автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.01, диссертация на тему:Синтез гидроксилапатита в жидких средах в системах Ca(H2 PO4 )2-XOH, CaHPO4-XOH и Ca(NO3 )2-XH2 PO4-XOH, где X-Na + , K + , NH +4

1.1. Апатиты

1.2. Химический состав и структура гидроксилапатита

1.3. Свойства и применение гидроксилапатита

1.4. Методы получения гидроксилапатита

1.4.1. Механическое смешение компонентов

1.4.2. Твердофазные методы

1.4.3. Методы осаждения

1.4.4. Гидротермальные методы

1.4.5. Золь - гель методы

Глава 2. Методы исследования

2.1. Химический анализ образцов

2.1.1. Подготовка проб для химического анализа

2.1.2. Определение ионов кальция

2.1.3. Определение фосфат-ионов

2.2. Рентгенофазовый анализ

2.3. Инфракрасный спектральный анализ

2.4. Сканирующая электронная микроскопия

2.5. Локальный рентгеноспектральный анализ

2.6. Термический анализ

2.7. Определение удельной поверхности

2.8. Измерение распределения частиц по размерам

2.9. Электронная ожэ-спектроскопия

Глава 3. Исследование получения гидроксилапатита в водных средах в системах Са(Н2Р04)2 - ХОН, СаНР04 - ХОН и Са(Ш3)2 - ХН2Р04 - ХОН, где X - Ыа+, К+, ЫН4+

3.1. Теоретическое обоснование выбор систем получения гидроксилапатита. Расчет изобарно-изотермического потенциала

3.1.1. Система Са(Н2Р04)2 - ХОН

3.1.2. Система СаНР04 - ХОН

3.2. Химическое исследование получения гидроксилапатита в водных средах в системах Са(Н2Р04)2 - ХОН, СаНР04 - ХОН и

Са(Ш3)2 - ХН2Р04 - ХОН, где X - Ыа+, К+,

3.2.1 .Система Са(Н2Р04)2 - ХОН (X - Иа+, К+, ЫН4+)

3.2.1.1. Получение гидроксилапатита

3.2.1.2. Исследование влияния времени синтеза на химический состав осадков

3.2.1.3. Исследование влияния температуры синтеза на химический состав осадков

3.2.1.4. Исследование влияния изменения рН среды на химический состав осадков

3.2.1.5. Исследование влияния изменения катионного состава на химический состав осадков

Актуальность работы. Гидроксилапатит кальция (ГА) - СашСРОДСОЦЬ-составляет около 77% костной и зубной тканей человека и в организме выполняет роль регулятора содержания кальция и фосфора. Искусственный ГА является структурным аналогом костной ткани человека и ее биосовместимым имплантантом.

Структуре апатита свойственны изовалентное и гетеровалентное замещения, дающие возможность создания: различных соединений, обладающих, люминесценцией и флюоресценций; сорбентов и флокулянтов для удаления ионов Б С1тяжелых металлов из отработанных жидкостей; а также материалов на его основе для включения в их состав радиоактивных отходов и других материалов. Свойства ГА широко используются в хроматографии при сорбции протеинов, белков, полипептидов и при каталитических процессах в органическом синтезе.

Известны разнообразные способы синтеза ГА. Выбор и применение метода его получения зависит от области использования материала. Ограничения в применении ГА в значительной степени связаны с высокой стоимостью материала, которая определяется технологией его синтеза.

Для получения ГА широко используется метод его осаждения из водных растворов или суспензий, содержащих ионы, образующие его состав - Са2+ и Р043", и дополнительные ионы - Ка+, К+, 1\ГН4+, N03", СГ. В связи с этим внимания заслуживает разработка новых методов получения ГА из водных сред, содержащих минимальное количество дополнительных ионов. Исследователи продолжают поиск простых и экономически выгодных методов получения ГА, имеющего заданные физико-химические и физико-механические свойства. При этом важно установление связи между технологическими параметрами синтеза и свойствами конечного продукта.

Цель работы. Исследование синтеза ГА в водных фосфатно-кальциевых и нитратно-кальциевых системах с целью установления закономерностей кристаллизации ГА и определения механизма процесса фазообразования в них, 6 а также с целью изучения влияния технологических параметров синтеза на свойства ГА и поиска новых способов получения ГА в водных фосфатно-кальциевых системах с учетом технологическо-конъюктурных соображений.

Научная новизна. Впервые в водных фосфатно-кальциевых системах Са(Н2Р04)2 -КОН, Са(Н2Р04)2 -ШОН и СаНР04 - КОН установлена и изучена двух стадийная модель процесса фазообразования, проходящего через кристаллизацию промежуточных соединений состава СаК3Н(Р04)2 и 2,4 СаО • 0,6 №20 • Р205 и а - Са№Р04 соответственно.

Установлено, что в этих системах на первой стадии синтеза кристаллизуется фаза ГА, относящаяся к гексагональной сингонии с пространственной группой (пр. гр.) Рбз/ш, а на второй стадии - фаза ГА, относящаяся к моноклинной сингонии с пр. гр. Р2]/Ь. При этом гексагональная модификация ГА термически стабильна в диапазоне температур 20 - 800°С, а моноклинная модификация - в диапазоне 20 - 500°С, причем повышение температуры приводит к частичному ее разложению с образованием ортофосфата кальция (3-Са3(Р04)2 ф-ТКФ).

Установлено, что в системах Са(Н2Р04)2 -ЫН4ОН и Са(ЫОэ)2 - ХН2Р04-ХОН, где X - Иа+, К+, ИН4+, кристаллизация ГА проходит в одну стадию и сопровождается образованием фосфатов аммония или нитратных соединений Иа+, К+, МН4+.

Закономерности кристаллизации ГА, установленные в исследованных системах, позволяют регулировать процесс кристаллообразования и физико-химические и физико-механические свойства конечного продукта.

Практическая ценность. Разработан новый метод получения ГА из систем Са(Н2Р04)2 -КОН и Са(Н2Р04)2 -ЫаОН. Изменение технологических параметров синтеза: скорости взаимодействия исходных реагентов, времени контакта осадка с маточным раствором, температуры синтеза, условий промывания осадка, позволяет получать ГА заданного фазового и гранулометрического составов с различной степенью оформления кристаллической структуры и, соответственно, с различной химической 7 активностью. На способ получения тонкодисперсного ГА получен патент РФ №2147290. Гидроксилапатит, полученный запатентованным способом, имеет физико-химические свойства, позволяющие рекомендовать его для использования в сорбционных и каталитических технологиях.

В известных методах получения ГА в водных фосфатно-кальциевых и нитратно-кальциевых системах уточнены технологические параметры его синтеза, которые позволяют сократить время получения материала в 2 -3 раза. 8

ВЫВОДЫ

1. Впервые теоретически обоснован и практически изучен синтез гидроксилапатита из истинных водных растворов в фосфатно-кальциевых системах Са(Н2Р04)2 - КОН, Са(Н2Р04)2 - №0Н и Са(Н2Р04)2-ЫН40Н, содержащих минимальное количество дополнительных ионов. Определены оптимальные условия его получения.

2. Уточнены технологические параметры синтеза гидроксилапатита в системах, широко используемых при его получении: из водных фосфатно-кальциевых суспензий СаНР04-К0Н, СаНР04-Ма0Н, СаНР04-КН40Н и из нитратно-кальциевых растворов Са(К03)2-КН2Р04-К0Н, Са(Ы03)2-1ЧаН2Р04-ЫаОН, Са(К03)2-КН4Н2Р04-ЫН40Н. Сокращено время синтеза материала в 2-3 раза и, соответственно, улучшены коньюктурно-технологические показатели известных методов получения ГА.

3. На способ получения гидроксилапатита из истинных растворов в водных системах Са(Н2Р04)2-К0Н и Са(Н2Р04)2-Ыа0Н получен патент РФ № 2147290.

4. Впервые в системах Са(Н2Р04)2-К0Н, СаНР04-К0Н и Са(Н2Р04)2-Ш0Н установлена закономерность кристаллообразования гидроксилапатита, описываемая двухстадийной моделью процесса фазообразования при его синтезе, проходящего через кристаллизацию промежуточных соединений. Установлен состав промежуточных соединений - СаК3Н(Р04)2 и 2,4 СаО • 0,6 Ыа20 • Р205 и а - СаЫаР04 соответственно. На первой стадии процесса синтеза кристаллизуется фаза ГА гексагональной сингонии с пр. гр.Р63/т, а на второй стадии - фаза ГА моноклинной сингонии с пр. гр. при этом гексагональная модификация ГА термически стабильна в диапазоне температур 20 - 800°С, а моноклинная фаза ГА термически стабильна в диапазоне температур 20 - 500°С и при температуре выше 500°С частично разлагается с образованием (3-ТКФ.

141

5. Установлено, что в системах Ca(H2P04)2-NH40H и Ca(N03)2- ХН2Р04-ХОН, где X - Na+, К+, NH4+ кристаллизация ГА проходит в одну стадию и сопровождается образованием фосфатов аммония или нитратных соединений Na+, К+, NH4+.

6. Установлено, что определенные в исследованиях закономерности кристаллообразования ГА в системах Са(Н2Р04)2 - ХОН, Са(Н2Р04)2 - ХОН и Ca(N03)2 - ХН2Р04 - ХОН, где X-Na+, К+, NH4+ позволяют регулировать процесс фазообразования и получать продукт с заданными физико-химическими и физико-механическими свойствами.

7. Установлено влияние времени синтеза ГА на состав конечного продукта. В системах Са(Н2Р04)2 - ХОН и СаНР04- ХОН (X - К+, Na+ и NH4+) химическое формирование осадков завершается в течение 30 - 60 минут, а в системах Ca(N03)2 - ХН2Р04 - ХОН ( X - К+, Na+ и NH4+) - в течение 60 - 90 минут.

8. Установлено влияние температуры синтеза ГА на состав конечного продукта. В системах Са(Н2Р04)2 - ХОН ( Х- К+, Na+ и NH4+) увеличение температуры синтеза от 30 до 60°С при значениях pH среды от 8 до 14 повышает величину соотношения Са/Р. В системах СаНР04- ХОН (X - К+, Na+ и NH4+) увеличение температуры синтеза от 65 до 95°С при значениях pH от 8 до 10 повышает величину соотношения Са/Р, а при значениях pH 12 и 14 уменьшает ее величину. В системах Ca(N03)2- NH4H2P04 - NH4OH увеличение температуры синтеза от 30 до 60°С при значениях pH 10 и 12 повышает величину соотношения Са/Р, а при температуре 95°С снижает эту величину. В системе Ca(N03)2- ХН2Р04 - ХОН ( Х- К+, Na+) увеличение температуры синтеза от 30 до 60°С уменьшает величину Са/Р, а при 95°С -увеличивает ее.

9. Установлено влияние изменения величины pH среды на состав конечного продукта. В системах Са(Н2Р04)2 - ХОН и СаНР04- ХОН (X - К+, Na+ и NH4+) в реакционных средах при значениях pH 8 и 10 кристаллизуются СаНР04 и Са]0(РО4)б(ОН)2; в реакционных средах при значениях pH 12 и 14

142 кристаллизуется ГА. В системах Ca(N03)2- ХН2Р04 - ХОН (X - К+, Na+ и NH4+) при значениях pH реакционной среды 8-12 кристаллизуется ГА.

10.Установлено влияние катионного состава на величину соотношения Са/Р. В системах Са(Н2Р04)2 - ХОН, СаНР04 - ХОН и Ca(N03)2- ХН2Р04 - ХОН (X -К+, Na+) соотношение Са/Р изменяется от 1.95 до 2.05, а в системах Ca(H2P04)2-NH40H, CaHP04-NH40H и Ca(N03)2-NH4H2P04-NH4 соотношение Са/Р изменяется от 2.05 до 2.12 и близко к теоретическому (2.15).

11. У станов лен термический интервал существования фаз ГА. В системах Са(Н2Р04)2 - КОН, Са(Н2Р04)2 - NaOH и СаНР04 - КОН при температурной обработке выше 500°С ГА частично разлагается на ß-ТКФ. В системе Ca(H2P04)2-NH40H в диапазоне температур 700 - 800°С происходит полное разложение ГА с образованием ß - ТКФ. В системе Ca(N03)2 -NaH2P04 - NaOH ГА термически стабилен в температурном интервале 20 -800°С.

12.Уточнена методика комплексонометрического титрования ионов кальция в присутствии фосфат-ионов при анализе ГА, исключающая отделение фосфат-ионов.

13.Уточнена методика селективного комплексонометрического титрования ионов стронция и кальция в присутствии фосфат-ионов, основанная на различной устойчивости комплексонатов стронция и кальция, участвующих в реакции.

143

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Теоретические расчеты показали направление избирательности кристаллообразования гидроксилапатита в системе «ортофосфат кальция - щелочь».

Использование принципа первичного, полного растворения СаСОз и наличия избытка Н3РО4 в исходной реакционной среде позволили применить способ быстрой кристаллизации гидроксилапатита при резком изменении рН среды от 2 до 10 - 12 введением раствора щелочи в реакционную смесь, что создает высокие локальные пересыщения в системе. В этом случае массовая кристаллизация гидроксилапатита проходит в две стадии - образование первичных кристаллов гидроксилапатита гексагональной структуры и вторичных кристаллов гидроксилапатита моноклинной структуры, образующиеся за счет захвата в нее ионов щелочного металла. При этом соблюдается закономерность образования структуры вторичного гидроксилапатита меньшей симметрии за счет включения в структуры ионов среды (К+, Кроме того, в системе кристаллизуется промежуточное соединение СаК3Н(Р04)2 также моноклинной структуры, образующееся в активных формах роста - скелетных и игольчатых.

В свою очередь, из образовавшегося промежуточного соединения СаК3Н(Р04)2 при промывке водой легко удаляются ионы К+, а промежуточное соединение перекристаллизовывается в гидроксилапатит. Ионы Са2+, переходящие в питательную среду, осаждаются на кристаллах гидроксилапатита и способствуют рекристаллизационным процессам в системе. В процессе сушки в результате захвата кристаллами питательной среды и С02, присутствующего с воздухе и в среде, кристаллизуется карбонатапатит, количество которого не превышает 3 -5% по массе.

Использованный быстрый способ массовой кристаллизации гидроксилапатита дает возможность влияния на ход процесса кристаллообразования с получением как стабильного гексагонального гидроксилапатита, так и нестабильного моноклинного гидроксилапатита с различной степенью завершенности

139 кристаллической структуры и практически заданными физико-химическими и физико-техническими характеристиками.

Во всех изученных системах, где теоретические расчеты показали возможность образования гидроксилапатита, снятые с образцов рентгенограммы зафиксировали его образование от рентгеноаморфного до кристаллического с завершенной структурой, при этом соотношение Са/Р изменяется от 1,7 до 2,12. Полученные результаты согласуются со сведениями, приведенными в работе Ван Вейзера [1], который определяет интервал изменения соотношения от 1.6 до 2.15.

Широко используемое исследователями название гидроксилапатита как Ca-дефицитный, по мнению автора, может быть отнесено к смеси гексагонального и моноклинного гидроксилапатита, что и приводит к колебания соотношения в составе материала. Этим же можно объяснить разночтения по соотношению интенсивностей основных отражений гидроксилапатита, имеющиеся в картотеке JCPDS (card 09-0432, 24-0033, 24-0033* и 34-0010). При этом химическая формула гидроксилапатита гексагональной модификации -Саю(Р04)б(0Н)2, а химическая формула гидроксилапатита моноклинной модификации - Са(0Н)2-ЗСаз(Р04)2.

140

1. Ван Вейзер. Фосфор и его соединения. М.: Изд-во ин. лит-ры. - 1962. - 688с.

2. Бондарев В. П. Основы минералогии и кристаллографии.-М.: Высш. школа. -1978. 192с.

3. Смолеговский А. М. История кристаллохимии фосфатов.-М.: Наука. 1986.-263с.

4. Орловский В. П., Суханова Г. Е., Ежова Ж. А. и др. Синтез, свойства и применение гидроксиапатита кальция // Журнал высшего химического общества им. Д. И. Менделеева. 1991.- т.36. №6. - с. 683-689.

5. Lassere V., Lebugbe A. Etude dela decomposition, en atmosphere humide, d'une apatite non-stoechiometrique // Ann. chem. (Fr.). 1996.- v.21,№4. - p.205-229.

6. Mortier A., Lemaitre J., Rodrque L., Rouxhet P. G. Synthese and thermal behavior of well-crystallized calcium-deficient phosphate apatite // J. Solid. State Chem. 1989.-v.78. №2. -p.215-219.

7. Matsuno S. Crystallized water in structure hydroxyapatit received from a solution // J. Chem. Soc. Jap. Chem. and Ind. Chem. 1985. - №5. - p.858-868.

8. Bui P. A. Vlashos D. G., Westmoreland P. R. Catalytic ignition of methane/oxygen mixtures over platinum surfaces: Comparison of detailed simulation and experiments // Surface Sci. 1997. - v.3385, №2-3. - p. 1029-1034.

9. Monma H. Synthesis and properties of hydroxyapatite // J. Cerm. Soc. Jap. 1980. -v.28, №10. -p.97-102.

10. Arends J., Christoffersen J., Christoffersen M. R. et all. Calcium hydroxyapatite precipitated from an aqueous solution//J. Cryst. Growth. 1987.- №84. -p.515-532.

11. Пальчик H. А., Григорьева Т. H., столповская В. Н. и др. Влияние условий синтеза на структурные характеристики гидроксиапатита // Журн. прикл. химии. 1997. -т.70, №10. - с.1591-1594.

12. Алтунина Л. И., Печковский В. В., Ещенко Л. С. Гафарова А. Ф. Исследование условий образования и свойств гидроксиапатитов кальция // Журн. неорг. химии. 1986. -т.31, №5. - с.1107- 1112.

13. Ben-Nissan В., Chai С., Evans L. Crystallographic and spectroscopic characterization and morphology of biogenic and synthetic apatites // Biomaterials. 1999.- v.l. -p.191-221.

14. Докторов А. А. Структурная организация минеральной фазы костной ткани // Биомедицинские технологии. Репродукция тканей и биопротезирование. Тр. на-уч.-исслед. и уч. методич. центра биомед. технологий ВИЛАР. 1999. - вып. 12. -с.42-52.144

15. Литвинов С. Д. Физико-химическое изучение деминерализованной костной ткани // Куйбышевский мед. ин-т. Куйбышев, 1980. - 16с. - Деп. в ВИНИТИ 01.03.90. №4111-В90.

16. Paschalis Е. P., Betts F., DiCarbo Е. FTIR Microspectroscopic analysis of normal human cortical and trabecular bone // Calc. Tissue. Int. 1997. - v.60, №5. -p.480-486.

17. Martin R. I., Broown P. W. The Effects of magnesium on HA formation in vitro from CaHP04 and Ca4(P04)20 at 37.4°C // // Calc. Tissue. Int.-1997.- v.60, №6. -p.538-546.

18. Ньюман У. Ф., Ньюман Н. Минеральный обмен кости. М.: Изд-во ин. лит-ры. -1961.-270с.

19. Kokubo Т., Ito S. In the case of ceramics for prothetic application // Structure control of functional materials. 1983.- v.36, №8. P.533-535.

20. Орловский В. П., Суханова Г. Е., Ежова Ж. А. и др. Синтез, свойства и применение гидроксиапатита кальция // Стоматологияю- 1996. №5. - с.68 - 73.

21. Conrad V., Bordenave L., Rouais F. et all. Ex-vivo expansion of hematopoietie progenitors on an endothelialized hydroxiapatite matrix // J. Mater. Sci.: Mater. Medicine. 1997. - v.8, №12. - p.819-122.

22. Sun J. S., Tsuang Y. H., Liao C. J. et all. The Effect of calcium phosphate particles on the growth of osteoblasts // J. Biomed. Mater. Res 1997. - v.37, iss.3, №5.-p.324-334.

23. Zambolin G., Grano M. Biomaterials in ortopedic-supgery-effects of proliferation hy-droxyapatites and demineralized bone-matrix proliferation rate and bone-matrix synthesis by human osteoblasts // Biomaterials. 1995. - v. 16. - p. 397-402.

24. Леонтьев В. К. Биологически активные кальцийфосфор содержащие материалы для стоматологии // Стоматология. 1996. - №5. - с. 4-6.

25. Безруков В. М., Григорьян А. С. Гидроксилапатит как субстрат для костной пластики: теоретические и аспекты проблемы // Стоматология. 1996. - №5. - с. 7-19.

26. Трофимов В. В. Клименов В. А., Казимировская В. Б. Исследование биологической совместимости гидроксиапатита // Стоматология. 1996. - №5.-с.20-22.

27. Арсеньев В. В., Саратовская Н. В., Синтез и исследование материалов на основе гидроксиапатита кальция // Стоматология. 1996. - №5.-с.74-79.

28. Мог С., stabholz A., Neev J. et all. Efficacy of XeCl-308 excimer laser in fusing hydroxy apatite to seal the root apex // Endod. Dent. Traumatol.-1995.-v.ll,№4- p. 169171.

29. Miyamoto Y., Ishikava K., Tabechi M. et all. Basic properties of calcium-phosphate cement containing atelocollagen in its liquid or powder phases // Biomaterials. 1998. -v.l9.-p.707-715.145

30. Takeshita N., Akagi Т., Yamasaki M. et all. Osteoblastic features of multinucleated gi-ants-gells personding to synthetic hydroxyapatite implanted in rat jaw bone // J. Electron Microscopy. 1992. -v.41, iss.3, №6. -p.141-146.

31. Безруков в. M., Григорьянц JI. А., Зуев В. П. и др. Оперативное лечение кист челюстей с использованием гидроксиапатита ультравысокой дисперсности. — 1998. -№1. Стоматология. - №1. - с.33-36.

32. Talib A. N., Parson J. R. Enhanced osseointergation of hydroxyapatite implant material // J. Oral. Surg. 1991. - v.71, №1. -p.9-15.

33. Zuman Z. Z., Ivanov I. G., Glushko V. I. et all. Preparation and properties of inhomo-geneus hydroxiapatite ceramics // J. Biomed. Mater. Res. 1999. - v.46, iss.2, №8. -p.135-140.

34. Lauman D. L., Ardoin r. C. An in-vitro system for studying osteointegration of dental implants utilizing cells grown on dense hydroxyapatite disks // J. Biomed. Mater. Res. -1998. v.40, iss.2, №5. - p.282-290.

35. Мальков M. А., Липочкин С. В., Мосин Ю. М. Керамика из гидроксилапатита для медицинских целей // Стекло и керамика. 1991. - №7. - с.28-29.

36. Леонтьев В. К., Воложин А. И. Применение новых препаратов гидроксилапатита и колапола в клинике (первые итоги) // Стоматология. - 1995. - №5. - с.69-71.

37. Binner J., Supelveda P., Smith R. et all. Properties of novel foam ceramics // Ceram. Trans. 1997. - №75. -p.l 13-118.

38. Metsger D. S., Rieger M. R., Foreman t. S. Mechanical properties of sintered hydroxyapatite and tricalcium phosphate ceramic // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1999. - v. 10, №l.-p.9-17.

39. Heughelaert J. C. Bioceramiques constitulls de phosphates de calcium // Silicates Industrie^. 1988. - №3-4. - p.37-41.

40. Faucheux C., Bareile R., Rouais F. et all. Biocompatibility testing of a bovine hydroxy-apatit ceramics material with the use of osteo-progenitor cells isolated from human bone-marrow // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1994. -v.5, №9-10 - p.635-639.

41. Vilamitjanaamedee J., Bareile R., Rouais F. et all. Human bone-marrow stromal cells express an osteoblastic phenotype in culture // In vitro cellular & Developmental biology-animal. 1993. - v.29, №9. - p.699-707.

42. Астахова А. И. Биокерамические материалы для изготовлениязубных и костных протезов // Экспериментальная и клиническая стоматология. Алма-Ата. 1998. -с.145-147.

43. Hobo S., Iwata Т. Castable apatite ceramics as a new biocompatible restorative material //QDT. 1985. - v. 16.-p.135.

44. Ehsani N., Ruys A. J., Sorrell С. C. // Thixotropic casting of facrelloy fiber-reinforced hydroxiapatite // Key Eng. Mater. 1995. - p. 104-107.

45. Zhang X., Gubells G. H. M., Terpstra R. A. Toughening of calcium hedroxyapatite with silver particles // J. mater. Sci. 1997. - v.32, №11.- p.235-243.

46. Aizawa M., Itatani K., Kishioka A. Formation of hydroxyapatite coatings on CaO -P2O5 Si02 base ceramics by hydrothermal treatment // Phosphorus Lett. - 1997. -v.28. -p.3-8.

47. Vanis p., Odler I. Hydration reaction in the system CaO P205 - Si02 - (H20) // J. Americ. Ceram. Soc. - 1996. - v.79, №4. -p.l 124-1126.

48. Fanovich M. A. Castro M. S., Lopez J. M. P. Improvement of the microstructure and microhardness of hydroxyapatite ceramics by addition of lithium // Mater. Lett. 1998. - v.33,iss.5-6, №1. - p.269-272.

49. Shevchenko N. A., Itin V. I., Tukhfatullin A. A. et all. Interaction of hydroxyapatite with titanium nickelide and titanium // Techn. Phus. Lett. 1998 - v.24, №12.-p.964-965.

50. FiJiu Т., Ogino M. Difference of bone bonding behavior among surface active glasses and sintered apatite // J. Biomed. Mat. Res.- v. 18. p. 845-859.

51. Mitchell P. G., Struve J. A., McMarthy G. M. et all. Basic calcium-phosphate crystals stimulate cell-proliferation and collagenase message accumulation in cultured adult articular chondrocytes//Arthritis and Rheumatism.-1992.-v.35,№3.-p.343-350.

52. Григорьян А. С., Байматов м. Б., Рудько в. Р. и др. Применение биогенного композиционного материала на основе гидроксийпатита для устранения костных дефектов // Стоматология. 1992. - №2. - с.51-52.147

53. Wang R. Z., Cui F. Z., Lu H. B. et all. Synthesis of nanophase hydroxyapatite/collagen composite // J. Mater. Sci. Lett. 1995. - №14. - p.490-492.

54. Родичева Г. В., Орловский в. П., Романова Н. М. Синтез и физико-химическое исследование глицинсодержащего гидроксиапатита кальция // Журн. неорг. химии.- 2000.- т.45, №4. с.648-651.

55. Willson Т. М., Charifson P. S., Baxter A. D. et all. Bone targeted drugs. 1. Identification of heterocycles with hydroxyapatite affinity // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. -v.6, №9.- p.l 043-1046.

56. Willson Т. M., Kenke B. R., Momtahen Т. M. et all. Bone targeted drugs. 2. Synthesis of estrogens with hydroxyapatite affinity // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. - v.6, №9.- p.1047-1050.

57. Huang J., Disilvio L., Wang m. et all. In-vitro mechanical and biological assessment of hydroxyapatite-reinforced polyethylene composite // J. Mater. Sci.: Mater. Med.- 1997.- v.8, №12.- p.775-779.

58. Tenhuisen K. S., Brown p. W., Reed c. S. et all. Low-temperature synthesis of self-assembling composite-hydroxyapatite-polybis(sodium carboxylatophenoxy) phos-phozene. // J. Mater. Sci.: Mater. Med.- 1996. v.7, №11.- p.673-682.

59. Кокубо т. Апатит-полимерный композит мягкая искусственная кость // High Polymers. Jap. - 1995. - v.44, №8.- p.568.

60. Aoki H. Hydroxyapatite of great promise for biomaterials // Trans. JWRI. 1998. -v.17, №1.- p.107-112.

61. Канако Ю., Сугиряма К. Полимеризация метилметакрилата с помощью ионов церия Се (+4) в присутствии гидроксилапатита // J. Mater. Sci. Jap. 1991. - v.40, №457.- p. 1379-13 82

62. Ito S. // Мейкоси гидзюцу нюсу. -1986. v.2, №1407.- p.269.

63. Muroyama К., Yamastita k., Umegaki T. Preparation of hydraulic hardened body of calcium phosphates containing PHEMA //Phosphorus Res.Bull.-1995.-№5.-p.37-42.

64. Топольницкий О. 3., Воложин А. И., Дьякова С. В. и др. Добавление гидроксиа-пола в пластмассу с целью усиления ее остеостимуллирующих и остеоинтегра-тивных свойств // Мат-лы межд. конгр. стоматологов. Тбилиси. - 17-18 окт. 1997. - с.103-105.

65. Ignyatovic N., Tomic S., Dakic M. et all. Synthesis and properties of hydroxyapa-tite/poli-L-lactide composite biomaterials//Biomaterials.-l 999.-v.20,№9.-p.809-816.

66. Guo X., Zheng Q., Du J. et all. Biodegradation and mechanical properties of hydroxy-apatite/poly-DL-lastide composite for fracture fixation // J. Wuhan Uni. Technology Mater. Sei. Edi. 1998. - v. 13, №4.- p.9-15.

67. Патент 2200628 Япония, МКИ6 A 61 К 9/18. Способ получения длительнодеист-вующего противоопухолевого препарата.

68. Yamamura К., Iwata H., Yotsuyanagi Т. Synthesis of antibiotic-loaded hydroxyapatit beads and in-vitro drugs release testing // J. Biomed. Mater. Res. 1992. - v.26, №8.-p.1053-1064.

69. Stupp S. I., Ciegler G. W. Organoapatites materials for artificial bone. 1. Synthesis and microstructure // J. Biomed. Mater. Res. - 1992. - v.26, №2.- p.l69-183.

70. Akazawa T., Kobayashi M. Characterization of differently prepared apatites by adsorption behavior of albumin // J. Ceram. Soc. Jpn.- 1996.-v.104, №4.- p. 1239-1245.

71. Schmitt E., Jacob L. Reinigung von Antikörpern mit Hydroxyapatit // Merck Spectrum . 1998.-v.ll,№ll.- p.2021.

72. Boers G. W. Kettenes von den Bosch J. J., Bult A. Applications of HY-apatite in liquid chromatography // Anal. Chim. acta. 1993. - v.279, №1.- p.89-94.

73. Патент 4849193 США, МКИ С 01 В25/32. Process of preparing hydroxyapatite.

74. Накамура К. Разделение белков, нуклеиновых кислот и илиозидов (метод хроматографии) на гидроксиапатите // J. Ceram. Jap.-1988.-v.23,№l 1.- p.1065-1068.

75. Akazawa T., Kolayashi M., kanno T. et all. characterization of albumin and lisozyme adsorption evaluated on 2 differently prepared apatites // J. Mater. Sei. 1997. v.33, iss.7, №4.-p.l927-1931.

76. Tanaka H., Miyayima K., Nakagak M. et all. Futeraction of aspartic acid alanine and lysine with hydroxyapatite//Chem. and Pharm. Bull.-1989.-v.37, №1 l.-p.2897-2901.

77. Патент 9641611 WO, A 61 K7/00. Cosmetic and pharmaceutical composition containing hydroxyapatite and/or hyaloryric acid as micro-carrier.

78. Заявка 196104 Япония, МКИ A 61 К 7/00. Косметические препараты.

79. Yoshioka t., Kaya F., Yamashita S. Characteristics and application for cosmetics of ag-gregate-controled hydroxyapatite // Fragrance J. 1999. - v.21, №1.- p. 145-150.149

80. Bednarczyk К., Marciszewski A., SiKaski A. Wytwarozaril hydroksuapatytu do powli-camid form stosowarohych w odlewnictnie miedzi // Pr. nauk. Inst. Tech. niorg. i na-woz. miner. 1989. - №36.- p.125-136.

81. Higuchi M. Production of gasoline from ethanol in one stage // Techno Jap. 1995. -v.28,№l.-p.l06.

82. Matsumura Y., Moffat F. B. Partial oxidation of methane to carbon monoxide and hydrogen with molecular oxygen and nitrous - oxide over hydroxyapatite catalysts // J. Catalysis. - 1994. - v. 148, iss.l, №7.-p.323-333.

83. Sygiyama S., Minami Т., Moriga T. et all. Surface and bulk properties, catalytic activities and selectivities in methane oxidation on near stoichiometric calcium hydroxyapatite // J. Mater. Chem. 1996. - v.6, №3.-p.459-464.

84. Ярославцев А. Б. Ионный обмен на неорганических сорбентах // Успехи химии. -1997. -т.66., №7. с.641.

85. Гетьман Е. И., Канюкова Ю. В., Лобода С. Н. и др. Об изоморфном замещении кальция натрием и лантаном в синтетическом гидроксиапатите // Журнал неорганической химии. 1998. - т.43, №5. - с.768-772.

86. Гетьман Е. И., Карманицкий В. А., Лобода С. Н. и др. Замещение кальция натрием и висмутом в гидроксиапатите // Журнал неорганической химии. 2000. - т.45, №3. - с.373-375.

87. Wakamura М., Kandori К., Ishikawa I. Surface composition of calcium hydroxiapatite modified with metal ions // Coll. and Surf. A: Physicochem. and Eng. Aspets. 1998. -v.142, iss.l, №30. -p.107-116.

88. Lazic S., Vukowic Z. Ion exchange of strontium on synthetic hudroxyapatite // J. Radioanal. andNucl. Chem. art. 1991.-v. 149, №1.-p.161-168.

89. Laperche V., Triana S. J., Gadam P. Chemical and mineralogical characterization of Pb in a contaminated soil: reaction with synthetic apatite // Env. Sci. & Tech. -1996. v.30, №11.- p. 3321-3326.150

90. Tanizawa Y., Tsuchikana H., Sawamura К. et all. Reaction characteristic of hy-droxyapatite with F" and PO3F2" ions. Chemical states of fluorine in hydroxyapatite // J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1991. - v.87, №14. - p.2235-2240.

91. Jeanjean J., Fedotoff M., Faverfon F. et all. Influence of pH on the sorption of cadmium ions on calcium hydroxyapatite // J. Mater. Sci.-1995.- v30, iss. 24, №15-p.6146-6150.

92. Xu Y., Schartz F. W., Traina S. J. Sorption of Zn2+ and Cd2+ of hydroxyapatite surfase // Env. Sci. & Tech. 1994. - v.28, №8. - p. 1472-1480.

93. Reichert J., Binner J. G. P. An evaluation of hydroxyapatitebased filters for removal of heavy metal ions from aqueous solutions // J. Mater. Sci. 1996.- №31. - p. 12311241.

94. Шашкова И. JI., Шульга Н. В., Самускевич В. В. Химические и фазовые превращения гидроксиапатита в процессе сорбции свинца (II) из водных растворов // Журнал неорганической химии. 1998. - т.43, №1. - с.52-57.

95. Шашкова И. Л., Ратько А. И., Китиков Н. В. Влияние условий получения гидроксиапатита на характер его взаимодействия с ионами металлов в водных средах // Неорганические материалы. 1999. - т.35, №9. - с. 1108-1112.

96. Chickerur N. S., Pach Н. М. Role of zinc in discrimination of cadmium bu calcium hydroxyapatite // Nat. Acad. Sci. Lett. 1988. - v. 11, № 10. - p. 311 -317.

97. Григорьев Ю. А., Пустовалов H. H., Пушкарев В. В. Сорбционные свойства гидроксиапатита в растворах трех- и пятивалентного мышьяка // Журнал прикладная химия. 1980. -т.53, №10. - с.2315-2318.

98. Пустовалов Н. Н., Трофимов В. Н., Григорьев Ю. А. О механизме очистки мышьяксодержащих сточных вод с помощью гидроксиапатита «Методы физико-химической очистки промышленных сточных вод».- М. - 1981. - с.32-37.

99. Takeushi Y., Arai Н. Removal of coexisting Pb2+, Cu2+ and Cd2+ ions from water by addition of hydroxyapatite power// J.Chem. Eng. Jap.-1990.-v.23, №.l-p.75-80.

100. Заявка 1234308Япония, МКИС 01 В 25/32. Сферическийгидроксилапатит.

101. Toriyama М., Ravaglioli A., Kraevski A. et all. Slip casting of mechanochemicaly synthesized hydroxyapatite // J. Mater. Sci. 1995. - v.30. - p.3216-2321.

102. Патент 63-159207 Япония, МКИ С 01 В 25/32. Синтез гидроксилапатита.

103. Brown P. W.,Hocker N., Hoyle S. Variations in solution chemistry during the low-temperature formation of hydroxyapatite // J. Am. Ceram. Soc.-1991.-v.74, №8-p.1848-1854.

104. Арсеньев П. А., Евдокимов А. А., Смирнов С. А. и др. Исследование особенностей твердофазного синтеза гидроксиапатита // Журнал неорганической химии-1992.-v.37, № 12.-С.2649-2652.151

105. Monma H. Hydroxyapatite // Funct. and Mater .-1989.-v.9, № 12.-p.70-71.

106. Чайкина M. В. Механохимический синтез апатитов и ортофосфатов // Механо-химический синтез в неорганической химии. АН СССР Институт химии твердого тела и переработки минерального сырья.-Новосибирск.-1991.-с.226.

107. Ishikawa К., Коп М., Tenshin S. et all. Preparation of hydroxyapatite with different Ca/P ratio // Chem. Express.-1990.-v.5, №10.-p.725-728.

108. Luo P., Nie T. G. Preparing hydroxyapatite powders with controlled morphology // Biomaterials.-l 996-v. 17, №20.-p. 1956-1964.

109. Власов А. С., Луданова О. В. Влияние параметров синтеза на свойства гидро-ксилапатита // Стекло и керамика-1994-, №7-8.-с.30-31.

110. Ярош Е. Б., Дмитриевский Б. А., Пономарев Д. В. и др. О получении фосфатов кальция для медицины//Ж. прикладной химии.-1996.-у.69, №4.-с.562-565.

111. Кибальчиц В., Комарова В.Ф. Экспресс-синтез кристаллов гидроксилапатита // Журнал неорганической химии-1980.-v.25, №2.-с.565-567.

112. Орловский В. П., Ежова Ж. А., Родичева Г. В. и др. Изучение условий образования гидроксиапатита в системе CaCb-CNH^HPO^-NH^H-^O (25°С) // Журнал неорганической химии.-1992.-у.37, №4.-с.881-883.

113. Чумаевский Н. А., Орловский В. П., Ежова Ж. А. и др. Синтез и колебательные спектры гидроксиапатита кальция // Журнал неорганической химии.-1992.-у.37, №7.-с.1455-1457.

114. Dhont С. L., Verbeeck R. М. Н., De Maeyer Е. А. P. The Growth of non-stoichiometric apatites using the constant composition method // J. Mater. Sci.: Metr. Med-1996- №7.-p.201-205.

115. Кривцов H. В., Орловский В. П., Ежова Ж.А. и др. Термохимия гидроксиапатита Саю(Р04)б(0Н)2 // Журнал неорганической химии.-1997.-v.42, №6.-с.885-887.

116. Патент 2098350 Россия, МКИ С01 В 25/32. Способ получения гидроксилапатита кальция.

117. Lazic S., Katamic-Popovic J., Zee S. et all. Properties of hydroxyapatite crystallized from nigh temperature alkaline solutions // J. Cryst. Growth-1996 №165.-p. 124128.

118. Sinha M. K., Chatterjee S., Basu D. et all. Synthesis, characterization and fabrication of hydroxyapatite ceramics //J.Indian Chem. Soc.-1995.-v.72,№10.-p.771-3.

119. Патент 2104924 Россия, МКИ C01 В 25/32. Способ получения гидроксилапатита.152

120. Уеда Ю., Нитта К., Накаяма Т. и др. Получение гидроксилапатита с регулируемой морфологией частиц путем использования карбоната кальция в качестве затравки // Секкето секкай.-1998.-у.5, №272.-р.28-35.

121. Nadir S., Belainass A., Irhzo A. et all. Synthese par neutralisation d'une hydroxy-apatite pure a partir de l'acide ortophospharique technique et de la calcite // Phosphor, Sulf. and Silicon.-1996.-v.ll2.-p.33-40.

122. Патент 5073357 США, МКИ C01B15/16. Process for producing hydroxyapatite.

123. Монма X., Такахаш Т. Получение и изменение при нагревании апатитов // Gyps, andLime-1989-№221.-р.287-291.

124. Ким С. Р., Парк С. Д. Влияние добавок на гидролиз дигидрата гидрофосфата кальция // Gyps, and Lime-1989.- №221.-р.203-209.

125. Заявка 61-151011 Япония, МКИ СО 1В25/32. Получение гидроксилапатита.

126. Заявка 1-201015 Япония, МКИ С01В25/32. Получение гидроксилапатита для хроматографии.

127. Патент 62-46908 Япония, МКИ С01В25/32. Получение гидроксилапатита.

128. Заявка 1167209 Япония, МКИ С01В25/32. Получение тонкозернистого гидроксилапатита.

129. Заявка 1230411 Япония, МКИ С01В25/32. Нанесение покрытий на основе фосфата кальция.

130. Патент 4836994 США, МКИ С01В25/32. Calcium-phosphorus-apatite having novel properties and process for preparing the same.

131. Lerner E., Azoury R., Saring S. Rapid precipitation of apatite from ethanol-water solution//J. Cryst. Growth.-1989.-v.97, №3-4.-p.725-730.

132. Масахиро Ё., Хироюки С., Кенго О. и др. Гидротермальный синтез гидроксилапатита игольчатой формы // Chem. and Ind. Chem.-l 991.-№10.-р. 1402-07.

133. Yoshinobu F., Hiroshi Y., Kunio K. et all. Preparation of needle-like hydroxyapatite by homogeneous precipitation under hydrothermal conditions // J. Chem. Tech. Bio-technol-1993- №57.-p.349-353.

134. Yoshimura M., Suda H., Okamoto K. et all. Hydrothermal synthesis of biocompatible whiskers // J. Mater. Sci.-1994.-v.29, №13.-p.3399-3402.

135. Fuyishiro Y., Fujimoto A., Sato T. et all. Coating of hydroxyapatite on titanuim-plates using thermal dissociation under hydrothermale coanditions // J. Collid. and Interface Sci.-1995.-v.173, №l.-c.ll9-127.

136. Zhang S., Gonsalves К. E. Preparation and characterization of thermally stable nanohydroxyapatite // J. Mater. Sci.: Metr. Med.-1997- №8.-p.25-28.153

137. Rusell S. W., Luptak K. A., Suchicital С. T. A. et all. Chemical and structural evolution of sol-gel-derired hydroxyapatite thin films under parid thermal processing // J. Am. Ceram. Soc.-1995.-v.79, №4.-p.837-842.

138. Masuda Y., Matubara K., Sakho S. Synthesis of hydroxyapatites from alkoxide metall by sol-gel method // J. Ceram. Soc. Jap.-199.-v.98, №1 l.-p.l255-1266.

139. Jillavekatesa A., Condrate R. A. Sr. Sol-gel processing of hydroxyapatite II. Mater. Sci.-1998.-v.33, iss.16, №8.-p.4111-4119.

140. Weng W. J., Baptista J. L. Alkoxide route of preparing hydroxyapatite and its coating //Biomaterials.-l998.-v. 19, №1-3.-с.125-131.

141. Орловский В. П., Захаров Н. А., Сперанский С. М. и др. Использование алкок-сометода для получения гидроксиапатита кальция особой чистоты // Журнал неорганической химии-1997.-v.42, №9.-с. 1422-1425.

142. Патент 4874511 США, МКИ B01D15/08. Apatite chromatography column system.

143. Патент 62-113709 Япония, МКИ СО 1В25/32. Получение гидроксидапатита.

144. Патент 2050173 РФ, МКИ С01В25/32. Получение гидроксилапатита криохи-мическим методом.

145. Kamiya К., Yoko t., Tanaka k. et all. Growth of fibrous hydroxiapatite in the gel system // J. Mater. Sci.-1989.-v.24, №3.-c.827-832.

146. Adele L. Boskey. Hydrxyapatite formations in a dynamic collagen gel system: effects of type I collagen, lipids, and proteoglycans // J. Phys. Chem.-1989.-№93-c.1628-1633.

147. Monma H. Morphology and calcium-deficiency of electrochemicaly deposited apatite //Gyps andLime-1993-№247.-c.427-433.

148. Singh R. K., Qian F., Nagabushnam U. et all. Eximer laser deposition of hydroxyapatite thin films // Biomaterials.-l994.-v. 15, №7.-c.522-528.

149. De Maeyer E. A. P., Verbeeck M. N., Pieters I. Y. Effect of K+ on the stochiometry of carbonated hydroxyapatite obtained by the hydrolisis of monetite // Inorg. Chem-1996.-v.35, №4.-c.857-863.