных процессов, обеспечивающих адаптационные перестройки в ДЦ, для нейронов которого характерен триггерный тип активности и быстрая смена состояний в течение короткого временного интервала. Многоканальность нейромедиатор-ной регуляции ДЦ и гетерохимический принцип организации его билатеральных функциональных блоков следует расценивать как важнейший (детерминированный генетически и, вероятно, экзогенными факторами) механизм, обеспечивающий функциональную пластичность и, следовательно, устойчивость РНС в изменяющихся условиях существования организма.

Выявленная зависимость вентиляторных эффектов от уровня активности АХ-, НА-, ДА- и J-ЯГ-чувствительных элементов в нейронных пулах ДРГ и ВРГ свидетельствует о специфическом вкладе указанных медиаций в деятельность различных функциональных компартментов РНС, включая нейро-сетевые механизмы управления как ритмом, так и паттерном дыхания. Важно, что, несмотря на значительную выраженность и стеновентиляторный характер перестроек паттерна дыхания при активации или блокаде нейромедиаторных систем в районе АЯ и ЯСТ, нарушений респираторного ритма в виде закономерной трансформации в патологические паттерны, как правило, не происходило. Это свидетельствует о включении медиаторов в механизмы формирования устойчивости РНС, при этом не исключено, что стабильное состояние РНС в условиях стимуляции или блокады медиаторных механизмов поддерживается, благодаря тесным химическим и функциональным связям между различными трансмиттерными системами [162, 239], взаимной модуляции и аллостерической регуляции уровня их активности [19, 20, 150,198].

Обнаруженное нами преимущественное включение АХ, НА, ДА и 5-НТ в тормозные процессы респираторного контроля может быть обусловлено необходимостью поддержания стационарных режимов периодической активности ИНС и ЭНС. Вероятно, не вызывает сомнения тот факт, что цикличность функции дыхания основана на наличии в РНС не только положительных, но и отрицательных обратных связей между проприобульбарными и моторными респираторными нейронами [114, 206, 322]. Причем, как показано на примере стохастических однородных нейросетей, именно тормозные связи, вызывающие флуктуации активности нервных центров, в конечном итоге и создают условия для самоорганизации последних как устойчивых БДС [133, 46, 208, 412]. При колебаниях уровня активности нейромедиаторных механизмов в РНС могут происходить спонтанные перестройки состояния системы, приводящие к изменению степени синергизма или размеров интервалов её устойчивости [34, 121, 122].

Роль нейротрансмиттерных систем на бульбарном уровне заключается также и в том, что они являются посредниками в сложных процессах реализации центрифугальных управляющих влияний на РНС. Так, все изученные нами механизмы (АХ-, НА-, ДА- и 5-ЯГ-ергические) закономерно меняют выраженность тормозных и облегчающих посылок поясной извилины на РНС, что, вероятно, происходит за счет химической модуляции чувствительности ДН в локальных нейросетях ЯСТ и АЯ к корригирующим влияним лимбической коры.

Включение указанных видов нейротрансмиссии в реализацию лимбико-фугальных влияний на ДЦ имеет большой биологический смысл, например, в плане формирования устойчивости РНС и всей функциональной дыхательной системы к стресс-факторам. В этой связи интересны данные о стресс-регулирующей функции 5-НТ и катехоламинов в организме крыс [105, 150]. В частности, ДА и НА реализуют, в основном, эрготропную стратегию адаптационных реакций, а 5-НТ включен в стресс-лимитирующие реакции, обеспечивающие запуск механизмов минимизации избыточной активности. Защитно-адаптационная роль медиаторных систем (например, 5-ЯТ-ергической) состоит также в способности компенсировать устойчивость организма к стресс-нагрузкам после разрушения лимбических структур [127].

В целом, с учетом полученных данных допустимо говорить о многоканальном и гетерохимическом устройстве эндогенной регуляции дыхания, при этом каждая нейротрансмиттерная система включена в эту регуляцию как параллельный компартмент. Гетерохимизм и многоканальность медиаторной обеспеченности работы РНС в данном случае следует рассматривать как отражение в организации центрального звена дыхательной системы двух важнейших принципов надежности БДС: во-первых, принципа избыточности элементов регуляции в биосистеме (то есть в РНС), а во-вторых, принципа взаимозаменяемости (дублирования) регуляторных элементов системы.

Таким образом, одним из базисных механизмов устойчивой деятельности РНС являются сложная синаптология и нейромедиаторная полихимич-ность связей, что обусловливает увеличение количества и качественного разнообразия взаимодействий между компартментными единицами РНС и значительно расширяет диапазон приспособительных реакций бульбарного ДЦ, как БДС, к внешним (например, супрабульбарным) управляющим воздействиям.

Следует заметить, что задача точной структурно-параметрической идентификации устойчивости РНС к экзогенным драйвам и эндогенным возмущениям не всегда решается успешно в рамках традиционных естественнонаучных подходов в силу чрезвычайной изменчивости состояния РНС как БДС. Поэтому на современном этапе развития науки весьма важным методом, позволяющим детально решать данную задачу является математическое моделирование свойств изучаемой БДС. С этой целью нами с использованием ММР был разработан алгоритм (в виде систем разностных уравнений), позволяющий идентифицировать функциональные связи между кластерами, составляющими многоуровневую систему регуляции дыхания, определять интервалы устойчивости их деятельности, а также идентифицировать точки катастроф в динамике режимов функционирования РНС по показателям их выходов в ответ на входные воздействия разной длительности и интенсивности. Несомненно, что в перспективе именно модельное, в том числе математическое, воспроизведение основных механизмов функционирования РНС позволит оптимально управлять респираторным ритмом в экстремальных условиях и корректировать возможные нарушения регуляции внешнего дыхания.

1. Аветисян Э.А. Участие септальных ядер в регуляции активности ваго-сенситивных нейронов ядра солитарного тракта у кошек // Росс, физи-ол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002. Т. 88. № 12. С. 1512-1520.

2. Адрианов О.С. О принципах организации интегративной деятельности мозга. М.: Медицина, 1976. 279 с.

3. Агаджанян Н.А., Губин Д.Г. Десинхроноз: механизмы развития от мо-лекулярно-генетического до организменного уровня // Усп. физиол. наук. 2004. Т. 35. № 2. С. 57-72.

4. Айрапетьянц Э.Ш., Сотниченко Т.С. Лимбика. Физиология и морфология. Л.: Наука, 1967. 120 с.

5. Акопян Н.С., Саркисян Н.В., Баклаваджян О.Г. Влияние стимуляции орбито-фронтальной коры на активность бульбарных дыхательных нейронов и на дыхание крыс в норме и при гипоксии // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1995. Т. 81. № 3. С. 8-15.

6. Акопян Н.С., Адамян Н.Ю., Саркисян Н.В. и др. Влияние лимбических структур на дыхание в условиях гипоксии // Усп. физиол. наук. 2004. Т. 35. № 4. С. 41-48.

7. Акопян Н.С., Адамян Н.Ю., Арутюнян Р.С. и др. Влияние гиппокампа на нейронную активность дыхательного центра в условиях гипоксии // Нейронауки: теоретичш та клшчш аспекта. 2005. Т. 1. № 1. С. 4-5.

8. Александров В.Г., Александрова Н.П. Респираторные эффекты локального раздражения инсулярной области коры головного мозга крысы // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. Т. 84. № 4. С. 316— 322.

9. Александров В.Г., Багаев В.А. Висцеральное поле инсулярной коры // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т. 90. № 8. Ч. 1. С. 126.

10. Ю.Анохин П.К. Теория функциональной системы как предпосылка к построению кибернетической физиологии // Биологические аспекты ки-берентики: Сборник работ. М.: Изд-во АН СССР, 1962. С. 74-91.

11. И.Анохин П.К. Кибернетика и интегративная деятельность мозга (1966) // Кибернетика функциональных систем. Избранные труды. Под общей ред. Академика РАМН К.В. Судакова. М.: Медицина, 1998. С. 195-228.

12. Анохин П.К. Функциональная система как основа физиологической архитектуры поведенческого акта (1968) // Системные механизмы высшей нервной деятельности. Избранные труды. М.: Наука, 1979. С. 13-90.

13. И.Аршинов В.И., Буданов В.Г. Синергетика постижения сложного // Синергетика и психология. Выпуск 3. Когнитивные процессы. М.: Когито-Центр, 2004. С. 83-125.

14. Багаев В.А., Пантелеев С.С. Эффекты стимуляции лимбической коры на ответы нейронов ядер вагосолитарного комплекса, вызванные раздражением блуждающих нервов // Докл. РАН. 1995. Т. 340. № 44. С. 555-558.

15. Базян А.С. Роль адренорецепторов в регуляции эффективности адре-нергической синаптической передачи // Усп. соврем, биол. 1981. № 1. С.115-126.

16. Баклаваджян О.Г., Аветисян Э.А., Багдасарян К.Г. и др. Нейронная организация амигдало-висцеральной рефлекторной дуги // Усп. физиол. наук. 1996. Т. 27. № 3. С. 51-67.

17. Баклаваджян О.Г., Нерсесян Л.Б., Аветисян Э.А. и др. Нейронная организация лимбико-(цингуло)-висцеральной рефлекторной дуги // Усп. физиол. наук. 2000. Т. 31. № 4. С. 11-23.

18. Баклаваджян О.Г., Нерсесян Л.Б., Еганова B.C. и др. Интегративные механизмы регуляции вегетативных функций лимбическими структурами // Материалы XVIII съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. Казань; М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. С. 21-22.

19. Балашов A.M., Панченко Л.Ф. Аллостерическая регуляция рецептор-ных систем. I. Кооперативное взаимодействие и функциональная регуляция //Биомед. химия. 2003. Т. 49. № 6. С. 517-541.

20. Балашов A.M. Эндогенные аллостерические регуляторы рецепторов // Усп. физиол. наук. 2004. Т. 35. № 2. С. 73-91.

21. Беллер Н.Н. Висцеральное поле лимбической коры. JL: Наука, 1977. 160 с.

22. Беллер Н.Н., Болондинский В.К., Захаржевский В.Б. и др. Кортикальная регуляция висцеральных функций. JL: Наука, 1980. 272 с.

23. Беллер Н.Н. Организация и механизмы центральных эфферентных влияний на висцеральные функции. JL: Наука, 1983. 34 с.

24. Беляков В.И., Меркулова Н.А., Инюшкин А.Н. Респираторные влияния сенсомоторной коры мозга и механизмы их реализации // Бюлл. экспе-рим. биол. и мед. 2002. Т. 133. № 4. С. 314-317.

25. Боголепова И.Н. Лимбико-гипоталамическая система мозга человека // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т. 90. № 8. Ч. 1. С. 51-52.

26. Бреслав И.С. Паттерны дыхания. Физиология, экстремальные состояния, патология. Л.: Наука, 1984. 206 с.

27. Вартанян Г.А., Клементьев Б.И. Химическая симметрия и асимметрия мозга. Л.: Наука, 1991. 158 с.

28. Ведясова О.А. Электрофизиологический анализ связей коры головного мозга с билатеральными структурами дыхательного центра у кошек // Вестник Самарского государственного университета. 1995. Спец. выпуск. С. 159-163.

29. Ведясова О.А., Сергеева Л.И. Реакции дыхания на микроинъекции ка-техоламинов и их антагонистов в двойное ядро // Вестник Самарского государственного университета. 2002. №2(4). С. 129-136.

30. Ведясова О.А., Агапкин А.В., Сорока А.В. Дофамин участвует в реализации влияний лимбической коры на дыхание у крыс // Росс, физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2004. Т. 90. № 8. Ч. 1. С. 513.

31. Ведясова О.А. Респираторные эффекты раздражения лимбической коры и их модуляция серотонином у крыс // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2005. Т. 140. № 9. С. 244-246.

32. Ведясова О.А., Еськов В.М., Филатова О.Е. Системный компартментно-кластерный анализ механизмов устойчивости дыхательной ритмики млекопитающих: Монография / Под ред. В.М. Еськова. Самара: ООО «Офорт», 2005.-215 с.

33. Винер Н. Кибернетика или управление и связь в животном и машине. М.: Сов. радио, 1968. 326 с.

34. Глазкова Е.Н. Респираторные реакции на микроинъекции бомбезина в ядро солитарного тракта в условиях гиперкапнической стимуляции // Бюлл. сибирск. мед. 2005. Т. 4. Приложение 1. С. 43.

35. Глазкова Е.Н., Инюшкин А.Н. Респираторные реакции на микроинъекции бомбезина в ядро солитарного тракта и механизмы их реализации // Росс, физиол. журн. им И.М. Сеченова. 2005. Т. 91. № 5. С. 521-529.

36. Глебовский В.Д. Современные представления о происхождении дыхательного ритма // Тезисы докладов XV съезда Всесоюзного физиологического общества им. И.П. Павлова. Том. 1. JI.: Наука, 1987. С. 229-230.

37. Гленсдорф П., Пригожин И. Термодинамическая теория структуры, устойчивости и флуктуаций. М.: УРСС, 2003. 280 с.

38. Губин Г.Д., Губин Д.Г. Хроном сердечно-сосудистой системы в онтогенезе человека. Тюмень: ШиК, 2000. 178 с.

39. Донина Ж.А., Лаврова И.Н., Тихонов М.А. и др. Внутригудная гемодинамика при дыхании с постоянным положительным и/или отрицательным давлением // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т. 90. №8. С. 514-515.

40. Дьяченко Ю.Е., Преображенский Н.Н., Якунин В.Е. Влияние афферен-тов на дыхательные и ретикулярные нейроны продолговатого мозга // Регуляция автономных функций: Сборник научных статей. Самара: Самарский университет, 1998. С. 131-134.

41. Еськов В.М. Введение в компартментную теорию респираторных нейронных сетей. М.: Наука, 1994. 164 с.

42. Еськов В.М., Филатова О.Е. Компьютерная идентификация респираторных нейронных сетей. Пущино, 1994. 92 с.

43. Еськов В.М., Бондарева В.В., Попов Ю.М. Исследование переходных процессов в респираторных нейронных сетях (РНС) в условиях действия ГАМК и её производных // Вестник новых медицинских технологий. 2002. № 3. С. 7-8.

44. Еськов В.М. Компартментно-кластерный подход в исследованиях биологических динамических систем (БДС). Часть 1. Межклеточные взаимодействия в нейрогенераторных и биомеханических кластерах: Монография. Самара: НТЦ, 2003. 197 с.

45. Еськов В.М., Филатова О.Е., Карпин В.А., Папшев В.А. Экологические факторы Ханты-Мансийского автономного округа (Часть II). Самара: ООО «Офорт»; Сургут: СурГУ, 2004. 172 с.

46. Еськов В.М., Филатова О.Е., Фудин Н.А., Хадарцев А.А. Новые методы изучения интервалов устойчивости биологических динамических систем в рамках компартментно-кластерного подхода // Вестник новых медицинских технологий. 2004. Т. XI. № 3. С. 5-6.

47. Еськов В.М., Живогляд Р.Н., Папшев В.А. и др. Системный анализ и компьютерная идентификация синергизма в биологических динамических системах // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2005. Т. 4. № 1. С. 108-111.

48. Зилов В.Г., Судаков К.В., Эпштейн О.И. Элементы информационной биологии и медицины. М.: МГУ Л, 2000. 248 с.

49. Ильючонок Р.Ю., Гилинский М.А., Лоскутова Л.В. и др. Миндалевидный комплекс (связи, поведение, память). Новосибирск: Наука, 1981. — 230 с.

50. Инюшкин А.Н. Тиролиберин блокирует калиевый А-ток в нейронах дыхательного центра взрослых крыс in vitro 11 Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2003. Т. 89. № 12. С. 1560-1568.

51. Инюшкин А.Н. Влияние лейцин-энкефалина на мембранный потенциал и активность нейронов дыхательного центра крыс in vitro // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2005. Т. 91. № 6. С. 656-665.

52. Исаев Г.Г. Регуляция дыхания при мышечной деятельности. Л.: Наука, 1989.- 122 с.

53. Исаев Г.Г., Герасименко Ю.П. Механизмы вентиляторного ответа при произвольных и вибрационно-вызванных шагательных движениях у человека // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т. 90. № 8. С. 515-516.

54. Капилевич Л.В., Огородова Л.М., Дьякова Е.Ю. и др. Интерлейкин-5 угнетает адренергическую дилатацию гладких мышц бронхов // Бюлл. сибирск. мед. 2005. Т. 4. Приложение 1. С. 44.

55. Каплиев А.В. Серотонинергическая активность головного мозга крыс в раннем онтогенезе // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т. 90. №8.4. 1.С. 176.

56. Карзилов А.И., Тетенев Ф.Ф., Бодрова Т.Н. Состояние биомеханического гомеостазиса аппарата внешнего дыхания в норме и при бронхообст-руктивной патологии // Бюлл. сибирск. мед. 2005. Т. 4. Приложение 1. С. 45.

57. Кедер-Степанова И.А., Четаев А.Н. Некоторые вопросы моделирования дыхательного центра. 1. Постановка вопроса // Биофизика. 1978. Т. 23. № 6. С. 1076-1080.

58. Клементьев Б.И. Биохимическая асимметрия мозга // Материалы Всероссийской научной конференции с междунар. участием, поев. 150-летию со дня рождения академика И.П. Павлова. С-Пб, 1999. С. 30-31.

59. Кожедуб Р.Г. Мембранные и синаптические модификации в проявлении основных принципов работы головного мозга. М.: Эдиториал УРСС, 2001.- 176 с.

60. Колин К.К. Природа информации и философские основы информатики // Открытое образование. 2005. № 2. С. 43-51.

61. Конза Э.А., Фролова В.П. Установка для регистрации легочной вентиляции и механики дыхания у лабораторных животных // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1978. Т. 64. № 6. С. 878-880.

62. Костюк П.Г., Крышталь О.А. Механизмы электрической возбудимости нервной клетки. М.: Наука, 1981.-208 с.

63. Кратин Ю.Г. Сотниченко Т.С. Неспецифические системы мозга. J1.: Наука, 1987.- 159с.

64. Кульчицкий В.А. Нейрофизиология защитных рефлексов. Минск: По-либиг, 1998.- 156 с.

65. Лебедева М.А. Реакции ретикулярных нейронов продолговатого мозга на центральную аппликацию пенициллина // Дизрегуляционная патология органов и систем. Материалы третьего Российского конгресса по патофизиологии. М, 2004. С. 79.

66. Лиманский Ю.Г. Морфофункциональная организация аминергических систем и их роль в моторной деятельности мозга // Усп. физиол. наук. 1990. Т. 21. №4. С. 3-18.

67. Лукина С.А., Михайлова Д.М., Уракова М.А. Метаболические функции легких при экспериментальном воздействии на обонятельные луковицы // Бюлл. сибирск. мед. 2005. Т. 4. Приложение 1. С. 45-46.

68. Любашина О.А. Амигдалофугальные связи в системе регуляции висцеральных функций // Механизмы функционирования висцеральных систем. Материалы IV Всероссийской конференции, поев. 80-летию института физиологии им. И.П. Павлова РАН. С-Пб, 2005. С. 144.

69. Майский В.А. Структурная организация и интеграция нисходящих систем головного и спинного мозга. Киев: Здоровье, 1983. 255 с.

70. Макаров Ф.Н., Варламова Т.И., Гранстрем Э.Э. Пространственная организация афферентных входов лимбической коры крыс и кошек // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1997. Т. 83. № 1-2. С. 146-154.

71. Меркулова Н.А., Сергеева Л.И., Ведясова О.А. Роль кортикальных влияний в деятельности дыхательного центра как парного образования // Науч. докл. высш. школы. Биол. науки. 1986. № 6. С. 46 51.

72. Меркулова Н.А. Механизмы интегративного объединения надбульбар-ных структур с дыхательным центром // Современные проблемы физиологии вегетативных функций. Самара: Самарский университет, 2001. С. 8-16.

73. Меркулова Н.А., Инюшкин А.Н., Зайнулин Р.А., Кретова И.Г. Особенности и механизмы реализации респираторных влияний структур экстрапирамидной системы // Усп. физиол. наук. 2004. Т. 35. № 2. С. 22-34.

74. Меркулова Н.А., Беляков В.И., Зайнулин Р.А. и др. Механизмы адаптации деятельности дыхательного центра // Актуальные проблемы адаптации организма в норме и патологии. Ярославль: Ремдер, 2005. С. 3031.

75. Миняев В.И., Миняева А.В. Сравнительный анализ реакций торакального и амбдоминального компонентов дыхания на гиперкапнию и мышечную работу // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. Т.84. № 4. С. 323-329.

76. Мирошниченко И.В., Зинченко Е.А., Гущина О.А. Роль электрических синапсов в механизмах генерации инспираторной активности у плодов и новорожденных крыс in vitro 11 Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т. 90. №8. Ч. 1.С. 149.

77. Михайлова H.JI. Значение некоторых лимбических структур в регуляции деятельности дыхательного центра. Автореферат дисс. . канд. биол. наук. М., 1985.-20 с.

78. Михайлова H.JI. Роль поясной извилины в организации паттерна дыхания у крыс // Усп. физиол. наук. 1994. Т. 25. № 3. С. 110-111.

79. Михайлова H.JI. Изучение роли лимбических структур в центральных механизмах регуляции дыхания // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т. 90. № 8. Ч. 1. С. 517-518.

80. Наумова Л.А., Белов И.Ю. Атрофическая бронхопатия как проявление нарушения базисных механизмов регуляции // Дизрегуляционная патология органов и систем. Материалы третьего Российского конгресса по патофизиологии. М, 2004. С. 80.

81. Нерсесян Л.Б. Влияние лимбической коры и гипоталамуса на активность медуллярных дыхательных нейронов // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1985. Т. 71. № з. с. 304-309.

82. Нерсесян Л.Б., Баклаваджян О.Г. Микроионофоретическое исследование влияния холинергических веществ на активность медуллярных дыхательных нейронов // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1989. Т. 75. № 7. с. 948-954.

83. Орлов А.А., Афанасьев С.В., Толкунов Б.Ф. Время как системообразующий фактор работы мозга // Материалы XVIII съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. Казань; М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. С. 180.

84. Пантелеев С.С., Багаев В.А., Любашина О.А. Анализ возможных механизмов влияния передней лимбической коры на активность нейронов ваго-солитарного комплекса // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1997. Т. 83. №4. С. 33-44.

85. Погодин М.А. Влияние произвольного управления на вентиляторный ответ // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т. 90. № 8. Ч. 1. С. 519.

86. Погуляева О.Э. Функциональная асимметрия как форма системной нейро-эндокринно-иммунной адаптации // Нейронауки: теоретичш та юпшчш аспекта. 2005. Т. 1. № 1. С. 95-96.

87. Пригожин И., Николис Г. Познание сложного. Введение. М.: Изд-во УРСС, 2003. -342 с.

88. Пригожин И., Стенгерс И. Время. Хаос. Квант. К решению парадокса времени. М.: УРСС, 2003. 247 с.

89. Пушкарев Ю.П., Часнык В.Г., Герасимов А.П. и др. Латерализация механизмов, регулирующих висцеральные системы // Материалы XVIII съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. Казань; М.: ГЭО-ТАР-МЕД, 2001. С. 203-204.

90. Пятин В.Ф., Татарников B.C., Никитин О.Л. Влияние выключения субретрофациальной области на центральную инспираторную активность дыхательного центра и реакцию дыхания на гиперкапнию // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1997. Т. 123. № 5. С. 491-493.

91. Пятин В.Ф., Никитин О.Л. Генерация дыхательного ритма. Самара, 1998.-96 с.

92. Раевский К.С., Сотникова Т.Д., Гайнетдинов P.P. Дофаминергиче-ские системы мозга: рецепторная гетерогенность, функциональная роль, фармакологическая регуляция // Усп. физиол. наук. 1996. Т. 27. № 4. С. 3-26.

93. Романова И.Д. Участие латерального ядра миндалины в регуляции активности нейронов дыхательного центра // Бюлл. сибирск. мед. 2005. Т. 4. Приложение 1. С. 46.

94. Романова И.Д. Участие ядер миндалевидного комплекса в регуляции дыхания у крыс // Нейронауки: теоретичш та юпшчш аспекти. 2005. Т. 1. № 1 (Приложение). С. 103-104.

95. Сафонов В.А, Ефимов В.Н., Чумаченко А.А. Нейрофизиология дыхания. М.: Медицина, 1980. 224 с.

96. Сафонов В.А, Миняев В.И., Полунин И.Н. Дыхание. М., 2000.- 254 с.

97. Сафонов В.А., Лебедева М.А. Автоматия или ритмообразование в дыхательном центре //Физиология человека. 2003. Т. 29. № 1. С. 108— 121.

98. Сафонов В.А. Как дышим, так и живем. М.: Национальное обозрение, 2004. 135 с.

99. Сергеев О.С. Реакции дыхательных нейронов крысы на гипоксиче-ский стимул //Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1995. Т. 81. № 1. С. 48-55.

100. Сергеева Л.И., Ведясова О.А., Краснов Д.Г. Реакции инспираторных мышц у крыс при микроинъекциях ацетилхолина и пропранолола в ядро солитарного тракта // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. Т. 84. № 8. С. 798-805.

101. Сергеева Л.И., Терновая Э.Н. Респираторные реакции на микроинъекции норадреналина в ядро солитарного тракта // Современные проблемы физиологии вегетативных функций: Сборник статей. Самара: Самарский университет, 2001. С. 117-126.

102. Сергиевский М.В. Дыхательный центр млекопитающих животных. М.:Медгиз, 1950.-395 с.

103. Сергиевский М.В. Механизмы адаптации деятельности дыхательного центра // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1983. Т. 69. № 7. С. 937-940.

104. Сергиевский М.В., Габдрахманов Р.Ш., Огородов A.M. и др. Структура и функциональная организация дыхательного центра. Новосибирск: Изд-во НГУ, 1993. 191 с.

105. Соколов Е.Н. Принцип векторного кодирования в психофизиологии // Синергетика и психология. Выпуск 3. Когнитивные процессы. М.: Когито-Центр, 2004. С. 320-350.

106. Сороко С.И., Бекшаев С.С., Сидоров Ю.А. Основные типы механизмов саморегуляции мозга. Л.: Наука, 1990. 205 с.

107. Судаков К.В. Рефлекс и функциональная система. Новгород: Нов-ГУ, 1997.-399 с.

108. Судаков К.В. Голографический принцип системной организации деятельности мозга // Материалы XVII съезда физиологов России. Ростов-на-Дону, 1998. С. 365.

109. Судаков К.В. Антистрессорные эффекты пептида, вызывающего дельта-сон // Дизрегуляционная патология органов и систем. Материалы третьего российского конгресса по патофизиологии. М., 2004. С. 160.

110. Тараканов И.А., Тарасова Н.Н., Дымецка А. Влияние NMDA-рецепторов на формирование дыхательного ритма // Дизрегуляционная патология органов и систем. Материалы третьего Российского конгресса по патофизиологии. М, 2004. С. 82.

111. Тараканов И.А., Тихомирова Л.Н., Тарасова Н.Н., Сафонов В.А. Реакция дыхательной системы на введение агонистов ГАМКергических рецепторов // Бюлл. сибирск. мед. 2005. Т. 4. Приложение 1. С. 47-48.

112. Толкушкина Д.Н. Изменения дыхательных реакций на локальную электростимуляцию голубого на фоне блокады /?-адренорецепторов дыхательного центра // Бюлл. сибирск. медицины. 2005. Т. 4. Приложение 1.С. 48.

113. Умрюхин Е.А. Информационная модель системной деятельности мозга // Метериалы XVIII съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. Казань; М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. С. 245.

114. Филатова О.Е., Еськов В.М. Биофизический мониторинг в исследованиях действия ГАМК и её производных на нейросетевые системы продолговатого мозга. Пущино, 1997. 151 с.

115. Филатова О.Е. Реакции дыхательных структур на системное действие фенибута // Регуляция автономных функций: Сборник научных статей. Самара: Самарский университет, 1998. С. 182-189.

116. Фу дин Н.А. Физиологическая целесообразность произвольной регуляции дыхания у спортсменов // Теория и практика физической культуры. 1983. №2. С. 21-25.

117. Фудин Н.А. Системные перестройки газового гомеостаза в условиях произвольно программируемой деятельности человека // Физиологические механизмы адаптации к мышечной деятельности. Волгоград, 1988. С. 364-365.

118. Хадарцев А.А., Тутельян В.А., Зилов В.Г. и др. Теория и практика восстановительной медицины. Том I. Тула: Тульский полиграфист; М.: РАМН, 2004.- 247 с.

119. Хакен Г. Принципы работы головного мозга. М.: PerSe, 2001.- 352 с.

120. Хакен Г., Португали Дж. Синергетика, межуровневые нейронные сети и когнитивные карты // Синергетика и психология. Выпуск 3. Когнитивные процессы. М.: Когито-Центр, 2004. С. 125-154.

121. Хамильтон Л.У. Основы анатомии лимбической системы у крыс. М.: МГУ, 1984.- 184 с.

122. Хомская Е.Д., Ефимова И.В. Межполушарные асимметрии функций и вегетативная регуляция при интеллектуальной деятельности // Физиология человека. 1990. Т. 16. № 5. С. 147-149.

123. Хухо Ф. Нейрохимия: основы и принципы. М.: Мир, 1990. 373 с.

124. Чебаевская И.П., Лебедев В.А. Некоторые современные концепции лимбической системы мозга в клиническом аспекте // Функциональная нейрохирургия. Л., 1986. С. 87-90.

125. Чепурнов С.А. Теория лимбической системы мозга и практика её изучения в эксперименте на животных // Хамильтон Л.У. Основы анатомии лимбической системы крысы. Приложение. М.:Изд-во МГУ, 1984. С. 171-183.

126. Черниговский В.Н. Нейрофизиологический анализ кортико-висцеральной рефлекторной дуги. Л.: Наука, 1967. 110 с.

127. Чораян О.Г. Нейронный ансамбль (идея, эксперимент, теория). Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского университета, 1990. 88 с.

128. Шемакин Ю.И. Естественные системы и искусственные модели // Открытое образование. 2005. № 2. С. 69-76.

129. Шустов Е.Б., Новиков B.C., Горанчук В.В. Закономерности адаптации к деятельности в экстремальных условиях // Материалы Всероссийской научной конференции с междунар. участием, поев. 150-летию со дня рождения акад. И.П. Павлова. С-Пб, 1999. С. 53-56.

130. Якимовский А.Ф. Неостриатум и двигательное поведение: возможности структурно-функционального подхода // Материалы Всероссийской научной конференции с междунар. участием, поев. 150-летию со дня рождения акад. И.П. Павлова. С-Пб, 1999. С. 56-59.

131. Якунин В.Е., Якунина С.В. Нейроанатомическая и функциональная организация пре-Бетцингера комплекса у кошек // Росс, физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. Т. 84. № 11. С. 1278-1287.

132. Яшин А.А., Хадарцев А.А., Субботина Т.И., Туктамышев И.Ш. Введение в электродинамику живых систем. Тула: ТулГУ, НИИ НМТ, 2003.-440 с.

133. Alberts G.L., Chio C.L., Im W.B. Allosteric modulation of the human 5-HT(7A) receptor by lipidic amphipathic compounds // Mol. Pharmacol. 2001. Vol. 60. No 6. P. 1349 1355.

134. Alvares-Maubecin V., Garcia-Hernandes F., Williams J.T., et al. Functional coupling between neurons and glia // J. Neurosci. 2000. Vol. 20. P. 4091-4098.

135. Al-Zubaidy Z.A., Erickson R.L., Greer J.J. Serotoninergic and noradrenergic effects on respiratory neural discharges in the medullary slice preparation of neonatal rats // Pflugers Arch. 1996. Vol. 431. No 6. P. 942949.

136. Andrade R. Regulation of membrane excitability in the central nerve system by serotonin receptor subtypes // Ann. New York Acad. Sci. 1998. Vol. 863. P. 190-203.

137. Andrzejewski M., Muckenhoff K., Scheid P., et al. Synchronized rhythms in chemosensitive neurones of the locus coeruleus in the absence of chemical synaptic transmission // Respir. Physiol. 2001. Vol. 129. P. 123140.

138. Arata A., Onimaru H., Homma I. Possible synaptic connections of expiratory neurons in the rostral ventrolateral medulla of newborn rat brain stem-spinal cord preparation in vitro (Abstract) // Jpn. J. Physiol. 1995. Vol. 45. Suppl. 2. P. S 270.

139. Arata A., Onimaru H., Homma I. The adrenergic modulation of firings of respiratory rhythm-generatig neurons in medulla-spinal cord preparation from newborn rat // Exp. Brain Res. 1998. Vol. 119. P. 399-408.

140. Arita H., Ochiishi M. Opposing effects of 5-hydroxytryptamine on two types of medullary inspiratory neurons with distinct firing patterns // J. Neu-rophysiol. 1991. Vol. 66. No 1. P. 285-292.

141. Bach K.B., Mitchell G.S. Hypercapnia-induced long-term depression of respiratory activity requires alpha2-adrenergic receptors // J. Appl. Physiol. 1998. Vol. 84. P. 2099-2105.

142. Backon J., Kullok S. Effects of forced unilateral nostril breathing on blink rats: relevance to hemispheric lateralization of dopamine // Int. J. Neu-rosci. 1989. Vol. 46. No 1-2. P. 553-559.

143. Ballantyne D., Richter D.W. The non-uniform character of excitatory synaptic activity in expiratory bulbospinal neurones of the cat // J. Physiol. (Lond.). 1986. Vol. 370. P. 433-456.

144. Ballantyne D., Schied P. Central chemosensitivity of respiration: a brief overview // Respir. Physiol. 2001. Vol. 129. P. 5-12.

145. Bassal M., Bianchi A.L. Inspiratory onset or termination induced by electrical stimulation of the brain // Respir. Physiol. 1982. Vol. 50. P. 23^10.

146. Batten T.F. Jmmunolocalization of putative neurotransmitters innervating autonomic regulating neurons of cat ventral medulla // Brain Res. 1995. Vol. 37. No 5. P. 487-506.

147. Beebe D.W., Gozal D. Obstructive sleep apnoea and the prefrontal cortex: towards a comprehensive model linking nocturnal upper airway obstruction to daytime cognitive and behavioral deficits // J. Sleep Res. 2002. Vol. 11. P. 1-16.

148. Behr J., Gloveli Т., Schmitz D., et al. Dopamine depresses excitatory synaptic transmission onto rat subicular neurons via presynaptic Dl-like receptors // J. Neurophysiol. 2000. Vol. 84. P. 112-119.

149. Beurle R.L. Properties of a mass of cell capable of regenerating pulses // Philosoph. Trans, of the Royal Soc. of L. Ser. B. Biol. Sci. 1956. Vol. 240. No 669. P. 56-90.

150. Bianchi A.L. Localization et etude des neurones respiratoires bulbaires. Mise en jeu antidromique par stimulation spinale on vagale // J. Physiol. (Paris). 1971. Vol. 63. No 1. P. 5^10.

151. Bianchi A.L., Denavit-Saubie M., Champagnat J. Central control of breathing in mammals: neuronal circuitry, membrane properties, and neurotransmitters // Physiol Rev. 1995. Vol. 75. No 1. P. 1-45.

152. Bing I., Cie X., Zheng J.-L., et al. Effects of Ml and M2 receptor agonists and blokers on dog respiration // Acta Pharmacol. Cin. 1996. Vol. 17. No 3. P. 267-270.

153. Bisgard G.E., Herman J.A., Janssen P.L., et al. Carotid body dopaminergic mechanisms during acclimatization to hypoxia // International Congress of Physiological Sciences "Neural control of breathing": Meeting abstracts. New Zealand, 2001. P. 10.

154. Bolser D.C., Baekey D.M., Morris K.F., et al. Responses of putative nucleus tractus solitarius (NTS) interneurons in cough reflex pathways during laryngeal and tracheobronchial cough (Abstract) // FASEB J. 2000. Vol. 14. P. A 644.

155. Bongianni F., Mutolo D., Carfi M., et al. Respiratory neuronal activity during apnoea and poststimulatory effects of laryngeal origin in the cat // J. Appl. Physiol. 2000. Vol. 89. P. 917-925.

156. Bonham A.C. Neurotransmitters in CNS control of breathing // Respir. Physiol. 1995. Vol. 101. P. 219-230.

157. Bonora M., Gautier H. Influence of dopamine and norepinephrine on the central ventilatory response of hypoxia in a conscious cat // Respir. Physiol. 1988. Vol. 71. No 1. P. 11-24.

158. Botros S.M., Bruce E.N. Neural network implementation of a three-phase model of respiratory rhythm generation // Biol. Cybern. 1990. Vol. 63. P. 143-153.

159. Bou-Flores C., Lajard A.M., Monteau R., et al. Abnormal phrenic motoneuron activity and morphology in neonatal monoamine oxidase A-deficient transgenic mice: possible role of a serotonin excess // J. Neurosci. 2000. Vol. 20. P. 4646-4656.

160. Bou-Flores C., Berger A.J. Gap junctions and inhibitory synapses modulate inspiratory motoneuron synchronization // J. Neurophysiol. 2001. Vol. 85. P. 1543-1551.

161. Braga M.F., Aroniadou-Anderjaska V., Xie J., et al. Bidirectional modulation of GABA release by presynaptic glutamate receptor 5 kainate receptors in the basolateral amigdala // Neurosci. 2003. Vol. 15. No 23 (2). P. 442-452.

162. Braynt Т.Н., Yoshida S., De Castro D., et al. Expiratory neurons of the Botzinger complex in the rat: a morphological study following intracellular labeling with biocytin // J. Compar. Neurol. 1993. Vol. 335. P. 267-282.

163. Broussard D.L., Altschuler S.M. Brainstem viscerotopic organization of afferents and efferents invoved in control of swallowing // Am. J. Med. 2000. Vol. 108. Suppl. 4a. P. S 79-S 86.

164. Burns B.D., Salmoiraghi G.C. Repetitative firing of respiratory neurones during their burst activity // J. Neurophysiol. 1960. Vol. 23. No 1. P. 27-46.

165. Burton M.D., Johnson D., Kazemi H. Adrenergic and cholinergic interaction in central ventilatory control // J. Appl. Physiol. 1990. Vol. 68. No 5. P. 2092-2099.

166. Burton M.D., Nouri M., Kazemi H. Acetylcholine and central respiratory control: perturbations of acetylcholine synthesis in the isolated brainstem of the neonatal rat // Brain Res. 1995. Vol. 670. P. 39-47.

167. Burton M.D., Kazemi H. Neurotransmitters in central respiratory control //Respir. Physiol. 2000. Vol. 122. P. 111-121.

168. Busselberg D., Bishoff A.M., Paton J.F.R., et al. Reorganization of respiratory network activity after loss of glycinergic inhibition // Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. 2001. Vol. 441. P. 444-449.

169. Butera R.J., Rinzel J., Smith J.C. Models of respiratory rhythm generation in the pre-Botzinger complex. I. Bursting pacemaker neurons // J. Neurophysiol. 1999. Vol. 81. P. 382-397

170. Butera R.J., Rinzel J., Smith J.C. Models of respiratory rhythm generation in the pre-Botzinger complex. II. Populations of coupled pacemaker neurons // J. Neurophysiol. 1999. Vol. 81. P. 398-415.

171. Carr D.B., Sesack S.R. Projections from the rat prefrontal cortex to the ventral tegmental area: target specificity in the synaptic associations with mesoaccumbens and mesocortical neurons // J. Neurosci. 2000. Vol. 20. P. 3864-3873.

172. Chang F.-C.T., Foster R.E., Beers E.T., et al. Neurophysiological concomitants of soman-induced respiratory depression in awake, behaving guinea pigs // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1990. Vol. 102. P. 233-250.

173. Chen Z., Eldridge F.L., Wagner P.G. Respiratory associated rhythmic firing of midbrane neurones in cats: relation to level of respiratory drive // J. Physiol. (Lond.). 1991. Vol. 437. P. 305-325.

174. Chitravanshi V.C., Sapru H.N. Phrenic nerve responses to chemical stimulation of the subregions of ventral medullary neuronal group in the cat // Brain Res. 1999. Vol. 821. No 2. P. 443-460.

175. Christopoulos A., Kenakin T.G. Protein-coupled receptor allosterism and complexing // Pharmacol. Rev. 2002. Vol. 54. No 2. P. 323 374.

176. Cohen M. Neurogenenesis of respiratory rhythm in mammals. Physiol. Rev. 1979. Vol. 59. P. 1105-1173.

177. Cohen M.I., Huang W.-X., Barnhardt R., et al. Timing of medullary late-inspiratory neuron discharges: vagal afferent effects indicate possible off-switch // J. Neurophysiol. 1993. Vol. 69. P. 1784-1787.

178. Connelly C., Dobbins E., Feldman J. Pre-Botzinger complex in cats respiratory neuronal discharge patterns // Brain Res. 1992. Vol. 590. P. 337340.

179. Cream C., Li A., Nattie E. The retrotrapezoid nucleus (RTN): local cy-toarchitecture and afferent connections // Respir. Physiol. & Neurobiol. 2002. Vol. 130. P. 121-137.

180. Davis J.G.M., Kirkwood P.A., Sears T.A. The detection of monosynaptic connections from inspiratory bulbospinal neurones to inspiratory moto-neurones in the cat // J. Physiol. (Lond.). 1985. Vol. 368. P. 33- 62.

181. Dean J., Kinkade E., Putnam R. Cell-cell coupling in C02/H -excited neurons in brainstem slices //Respir. Physiol. 2001. Vol. 129. P. 83-100.

182. De Castro D., Lipski J., Kanjhan R. Electrophysiological study of dorsal respiratory neurons in the medulla oblongata of the rat // Brain Res. 1994. Vol. 639. P. 45-56.

183. Del Negro C.A., Johnson S.M., Butera R.J., et al. Models of respiratory rhythm generation in the pre-Botzinger complex. III. Experimental tests of model prediction // J. Neurophysiol. 2001. Vol. 86. P. 59-74.

184. Del Negro С., Koshiya N., Butera R.J., et al. Persistent sodium current, membrane properties and bursting behavior of pre-Botzinger complex inspiratory neurons in vitro // J. Neurophysiol. 2002. Vol. 88. P. 2242-2250.

185. Del Negro C.A., Wilson C.G., Butera R.J., et al. Periodicity, mixed-mode oscillations, and quasiperiodicity in a rhythm-generating neural network//Biophysical J. 2002. Vol. 82. P. 206-214.

186. Deplierre S., Fornaris M., Grimaund C. Increased ventilatory chemosen-sitivity induced by domperidone, a dopamine antagonist, in healthy humans // Eur. Bull. Physiopathol. Respir. 1987. Vol 23. No 1. P. 31 35.

187. Di Pasquale E., Monteau R., Hilaire G. Endogenous serotonin modulates the fetal respiratory rhythm: an in vitro study in the rat // Dev. Brain Res. 1994. Vol. 80. No 1-2. P. 222-232.

188. Di Pasquale E., Lindsay A., Feldman J., et al. Serotoninergic inhibition of phrenic motoneuron activity: an in vitro study in neonatal rat // Neurosci. Lett. 1997. Vol. 230. No 1. P. 29-32.

189. Dobbins E., Feldman J. Brainstem network controlling descending drive to phrenic motoneurons in rat // J. Сотр. Neurol. 1994. Vol. 347. P. 64-86.

190. Dreshaj I.A., Haxhiu M.A., Martin R.J. e.a. The basomedial hypothalamus modulates the ventilatory response to hypoxia in neonatal rats // Pediatr. Res. 2003. Vol. 53. No 6. P. 945-949.

191. Duffin J., Douse M.A. Botzinger complex expiratory neurones inhibit propriobulbar decrementing inspiratory neurones // Neuroreport. 1993. Vol. 4. P. 1215-1218.

192. Duffin J., Tian G.-F., Peever J.H. Functional synaptic connections among respiratory neurons // Pespir. Physiol. 2000. Vol. 122. P. 237-246.

193. Dunin-Barkovski W.L., Larionova N.P. Computer stimulation of the cerebellar cortex compartment. 1. General principles and properties of a neural net // Biol. Cybernetics. 1985. Vol. 51. No 6. P. 399^106.

194. Dunlap J.C. Molecular basis for circadian clocks // Cell. 1999. Vol. 96. P. 271-290.

195. Dutschmann M., Paton J.F.R. Glycinergic inhibition is essential for coordinating cranial and spinal respiratory motor outputs in the neonatal rat // J. Physiol. 2002. Vol. 543. P. 643-653.

196. Dutschmann M., Morschel M., Kron M., et al. Development of adaptive behavior of the respiratory network: implications for the pontine Kolliker-Fuse nucleus // Respir. Physiol. Neurobiol. 2004. Vol 143. No 2-3. P. 155— 165.

197. Dwinell M.R., Huey K.A., Powell F.L. Chronic hypoxia induces changes in the central nervous system processing of arterial chemoreceptor input // Adv. Exp. Med. Biol. 2000. Vol. 475. P. 477-484.

198. Dyball R.E.J., Inyushkin A.N. Burst stimulation alters the excitability of hypothalamic axons // J. Physiol. (Lond.). 2005. Vol. 565. P. S 54.

199. Ellenberger H.H. Nucleus ambiguus and bulbospinal ventral respiratory group neurons in the neonatal rat // Brain Res. 1999. Vol. 50. No 1. P. 1-13.

200. Errchidi S., Monteau R., Hilaire G. Noradrenergic modulation of the medullary respiratory rhythm generator in the newborn rat: an in vitro study // J. Physiol. (Lond.). 1991. Vol. 443. P. 477-498.

201. Eskov V.M., Zaslavsky B.G. Periodical activity of respiratory neuron network // Neural Network World. 1993. No 4. P. 425-442.

202. Eskov V.M. Models of hierarchical respiratory neuron networks // Neural Comput. 1996. No 11. P. 203-226.

203. Eskov V.M. Compartmental theory of the respiratory neuron networks with a simple structure // Neural Network World. 1998. No 3. P. 353-364.

204. Eugenin J., Nicholls J.G. Chemosensitivity and cholinergic stimulation of fictive respiration in isolated CNS of neonatal opossum // J. Physiol. (Lond.). 1997. Vol. 501. No 1. P. 425-437.

205. Euler C., von. Principles of physiological models of respiratory drive and rhythmogenesis // J. Auton. Nerv. Syst. 1986. Suppl. P. 53-62.

206. Ezure K., Manabe M. Decrementing expiratory neurons of the Botzinger complex. II. Direct inhibitory synaptic linkage with ventral respiratory group neurons // Exp. Brain Res. 1988. Vol. 72. P. 156-166.

207. Ezure К. Synaptic connections between medullary respiratory neurons and considerations on the genesis of respiratory rhythm // Prog. Neurobiol. 1990. Vol. 35. P. 429-450.

208. Ezure К., Tanaka I. Pump neurons of the solitary tract project widely to the medulla//Neusci. Lett. 1996. Vol. 215. P. 123-126.

209. Ezure K., Tanaka I., Saito Y., et al. Axonal projections of pulmonary slowly adapting receptor to relay neurons in the rat // J. Сотр. Neurol. 2002. Vol.446. No 1. P. 81-94.

210. Fay R., Kubin L. Pontomedullary distribution of 5-HT2A receptor-like protein in the rat // J. Сотр. Neurol. 2000. Vol. 418. No 3. P. 323-345.

211. Fedorko L., Hoskin R.W., Duffin J. Projections from inspiratory neurons of the nucleus retroambigualis to phrenic motoneurons in the cat // Exp. Neurol. 1989. Vol. 105. P. 306-310.

212. Feldman J.L., Smith J.C., Ellenberger H.H., et al. Neurogenesis of respiratory rhythm and pattern: emerging concepts // Am. J. Physiol. (Regul. In-tegrat. Сотр. Physiol. 28). 1990. Vol. 259. P. R889-R886.

213. Feldman J.L., Mitchell G.S., Nattie E.E. Breathing: rhythmicity, plasticity, chemosensitivity // Annu. Rev. Neurosci. 2003. Vol. 26. P. 239-266.

214. Feldman P.D. Effects of serotonin-1 and serotonin-2 receptor agonists on neuronal activity in the nucleus tractus solitarius // J. Auton. Nerv. Syst. 1995. Vol. 56. No 1-2. P. 119-124.

215. Fendt M., Schwienbacher I., Koch M. Amigdaloid N-metyl-D-aspartat and gamma-aminobutyric acid (A) receptors regulate sensorimotor gating in a do-pamine-dependent way in rats // Neurosci. 2000. Vol. 98. No 1. P. 55-60.

216. Finch D.M., Wong E.E., Derian E.L., et al. Neurophysiology of limbic system pathways in the rat: projections from the amigdala to the entorhinal cortex //Brain Res. 1986. Vol. 370. P. 273-284.

217. Fleming N.W., Henderson T.R., Dretche K.L. Mechanisms of respiratory failure produced by neostigmin and fluorophosphate // Eur. J. Pharmacol. 1991. Vol. 195. P. 85-91.

218. Fogel R. В., Trinder J., White D. P., et al. The effect of sleep onset on upper airway muscle activity in patients with sleep apnoea versus controls // J. Physiol. 2005. Vol. 564. No 2. P. 549-562.

219. Forster H.V., Pan L.G., Lowry T.F., et al. Breathing of awake goats during prolonged dysfunction of caudal ventrolateral medullary neurones // J. Appl. Physiol. 1998. Vol. 84. P. 129-140.

220. Funk G., Feldman J. Generation of respiratory rhythm and pattern in mammals: insights from developmental studies // Cur. Opin. Neurobiol. 1995. Vol. 5. P. 778-785.

221. Funk G.D., Johnson S.M., Smith J.C., et al. Functional respiratory rhythm generating networks in neonatal mice lacking NMDAR1 gen // J. Neurophysiol. 1997. Vol. 78. No 6. P. 1414-1420.

222. Gauthier P., Monteau R., Dussardier M. Inspiratory on-switch evoked by stimulation of mesencephalic structures: a patterned response // Exp. Brain Res. 1983. Vol. 51. P. 261-270.

223. Glass L. Synchronization and rhythmic processes in physiology // Nature. 2001. Vol. 410. P. 277-284.

224. Gottschalk A., Ogilvie M.D., Richter D.W., et al. Computational aspects of the respiratory pattern generator // Neural Comput. 1994. Vol. 6. P. 56-68.

225. Gray P.A., Janczewski W.A., Mellen N., et al. Normal breathing requires pre-Botzinger complex neurokinin-1 receptor-expressing neurons // Nat. Neurosci. 2001. Vol. 4. P. 927-930.

226. Gulemetova R., Kinkead R. Serotonergic modulation of respiratory neural activity during tadpole development (Abstracts) // Respir. Res. 2001. Vol. 2. Suppl. 1. S. 31-32.

227. Guner I., Yelmen N., Sahin G., et al. The effect of intracerebroventricu-lar dopamine administration on the respiratory response to hypoxia // Tohoku J. Exp. Med. 2002. Vol. 196. № 4. P. 219-230.

228. Guyenet P.G., Sevigny C.P., Weston M.C., et al. Neurokinin-1 receptor-expressing cells of the ventral respiratory group are functionally heterogenous and predominantly glutamatergic // J. Neurosci. 2002. Vol. 22. P. 3806-3816.

229. Halberg F. Chronome: introduction for workshop // Workshop on computer methods on chronobiology and chronomedicine. Tokyo: Medical Review, 1992. P.1-5.

230. Haken H. Synergetics // Brain Proc. Int. Sympos. Berlin, 1983. P. 3-25.

231. Harris M.B., Milsom W.K. The influence of NMDA receptor-mediated processes on breathing pattern in ground squirrels // Respir. Physiol. 2001. Vol. 125. P. 181-197.

232. Hastings H.M., Pekelnen R. Stochastic information processing in biological systems//Biosystems. 1982. Vol. 15. P. 155-168.

233. Haxhiu M., Tolentino-Silva F., Pete G., et al. Monoaminergic neurons, chemosensation and arousal // Respir. Physiol. 2001. Vol. 129. P. 191-209.

234. Hedner J., Hedner Т., Jonason J., et al. Evidence for a dopamine interaction with the central respiratory control system in the rat // Eur. J. Pharmacol. 1982. Vol. 81. No 4. P. 603-615.

235. Hilaire G., Monteau R., Gauthier P., et al. Functional significance of the dorsal respiratory group in adult and newborn rats: in vivo and in vitro studies//Neurosci. Lett. 1990. Vol. 111. P. 133-138.

236. Hilaire G., Bou C., Monteau R. Serotoninergic modulation of central respiratory activity in the neonatal mouse: an in vitro study //Eur. J. Pharmacol. 1997. Vol. 329. P. 115-120.

237. Hilaire G., Duron B. Maturation of the mammalian respiratory system // Physiol. Rev. 1999. Vol. 79. No 2. P. 325-360.

238. Holtman J.R., Marion L.J., Speak F. Origin of serotonin-containing projections to the ventral respiratory group in the rat //Neurosci. 1990. Vol. 37. P. 541-552.

239. Hopkins D. Ultrastructure and synaptology of the nucleus ambiguus in the rat: The compact formation // J. Сотр. Neurol. 1995. Vol. 60. No 4. P. 705-725.

240. Hsiao C., Lahiri S., Mokashi A. Peripheral and central dopamine receptors in respiratory control // Respir. Physiol. 1989. Vol. 76. No 3. P. 327-336.

241. Huang R.Q., Erlichman J.S., Dean J.B. Cell-cell coupling between C02-excited neurons in the dorsal medulla oblongata // Neurosci. 1997. Vol. 80. P. 41-57.

242. Huang Z.-G., Subramanian S.H., Bainave R.J., et al. Role of periaqueductal gray and nucleus tractus solitarius in cardiorespiratory function in the rat brainstem // Respir. Physiol. 2000. Vol. 120. No 3. P. 185-195.

243. Hudson A.L., Robinson E.S., Lalies M.D., et al. In vitro and in vivo approaches to the characterization of the alpha2-adrenoreceptors // J. Auton. Pharmacol. 1999. Vol. 19. P. 311-320.

244. Huey K.A., Brown LP., Jordan M.C., et al. Changes in dopamine D(2)-receptor modulation of the hypoxic ventilatory response with chronic hypoxia//Respir. Physiol. 2000. Vol. 123. P. 177- 187.

245. Huey K.A., Szewczak J.M., Powell F.L. Dopaminergic mechanisms of neural plasticity in respiratory control: transgenic approaches // Respir. Physiol. & Neurobiol. 2003. Vol. 135. P. 133-144.

246. Hurley K., Herbert H., Moga M., et al. Efferent projections of the infra-limbic cortex of the rat // J. Сотр. Neurol. 1991. Vol. 308. No 2. P. 249-276.

247. Hyde Т., Knable M., Murray A. Distribution of dopamine D1-D4 receptor subtypes in human dorsal vagal complex // Synapse. 1996. Vol. 24. No 3. P. 224-232.

248. Inyushkin A.N. Effects of thyroliberin on membrane potential and the pattern of spontaneous activity of neurons in the respiratory center in "in vitro" studies in rats // Neurosci. Behav. Physiol. 2004. Vol. 34. No 5. P. 445451.

249. Jacobs B.L., Fornal C.A. An integrative role for serotonin in the central nervous system // Behavioral state control: Cellular and molecular mechanisms / Eds. by R. Lidic, H.A. Babhdoyan. Boca Raton: CRC Press, 1999. P. 181-194.

250. Janczewski W.A., Onimaru H., Homma I., et al. Opioidresistant respiratory pathway from the preinspiratory neurones to abdominal muscles: in vivo and in vitro study in the newborn rat // J. Physiol. (Lond.). 2002. Vol. 545. P. 1017-1026.

251. Jiang C., Lipski J. Extensive monosynaptic inhibition of ventral respiratory group neurons by augmenting neurons in the Botzinger-complex in the cat // Exp. Brain. Res. 1990. Vol. 81. P. 639-748.

252. Jodkowski J.S., Coles S.K., Dick Т.Е. Prolongation in expiration evoked from ventrolateral pons of adult rats // J. Appl. Physiol. 1997. Vol. 82. P. 377-381.

253. Johnson S.M., Getting P.A. Electrophysiological properties of neurons within the nucleus ambiguus of adult guinea pigs // J. Neurophysiol. 1991. Vol.66. P. 744-761.

254. Johnson S.M., Koshiya N., Smith J.C. Isolation of the kernel for respiratory rhythm generation in a novel preparation: the pre-Botzinger complex "island" //J. Neurophysiol. 2001. Vol. 85. P. 1772-1776.

255. Kaada B.R., Pribram K.H., Epstein J.A. Respiratory and vascular responses in monkeys from temporal pole, insula orbital surface and cingular gyrus // J. Neurophysiol. 1949. Vol. 12. No 5. P. 347-356.

256. Kaada B.R., Jasper H. Respiratory responses to stimulation of temporal pole, insula and hyppocampal and limbic gyri in man // Arch. Neurol. & Psychiatry. 1952. Vol. 68. P. 609.

257. Kalia M. Anatomical organization of central respiratory neurons // Annu. Rev. Physiol. 1981. Vol. 43. P. 105-120.

258. Kalia M., Fuxe K., Goldstein M. Rat medulla oblongata. II. Dopaminergic, noradrenergic (Al and A2) and adrenergic neurons, nerve fibers, and presumptive terminal processes // J. Сотр. Neurol. 1985. Vol. 233. P. 308— 322.

259. Kalman R.E. On minimal partial realization of linear input-output map in aspects of network and system theory /Ed. Kalman R.E. and Claris N.D. New York, 1971.

260. Kc P., Haxhiu M.A., Tolentino-Silva F.P., et al. Paraventricular vaso-pressin-containing neurons project to brain stem and spinal cord respiratory-related sites // Respir. Physiol. Neurobiol. 2002. Vol. 23. No 133 (1-2). P. 75-78.

261. Kinney H.C., Filiano J.J., Sleeper L.A., et al. Decreased muscarinic receptor binding in the arcuate nucleus in sudden infant death syndrom // Science. 1995. Vol. 269. P. 1446-1450.

262. Kinney H.C., Filiano J.J., White W.F. Medullary serotonergic network deficiency in the sudden infant death syndrome: review of a 15-year study of a single dataset II J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001. Vol. 60. P. 228-247.

263. Kline D.D., Takacs K.N., Ficker E., et al. Dopamine modulates synaptic transmission in the nucleus of the solitary tract // J. Neurophysiol. 2002. Vol. 88. P. 2736-2744.

264. Koshiya N., Guyenet P.G. NTS neurons with carotid chemoreceptor inputs arborize in the rostral ventrolateral medulla // Am. J. Physiol. 1996. Vol. 270. No 6 (Pt. 2). R. 1273-1278.

265. Koshiya N., Smith J.C. Neuronal pacemaker for breathing visualized in vitro // Nature. 1999. Vol. 400. P. 360-363.

266. Kremer W.F. Autonomic and somatic reactions induced by stimulation of the cingular gyrus in dogs //J. Neurophysiol. 1947. Vol. 10. Sec. 5. P. 371-379.

267. Kumaido K. Studies on the respiratory control mechanism of medullary raphe nuclei and their serotoninergic system // No To Shinkei. 1988. Vol. 40. No 10. P. 929-938.

268. Lalley P.M., Bischoff A.M., Richter D.W. Serotonin 1A- receptor activation suppresses respiratory apneusis in the cat // Neurosci. Lett. 1994. Vol. 172. No 1-2. P. 156-159.

269. Lalley P., Bischoff A., Schwarzacher S., et al. 5-HT2 receptor-controlled modulation of medullary respiratory neurones in the cat // J. Physiol. (Lond.). 1995. Vol. 487. P. 653-661.

270. Lalley P.M., Benacka R., Bischoff A.M., et al. Nucleus raphe obscurus evoked 5-HT-1A receptor-mediated modulation of respiratory neurons // Brain Res. 1997. Vol. 747. No 1. P. 156-159.

271. Li Y.M., Shen L., Peever J.H., et al. Connections between respiratory neurones in the neonatal rat transverse medullary slice studied with cross-con-elation // J. Physiol. 2003. Vol. 549. No 1. P. 327-332.

272. Li Z., Morris K.F., Baekey D.M., et al. Multimodal medullary neurons and correlational linkages of the respiratory network // J. Neurophysiol. 1999. Vol. 82. P. 188-201.

273. Lieske S.P., Thoby-Brisson M., Telgkamp P., et al. Reconfiguration of the neural network controlling multiple breathing patterns: eupnea, sighs and gasps // Nat. Neurosci. 2000. Vol. 3. P. 600-607.

274. Lindsey B.G., Arata A., Morris K.F., et al. Medullary raphe neurones and baroreceptor modulation of the respiratory motor pattern in the cat // J. Physiol. (Lond.). 1998. Vol. 512. P. 863-882.

275. Lipski J., Bektas A., Porter R. Short latency inputs to phrenic motoneu-rones from the sensorimotor cortex in the cat // Exp. Brain Res. 1985. Vol. 177. P. 1-11.

276. Liu Z., Chen C.Y. Bonham A.C. Frequency limits on aortic baroreceptor input to nucleus tractus solitarii // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. Vol. 278. P. H577-H585.

277. Loewy A.D., Burton H. Nucleus of the solitary tract: efferent projections on the lower brain stem and spinal cord of the cat // J. Compar. Neurol. 1978. Vol. 181. P. 421-450.

278. Loeschcke H.H. Central chemosensitivity and reaction theory // J. Physiol. 1982. Vol. 332. P. 1-24.

279. Loos N., Haouzi P., Marchal F. Mechanisms of ventilatory inhibition by exogenous dopamine in cats // J. Appl. Physiol. 1998. Vol. 84. No 4. P. 1131-1137.

280. Mack S.O., Kc P., Wu M., et al. Paraventricular oxytocin neurons are involved in neuronal modulation of breathing // J. Appl. Physiol. 2002. Vol. 92. No 2. P. 826-834.

281. Maksay G., Thompson S.A., Wafford K.A. Allosteric modulators affect the efficacy of partial agonists for recombinant GABA(A) receptors // Br. J. Pharmacol. 2000. Vol. 129. No 8. P. 1794-1800.

282. Manaker S., Verderame H.M. Organization of serotonin 1A and IB receptors in the nucleus of the solitary tract // J. Сотр. Neurol. 1990. Vol. 301. No 4. P. 535-553.

283. Marlier L., Teilhac J.-R., Cerruti C., et al. Autoradiographic mapping of 5-HT1A, 5-HT1B and 5-HT2 receptors in the rat spinal cord // Brain Res. 1991. Vol. 550. P. 15-23.

284. Matsumoto S. Effects of vagal stimulation and carotid body chemore-ceptor stimulating agents on phrenic nerve activity in vagotomized rabbits // Arch. Int. Pharmacodin. Ther. 1982. Vol. 256. No 1. P. 85-96.

285. McKellar S., Loewy A.D. Efferent projections of the Al catecholamine cell group in the rat: an autoradiographic study // Brain. Res. 1982. Vol. 241. P. 11-29.

286. Mellen N.M., Janczewski W.A., Bocchiaro C.M., et al. Opioidinduced quantal slowing reveals dual networks for respiratory rhythm generation // Neuron. 2003. Vol. 37. P. 821-826.

287. Mendelovitz D. Super laryngeal neurons directly excite cardiac vagal neurons within nucleus ambiguus // Brain Res. Bull. 2000. Vol. 51. No 2. P. 135-138.

288. Merrill E.G. The lateral respiratory neurons of the medulla: their association with nucleus ambiguus, nucleus retroambigualis, the spinal accessory nucleus and the spinal cord // Brain. Res. 1970. Vol. 24. P. 11-28.

289. Merrill E.G., Lipski J. Inputs to intercostal motoneurons from ventrolateral medullary respiratory neurons in the cat // J. Neurophysiol. 1987. Vol. 57. P. 1837-1853.

290. Meyrand P., Simmers J., Moulins M. Construction of a pattern-generating circuit with neurons of different network // Nature. (Lond.). 1991. Vol. 351.P.60-63.

291. Miller A.D., Nonaka S., Lakos S.F., et al. Diaphragmatic and external intercostal muscule control during vomiting: behavior of inspiratory bulbospinal neurons // J. Neurophysiol. 1990. Vol. 63. P. 31-36.

292. Miller E.K., Cohen J.D. An integrative theory of prefrontal cortex function // Annu. Rev. Neurosci. 2001. Vol. 24. P. 167-202.

293. Mitchell G.S., Johnson S.M. Neuroplasticity in respiratory motor control // J. Appl. Physiol. 2003. Vol. 94. P. 358-374.

294. Monteau R., Di Pasquale E., Hilaire G. Further evidence that various 5-HT receptors subtypes modulate central respiratory activity: in vitro studies with SR46349B // Eur. J. Pharmacol. 1994. Vol. 259. P. 71-74.

295. Morin D. Compared effects of serotonin on the inspiratory activity of glossopharingeal, vagal, hypoglossal and cervical motoneurons in neonatal rat brain stem-spinal cord preparation // Neurosci. Lett. 1993. Vol. 160. No 1. P. 61-64.

296. Morin D., Bonnot A., Ballion В., et al. Alpha 1-adrenergic receptor-induced slow rhythmicity in nonrespiratory cervical motoneurons of neonatal rat spinal cord // Eur. J. Neurosci. 2000. Vol. 12. P. 2950-2966.

297. Morris K.F., Baekey D.M., Nuding S.C., et al. Invited review: neural network plasticity in respiratory control // J. Appl. Physiol. 2003. Vol. 94. P. 1242-1252.

298. Morrell M.J., Heywood P., Moosavi S.H., et al. Central chemosensitiv-ity and breathing asleep in unilateral medullary lesion patients: comparisons to animal data//Respir. Physiol. 2001. Vol. 129. P. 269-277.

299. Mutolo D., Bongianni F., Carfi M., et al. Respiratory changes induced by kainic acid lesions in rostral ventral respiratory group of rabbits // Am. J. Physiol. (Regul. Integrative. Сотр. Physiol.). 2002. Vol. 283. No 1. P. 227242.

300. Nakano H., Lee S.D., Farkas G.A. Dopaminergic modulation of ventilation in obese Zucker rats // J. Appl. Physiol. 2002. Vol. 92. No 1. P. 25-32.

301. Nattie E.E., Li A. Ventral medulla site of muscarinic receptor subtypes involved in cardiorespiratory control // J. Appl. Physiol. 1990. Vol. 69. P. 33-41.

302. Nattie E., Li A. Bicuculline dialysis in the retrotrapezoid nucleus (RTN) region stimulates breathing in the awake rat // Respir. Physiol. 2001. Vol. 124. P. 179-193.

303. Nauta W.J.H. Neural associations of the frontal cortex // Acta neurobiol. exp. 1972. Vol. 32. No 2. P. 125-140.

304. Nunez-Abades P., Pasaro R., Bianchi A. Study of the topographycal distribution of different populations of motoneurons within rat's nucleus am-biguus, by means of four different flurochromes //Neurosci. Lett. 1992. Vol. 135. P.103-107.

305. Ohuoha D.C., Knabe M.B., Wolf S.S., et al. The subnuclei distribution of 5-HT3 receptors in the human nucleus of the solitary tract and other structures of caudal medulla // Brain Res. 1994. Vol. 637. No. 1-2. P. 222-226.

306. Okada Y., Chen Z.B., Jiang W.H., et al. Anatomical arrangement of hy-percapnia-activated cells in the superficial ventral medulla of rats // J. Appl. Physiol. 2002. Vol. 93. P. 427-439.

307. Onimaru H. Studies of the respiratory centre using isolated brainstem-spinal cord preparation // Neurosci. Res. 1995. Vol. 21. No 3. P. 183-190.

308. Onimaru H., Homma I. Development of the rat respiratory neuron network during the late fetal period // Neurosci. Res. 2002. Vol. 42. P. 209-215.

309. Onimaru H., Homma I. A novel functional neuron group for respiratory rhythm generation in the ventral medulla // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. No 4. P. 1478-1486.

310. Osanai S., Akiba Y., Matsumoto H., et al. Effect of dopamine receptor on hypoxic ventilatory response // Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1997. Vol. 35. No 12. P. 1318-1323.

311. Ozawa Y., Obonai Т., Itoh M., et al. Catecholaminergic neurons in the diencephalons and basal ganglia in SIDS // Pediatr. Neurol. 1999. Vol. 21. P. 471-475.

312. Pagan O.R., Eterovic V.A., Garcia M., et. al. Cembranoid and long-chain alkanol sites on the nicotinic acetylcholine receptor and their allosteric interaction // Biochemistry. 2001. Vol. 40. No 37. P. 11121 11130.

313. Pagliardini S., Ren J., Greer J.J. Ontogeny of the pre-Botzinger complex in perinatal rats // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. No 29. P. 9575-9584.

314. Paton J., Richter D. Maturational changes in the respiratory rhythm generator of the mouse // Eur. J. Physiol. 1995. Vol. 430. P. 115-124.

315. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. Ed. 3. San Diego: Academic, 1998.

316. Pedersen M.E., Dorrington K.L., Robbins P.A. Effects of dopamine and domperidone on ventilatory sensitivity to hypoxia after 8 h of isocapnic hypoxia // J. Appl. Physiol. 1999. Vol. 86. P. 222-229.

317. Peever J.H., Shen L., Duffm J. Respiratory pre-motor control of hypoglossal motoneurones in the rat // Neurosci. 2002. Vol. 110. P. 711-722.

318. Pena F., Ramirez J.-M. Endogenous activation of serotonin-2A receptors is required for respiratory rhythm generation in vitro // J. Neurosci. 2002. Vol. 22. No 24. P. 11055-11064.

319. Poon C.S., Siniaia M.S. Plasticity of cardiorespiratory neural processing: classification and computational functions // Respir. Physiol. 2000. Vol. 122. P. 83-109.

320. Powell F.L., Huey K.A., Dwinell M.R. Central nervous system mechanisms of ventilatory acclimatization to hypoxia // Respir. Physiol. 2000. Vol. 121. P. 223-236.

321. Ramirez J.M., Telgkamp P., Elsen F.P., et al. Respiratory rhythm generation in mammals: synaptic and membrane properties // Respir. Physiol. 1997. Vol. 110. P. 71-85.

322. Ramirez J.M., Zuperku E.J., Alheid G.F., et al. Respiratory rhythm generation: converging concept from in vitro and in vivo approaches? // Respir. Physiol. Neurobiol. 2002. Vol. 131. P. 43-56.

323. Rea M.A., Aprison M.H., Felten D.L. Catecholamines and serotonin in the caudal medulla of the rat: combined neurochemical-histofluorescence study // Brain. Res. Bull. 1982. Vol. 9. No 1. P. 227-236.

324. Reinoso-Suares F. Topographscher hirnatlas der katz fur experimental physiologische untersuchungen. Darmstadt, 1961.

325. Rekling J.C., Feldman J.L. Calcium-dependent plateau potentials in rostral ambiguus neurons in the newborn mouse brain stem in vitro // J. Neurophysiol. 1997. Vol. 78. P. 2483-2492.

326. Rekling J.C., Shao X.M., Feldman J.L. Electrical coupling and excitatory synaptic transmission between rhythmogenic respiratory neurons in the pre-Botzinger complex // J. Neurosci. 2000. Vol. 20. P. RC113.

327. Remmers J.E., Torgerson C., Harris M., et al. Evolution of central respiratory chemoreception: a new twist on an old story // Respir. Physiol. 2001. Vol. 129. P. 211-217.

328. Ren J., Greer J.J. Ontogeny of rhythmic motor patterns generated in the embryonic rat spinal cord // J. Neurophysiol. 2003. Vol. 89. P. 1187-1195.

329. Richerson G.B., Wang W., Tiwari J., et al. Chemosensitivity of sero-toninergic neurons in the rostral ventral medulla // Respir. Physiol. 2001. Vol. 129. P. 178-189.

330. Richter D.W., Ballanyi К., Schwarzacher S.W. Mechanisms of respiratory rhythm generation // Curr. Opin. Neurobiol. 1992. Vol. 281 P. 788-793.

331. Richter D.W., Mironov S.L., Busselberg D., et al. Respiratory rhythm generation: plasticity of a neuronal network // Neuroscientist. 2000. Vol. 6. P.188-205.

332. Richter D.W., Spyer K.M. Studing rhythmogenesis of breathing: comparison of in vivo and in vitro models // Trends Neurosci. 2001. Vol. 24. P. 464-472.

333. Rosenkranz J.A., Grace A.A. Cellular mechanisms of infralimbic and prelimbic prefrontal cortical inhibition and dopaminergic modulation of ba-solateral amigdala neurons in vivo // J. Neurosci. 2002. Vol. 22. No 1. P. 324-337.

334. Rubio J.E. A new mathematical model of the respiratory center // Bull. Math. Biophys. 1972. Vol. 34. No 3. P. 467-481.

335. Ruizpesini P., Tome E., Balaquer L., et al. The projections to the medulla oblongata of neurons innervating the carotid sinus in the dog // Brain Res. Bull. 1995. Vol. 37. P. 41-46.

336. Rybak 1.А., Paton J.F.R., Schwaber J.S. Modeling neural mechanisms for genesis of respiratory rhythm and pattern. III. Comparison of model per-fomances during afferent nerve stimulation // J. Neurophysiol. 1997. Vol. 77. P. 2027-2039.

337. Rybak I.A., St. John W.M., Paton J.F. Models of neuronal bursting behavior: implications for in-vivo versus in-vitro respiratory rhythmogenesis // Adv. Exp. Med. Biol. 2001. Vol. 499. P. 159-164.

338. Saha R. Role of the central nucleus of the amygdala in the control of blood pressure descending pathways to medullary cardiovascular nuclei // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2005. Vol. 32. No 5-6. P. 450-456.

339. Saper C.B. Convergence of autonomic and limbic connections in the insular cortex of the rat // J. Compar. Neurol. 1982. Vol. 210. No 2. P. 163— 173.

340. Saxon D.W., Robertson G.N., Hopkins D.A. Ultrastructure and synap-tology of the nucleus ambiguus in the rat: the semicompact and loose formations // J. Сотр. Neurol. 1996. Vol. 375. No 1. P. 109-127.

341. Schieber M.H. Training and synchrony in the motor system // J. Neurosci. 2002. Vol. 22. P. 5277-5281.

342. Schwarzacher S.W., Wilhem Z., Anders K., et al. The medullary respiratory network in the rat // J. Physiol. (Lond.). 1991. Vol. 435. P. 631-644.

343. Schwarzacher S.W., Smith J.C., Richter D.W. Pre-Botzinger complex in the cat// J. Neurophysiol. 1995. Vol. 73. No 4. P. 1452-1461.

344. Sears T.A. Central rhythm generation and spinal integration // Chest 97. 1990. Vol. 3.Suppl. P. S45-S51.

345. Selvaratnam S.R., Lipski J., Funk G.D. Postnatal changes in the noradrenergic system modulating hypoglossal motoneurons (Abstracts) // Respir. Res. 2001. Vol. 2 (suppl. 1). P. S 35.

346. Shannon R., Baekey D.M., Morris K.F., et al. Functional connectivity among ventrolateral respiratory neurones and responses during fictive cough in the cat // J. Physiol. 2000. Vol. 525. No 1. P. 207-224.

347. Shao X.M., Feldman J.L. Respiratory rhythm generation and synaptic inhibition of expiratory neurons in pre-Botzinger complex: differential roles of glycinergic and GABAergic neural transmission // J. Neurophysiol. 1997. Vol. 77. P. 1853-1860.

348. Shao X.M., Feldman J.L. Pharmacology of nicotinic receptors that mediate modulation of respiratory pattern by nicotine in pre-Botzinger complex (Abstracts) // Respir. Res. 2001. Vol. 2 (suppl. 1). S. 39.

349. Shen L., Peever J.H., Duffm J. Bilateral coordination of inspiratory neurones in the rat // Pflugers Arch. 2002. Vol. 443. P. 829-835.

350. Smeets W.J., Gonzales A. Catecholamine systems in the brain of vertebrates: new perspectives through a comparative approach // Brain Res. 2000. Vol. 33. P. 308-379.

351. Smith D.R., Davidson C.H. Maintained activity in neural nets // Bull. Math. Biophys. 1972. Vol. 26. No 4. P. 268-278.

352. Smith J.C., Ellenberger H.H., Ballanyi K., et al. Pre-Botzinger complex: a brainstem region that may generate respiratory rhythm in mammals // Science. 1991. Vol. 254. P. 726-729.

353. Smith J.C., Butera R.J., Koshiya N., et al. Respiratory rhythm generation in neonatal and adult mammals: the hybrid pacemaker network model //Respir. Physiol. 2000. Vol. 122. P. 131-147.

354. Smith W.K. The functional significance of the rostral cingular cortex as revealed by its responses to electrical excitation // J. Neurophysiol. 1942. Vol. 8. No 10. P. 241-255.

355. Solomon I.C. Ionotropic excitatory amino acid receptors in pre-Botzinger complex play a modulatory role in hypoxia-induced gasping in vivo // J. Appl Physiol. 2004. Vol. 96. P. 1643-1650.

356. Solomon I.C. Glutamate neurotransmission is not required for, but may modulate, hypoxic sensitivity of pre-Botzinger complex in vivo // J. Neurophysiol. 2005. Vol. 93. No. 3. P. 1278-1284.

357. St-Jacques R., St-John W.M. Transient, reversible apnoea following ablation of the pre-Botzinger complex in rats // J. Physiol. 1999. Vol. 520. No 1. P. 303-314.

358. St-John W.M. Medullary regions for neurogenesis of gasping: noeud vital or noeuds vitals ? // J. Appl. Physiol. 1996. Vol. 81. No 5. P. 1865-1877.

359. Stoop R., Suprenant A., North R.A. Different sensitivities to pH of ATP-induced currents at four cloned P2x-receptors // J. Neurophysiol. 1997. Vol. 78. P. 1837-1840.

360. Stornetta R.L., Rosin D.L., Wang H., et al. A group of glutamatergic in-temeurons expressing high levels of both neurokinin-1 receptors and somatostatin identifies the region of the pre-Botzinger complex // J. Сотр. Neurol. 2003. Vol. 455. P. 499-512.

361. Strogatz S.H. Exploring complex network // Nature. 2001. Vol. 410. P. 268-276.

362. Sun Q., Goodchild A.K., Pilowsky P.M. Firing patterns of pre-Botzinger and Botzinger neurons during hypocapnia in the adult rat // Brain Res. 2001. Vol. 903. P. 198-206.

363. Suzue E.T. Respiratory rhythm generation in the in vitro brainstem-spinal cord preparation of the neonatal rat // J. Physiol. (Lond.). 1984. Vol. 354. P. 173-183.

364. Tamas G., Buhl E.H., Lorincs A.,et. al. Proximally targeted GABAergic synapses and gap junctions synchronize cortical interneurons // Nat. Neuro-sci. 2000. Vol.3. P. 366-371.

365. Terreberry R.R., Neafsey E.J. The rat medial frontal cortex projects directly to autonomic regions of the brainstem // Brain Res. Bull. 1987. Vol.19. P. 639-649.

366. Thoby-Brisson M., Ramires J.-M. Role of inspiratory pacemaker neurons in mediating the hypoxic responses of the respiratory network in vitro // J. Neurosci. 2000. Vol. 20. No 15. P. 5858-5866.

367. Thoby-Brisson M., Cauli В., Champagnat J. et al. Expression of functional tyrosinkinase В receptors by rhythmically active respiratory neurons in the pre-Botzinger complex of neonatal mice // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. No20. P. 7685-7689.

368. Thomas Т., Spyer K.M. ATP as mediator of mammalian central CO2 chemoreception // J. Physiol. 2000. Vol. 523. No 2. P. 441^447.

369. Thor K.B., Blitz-Siebert A., Helke C.J. Autoradiographic localization of 5-HT binding sites in autonomic areas of the rat dorsomedial medulla oblongata // Synapse. 1992. Vol 10. No 3. P. 217-227.

370. Tian G.-F., Duffin J. Synchronization of ventral-group, bulbospinal inspiratory neurons in the decerebrate rat // Exp. Brain Res. 1997. Vol. 117. P. 479-487.

371. Tian G.-F., Peever J.H., Duffm J. Botzinger-complex, bulbospinal expiratory neurones monosynaptically inhibit ventral-group respiratory neurons in the decerebrate rat//Exp. Brain Res. 1999. Vol. 124. P. 173-180.

372. Tolentino-Silva F.P, Haxhiu M.A., Waldbaum S, et al. Alpha(2)-adrenergic receptor are not required for central hypertensive action of mon-oxidine in mice // Brain Res. 2000. Vol. 862. P. 26-35.

373. Torgerson C.S., Gdovin M.J., Remmers J.E. Sites of respiratory rhyth-mogenesis during development in the tadpole // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Сотр. Physiol. 2001. Vol. 280. P. 913-920.

374. Tryba A.K., Pena F., Ramirez J.-M. Stabilization of bursting in respiratory pacemaker neurons // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. No 8. P. 3548-3546.

375. Vanag V.K., Yang L., Dolnik M., et al. Oscillatory cluster patterns in a homogeneous chemical system with global feedback // Nature. 2000. Vol. 406. P. 380-391.

376. Van der Kooy D., Koda L., McGinty J.E., et al. The organization of projections from the cortex, amygdala and hypothalamus to the nucleus of the solitary tract in rat // J. Сотр. Neurol. 1984. Vol. 224. № 1. P. 1-24.

377. Velasco M., Contreras F., Cabezas G.A., et al. Dopaminergic receptors: a new antihypertensive mechanism // J. Hypertens. 2002. Vol. 20. No 3. P. 55-58.

378. Viemari J.C., Burnet H., Bevengut M., et al. Perinatal maturation of the mouse respiratory rhythm-generator: in vivo and in vitro studies //Eur. J. Neurosci. 2003. Vol. 17. P. 1233-1244.

379. Voss M.D., De Castro D., Lipski J., et al. Serotonin immunoreactive buttons form close appositions with respiratory neurons of the dorsal respiratory group in the cat // J. Сотр. Neurol. 1990. Vol. 295. No 2. P. 208-218.

380. Wallois F., Bodineau L. Macron J., et al. Role of respiratory and nonrespiratory neurones in the region of the NTS in the elaboration of the sneeze reflex in cat // Brain Res. 1997. Vol. 768. P. 71-85.

381. Wang H., Stornetta R.L., Rosin D.L., et al. Neurokinin-1 receptor immunoreactive neurons of the ventral respiratory group in the rat // J. Compar. Neurol. 2001. Vol. 434. P. 128-146.

382. Wang J.J., Irnaten M., Venkatesan P., et al. Synaptic activation of hypoglossal respiratory motoneurones during inspiration in rats // Neurosci. Lett. 2002. Vol. 332. P. 195-199.

383. Whitaker-Azmitia P. Role of serotonin and other neurotransmitter receptors in brain development: basis for development pharmacology // Pharmacol. Res. 1991. Vol. 43. P. 553-561.

384. Whitney G.M., Ohtake P.J., Simakajornboon N., et al. AMPA glutamate receptors and respiratory control in the developing in rat: anatomic and pharmacological aspects // Am. J. Physiol. (Regul. Integr. Сотр. Physiol.). 2000. Vol. 278. P. 520-528.

385. Wilken В., Lalley P., Bishoff A.M., et al. Treatment of apneustic respiratory disturbance with serotonin-receptor agonist // J. Pediatr. 1997. Vol. 130. No l.P. 89-94.

386. Zeman W., Inness J.R.W. Craigs neuroanatomy of the rat. New York, 1963.-230 p.

387. Zhang L.-L., Ashwell K.W.S. Development of the cyto- and chemoar-chitectural organization of the rat nucleus of the solitary tract // Anat. Em-bryol. 2001. Vol. 203. P. 265-282.

388. Zheng Y., Umezaki Т., Nakazava K., et al. Role of pre-inspiratory neurons in vestibular and laringeal reflexes and in swallowing and vomitig // Neurosci. Lett. 1997. Vol. 225 P. 161-164.

389. Zoungrana O.R., Amri M., Car A., et al. Intracellular activity of motoneurons of the rostral nucleus ambiguus during swallowing in sheep // J. Neurophysiol. 1997. Vol. 77. P. 909-922.

390. Заведующий лаб. физиологии дыхания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН

391. Доктор медицинских наук, п1. Г.Г. Исаев1. УТВЕРЖДАЮ»

392. Декан факультета адаптивной физической культуры Ульяновского государственногоуниверситета, доцент

393. Зав. кафедрой анатомии, физиологии и гигиены человека Самарского государственного педагогическогоуниверситета, доцент1. Ю.М. Попов

394. Доцент кафедры анатомии, физиологии и гигиены человека Самарского государственного педагогического университета1. Н.А. Гордиевская