автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.05, диссертация на тему:Синтез, строение, свойства и возможные направления использования производных индола с фосфорсодержащими заместителями

На правах рукописи

ЯРОШЕВСКАЯ ВЕРА АЛЕКСАНДРОВНА

РГ5 ОД

ГИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА И ВОЗМОЖНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА С ФОСФОРСОДЕРЖАЩИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ

05.17.05 - Технология продуктов тонкого органического синтеза

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

\

Казань - 2000

Работа выполнена в лаборатории органической химии имени академика А.Е. Лрбузо! занского государственного технологического университета.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор, заслуженный деягтель науки РТ, Гуревич I

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор, заслуженный деятеле науки РТ. Половняк

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Мукменева кандидат химических наук с.н.с. Желтухи н

Ведущая организация - Казанский государственный университет

Защита состоится« » 2000 года в часов на заседании диссертационного С<

К 063.37.06 в Казанском государственном технологическом университете по адресу: ул. К. Маркс; :ергзасеааннйД'чгипгп типа ' ГУ^СЦО

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке Казанского государственного нологического университета г. Казань, ул. Сибирский тракт д. 12.

Автореферат разослан «¿1>> А&&000 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат химических наук, доцент

В.М. Заха|

Г„о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение. Индол с полным правом можно назвать уникальным соединением и с уверенно-гыо утверждать, что ни одному веществу не посвящено столько монографий и публикаций. Индоль-яя система входит в состав многих биологически важных природных соединений. В качестве примера ожно указать на незаменимую аминокислоту - триптофан, ростовое вещество - гетероауксин - индо-илуксусную кислоту, один из медиаторов при передаче нервных импульсов - ссротонин, большую )уппу индольных алкалоидов, ряд антибиотиков (например, индолмицин, пимрин). В медицинской рактике используется целый ряд индольных препаратов, полученных синтетическим путем, с различим спектром действия: мексамин (для профилактики радиационных поражений), индопан (антидо-рессапт), индометацин (противовоспалительная активность) и другие.

Общеизвестна высокая биологическая активность фосфороорганических соединений, среди вторых обнаружены: высокодейственные пестициды, соединения с антихолинэстеразной активно-гыо, с антивирусным и антимикробным действием, боевые отравляющие вещества.

Естественно предположить, что сочетание в одной молекуле индольного и фосфорного ра1 ментов позволяет ожидать от фосфорсодержащих индолов проявления определеншлх полезных юйста, прежде всего в плане биологической активности. Примером подобного сочетания может слу-ить природное соединение - псилоцибин (4-фосфат димегилтриптамина) - активное начало "мекси-зпеких грибов" с высоким галлюциногенным действием.

Актуальность темы. К настоящему времени накоплен значительный материал по методам шгеза различных типов фосфорсодержащих производных индола. Причем большинство из них син-пированы в лаборатории именн АЕ.Арбузова кафедры органической химии Казанского государст-.чшого технологического университета, где выполнялась настоящая работа.

Вместе с тем, имеется небольшое количество публикаций, посвященных биологической оппшости фосфорсодержащих индолов (ФОС-индолов), и практически отсутствуют сведения о дру-тх аспеетах применения этих соединений.

Это определяет интерес как к совершенствованию уже известных методов синтеза ФОС-ндолов, так и к поиску возможных путей их использования.

Целью настоящего исследования является:

I разработка препаративных методов синтеза как известных, так и новых производных ФОС-индолов;

Я использование Р(Ш)-содержащих производных индола в качестве лигандов для получения комплексных соединений палладия (II) и бис-дитио-а-дикетонового комплекса Со(И);

Я попытки применения комплексных соединений палладия (II) в качестве катализаторов для синтеза различных индольных соединений;

I исследование сорбциониых свойств Р(Ш)-содержащих производных индола методом газожидкостной хроматографии;

I изучение антиоксидантной и термостабилизирующей активности Р(Ш)-содержащих производных индола в полиэтилене низкого давления;

1 исследование биологической активности некоторых производных индола.

Научная новизна работы.

Впервые изучено взаимодействие индолилфосфитов и индолилфосфонитов в реакциях ком-псксообразования с тетрароданопалладатом калия и показано, что образующиеся комплексы облада-1Т каталитическими свойствами, в частности, в реакциях циклизации. Впервые исследована реакция лоско-квадратного низкоспинового бис-дитио-а-днкетонового комплекса кобальта (II) в качестве вдикаторной системы для изучения комплексообразования индолилфосфонитов. Проведена газохро-атофафическая оценка сорбциониых свойств Р(Ш)-содержащих производных индола.

Впервые изучено прямое фосфорилирование индола (2-метилиндола) дифенилхлорфосфи-ом, протекающее селективно по положению С3 индола, и фосфорилирование изатина дифенилфосфи-ом, приводящее к неизвестному ранее З-гидрокси-З-дифенилфосфинил-индолинону-2.

Практическая значимость работы состоит в том, что усовершенствованы препаративные ути синтеза 1-(индолил)фосфитов и 3-(индолил)фосфонитов, представляющие интерес для химии ¡тероциклических и фосфорорганических соединений в плане целенаправленного синтеза новых со-тинений. Найдено, что комплексы Р(1(И) с индолилфосфитами и индолилфосфонитами обладают

кагалишческой активностью, в частности при синтезе индольных соединений реакцией циклизации Показана зависимость сорбционных свойств ^(Н^-содержащих производных индола от окружени атома фосфора. Изучение поведения Р(Ш)-содержащих производных иидола в полиэтилене низкоп давления свидетельствует, что исследуемые вещества эффективны в композициях со стандартным! антиокеидантами и могут быть рекомендованы в перспекггиве для создания термостабилизаторов по лимеров.

Изучение биологической активности некоторых производных индола, синтезированных ходе выполнения настоящей работы, показало, что эти соединения оказывают различное действие п холинэстеразу. Помимо фосфорилирования, наблюдается неспецифическая инактивация белка, а так же обратимое ингибирутощее действие.

Настоящая работа выполнена в соответствии с постановлением Правительства РФ 2727п П8 от 21,07.1996 «О приоритетных научных исследованиях в области науки и техники» по раздел "Развитие методов направленного синтеза сложных органических молекул с целью получения физно логически активных веществ с избирательным действием».

■Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на научно! сессии, посвященной памяти профессора И.МШермергорна (г. Казань. 1997 г), на 9-ой международно! конференции молодых ученых (г. Казань, 1998 г), на итоговых научных конференциях КГТУ ( 1998 1999 годы).

Публикации. По материалам диссертации имеется обзор в журнале "Химия гетероцикличе ских соединений". 2 статьи в Журнале общей химии, одна статья депонирована: опубликованы тезись двух конференций.

Объем. Работа выполнена на *'^Злраницах машинописного текста, содержит 13 таблиц. ' рисунков. 203 литературных источников.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения. 4 глав, списка литературы, выво дов. приложений. Каждой главе предшествует литературный обзор, посвященный той проблеме, кого рая рассматривается в данном разделе.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБО ТЫ

1. Синтез З-фосфоршшроианных индолов.

Из литературы известно, что 3-фосфорилированные индолы (1) можно получать с непользо ванием нндольного реактива Гриньяра (выход до 49°о), либо взаимодействием индола с хлорфосфита ми (выход 7.4°о). либо алкоголизом триамидофосфитов в присутствии индола (выход до 42%). Заслу живали внимания первый н третий способ. Мы более детально, чем описано в литературе, изучшп синтез целевых соединений но этим методам, варьируя условия проведения реакций.

Взаимодействие индольного реактива Гриньяра с хлорфосфитами протекает по схеме 1.1:

-¡Ч

С1РК.2 эфир

N11

1: Я-ОЕКа), Я=ОРг(б), К=ОРЬ(в), Я-ЫЕ^ (г)

С целью увеличения выхода целевых соединений варьировали:

- температурные условия проведения реакции (температура изменялась от -10"С до т Н)0С);

- порядок прибавления реагентов (добавление Э(|>ирного раствора хлорфосфита к индолыю-му реактиву Гриньяра шипи добавление эфирного раствора реактива Гриньяра к эфирному раствору хлорфосфита):

.. - создание инертной атмосферы (аргон, азот, углекислый газ):

- разрушение комплекса реактива Гриньяра и целевого соединения после завершения реакции (разбавленная соляная кислота: раствор хлористого аммония: комбинация обоих реагентов).

, Как показали эксперимент),1. оптимальными условиями для получения 3-|,шшолнл)фое(|юннтов (1а-г) являются: температура -5"С - ()"С: добавление эфирного раствора реактив.1 Гриньяра к эфирному раствору хлорфосфига при передавливании первого инертным газом (лучик

4

,-ухим аргоном или азотом, но не углекислым газом); скорость подачи реагента регулировали, следя за ремпературой в реакционной колбе.

Лучшие результаты получены при разложение реакционного комплекса (после добавления !сего реактива Гриньяра) водным раствором хлорида аммония и разбавленной соляной кислотой, кото->ые предварительно охлаждали до 0ЙС.

В результате проведенных: экспериментов выход целевых соединений удалось увеличить в реднем на 10% и довести до 59%.

Константы полученных соединений приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Физико-химические константы 3-(индолил)фосфонитов

Я Выход, % Т. кип., "С (р, мм рт. Ст.) п о 5р, м.д.

а оы 58.8 69-70(1) 1.5002 1.0359 142

Г, ОРг 52.5 76-78(0.9) 1.5010 1.0256 143

п ОРЬ 57.5 70-71 (Т. Пл.) - - 152

г Мй, 44.5 151-152(0.6) 1.5613 1.0468 94

Таблица 1.(продолжение)

№ Найдено, % Формула Вычислено, %

найдено вычислено N Р N Р

1я 67.37 66.71 6.10 12.94 СпН,б№)2Р 5.90 13.08

16 76.12 75.96 5.35 11.59 СмНюШгР 5.28 11.70

1» - - 4.48 9.45 С2оН16Ш:Р 4.20 9.31

Тг 93.12 94.40 14.08 9.92 С,7Н,8К,Р 13.75 10.14

Поскольку метод получения 3-(индолил)фосфонитов (1) взаимодействием индола с триами-фосфигами в присутствии спиртов прост в экспериментальном отношении и представляет интерес к препаративный для синтеза фосфорсодержащих производных индола, мы более детально изучили човня проведения этих реакций. Следует отметить, что отличительной особенностью данной работы, пясгся то, что в качестве исходного соединения для получения 3-(индолил)фосфитов (1) использова-1-(индолил)диамидофосфит (2а), который легко образуется при взаимодействии индола стриами-:(>осфитои.

,Р((Ж')М1 :

Р((Ж')

ТЧ

2в ¿(0^)2

При алкоголизе 1-(индолил)те1раалкш1диамидофосфитов могут образовываться соединения 11а, 1д, 26, 2в, представленные на схеме.

В зависимости от соотношения реагентов и температурных условий можно управлять рс;и циен. однако однозначно индивидуальный продукт получить проблематично.

При соотношении соед. 2а : алканол 1:2 по данным ЯМР 3|Р доминирующим продукте (=67%) является 1а (бр 142 м.д.). Содержание соед. 1д (б„ 131 м.д.), 26 (8, 123 м.д.). 2в (5Р 128 м.д примерно одинаково и составляло = 10° о. Кроме того, состав смеси анализировали методом ТСХ.

К сожалению, при выделении целевого соединения двукратной перегонкой при пониженно давлении удавалось выделить только одно соединение - то. которое преобладало в количественно отношении. Выход 3-(индолил)фосфонитов (1а, б) составил 62%. При фенолизе соед. 2а удалось пол чип. 3-(индолил)дифеноксифосфонит (1в) лишь с выходом 43%. так что данный способ для сшпе соед. 1в менее предпочтителен, чем с использованием индольного реактива Гриньяра.

В данной работе отрабатывался оптимальный вариант синтеза 3-(индолил)фосфонитов ( из 1-(индолил)амидофосфитов (2). Согласно литературным данным при этом может протекать 1 миграция фосфорсодержащего заместителя. Для выяснения характера 1-3 миграции был осуществл! алкоголиз 1-(индолил)теграэтилдиамидофосфита пропанолом-1 в присутствии 2-метилиндола.

Если бы" процесс протекал внутримолекулярно. продуктами реакции были бы: 3-(индолн1 О.О-дипропилфосфонит (16), З-(индолнл)—0-пропил-М.№диэтиламидофосфонит (1д), ¡-(индолил)-<

пропнл-К^диэтиламидофосфит(2б). 1-(индолил)-0.0-дипропиламидофосфит(2в) и 2-метилиндол.

_

| + Рг-ОН -

Р(№ 2)2

Ш Кх= 0.87

Я г= 0.82

ЫН

16 Я {= 0.72

1д Яг= 0.63

Я

1=0.50

Я

КН^Ме

г= 0.54

Если же процесс носит межмолекулярный характер, то наряду с выше перечисленными • единениями в продуктах реакции должны были бы появиться фосфорсодержащие производные метнлиндола.

Наиболее приемлемым вариантом для анализа сложной смеси продуктов, которые образук ся в результате указанной реакции, могли служить ТСХ и колоночная хроматография. Свидетеля при анализе хроматограмм служили соединения, полученные с помощью индольного реактива Грнн ра (16.1д) и взаимодействием индола с хлорфосфитами (26, 2в).

Анализ методом ТСХ (элюент эфир:бетол:гексан) смесн. полученной при кипячении ( прекращения выделения диэтиламина) 1-(шщолил)гетраэтиддиа,\шдофосфнга (2а) с двукратным бытком пропанода-1 в присутствии 2-метилнндола. показал наличие следующих соединений: ищ ([*,■ = 0.87). 2-мсгшшндол = 0.82). 3-(нндолилКШ-дипропилфосфонит (16) (Кг = 0.72), (индолил)—О-пропил-К.Х-дизталамндофосфонит (1д) (Кг - 0.63). 3-(2-металиндолил)-С днпропилфосфоннг (И,- - 0.54), 3-(2-мсгилнндолил)—О-пропил-К.Ы-диэгиламидофосфонит (Кг= 0.5 Д.1Я более строгого доказлтельегпа состанл образовавшихся соединений реакционную смесь хрома графически разделили на колонке и идентифицировали фосфорсодержащие производные мегнлиндола.

фафически разделили на колонке и идентифицировали фосфорсодержащие производные 2-метнлиндола.

Таким образом, проведенный эксперимент свидетельствует, что образование 3-(индолил)фосфонитов (1) алкоголизом 1-{икдолил)диамидофосфитов (2) протекает по межмолекулярному механизму.

В литературе довольно широко освещено комплексообразование трифеиилфосфина с различными лигандами. в том числе и с металлами платиновой группы. Поскольку одной из задач данной работы было изучение комплексообразования фосфорсодержащих производных индола, нами разработан более простой, чем описано в литературе, способ получения 3-(индолил)дифенилфосфина и впервые - метод получения 3-гидрокси-3-(нндолинон-2)дифенилфосфина (5).

При взаимодействии индола и 2-метилиндола с дифенилхлорфосфином в растворе абсолютного эфира в присутствии триэтиламина (акцептор хлористого водорода) выделены только 3-(ннлолнл)дифенилфосфин (4а) и 3-(2-метилиндолил)дифенилфосфин (46).

С1РРЬ2

.РРИ 2

'ГШ' ^ (4а) (46) Я=Ме

Константы синтезированных соединений приведены в табл. 2. Для соед. 4а они совпали с полу ченными с использованием индолыюго реактива Гриньяра.

Впервые осуществлено фосфорилирование изатина дифенилфосфином. которое протекало 1фи комнатной температуре в бензоле как в присутствии катализатора - РЮ;, так и без катализатора, но в кипящем растворителе.

НО

3

=0 НРР1Т2

=0

-РРЬь

=0

Образующийся З-гидрокси-З-дифенилфосфинил-индолинон-2 (5) выделяли после удаления растворителя при пониженном давлении и очищали переосаждением из спиртового раствора в подкисленную воду (рН 4.5).Строение соединений доказано методом ЯМР 'Н,31 Р.

Таблица 2.

Константы 3-(индолил)дифенилфосфинов и их окисей

№ Выход. % Т. пл.. Найдено. % Формула Вычислено. % 'V м-д.

N Р N Р

4а 40 126-127 4.48 10.46 С?„Н,6.\Р 4.65 10:30 -6.5

46 48 117-119 4.83 9.40 С2,Н„ХР 4.44 9.84 -6.0

5 67 93-95 4.52 9.06 4.20 9.31 -8.5

6а 84 165-167 4.67 9.34 С:оН|(1ШР 4.42 9.78 26.1

66 83 169-170 4.51 9.12 С;,Н|я1\ОР 4.23 9.36 26.0

7 79 118-1:0 4.39 8.57 С;оН|Л>Ю,Р 4.01 8.88 25.2

Следует отметить, что 3-(ивдолил)дифенилфосфины (4а, 46) и З-тидрокси-З-дифепилфосфинил-индолинон-2 (5) легко окисляются на воздухе, превращаясь в соответствующие окиси (6а, 66,7):

' РРЬ 2

4а: Я=Н; 46:

мГ4^

6а: Я=Н; 66: Я=Ме

О

02

NN

'=0

Н(Цр1ь

NN

=0

2.Сикте11-(1шдолнл)фосфитов (2)

Одной из зада ч нашего исследования было изучение различных областей, где могли бы бы 1 ь практически использованы фосфорсодержащие производные индола. В связи с этим, представлялось целесообразным рассмотреть влияние расположения фосфорсодержащего заместителя в индоле на свойства исследуемых комплексов.

С згой целью были получены 1-(индолил)фосфигы по уже известным методикам и предпринят попытки усовершенствова ть способы их синтеза.

Исторически сложилось, что 1-фосфорилирование осуществляют с использованием ипдо-лилнагрия. Мы использовали этот способ для синтеза целевых соединений 2а,2и.

арки"

-V-

~КаС1

I

№'11" 2а: К'=И"=№2 2в: а'=К"=0Е1

Константы соед. 2 приведены в табл. 3.

С целью выбора наиболее оптимального метода синтеза целевых 1-(шщалил)фосфигои (2) изучено взаимодейств не индола с хлорфосфигами, разработанное в нашей лаборатории. По этому методу ранее для связывания гидрохлорида, выделяющегося в ходе реакции, использовали триэтила-мин. Однако соль всегда оставалась в качестве примеси в целевом соединении. Мы пытались удалить гидрохлорид триэтиамииа повторной перегонкой продукта, предварительным замораживанием с последующей фильтрацией соли, однако примеси полностью удалить не удается. Вторым путем, по которому мы пошли, било удаление образующегося гидрохлорида отдувкой интенсивным пропусканием через реакционную смесь тока сухого инертного газа (азота). В этом случае примесей соли в конечном

соединении нег, однако выход целевых 1-(индолил)фосфитов (2) ниже на 5-7%. чем при использовании акцептора хлористого водорода. lV-акиия протекала по схеме:

CIPR'R"

NH

PR'R"

4r: R-R'-OPr 4д: R'=R"=OPh

Разработанный ранее в нашей лаборатории способ синтеза I-индолилдихлор фосфита открыл широкие пути для синтеза самых разнообразных фосфорсодержащих производных индола с атомами фосфора различной координации. К сожалению, выход исходного индолилдихлорфосфита не превышал 35%. Нам удалось поднять выход до 47% за счет предварительного растворения РС1( в петродей-ноч х^ире и более медленного добавления этого раствора к смеси индола и триэтиламина в петролей-ноч зфире (температура реакции поддерживалась около -10°С).

■N'

1»R2 2а: R=OEt 2в: R=OPr 2r: R=OPh 2д: R=NEt2

Продукты выделяли и очищали двукратной перегонкой при пониженном давлении. Кон-етангы полученных соединений совпали с константами соединений, синтезированных как описано ранее.

Апробирован еще один метод синтеза соед. 2. включающий первоначально получение с чысоким выходом 1-(индолшшл)фосфитов (8), которые затем дегидрировали хлоридом меди в пири-шне в соответствующие индолы.

Если выход соответствующих индолинов достигал 78 % (вариаит 1) и 74 °/о (вариант 2), то при дегидрировании выход 1-(индолил)фосфитов, к сожалению, не превышал 40%.

Таким образом, наиболее оптимальным методом синтеза 1-{индолил)фосфитов (2) является способ, включающий использование ивдолиддихлсрфосфита, где выход целевых соединений наибольший (эти данные приведены в табл. 3). Строение соединений доказано методом ЯМР, 'Н, МР.

Таблица 3.

Физико-химические свойства 1-(индсшил)фосфитов

№ Выход, % Т.кип., °С (р, мм рт. Ст.) Найдено, % Формула Вычислено, % 8

N Р N Р

2а 59..3 92-93 (0.6) 5.38 13.20 С„Н16>Ю3Р 5.90 13.08

2в 58 103-104 (0.7) 5.48 11.67 СнНиТч'03Р 5.28 11.70

2г 47.2. 78-80 (0.07) 4.32 9.47 СиНцМО^Р 4.20 9.31

2д 76.5 126-128 (0.5) 14.93 10.35 С,6Н2«Ы3Р 14.44 10.65

Продолжение табл 3

п с

найдено вычислено

1.5420 1.1086 67.35 66.71

1.5438 1.0975 76. 29 75.96

1.5440 1.0723 98.13 97.57

1.5603 1.0288 90.59 89.78

З.Сорбцнонныс свойства

Оценку сорбционных свойств исследуемых соединений (1а-г, 2а, 2в-2д) проводили методом ГЖХ на основе анализа эталонных сорбатов. В таблице. 4 приведены их сорбционные характеристики.

Таблица 4

Сорбционные характеристики фосфорилированных индолов

№ Индексы удерживания для ГЖХ

бензол этанол нитрометан

1а 7.32 8.40 9.12

16 7.16 8.11 9.01

1в 7.63 8.68 9.60

1г 7.02 8.03 9.00

2а 6.18 7.15 8.60

2в 6.04 7.00 8.22

2г 6.48 7.71 8.92

2д 6.32 7.50 8.10

Из данных таблицы следует, что, заместители при атоме Р(Ш) оказывают влияние на сорб ционные свойства соединений (1а-г, 2а, 2в-2д). С повышением длины алкоксильной цепи у атом фосфора наблюдается снижение индексов удерживания. При переходе от алкоксильных к ароксильньи заместителям отмечено увеличение индексов удерживания.

4.Методы получения н свойства комплексов переходных металлов с N(111)- и Р(Ш)-органическими лигандами

Одной из целей работы было изучение реакционной способности соединений при комплска образовании палладия с азотсодержащими лигандами. В качестве простейшей модели был выбра

XI и его гомологи. Причиной выбора этих соединений явилась их синтетическая доступность, выя растворимость в полярных и умеренно полярных растворителях, а также то, что индолькые фраг-гы входят в состав многих биологически активных соединений.

Детальное исследование особенностей образования координационных соединений палладия с ^перечисленными азотсодержащими соединениями позволит определить направления реакции плексообразования для более сложных в структурном отношении соединений.

Для получения комплексов палладия с монодентантными и бидентантными лигандами ис-ьзовали метод замещения лигандов. Этот метод основан на сравнительно низкой растворимости плексов палладия, в которых в качестве нейтральных донорных лигандов выступают И-доноры, в 5о и сильно полярных растворителях, а также в воде.

Исходным неорганическим соединением выбран тетрароданопалладат калия.

Результаты исследований комплексов палладия с индолом, 3-(индолил)-(>еноксифосфонитом, 3-(индолил)-дифенилфосфином, триптофаном, грамином приведены в таблице

Таблица 5.

Состав и данные элементного анализа синтезированных комплексов

Лиганды в [PdL2(CNS)2l Данные элементного анализа найдено, % /вычислено, %

L= С Н N Pd Р

индол 47.64/ 47.37 3.51/ 3.07 12.01/ 12.28 22.76/ 23.24

3- (индо-лил)дифеноксифосфонит 57.02/ 56.76 3.85/ 3.60 6.12/ 6.32 11.42/ 11.94 3.64/ 3.49

3-(иидолил)лифенил-фосфин 26.47/ 26.21 4.13/ 3.88 6,8/ 6,14 12,6/ 12,31 7,54/ 7,43

1 триптофан 50.87/ 50.53 4.62/ 4.91 14.48/ 14.74 18.19/ 18.60

грамин 46.09/ 45.71 3.57/ 3.49 13.56/ 13.33 18.38/ 18.83

Выбор лигандов обусловлен оценкой возможности комплексообразования как через различные опорные а юмы азота и фосфора, так и типом координации (моно- и бидентантная) для различных игандов. Бидентантная координация возможна как за счет различных донорных атомов, так и одина-овыч (атомы азота терминальные и в гетсроцикле).

П результате происходит замещение двух роданогрупп на органический лиганд. Для успшов-!С!ШЯ состава использовали спектрометрический метод молярных соотношений (метод насыщения) и плод сдвига равновесия.

Можно рассмотреть использование этих методов для определения состава комплекса палладия : фосфорсодержащими производными индолами.

2,50 2,00 -1,50 1,00 0,50 0,00

-Индолипфосфзнит

--Комплекс палладия

■ " - ■Те".г-г.одаиопаллад ат калия

Í ' ' ñ 'й ' í Í ' ^ Рис 1. Электронные спектры поглощения

н

Разность оптических плотностей при (315 им) для исходного соединения палладия и прод реакции позволяет построить кривую насыщения. Данные для ее построения и получения кривой ведены в таблице 6. и на рисунке 2.

Таблица 6.

Спектрофотометрические данные для определения состава комплекса Рс1 (II) с иидолилфосфонитом

№№ Соотношение С|/См 1К пД°'

1 2 3 4

1 0.5 : 1 -2.00 - 1.31

2 1 : 1 -1.70 -0.94

3 2 : 1 -1.40 0.02

4 3 : 1 -1.22

5 4: 1 -1.10

6 5 : 1 -1.00 1.27

7 10: 1 -0.69

Рис.2 Определение состава комплекса палладия (II) с фосфорилированным индолом

I» 64" = 2.05

Из приведенных данных видно, что образующиеся соединения палладия с фосфорилирован иьши индолами имеют состав 1:2.

Полученные данные по составу соединений на основе спектрометрии хорошо согласуются < данными элементного анализа соединений.

Таблица 7.

Спектрометрические данные состава комплекса палладия с производными индола

№ Лиганды в [Ра1.:(С^Ь] 1га

1 Ь = индол 1.95

2 Ь = 3-(иидолил) дифеноксифосфонит 2.05

3 Ь =3-(1!ндолил) дифенилфосфии 2.02

4 Ьчриптофан 1.88

5 1,-грамин 1.82

ТТ

Данные по электропроводности синтезированных соединений позволяют сделать вывод, что единения 1, 2,3 являются неэлектролитами, гак как электропроводность их ацетонитрильных растао-)В близка к электропроводности для исходного растворителя (ацетонитрила), составляющей 2,4 мЯ. оединения 4, 5 являются выраженными электролитами, так как их электропроводность на 2 порадка лше. Из этого можно сделан, вывод о хелатной координации грамина и триптофана. Для индола и осфорилированного индола из данных электропроводности и данных таблицы 8. видно, что эти сомнения относятся к нейтральным комплексам, следовательно возможна лишь монодентантная коор-инация органического лиганда и внутрисферная координация роданогрупп.

Таблица 8.

Состав и некоторые характеристики синтезированных соединений

№№ Лиганды. Мол. Масса Т пл.,"С Электропроводность 0.001 Мр-ра (цв)

1 Ь4 (СО>2 «а«),] 456 150-153 3.5

2 [Рс! (СгГР% (СКЯ)2 Ш -4 888 240 разл. 3.2

3 [Рс! (СПГЬЬ Ш -I 824 212 разл. 3,0

4 630 220-222 280

5 [м(СС1СШЖСНЗ)2>,](СЫ8)2 572 166-168 260

Данные по содержанию азота вычисляли из предположения, что продукты образуются в соот-лепши с реакцией К2М(С№)4 4- 2Ь - [М^СКК);] 4 2КСК.Ч.

Полученные соединения представляют собой ярко окрашенные мелкокристаллические порош-1, проявляются на хроматограмме (ТСХ) в виде одного пятна, фронт удерживания которого отличает-I как от ипрароданоналладата калия, так и ог индола и его алкильных производных; плавятся в узком мпературпом интервале (~2-3 °С); характеризуются надежными данными элементного анализа.

Они плохо растворимы в воде, умеренно - в этаноле и практически не растворяются в непо-|рных углеводородных растворителях (бензол, толуол и т.д.), что согласуется с накопленными ранее в перагуре данными о растворимости комплексов палладия, координированных с Ы-донорами в каче-ве нейтральных донорных лигандов.

Таблица 9.

Свойства лигандов, содержащих индольный цикл.

Лиганды (Ь) Мол. Масса Т. пл., "С Цвет

1. индол 117.1 50-52 Белый

2. 3-(индолил)дифеноксифосфонит 333.1 70-73 Белый

3. З-(ипдолил) дифенилфосфин 301,1 125-127 Белый

4. триптофан 204.2 280-282 Белый

5. грамин 174.2 138-139 Белый

Заметим, что при интерпретации полученных результатов возникли определенные сложности, ж, нам не удалось сузить интервал, в котором происходит плавление полученных образцов. Даже >сле ряда последовательно проведенных перекристаллизаций, плавление кристаллов происходило в ттервале 2-3 градуса, что, как правило, указывает на неоднородность исследуемого вещества. Вместе с м данные элементного анализа и тонкослойной хроматографии свидетельствует о правильности >едлагаемого нами процесса комплексообразования.

Объяснить наблюдаемый результат, вероятно, можно, если предположить, что в резулы; реакции образуется смесь геометрических изомеров. Для проверки этой гипотезы были изучены И1 спектры синтезированных соединений, в которых имеются полосы поглощения 351 см"1, 3' 410 см"1.

Данные по электропроводности комплексов хорошо согласуются с результатами И спектроскопического исследования в длинноволновой области.

Таким образом: синтезированы неизвестные ранее комплексные соединения палладия с IС1 роциклическими лигандами. в качестве которых использовали - индол, грамин, триптофан, (индолил)дифеноксифосфонит, 3-(индолил)фосфин. Установлены состав, строение комплексов па е новации данных элементного анализа, ИК-спектроскопии и изучены их некоторые свойства.

5.Характер коордииашш лнгандов по данным метода ЭПР

В данной работе методом ЭПР исследовано взаимодействие бискх-дикетонового комплекса ацетоне и без растворителя с избытком 3-(индолил)фосфонитов и показано, что первоначально о;» молекула производного Р(Ш) внедряется в аксиальное положение, затем вторая молекула входи г транс-положение к первой.

Скорость внедрения лигандов зависит от природы заместителей у атома фоо|юра и умен шается в ряду заместителей:

Р(ОЕО) 1пс1Р(ОЕЦ: > ЫР(ОРгм): > 1паР(ОРЬ): > 1пс1Р(МЕЬ):,, где 1п(1-<-3-индолил). На рис.3 приведены спектры ЭПР для полученного аддукта бис-а-дитиокетового комплекс Со (II) с соединением (1а) при 290 К. Спектры описываются изотропным спиновым гамильтониана1 Н = £/?/<& ^ А1£г + Здесь А и а - константы сверхтонкой структуры от ядер 59Со и 3'Р соотве етвенно и состоят из ряда линий. Помимо восьми линий сверхтонкой структуры, обусловленных вза] модействием неспаренного электрона с ядром 59Со (I 7/2), наблюдается дополнительная сверхтонка структура, обязанная взаимодействию неспаренного электрона с одним ядром "Р (/' 1/2) (аддукт Л), аддукте Б - с двумя эквивалентными ядрами 3|Р.

Рис.3. Спектры ЭПР аддуктов бис-а-дитиокетонового комплекса кобальта (II) в ацетоне при взаимодействии с избытком 1ш1Р(ОЕ1);(1пс1-3-индолил) (290 К) (а-аддукг А. б-аддукт Б).

Из спектров ЭПР видно, что полученные аддукты являются мономерами. Результаты изм рений аддуктов А и Б приведены в таблице 10. из которой следует, что параметры этих спектров разл чаются в зависимости от природы фосфорсодержащего заместителя. Данные таблицы (по величине фактора) свидетельствуют также о ковалей гноста связи металл - фосфорсодержащий лиганд.

Таблица 10

•метры спектров ЭПР аддуктов бис-сс-дитиокегонового комплекса кобальта (II) в ацетоне с избытком 3-(индолил)фосфонитов (1а-г) при 290 К

•Лддукт PR, (g) ±0.0005 А ±0.01. Э a± 0.01. Э

P(OEt)i 2.0145 23.65 10.51

Р(ОРг); 2.0148 23.68 9.95

P(OPh); 2.0158 23.72 9.48

PfNEtib 2.0117 23.81 7.15

P(OEt), 2.0162 23.60 9.83

Г, Р(ОРГ); 2.0170 23.75 9.24

P(OPh)2 2.0172 23.65 9.02

P(NEt,)2 2.0161 23.81 8.85

По полученным результатам можно предположить следующую схему внедрения 3-юлил)фосфонитов (1а-г) во внутреннюю сферу плоско-квадратного бис-а-дитиокетонового ком-сеа кобальта (II) с образованием пяти- и шести - координированных соединении (рис.4).

Рис. 4.

Предполагается, что аддукты Л и Б бис-а-дитиокетонового комплекса кобальта (II) с паяными фосфорорганическичи производными имеют низкоспнновую электронную конфигурацию с пестренным электроном, расположенным на с/„-орбитали (ось у направлена между атомами серы телнт хелагный угол пополам). Большое значение сверхтонкой структуры бис-а-дитиокетононового индекса от ядра J'l' является результатом прямого взаимодействия неспаренното электрона атома с ром фосфора и говорит о координации 3-(индолил)фосфонитов через донорный атом фосфора (III).

б.Каталитнчсскне свойства к-омилексов РЦ(И) с проичподньрлн тиола

Из литературы известен способ синтеза 2-метилиндола, где в качестве катализатора нспользо-лись комплексы палладия. С целью проверки каталитических свойств полученных нами комплексов 1ссто литературного [РсЮ^МеСМ);] использовали комплекс ди[3-

ндолил)дифенилфосфино|дироданопалладат (II). К сожалению, если в литературе выход 2-пилиндола составил 85°о, то в нашем случае 2-метилиндол получили с выходом 50Ч'г>.

СН СН-СН 2

катализ ->■

Ш2

NH Ме

При циклизации орто-хлор-М-аллилатшлина в присутствии эквимольпого количества М|';1'Р11))|1 рапсе с выходом 46% был получен ска гол (3-метилиндол). Нам удалось довести выход этого оединения до 50° о. но используя каталитические количества ди[3-индолнл)дифе11илфоефино1дироданона.глада[а (II):

^ С1 ^^ хМе

I катализ I

v NHCH2CH-CH2 ^^ NH

При замене орто-хлор-К-аляилаиилиш на орто-йод-Ы-аллиланилин выход удалось довесп

60%.

Таким образом, нами показано, что комплекс 3-индолиддифенилфосфина с дироданопалл; том (II) может катализировать реакции циклизации при синтезе производных индола, что тре( дальнейших исследований и в других областях катализируемых реакций.

7.Нсследова)ше биологической активности некоторых производных индола.

Использование фосфорорганических соединений предполагает получение информации об биологической активности и способах обнаружения в окружающей среде. Для фосфорорганичса соединений особенно актуальна проблема воздействия на холинэстеразу (аитихолинэстеразная акт ность).

На кафедре прикладной экологии Казанского государственного университета было изуче взаимодействие синтезированных в ходе выполнения данной работы соединений с холинэстсразо! модельных лабораторных экспериментах. Для этого была использована методика скрининга антихш нэстеразной активности, разработанная на этой кафедре. Суть методики состоит в проведении реакц взаимодействия исследуемого соединения со стабилизированным препаратом холииэстеразы в стро контролируемых условиях.

Все эксперименты проводили в двух вариантах. В первом случае фермент сначала смешис ли с исследуемым соединением (стадия инкубирования), а загем в смесь добавляли су бстрат и фот метрически измеряли скорость его ферментивного гидролиза. Во втором варианте к раствору фермен сразу добавляли смесь субстрата и ингибитора, так что оба реагента взаимодействовали с холинэстер зой одновременно. Выводы о механизме ингибирования и потенциальной опасности соединений д. высших животных могут быть сделаны на основе изучения кинетики ингибирования. Результаты, п лученные при инкубировании фермента с изучаемыми соединениями в отсутствие субстрата, присед ны в табл. 11.

Таблица 1

Необратимое ингибирующее действие изученных соединений

№ Название кп, М'мин"' Диапазон концентраций, использованных для расчета к„.М

1 3-(индолил)дифенилфосфин не ингибирует -

2 3-тиосемикабазон изатина 180 (0.7-7.0)* 10"4

3 З-гидрокси-З-дифенилфосфиноиндолинон-2 286 (0.3-7.2)х10'4

4 З-гидрокси-З-дифенилфосфиноксидндолинон-2 826 (0.7-7.2)х10"5

5 ди[3-(индолш1)дифенилфосфонито]-диродаиопалладат (11) не ингибирует

Значения кп, рассчитанные из наклона зависимости 1п(1Ло) - С], могут служить оценкой относительной антихолмнэстеразной активности соединений. Так, для большинства фосфорорганических пестицидов (согласно литературным данным) значения кп составляют пх(10!-107) М'1 мин"1 для того же фермента. Еще выше значения кп для боевых отравляющих веществ. Тем не менее, по антихолинэсте-разному действию соединение (3) можно поставить в один ряд с такими соединениями инсектоакари-

юго действия, как окгамегил или хлорофос. Представляется перспективным дальнейшее исследо-е указанного ряда соединений с целью выявления перспективных препаратов антихалинэсгеразно-гйсгвия. Они могут найти применение в качестве инсектицидов инсектоакарицидного действия ииорелаксантов в фармакологии.

В качестве предварительной количественной характеристики обратимого ингибирования но использовать концентрацию ингибитора, вызывающую 50°'о-мое снижение скорости фермента-юй реакции или связанную с ней величину рЬо = -^Сь Полученные значения (табл 12) сопостави-е характеристиками необратимого ингибирования. что свидетельствует о существенном вкладе ги.'.гой составляющей ингибирования.

Таблица 12.

Обратимое ингибирующее действие изученных соединений

№ рЬ<* М Диапазон определяемых концентраций. М

1 3.0 (0.35-6,3)х Ю-4

2 3.5 (0.75-7.0}х 10"4

3 2.9 (О.З-З.О)хЮ-4

4 3.6 (0.7-7.2)х10-1

Таким образом, биохимическое тестирование соединений позволяет заключить, что помимо ;]юрилирования (соед. 3), наблюдается неспецифическая инактивация белка (соед. 2). а также 1Тимое ингибирующее действие, связанное с действием катионных частиц (предположительно иона фония). По кинетическим параметрам ингибирования изученные соединения являются слабыми ибиторами. в 10-100 раз уступающими традиционным модельным ингибиторам холннэстераз -форортаническим пестицидам. Ферментный тест может быть использован для количественного еделения соединений в водных растворах.

Изучение стабилизирующего действии Р(Ш)-содержащих производных индола на полиэтилен низкого давления.

В центральной лаборатории ОАО "Казаньоргсинтез"' проведены испытания соединений нн-ыюго ряда, синтезированных в нашей лаборатории: 3-(индолил)диэтоксифосфонит (1а), 3-долил)диизопропоксифосфонит (1е), 3-(индолил)дифеноксифосфонит (1в), 3-долил)дифенилфосфин (4а). 1-(индолил)тетраэтилдиамидофосфит (2а), 3-

долнл)диэтоксигиофосфонат (9а). 1 -(индолил)те7раэтидяиамидотнофосфат (96).

Выше приведенные соединения испытывались как вторичные антиоксиданты в смеси с пер-шыми антиоксидантами полиэтилена низкого давления (ПЭНД) пространственно затрудненными юлами. В качестве последнего использовался термостабилизатор фирмы "Сиба" (Швейцария) ирга-;с 1010. применяемый в производстве ПЭНД. Соотношение ирганокса 1010 и соединений, предос-ленных на испытания, в смеси составляло 1:1. Данное соотношение было аналогичным соотноше-о ирганокса 1010 : иргафокса 168 в гермостабилизаторе тагоже типа - ирганоксе В 225. При провеши испытаний этот ангноксидант служил реагентом сравнения.

Результаты испытаний показали, что исследуемые вещества в композиции достаточно эф-сгивны, однако, расход их несколько превышает расход ирганокса В 225. Имеющиеся положитель-е результаты позволяют сделать заключение о перспективности работ в этом направлении для соз-шя тер.иостабнлизаторов полимеров.

Выводы

1. Впервые изучено прямое фосфорилирование индола (2-метилиндола I дифенилхлорфос-ном. протекающее селективно по положению С1 индола, и фосфорилирование изатина фенилфосфином. приводящее к неизвестному ранее З-гидрокси-З-дифенилфосфиннлиндолинону-2.

2. Экспериментально проверены известные синтезы 1-(индолил)фосфитов и 3-|дол11л)фосфонигов и предложены улучшенные препаративные методы получения этих соединений с сто\I проведенных квантово-химических расчетов молекул реагентов.

3. Синтезированы новые комплексы индолилфосфитов и индолилфосфонитов с со палладия (II), которые обладают каталитическими свойствами, в частности, при синтезе индол соединений реакцией циклизации.

4. Впервые исследована реакция плоско-квадратного низкоспинового бис-дии дикегоновото комплекса кобальта (II) в качестве индикаторной системы для изучения комплекс« зования индолилфосфонитов.

5. Проведена газохроматофафическая оценка сорбционных свойств Р(Ш)-содсрж; производных индола.

6. Обнаружено, что Р(Ш)-содсржащис производные индола эффективны в композици стандартными антиоксидантами и могут быть рекомендованы в перспективе для создания термос лизаторов полимеров.

7. Показало, что некоторые синтезированные производные индола, проявляют разлн действие на холинэсгеразу (фосфорилирование, неспецифическая инактивация белка, обратимое i бирующее действие). Ферментный тест может быть использован для количественного определ соединений в водных растворах.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. H.A. Гуревич., В.А Ярошевская. Фосфорсодержащие производные индола и пирро ХГС. -ООО №8 -C,iaiUQ7Q.

2. В.А. Ярошевская, В.К. Половшие, П.А Гуревич. Сорбционные свойства некоторых форилированныхиндолов.//ЖОХ.-2000 - т 7() г П53-1255

3. В.А. Ярошевская, В.К. Половняк, П.А, Гуревич. Взаимодействие C0S4C4PI11 (индолил)фосфигами по данным ЭПР.//ЖОХ - 2000 - f С.1253-1256

4. В.А. Ярошевская, В.К. Половняк, П.А. Гуревич. Синтез, состав и некоторые cboi комплексов Pd(II) с производными индола. // Депонирование в ВИНИТИ №2285-В99. Казань, 19 С. 14.

5. П.А. Гуревич, В.А. Ярошевская . Биологическая активность фосфорсодержащих инд и пирролов./Y Научная сессия, посвященная памяти профессора И.М. Шермергорна: Тез. Докл. K;i 1997-С.96.

6. В.А Ярошевская, П.А. Гуревич. Производные индола как модификаторы ПЭНД. международная конференция молодых ученных.. Казань 1998 - С. 139.

7. В.А. Ярошевская, П.А. Гуревич, В.К. Половняк. Изучение комплексообразования ц водных индола с металлами платиновой группы. // Итоговая научная конференция КГГУ, 1998. -С.

8. В.А Ярошевская, П.А. Гуревич, В.К. Половияк. Изучение взаимодействия бие-дк дикегоновото комплекса с Р(Ш)-производными индола по данным метода ЭПР. // Итоговая нау конференция КГТУ, 1999.-С. 17.

Соискатель

Заказ {?£ Тираж 80 Э1

Офсетная лаборатория КГТУ 420015, г.Казань, ул. К.Маркса, 68

Введение

1 .Производные индола с Р(Ш)-содержащими заместителями 1.1 .Литературные сведения

1.1.1.Фосфорилирование инндола хлорангидридами кислот

1.1.1.1.Фосфорилирование индола в пиррольную часть молекулы

1.1.1.2.Фосфорилирование индола в бензольную часть молекулы

1.1.1.3. Фосфорилирование карбонильных производных индола £ 3 1.1.2.Фосфорилирование эфирами и амидами кислот Р(Ш), ¿ фосфинами

1.1.2.1.Фосфорилирование индола в пиррольный фрагмент ¿5 молекулы

1.1.2.2.Фосфорилирование индола и изатина в бензольный ¿7 фрагмент молекулы

1.2.Обсуждение результатов

1.2.1. Синтез 3-(индолил)фосфонитов с использованием реактива Гриньяра 3/

1.2.2.Синтез 3-(индолил)фосфонитов алкоголизом

1 -(индолил)тетраалкилдиамидофосфита ^

1.2.3. Синтез 3-(индолил)фосфинов взаимодействием дифенилхлорфосфина с индолом и дифенилфосфина с изатином ^

1.2.4. Синтез 1 -(индолил)фосфитов

1.2.4.1.Синтез 1 -(индолил)фосфитов из индолилнатрия и

1-(индолил)фосфитов из индола и

1 -(индолил)фосфитов

1 -(индолил)фосфитов хлорфосфитов

1.2.4.2.Синтез хлорфосфитов

1.2.4.3.Синтез индолилдихлорфосфита

1.2.4.4.Синтез (индолинил)фосфитов

1.3.Сорбционные свойства индола и его производных

2.Комплексы платиновых и других переходных металлов с азот(Ш)- и фосфор(Ш)- органическими лигандами

2.1 .Методы получения и свойства

2.1.1 .Комплексы с азотсодержащими лигандами

2.1.2.Комплексы с фосфорсодержащими лигандами

2.1.3.Способы получения и области применения комплексов

2.1.4.Обсуждение результатов

2.2.Характер координации лигандов по данным метода ЭПР

2.3. Каталитические • свойства комплексов Рс1(П) с производными индола

2.4.Оценка эффективных зарядов на донорных атомах Р(Ш), N(111) по данным квантово-химических расчетов

3.Возможные области применения фосфорилированных производных индола зп

3.1.Биологическая активность фосфорилированных производных индола

3.1.1 .Результаты и обсуждения

3.1.1.1 .Необратимое ингибирование

3.1.1.2.Обратимое ингибирование

3.1.2. Экспериментальная часть (определение

54 5В антихолинэстеразной активности)

3.1.2.1 .Реактивы и оборудование

3.1.2.2. Методы исследований 400 3.2. Стабилизирующее действие Р(Ш)-содержащих производных индола на полиэтилен низкого давления 4 О 2.

4. Экспериментальная часть -/£} ^

4.1. Синтез исходных соединений £

4.2.Реакции индолилмагниййодида с хлорфосфитами 4 ОУ

4.3. Алкого лиз 1 -(индолил)тетраалкилдиамидофосфита 4 / / 4.3.1 .Кросс-эксперимент ^

4.4.Взаимодействие индола с дифенилхлорфосфином 4 №

4.5.Взаимодействие изатина с дифенилфосфином ^^ у / / '

4.6.Взаимодействие индолилнатрия с хлорфосфитами ^ ^ ^

4.7. Взаимодействие индола с хлорфосфитами

4.8.Взаимодействие 1-(индолил)дихлорфосфита со спиртами и {{£ аминами

4.9.Синтез 1-(индолил)фосфитов из 1-(индолинил)фосфитов 4i

4.10.Взаимодействие индолилфосфонитов и -фосфитов с серой

4.11.Метод синтеза комплексов палладия с производными 447 индола

4.12.Синтез 2-метилиндола 4 4.9 Выводы

Индол с полным правом можно назвать уникальным соединением и с уверенностью утверждать, что ни одному веществу не посвящено столько монографий и публикаций [1-4]. Индольная система входит в состав многих биологически важных соединений. В качестве примера можно указать на незаменимую аминокислоту - триптофан, ростовое вещество -гетероауксин - индолилуксусную кислоту, один из медиаторов при передаче нервных импульсов - серотонин, большую группу индольных алкалоидов, ряд антибиотиков (например, индолмицин, пимрин). В медицинской практике используется целый ряд индольных препаратов, полученных синтетическим путем, с различным спектром действия: мексамин (для профилактики радиационных поражений), индопан (антидепрессант), индометацин (противовоспалительная активность) и другие.

Общеизвестна высокая биологическая активность фосфороорганических соединений, среди которых обнаружены: высокодейственные пестициды, соединения с антихолинэстеразной активностью, с антивирусным и антимикробным действием, боевые отравляющие вещества.

Естественно предположить, что сочетание в одной молекуле индольного и фосфорного фрагментов позволяет ожидать от фосфорсодержащих индолов проявления определенных полезных свойств, прежде всего в плане биологической активности. Примером подобного сочетания может служить природное соединение - псилоцибин (4-фосфат диметилтриптамина) - активное начало "мексиканских грибов" с высоким" галлюциногенным действием [5].

В лаборатории имени А. Е. Арбузова кафедры органической химии Казанского государственного технологического университета свыше 35 лет проводятся работы по поиску путей синтеза фосфорсодержащих индолов с целью выявления полезных, свойств этих соединений и, прежде всего, в плане биологической активности. Настоящая работа является логическим продолжением этих исследований.

Актуальность выбранной темы определяется тем, что к настоящему времени накоплен значительный материал по методам синтеза различных типов фосфорсодержащих производных индола. Причем большинство из них синтезированы в лаборатории имени А. Е. Арбузова кафедры органической химии Казанского государственного технологического университета, где выполнялась настоящая работа.

Вместе с тем, имеется небольшое количество публикаций, посвященных биологической активности фосфорсодержащих индолов (ФОС-индолов), и практически отсутствуют сведения о других аспектах применения этих соединений.

Это определяет интерес как к совершенствованию уже известных методов синтеза ФОС-индолов, так и к поиску возможных путей их использования. Целью работы являлись: разработка препаративных методов синтеза как известных, так и новых производных фосфорсодержащих индолов; использование Р(Ш)-содержащих производных индола в качестве лигандов для получения соединений палладия (II) и бис-дитио-а-дикетонового комплекса Со(П); попытки применения комплексных соединений палладия (II) в качестве катализаторов для синтеза различных индольных соединений; 8 исследование сорбционных свойств Р(Ш)-содержащих производных индола методом газожидкостной хроматографии; изучение антиоксидантной и термостабилизирующей активности Р(Ш)-содержащих производных индола в полиэтилене низкого давления; исследование биологической активности некоторых производных индола.

Научная новизна работы определяется тем, что впервые изучено взаимодействие индолилфосфитов и индолилфосфонитов в реакциях комплексообразования с тетрароданопалладатом калия и показано, что образующиеся комплексы обладают каталитическими свойствами, в частности, в реакциях циклизации. Впервые исследована реакция плоскоквадратного низкоспинового бис-дитио-а-дикетонового комплекса кобальта (II) в качестве индикаторной системы для изучения комплексообразования индолилфосфонитов. Проведена газохроматографическая оценка сорбционных свойств Р(Ш)-содержащих производных индола.

Практическая значимость работы состоит в том, что усовершенствованны препаративные пути синтеза 1 -(индолил)фосфитов и 3-(индолил)фосфонитов, представляющие интерес для химии в плане целенаправленного синтеза новых соединений. Найдено, что комплексы Рс1(П) с индолилфосфитами и индолилфосфонитами обладают каталитической активностью, в частности, при синтезе индольных соединений реакцией циклизации. Показана зависимость сорбционных свойств Р(Ш)-содержащих производных индола от окружения атома фосфора. Изучение поведения Р(Ш)-содержащих производных индола в полиэтилене низкого давления свидетельствует, что исследуемые вещества эффективны в композициях со стандартными антиоксидантами и могут 9 быть рекомендованы в перспективе для создания термостабилизаторов полимеров.

Впервые изучено прямое фосфорилирование индола (2-метилиндола) л дифенилхлорфосфином, протекающее селективно по положению С индола, и фосфорилирование изатина дифенилфосфином, приводящее к неизвестному ранее З-гидрокси-З-дифенилфосфинил-индолинону-2.

Впервые исследована реакция плоско-квадратного низкоспинового бис-дитио-а-дикетонового комплекса кобальта (II) в качестве индикаторной системы для изучения комплексообразования индолилфосфонитов.

Изучение биологической активности некоторых производных индола, синтезированных в ходе выполнения настоящей работы, показало, что эти соединения оказывают различное действие на холинэстеразу. Помимо фосфорилирования, наблюдается неспецифическая инактивация белка, а также обратимое ингибирующее действие, связанное с действием катионных частиц. Ферментный тест может быть использован для количественного определения исследуемых соединений в водных растворах.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на научной сессии, посвященной памяти профессора И М. Шермергорна (г. Казань, 1997 г), на 9-ой международной конференции молодых ученых (г. Казань, 1998 г), на итоговых научных конференциях КГТУ (1997, 1998, 1999 годы).

По материалам диссертации имеется обзор в журнале "Химия гетероциклических соединений", 2 статьи в Журнале общей химии, одна статья депонирована; опубликованы 2 тезисов конференций.

10

Изучение биологической активности некоторых производных индола, синтезированных в ходе выполнения настоящей работы, показало, что эти соединения проявляют различное действие на холинэстеразу.

Для объяснения исследуемых превращений и предсказания направления фосфорилирования в индоле привлечен аппарат квантовой химии.

Объем. Работа выполнена на ^страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 7 рисунков, 203 литературных источника.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, списка литературы, выводов, приложений. Каждой главе предшествует литературный обзор, посвященный той проблеме, которая рассматривается в данном разделе.

120 ВЫВОДЫ

1. Впервые изучено прямое фосфорилирование индола (2-метилиндола)

-2 дифенилхлорфосфином, протекающее селективно по положению С индола, и фосфорилирование изатина дифенилфосфином, приводящее к неизвестному ранее З-гидрокси-З-дифенилфосфинил-индолинону-2.

2. Экспериментально проверены известные синтезы 1-(индолил)фосфитов и 3-(индолил)фосфонитов и предложены улучшенные препаративные методы получения этих соединений с учетом проведенных квантово-химических расчетов молекул реагентов.

3. Синтезированы новые комплексы индолилфосфитов и индолилфос-фонитов с солями палладия (II), которые обладают каталитическими свойствами, в частности, при синтезе индольных соединений реакцией циклизации.

4. Впервые исследована реакция плоско-квадратного низкоспинового бис-дитио-а-дикетонового комплекса кобальта (II) в качестве индикаторной системы для изучения комплексообразования индолилфосфонитов.

5. Проведена газохроматографическая оценка сорбционных свойств Р(Ш)-содержащих производных индола.

6. Обнаружено, что Р(Ш)-содержащие производные индола эффективны в композициях со стандартными антиоксидантами и могут быть рекомендованы в перспективе для создания термостабилизаторов полимеров.

7. Показало, что некоторые синтезированные производные индола проявляют различное действие на холинэстеразу (фосфорилирование, неспецифическая инактивация белка, обратимое ингибирующее действие). Ферментный тест может быть использован для количественного определения соединений в водных растворах.

121

1. Sundberg R.J. The chemistry of Indoles. N.Y.,L.:Acad. Press, 1970. 489p.

2. Houlihan W.J. Indoles N.Y.: Wiley-Intersci - p.l, 1972. 587 p.: p 11,1972. -615 p.; p.Ill, 1979.-586 p.

3. Жунгиету И., Будылин., Кост А.Н. Препаративная химия индола. Кишинев: Штиинца, 1975. 262с.

4. Жунгиету.И., Рехтер М.А. Изатин и его производные. Кишинев: Штиинца, 1977.-288с. .

5. Hofman А.Б Heim R., Brak A. i.a. Psilocubin und Psilocin, zwei psuchotrope Wirkstoffe aus mexikanishen Rauschpilsen. //Helv. Chim. Acta- 1959. Vol. 42.-P.1557.

6. Mingoia.Q. . Su alcuni nuovi fosfossidi et acidi fosfonici a nukleo pirrolico e indolico. // Gazz. Chim. Ital. 1930. - Vol. 60. - P. 144.

7. Redmore D. Heterocyclic systems bearing phosphorus subtituents. Sintensis and Chemisnry.// Chem. Rev. 1971. - Vol. 71(3). - P.315.

8. Разумов А.И., Гуревич .П.А., Байгильдина.С.Ю. Фосфорилированные индолы (обзор). // ХГС. 1976. - № 7. - С. 867.

9. Гуревич П.А., Москва В.В., Киселев В.В. Фосфорсодержащие производные пиррола, пирролидина и пирролидона. // Итоги науки и техники. Органическая химия. М.:ВИНИТИ, 1993. - Т.30. - С.3-30.

10. Hughes D.L. Synthesis of indoles on reaction of Fisher.// Organic Preparations and Procedures International. 1993. - Vol. 25. - P. 609.

11. Гуревич П.А., Ярошевская B.A. Фосфорсодержащие производные индола и пиррола - ХГС. - 2000. - per № 102 М-99 - в печати.

12. Комина Т.В.- Фосфорилирование индолов хлоридами и амидами кислот фосфора. Дис. К.х.н. Казань. 1982.122

13. Гуревич П.А., Разумов А.И., Комина Т.В., и. др. Фосфорилирование индолов хлорангидридами кислот Р(Ш). //ЖОХ 1985. - №5. - С. 1257.

14. Moscva V.V., Gurevitch Р.А., Komina T.V., Rasumov A.I. Phosphorilation of indoles and pirrols by Р(П1) clilorids. // Conference internationall de chemie du Phosphore. Resumes. France. Nice. 1983 Abstr.71

15. Гуревич П.А., Москва B.B., Комина T.B., Степанов П.А. Киселев В.В., Молостов В.И. Индолы и пирролы в реакции фосфорилирования хлоридами кислот Р(Ш). //Успехи химии азотистых гетероциклов. -Ростов -на Дону. Изд-во Ростовского ун-та, 1982. - С.229.

16. Разумов А.И., Гуревич П.А., Москва В.В., Комина Т.В., Киселев В.В., Степанов П.А., Клементова Г.Ю. Фосфорилирование индолов и пирролов. //Тез. VII Всесоюз. Конф. по химии ФОС. Л., 1982. - С.239.

17. Разумов А.И., Гуревич П.А., Байгильдина С.Ю., Зыкова Т.В. Фосфорилированные аминоалкилиндолы. // ЖОХ. 1974. - Т.44 - № 11. -С.2587.

18. Байгильдина С.Ю. Фосорилирование индола и его производных. Дис к-та. хим. Наук. Казань, 1975.

19. Ахметова Г.З., Гуревич П.А., Москва В.В. Фосфорилированные в фенильном ядре производные 2 индолинона. //ЖОХ. - 1998. - Т.68, №11.- С.2055-2056.

20. Завлин П.М. Исследование взаимодействия хлорангидридов кислот фосфора с конкурирующими нуклеофильными реагентами. // Химия и применение фосфорорганических соединений. Тр. IV конф. М.: Наука, 1972. С.134.

21. Мусабекова З.Р. Индолы в реакциях конденсации и фосфорилирования. Дис. К-та хим.наук. Казань, 1994.123

22. Гуревич П.А., Киселев В.В., Москва В В., Зыкова Т.В., Максютова С.Т. Алкоголиз амидофосфитов. //Изв.АН СССР. Сер. Хим. 1987. - №8. -С.1826.

23. Мусабекова З.Р., Гуревич П.А., Александрова И.Г., Газизов Т.Г. Индолилфосфиты // ЖОХ 1992 Т.62 - №3. - С.708.

24. Пурдела Д., Вылчану Р. Химия органических соедингеий фосфора. -М.: Наука, 1972.-752с. •

25. Khrebtova S.B.,. Vasyanina L.K., Nasarov F.F., Koroteev P.M., Nifantiev E.E. Phosphorylation of nitrogen-containing compounds // XI International conference on chemestry of phosphorus compounds. Kazan, 1996. - Abstr. 113.

26. Толмачев A.A., Ивонин С.П., Харченко A.B., Козлов Э.С. Фосфорилирование 1, 2 диметилиндола трехбромистым фосфором и дифенилхлорфосфином// ЖОХ. - 1990. - Т.60. - №7. -.С.1668.

27. Tolmachev А.А., Ivonin S.P., Chaikovskaya А.А., & other. C-phosphorylation of nitrogen-containing electron-rich heterocycles.//XII International conference of chemistry of phosphorus compounds. Kazan, 1996. - Abstr. 87.

28. Степанов П.А., Разумов А.И., Гуревич П.А. Фосфорилирование 5-оксиндолов амидофосфитами. // ЖОХ. 1982. - Т.52. - №8 - С. 19281929.

29. Гуревич П.А., Степанов П.А., Разумов А.И., Фосфорилирование индолов в бензольное ядро//ЖОХ. 1982. - Т.53. - №4. -.С.941-942.

30. Степанов П.А. Синтез,, строение и некоторые свойства индолов, фосфорилированных в бензольное ядро. Дис. К-та хим.наук. - Казань, 1983.124

31. Терентьев А.П., Бан-Лунь Г., Преображенская М.Н. Введение заместителей в бензольное ядро бензола. // ЖОХ. 1962. -Т.32 - №4. -.С.1335.

32. Преображенская М.Н., Федотова М.В., Соркина Н.П. и др. Производные индола. Применение индолин-индольного метода для синтеза производных триптофана и гетероауксина. // ЖОХ. 1964. - Т.34- №4. -.С.1310.

33. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. -М.: Химия, 1976. 528 с.

34. Гуревич П.А., Степанов- П.А., Зыкова Т.В., Разумов А.И. Синтез 6-индолилфосфонатов. //ЖОХ. 1983. - Т.53. - №10. -.С.2395.

35. Матевосян Г.Л., Водоватова С.Н., Завлин П.М. Прямое замещение нитрогруппы на фосфорилированную 5(6) нитробензимидазолом. // ЖОХ. - 1980. - Т.50. - №12. -.С.2803.

36. Газизов М Б., Хайруллин P.A. Реакции хлоридов трехкоординированого фосфора с кислородсодержащими органическими реагентами. // Итоги науки и техники. Органическая химия. М.:ВИНИТИ, 1990, - Т.15. - С.1-95.

37. Разумов А.И., Гуревич П.А., Нуртдинов С.Х. и др. О взаимодействии хлорфосфитов с карбонильными производными индола. // ЖОХ. 1977. -Т.17. - №6. - С.1421.

38. Терентьев А.П., Виноградова Е.В., Четвериков В.П., Лененко B.C. Введение заместителей в бензольное ядро индола. // ХГС. 1980. - №2. -С.258-261.

39. Ахметова Г.З., Гуревич П.А., Москва В.В., Архипов В.П. Фосфорилирование изатина пирокатехинхлорфосфитом. // ЖОХ. 1998.- Т.68. -№12. -.С.2057-2058.125

40. Frenzel A., Gluth M., Herbstrimer R. The receive of indolylphosphites. //J. Organometalic Chem. 1996. - P.514.

41. Разумов А.И. , Гуревич П.А., Муслимов С.A. 1 Индолиламинофосфины. ЖОХ. - 1976. - Т.46. - № 12. - С.2746.

42. Разумов А.И., Гуревич П.А. Муслимов С.А., Комина Т.В. и др. О взаимодействии хлорфосфитов с карбонильными производными индола. //ЖОХ. 1980. - Т.50. -№4. - С.778.

43. Муслимов С.А. Фосфорилирование индолов некоторыми производными кислот фосфора. Дис. К-та. Хим. Наук. Казань, 1978.

44. Батыева Э.С., В.А. Альфонсов., Замалетдинова Г.У., Пудовик А.Н. О механизме реакции переамидирования и алкоголиза амидофосфитов. // ЖОХ. 1976. - Т.46. - № 10. - С.2204.

45. Иванов Б.Е., Самурин C.B. Взаимодействие N метилфталимида и N -метилбензамида с эфирами и амидами фосфористой кислоты. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. - 1974. - №9. - С.2075.

46. Разумов А.И., Гуревич П.А., Муслимов С.А. Получение алкиловых эфиров 3-индолилфосфонистой кислоты. // ЖОХ. 1978. - Т.48. - №2. -С.251-255.

47. Гуревич П.А., Разумов А.И., Комина Т.В., Клементова Г.Ю., Байгильдина С.Ю. Возможные пути использования индола продукта коксохимии. // XII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. - М.: Наука, 1981. - №4. С.214.126

48. Codogan J.I.G., Sears D J., Smith D.M. Activated Aromatic Nitro- groups by tervalent phousporus reagent // J.Chem. Soc.(C ) 1969. - №10. - P.1314.

49. Troxler F., Seemann F., Hofinan A. Abwaldungsprodukte von Psilocybin und Psilocin // Helv. Chim. Acta. 1959. - vol. 42. - №226- P. 2073-2095.

50. Морозовская JI.M., Колесникова M.A., Суворов H.H . Производные индола. О фосфорилированные эфиры серотонина. // ЖОХ - 1968. -Т.38. -№12. -С.2788.

51. Суворов Н.Н., Шашков B.C. Химия и фармакология средств профилактики радиационных поражений. М.:Атомиздат, 1975. - 39с.

52. Nenitzesku С. Under eine neue Indole Synthese. - Berlin, 1925. - B. 58. -s.1063

53. Гуревич П.А., Разумов А.И., Степанов П.А. Фосфорилирование 5-оксииндолов амидофосфитами. // ЖОХ. 1982. - Т.53 - №4. - С.941-942.

54. Гуревич П.А., Разумов А.И., Степанов П.А. Фосфорилирование индолов в бензольное ядро. // ЖОХ. 1982. - Т.52 - №8. - С. 1928-1929.

55. Шведов В.И., Панишева Е.К., Власова Т.Ф. и др. Синтез и аминометилирование 6- оксииндолов. // ХГС. 1973. - №10 - С. 1354.

56. Monti S.A., Jonson W.O. Pasition selective Mannich reaction of 5-and 6-hydroxyindoles. // Tetrach. 1970. - vol.26. - P.3685.

57. Torraiba E.A., Myers T.C. Reactions of Quaternary salts of gramine with diethyl and triethyl phosphite.// J. Org. Chem. 1957. - Vol. 22. - P.972-975.

58. Ахметова Г.З., Гуревич П.А., Москва B.B., Архипов В.П. Фосфорилированные в фенильном ядре производные 2 индолинона. // ЖОХ. - 1998. - Т.68. - №12. - С.2055-2056.

59. Jonson E.F., Fields Е.К. Dihydroquinilines. The action of Metal Hydrides on quaternary quinolinium salts. // J.Org. Chem. 1962. - Vol. 27. - №2.- P.402.127

60. Пудовик А.Н., Батыева Э.С., Офицеров E.H., Альфонсов В.А. О механизме реакций кислот трехвалентного фосфора с аминами и карбонилсодержащими соединениями. // ЖОХ. 1975 Т.45. - № 10. -С.2338-2339.

61. Нифантьев Э.Н., Завалишина А.И., Тер-Ованесян М.Р. Взаимодействие диалкиламидофосфористой кислоты с этиленимином. // ЖОХ. 1996. -Т.39. - № 2. - С.360-365.

62. Гуревич П.А., Разумов А.И., Комина Т.В., и.др. Фосфорилирование индолов хлорангидридами кислот трехкоординированного фосфора. // ЖОХ. 1985. - Т.55. - № 6. - С.1257-1262.

63. Бусыгина Т.Е., Половняк В.К., Ахметов Н.С. Комплексные соединения палладия (IV) с арилфосфинами. // ЖОХ. 1984. - Т.54. - №2. - С.232-238.

64. Адамов Н И., Половняк В.К., Ахметов Н.С., и др. Начальные стадии активации кислородом комплексов Pd(0) с арилфосфинами. // ЖНХ. -1984. Т.29. - №2. - С.2865-2868.

65. Цициктуева JI.A., Рогов В.К., Русецкий О.И. Характер координации роданогрупп в комплексах палладия (II) с арилфосфинами по данным ИК- спектров. // ЖНХ. 1984. - Т. 29. - №10. - С.2682-2683

66. Plieninger H. Notiz under dir Alkylierung des Indoles. // Ber. 1954. - В. 87. - №1,-S. 127-129.

67. Новиков В.Ф., Виноградов M.С., Исследование фосфорорганических неподвижных фаз на основе хроматографических факторов полярности. //ЖАХ . 1980. - Т.34. - №12. - С.2391- 2398.

68. Киселев A.B., Иогансен A.B., Сакодынский К.И., и др. Физико -химические методы применения газовой хроматографии. : М.: Химия, 1973. 254с.128

69. Новиков В.Ф., Нуртдинов С.Х., Вигдергауз М.С. Изучение межмолекулярного взаимодействия фосфорорганических соединений с протонодонорными и протоноакцепторными веществами. В сборнике «Успехи газовой хроматографии».-Казань, 1978. Вып. 5. С.32.

70. Монеев Г.М., Вигдергауз М.С. Хроматографическое исследование неподвижных фаз. // ЖАХ. 1975. - Т.ЗО. - № 8. - С.1080-1082.

71. Лурье A.A. Хроматографические материалы. М.: «Химия», 1978. 276с.

72. Рязанов Л.В., Новиков В.Ф., Вигдергауз М.С. Селективные свойства неподвижных фаз. // Изв. Вузов, Сер. Хим, 1984. Т.26. - № 10. - С.1210-1213.

73. Vigdergaus M.S., Martynov A.A. Chromatograhia. // J. Chem. Soc. 1976. -Vol. 9. P.548.

74. Захарова H.B., Сафаева Ф.З., Дмитриева Г.В., Вигдергауз М.С. Оценка хроматографической полярности низкотемпературных неподвижных фаз. // ЖАХ,- Т.34. № 12. - С.2399-2405.

75. Киселев A.B., Яшин Я.И. Газо-адсорбционная хроматография. М.: Наука, 1967. 256с.

76. Желиговская Н., Черняев И. Химия комплексных соединений. М.: Мир, 1966.-13с.

77. Костромина H.A. и др. Химия координационных соединений М.: Высшая школа, 1990.-30с.

78. Координационные соединения как добавки, улучшающие свойства полимерных материалов /А.И. Присяжнюк, Т.В.Кошарова, В.В. Неделько и др.//Координационная химия. Сер.Х. -1994.-Т 20. № 4. -С.243.

79. Иванов H.A., Курбанова А.П., Ефименко H.A. и др. О способах координации пиперазина в комплексах платины (II), платины (IV), палладия (II). // Сер. Химия 1993.-Т.19. - №12. -С.911-919.129

80. Крылова Л.Ф., Диканская Л.Д., Федотова М.А. Моноциклические комплексы платины(П) и палладия (II) с аминокислотами ряда глицина. // Координационная химия. Сер. Химия 1994. - Т.20. - № 1.-С.57-59.

81. Грап С Р., Курбакова Л.Г., Кузьмина Л.Г. и др. Синтез, спектральные свойства и структура комплексов палладия (II) с 3-метил-4-амино-1,2,4-триазол 2-ин-5-тионом. Координационная химия. // Сер. Химия 1995.-Т.21. -№10. -С.803-811.

82. Желиговская H.H., Писаревский А.П. Стручков Ю.Т. и др. Комплексонаты платины и палладия. // Координационная химия. Сер. Химия 1996. -Т.22. - №5.- С.370.

83. Гринберг A.A. Введение в химию комплексных соединений .-Л.: Химия, 1971. -232с.

84. Троицкая А Д. Роль центрального атома Pt(II), Pd(II), Ru(III) при комплексообразовании с фосфорсодержащими лигандами. Дис. Д.х.н,-Казань, 1968.

85. Корбидж Д. Фосфор. М.:Мир, 1982. 194с.

86. Левшина Г.А. Комплексные соединения двухвалентного палладия с триэтилфосфитом. Дис. К.х.н. - Казань, 1965, - С.48.

87. Кондратьева О.И. Исследование методом ЭПР комплексных соединений хрома(1), молибдена(У) с органическими производными фосфора(Ш). Дис. К.х.н. -Казань, 1972, - С.82.

88. Вилесов Ф.И., Зайцев В.М. Фотоионизация фенильных производных элементов V группы. // Докл. АН СССР. - 1964. - Т. 154. - Вып.4. -С.886-889.

89. Хайкин A.C.,Вилков A.B. Молекулярные структуры фосфорорганических соединений. //Успехи химии, 1974, Т. 40, вып. 12, С.2174-2202.130

90. Цветков Е.Н., Кабачник А.И. Сопряжение в ряду соединений трехвалентного фосфора. // Успехи химии 1974. - Т.40. - вып. 2. - С. 177225.

91. Кирби А., Уоррен С. Органическая химия фосфора. -М.: Мир,1971.37с.

92. Мингалеева К.С., Чистоклетов А.Н., Петрова А.А. Дипольные моменты и строение алкилфосфинов и производных алкилфосфонистых кислот. //ЖОХ. 1974. - Т. 44. - вып. 1. - С.103-106.

93. Elbels S., Bergman Н., Enblin W. Fotoelektron spektra of the Irimethyl compounds of the croup V elements. Constant ionisation potential of the lone pair orbital elektrons. //J. Chem. Soc. Faranday Trans. 1971. - T.3. - P. 555559.

94. Chat J., Duncananson L.A., Venansi L.M. Associazione tramite legami idrogeno nei complessi amminici del platino divalente. //Atti. Accad. Naz. Linsei. Red. 1954. - T.17. - №3-4. - P. 120-124.

95. Chat J., Duncananson L.A., Venansi L.M. The nature of the coordinate link. //J. Chem.Soc. 1955. - T.8. - №5. - P.2363-2371.

96. Orgel L. An electronic interpretation of the trans effect in platious cjmplecsis. //J. Inorg. And Nucl. Chem. 1956. - T.2. - №3. - P. 137-140.

97. Venanzi L.M. Phosphines complexes: 6 vs bonds and the nature of the trans-effects.// J. Chem. Soc. A. 1968. - T.4. - №4. - P. 161-167.

98. O'Connor C. Interaction of benzul chloride with triphenilfosfine complexes of iridium and platinum. // J. Inorg. And Nucl. Chem. 1970. - T.32. - №7. - P. 2299-2302.

99. Verstaiuft A.V., Redfield D.A., Cary L.W. Palladium (II) complexes of benzolfosforus ligands// Inorg. Chem. 1977. - T.16. - №11 - P. 2776-2786.

100. Порай-Кошиц M.A., Цинцинадзе Г.В. Распределение электронной плотности в ионе родана. // Сообщ. АН Груз. 1963. Т.32. - С.51-57.131

101. Порай-Кошиц М.А., Цинцинадзе Г.В. Успехи кристаллохимии комплексных соединений. Кристаллохимия роданидных и селеноцианидных соединений. Итоги науки. М.: Наука. - 1967. - 48с.

102. Сольский Д.В., Дорфман Я.А. Роль координации в катализе. Киев: Наукова думка. - 1976. - 32с.

103. Сольский Д.В., Дорфман Я.А., Ракитская Т.А. Протоноакцепторный катализ. Алма-Ата: Наука. - 1975. - 28с.

104. Burmeister J.N., Lim J.C. Mechanistic control by the size of the outgouing group in palladium (II) substitution reaktion. // Chem. Communs. 1980. - Vol -10.-P.1154-1155.

105. Хенрици-Оливе Г., Оливе С. Координация и катализ. М:.Мир. - 1980. -416с.

106. Содномов Б.Г., Половняк В.К., Троицкая А.Д. ИК и ЯМР спектроскопия комплексов тетрароданопалладата калия с фосфинами, фосфинитами, фосфинатами и фосфитами. -Казань, 1980. Деп. в ОНИИТЭХим. - №81хп. -80с.

107. Содномов Б.Г., Половняк В.К., Троицкая А.Д. РОС и ЯМР спектроскопия комплексов тетрароданопалладата калия с фосфорорганическими лигандами. // Координационная химия. Сер. Химия 1980. -Т.6 - №7,- С.1061-1063.

108. Яциминский К.Б. Хелатный, полухелатный и макроциклический эффекты. //Теорет. и эксперим. химия. 1980. - Т. 16. - №1. - С.34-40.132

109. Кукушкин Ю.Н. Химия координационных соединений. М.: Наука. -1976.-305с.

110. Кукушкин Ю.Н., Седова Г.Н. Внутрисферное окисление третичных фосфинов в комплексах переходных металлов. // Коорд. Химия. 1980. -Т.6. -№> 1. С.27-44.

111. Пожарский А.Ф. Концепция к- избыточности в химии гетероароматических соединений. // ХГС 1977. - №6 - С.721-740.

112. Иванова H.A., Курбаков А.П., Ефименко И.А. Природа роданидных лигандов в реакциях комцлексообразования// Координационная химия.1993.-Т.19.-№12.-С.911-919.

113. Шебалдова А.Д., Сафронова J1.A., Губина Т.И. Комплексные соединения типа PdPPh3(CNS)2. // Координационная химия. Сер. Химия.1994. Т.20. - №7. - С.527-530.

114. Дорохова H.H., Буплов A.C., Алкарский Е.Г. Координация CNS-группы в трифенилфосфиновом лиганде. // Координационная химия. Сер. Хим. 1994. - Т.21. -№5. - С.387-390.

115. Пюльман Б., Пюльман А. Квантовая биохимия. М.: Мир, 1965. - С. 262.

116. Сцент-Дьердьи А. Введение в субмолекулярную биологию. М.: Мир, 1964. -С.102.

117. Шебалдова А.Д., Сафронова JI.A., Губина Т.И. Взаимодействие солей платиновых металлов с карбамидопиразолами// Координационная химия . Сер. Хим. 1995. - Т.21. - №6. - С.486-488.

118. Бабко А.К. Физико-химический анализ комплексных соединений в растворах. Киев: изд. АН УССР, 1955. С. 118.

119. Толмачев В.Н. Труды института химии ХГУ. Харьков: изд. ХГУ, 1954.-С. 83.133

120. Альтшулер С.А., Козырев Б.М. Электронный парамагнитный резонанс соединений элементов промежуточных групп. М.: Наука, 1972. - 365с.

121. Вертц Дж., Болтон Дж. Теория и практическое приложение метода ЭПР.-М.: Мир, 1975.-548с.

122. Рыжманова A.B., Овчинников И.В., Яблоков Ю.В. Исследование методом ЭПР влияния заместителей при фосфоре (III) в его органических производных на магнитные параметры дитиодикетонового комплекса Со (II). //ЖНХ. 1975. - Т.20. - С.165-169.

123. Рыжманова A.B., Яблоков Ю.В., Троицкая А.Д. Изучение ЭПР низкоспинового аддукта дитио-а-дикетонового комплекса Со (II) с фосфор(Неорганическими производными. //ЖНХ. 1975. - Т. 20. -С.1911-1916.

124. Овчинников И.В., Гайнуллин И.Ф., и др. О природе сверхтонкого взаимодействия с 31Р в дитиофосфинах Cu(II), CrO(III), MO(III), WO(III).// ДАН СССР. 1970. - Т.191. - С.395-398.

125. Гарифьянов Н.С., Троицкая А.Д., Разумов А.И., Гуревич П.А. и др. Исследование некоторых комплексных соединений Сг(1) с фосфорсодержащими лигандами методом ЭПР.// ДАН СССР. 1971. -Т.17. №5. - С.1346-1348.

126. Гарифьянов Н.С., Троицкая А.Д., Разумов А.И., Гуревич П.А. и др. Исследование влияния окружения фосфора (III) в его органических производных при комплексообразовании с Сг(1) методом ЭПР. // ЖНХ. 1972. Т. 17. - №5. - С.1346-1350,

127. Чуйкова А.И. Исследование методом ЭПР комплексообразования нитрозильных соединений Сг(1) с некоторыми органическими моно- и бидентантными лигандами. Дис. К.х.н. Казань. 1982.

128. Лошадкин Н.А. Токсичные эфиры кислот фосфора. М.: Мир, 1964. -460с.

129. Красильникова Е.А., Потапов А.М., Разумов А.И. Исследование в ряду производных фосфонистых и фосфиновых кислот. // ЖОХ. 1968. - Т.28. №3. - С.609.

130. Сараев В.В., Шмидт Ф.К. Электронный парамагнитный резонанс металлокомплексных катализаторов. :Иркутск. ИГУ. - 1985, - 344с.

131. Мастере К. Гомогенный катализ переходных металлов. М.: Мир. 1983.- 304с.

132. Ларин Г.М., Зверев Г.А. ЭПР комплексов никеля (III) с гексаазомакроциклическими лигандами. // Координ. химия. 1996. Т.22.- №4. С.310-314.

133. Schrauzer G.N., Maywed V.P. Coordination compounds with delocalized cround states. Bisdithio diketone complexes of iron and cobalt.//J Am.Chem.Soc. 1966. - Vol. 88. - N.20. - P.4604-4609.135

134. Ярошевская В.А., Половняк В.К., Гуревич П.А. Взаимодействие C04S4C4PI14 с 3-индолилфосфонитами по данным метода ЭПР. // ЖОХ. -2000. д0058 (в печати).

135. Троицкая А.Д., Яблоков Ю.В., Рыжманова A.B., Разумов А.И., Гуревич П.А. Исследование комплексных соединений Со с фосфорсодержащими лигандами.// ЖНХ. 1971. - Т. 17. - Вып. 11. - С. 3120-3121

136. Colquhoun Н.М., Thompson D.J. Новые пути органического синтеза. Практическое использование переходных металлов. М.: Химия, 1989. -С.424.

137. Шульгин Г.Б. Органические реакции, катализируемые комплексными металлами. М.:Мир, 1989. - 310с.

138. Хартли Ф. Закрепленные металлокомплексы. Новое поколение катализаторов. М.:Мир, 1989. - 189с.

139. Ведерников А.Н. Новые реакции активации и функционализации углеводородов при участии порфиринатов редкоземельных элементов и комплексов платиновых металлов. Дис. Доктора. Хим. Наук. Казань, 1999.

140. Ведерников А.Н., Курамшин А.И., Соломонов Б.Н. Реакция равновесного палладирования алканов и аренов комплексами дигаллогенапалладия(П) и ее использование для каталитической функционализации углеводородов. // ЖОХ. 1993. - Т.29. - №11. -С.2129-2140.

141. Ведерников А.Н., Зазыбин А.Г, Соломонов Б.Н., и др. Активация связи Р-С фосфинов и ароматических связей С-Н толуола фосфиновыми комплексами дихлоро-диметилплатины(П) в углеводородных средах. // ЖОХ 1999. - Т.69. - №1. - С.72-77.

142. Темкин О.Н. Кинетика каталитических реакций в растворах комплексов металлов. М.:МИТХТ им. М.В.Ломоносова, 1980. - 86с.

143. Темкин О.Н. Введение в металлокомплексный катализ. М.:МИТХТ им. М.В.Ломоносова, 1980. - 185с.137

144. H.Alper, J.Pricket. The Reactions fiid synteses with organometallic compounds. // Tetrahedron letters. 1976. T.8. - №21. - P.1803-1806.

145. Быков Г.В. История органической химии. Открытие важнейших органических соединений. М.:Наука, 1978. - С.89-93.

146. Ингольд К.К. Механизм реакций и строение органических соединений. -И.:М., 1959.-С.187.

147. Wheland G.W. Quantum Mechanical Investigation of Orientation of substituents in Aromatie Molecules. // J.Am.Chem.Soc. 1972. - V.64. - N4. -P.900-908.

148. Stoock L.M., Brown H.C. A quantitative treatment of directiva effects in aromatic substitution in Advances in Physical Orcanic Chemistry. // Acad.Press. L., N-Y.,1963. - V.l. - P.35-154.

149. Пальм В. А. Основы количественной теории органических реакций. -Л.:Химия, 1967. -200с.

150. Коптюг В.А. Современные проблемы химии карбониевых ионов. -Новосибирск.: Наука, 1975. 50с.

151. Стрейтвизер Р. Теория молекулярных орбиталей для химиков органиков. М.:Мир,1965. - с. 15.

152. Дьюар М. Теория молекулярных орбиталей в органической химии. М.Мир,1972. 125с.

153. Заградник Р., Плак Р. Основы квантовой химии. М.:Мир,1979. 180с.

154. Будылин В.А., Юдин JI.K., Кост А.Н. Электрофильное замещение в бензольном кольце индольных соединений // ХГС. 1980. - №9. - С.1181-1199.

155. Кост А. Н., Юдин Л.Г.', Будылин В.А., Минкин В.И. Об ориентации при электрофильном замещении в бензольном кольце индольного ядра. // Д.А.Н. СССР. 1977. - Т.176. - №5 - С.1096-1099.138

156. Sabine В., Dietmar H., Cornelius W. u.a. Die MINDO/2 -Gleichgewitsgeometrirn desAzulens, Indole und Indolizins. Z. Chem. - 1974.1. B.14. №11. - S.440-441.

157. Elenberger M.R., Dixon D.A., Farneth W.E. Proton affinities and the site of protonation of enamines in the gas phase. // J. Am. Chem. Soc. 1981. -V.103. -P.5377-5382.

158. Eades R.A., Wail D.A., Elenberger M.R., Dixon D.A., Fameth W.E Electronic structura of vinilamin. Proton affinities and conformation analysis. // J. Am. Chem. Soc. 1981. - Vol.103. - P.5372-5377.

159. Трофимов Б.А., Михайлов А.И. Винилпирролы. Новосибирск.:Наука, 1984.-260с.

160. Яхонтов JI.H., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. М.: Медицина, 1983. 272с.

161. Яровенко H.H. Психотомиметические вещества. // Ж.Всесоюзн. Хим.общества, им Д.И. Менделеева, 1964. Т4. - С.448-455.

162. Пат. США 3111525. Phoshourus ester derivaties of 3-aminotriazole. (Meitzer J., Welinda K.,Bas B.G.). C.A.,1964. - V.60. - N8. - P.9285.

163. Пат. США 2980692. 3- Indolemethanephosphonic aced and its saltes.(Albertson N.F.) C.A. 1965. - V.56. - P.457.

164. Шамшин В.П., Шнер В.Ф., Суворов H.H. Производные индола. Синтез трис(1-бензилиндолинил-5)фосфиноксида и производных индола-5-фосфиновой кислоты. // ХГС. 1972. - №4. - С.498-501.

165. Бундурина Т.А., Конюхов В.Н., Колтышева A.A. Химиотерапия опухолей в СССР. // Сборник Уральского политехи, ин-та им.

166. C.М.Кирова, 1982. №35-36. - С.35, С.105-108.

167. Гришина Л.Н., Кашафутдинова Г.А., Гречкин Н.П. Синтез и репеллентные свойства некоторых фосфорорганических производных пиролидина. // ЖОХ. 1988. - Т48. - №3. - С. 558-562.139

168. Голиков С.Н., Розенгарт В.И. Холинэстеразы и антихолинэстеразные вещества. JL: Наука, 1964,- 382 с.

169. Оксенгендлер Г.И. Яды и противоядия. Л.: Химия, 1982.- 182 с.

170. О'Брайен Р. Токсичные эфиры кислот фосфора. М.: Мир, 1964,- С.93-138.

171. Lockwood А.Н. Exposure to environmental toxins.// Current Opinion in Neurology.- 1997,- V.10.- P.507-511.

172. Евтюгин Г.А., Стойкова Е.Е., Искандеров P.P., Никольская Е.Б., Будников Г.К. Электрохимическая пробоподготовка в ферментативном определении ингибиторов холинэстераз.// Журн. аналит. химии. 1997. -Т.52. - № 1. - С.6-10.

173. Евтюгин Г.А., Стойкова Е.Е., Никольская Е.Б., Будников Г.К. Влияние ионов металлов на колориметрическое определение необратимых ингибиторов холинэстеразы.// Журн.аналит.химии. 1997. -Т.52.-№2-С188-192.

174. Евтюгин Г.А., Стойкова Е.Е., Стойков И.И., Будников Г.К., Антипин И.С., Коновалов А.И. Ферментативное определение а-аминофосфонатов с помощью бутирилхолинэстеразы и карбоксилэстеразы.// Журн.аналит.химии. 1999,- Т.54. -№3. - С.321-328.

175. Яковлев В.А. Кинетика ферментативного катализа. М.: Наука, 1965. -248 с.140

176. Alftan К., Kenttamaa H., Zukale T. Characterization and semiquantitative estimation of organophosphorus compounds based on inhibition of cholinesterases.// Anal.Chim.Acta.- 1989,- Vol.217.- P.43-51.

177. Головенко Н.Я., Карасева T.JT. Сравнительная биохимия чужеродных соединений. Киев: Наукова думка, 1983. 200 с.

178. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. Биокинетика. Практический курс. М.: Фаир-Пресс, 1999. 720 с.

179. Праведникков А.Н. Полимерные материалы с пониженной горючестью. М.:Химия, 1986. 546с.

180. Уоррен Т. Полимерные расчеты и катализаторы. М.:Химия, 1991. -480с.

181. Эммануэль Н.М. Физико-химия старения и стабилизации полимеров. //Успехи химии. 1979. - Т.48. - 2133с.

182. Эммануэль Н.М., Бучаченко А.Л. Химическая-физика старения и стабилизации полимеров. М.:Наука,1982. 427с.

183. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия света и тепла. Л.: Химия. 1972. 376с.

184. Мукменева H.A., Черкасова O.A., Галкин В.И., Саяхов Р.Д., Черкасов P.A. Факторы, определяющие реакционную способность полных фосфитов в реакциях в реакциях с гидропероксидом кумола. // ЖОХ. -1993. Т. 63. - Вып. 6. - С. 1234-1239.

185. Мукменева H.A., Черезова E.H., Биглова Р.З., Малинская В.П., Минскер К.С. // ВМС. 1997. - T. 39А. - №6. - С.953-959.

186. Мукменева H.A., Черкасова O.A., Ямалиева Л.Н. Химия полимеров. // Тез.докл.VII всесоюз.конф. по химии фосфорорганических соединений. Л.:1982. -216с.141

187. Мукменева H.A., Гольдберг A.JI., Черкасова O.A. Автоокисление полиэтилена в присутствии эфиров фосфористых кислот. // Высокомолек. соединен. 1983 - .Т. - 25А. - С. 60.

188. Fitspatrick J.Т., Hiser R.D. Noncatalytic Fischer indole synthesis. J.Org.Chem., 1957. V.22. - N 12. - P.1703-1704.

189. Nenitzescu C.D. Some reactions of magnesylpyrroles and indoles. Bull. Soc.chim. Romania. 1930. - V.ll. - P.130-134. - C.A., 1930. - T.24. -C.2458

190. Кормачев В.В., Федосеев М.С. Препаративная химия фосфора. Пермь, 1982.-455с.

191. Химия фосфорорганических соединений. Руководство к лабораторным занятиям. - Чебоксары. - 1980. - С.28.

192. Потылова В., Пономарев С. Практикум по органической химии. // М. Мир, 1979. -360с.

193. Синтез комплексных соединений металлов платиновой группы. Справочник. -М.: Наука, 1964. 80с.1. АКТиспытаний веществ, предоставленных кафедрой органической химии Казанского государственного технологического университета