автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.05, диссертация на тему:Синтез и изучение свойств порфирин-хлориновых димеров с простой эфирной связью

2 1 НОЯ №

МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ТОНКОЙ ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ им. М.В. ЛОМОНОСОВА

Диссертационный совет Д 063.41.01

На правах рукописи

ЛЕВИНСОН ЕКАТЕРИНА ГЕННАДИЕВНА

синтез и изучение свойств порфирин-хлориновых

ДИМЕРОВ С ПРОСТОЙ ЭФИРНОЙ связью

05.17.05 - Технология продуктов тонкого органического синтеза

«

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва, 1994

Работа выполнена на кафедре химии и технологии тонких оргат.'ь-ск! соединений Московской Государственной Академии Тонкой Химическс Технологии им. М.В. Ломоносова.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Миронов Д.Ф.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор кандидат химических наук

-А.М. Юркевич В.П. Жесткое

Ведущая организация:

Государственный научный центр НИОПИК

/К /*. У/ „ /5Г

Защита диссертации состоится ' ''' ' ^ ' в ' " часов н заседании диссертационного совета Д 063.41.01 в Московски Государственной Академии Тонкой Химической Технологии им. М.П Ломоносова по адресу: 117571, Москва, пр. Вернадского, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Академии (119831, Москва М. Пироговская, 1). . '

Автореферат разослан < ' ноября 1994 г,

/^"нок

Ученый секретарь совета кандидат химических наук

У/

Лютик А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРНА ГИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Химия, свойства и применение димерных рфирииов, хлоринов и их металлокомплексов - интересная и сравнительно поизученная область химии порфиринов. Исследования п области дических, физических, фотохимических, каталитических, биологических |йств димерных порфиринов представляют собой не только самостоятельный ретическмй интерес, расширяя и углубляя фундаментальные знания о уктурах, функционирующих в различных биологических системах, но и рывают перспективы для использования подобных соединений в медицине, пике, энергетике, химической технологии. Так, установлено, что именно 1еры (наряду с гример,- ми и высшими огигомерами) япляются активными гавлягощими препаратов на основе гематопорфирина, используемых для гностики и лечения злокачественных новообразований методом »динамической терапии. Известно, что в состав реакционного центра осинтеэирующих организмов входят димеры' производных хлорофилла. 1ерные порфириновые структуры обладают также каталитическими Яствами в окислительно-восстановительных реакциях . »Поиск фотосенсибилизаторов но:1Ых поколений требует создания ельных структур с заданными свойствами, нозполяющих установить 1симость поведения сенсибилизатора в биологических условиях от ¡енностей его химического строения. Синтетические исследования в игги димерных порфиринов и хлоринов, создание модельных структур с иным!' параметрами поъюляит изучать как процессы, связанные с синтезом и строением фитосинтетического реакционного центра, так и нй процессы разделения заряда н переноса энергии, знание которых ходимо для создания фотокаталитических систем превращения энергии 1 в химическую энергию.

Данная работа является часть» фундаментальных научных :доиании, проводимых на кафедре Химии и технологии тонких

э

органических соединений МИТХТ им. Ломоносова по Теме 1 Г-19-365 "'^йнте и изучение свойств порфиринов и субмолекулярных структур на их основе содержащих аминокислоты, пептиды, полисны, хиноны, с целью моделирова ния важнейших биологических процессов и использования их для нуж, медицины, Науки и техники*.

Цель работы. Настоящая работа посвяще. а синтезу несимметричны: пространственно-сближенных порфирин-хлориновых гетеродимеров различ ной сложности, связанных простой эфирной связью, исходя из синтетически» порфиринов и хлоринов на основе октаэтилпорфирина и производньм природного хлорофилла и изучению их свойств.

Научная новизна работы. Впервые синтезирован пространственно-затрудненный димер на основе октаэтилпорфирина и октаэтилхлорина, осуществлено разделение изомеров и изучены их свойства, проведено исследование пространственной структуры изомерных форм димеров, показан перенос энергии с порфиринового на хлориновое кольцо в молекуле одного из изомеров. Синтезирован ряд металлокомплексоэ порфирин-хлорннового димера, включая моно- и гетероядерные структуры, для цинковых комплексов изучены явления фогоокисления и образования аддуктов с кислородом. Синтезированы димеры с электроиоакцепторными нитро- и кетогруппами. Получен ряд димеров на основе октаэтилпорфирина и производных природного хлорофилпа! различной амфифильности.

Практическая значимость работы. 'Синтезированные прострацстйенно-сближенные порфирин-хлориновые димерные структуры с простой эфирной' связью являются перспективными моделями для изучения процессов переноса энергии. Ряд димеров, имеющих в составе производные хлорофилла и янляющиеся модельными фотосенсибилизаторами второго поколения, нередан в научно-игслсдовательский институт онкологии им. П.А.Герцена для проведения биологических испытаний. !, *

Основный положения, выносимые на запишу;

1. Впервые синтезирован пространственно-затрудненый порфирик-порин с простой эфирной связью, изучены свойства разделенных изомеров, ггановлен процесс переноса энергии между макрокольцами для одного из юмеров.

2. Синтезирован ряд моно- и диядерных металлокомплексов порфирин-юринового димера, для цинковых комплексов изучен процесс /тойкисления и обнаружено образование аддукта с молекулой кислорода.

3. Синтезированы порфнрин-хлориновые димеры, имеющие в своем ставе электроноакцепторную группу.

4. Синтезирован ряд димеров ьа основе октазтилпорфирина' и оизводных хлорофилла различной амфифильности.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на кдународных симпозиумах Biomedical Optics Europe'93 (Будапешт. 1993) и medica! Optics Europe'94 (Лилль, 1994), на Всесоюзном семинаре по-химии >фиринов и их аналогов (Самарканд, 1991), на Путинских чтениях по

-осинтезу и конференции стран СНГ "Структурно-функциональная »

анизацня фотосин гетичсских мембран и их моделей" (Пущино, 1993) и на ференции "Биологически'активные соединения, синтез и использование" иза, 1992).

По материалам диссертации опубликованы 3 статьи, 5 тезисов {жренций, 2 статьи и J тезисы находятся п печати. .

0(>ьем ,н структура работы.

Диссертационная работа изложена на 127 страницах машинописного га и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных 1ьтатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, рыГ< кключаег 110 источников. Работа нллюстриропана 10 рисунками.

' } ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Синтез и изучение свойств димерного порфирин-хлорина на основе

' <?ктаугилп"рфирииа

В качестве модели пространственно-сближенного гетеродймера был решено синтезировать порфирин-хлорин на основе производим октаэтилпорфирнна. Доступность исходного порфирина и симметрично расположение . заместителей позволяло упростить выяснени просграпственной структуры димера.

- /

1.1. Синтез исходных мономеров

Необходимые для синтеза гидроксилсодержащие порфирин (4) л лорш (6) были получены из одного предшественника - дигидроксиоктаэтилхлориш (3) по модифицированной методике, предложенной С.Чангом (Схема 1). Порфнрин (3) получен окислением октаэтнлпорфирина тетраоксидом осмия в хлористом метилене в присутствии каталитических количеств пнрндина, с последующим разложением осматного эфира сероводородом. Пинаколиновая перегруппировка диола (3) в концентрированной серной кислоте приводила к образованию с ."олипест пенным выходом кетона (5), который восстановлением с помощью борогвдрида натрия превращался в требуемый гидроксихлорин (6).

Применяемый обычно метод введения о.-гидроксиэтилыюй функции, использующий гидрзбромированис вшшльной группы с последующим гидролизом образующегося бромнронзводиого, в случае винилит аэтнлнорфчрина не дает приемлемых результатов, поскольку низкая растворимость этого соединения в Н15г/АсОН вынуждает для достижения

- с

П)Могсш;осги реакционной массы дополнительно иеполь-юнать органические *

СМ)*

на

V»!

->

6

Схема 1. Синтез исходных гидроксипорфирина и гидроксихлорина.

растворители и получающийся с результате реакции гидроксииорфирин (4) ;ильно загрязнен побочными продуктами. Выбранный нами метод позволяет :интезироаать этот порфнрич из дигидроксихл^чина {3) с хорошим выходом и «бежать трудоемкой очистки. а-Гилроксиэтилгептатгил-порфиркн (4) голушот при нагревании в кислой среде в диоксане дигидроксихлорина (3). Терегруппировка сильно зависит от концентрации кислоты: высокая :онцентрация приводит к иииаколинояой перегруппировке диола и )бразованию оксохлоринз (5), низкая же не дает достаточной конверсии. Модификация методики - увеличение температуры и времени протекания [роцесса позволила нам повысить выход целевого продукта с 4? до 76%.

1-2, Синто гетеролммера

Традиционно применяемый метод создания простой эфирной связи между порфириновыми макрокольцами предполагает использование полученного тем или иным образом промежуточного бромпроизводного, вводимого затем в конденсацию с соответствукиг'зй гидроксилсоставлякнцей. В нашем случае используется соединение хлоринового ряда, более лабильное, по сравнению с порфиринами; кроме того, соединяющий макроциклы мостик в молекуле синтезируемого димсра на один атом углерода короче по сравнению с известными аналогами, что должно вызывать значительные стерические затруднения при проведении реакции. Попытки получить порфирин-хлориновый димер через бромпроиэводное оказались неудачными.

В нашем случае лучшие результаты были получены с использованием промежуточного трифторацетата. Обработка хлорина (б) ангидридом

трифторуксусной кислоты давала соответствующее производное, которое *1

сразу же после удаления избытка ангидрида ТФК вводилось в реакцию с норфирином (4). После хроматографирования на колонке с сшшкагелем и кристаллизации нз гексана днастереоизомерные порфирии-хлорины (7а) и (76) были получены с выходами 63% и 3%, соответственно.

Образование изомеров обусловлено наличием асимметрических центров у обоих исходных мономеров. Исходый гидроксихлорин (6) является рацематом, поскольку получен восстановлением кетона (5). Наличие двух оптических изомеров в (4) доказано с помощью реагента Мошера. Обработка а-гидроксиэтилпорфирина (4) хлорангидридом 8(-)-а-метокси-а-трифтор-метапфвнилуксусной кислоты привела к образованию двух хорошо различимых хроматографически и методом F''-ЯМР диастереомеров в соотношении 1:1. Таким образом, при получении порфирин-хлорина (7) следует ожидать образования четырех оптических изомеров RnSx, RnRx, SnRx н SnSx (R и S указывает нз конфигурацию порфирина (П) и хлорина (X), . и, следовательно, двух пар диастереомеров: RnSx + SnRx и RnRx + SnSx. Конденсация протекает с высокой стереоселективностыо, причем соотношение диастереомергв зависит от характера проведения реакции. Так, в альтернативной конденсации при активации порфирина и вззимодействии его трифторацетата с гидроксихлорином суммарный выход димера не превышает 25%, но изомеры получаются примерно в равном соотношении.

* !.,?, .Сррйртрз дчмерор

Электронные спектры поглощения димеров (7), специфические для данной структуры, поскольку являются суперпозицией спектров, характерных для хлорина ( Хмакс. = 650 нм) и порфирина (Хмакс - 500 нм) показаны на рис. 1. Преимущественно образующийся изомер (7а), хромат огррфически менее подвижный, имеет температуру плавления на 50° ниже, чем быстрый изомер (76). Масс-спехтрометрический анализ соединений (7а) и (76) методами FAB и времяпропетной плазменно-дссорбционной масс-спектрометрии подтвердил, что выделенные соединения являются изомерами.

«х> «о юн

Рис.1. Электронные спектры поглощения димеров (7а) и (76).

В спектрах ПМР димеров отчетливо наблюдаются все 8 сигналов меэо-протонов обоих макроциклов, сигналы протонов соединительного мостика, сигнал протона хлоринового кольца при. С-2 и сложная картина наложияшихся друг на друга мультиплетов р-зтильных заместителей. К особенностям • спектра медленного изомера (7а) следует отнестк сдвиг триплета одной из эти^ьных групп в необычно сильное поле (6= - 1.3 м.д.), чю объясняется ее дезэкранированием вторым- макрокольцом. С помощью эффекта Овзрхаузера сделано отнесение всех сигналов лезо-протонов в спектре медленного изомера и показано, что наибольшее взаимодействие наблюдается уежду С-20 и С-20' лезо-положениями хлорина и порфирина. соответственно. Полученные данные позволяют предположить, что молекула медленного изомера находится в сложенной конформации.

Исследование изомеров с помощью флуоресцентной спектроскопии подтвердило факт различной структурной организации димеров, поскольку при возбуждении порфиринового макроцикла у медленного ичомера (7а) в спектре флуоресценции наблюдается отпет от второго макроцикла, тогда как вторая, более подвижная форма (76), таким образом не реагирует.

2. Синтез и изучение свойств металлокомплсксов порфирин-хлоринового

днмеда

2.1. Синтез биялерных металлокомПпексов

Синтезированные порфирин-хлорииовые димеры с простой эфирной связью между макроциклами могут оказаться удачными моделями для изучения процессов переноса энергии и разделения зарядов, поскольку они существуют в виде, устойчивых изомеров с определенным расположением макроциклов друг относительно друга, при этом связывающий их кислородный мостик является достаточно устойчивым в нейтральной, щелочной и слабокислой средах и может, по-видимому, выступать в качестве дополнительного канала для переноса электронов.

Указанные' рассуждения послужили' отправной точкой для синтеза и изучения свойств металлокомплексов подобных димеров. При обработке менее подвижной формы димера (7) насыщенным раствором ацетата цинка в метаноле нами было обнаружено, что первоначально иои металла вводится в порфирнновый цикл (в течение первых '5 минут, структура (8) ) и только затем - d хлорин. Полностью реакция протекает за 1 час. Контроль за ходом реакций проводился спейтрофотометрически. Исходный спектр димера, имеющий два главных максимума при 500 и 640 им, сначала превращался в спектр с Хмакс 537, 574 и 640 им ( первые-чва принадлежат цинковому комппексу порфирина), а затем - в спектр с максимумами при 537, 574 и 614нм С последний пик г цинковый комплекс хлорина), что соответствует дицинковому комплексу (9).

Интересной особенностью метаплокомПлекса является его способность при стоянии на воздухе присоединять молекулу • кислорода, о чем свидетельствует гипсохромный сдвиг полос порфирина (532 и 570 нм) ,и батохромный (617 им) сдвиг и спектре' поглощения хлориновой части молекулы (Рис. 2), а также пик с m/z 1244 в масс-спектре. При обработке

И1

7 м)=м2=2;г

8 М|«=2п, М2=2Н

9 М>=М2=гп

10 М|=М2=Со И М1=М2=№

12 М|*М2"=Си

13 М1=Си М2=2Н м М[=си м2»гп

17 М|«М2К2Н 1»

17,18

вещества (15) борогадрндом натрия происходит обратная реакция с превращением в исходный дицииковый комплекс

Действие разбавленной соляной кислоты на соединение (15) дает

?

исходный безметальный димер (7) без каких либо изменений о структуре.

Окисление комплекса (9). при одновременном освещении приводит <к более глубоким изменениям. & спектре поглощения наблюдалось снижение интенсивности пика 614 им, соответствующего хлорииоаому кольцу, вплоть до полного его исчезновения (Рнс. 3 ). Из реакционной смеси нами бил выделен продукт с массовым числом 1210, хроматографически и спектрально

Рис. 2. Спектры поглощения дицинкопого комплекса порфирин-хлорина (9) (пунктирная линия) и его аддукт» с кислородом (15) (сплошная линия)

•ис. 3. Спектры поглощения дицинкового комплекса порфирин-хлорина (9) яиюшная линия) н продухта окисления (18) (пунктирная линия).

эответствутощнй дицииковому комплексу порфирин-лорфирина (18) . Обработка этого соединения соляной кислотой приводила к известному »метальному димеру (17). (Бнс-порфирниовый димер (17) был получеп 1алогично (7) трифторацетатным методом с выходом 41%). Строение (18) ало также подтверждено его расщеплением НВг/АсОН с последующей 5р^ботхой МеОН на два порфирина - а-гадрокейэтилгептаэтшшорфирин и мстокснэтилгептаэтнлпорфнрин.

Дицинховый комплекс порфирин-порфирина (18), также, как и димер присоединяет молекулу кислорода, превращаясь в аддукт (16), X макс. 533 569 им, т/г 1241.4. Как и в случае иорфирин-хлориновогс комплекса, рогидрнл натрия посстанавлиппет полученное соединение в исходный мер (18). Таким образом, можно говорить об общем свойстве цинковых мплексоа днмерных порфирцнов с простой эфирной связью образовывать туктьг с кислородом, что -представляет интерес для создания моделей гивапии кислорода.

Склонность металлокомплексов перфнрии-хлорйнового дкмера (7) к гоокислеиию наблюдалась и для других металлов. Кобальтовые. (10),

никелевые (11) и медные (12) комплексы гстеродимера получены обработкой димера (7а) насыщенными растворами ацетатов соответствующих металлов в метаноле (табл. 1). Способность хлоринового кольца к фотоокислению уменьшается в ряду кобальт - никель - медь.

Табл. 1. Спектральные характеристики полученных металлокомплсксов димера (7).

Ион металла Условия получения Спектр поглощения, X макс., нм, дихлорэтан, (относительная интенсивность) т/г

Время, МИМ Тем пера тура ОС

Кобальт 40 61 393 525 557 620 (7.4:0.3:0.7:1.0) 1199

Никель 20 200 396 517 554 617 (5.5:0.3:1.2:1.0) 1198

Медь 5 20 394 528 566 618 (6.7:0.4:0.8:1.0) 1207

2.2. Синтез и свойства гетероядерного металлокомплекса димера

Синтез порфирнн-хлоринов, имеющих в своем составе два различных нона металла, представляет особый интерес для создания моделей преобразования энергии и селективных катализаторов.

Создание гетероядерного- комплекса предполагает получение моноядерной структуры с последующим введением иона второго металла в оставшееся макрокольцо. Выбор металлов следует производить с учетом их ■ классов устойчивости, т.е. принимая во внимание условия .введения и удаления каждого' конкретного металла, во избежание процесса транпметаллирования. Монометашюкомплскс димерного порфирина .можно получить либо в результате направленного введения металла только в .один яч макроциклов, либо селективным удалением одного иона металла из

диядерного комплекса. Возможна также направленная димсризация металпокомплекса с безметальной компонентой. Учитывая неизбежные потери при получении продукта при частичном металлировании, мы посчитали более эффективным последний путь синтеза.

В качестве пары металлов были выбраны медь и цинк, относящиеся ко II и III классам устойчивости,соответственно. Легкость введения меди (5 мин на холоду) позволила получить медный комплекс гидроксиэтил-гептаэтнлпорфиринабез потери гидроксигруппы.

Димеризация проводилась путем конденсации медного комплекса гидроксипорфирина с трифторацетатом хлорина в присутствии 1экв. N,N-диметнламинотшрндина. Мономедный комплекс порфирин-хяорина (13) был получен с выходом 37%. Электронной спектр поглощения димера (13) представляет собой наложение двухполосного спектра, характерного для металлокомпяекса порфирнна с максимумами при 528 и 563 нм и спектра хлориновой части молекулы с основным максимумом при 642 нм. Обработка медного комплекса (13) раствором ацетата цинка приводила к образованию гетероядерного медь-цинкового комплекса (14) с тремя максимумами поглощения при.525, 564 и 617 нм. Аналогично дицинковому комплексу порфирин-хлорина (9) цинк-содержащая хлсуиновая часть димера (14) подвержена фотоокислению. Так, при облучении дневным светом, в спектре димера (14) наблюдается исчезновению пика 617 нм при сохранении уширенных пиков а области 525 и 564 нм, соответствующих порфириновой части молекулы.

При синтезе димера (13) нами было обнаружено, что п присутствии даже следов трифторуксусной кислоты исходный медный комплекс

20 М1=М2=М!

гидрокскпорфирина ^ожст превращаться в продукт (19). Это же соединение было нами получено прямым синтезом при обработке трифторуксусной кислотой раствора медного комплекса гидроксипорфирина. Для выяснения, является ли образование С-С-димеров общим свойством дотадлокомплексов а--гидроксиэталзамещенных порфиринов, нами был предпринят направленный синтез диникелевого комплекса С-С-димсра (10), проведенный аналогично описанному выше для медного комплекса. Анализ спектров ПМР и масс-спектров (тА 1179, [М+]) подтвердил предполагаемую структуру(20).

3. Синтез атгряе у. ^дяпудноэки^пторн&'миганититуэдми

Введение в молекулу, димера злектроноакцепторных групп дает возможность оценить зависимость фотофизических свойств от перераспределения электрошг 'й плотности в макроциклах под влиянием различных заместителей.

3,.Ь Сннтадимто» я ицщ>грулп9й

Прямое нитрование димера (7) не дало ожидаемых результатов, поскольку традиционно применяемые истоды введения нитрогруппы оказались слишком жесткими для данной структуры. Поэтому для получения

г

6, (сгзсо)го _-;—>

24

Схема 2. Синтез димера с ннтрогруппой (для соединений (23) и (24) показан один из возможных изомеров по положениям 2 и 3).

нитрозамещенного димера было необходимо провести последовательный синтез, начиная с введения ннтрогруппы в один из мономеров (Схема 2).'

Нитрование октаэтилпорфирина (1) проводилось смесью азотной н уксусной кислот, после чего полученный лмо-нитрооктазтилпорфирнн (21) подвергался окислению тетрзоксидом осмия.. Следует отметить, что нитрогруппа оказывает существенное влияние на ход реакции осмилирозания. Окисление нитрооктаэтнлпорфирика идет значителмю легче, быстрее и требует меньшего количества тетраоксида осмия. Анализ спектров ПМР осматного эфира нитродигидрочеиоктазтил-хлорина и полученного после разложения диола (22) позволил нам предположить, что окисление происходит по ближайшему к нитрогруппе пиррольному кольцу.

Наряду с основным продуктом. окисления (22) наблюдается также образование двух минорных изомерных нитробактериохлоринов (Хмакс- 717 и 715 нм соответственно, т/г для осматных эфиров 1089 (М+- 4 Ру) и для тстраолов m/z: 648 (М+). Возникновение изомеров объясняется различным взаимным расположением проэсмилированных пиррольных колец относительно плоскости макроцикла.

Перегруппировка нитродигидроксихпормна (22) давала нитрогидрокси-порфирин (23), который затем был введен в конденсацию с трифторацетатом гидроксихлорина (б) и в результате с выходом 44% получен димер (24). Его строение было доказано о помощью электронной спектроскопии в видимой области, спектроскопии ПМР и масс-спектрометрии.

Спектр поглощения полученного ьитро-димера (24) близок к спектру порфирин-хлорина (7) й отличается лиши повышенной интенсивностью минерных порфириновых полос относительно хлиринового максимума. Столь незначительный вклад нитрогруппы позволяет предположить, что она выведена из плоскости порфиринового макрокольца и а связи с этим не образует общую сопряженную систему.

3,2, ofi)t<?? димура <? кугргрупнрй

Используемые нами мтоды функциоиализации окч -этилпорфирипа позволили получить димерный перфирин-оксохлорин (27) (Схема 3). Осмилировапие оксохлорина (5) приводило к образованию дигидроксиоксобактериохлорина (25), перегруппировка которого давала необходимый для синтеза, димера а-гидроксиэтИлоксохлории (26). Следует отметить, что на стадии перегруппировки возникла необходимость снижения температуры до 50°С и времени проведения реакции до 25 мин, что позволило

^(СРзСО^О

Схема 3. Синтез димера с кетогруппой (для соединений (26) и (27) показан один из возможных изомеров).

свести к минимуму образование виниякетохлорина и получить соединение (26) с выходом 94%. Выход на стадии конденсации трифторацстага хлорина с порфирином (4) составил 22%. Строение димера (27) доказано с помощью электронной и ИК-спектроскопии, спектроскопии ПМР и масс-спектрометрии.

Спектр Поглощения оксодимера (27) (Рис. 4) свидетельствует о

Рис. 4. Спектр поглощения димера (27).

существенном влиянии, оказываемом кетогруппой на распределение .электронной плотности в мслекулс димера. По сравнению со спектром поглощения порфирин-хлорина (7), имеющего максимумы поглощения при 500 и 650 нм. введение кетогруппы приводит к интенсивному поглощению з

области 550 нм. •

f Синтез порфипин-хлорьновых лимеров с различной амЛжФильиостыо

Хлорин-содержащие димеры представляют особый интерес как возможные фогосенсибнлизаторы второго поколения, поскольку хлорины обладают высоким коэффициентом эксткикции и поглощают в более длинноволновой области спектра, что делает возможным более глубокое проникновение света в ткани. Предложенный нами метод синтеза порфирин-хлорннов был распространен на соединения с дигндропорфиринами природного типа. Ь качестве хлориночой составляющем для синтеза модельных фотосенсибилнзаторов был выбран пурпурин 18, производное природного хлорофилла, имеющий максимум поглощения в области 700 нм и обладающий различными функциональными группами, позволяющими синтезировать необходимые производные и димеры с заданными свойствами. Присутствие в молекуле пурпурина 18 одного вкнильного заместителя дает возможность направленного "интеза лимеров с простой э<| рной связью, а раскрытие ангидридного цикла приводит к образованию соединения, содержащего три карбоксильные группы. Таким образом, возможно получение гстеродимеров, содержащчх наряду с порфириновой частью молекул!.', в качестве второй половины пурпурин 18, хлорин pß и его эфиры, то есть соединения с рахтичной степенью амфифильности, что позволяет изучить зависимость проницаемости и накопления сенсибилизатора в клетке от соотношения в молекуле гидрофильных и гидрофобных заместителей.

4.1. Получение хлоринов,

Пурпурин 13 (29) получен щелочным окислением зеленых пигментоз биомассы высших растений. В наших условиях, при получении пурпурина из отходов переработки наперстянки, принимая во внимание присутствие в исходном сырье не только производных хлорофилла и их алломеризованных форм, но также каротиноидов, липидов и других примесей, оптимальными условиями явилось окисление кислородом воздуха пигментной пасты в 10% спиртовом растворе щелочи при температуре 80°С. Последующее лодкисление реакционной массы, экстракция каротиноидов петролейным эфиром и хроматографическая очистка давали пурпурин 18 (29) с общим выходом 22%. Раскрытие в щелочной среде ангидридного цикла пурпурина 18 и последующая этерификация дна^ометаном приводят к образованию трнметилового эфира хлорина (31).

Синтез а-гкдрокенэтилпроизводных пурпурина 18 (30) и хлорина ра (32) осуществлен путем обработки соответствующего хлорина 40% НВг/АсОН с последующим гидролизом бромпроизводного.

Гетгродимеры получены конденсацией трнфторацетата порфирииа с соответствующим гидроксихлорином в присутствии каталитических количеств НМ-диметиламинопиридина. Образование димеров в реакционной массе было подтверждено с помощью аналитической гель-хроматографии. Препаративная гель-хроматография позволила выделить полученные димерные фракции, охарактеризовать их методами масс-спектрометрии и электронной спектроскопии. Выделенные соединения использовались в качестве хроматографических стандартов для препаративной тонкослойной хроматографии, проводимой в дальнейшем при наработке димеров.

4 К=Н 28 Я=СОСРз

29а=СН.СН2 зо а=сн(он)снз

3» К=СН:СН2 3211=СН(ОН)СНз

сооя

ззк=н 34 К=Мс

35К=1Г=Ме

36 К=Мс, 1Г=Н

37 Я=К'=К

28 + 30 33 28 + 32 -> 35 33 -> 34,37 35 -> 36

Схема 4. Получение димеров различной амфифильности.

Реакции димеризации проходят с высокой стерсоселективностыо. В случае димера "порфирин-хлорин р(, ТМЭ" (35) при аналитической хроматографии реакционной массы отчетливо различимы два основных

Рис. 6. Спектры поглощения димеров (33) (сплошная линия) и (35) (пунктирная линия).

изомера в соотношении 60 : 35, а два других в сумме составляют не более 5%, для димера "порфирин-пурпурии" (33) наблюдались 2 основных изомера в соотношении 60 : 40. Образование диастереомеров обусловлено наличием асимметрических центров у обоих исходных мономеров. Вводимые в реакцию конденсации а-гидроксиэтнлхлорины (30) и (32) сами представляют собой смеси диастереомеров, поскольку получены через пщробромнровзние по винилмюй группе производных природных порфнрнмов с определенной конфигурацией хиральпыг. этомоп п положениях 17 и 13. В пользу этого утверждения говорит рчсп;еп:;гине сигналов я спектрах ПМР.

Исходя из синтезированных димероп (33) й (35), получен ряд соединений, отличающих«! количеством гндрофйльиы.ч и гидрофобных групп. Обргботха димера (33) диазометаном давала метиловый эфир (34). Раскрытие л присутствии щелочи ангидридного цикла в молекуле димера (33), приводило к образованию трикалиевой соли (37). При обработке щелочью димера (35) происходило селективное омыление только одного из трех метиловых эфиров хлорина р,<; ( по остатку пропионовой кислоты) и образование диметнлового эфира (3(5). Таким образом, получен; ряд соединений с различным количеством карбоксильных групп. .

выводы

1. Синтезирован пространственно-затрудненный димер на основе октаэти"лпорфирина н октаэтилхлорина, осуществлено разделение изомеров и изучены их свойства.

2. Проведено исследование пространственного строения изомерных форм димеров и показано, что прсимущестзенно образующийся изомер представляет собой прострапствсшю-сблнже'.шую структуру.

3. С помощью методов флуоресцентной спектроскопии показан перенос энергии с порфиринового на хлориновос кольцо в молекуле изомера с более компактной структурой.

4. Синтезирован рад моио- и гстероадерных металлокомнлсксов порфирин-хлоринового димера для цинковых комплексов изучены явления фотоокисления и образования аддуктон с кислородом, для металлокомплсксов а-гидроксизтилгептазгилпорфирина ^показано спойство образовывать в присутсвии трифторуксусной кислоты димерм с упюроД-углсродной связью.

5. Синтезированы димеры с злехтроиоакцепторными нитро- и кетогруппой и показано, что взедсние нитрогруппы не оказывает существенного влияния на распределение электронной плотнее) и в молекуле димера, тогда как присутствие оксогрушш. приводит к существенным изменениям в электронном спектре поглощения. ,

6. Получен ряд димеров на основе октаэтилпорфпрнна и производных природного хлорофилла с различной амфифильностмо для изучения накопления фотосенсибилизаторов в злокачественных тканях.

Основные результаты диссертации опуб;:иконани в следующих работах:

1. Levinson Е., Nizhnic A., Mironov A., Rcgk-spcdfio Synthesis of Oîigomcric Ether-bonded porphyrin-chlorins Il Mendeleev Commun., -1992, -3, -У5-96.

2. Levinscm E., Mironov A., Synthesis and Properties of Metal Complexes of Ethcr-Bondcd l'orphyrin-Chlorin Oimcr // Mendeleev Commun., -1994, -3, -94-95.

3. Lobanov О., Arjantsev S., Levinson E., Mironov A., Time-resolved fluorescence spectroscopy of ether-bonded porphyrin-chlorin // J. SPIEProc., -1993, -2078, -179-185.

4. A.F. Mironov, E.G. Ix:vinson, Synthesis and properties of ether-bonded oligomeric porphyrins and hydroporphyrins as prospective photosensitisers for PDT И Presentation on International Conference on Porphyrins, Porphyria and Photodytmmic Therapy. -Melbourne, -1993,-24;

5. Е.Г.Левинсон, A.H. Нижник, А.Ф. Миронов, Пространственно-сближенные хлорин-ьорфириновые димеры // Тезисы докшдов XIII выездной сессии всесоюзного семинара по химии порфирите и их аналогов, -Самарканд, -1991, -с. 24.

6. АЛО. Таубер. Е.Г. Левиисон, А.Н. Нижник, А.Ф. Миронов, Изучение структуры стерически затрудненного димера порфирин-хлорин 'методом спектроскопии ЯМР II Тезисы докладов XIII выездной сессии всесоюзного семинара по химии порфириноз и их аналогов, -Самарканд, -1991, -с. 34.

7. Е.Г.Левинсон, Л.Р.Севастьянова, А.Ф. Миронов, Синтез и изучение сзойсгн модельных димерных порфириноз н порфнрип-хлоринов с простой эфирной счязыо // Тезисы путинских чтений по фотосинтезу и конференции стран СНГ "Структурно-фунХ1{ионапытя орыптация фотосишнетпеских мембран и их моделей", -Пущнно,- -1993,-с.Зб,

8. Е.ГЛевинсои, А.Ф. Миронов, Изучение оьшческой чистоты гкдроксилсодер-жащих порфирннов с помощью реагента Мошера II Тезисы докладов конференции "Биологически актизиые соединения, синтез и использование", -Пенза, -1992, -85-86.

9. А.Ф. Миронов, Е.Г. Леяинсон, Синтез свойства металлокомплексов димерного порфирнн-хлорина с простой эфирной связью II Тезисы докладов I международной конференции по биокоордшигциошюй химии, -Иваново, -1994 (в печати).

10. Mironov A., Levinson Е., Synthesis and Properties of Ether-Bonded Porphyrin-chlorin Dimers II J. SI'IE Proc.. -1994, -2325, In press, # 2325-50.

11. Левинсои Е.Г., Миронов А.Ф. Синтез модельных порфирип-хлоршюных димеров : простой эфирной связью Н Биоорганическая химии, -1995, -2, в печати, # 652.

Заказ 32 Тираж 80 Бесплатно . ротаприятяая МШТ дм.М.8.Ломоносова М.Пироговская ул.д.1