автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Системный анализ в ранней диагностике и лечение остеопенического синдрома при муковисцидозе

На правах рукописи

СОБОЛЕНКОВА Виктория Сергеевна

системный анализ в ранней диагностике и

лечении остеопенического синдрома при муковисцидозе

05.13.01 - Системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки)

- 1 ОКТ 2009

Автореферат и"

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тула - 2009

003478168

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней ГОУ ВПО «Тульский Государственный Университет» и в отделении медицинской генетики Государственного Учреждения Российской детской клинической больницы Росздрава.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, Хадарцев Александр Агубечирович

профессор

Научный консультант:

Кандидат медицинских наук Капустина Татьяна Юрьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, Сапожников Владимир Григорьевич

профессор

Доктор медицинских наук, Фёдорова Татьяна Алексеевна

профессор

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет»

Защита состоится 2009 г. в на заседании

диссертационного совета Д 21071.06 при ГОУ ВПО «Тульский государственный университет» по адресу: г. Тула, ул. Болдина, д. 128.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГОУ ВПО «Тульский государственный университет» по адресу: 300600, г. Тула, пр-т Ленина, 92.

Автореферат разослан «_ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

О.Н. Борисова

Актуальность проблемы. Методы системного анализа множества переменных в последние годы используются при обработке медицинской информации, полученной при различных заболеваниях внутренних органов: при патологии печени (Субботина Т.И., 1996), при эндокринной патологии (Добрынина И.Ю., 2007), при заболеваниях органов кровообращения (Горячева А.А., 2008). Использование при анализе материала алгебраической модели конструктивной логики (АМКЛ) применялось при системном анализе листериоза (Честнова Т.В., 2005), что подтвердило достоверность и эффективность данного метода.

Муковисцидоз (МВ) является медико-социальной проблемой. С 2006 года в России осуществляется федеральная программа по проведению неонатапьного скрининга на наличие МВ, направленная на раннюю диагностику заболевания и своевременно начатое лечение. Для МВ характерна системность поражения: система органов дыхания, пищеварения, сердечно-сосудистая система, поражение ЛОР-органов и мочеполовой сферы (Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Капустина Т.Ю., 2005). В связи с этим и присутствием ряда ятрогенных факторов предполагается также поражение костной ткани с развитием остеопенического синдрома.

В популяции остеопороз (ОП) занимает по распространенности четвертое место среди неинфекционных заболеваний (Беневоленская Л.И., 2003). Появились исследования, доказывающие формирование предрасполагающих факторов к развитию ОП в детском возрасте, а не только при возрастной потере костной массы (Моисеева Т.Ю., 2004). Значимость детского возраста для развития остеопенического синдрома обусловлена интенсивным накоплением костной массы в этот период (Щеплягина Л.А. и соавт., 2005). Есть данные о выявлении остеопении при МВ (Симанова Т.В., 2008). Отмечается связь ОП у пациентов с МВ с нугритивным статусом, тяжестью заболевания, дефицитом витамина Д и кальция вследствие мальабсорбции, задержкой полового развития,

хроническим воспалением, лечением кортикостероидными препаратами, физической активностью (Buntain Н.М., 2003).

Классическим методом для выявления остеопенического синдрома считается измерение плотности костной ткани (денситометрия), которое производится только в крупных медицинских центрах. Отчасти этим обусловлена несвоевременная диагностика ОП, выявляемого на поздних стадиях - на этапе переломов костей.

У пациентов с MB, особенно в детском возрасте, при лечении ОП возможность выбора лекарственных средств ограничена препаратами кальция и витамина Д. В настоящее время не существует единых подходов к профилактике и коррекции сниженной минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у пациентов с MB (Kerem Е., Conway S., 2005).

На основании вышеизложенного возникает необходимость в разработке доступных способов ранней диагностики ОП для своевременной коррекции остеопенического синдрома у пациентов с MB, что и определило цель и задачи исследования.

Цель исследования: разработка математических методов ранней диагностики и коррекции остеопороза у пациентов с MB.

Задачи исследования:

1. Сформулировать массив данных для анализа различных факторов развития остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом.

2. Выбрать систему анализа для определения значимых факторов риска развития остеопенического синдрома.

3. Провести группировку факторов для осуществления системного анализа выбранным методом.

4. Осуществить анализ с определением значимых факторов для ранней диагностики остеопороза при муковисцидозе.

5. Разработать рекомендации по коррекции остеопенического синдрома у больных муковисцидозом с оценкой эффективности.

Научная новизна. Системный анализ лабораторных и инструментальных показателей, клинической картины методом алгебраической модели конструктивной логики впервые позволил установить ряд значимых факторов и их сочетанных воздействий для ранней диагностики остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом: задержка полового развития, дефицит массы, дефицит роста, высев Р. aeruginosa, высев S. maltophilia в мокроте у пациентов с MB старше 13 лет, сниженная физическая активность, выраженная бронхиальная обструкция по данным спирографии; приём СГКС.

Разработаны рекомендации по коррекции остеопенического синдрома у больных муковисцидозом с оценкой эффективности.

Практическая значимость. Полученные при использовании алгебраической модели конструктивной логики, как метода системного анализа, наиболее значимые факторы для развития остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом позволяют диагностировать остеопенический синдром на ранних стадиях без привлечения дорогостоящих методов исследования и своевременно начать лечение остеопороза.

Предложенный авторский подход к терапии остеопороза у больных муковисцидозом с оценкой его эффективность может использоваться в лечебно-профилактических учреждениях разного уровня.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в практическую деятельность детского ортопедо-травматологического отделения МУЗ «Тульская городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. Д.Я. Ваныкина», детского поликлинического отделения МУЗ «Городская больница №1» города Тулы, в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней медицинского института Тульского Государственного Университета.

Апробация материалов работы. Основные положения диссертационной работы доложены на конференции молодых ученых конгресса ((Человек и лекарство» (Москва, 2007 год), на конференции молодых учёных XI конгресса педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, 2007), IV Мехсдународном форуме научных работ молодых ученых ((Лечащий врач» (Москва, 2007 год), VIII национальном конгрессе по муковисцидозу (Ярославль, 2007 год); работа апробирована на совместной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней и педиатрии Тульского Государственного Университета (Тула, 2009).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на

_страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы,

описания методов исследования, _глав собственных исследований,

обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы.

Диссертация иллюстрирована таблицами_, рисунками _,

графиками_.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 5 печатных работ, из них 2 статьи, 3 тезиса.

Положения, выносимые на защиту.

1. Метод алгебраической модели конструктивной логики способствует раннему установлению наиболее значимых факторов риска развития остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом.

2. Наиболее значимыми факторами риска остеопенического синдрома при муковисцидозе являются задержка полового развития, дефицит массы и роста, высев P. aeruginosa, высев S. maltophilia в мокроте у пациентов с муковисцидозом старше 13 лет. В меньшей степени оказывают влияния следующие факторы и их сочетания: сниженная физическая активность при выраженном дефиците роста; выраженная бронхиальная обструкция по данным спирографии; микрофлора респираторного тракта, представленная

P. aeruginosa, S. maltophilia, Acinetobacter sp, A. xylosoxidans, B. cepacia, MRSA; приём СГКС.

3. Возможна коррекция осложнения муковисцидоза и осгеопенического синдрома, при использовании комбинированных препаратов кальция и витамина Д.

ОБЪЕКТЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней медицинского института Тульского Государственного Университета и в отделении медицинской генетики Государственного Учреждения Российской детской клинической больницы Росздрава.

В исследование включены 142 пациента со смешанной формой MB в возрастном промежутке от 5 до 18 лет. Распределение по возрасту проводилось согласно возрастной периодизации (Баранов A.A., Щеплягина Л.А, 2006): 5-7 лет, 8-12 лет, 13-15 лет, 16-20 лет. Распределение по полу составило: 55 лиц мужского пола и 87 - женского, 38,8 % и 61,2 % соответственно (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по возрасту и полу

Пол Возраст а годах Общее количество

5-7лет «-12 13-15 16-18

Девочки 16 34 22 15 87

Мальчики 14 20 11 10 55

Всего в группе 30 54 33 25 142

Распределение пациентов по регионам следующее: Центральный - 76 пациентов (53,5%), Северо-западный - 6 больных (4,2%), Северный - 10 больных (7%), Уральский - 12 пациентов (8,5%), Приволжский - 22 пациента (15,5 %), Южный - 14 больных (9,9%), Дальневосточный - 1 пациент (0,7%), страны СНГ (Молдова) - 1 пациент (0,7 %).

Диагноз муковисцидоза основывался на анамнестических данных и особенностях клинических проявлений (мекониевый илеус, отставание в физическом развитии, стеаторея, ректальный пролапс, длительно беспокоящий приступообразный мучительный кашель с трудно отделяемой гнойной мокротой, одышка и цианоз, как проявление лёгочно-сердечной недостаточности); на данных рентгенографии грудной клетки (усиление и деформация легочного рисунка, сочетание ателектазов и эмфизематозных участков в легких на фоне, наличии очаговых, узелково-кистозных теней) и рентгенографии придаточных пазух носа (тотальное затемнение обеих верхнечелюстных пазух).

Диагноз подтверждался повторными (трёхкратными) положительными потовыми пробами методом пилокарпинового электрофореза по L.E.Gibson и R.E.Cooke или на аппарате «Макродакт» фирмы Вескор (США), в ряде случаев исследовалась фекальная эластаза-1.

Потовые пробы проводились всем 142 пациентам, включённым в исследование. Лотовый тест разработан L.E.Gibson и R.E.Cooke в 1959 г. (Gibson L.E., Cooke R.E., 1959). Важным условием являлось проведение не менее трёх тестов методом пилокарпинового электрофореза. MB диагностировался при содержании натрия и хлора в потовой жидкости, превышающем 60 ммоль/л, при этом навеска пота □ не менее 100 мг. Показатели 40-60 ммоль/л являлись пограничными, показатели меньше 40 ммоль/л □ нормальными. Наряду с классическим методом потовой пробы по Гибсону-Куку использовался потовый тест на потовом анализаторе «Макродакт», фирмы Вескор (США). Преимуществом метода является малая навеска пота 10-15 мг, позволяющая получить абсолютно точное содержание электролитов в поте за 30-40 мин. При применении «Макродакта» показатели анализировались следующим образом: меньше 60 ммоль/л - норма, 60-80 ммоль/л - пограничные, больше 80 ммоль/л - подтверждали диагноз муковисцидоза.

Генетическое обследование (ДНК-диагностика) проведено у 88 пациентов. Большинство генетических исследований выполнялось в лаборатории генетической эпидемиологии (руководитель □ член-корреспондент РАМН, д.б.н., профессор Е.К.Гинтер, г. Москва) ГУ Медико-генетического научного центра РАМН, а также в лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней Института акушерства и гинекологии им. Д.О.Отга AM РФ (руководитель - д.м.н., профессор В.С.Баранов, г. Санкт-Петербург).

В качестве материала использовали образцы ДНК, выделенные из лейкоцитов цельной крови, пятен крови, нанесенных на фильтровальную бумагу, клеток биоптата хориона. Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови и клеток хориона, ДНК-полимеразную реакцию, анализ расщепления фрагментов ДНК эндонуклеазами, электрофорез фрагментов ДНК в полиакриламидных гелях и визуализацию ДНК при помощи окраски бромистым этидием осуществляли согласно общепринятым методам (Kunkel et al., 1986; PCR Technology , 1989). Олигонуклеотидные праймеры синтезированы в фирме «Диа-М», эндонуклеазы и термостабильная ДНК-полимераза в фирме «Fermentas» (Петрова Н.В., 1996). Поиск мутаций методом электрофореза в денатурирующем геле, определение нуклеотидной последовательности проведены в Центре биогенетики (Брест, Франция), согласно общепринятым методикам (Ferec, 1993; Verlingue et al, 1995).

Все больные постоянно получали заместительную терапию (ферменты поджелудочной железы), витаминотерапию, урсодезоксихолевкю кислоту, муколитики, кинезитерапию.

Комплексная оценка состояния на момент начала исследования в баллах проводилась с использованием шкалы Швахмана. Наблюдение за больными проводилось в течение 2 лет.

Полиорганность системного поражения при MB проявлялась наличием сопутствующих заболеваний и осложнений: бронхиальная астма,

бронхолёгочный аспергиллёз, гастродуоденальная патология; желчнокаменная болезнь, цирроз печени, сахарный диабет, дыхательная недостаточность (ДН).

Лечение системными глюкокортикостероидами (СГКС) постоянно получали 33 ребёнка в течение 1 месяца -14 лет. Терапия игаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в средних и высоких дозах проводилась у 23 пациентов, длительность приёма составляла 1-10 лет.

Подсчёт потребления кальция с пищей проводился путем анкетирования 94 пациентов с MB, в котором указывался количественный и качественный рацион ребенка за неделю. Физическая активность определялась также анкетированием. «Средняя» физическая нагрузка оценивалась как занятия физической культурой более 3 часов в неделю, «ниже среднего» - менее 3 часов в неделю, «низкая» - не занимается физической культурой.

В биохимическом анализе крови учитывались показатели щелочной фосфатазы, кальция общего и ионизированного, фосфора. Исследование сыворотки крови для определения уровня общего кальция проводилось у 31 пациента, ионизированный кальций определялся у 38 больных. Определение фосфора проведено у 45 больных. Уровень щелочной фосфатазы исследовался у 111 пациентов. Суточная экскреция кальция и фосфора определялась в биохимическом анализе мочи у 31 больного.

Денситометрия проводилась всем 142 обследованным на остеоденситометре «DPX-MD+, Lunar». Исследование проводилось в поясничном отделе позвоночника, показатели денситометрии анализировались на уровне L2-L4. Для интерпретации результатов данного исследования использовался Z-критерий (Z-score), выражающийся в единицах стандартного отклонения (SD) согласно рекомендациям ВОЗ: нормальная МПТК соответствовала Z-score >-1 SD, остеопения П при Z-score в интервале от -1 до -2,5 SD, остеопороз при Z-score <-2,5 SD. Также учитывались такие показатели, как содержание минерала в костной ткани

Ю

(BMC G Bone Mineral Content, г) и минеральная костная плотность (BMD □ Bone Mineral Density, г/см2) (Щеплягина JI.A., Моисеева Т.Ю., Коваленко М.В., Волков И.К., 2005 г).

Системный анализ факторов риска и их влияния на процесс минерализации костной ткани проводился с помощью АМКЛ. В основу АМКЛ положена модель обработки данных, отображающая индуктивную часть мышления с формированием небольшого набора кратких качественных выводов из массивов данных. Результатом АМКЛ является формирование прямых и «обратных» выводов (Хромушин В.А., 2003).

В АМКЛ используется метод Геделя - нумерация объектов используемого языка. Объектами могут служить переменные величины, состояния исследуемых объектов и значения дискретных переменных. Каждому объекту или суждению однозначно ставится в соответствие некоторое натуральное число. В итоге работы алгоритма конструируется интеллектуальная система.

В нашем исследовании алгоритм АМКЛ был использован с целью диагностики, прогноза для доказательства выдвинутых нами предположений. Анализ факторов с помощью АМКЛ проводился только среди статистически

достоверных параметров, оцененных предварительно .

Результат расчёта АМКЛ представлен перечислением диапазона значений с указанием мощности, объединяемых значений переменных. Для анализа полученных данных, установления причинно-следственных связей, мы разделили все импликанты (результирующие аналитического расчёта) на группы по степени выраженности мощностей, определяющие самые мощные сочетанные воздействия на цель исследования (табл.2). Имтиканты с мощностью менее 5 считались менее значимым и не принимались в результирующие значения.

Таблица 2

Градация результирующих импликант в зависимости от значения

мощностей (М)

Градация результирующих импликант Показатель мощности

I группа результирующих импликант М >12

II группа результирующих импликант М<11

Для коррекции остеопенического синдрома 29 детей с показателем Ъ-5Соге<-1 получали комбинированные препараты кальция и витамина Д в суточной дозе 1000 мг кальция и 400 мг холекальциферола. Продолжительность курса составила от 4 до 18 месяцев, после лечения проводилась повторная денситометрия.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЁННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Особенности клинической картины у больных муковисцидозом.

При оценке тяжести состояния у 13 пациентов (9,2%) отмечалось «тяжелое состояние» (<40 баллов), у 30 больных (21,1%) - «средней тяжести» (55-41 балл), у 35 пациентов (24,6%) - «удовлетворительное» течение (70-56 баллов), у 49 больных (34,5%) - «хорошее», у 15 пациентов (10,6%) - «очень хорошее» (100-86 баллов).

Результаты генетического обследования представлены в табл. 3.

Таблица 3

Частота встречаемости ёе1Р508-мутации у пациентов с МВ (п=88)

Показатели Количество обследованных <1е1Г508 на двух хромосомах <1е!р508 на одной хромосоме Редкие и неизвестные мутации

Абс.значение 88 29 40 19

% 100 33 45 22

Возраст, в котором впервые был установлен диагноз "муковисцидоз", колебался от 1 месяца до 13 лет.

Количество госпитализаций (в том числе и в стационары по месту жительства) за прошедший год со дня обследования по поводу обострения со стороны бронхолёгочной системы при МВ у 12 пациентов (8,4%) составило более четырёх, у 88 детей (62%) - две-три, одна госпитализация -у 42 пациентов (29,6%).

Для оценки массы и роста больных нами использовались центильные таблицы для оценки массы и роста, рекомендованные ВОЗ. По данным Российского Центра Муковисцидоза отставание в физическом развитии у пациентов с МВ выявляется практически в 50% случаев (Капранов Н.И., Каширская Н.Ю, Капустина Т.Ю., 2005). В данном исследовании дефицит массы тела, соответствующий значению 10 центилей и менее, выявлен у 56 пациентов (39,4%). Отставание по росту (менее 10 центилей) определялось у 35 пациентов (24,6%) с МВ.

Одним из важных факторов, обеспечивающих рост и формирование . здорового скелета, является достаточное обеспечение организма кальцием. В настоящее время отмечается дефицит потребления кальция с пищей, особенно в подростковом возрасте (Щеплягина Л.А., 2004, Аляев Ю.Г.,

2007). Из 94 анкетированных нами пациентов содержание кальция в пище (согласно нормам МЗ РФ, 1999) выявлено у 34 детей (36,1%), дефицит потребления кальция - у 60 опрошенных (63,9%). При этом в возрасте от 11 до 18 лет средний суточный уровень потребления кальция по группе составил 843,96 ± 72,86 мг, что почти в два раза ниже норм (нормальные значения й не менее 1500 мг в сутки). В группе 5-10 лет среднее значение потребляемого за сутки минерала соответствовало нормам для данного возраста (913,78 ± 83,32 мг). У 34 детей дефицит потребления кальция в сутки составлял менее 50 % от возрастной нормы.

Наличие переломов костей различной локализации в анамнезе из 94 опрошенных отмечали только 14 детей (14,9%). У 80 детей (85,1%) переломов не было. Два перелома в анамнезе имели два ребёнка, три перелома выявлены у одного ребёнка.

Жалобы, ассоциированные с остеопеническим синдромом, отмечали из 94 опрошенных 33 пациента (35,1 %). Больных беспокоили боли в спине и в ногах, усиливающиеся после физической нагрузки, к вечеру; снижение толерантности к физической нагрузке, обусловленное болевым синдромом.

Рационально дозированная физическая нагрузка является важной составляющей в профилактике формирования остеопороза (Моисеева Т.Ю., 2004). Физическая активность оценена при анкетировании 92 пациентов с MB. Среди опрошенных не занимались физической культурой по тяжести состояния 29 больных (31,5%), занимались недостаточно (менее трёх часов в неделю) 26 пациентов (28,3%), занятия физической культурой более 3 часов в неделю-у 37 больных (40,2%).

Оценка полового развития проводилась по шкале Tanner (1966) для мальчиков и по шкале Tanner (1966); Frasier S. (1980) для девочек у 116 пациентов. Задержка полового развития выявлялась у 35 пациентов (30,2%).

Из 31 исследования нормальные показатели общего кальция крови выявлялись в 90 % случаев (28 детей), у одного ребёнка выявлялось

понижение показателя, у двух детей - уровень общего кальция превышал нормальные значения. При 38 проведённых обследований ионизированного кальция гипокальциемия определялась у 20 детей (52,6%). Повышение уровня фосфора в крови определялось у 4 детей (8,9%), в остальных случаях (41 ребёнок) имели место нормальные показатели фосфора (п=45).

При 31 биохимическом исследовании мочи у 20 пациентов (64,5%) с МВ показатели кальция в моче соответствовали норме, у 5 детей отмечалось снижение уровня кальция в моче, и у 6 пациентов наблюдалась гиперкальциурня. Гиперфосфатурия выявлялась у 17 пациентов (54,8%), в остальных 14 случаях (45,2%)' показатель фосфора в анализе мочи соответствовал норме.

Результаты бактериологического исследования мокроты представлены в табл. 4.

Таблица 4

Исследование микрофлоры респираторного тракта у пациентов с

MB (п=142)

Патогенная флора при исследовании мокроты Количество пациентов %

S. aureus 24 16,9

P. aeruginosa 48 33,8

P. aeruginosa и S. aureus 34 23,9

S. maltophiiia 4 2,8

В. cepacia 14 9,8

Acinetobacter sp. 3 2.3

A. xylosoxidans 5 3,5

MRSA 5 3,5

Недифференцированная флора 5 3.5

ДН I степени имела место у 31 больного (21,8%), ДН II степени - у 18 детей (12,7%), ДН III степени- у 4 пациентов (2,8%). ДН отсутствовала у 89 детей (62,7%).

Спирометрия проводилась 136 пациентам, из них у 48 пациентов (35, 3%) определялись вентиляционные изменения на основании показателя ОФВ1. Значение ОФВ1 менее 49% отмечалось у 18 детей (13,2%), ОФВ1 в

15

интервале 69-50% выявлялся у 30 детей (22,1%), У 88 детей с МВ (64,7%) значение ОФВ1 - более 70%.

При ультразвуковом исследовании желчевыводящих путей (п=130) утолщение и уплотнение стенки желчного пузыря определялось у 62 пациентов (47,7%), деформации желчного пузыря - у 28 пациентов (21,5%), застой содержимого желчного пузыря - у 33 пациентов (25,4%), признаки желчнокаменной болезни обнаруживались в 3 случаях (2,3%), полностью склерозированный желчный пузырь - у 4 пациентов (3,1%).

Билиарный цирроз печени на стадии формирования и при наличии портальной гипертензии выявлялся у 68 больных (47,9%).

Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы отмечалось в 13 случаях (9,1%): сахарный диабет диагностирован у 4 пациентов, у 9 больных отмечалось нарушения толерантности к глюкозе.

Гастродуоденальная патология имела место у 60 детей, что составило 42,3% (табл. 5). Антациды по этому поводу получали 55 человек курсами по 2-3 недели. Из них у 40 пациентов (72,7%) количество курсов лечения антацидами составляло не более двух в год, у 15 пациентов (27,3%) количество курсов составило более трёх в год.

Таблица 5

Частота поражения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта

(п=60).

Га стродуод енал ь н а я Патология Количество пациентов Процентное соотношение

Хронический гастрит 3 5,1

Хронический гастродуоденит 25 41,6

Хронический гастродуоденит, эзофагит 4 6,7

Хронический гастродуоденит, дуодено-гастральный рефлкжс 15 25

Хронический гастродуоденит, дуодено-гастралъный рефлюкс, гастро-эзофагеальный рефлкжс 7 11,6

Хронический гастродуоденит, пролапс слизистой желудка в пищевод, эзофагит 6 10

Сопутствующая бронхолёгочная патология имела место у 13 детей (9,1%): бронхиальной астмой страдали 7 больных с МВ, у 6 пациентов выявлялся бронхолёгочный аспергиллёз.

ИГКС получали 23 ребёнка (16,2%) (табл. 6).

Таблица б

Частота лечения различными ИГКС у пациентов с МВ с указанием эквипотентных суточных доз (согласно глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2006 г.)

Беклометазона диггроггионат Флугиказон Будесонид

Средние Дозы Высокие дозы Средние дозы Высокие дозы Средние дозы Высокие Дозы

Суточная доза, мкг 200-400 Более 400 200-500 Более 500 200-400 Более 400

Количество пациентов 2 0 [4 2 2 3

СГКС получали 33 пациента (23,2%). Из них на постоянной терапии преднизолоном 25 детей (75,7%) находились на альтернирующем курсе (1 мг/кг/сугки ежедневно в течение одного месяца с дальнейшим снижением дозы до 0,5 мг/кг/через день постоянно), остальные 8 детей (24,2%) получали ежедневно преднизолон в дозе 1 мг/кг/сутки.

2. Определение частоты остеопенического синдрома и факторов, влияющих на МПКТ у пациентов с МВ.

2.1. Остеопенический синдром в исследуемой группе.

После проведения денситометрии снижение МПКТ выявлено более чем у половины обследуемых, с показателем г-зсоге от -1 до -2.5 БО - 39 больных (27,4%), с г-эсоге менее -2.5 БИ - 42 пациента (29,5%) (рис. 1).

|43.1% ЕЭ норма Востеопения Востеопороз

Рис.1. Остеопенический синдром в исследуемой группе пациентов с МВ (согласно критериям ВОЗ) Из 142 обследованных в возрасте 5-7 лет остеопенический синдром отмечался у 9. больных (6,3%), в группе 8-12 лет - у 31 пациента (21,8%), 1315 лет - у 24 пациентов (16,9%), 16-18 лет-у 17 больных (11,9%) (рис.2).

И норма Шостеопенический синдром

Рис. 2. Частота остеопенического синдрома в различных возрастных группах

(п=142)

При анализе встречаемости остеопении по полу среди 142 случаев снижение МПКТ выявлялось у 42 девочек (29,5%) и 39 мальчиков (27,4%). Наибольшая частота остеопенического синдрома (24,1%) среди женского пола у пациентов с МВ выявлялась в возрасте 8-12 лет (рис. 3).

5-7 лет 8-12 лет 13-15 лет 16-18 лет

Рис. 3. Остеопенический синдром среди девочек, страдающих МВ (п=87)

Среди лиц мужского пола, страдающих МВ, встречаемость остеопении/ОП достигала наибольших значений в возрасте 16-18 лет по сравнению с нормой (рис. 4).

—♦—норма остсопения

Рис. 4. Частота остеопенического синдрома среди мальчиков, страдающих

МВ (п=55)

2.2. Анализ влияния факторов риска на состояние МПКТ у пациентов с муковисцидозом.

Для анализа факторов, влияющих на формирование остеопенического синдрома, все 142 пациента разделены на две группы:

1 группа - пациенты, страдающие МВ, с наличием остеопенического синдрома;

2 группа - пациенты с МВ без остеопенического синдрома.

Достоверность (р) предполагаемых факторов формирования остеопенического синдрома анализировалась с помощью X2 ■

При сравнении по антропометрическим данным (табл.7) выявлена достоверная связь между дефицитом массы тела и наличием остеопении/ОП (р<0,001), а также - между низким ростом и риском развития остеопенического синдрома (р<0,001).

Таблица 7

Взаимосвязь массы тела и роста у пациентов с МВ при наличии

остеопенического синдрома (п=142)

Антропометрические данные Наличие ОП/остеопении Отсутствие ОП/остеопении Р

Масса тела менее 10 центклей 51 5 0,001

Рост менее Юцентнпей 30 55 0,001

При анализе распределения по полу выявлено, что у 39 детей мужского пола (48,1%) и у 42 женского пола (51,9%) имеет место снижение МПКТ среди 81 случая ОП/остеопении. Достоверной связи между развитием ОП/остеопении и полом не обнаружено.

Половина обследуемых проживала в Центральном регионе РФ (76 детей), из них у 42 (55,2 %) определялся остеопенический синдром и у 34 детей (44,8 %) - МПКТ в пределах нормы. В нашем исследовании не выявлено закономерностей между регионом проживания и изменениями костной минеральной плотности у детей с МВ.

Задержка полового развития регистрировалась значимо чаще у больных МВ со сниженной МПКТ (2.4,2%) и у 2 пациентов с нормальной МПКТ. Между задержкой полового развития и формированием остеопенического синдрома выявлялась достоверная связь (р<0,001).

При анализе сопутствующих заболеваний выявлена достоверная связь остеопенического синдрома и наличием гастродуоденальной патологией и (р<0,05). Между наличием бронхиальной астмы или аллергического

бронхолёгочного аспергиллёза и ОП/остеопенией достоверной связи не выявлялось.

Анализ осложнений МВ с определением достоверности представлен в табл ЛГ°8.

Таблица 8

Осложнения MB и остеопенический синдром у больных MB (п=142)

Осложнения мукоеисцндоза Наличие ОП/остеопении Отсутствие ОП/остеопении Р

Наличие дыхательной недостаточности 41 12 0,0001

Желчнокаменная болезнь 4 3 0,2

Цирроз печени 45 23 0,05

Сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе S 5 0.1

Выявлена взаимосвязь между низкой МПКТ и жалобами, ассоциированными с ОП/остеопенией, (р<0,001), наличием переломов в анамнезе (р<0,02), низкой физической активностью (р<0,001), дефицитом кальция в суточном рационе (р<0,001).

Увеличение показателя щелочной фосфатазы выявлено у 52 больных, при этом 29 (55,8%) из них - с остеопеническим синдромом, остальные 23 пациента имели нормальную МПКТ, достоверной связи между повышенным уровнем щелочной фосфатазы и остеопенией/ОП не было выявлено.

Изменение ОФВ1 при спирографии менее 70% выявлены у 50 пациентов с MB, из которых 36 детей (72 %) имели сниженную МПКТ. Выявляется связь между наличием бронхиальной обструкцией (согласно критерию ОФВ1 менее 70 %) и наличием остеопенического синдрома у больных с MB (р<0,02).

Микробиологический пейзаж респираторного тракта, представленный следующими патогенами: P. aeruginosa, S. maltophilia, Acinetobacter sp, A.

xylosoxidans, В. cepacia, MRSA, а таюке недифференцируемой флорой достоверно связан с наличием остеопенического синдрома (р<0,05).

При сравнении мутаций delF508 в гомозиготном и в компаундном состояниях, а также редких и неизвестных мутаций не отмечалось достоверной взаимосвязи с наличием ОП/остеопении.

В настоящее время исследования по поводу формирования остеопенического синдрома при приёме ИГКС неоднозначны. Считается, что воздействия ИГКС на костную ткань являются дозозависимым и определяются системной биодоступностью конкретного препарата, а также длительностью лечения ИГКС (Чучалин А.Г, 2004). Эффект неблагоприятного действия СГКС на МПКТ известен при бронхолёгочной патологии. (Баранова И.А., 2004, Conway S.P., 2000). В данном исследовании при приёме СГКС у пациентов MB выявляется достоверная связь с наличием остеопенического синдрома; закономерностей между сниженной МПКТ и лечением ИГКС у пациентов с MB не определялось.

Оценка результатов достоверности терапии ИГКС, СГКС, а также антацидами по поводу сопутствующей гастродуоденальной патологии приведена на рис. 4.

■ остеопения 0 норма

Рис. 4. Влияние препаратов при лечении МВ и сопутствующей патологии на МПКТ: антациды (п=55), СГКС (п=33), ИГКС (п=23)

Количество госпитализаций за год по поводу обострений MB у 11 детей с остеопенией/ОП и у одного ребенка с неизменённой МПКТ составляли 4 и более. Пациенты с остеопеническим синдромом госпитализируются в стационар достоверно чаще (р<0,01).

Таким образом, статистически достоверными факторами при развитии остеопенического синдрома у больных MB являются: отставание в физическом развитии; наличие цирроза печени; ОФВ1 менее 70%; патогенная микрофлора дыхательных путей, представленная P. aeruginosa, S. maltophilia, Acinetobacter sp, A. xylosoxidans, B. cepacia, MRSA, недифференцируемой флорой; наличие ДН; приём СГКС; задержка полового развития; приём антацидов по поводу существующей гастродуоденальной патологии; низкая физическая активность; дефицит потребления кальция с пищей; наличие переломов в анамнезе; жалобы, ассоциированные с остеопеническим синдромом.

2.3. Выявление наиболее значимых факторов в формировании остеопенического синдрома у детей и подростков с муковисцидозом Анализу с помощью AMKJI подвергались факторы, оцененные X*, а также факторы, характеризующие возраст и оценку состояния пациентов MB по шкале Швахмана, возраст начала терапии по поводу MB и характеристику фосфорно-кальциевого обмена (исследование крови и мочи).

Каждый фактор имел собственную характеристику, представленную численным значением. Факторы, характеризующие сниженное МПКТ у пациентов с MB, представлены для расчёта с помощью AMKJI следующими: Х2 - масса тела, ХЗ - рост, Х4 - возраст, Х5 - содержание кальция общего в крови, Х6 - содержание кальция ионизированного в крови, Х7 -содержание фосфора в крови, Х8 - содержание кальция в моче, Х9 -содержание фосфора в моче, Х10 - цирроз печени, XII - оценка состояния MB по шкале Швахмана, Х12 - количество госпитализаций по поводу обострения MB за год, Х13 - ОФВ1, Х14 - флора респираторного тракта,

Х15 - приём СГКС, XI6 - длительность приема СГКС, Х17 - суточная доза СГКС, Х18 - половое развитие, Х19 - приём антацидов по поводу гастродуоденальной патологии, Х20 - количество курсов приёма антацидов в год, Х21 - физическая активность, Х22 - оценка потребления кальция за неделю, Х23 - наличие переломов в анамнезе, Х24 - жалобы, ассоциированные с остеопеническим синдромом, Х25 - возраст начала терапии по поводу МВ, Х26 - степень ДН, Х27 - сопутствующая гастродуоденальная патология.

Целью (результатом) изучения являлся фактор XI - наличие или отсутствие остеопенического синдрома у данного пациента с МВ. Расчёт выполнен в прямой и обратной моделях. Прямая модель представлена комплексом факторов, влияющих на развитие остеопенического синдрома пациентов с МВ. Модель от обратного характеризует факторы у пациентов с МВ, ассоциированные с нормальной костной плотностью.

Анализ полученной прямой модели позволяет констатировать, что максимальное воздействие на цель (XI) имеют результирующие импликанты I группы (в порядке убывания мощностей): XI8, Х2, ХЗ, Х14 в сочетании с Х4, ХЗ в сочетании с Х21, Х13, Х13 в сочетании с Х17, Х17 в сочетании с Х21.

Анализ моделей позволяет констатировать, что цель XI в обратной АМКЛ характеризует пациентов с МВ при нормальной МПКТ. При этом максимально воздействуют на цель переменные Х2 и Х4 в сочетанном виде, а также Х13 в сочетании с Х14, Х13 в сочетании с ХЗ, сочетание Х13 и Х18, Х2.

В табл. 9 представлены наиболее значимые факторы для анализа влияния у пациентов с МВ на костную плотность в прямой и обратной моделях.

Таблица 9

Градация результирующих импликант при формировании остеопенического синдрома у пациентов с МВ в зависимости от значения

мощностей (М)

Прямая модель Модель от обратного

1 группа результирующих импликант (М >12)

1. Задержка полового развития СМ-29) I. Масса в промежутке 50-75 центилей в сочетании с возрастом от 5 до 12 лет (М= 17)

2. Дефицит массы: менее 3 центилей (М=20)

3. Дефицит роста: менее 3 центилей (М=12)

4. Высев P. aeruginosa, высев S. maltophilia в мокроте в сочетании с возрастом старше 13 лет (М=12)

И группа результирующих импликант (М<10)

5. Рост в промежутке 3-10 центилей и низкая физическая активность, занимается физкческой культурой менее 3 часов в неделю или не занимается совсем (М=10) 2. Значения ОФВ1 более 8S% и высев S. aureus, Р. aeruginosa (М=8)

6. Значение ОФВ1 менее 38 % (М=7) 3. Значения ОФВ1 более 50% в сочетании с нормальными ростовыми показателями: более 25 центилей (М=6)

7. Значение ОФВ1 менее 70% в сочетании с высевом Р. aeruginosa, S. maltophilia, Acinetobacter sp, А. xylosoxidans, В. cepacia, MRSA (M=7) 4. Значения ОФВ1 более 78% и нормальное половое развитие (М=6)

8. Приём СГКС альтернирующим курсом и низкая физическая активность (М=7) 5. Нормальная масса тела в промежутке 75-90 центилей (М=6)

Исходя из полученных результатов прямой модели АМКЛ, на формирование остеопенического синдрома у детей и подростков с МВ наибольшее влияние оказывают следующие факторы (в порядке убывания

25

значимости): задержка полового развития, выраженное отставание в физическом развитии, высев P. aeruginosa, высев S. maltophilia в мокроте у пациентов с MB старше 13 лет. В меньшей степени на формирование остеопении/ОП у пациентов с MB оказывают влияние: дефицит роста при сниженной физической активности; выраженная бронхиальная обструкция по данным спирографии (ОФВ1 менее 40%); микрофлора респираторного тракта, представленная P. aeruginosa, S. maltophilia, Acinetobacter sp, A. xylosoxidans, B. cepacia, MRSA в сочетании с бронхиальной обструкцией (ОФВ1 менее 70%); приём СГКС и низкая физическая активность.

При расчёте обратной модели выявлено, что у детей, страдающих MB, с нормальной массой в промежутке 50-75 центилям, в возрасте от 5 до 12 лет можно ожидать формирование нормальной МПКТ, а также при значении ОФВ1 в среднем более 70% в сочетании с высевом S. aureus, P. aeruginosa из респираторного тракта, с нормальным ростовым показателем (25 центилей и выше) и нормальным половым развитием.

3. Оценка эффективности лечения остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом

Терапия остеопенического синдрома проводилась 29 пациентам (35,8% всех больных MB с показателем Z-score<-l при проведении денситометрии). Для коррекции ОП/остеопении назначался комбинированный препарат кальция и витамина Д в суточной дозировке по элементарному кальцию 1000 мг. Первая группа состояла из 16 пациентов, получающих лечение длительностью менее года (от 4 до И месяцев), вторая группа из 13 больных получала препарат более года (от 12 до 18 месяцев). Побочных реакций, требовавших отмены препарата, при лечении не выявлено.

Для оценки эффекта от применения комбинированного препарата кальция и витамина Д анализировались показатели BMD и ВМС, полученные при проведении денситометрии до и после лечения. Оценка

проводилась по значениям данных показателей у каждого (i-oro) больного в соответствии с зависимостью:

3,=BMD2 - BMD,/ BMDi.l 00% Э,=ВМС2-ВМС,/ВМС,.100%> Из анализа данных можно считать, что эффект от лечения в период от 4 до 11 месяцев имеет место в 75%. Оценка результатов исследований показателей BMD и ВМС пациентов, принимающих препарат кальция и витамина Д свыше 1 года, выявил наличие эффекта от лечения у всех обследуемых в 100%.

При сравнении показателей BMD ЭВмг> среднее = 7,654% при лечении комбинированным препаратом кальция и витамина Д длительностью до 1 года и 3bmd среднее = 13,355%) при лечении свыше 1 года. При длительном применении препарата (от 12 до 18 месяцев) отмечается прирост BMD практически в 2 раза (табл. 10).

Таблица 10

Оценка эффективности лечения комбинированным препаратом кальция

и витамина Д по показателям BMD, г/см2 (М ± ш)

Длительность лечения Количество пациентов Исходное значение Контрольное значение Прирост в % О,)

Менее года [б 0.703 ±0.035 0.693+ 0,042 7.654

Более года 13 0.752 ±0.038 0.774± 0.045 13.355

В ходе анализа показателя ВМС ЭВмс среднее составило 20,473% при терапии сроком менее 1 года и 24,906%) - при длительности приёма препарата более 1 года. Приём препарата кальция и витамина Д даёт больший прирост по значению ВМС при лечении от 12 до 18 месяцев (табл. 11).

Таблица 11

Оценка эффективности лечения комбинированным препаратом кальция и витамина Д по показателям ВМС, г (М ± т)

Длительность лечения Количество пациентов Исходное значение Контрольное значение Прирост в % ро

Менее года 16 19.83 ±2.15 22.97 ±2.38 29.473

Более года 13 21.09 ±2.39 26.08 ± 3.08 24.906

Выводы

1. Определена значимость AMKJ1, как метода системного анализа значимых факторов для выявления остеопенического синдрома у больных муковисцидозом.

2. Анализ с применением комплекса полученных значимых факторов с высокой вероятностью (95%) обеспечивает раннее выявление остеопороза у пациентов с муковисцидозом.

3. При использовании метода системного анализа: AMKJ1 получены наиболее значимые факторы и их сочетания для развития остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом, представленные (в порядке убывания влияния): задержка полового развития; выраженное отставание в физическом развитии (менее 3 центилей по массе и росту); высев Р. aeruginosa, высев S. maltophilia в мокроте у пациентов с MB старше 13 лет; а также дефицит роста при сниженной физической активности; выраженная бронхиальная обструкция по данным спирографии и микрофлора респираторного тракта, представленная P. aeruginosa, S. maltophilia, Acinetobacter sp, A. xylosoxidans, B. cepacia, MRSA; сочетание приёма СГКС и сниженной физической активности. Учёт данных факторов позволяет диагностировать остеопенический синдром у больных муковисцидозом на ранних стадиях без привлечения дорогостоящих методов обследования и своевременно начать лечение.

4. Применение комбинированных препаратов кальция и витамина Д в суточной дозе 1000 мг по элементарному кальцию эффективно при лечении остеопенических состояний у пациентов с MB, хорошо переносится; наибольший эффект от терапии выявляется при приёме препарата длительностью не менее 1 года (от 12 до 18 месяцев).

Практические рекомендации.

Результаты расчёта с помощью АМКЛ наиболее значимых факторов риска рекомендуется использовать для ранней диагностики остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом в лечебно-профилактических учреждениях разного уровня.

Рекомендуется использовать комбинированные препараты кальция и витамина Д длительными курсами для коррекции остеопении/остеопороза у больных муковисцидозом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Капустина Т.Ю., Федорова B.C. (Соболенкова B.C.), Воронкова А.Ю. и др. Снижение минеральной плотности костной ткани у пациентов с муковисцидозом: частота, факторы риска, подходы к терапии // Тез. VIII Национального конгресса «Муковисцидоз у детей и взрослых». - Ярославль, 2007. - С. 73 -74.

2. Капустина Т.Ю., Федорова B.C. (Соболенкова B.C.), Воронкова А.Ю., Передерко JI.B. Факторы риска снижения минеральной плотности костной ткани у пациентов с муковисцидозом // Сборник статей и тезисов XI конгресса педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии". - Москва, 2007.-С. 281.

3. Kapustina Т., Fedorova V. (Sobolenkova V.), Semikin S., Kapranov N. Bone health status in children with cystic fibrosis Journal of Cystic Fibrosis // 30th European Conference, 2007. - S. 49.

4. Капустина Т.Ю., Федорова B.C. (Соболенкова B.C.) Снижение минеральной плотности костной ткани у детей, страдающих муковисцидозом: частота, факторы риска, диагностика и лечение // Вестник новых медицинских технологий. - № 2. -2008. - С.45- 46.

5. Капустина Т. Ю., Федорова B.C. (Соболенкова B.C.), Воронкова А. Ю., Капранов Н. И. Минеральная плотность костной ткани у пациентов с муковисцидозом // Вопросы детской диетологии: научно-практический журнал Союза педиатров России и Всероссийской ассоциации врачей-диетологов. - 2008. -Т. 6. - N 2. - С. 58 -59.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AMKJ1 - алгебраическая модель конструктивной логики ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды MB - муковисцидоз

МПКТ - сниженной минеральной плотности костной ткани ОФВ1 - объём форсированного выдоха за первую секунду СГКС - системные глюкокортикостероиды

ВМС - Bone Mineral Content, содержание минерала в костной ткани BMD - Bone Mineral Density, минеральная костная плотность

Подписано в печать . .2009 г. Формат бумаги 60x84/16. Бумага для множительных аппаратов. Гарнитура «Times New Roman». Печать риз. Усл. печ. л. 2,0. Уч.-изд. л. 1,9. Тираж 100 экз. Заказ № 454.

ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» 394026, Воронеж, Московский просп., 14

BMD Bone mineral density - костная минеральная плотность

CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator

IgE Иммуноглобулин E

IgG Иммуноглобулин G

MRSA methicilin-resistant Staphylococcus aureus

P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

S. aureus Staphylococcus aureus

S. maltophilia Stenotrophomonas maltophilia

TNF-a tumor necrosis factor-a - фактор некроза опухолей-a

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Системный анализ в медицинских исследованиях.

2. Современные представления о муковисцидозе.

3. Системность поражения органов при муковисцидозе.

4. Особенности состояния костной ткани у пациентов с кистозным фиброзом.

5. Коррекция и профилактика остеопенического синдрома у детей и подростков.

ГЛАВА II. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Общая характеристика больных.

2. Методы исследования.

3. Метод системного анализа, применяемый в исследовании.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЁННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Особенности клинической картины у больных муковисцидозом.

2. Определение частоты остеопенического синдрома и факторов, влияющих на минеральную плотность костной ткани у пациентов с муковисцидозом.

2.1. Остеопенический синдром в исследуемой группе.

2.2. Анализ факторов риска на состояние минеральной плотности костной ткани у пациентов с муковисцидозом.

2.3. Выявление наиболее значимых факторов в формировании остеопенического синдрома у детей и подростков с муковисцидозом.

3. Оценка эффективности лечения остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом.

Актуальность проблемы. Методы системного анализа множества переменных в последние годы используются при обработке медицинской информации, полученной при различных заболеваниях внутренних органов: при патологии печени [Субботина Т.И., 1996], при эндокринной патологии [Добрынина И.Ю., 2007], при заболеваниях органов кровообращения [Горячева А.А., 2008]. Анализ материала с помощью алгебраической модели конструктивной логики (AMKJI) с высокой достоверностью и эффективностью применялся при системном анализе заболеваемости листериозом [Честнова Т.В., 2002].

Муковисцидоз (MB) является медико-социальной проблемой. С 2006 года в России осуществляется федеральная программа по проведению неонатального скрининга на наличие MB, направленная на раннюю диагностику заболевания и своевременно начатое лечение. Для MB характерна системность поражения: органы дыхания, пищеварения, сердечно-сосудистая система, поражение JlOP-органов, мочеполовая сфера [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Капустина Т.Ю., 2005]. В связи с этим и присутствием ряда ятрогенных факторов высказываются предположения, в том числе о поражении костной ткани с развитием остеопенического синдрома.

В популяции остеопороз (ОП) занимает по распространенности четвертое место среди неинфекционных заболеваний [Беневоленская Л.И., 2003]. Считается, что формирование предрасполагающих факторов к развитию ОП происходит в детском возрасте и реализуется у взрослых выраженной потерей костной массы [Моисеева Т.Ю., 2004]. Значимость детского возраста для развития остеопенического синдрома обусловлена интенсивным накоплением костной массы именно в этот период [Щеплягина Л.А. и соавт., 2005]. Имеются данные о выявлении остеопении при MB [Симанова Т.В., 2008]. У пациентов страдающих MB, отмечается взаимосвязь ОП с нутритивным статусом, тяжестью заболевания, дефицитом витамина Д и кальция вследствие мальабсорбции, задержкой полового развития, хроническим воспалением, лечением кортикостероидными препаратами, физической активностью [Buritain Н.М., 2003].

Классическим методом для выявления остеопенического синдрома является измерение плотности костной ткани (денситометрия), производимое в крупных медицинских центрах. По-видимому, этим в большей мере обусловлена несвоевременная диагностика ОП, выявляемого на поздних стадиях - на этапе переломов костей.

Возможность выбора лекарственных средств в детском возрасте при лечении остеопении/ОП ограничена препаратами кальция и витамина Д. Для пациентов с MB в настоящее время не определены единые подходы к профилактике и коррекции сниженной минеральной плотности костной ткани (МГЖТ) [Kerem Е., Conway S., 2005].

На основании вышеизложенного возникает необходимость в разработке доступных способов ранней диагностики ОП для своевременной коррекции остеопенического синдрома у пациентов с MB, что и определило цель и задачи исследования.

Цель исследования: разработка метода ранней диагностики и коррекции остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом посредствам применения математического метода системного анализа.

Задачи исследования:

1. Определить массив данных для проведения математического системного анализа различных факторов развития остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом.

2. Обосновать целесообразность использования системы анализа AMKJI для определения значимых факторов риска развития остеопенического синдрома.

3. Провести группировку факторов для осуществления системного анализа выбранным методом.

4. Осуществить анализ для определения значимых факторов ранней диагностики остеопении/остеопороза при муковисцидозе.

5. Разработать рекомендации по коррекции остеопенического синдрома у больных муковисцидозом с оценкой эффективности.

Научная новизна. Системный анализ лабораторных и инструментальных показателей, клинической картины методом алгебраической модели конструктивной логики впервые позволил установить ряд значимых факторов и их сочетанных воздействий для ранней диагностики остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом: задержка полового развития, дефицит массы, дефицит роста, высев Р. aeruginosa, высев S. maltophilia в мокроте у пациентов старше 13 лет, сниженная физическая активность, выраженная бронхиальная обструкция по данным спирографии; приём системных глюкокортикостероидов.

Разработаны рекомендации по коррекции остеопенического синдрома у больных муковисцидозом с оценкой эффективности.

Практическая значимость. Полученные при использовании алгебраической модели конструктивной логики, как метода системного анализа, наиболее значимые факторы для развития остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом позволяют диагностировать остеопенический синдром на ранних стадиях без привлечения дорогостоящих методов исследования и своевременно начать лечение остеопении/остеопороза.

Предложенный авторский подход к терапии остеопороза у больных муковисцидозом с оценкой его эффективности может использоваться в лечебно-профилактических учреждениях разного уровня.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в практическую деятельность детского ортопедо-травматологического отделения МУЗ «Тульская городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. Д.Я. Ваныкина», детского поликлинического отделения МУЗ «Городская больница № 1» города Тулы, в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней медицинского института Тульского Государственного Университета.

Апробация материалов работы. Основные положения диссертационной работы доложены на конференции молодых учёных конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2007 год), на конференции молодых учёных XI конгресса педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, 2007), IV Международном форуме научных работ молодых ученых «Лечащий врач» (Москва, 2007 год), VIII национальном конгрессе по муковисцидозу (Ярославль, 2007 год); работа апробирована на совместной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней и педиатрии Тульского Государственного Университета (Тула, 2009).

Публикации. По материалам исследования опубликовано 6 печатных работ, из них 3 статьи, 3 тезиса.

Положения, выносимые на защиту.

1. Метод ранней диагностики развития остеопенического синдрома у больных с муковисцидозом, созданный посредствам алгебраической модели конструктивной логики.

2. Наиболее значимыми факторами риска остеопенического синдрома при муковисцидозе являются задержка полового развития, дефицит массы и роста, высев P. aeruginosa, высев S. maltophilia в мокроте у пациентов старше 13 лет. В меньшей степени оказывают влияние следующие факторы и их сочетания: сниженная физическая активность при выраженном дефиците роста; выраженная бронхиальная обструкция по данным спирографии; микрофлора респираторного тракта, представленная Р. aeruginosa, S. maltophilia, Acinetobacter sp, A. xylosoxidans, B. cepacia, MRSA; приём системных глюкокортикостероидов в сочетании со сниженной физической активностью.

3. Возможность коррекции остеопенического синдрома, как осложнения муковисцидоза, использованием комбинированных препаратов кальция и витамина Д.

выводы

1. Определена значимость AMKJI, как метода системного анализа основных факторов риска формирования остеопенического синдрома у больных муковисцидозом.

2. Анализ с применением комплекса полученных значимых факторов достоверно обеспечивает раннее выявление остеопении/остеопороза у пациентов с муковисцидозом.

3. При использовании метода системного анализа: AMKJI получены наиболее значимые факторы и их сочетания для развития остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом, представленные (в порядке убывания влияния): задержка полового развития; выраженное отставание в физическом развитии (менее 3 центилей по массе и росту); высев Р. aeruginosa, высев S. maltophilia в мокроте у пациентов старше 13 лет; дефицит роста при сниженной физической активности; выраженная бронхиальная обструкция по данным спирографии и микрофлора респираторного тракта, представленная P. aeruginosa, S. maltophilia, Acinetobacter sp, A. xylosoxidans, B. cepacia, MRSA; сочетание приёма системных глюкокортикостероидов альтернирующим курсом и сниженной физической активности. Учёт данных факторов позволяет диагностировать остеопенический синдром у больных муковисцидозом на ранних стадиях без привлечения дорогостоящих методов обследования и своевременно начать лечение.

4. Применение комбинированных препаратов кальция и витамина Д в суточной дозе 1000 мг по элементарному кальцию эффективно при лечении остеопенических состояний у пациентов с муковисцидозом хорошо переносится; наибольший эффект от терапии выявляется при приёме препарата длительностью не менее 1 года (от 12 до 18 месяцев).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты расчёта с помощью AMKJI наиболее значимых факторов риска рекомендуется использовать для ранней диагностики остеопенического синдрома у пациентов с муковисцидозом в лечебно-профилактических учреждениях разного уровня.

Комбинированные препараты кальция и витамина Д целесообразно применять длительными курсами для коррекции остеопении/остеопороза у больных муковисцидозом.

1. Анохин М.И. Спирография у детей. М.: Медицина, 2003. -120 с. ■

2. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса. М.: Медицина, 1968 - 547 с.

3. Антонов В.Б. Аллергический бронхолёгочный аспергиллёз/ Пульмонология детского возраста: проблемы и решения//под редакцией Мизерницкого Ю.Л. и Царегородцева А.Д., выпуск 4, М.: 2004. С. 221-227.

4. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Демидко Ю.Л. Обмен кальция, витамина Д и мочекаменная болезнь // Клиницист, 2006. №4. — С.74-76.

5. Банина Т.В. Костная минеральная плотность у детей с целиакией в зависимости от выраженности морфологических изменений: автореф. дис. . канд.мед.наук, Москва, 2007. 25 с.

6. Баранов А.А., Щеплягина Л.А. Физиология роста и развития детей и подростков (теоретические и клинические вопросы), т.1. М.: Изд-во ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 432 с.

7. Баранов B.C. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза. С-Пб.: Интермедика, 2002.- С. 1531.

8. Баранова И.А. Бронхиальная астма и остеопороз // Русский медицинский журнал, 2003, Т.11, №22. С.1229-1234.

9. Баранова И.А. Современное представление о глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе при бронхиальной астме и пути его профилактики и лечения // Русский медицинский журнал, 2004.-№4. -Т. 12. -С.216-221.

10. Белоусов Ю.Б, Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническаяфармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей, издание 2-е.-М.: Универсум Паблишинг, 2000. 544 с.

11. Бельмер С.В., Хавкина А.И. Гастроэнтерология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням. М.: Изд-во Медпрактика, 2003. - 360 с.

12. Беневоленская Л.И, Лесняк О.М. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. -176 с.

13. Беневоленская Л.И., Торопцова Н.В., Никитинская О.А.Остеопороз: клинические рекомендации // Лечащий врач, 2006. -№10,- С. 50-53.

14. Болезни органов дыхания у детей: руководство для врачей / под ред. Рачинского С.В., Таточенко В.К. — М.: Медицина, 1987. — 496 с.

15. Бордин Д.С., Машарова А.А., Кожурина Т.С. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни альгинатам // Лечащий врач, 2008. -№6. С.93-94.

16. Вильям М. Кэттайл, Рональд А. Арки Патофизиология эндокринной системы // под ред. Смирнова Н.А. и Наточина Ю.В. -М., -С-Пб: Изд-во BINOM, Изд-во Невский диалект, 2001. 336 с.

17. Воронкова А.Ю. Клиническая эффективность и безопасность дорназы альфа в лечении хронического бронхолёгочногопроцесса у детей, больных муковисцидозом: автореф. дис. .канд. мед. наук. Москва, 2004. - 25 с.

18. Гладышев Г.Н. Термодинамическая теория эволюции живых существ М.: Луч, 1996 - 86 с.

19. Горбачёв В.В., Горбачёва В.Н. Витамины и микро- и макроэлементы. Справочник. Мн.: Книжный дом; Интерпрессервис, 2002. - 544с.

20. Горинова Ю.В. Остеопения при хронических болезнях легких у детей: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Москва, 2005. - 20 с.

21. Дворецкий Л.И., Чистякова Е.М. Остеопороз у больных ХОБЛ: коморбидность или системное проявление // Пульмонология, 2005.-№23,- С.1-6.

22. Девайкина М.Е. Динамика выживаемости и состояние качества жизни больных муковисцидозом под влиянием терапевтических комплексов и системы диспансерного наблюдения: автореф. дис.канд. мед. наук. Екатеринбург, 2003. — с.22.

23. Делягин В.Д. Дефицит витаминов и минералов у детей // Российский педиатрический журнал, 2006. -№1. С.48-52.

24. Делягина В.М., Румянцев А.Г. Бронхиальная астма у детей. Современная концепция патогенеза, пошаговая терапия и В2-агонисты: руководство для врачей. М.: МАКС Пресс, 2004. - 128 с.

25. Детская кардиология, под редакцией Дж. Хоффмана // пер. с англ. М.: Практика, 2006. - 543 с.

26. Дефицит кальция и остеопенические состояния у детей: диагностика, лечение, профилактика: научно-практическая программа. -М., 2006.-48 с.

27. Дёмин В.Ф., Ключников С.О., Цветкова Л.Н., Мухина Ю.Н. Лекции по педиатрии. Гастроэнтерология, т.З. М.: 2003. - С. 247-248.

28. Джеймс А. Шейман, Патофизиология почки // пер. с англ. — М.: Восточная книжная компания, 1997. 224 с.

29. Джозеф М. Хендерсон. Патофизиология органов пищеварения // пер. под ред. Голофеевского В.Ю. М., С-Пб.: Бином, Невский диалект, 1997. - 288 с.

30. Еськов В.М. Компартментно-кластерный подход в исследованиях биологических динамических систем (БДС). Часть 1. Межклеточные взаимодействия в нейрогенераторных и биомеханических кластерах: монография. — Самара, 2003. 198 с.

31. Здоров'я Украша Электронный ресурс. / Остеопороз в практике терапевта; ред. Насонов Е.Л.„ №4, 2006.- Режим доступа: www.health-ua.com.

32. Зоткин Е.Г., Мазуров В.И. Роль кальция и витамина Д в глобальной профилактике остеопороза и остеопоретических переломов // Российский медицинский журнал, т. 12, №7 (207), 2004. -С. 476-478.

33. Иващенко Т.Э. Муковисцидоз: молекулярный анализ гена, разработка новых подходов диагностики и генотерапии: автореф.дис.д-ра мед. наук. М.: 2000. - 32 с.

34. Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза. С.-Пб.: Изд-во Интермедика, 2002. - С. 15-31.

35. Ильина Н.И., Романова О.В., Латышева Т.В. Формотерол при бронхиальной астме и сопутствующей сердечно-сосудистойпатологии // Атмосфера: пульмонология и аллергология, 2004. -№2 (13). — С.40-42.

36. Капранов Н.И. Актуальные проблемы диагностики и лечения муковисцидоза: сб. статей и тезисов 6-ого национального конгресса по муковисцидозу. С-Пб: 2003. - С. 1-15.

37. Капранов Н.И. Муковисцидоз — современное состояние проблемы // Пульмонология, приложение, 2006. С.5-11.

38. Капранов Н.И. Фармакотерапия при бронхолёгочных поражениях у детей, больных муковисцидозом: руководство по фармакотерапии и детской хирургии, т.1. М.: Изд-во Медпрактика, 2002.-С. 187-201.

39. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Капустина Т.Ю. Муковисцидоз (современные достижения и актуальные проблемы): методические рекомендации. М.: 2005. - 110с.

40. Капранов Н.И., Мизерницкий Ю.Л., Каширская Н.Ю и соавт. Муковисцидоз современное состояние проблемы // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии, 2006.-№2.-ТЗ. - С. 38-46.

41. Капранов Н.И., Радионович A.M., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д. Муковисцидоз: современные аспекты диагностики и лечения // Клиницист, 2006.-№4. С. 42-51.

42. Капранов Н.И., Рачинский С.В. Муковисцидоз. М.: Изд-во Медпрактика, 1995. - 25 с.

43. Капранов Н.И., Шабалова JI.A., Каширская Н.Ю. и др. Муковисцидоз (современные достижения и проблемы): методические рекомендации. М.: Медпрактика, 2001. - 76 с.

44. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе: дисс. .канд. мед. наук. -Москва, 2001.- 132 с.

45. Капустина Т.Ю. Клиническое значение изменений печени и их корреляция при муковисцидозе у детей на современном этапе. Автореф.дис. .к-та мед. наук. Москва, 2001. - С.22.

46. Капустина Т.Ю., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Состояние гепатобилиарной системы у детей, больных муковисцидозом // Пульмонология, приложение, 2006. С. 22-24.

47. Каширская Н.Ю. Клиническое и прогностическое значение показателей углеводного и жирового обмена у детей и подростков, больных муковисцидозом: автореферат дис. . канд. мед. наук. -Москва, 1995. 52 с.

48. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом: автореф. дис.д-ра мед. наук. Москва, 2001. - 30 с.

49. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Нутритивный статус пациентов с муковисцидозом и применение у них заместительной панкреатической терапии: учебно-методическое пособие, М.: 2006. -36 с.

50. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Состояние системы пищеварения при муковисцидозе // 6-ой национальный конгресс по муковисцидозу. Сборник статей и тезисов, С-Пб, 2003. С. 15-19.

51. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Сухов М.Н. Патология печени при муковисцидозе, методы лечения // Российский гастроэнтерологический журнал, 1998. №4. - С.51-57.

52. Консенсус-конференция Европейского общества помощи больным муковисцидозом (ECFC, №4) // Муковисцидоз. март, 2004.

53. Короткова Т.А. Характеристика костной ткани подростков по оценке показателей минерализации: автореф. дисс. .канд. мед. наук. Москва, 2007. - 24 с.

54. Костылева М.Н. Профилактика дефицита кальция у детей // Вопросы современной педиатрии, 2008. -№5. -Т.7. С.75-81.

55. Котов С.М., Карлова Н.А., Максимцева И.М., Жорина О.М. Формирование скелета у детей и подростков в норме и патологии // С-Пб, 2002. 35 с.

56. Котович М.М. Роль этиотропной и патогенетической терапии в клинической и морфологической эволюции хронических гепатитов у детей: автореф. дисс. . .док. мед. наук.- Москва, 2003. 39 с.

57. Лейкок Дж.Ф., Вайс П.Г. Основы эндокринологии // под редакцией Дедова И.И. М., Изд-во Медицина, 2000. - 505 с.

58. Лесняк О.М. Медикаментозные методы лечения остеопороза // Consilium medicum, 2006. №2. - Т.7. - С. 112-118.

59. Лесняк О.М. Питание и здоровый образ жизни в профилактике и лечении остеопороза // Клиническая медицина, 1998. -№3. С.4-7.

60. Лесняк О.М., Кузьмина Л.И. Социально-экономические аспекты профилактики и лечения остеопороза // Остеопороз и остеопатии, 2000. №1. - С.35-39.

61. Матина И.А., Неудахин Е.В., Капранов Н.И. и др. Лёгочное сердце у детей с муковисцидозом // Детская больница. — 2000. №2. — С.32-35.

62. Мачарадзе Д.Ш. Диабет и астма // Лечащий врач, 2004. -№6. С.16-19.

63. Митрофанова B.C., Свирщевская Е.В. Аспергиллез легких. -С-Пб.: Изд-во «Фолиант», 2005. -144 с.

64. Моисеева Т.Ю. Минерализация костной ткани растущего организма: автореф. дисс. . .докт. мед. наук.- Москва, 2004. 40 с.

65. Московская И.А. Болезни печени у детей: руководство / под редакцией акад. РАМН, проф. Студеникина М.Я. — Тула.: Гриф и К, 2007.-512 с.

66. Нарушенное кишечное всасывание у детей / под ред. Таболин В.А. М.: СДГ РГА; РДКБ-ПРЕСС, ИНТЭК ЛТД, 1999. - 168 с.

67. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: руководство, том 3 / Диагностика болезней органов дыхания: -М.: Мед. лит.: 2001.-464 с.

68. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов: практ. Руководство в 3 т., том I 2-е изд. - Мн.: Изд-во Высш. школа.; Витебск: Белмед кшга, 1997. — 552 с.

69. Павлов Г.В., Шилко В.И. Муковисцидоз от детского возраста до взрослого. — Екатеринбург.: Изд-во Урал, инс-та, 1996. — с. 144.

70. Певницкий Л.А., Пухальский А.Л., Капранов Н.И. и др. Иммунологический мониторинг больных муковисцидозом. Значение различных лабораторных показателей // Вестн. РАМН, 2000, №5. -С.40-46.

71. Передерко Л.В. Глюкокортикоидные и нестероидные противовоспалительные средства в терапии муковисцидоза у детей: дис. .канд. мед. наук. Москва, 2007. - 158 с.

72. Петрова Н.В., Гинтер Е.К. Десятилетний опыт молекулярно-генетической диагностики муковисцидоза в МГНЦ РАМН / / Пульмонология, 2001. -№3. С. 17-20.

73. Петеркова В.А., Коровина Н.А. и др. Дефицит кальция иостеопенические состояния у детей: диагностика, лечение,102профилактика: научно-профилактическая программа.- М.: 2006. 48 с.

74. Профилактика и коррекция витаминной недостаточности у детей и подростков: информационное письмо // под ред. Щеплягиной Л.А.-М., 2000.- 16 с.

75. Пухальский A.M., Шмарина Г.В., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Особенности воспалительного процесса у больных муковисцидозом // Пульмонология, приложение, 2006. С. 81-84.

76. Радионович A.M. Клиническое значение длительного применения субтерапевтических доз макролидов при хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом: дис. .канд. мед. наук,- Москва, 2004. 122 с.

77. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: рук. для практикующих врачей // под ред. А.Г.Чучалина. -М.: Литера, 2004. 874 с.

78. Рачинский С.В., Таточенко В.К., Капранов Н.И Муковисцидоз у детей. М.: Изд-во Медицина, 1974.- с. 167.

79. Рожинская Л.Я. Роль кальция и витамина D в профилактике и лечении остеопороза // Русский Медицинский Журнал, 2003. -№5. Т.П. - С.239-242.

80. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: практическое руководство. М., Изд-во Мокеев, 2000.— 195 с.

81. Романова Т.А., Ильин А.Г., Акиныпин В.И. Сравнительная оценка физического развития детей подросткового возраста, проживающих в городской и сельских местностях // Справочник педиатра, 2006. -№4. С.20-25.

82. Руководство по остеопорозу // под ред. Л.И. Беневоленской. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003 - 524 с.

83. Семичева Т.В., Петеркова В.А., Баканова Т.Д. Герасимова Ю.В. Диагностика и результаты лечения андрогенами задержки пубертата у мальчиков // Мед. науч. и учеб.-метод. журнал, 2002. -№7. С.32-40.

84. Симонова Т.В., Клинико-генетические особенности и костный метаболизм у больных муковисцидозом: Дисс.канд. мед. наук. Москва, 2008, - 28 с.

85. Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях. — М.: Медицина, 1989. — 304 с.

86. Сорвачева Т.Н., Петеркова В.А., Титова JI.H., Пырьева Е.А., Витебская А.В. Ожирение у подростков. Альтернативные подходы к диетотерапии // Лечащий врач, 2006. -№4. — С.50-54.

87. Споров О.А. Рентгенопульмонология детского возраста // М.: Изд-во РИЦ МДК, 2001. 93 с.

88. Стенникова О.В., Левчук Л.В., Санникова Н.Е. Проблема витаминной обеспеченности детей школьного возраста в современных условиях // Вопросы современной педиатрии, 2008. -№4. -Т.7. С.63-67.

89. Стенникова О.В., Санникова Н.Е., Патофизиологические и клинические аспекты дефицита кальция у детей. Принципы его профилактики // Вопросы современной педиатрии, 2007. -№4. —Т.6. — С. 58-65.

90. Стерлинг Дж. Вест. Секреты ревматологии/ перевод с английского под общей редакцией Хирманова В.Н.//М.: Изд-во Бином; С.-П.: Изд-во Невский диалект, 1999. 768 с.

91. Студеникин В.М., Балканская С.В., Курбайтаева Э.М. Витаминно-минеральная недостаточность у детей: современные и психоневрологические аспекты проблемы // Лечащий врач, 2008. -№1. -С. 19-22.

92. Суржик А.В., Завьялова А.Н. Современный взгляд на молочные продукты в питании детей // Лечащий врач, 2008. -№6. -С.106-107.

93. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Лечение постменопаузального остеопороза: достижение оптимальных клинических исходов терапии путем повышения приверженности лечению // Фармотека, 2007. -№1. С.29-33.

94. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И. Подходы к профилактике и лечению остеопороза // Лечащий врач, август, 2008. -С.39-43.

95. Тюрин И.Е. Компьютерная томография органов грудной полости/ С-Пб.: Изд-во ЭЛБИ, 2003. 371 с.

96. Уварова Е.В., Трифонова Е.В. Гипогонадотропный гипогонадизм (обзор литературы) // Педиатрическая фармакология, 2008. -№4. -Т.5. С.45-53.

97. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов // С-Пб.: Изд-во Медицинское информационное агенство, 1995. — 336 с.

98. Хадарцев А.А., Фризен В.Э. Возможности управляющих воздействий на организм человека в условиях адаптации к факторам внешней среды // под ред. А.А.Хадарцева и В.Э.Фризена- Тула: ТулГУ, НИИ НМТ, 1999. 208 с.

99. Хромушин В.А. Алгебраическая модель количественной оценки влияния значений переменных на результат // Вестник новых медицинских технологий.- Тула: НИИ новых медицинских ' технологий.- 2003.- №4, Т.Х. С. 68-70.

100. Хромушин В.А. Методология обработки информации медицинских регистров.- Тула: ТГУ, 2005. 120 с.

101. Хромушин В.А., Черешнев А.В., Честнова Т.В. Информатизация здравоохранения. Уч. пособ,- Тула: Изд-во ТулГУ, 2007.-207 с.

102. Чучалин А.Г. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы // М.: Атмосфера, 2007. — 104 с.

103. Шабалов Н.П. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: справочник // М.: Изд-во Медпресс-информ, 2003.-544 с.

104. Шилин Д.Е., Спиричев В.Б. Минеральный гомеостаз и костный метаболизм в организме беременной, плода, ребёнка // Нижегородские ведомости медицины, 2007. -№4. — С. 13-20.

105. Шилина Н.М., Конь И.Я. Современные представления о физиологической роли кальция и его значении в питании/ Вопросы детской диетологии, 2004. -№2. -Т.2. С. 7-10.

106. Щеглов В.Н., Хромушин В.А. Интеллектуальная система на базе алгоритма построения алгебраических моделей конструктивной (интуиционистской) логики. // Вестник новых медицинских технологий.- Тула: НИИ новых медицинских технологий.- 1999.-№2.-С. 131-132.

107. Щеплягина Л.А., Горинова Ю.В., Волков И.К. Остеопения у детей с хроническими заболеваниями лёгких и ее коррекция/ Российский педиатрический журнал, 2005.-№4. С. 18-21.

108. Щеплягина Л.А., Маслова О.И., Римарчук Г.В., Козлова Л.В., Круглова И.В., Моисеева Т.Ю. Витамины и минералы для роста и развития детей // Consilium medicum: приложение, педиатрия, 2006. -№2.- С .68-71.

109. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Дефицит кальция -возможности пищевой коррекции у дошкольников // Consilium medicum, приложение к журналу: педиатрия, 2007. -№1. С. 80-83.

110. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Кальций и развитие кости // Российский педиатрический журнал, 2002.-№2. С.34-36.

111. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Костная минеральная плотность у детей в зависимости от физического развития // Российский педиатрический журнал, 2005. №5. - С. 17-21.

112. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Остеопения у детей: диагностика, профилактика, коррекция // пособие для врачей — М., 2005, 40 с.

113. Щеплягина Л.А. Моисеева Т.Ю. Снижение минеральной плотности кости у детей: взгляд педиатра // Лечащий врач, 2002. №9. - С. 26-30.

114. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Марченко Т.К., Баканов М.И., Ботвиньева В.В. Эффективность пищевой коррекция дефицита кальция у детей дошкольного возраста // Вопросы современной педиатрии, т.З, 2004. -№6. С. 89-90.

115. Anderson М., Delmas P.D. Osteoporosis: an underdiagnosed and undertreated public health issue // Kager Gazette, 2002. 65. -P. 3-5.

116. Andrew M. Wilson, Anbrey Blumsohm, Roland T. Jung, Brian J. Lipworth Asthma and Cushing's Syndrome // Chest, 2000; 117. P. 593594.

117. Aris R.M., Merkel P.A., Bachrach L.K. et al. Consensus statement: guide to bone health and disease in cystic fibrosis // J Clin. Endocrinol. Metabol., 2005; 90. P. 1888-1896.

118. Armstrong D.S., Grimwood K., Cardin J.B. et al. Lower way inflammation in infants and young children with cystic fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997; 156. P. 1197-1204.

119. Ashok Shah Allergic Bronhopulmonary Aspergillosis // Journal or World Allergy Organization 17/5, 2005. P.172-179.

120. Beharry S., Ellis L., Corey M., Marcon M., Durie P. How useful is fecal pancreatic elastase 1 as a marker of exocrine pancreatic disease?// J. Pediatr., 2002;141(1). -P. 84-90.

121. Berger M., Sorensen R.U., Tosi M.F., Dearborn D.G., Doring G. Complement receptor expression on neutrophils at an inflammatory site the pseudomonas-infected lung in cystic fibrosis // J. Clin. Invest., 1989; 84. -P. 1303-1313.

122. Bhudhikanok G.S., Wang M.S., Marcus R. et al. Bone acquisition and loss children and adults with cystic fibrosis: a longitudinal study//J. Pediatr., 1998, 133.-P. 18-27.

123. Biscobing D.M. COPD and osteoporosis // Chest, 2002, 121. -P. 609-620.

124. Borowitz D., Baker R.D., Stallings Y. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2002; 35: P. 246-259.

125. Borowitz D.S., Grand R.J., Durie P.R. Use of pancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in the context of fibrosing colonopathy. Consensus Committee // J. Pediatr., 1995; 127(5). -P. 681-684.

126. Collins F.S. Cystic fibrosis: molecular biology and therapeutic implications // Science, 1992; 256. P. 776-779.

127. Colombo J.L. Long-acting bronchodilators in cystic fibrosis// Curr. Opin. Pulm. Med., 2003; 9. P. 504-508.

128. Compston J.E. The role of vitamin D and calcium supplementation in the prevention of osteoporotic fractures in the elderly // Clin. Endocrinol., 1995: 43(4). P. 393-405.

129. Conway S.P., Brownlee K.G., Denton M., Peckham D.G. Antibiotic treatment of multidrug-resistant organisms in cystic fibrosis // J. Respir. Med., 2003; 2. P. 321-332.

130. Conway S.P., Morton A.M., Oldroyd B. et al. Osteoporosis and osteopenia in adults and adolescents with cystic fibrosis: prevalence and associated factors // Thorax, 2000; 55. P. 798-804.

131. CONSILIUM MEDICUM Электронный ресурс./ Ершова О.Б., Белова К.Ю. //Остеопороз. Возможности профилактики системного остеопороза.; ред. №8, т.7, 2005.- Режим доступа: www.consilium-medicum.com.

132. Curhan G. С., Willet W.C., Speizer F.E. et al. Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stone in women // Ann. Intern. Med., 1997: 126(7). -P. 497-504.

133. De Long P.A., Lindblad A., Rubing L., De Jongste J.C., Brink M. Progression of lung disease on computed tomography and pulmonary function tests in children and adults with cystic fibrosis// Thorax, 2006; 61, №1. — P. 80-85.

134. Eitan Kerem, Steven Conway, Stuart Elborn, Harry Heijerman. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus // journal of cystic fibrosis, 2005. -№4. P. 7-26.

135. Elkin S.L., Fairney A., Burnett S. Vertebral deformities and low bone mineral density in adults with cystic fibrosis: a cross-sectional study // Osteoporosis Int., 2001; 12. P. 368-372.

136. Elkin S.L., Fairney F., Burnett S, Rossini M., Del Marko A., Dal Santo F. et al. Prevalence and correlates of vertebral fractures in adult with cystic fibrosis // Osteoporos Int., 2004; 35. P. 771-776.

137. Equi A., Balfour-Lynn M., Bush A., Rosenthal M. Long-term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomized, placebo-controlled crossover trial // The Lancet, 2002; 360. P. 978-984.

138. Fallon J.J., Harning R. Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive Lung disease // Chest, 1999; 116.-P. 1733-1749.

139. Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action // Endocr. Rev., 1998.- №2. -P. 2-9.

140. Fuchs H.J., Borowitz D.S., Christiansen D.H. et al. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbation of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis // Engl. J. Med., 1994; 331. P.637-642.

141. Gibson R.L., Burns J., Ramsey B. Pathophysiology & Management of Pulmonary Infections in CF // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003: 168. P. 918-951.

142. Gibson R.L., Emerson J., McNamara S. et al. Significant microbiological effect of inhaled tobramycin in young children with cystic fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003;167. P. 841-849.

143. Goldstein M.F., Fallon J.J., Harning R. Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive Lung disease // Chest, 1999, 116.-P. 1733-1749.

144. Hardin D.S., Arumugan R., Sailheimer D.K., Le Blanc A., Ellis K.J. Normal bone mineral density in cystic fibrosis // Arch. Dis. Child., 2001; 84. -P.363-368.

145. Haworth G.S., Selby P.L., Harrocks A.W. A prospective study of change in bone mineral density over one year in adults with cystic fibrosis // Thorax, 2002; 57. P. 719-723.

146. Haworth C.S., Selby P.L., Webb M.E. et al. Low bone mineral density in adults with cystic fibrosis // Thorax, 1999; 54. P.961-967.

147. Haworth C.S., Webb A.K., Egan J.J. et al. Bone histomorphometry in adult patients with cystic fibrosis // Chest, 2000; 118. P. 434-439.

148. Hecker T.M., Aris R.M. Management of osteoporosis in adults with cystic fibrosis // Drugs, 2004; 64. P. 133-147.

149. Hodson M.E. Aerosolized dornase alfa (rhDNase) for therapy of cystic fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995;151. -P.70-74.

150. Hodson M., Geddes D. Cystic Fibrosis.// Chapman London -1995.-439 p.

151. Hoiby N. Prospects for the prevention and control of Pseudomonal infection in children with cystic fibrosis // Pediatr. Drugs, Nov-Dec. 2000: 2(6). P.451-463.

152. Hoiby N. Pseudomonas in cystic Fibrosis: past, present, future / 22 European Cystic Fibrosis Conference// Berlin, Germany, 1998. The Joseph Levy Memorial Lecture.

153. Incalzi R.A., Caradonna P., Ranieri P. At al. Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Med., 2000, 94.- P. 1079-1084.

154. Irish M.S., Ragi J.M., Karamanoukian H. et al. Prenatal diagnosis of the fetus with cystic fibrosis and meconium ileus // Pediatr. Surg. Int. 1997. - V. 12(5-6). - P.434-436.

155. Iqbal F., Michaelson J., Thaler L. Et al. Declining bone mass in men with chronic pulmonary disease. Contribution of glucocorticoud treatment , body mass index and gonadal function // Chest, 1999, 116. -P.1616-1624.

156. Jaffe A., Bush A. Anti- Inflammatory Effects of Macrolides in Lung Disease // Pediatric Pulmonology, 2001. № 31. - P. 464-473.

157. Karkkainen M.U. Does it make difference how and when you take your calcium? The acute effects of calcium on calcium and bone metabolism // Am. J. Clin. Nutr., 2001; 74 (3). P. 335-42.

158. Knowles M.R., Stutts M.J., Spock A. Annomal ion permeation through cystic fibrosis respiratory epithelium // Science, 1983; 221. -P.1067-70.

159. Kong Y.Y. Molecular control of bone remodeling and osteoporosis // Exp. Gerontol., 2000, 35(8). P.947-956.

160. Liou T.G., Adler F.R., Fitzsimmons S.C. et al. Predictive 5-year survivorship model of cystic fibrosis // Am. J. Epidemiol., 2001; 153, -P.345-352.

161. Marchetti F., Giglio L., Candusso M., Faraguna D., Assael B.M. Early antibiotic treatment of pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis: a critical review of the literature // Eur. J. Clin. Pharmacol., 2004; 60. P.67-74.

162. Marshall B.C., Butler S.M., Stoddart M. Epidemiology of cystic fibrosis related diabetes // J. Pediatr. 2005, 146(5). - P.681-687.

163. McCallum P.J., Milunski J.M., Cunningham D.L. Fertility in men with cystic fibrosis // Chest, 2000, 118. P. 1059-1062.

164. McMullen A.H., Bryson E.A. Cystic fibrosis. In: Allen PJ, Vessey JA, eds. Primary Care of the Child with a Chronic Condition. St. Louis, MO: Mosby; 2004. -№4.- P. 404-425.

165. Miall L.S., McGinley N.T., Brownlee K.G., Conway S.P. Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection in cystic fibrosis // Arch. Dis Child., 2001 ;84. P. 160-162.

166. Miller W.T. Aspergillosis: a disease with many faces // Semin. Roentgeno. -1996; 31. P. 52-56.

167. Misako Matsumoto, Kyosuke Ishihara, Tsoushi Hasegawa, Akio Nimi, Megunu Mino. Effects of Inhaled Corticosteroids and short courses of Oral Corticosteroids on Bone Mineral Density in asthmatic patients // Chest (120/5), 2001. P. 1468-1473.

168. Moran A., Harding D., Rodman D. et al. Diagnosis, screening and management of cystic fibrosis related diabetes mellitus: a consensus conference report // Diabetes Res. Clin. Pract. 1999; 45. P.61-73.

169. Mortensen L.A., Chan G.M., Alder S.C. et al. Bone mineral status in prepubertal children with cystic fibrosis // J. Pediatr. 2000; 136. -P. 648-652.

170. Pedersen S. Do inhalated corticosteroids inhibit growth in children? // Am. J. Resir. Crit. Care Med., 2001; 164 (4). P.521-535.

171. Praet J.P., Peretz A., Rosenberg S., Risk osteoporosis in men with chronic bronchitis // Osteoporos. Int., 1992, 2. P.257-261.

172. Ratjen F., Doring G. Cystic fibrosis// Lancet, 2003, 361. -P.681-689.

173. Riordan J.M., Rommens J.M., Kerem B. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterization of complementary DNA // Science, 1989,Vol. 245. -P.l066-1073.

174. Rogers MJ. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates // Curr. Pharm., Des. 2003; 9. P.2643-58.

175. Romano L., N. Kapranov N., Kashirskaya N. Корреляция генотипа с фенотипом у больных муковисцидозом // Пульмонология, 2003, №3.- С.115-119.

176. Rossini М., Del Marko A., Dal Santo F. et al. Prevalence and correlates of vertebral fractures in adult with cystic fibrosis // Bone, 2004; 35.-P. 771-776.

177. Salvatore F., Scudiero O., Castaldo G. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: the role of modifier genes // Am. J. Med. Genet. 2002, 111.-P.88-89.

178. Schols A.M., Wouters E.F. Nutritional abnormalities and supplementation in chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Chest Med., 2000, 21. -P.734-762.

179. Sinasappel M., Stern M., Littlewood J. et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European concencus // J. of Cystic Fibrosis,2002, №1.-P.51-75.

180. Shane E., Silverberg S.J., Donovan D. et al. Osteoporosis in lung transplantation candidates with end-stage pulmonary disease // Am. J. Med., 1996, 101. P.262-269.

181. Tsui L.C. Mutations and sequence variations detected in the CFTR gene // Human mutations, 1992. -V.l. № 3. - P. 197 - 203.

182. Valerius N.H., Koch C., Hoiby N. Prevention of chronic Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis by early treatment // Lancet, 1991, 338. P.725-726.

183. Vankeerberghen A., Cuppens H., Cassiman J.J. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator: an intriguing protein with pleiotropic functions // J. Cyst. Fibros., 2002, 1. P. 13-29.

184. Van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Cooper C. Use of inhaled corticosteroids and risk of fracture // J. Bone Miner. Res., 2001, 16. -P.581-588.

185. Wagener J.S., Headley A.A. Cystic fibrosis: Current trends in respiratory care // Respir. Care, 2003, 48. P.234-245.

186. Webb J., Thompson L., James S., et al. Cell death in Pseudomonas aeruginosa biofilm development // J. Bacteriol. 2003, Aug. -185 (15).-P. 4585-92.

187. Weiss K.B., Lee T.A. Fracture risk associated with inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Resrir. Crit. Care Med., 2004, 169. P. 855-859.

188. Whitchurch C., Tolker-Nielsen Т., Ragas P., Mattick J. Extracellular DNA required for Bacterial Biofilm Formation // Science. — 2002. Vol. 295. - №22. - P. 1487

189. Wiesemann H.G., Steinkamp G., Ratjen F. et al. Placebo-controlled, double-blind, randomized study of aerosolized tobramycin for early treatment of Pseudomonas aeruginosa colonization in cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol., 1998, 25. -P.88-92.

190. Wine Jeffrey J. The genesis of cystic fibrosis lung disease // J. of Clinical Investigation, Feb. 1999,Vol.103, №3. P. 309-312.

191. Witt M. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis // Gut. 2003, suppl. 2.-P. 1131-1141.