автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.05, диссертация на тему:Разработка синтезов компонентов нуклеиновых кислот, изотопномодифицированных углеродом-13 и азотом-15

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИ-НОВЫХ ОСНОВАНИЙ, МЕЧЕННЫХ УГЛЕ РОДОМ-13 И АЗОТОМ-15, ИХ ДЕЗОК-СИНУКЛЕОЗИДОВ И ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИД-5'-МОНОФОСФАТОВ. Литературный обзор.

1.1 .Синтез пуриновых оснований, меченных 13С в положении 8 пуринового кольца.

1.1.1. Синтез пуриновых оснований из пиримидинов.

1.1.2.Синтез пуриновых оснований из имидазолов.

1.1.3.Синтез из ациклических соединений.

1.1.4.Синтез из других циклических систем.

1.1.5. Взаимные превращения пуриновых оснований путем трансформации функциональных групп.

1.2. Синтез меченых пиримидиновых оснований.

1.3. Химические методы синтеза нуклеозидов и дезоксинуклеозидов.

1.3.1. Гликозилирование гетероциклических оснований ацилированными углеводными производными.

1.3.1.1. Гликозилирование производных гетероциклических оснований с металлами (Реакция Кенигса-Кнорра с тяжелыми металлами).

1.3.1.2. Метод Хильберта-Джонеона.

1.3.1.3. Использование триметилсилильных производных гетероциклических оснований.

1.3.1.4. Метод сплавления оснований с ацилированными углеводами.

1.3.1.5. Методы прямой конденсации пуриновых и пиримидиновых производных с поли-О-ацилированными сахарами или с поли-О-ацилгликозилгалоидами.

1.3.2. Методы конденсации с использованием неацилированных углеводов.

1.3.3. Реакции трансгликозилирования.

1.3.4. Взаимопревращения природных нуклеозидов.

1.4. Химические методы синтеза нуклеотидов. 49 1.4.1. Фосфорилирование нуклеозидов, с блокировкой неподлежащих фосфорилированию гидроксильных групп углеводного остатка.

1.4.1.1. Фосфорилирование устойчивыми производными фосфорной кислоты.

1.4.1.2. Фосфорилирование нуклеозидов неустойчивыми производными фосфорной кислоты. 55 1.4.1.3. Фосфорилирование соединениями трехвалентного фосфора.

1.4.2. Избирательное фосфорилирование нуклеозидов без осуществления защиты соответствующих гидроксильных групп углеводного остатка.

1.4.2.1. Фосфорилирование с помощью производных фосфорной кислоты.

1.4.2.2. Фосфорилирование с помощью соединений трехвалентного фосфора.

1.4.3. Синтез дезоксирибонуклеозид-5'-фосфата.

Глава 2. РАЗРАБОТКА ХИМИЧЕСКИХ МЕТОДОВ СИНТЕЗА ПУТИЛОВЫХ И ПИ-РИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ, ИХ ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ И ДЕЗОКСИНУК-ЛЕОЗИД-5'-МОНОФОСФАТОВ, МЕЧЕННЫХ УГЛЕРОДОМ-13 И АЗОТОМ-15. Обсуждение результатов.

2.1. Разработка химических методов синтеза пуриновых оснований, меченных 13С.

2.1.1. Выбор положения метки 13С в пуриновых основаниях.

2.1.2. Синтез аденина-8-13С.

2.1.2.1. Выбор способа получения аденина-8-13С.

2.1.2.2. Отработка методики синтеза меченой муравьиной кислоты Н13СООН из K13CN.

2.1.2.3. Отработка условий синтеза аденина-8-13С.

2.1.2.4. Анализ аденина-8-13С.

2.1.3. Синтез гуанина-8-13С.

2.1.3.1. Выбор способа получения гуанина-8-13С.

2.1.3.2. Разработка методики очистки гуанина-8-13С. 67 2.1.3 .3. Разработка методики очистки и способа выделения 2,5,6-триамино-4-оксипиримидина сульфата - исходного реагента в синтезе гуанина-8-13С.

2.1.3.4. Оптимизация условий и усовершенствование методики синтеза гуанина-8-13С.

2.1.3.5. Анализ гуанина-8-13С.

2.1.4. Синтез гипоксантина-8-13С.

2.1.4.1. Выбор способа получения гипоксантина-8-13С.

2.1.4.2. Оптимизация условий синтеза гипоксантина-8-13С.

2.1.4.3. Анализ гипоксантина-8-13С.

2.2. Разработка химических методов синтеза пиримидиновых оснований, меченных углеродом-13 и азотом-15.

2.2.1. Выбор положения метки 13С и 1SN в пиримидиновых основаниях.

2.2.2. Выбор способа получения урацила-2-13С и урацила-1,3-15К

2.2.2.1. Синтез мочевины-13С

2.2.2.2. Оптимизация условий синтеза урадила-2-13С.

2.2.2.3. Синтез урацила-1,3-15Ы.

2.2.2.4. Анализ урацила-2-13С и урацила-1,3-15К

2.2.3. Выбор способа получения тимина-2-13С, тимина-1,3-15N и тимина-2-13С

1,3-15N.

2.2.3.1. Отработка способа получения диэтилового эфира Р-метиляблочной кислоты.

2.2.3.2. Оптимизация условий синтеза тимина-2-13С, тимина-1,3-1SN, тимина -2-13C-l,3-lsN.

2.2.3.3. Анализ меченого тимина.

2.2.4. Выбор способа получения цитозина-2-13С, цитозина-4-13С, цитозина-4-13С-1,3-15К и цитозина-1,3-15К.

2.2.4.1. Выбор схемы синтеза 3,3-диэтоксипропионитрила.

2.2.4.2. Разработка варианта А.

2.2.4.3.Исследование условий синтеза 3,3-диэтоксипропионитрила по варианту Д и его оптимизация.

2.2.4.4. Анализ 3,3-диэтоксипропионитрила.

2.2.4.5.Оптимизация условий синтеза меченого цитозина.

2.2.4.6. Анализ цитозина-2-13С; -1,3-15N; -4-13С и -4-13C-l,3-15N.

2.3. Разработка химических методов синтеза пуриновых дезоксинуклеозидов, меченных уг-леродом-13.

2.3.1. Исследование путей синтеза 2'-дезоксиаденозина-8-13С.

2.3.1.1. Метод прямой конденсации аденина с 2-'дезокси-0-рибозой.

2.3.1.2. Методы сплавления. 107 2.3.1.3. Метод прямой конденсации пуриновых производных с галогенацилпентозами в присутствии молекулярных сит.

2.3.1.4. Хроматографическое разделение продуктов конденсации.

2.3.1.5. Синтез N-бензоил- аденина-8-13С. 120 2.3.1.6. Оптимизация синтеза Г-хлор-2-дезокси-з'5-ди-0-п-нитробензоил-0-рибозы.

2.3.2. Обсуждение возможных путей синтеза 2'-dI-8-13C. 122 2.3.2.1. Оптимизация способа получения 2'-dI-8-13C реакцией гидроксидезаминирования 2'dA в ацетатном буфере.

2.3.2.2. Исследование нового варианта синтеза 2'-dI-8-13C.

2.4. Разработка химических методов синтеза пиримидиновых дезоксинуклеозидов, меченых углеродом-13 и азотом-15.

2.4.1. Выбор способа получения и оптимизация условий синтеза тимидина-2-13С и тимиди-Ha-1,3-1SN.

2.4.2. Выбор способа получения и оптимизация синтеза 2'-дезоксиуридина-2-13С и 2'-дезоксиуридина- 1,3-15N.

2.5. Разработка химических методов синтеза пуриновых и пиримидиновых дезоксинуклео-тидов, меченных углеродом-13.

2.5.1. Оптимизация условий синтеза тимидин-2-13С-5'-монофосфата (pdT-2-13C).

2.5.1.1. Идентификация промежуточного продукта.

2.5.1.2. Влияние температуры.

2.5.1.3. Влияние давления на выход pdT.

2.5.1.4.В лияние соотношения количеств тимидина и poci3. 143 2.5.1.5. Влияние последовательности смешивания компонентов реакционной смеси.

2.5.1.6. Влияние продолжительности реакции.

2.5.1.7. Влияние присутствия влаги.

2.5.1.8. Усовершенствование методики синтеза тимидин-5'-монофосфата.

2.5.1.9. Оптимальный вариант синтеза тимидин-2-13С-5'-монофосфата. 150 2.5.1.10. Разработка хроматографического разделения продуктов синтеза тимидин-2-13С-5'~ монофосфата.

2.5.1.11. Анализ pdT-2-13C.

2.5.2. Усовершенствование методики избирательного фосфорилирования для получения де-зоксиаденозин-8-13С—5'-монофосфата (pdA-8-13C) 1 вариант. 151 2.5.2.1. Влияние температуры на выход дезоксиаденозин-8-13С--5'-монофосфата.

2.5.2.2. Определение оптимальной продолжительности реакции фосфорилирования.

2.5.3. Разработка метода получения pdA-8-13C путем избирательного фосфорилирования dA-8-13С хлороксидом фосфора в триэтилфосфате (2 вариант).

2.5.3.1. Влияние соотношения количеств dA и фосфорилирующего агента.

2.5.3.2. Влияние продолжительности реакции на выход pdA.

2.5.3.3. Влияние температуры.

5.5.3.4. Влияние условий нейтрализации реакционной смеси.

2.5.3.5. Влияние катализатора.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. 160 3.1. Исходные материалы

3.2. Основные методы.

3.3. Экспериментальная часть к разделу 2.1.

3.4. Экспериментальная часть к разделу 2.2.

3.5. Экспериментальная часть к разделу 2.3.

3.6. Экспериментальная часть к разделу 2.4.

3.7. Экспериментальная часть к разделу 2.5.

ВЫВОДЫ

Использование различных соединений, меченных изотопами, является лучшим средством для современных исследований химических и биохимических процессов в медицине, биологии, химии и других областях.

С середины 70-х годов намечается тенденция к увеличению применения соединений, меченных стабильными изотопами. Эта тенденция объясняется прогрессом в измерении изотопных сдвигов, позволяющих идентифицировать соединения и точно определять их изотопный состав, а также биобезопасностью стабильных меток и их устойчивостью во времени.

Все более широкое применение получают физиологически активные соединения, меченные стабильными изотопами 13С и 15N, позволяющие изучать метаболизм лекарственных препаратов, действие различных ферментов, взаимодействие и структуру генетических элементов клетки, механизм биохимических реакций.

В современной измерительной технике ЛМР-спектроскопия - один из основных методов определения детальной структуры РНК и ДНК в растворе. Эти исследования требуют компонентов нуклеиновых кислот (КНК), обогащенных изотопами 13С и 1SN. В нашей стране выпуск такой продукции не осуществлялся, поэтому для развития биохимических исследований актуальной стала задача разработки и организации производства КНК: пуриновых и пиримидиновых оснований, их дезоксинуклеозидов и нуклеотидов, меченных 13С и 15N.

Данная работа проводилась в соответствии с программой специализации производства меченых соединений по линии СЭВ. Актуальность темы подтверждена постановлением правительства "О дальнейшем развитии новых направлений биологии и биотехнологии" от 26.08.85.

Из огромного числа работ, посвященных синтезам КНК, в литературе известно лишь немного работ по получению компонентов нуклеиновых кислот, меченных 13С и 15N. К тому же это работы отдельных авторов, не связанные между собой.

Цель работы заключалась в создании единой взаимосвязанной схемы химического синтеза компонентов ДНК, а именно: пуриновых и пиримидиновых оснований, их дезоксинуклеозидов и дезоксинуклеозид-5'-монофосфатов, изотопномодифицированных 13С и 15N, в удобных для анализа ЯМР положениях пуринового и пиримидинового кольца, из доступного меченого сырья.

Использование химического пути синтеза представлялось наиболее целесообразным, поскольку получившие широкое распространение на Западе ферментативные методы требовали большого набора высокоочищенных ферментов, непроизводимых в нашей стране.

Для решения поставленной задачи располагали единственным доступным отечественным сырьем K13CN и мочевиной-1, 3-15N. Задача объединения синтезов конкретных соединений в единую общую схему, позволяющую получать из одних продуктов другие, по возможности без промежуточных очисток и выделений веществ возникла из ограниченных возможностей поставщиков меченого сырья и желания максимально расширить ассортимент меченых КНК с целью удовлетворения спроса и возможно более полного использования дорогостоящего изотопного сырья.

Метка вводилась в пуриновое и пиримидиновое кольцо компонентов ДНК. Положение метки 13С и 15N выбиралось исходя из простоты способа введения изотопа в синтезируемое соединение и удобства анализа ПМР (8-13С; 2-13С; 4-13С; 1,3-15N).

В результате проведенных исследований разработан общий синтетический подход для всего набора компонентов нуклеиновых кислот и впервые создана единая взаимосвязанная схема химического синтеза меченых 13С и 15N пуриновых и пиримидиновых оснований, их дезоксинуклеозидов и дезоксинуклеозид- 5 '-монофосфатов из K13CN и мочевины-1,3 - 15N, позволяющая получать перечисленные классы меченых соединений в лабораторных и полупромышленных условиях на отечественном меченом сырье.

На основании проведенных исследований разработаны технологические схемы получения меченых 13С и 15NKHK , которые были внедрены в производство Института стабильных изотопов (ВНИИСИ) .На способ получения и эффективный метод очистки гуанина-8-13С получено авторское свидетельство.

Разработаны методы синтезов 20 меченых соединений, из них 14 новых, меченых С и 1SN: Нур-8-13С; Т-2-13С; T-2-I3C-l,3-lsN; С-2-13С; С-4-13С; C-4-I3C-l,3-15N; dA-8-,3C; dI-8-I3C; dT-2-13C; dT-l,3-13N; dU-2-13C; dU-l,3-15N; pdA-8-13C и pdT-2-13C.

Произведено около 50 г соединений, меченных 13С и ISN, представляющих интерес для научно-исследовательских работ в биохимии, медицине, биологии, сельском хозяйстве.

На основе аденина-8-13С получен бензил-аденин-8-13С - регулятор роста растений.

Созданная схема синтеза меченых КНК позволяет расширить ассортимент выпускаемой продукции на основе синтезированных соединений.

Выводы:

1. Впервые разработана единая схема химического синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, их дезоксинуклеозидов и дезоксинуклеозид-5'-монофосфатов, меченных 13С и 15N, из K13CN и (,5NH2)2CO.

2. Разработаны способы синтеза 20 меченых соединений, из них 14 неописанных в литературе: Нур-8-13С; Т-2-13С; T-2-13C-l,3-15N; С-2-13С; C-4-I3C; C-4-13C-l,3-13N; dA-8-13C; dI-8-13С; dT-2-l3C; dT-l,3-lsN; dU-2-13C; dU-l,3-l5N; pdA-8-13C; pdT-2-13C.

3. Разработан новый эффективный способ очистки гуанина-8-13С методом ступенчатого осаждения, позволяющий получать продукт с СОВ 98-100%.

188

4. Разработан оптимальный вариант синтеза dA-8-13C с выходом 60%, дающий соотношение р/а аномеров равное 2, что благоприятно для получения природного Р-аномера.

5. Разработан метод хроматографического разделения а,р-аномеров защищенного dA-8-13С на силикагеле L 100/400 с эффективностью разделения 62-65% за один цикл.

6. Предложен новый способ превращения dA в dl реакцией с Ba(N02)2 в сернокислой среде с одновременным отделением избытка неорганической соли.

7. Создана унифицированная методика синтеза меченых дезоксинуклеозид-5'-монофосфатов любого строения.

8. Разработан и проведен комплекс анализов для идентификации всех промежуточных и конечных продуктов, и доказательства отсутствия изотопного разбавления на всех стадиях химических превращений, строгого фиксирования метки в определенном положении, высокой химической чистоты (>95%) синтезированных меченых соединений.

IS9

1. Traube W. Ueber eine neue synthese des guanins und xantins // Ber. - 1900. -B.33. - S.1371-1383.

2. Zorbach W.W., Tipson R.S. Synthetic procedures in nucleic acid chemistry, Wiley. New-York: Interscience Series, 1968 - V. 1 - 570 p.

3. Robins R.K., Dille K.I., Willits C.H., Christensen B.E. Purines. 11 The synthesis of certain purines and the cyclization of several substituted 4,5-diaminopyrimidines // J. Amer. Chem. Soc.- 1953. V.75, N.2. -P.263-266.

4. Cavalieri L.F., Tinker J.F., Bendich A. A synthesis of adenine. The incorporation of isotopes of nitrogen and carbon // J. Amer. Chem. Soc. 1949. - V.71, N.2. - P.533-536.

5. Cavalieri L.F., Brown G.B. The exchange between a formamido group and formamide, studied with 13C // J. Amer. Chem. Soc. 1949. - V.71, N.6. -P.2246-2247.

6. Bendich A., Tinker J.F., Brown G.B. A synthesis of isoguanine labeled with isotopic nitrogen // J. Amer. Chem. Soc. 1948. - V.70, N.9. - P.3109-3113.

7. Baddiley J., Lythgoe В., Todd A.R. Experiments on the synthesis of purine nucleosides. Part 11. A new and convenient synthesis of adenine // J. Chem. Soc. 1943. - Part 11. -P.386-387.

8. Abrams RClark L. Transformylation in the synthesis of adenine-8-14C //J. Amer. Chem. Soc. 1951. - V.73, N. 10. - P.4609-46109. . Gordon M. Observations on the synthesis of 8 -13C. adenine // J. .Chem. Soc. -1954. -N.3. P.757-758

9. Clark V.M., Kalckar H.M. A synthesis of adenine labelled with 14C // J. Chem. Soc. 1950.-N.4. - P. 1029-1030.

10. Abrams R, Goldinger J. Utilization of purines for nucleic acid synthesis in bone marrow slices. //Arch. Biochem. Biophys. 1951. - V.30, N.2. -P.261-268.

11. Griffin A.C., Davis W.E., Tifft M.O. The liver nucleic acid incorporation of adenine-8-14 С during azo dye carcinogenesis // Cancer Res. 1952. - V. 12., N. 10. - P.707-712.

12. Marrian D.H. Concerning the metabolism of adenine by the rat // Biochim. et Biophys. Acta. 1954. - V. 13., N.2. -P.282-287.

13. GraffS., Engelman M., Gillespie H.B., Graff A.M. Guanine in cancer // Cancer Res. 1951. -V.ll., N.5. - P.388-392.

14. Фельдман И.Х., Злобина В.И. Синтез аденина-8-14С // Меченые биологически активные вещества. -М. : Атомиздат, 1962. -Вып.1. С.53-59

15. Bennett E.L. Synthesis of some purines and pyrimidines labeled in the 2- position with 14C // J. Amer. Chem. Soc. 1952. - V.74., N.9. - P.2432-2433.

16. Bennett E.L. Synthesis of l4C-labeled guanine, adenine, 8-azaguanine and 8-azaadenine // J. Amer. Chem. Soc. 1952. - V.74., N.9. -P.2420-2422.

17. Traube W., Dudley H.W. Uber die methylierung des guanins und iiber neue synthesen des paraxanthins, heteroxanthins und 1-methyl-xanthins // Ber. 1913. - B.46. -S.3839-3852.

18. Cain C.K., Mallette M.F., Taylor E.C. Pyrimido 4,5-b.pyrazines. I. Synthesis of 6,7- symmetrically substituted derivatives // J.Amer. Chem. Soc. 1946. - V.68., N. 10.1. P. 1996-1999.

19. Mandel H.G., Carlo P.E. The incorporation of guanine into nucleic acids of tumor-bearing mice//J. Biol. Chem. 1953. - V.201., N. 1. - P.335-341.

20. Mandel H.G., Alpen E.L., Winters W.D., Smith P.K. The urinary metabolites of 8-azaguanine in the mouse and the monkey//J. Biol.Chem.- 1951. V.193., N.l.-P.63-71

21. Cavalieri L.F. Tinker J.F., Brown G.B. Degradations in the purine series studied with isotopes of nitrogen and carbon //J. Amer. Chem. Soc. 1949. -V.71., N.12. - P.3973-3976.

22. Weygand F., Grosskinsky O.A. Zur synthese von guanin-8-l4C. // Chem. Ber. -1951. -B.84., N.9. S.839-843.

23. Balis M.E., Brown G.B., Elion G.B., Hitchings G.H. On the interconversion of purines by lactobacillus casei//J. Biol. Chem.- 1951. -V.188., N.l. -P.217-219.

24. Heinrich MR, Dewey V.C., Kidder G.W. Utilization of guanine by tetrahymena geleii // J. Amer. Chem. Soc. 1953. - V.75., N.7. - P. 1741-1742.

25. Heinrich M R. Dewey V.C., Parks R.E., Kidder G.W. The incorporation of 8-azaguanine into the nucleic acid of tetrahymena geleii // J. Biol. Chem. 1952. - V. 197,, N.l. -P. 199-204.

26. Hiroshi Kataoka Purines // Japan Patt. 1966. - N.8772 - cl. 16 E 611.2. publ. 1966., MaylO,; Appl. Nov.26, 1963. -3pp.; Chem. Ab. - 1966. - У.65. - N.12219b

27. Давиденков Л.P. Синтез аденина //Медицинскаяпромышл. СССР. 1962. -№ 1,-С.25-28.

28. Микстайс У., Алене И. Улучшенный способ получения аденина // Автор, свид. СССР. 1982. - № 956480 - С07Д 473/34 опубл.07.09.82

29. Kohjin Co. The synthesis of guanine // Japan Patt. Ltd Jpn Kokai Tokkyo Koho Jp 59. 1984. -N. 16891. -4pp.; Chem. Ab. - 1984. -V. 100. -N.209862k

30. Sharma M., Minoti, Alderfer J., Games L., Box H., Harold G. Synthesis of morpholinium 13C. formate and its application in the synthesis of [8 I3C] purine base // J. Labelled Compd.Radiopharm. 1983. - V.20., N.10. - P. 1219-1225.

31. Medard M.L. Amides et urethanes derives de la morpholine // Bull. Soc. Chim de France. 1936. - Ser.5. -T.3.,N.7. - P. 1343-1347.

32. Gmeiner, William H., Poulter, Dale C. An efficient synthesis of 8-13C. adenine // J. Org. Chem. 1988. - V.53., N.6. - P. 1322-1323

33. Traube W. Der aufbau der xanthinbasen aus der cyanessigsaure synthese des hypoxanthins und adenins //Ann. 1904. -B.331. - S.64-88.

34. Yamasaki H., Hashizume T. A facile synthesis of Hypoxanthine // Agric. Biol. Chem. (Jap.). -1971,- V.35.N.1. P. 122-124.

35. Бартон Д., Оллис Д. Общая органическая химия. М.: Химия, 1985. - Т.8.751 с.

36. Sekiya М., Suzuki J. One step syntheses of hypoxanthines from 2-cyano-2-phenylazoacetamides // Chem. Pharm. Bull. (Jap.). 1975. - V.23., N.10. -P.2401-2404.

37. Sekiya M., Suzuki J., Terao Y. One step syntheses of adenine, xanthine and guanine from phenylazomalonic acid derivatives // Chem. Pharm.Bull. (Jap.). 1976. - V.24., N.6. - P. 1331-1335.

38. Suzuki, Jiro Adenine // Eur. Patt. 1982. - Appl. EP 45,503. - CI C07D 473/34, 10 Feb. 1982. - Jap. Patt. - 1980. - Appl. 80/108,046,05 Aug. 1980. - 42pp. Chem. Ab. -1982.-V.97. -N.6067b.

39. Enoki, Kichiji, Kojima, Shigeru, Ishimitsu, Keiichi The synthesis of guanine from guanidine II Jap. Patt. Nippon Soda Co, Ltd, Japan, Kokai. 1975. -N.135098 (CI C07D). -4pp.; Chem. Ab. - 1976. - V.84. - N.P44165w.

40. Davoll J., Lowy B. A. An improved preparation of 2,6,8-trichloropurine //J. Amer. Chem. Soc. 1951. - V.73., N.6. -P.2936.

41. Brandenberger H. The oxidation of uric acid to oxonic acid (allantoxanic acid) and its application in tracer studies of uric acid biosynthesis // Biochim. et Biophys. Acta. -1954.-V. 15., N.l.-P.108-116.

42. Каминский Ю.Л., ИвановаИ.Ф., Гордеева Л.С. Синтез меченных тритием компонентов нуклеиновых кислот гипоксантинового ряда // Химия прир. соедин. 1987. -№.1. - С. 128-131.

43. Shirakawa Kenzo, Aki Osami, Nakagawa Yashushi, Otsu Koichira, Matsumoto Takao Purine derivatives //Jap. Patt. 1970. -N.7039,709 (CI. C07D, A 61k). -5pp.; Chem. Ab. - 1971. - V.75. -N.5954x.

44. Кеннер Г., Тодд А. Пиримидины и его производные // Гетероциклические соединения под ред. Эльдерфилда Р. М:Издатинлит, 1960. - Т.6. - С. 195-267.

45. Brown D. The pyrimidines, supplement II // The chemistry of heterocyclic compounds, ed. Weissberger A. New York.: Interscience., 1985. - V.16. -916p.

46. Бартон Д., Оллис Д. Общая органическая химия. М.: Химия, 1985. - Т.8. -С.121-127. - Гл. 16.2.3. Методы получения пиримидинов.

47. Wheeler Н.1., McFarland D.F. CLXXVTI Researches on pyrimidines: the thio derivatives of thymine and the preparation of thymine // Amer. Chem. J. 1910. - V.43., N.l. -P.19-36.

48. Roblin R.O., Williams J.H. Winnek P. S., English J.P. Chemotherapy II. Some sulfanilamide heterocycles// J. Amer. Chem. Soc. 1940. - V.62., N.8. -P.2002-2005.

49. Bendich A., Getlerand H. Brown C.B. The synthesis of certain pyrimidines and its derivatives // J. Biol. Chem. 1949. - Y.177. - P.565-568.

50. Johnson T.B. CLXXV. Researches on pyrimidines: synthesis of 5-cyanuracil // Amer. Chem. J. 1909. -V.42., N.6. -P.505-514.

51. Behrend R., Meyer F., Buchholz O. Zur keimtniss des p-aminocrotonsaureesters //Ann. 1901,-V.314.-P.200-230.

52. Hromatka O. Derivatives of pyrimidine // U.S. Patt. 1941. -N.2,235,638; Chem. Ab. - 1941. - V.35. -N.4041(5).

53. Staskun В., Stephen H. A new synthesis of 2:3:5:6-substituted 4-pyrimidones // J. Chem. Soc. 1956. -N. 12. -P.4708-4710.

54. Kenner G.W., Lythgoe В., Todd A.R., Topham A. Some reactions of ami dines with derivatives of malonic acid // J. Chem. Soc. 1943 . - Part П. - P.388-3 90.

55. Hull R. A new synthesis of 4:6-dihydroxypyrimidines //J. Chem. Soc. — 1951. — N.8. -P.2214.

56. Shaw G., Warrener R.N. Purines, pyrimidines and glyoxalines. Part VII. New syntheses of 2-thiouracils and 2-thiothymines. Part VIII. New syntheses of uracils and thymines // J. Chem. Soc. 1958. - N. 1. - P. 153-161.

57. Fischer ERoeder G. Synthese des uracils, thymins und phenyluracils //. Ber. -1901. -B.34. S.3751-3763.

58. Davidson D., Baudish O. The preparation of uracil from urea // J. Amer. Chem. Soc. 1926. - V.48., N.9. - P.2379-2383.

59. Mandel H., Brown С A convenient synthesis of uracil-2-14C from urea // J. Amer. Chem. Soc. 1952. -V.74., N.9. -P.2439-2440.

60. Фельдман И.Х., Берлин А.И., Семичева Г.С. Уридин-2-14С // Меченые биологически активные вещества. -М.: Атомиздат, 1966. -Вып.2. -С.43-53.

61. Wheeler H.L., Liddle L.M. CLX1V. Researches on pyrimidines: the thio derivatives of uracil and the preparation of uracil in quantity // Amer. Chem. J. 1908. - V.40., N.6. -P.547-557.

62. Rutman R., Cantarow A., Paschkis E. Studies in 2-acetylaminofluorene carcinogenesis. III. The utilization of uracil-2-14C by preneoplastic rat liver and rat hepatoma // Cancer Res. 1954.-V. 14., N.2.-P. 119-123.

63. Plentle A., Schoenheimer R. Studies in the metabolism of purines and pyrimidinesby means ofisotopic nitrogen// J. Biol. Chem. 1944. -V. 153., N.l. - P.203-217.

64. Roberts J.L., Poulter C D. 2',3',5'-tri-0-benzoyl-4-13C. uridine. An efficient, regeospecific synthesis of the pyrimidine ring // J. Organ. Chem. 1978. - V.43., N.8. -P.1547-1550.

65. Szaboles A., Kruppe G., Sagi I., Otvos L. Unnatural nucleosides and nucleotides. III. Preparation of 2- and 4-carbon-14-labeled 5-alkyluracils and 5-alkyl-2'-deoxyuridines // J. Labelled Compd. Radiopharm. 1978. - V. 14., N.5. -P.713-726.

66. Boese A.B. Diketene. A new industrial chemical // Inds. Eng. Chem. 1940. -V.32., N.l. - P. 16-22.

67. Хромов-Борисов H.B., Карминская P.C. Получение 4-метил-урацила на базе дикетена // Мед. пром. СССР. 1955. -№1. - С. 10-12.

68. Henderson R.B., Fink R.M., Fink К. Synthesis of thymine (methyl- 14C // J. Amer. Chem. Soc. 1955. -V.77., N.23. - P.6381-6382.

69. Scherp H. Convenient syntheses of thymine and 5-methylisocytosine // J. Amer. Chem. Soc. 1946. -V.68.,N.5. - P.912-915.

70. Davidson D., Baudisch O. The preparation of thymine from urea // J. Amer. Chem. Soc. 1926. - V.48., N.9. - P.2383-2385.

71. Bergmann W., Johnson T. Researches on pyrimidines. CXXXII. A new synthesis of thymine// J. Amer. Chem. Soc. 1933. -V.55., N4. - P. 1733-1735.

72. Фельдман И.Х., Шепшелевич JIB. Синтез гимина-2-14С // Меченые биологически активные вещества. М: Атомиздат, 1962. - Вып.1. - С.65-67.

73. Фельдман И Х., Гинесина А.А., Абрамзон А.А., Езриелев Р.И. Тимидин-2т 14С // Меченые биологически активные вещества. М.: Атомиздат, 1966. - Вып.2. - С. 516.

74. Lawson, John A., DeGraw, Joseph I. Thymidine-6- C-a,a,a1.beling of atoms in pyrimidine residues of pyrimidine nucleosides // Nucl. Acid. Chem. -1978. V.2. —P.921-926.

75. Przitasil L. Synthesis of U-14C. thymine with molar activity higher than 9,25 GBg/mmol // Org. Soedin. Mechennye Radioakt. Izot., Mat. Simp. Stran-Chlenov SEV, 2 nd. -1981.(Pub. 1982). V.l. -P.112-115. (Russ) TS N11 atominform Moscow, USSR.

76. Redwine G.M., Whaley T.W. Synthesis with stable isotopes: thymine-2-6-13C2 // J. Labelled Compd. Radiopharm. 1979. - V. 16., N.2. -P.315-320.

77. Hilbert G.E., Johnson T.B. Researches on pyrimidines. CXIII. An improved method for the syntheses of cytosine//J. Amer. Chem. Soc. 1930. - V.52.N.1. -P. 11521157.

78. Brokes J., Beranek J. Synthesis of 1 -P-D-arabinofuranosylcytosine // Coll. Czech. Chem. Comm. 1974. - V.39, N.ll. -P.3100-3108.

79. Wheeler H.L., Johnson T.B. Syntheses of aminooxypyrimidines having the composition of cytosine: 2-amino-6-oxypyrimidine and 2-oxy-6-aminopyrimidine // Amer. Chem. J. 1903. - V.29., N.5. -P.492-504

80. Hill J. A., Lequesne W.J. Isolation of hitherto underscribed sulfate of cytosine and an improved preparation of the intermediate l-cyano-2,2-diethoxyethane // J. Chem. Soc. -1965. -N.2. -P.1515-1517.

81. Фельдман И.Х., Островский M B. Синтез цитозина-2-14С // Меченые биологически активные вещества. -М.: Атомиздат., 1962. Вып.1. - С.77-80.

82. Codington J., Fecher R., Maguire M., Thompson R., Brown G. The synthesis of cytidine-2- 14C-ribosyl-t //J.Amer. Chem. Soc. 1958. - V. 80. - P. 5164-5166.

83. Lemieux R., Nagabhushan Т., Paul B. Relationship of carbon-13 to vicinal proton coupling to the torsion angle in uridine and relatea structures // Can. J. Chem. 1972. - V.50., N.5. - P.773-776.

84. LipnickR., Fissekis J. Synthesis of nitrogen-15 labeled uracil and its 1-deuteriomethyl, 3-deuteriomethyl and 1,3-deuteriomethyl derivatives. II J. Labelled Compd. Radiopharm. 1980. - V.17., N.2. -P.247-254.

85. Niu, Chien Hua Synthesis of 4-15NH2.- and [1,3-15N2] cytidine derivatives for use in NMR-monitored binding tests // Anal. Biochem. 1984. -V. 139., N.2. -P.404-407.

86. Amantea A., Henz M., Strazewski P. Synthesis of (15N2-nO)-urea, (15N2)(0204-1702) uridine and (15N3)(02-170)-cytidine // Helv. Chim. Acta. 1996. - V.79., N. 1. - P.244-254.

87. Cristeal., Chishisan S. Synthesis of uracil and some Ni-acyl derivatives double-labeled with 15N2 // Revista de chimie. Bucuresti. 1995. - V.46., N.9. - P.798-801.

88. LaFrancois C. J., Fujimoto J., Sowers L.C. Synthesis and characterization of isotopically enriched pyrimidine deoxynucleoside oxidation damage products // Chem. Res. Toxicol. 1998. - V. 11, N. 1. - P.75-83.

89. Schwandt H. J., Wu AT., Finn C., Sadee W. Labeling of pyrimidine metabolites and antimetabolites with stable isotopes // Nucleic Acid Chem.,Editors: Townsend L.B., Tipson R.S. New York., 1978,- V.2.- P.901-915.

90. Amantea A., Walser M., Seguin U., Strazewski P. Synthesis and 15N and 170 NMR spectra of 5-methyl (15N2) 0204-1702. uridine, (-5N2) [0204-1702] ribosylthymine // Helv. Chim. Acta. 1995. - V.78, N5. -P.l 106-1 111.

91. Todd A.R. Chemical synthesis of nucleosides // Methods in Enzymology, ed. Colowik S., Kaplan N.,Pergamon, Oxford., 1957. - V.3. - P.811-847.

92. Микельсон A.M. Химия нуклеозидов и нуклеотидов, пер. с англ. под ред.Прокофьева М.А. -М.: Мир, 1966. -Гл.1,2 Химия нуклеозидов. С. 1-162.

93. Goodman L. Chemical synthesis and transformations of nucleosides // Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry, ed. POP. Ts' O, Academic Press, New York., 1974. -V.I., N.2.-P.93-208.

94. Vorbriiggen H., Niedballa U. A general synthesis of N-glycoside. 6. On the mechanism of the stannic chloride catalized silyl Hilbert-Johnson reaction // J. Org. Chem. -1976. V.41., N. 12. - P.2084-2086.

95. Vorbriiggen H. Mechanism nucleoside synthesis // Chemistry and Biology Nucleosides and Nucleotides, Acad. Press, New York., 1978. - P.75-1201вб

96. Vorbriiggen Н. Chemical synthesis of nucleosides // Chemistry and Biology Nucleosides and Nucleotides, Acad. Press, New York, 1978. - P.30-75.

97. Davoll J., Lowy B.A. A new synthesis of purine nucleosides. The synthesis of adenosine, guanosine and 2,6-diamino-9-(3-D-ribofuranosylpurine // J. Amer. Chem. Soc. -1951. -V.73., N.4. P.1650-1655.

98. Fox J.J., Yung N., Davoll J., Brown G.B. Pyrimidine nucleosides. I. A new route for the synthesis of thymine nucleosides //J. Amer. Chem. Soc. 1956. - V.78., N.10. - P.2117-2122.

99. Ness R.K., Fletcher H.G. 2-Deoxy-D-ribose. IY. A direct synthesis of 2'-deoxyadenosine and its anomer through 2-deoxy-D-ribose derivatives // J. Amer. Chem. Soc. -1960. V.82., N.13. - P.3434-3436.

100. Fox J.J., Yung N.C., Wempen I., HofFer M. Nucleosides XII. Direct synthesis of 2'-deoxycytidine and its a-anomer//J. Amer. Chem. Soc. 1961. -V.83., N.l9. -P. 40664070.

101. Howard G.A., Lythgoe В., Todd A.R. A synthesis of cytidine // J. Chem. Soc. -1947. -N.8. -P.1052-1054.

102. Nishimura Т., Iwai I. Studies on synthetic nucleosides. I.Trimethylsilyl derivatives of pyrimidines and purines // Chem. Pharm. Bull., Tokyo. 1964. - V.12., N.3. -P.352-356.

103. Cooper B.E. Silylation as a method of protection in organic synthesis // Chem. Ind. (London.) 1978. -P.794-819.

104. Wittenburg E. Nucleoside und verwandte verbindungen. III.: Synthese von thymin-nucleosiden iiber silyl-pyrimidin-verbindungen // Chem. Ber. 1968. -B.101., N.3. -S.1095-1114.

105. Otvos L., Szabolcs A., Sagi J., Szemzo A. Study of the synthesis of 5-alkyl and 5-halogen substituted 2-deoxyuridines // Nucleic Acids Res., Special Publication. 1975. - N. 1. -P.49-52.

106. Niedballa U., Vorbriiggen H. A general synthesis of N-glycosides. V. Synthesis of 5-azacytidines // J. Org. Chem. 1974. - V.39., N 25. - P.3672-3674.

107. Nishimura Т., Iwai I. Studies on synthetic nucleosides. II. Novel synthesis of pyrimidine glucosides// Chem. Pharm. Bull., Tokyo. 1964. - V.12., N.3. -P.357 -361.

108. Nishimura Т., Shimizu В., Iwai I. Studies on synthetic nucleosides. IV. A new synthetic method of pyrimidine and purine ribosides// Chem. Pharm. Bull., Tokyo. 1964. -V.12., N.12. -P.1471-1478.

109. Nishimura Т., Shimizu В. Studies of synthetic nucleosides. V. Anomeric pyrimidine nucleosides of D-arabinose and D-lyxose // Chem. Pharm. Bull., Tokyo. 1965. -Y.13. - P.803-810.

110. Vorbriiggen H., Krolikiewicz K. Neue katalysatoren fur die nucleosidsynthese // Angew. Chem. 1975. -V.87.,N.ll. - S.417.

111. Tindall C.G., Robins T.R., Tolman R.L. Directed glycosylation of 8-bromoadenine. Synthesis and reactions of 8-substituted 3-glycosyladenine derivatives //J. Org. Chem. 1972. - V.37., N.25. -P.3985-3989.

112. Furukawa Y., Honjo M. A novel method for the synthesis of purine nucleosides using Friedel-Crafts catalysts // Chem. Pharm. Bull (Tokyo). 1968. - V.16., N.6. - P. 10761080

113. Birkofer L., Ritter A., Kuhlthau H.P.Alkylierangen und glykosidierungen iiber silyl-derivate // Chem. Ber. 1964. -B.97., N.4. - S.934-945.

114. Shimizu В., Saito A. Catalytic condensation reactions of acylated halogeno sugars with silyl purine and pyrimidine derivatives in organic solvents // Agr. Biol. Chem., Japan. 1969. -V.33.,N.l.- P. 119-121.

115. Covill M. J.,Carg H.G., Ulbricht T.L. Structure of xanthine nucleosides synthesized by the silyl method// Tetrahedron Letters. 1968. -N.9. - P. 1033-1034

116. Shimizu В., Miyaki M. Alkyl Migration of 3-alkylguanine derivatives // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1967. - V. 15., N.7. - P. 1066-1068.

117. Pfleiderer W., Robins R.K. Untersuchunger in der pyrimidinreihe. XV: Synthese ven pyrimidin-nucleosiden mit hilfe der schmelzkondensationsmethode // Chem. Ber. 1965. -B.98., N.6. - S. 1511-1513.

118. Ishido Y., Matsuba Т., Hosono A., Fujii К., Tanaka H. The non-catalytic fusion reaction of acylated sugars with some purines and phenols // Bull. Chem. Soc. Jap. 1965. -V.38., N11. -P.2019.

119. Hosono A., Fujii K., Tada Т., Tanaka H., Ohgo Y., Ishido Y., Sato T. Kinetic and NMR spectroscopic studies of the fusion reactions ofchloropurines with 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-D-ribofuranoses// Bull. Chem. Soc. Japan. 1973. - V.46., N.9. -P.2814-2820

120. Robins M.I., Robins R.K. Purine nucleosides XI. The synthesis of 2'-deoxy-9-a-and -P-D-ribofuranosylpurines and the correlation of their anomeric structure with Proton Magnetic Resonance Spectra // J. Amer.Chem.Soc. 1965. - V.87., N21. - P4934-4940.

121. Robins M.I., Robins R.K. Purine nucleosides. XXIV. A new method for the synthesis of guanine nucleosides. The preparation of 2'-deoxy-a- and -3-guanosines and the correspondingNz-methyl derivatives// J. Org. Chem. 1969. - V.34., N.7. -P.2160-2163.

122. Leonard N., Laursen R. The synthesis of 3-P-D-ribofuranosyladenine // J. Amer. Chem. Soc. 1963. - V.85.,N.13. -P.2026-2028.

123. Ishido Y., Tanaka H., Yoshino Т., Sekiya M., Sato T. Acid-catalyzed and autocatalytic reactions of acetylated sugars with purine derivatives in organic solvents // Tetrahedron Letters. 1967. -N.51. -P.5245-5248.

124. Mikio Honjo, Sumiyasu Furukawa, Kunio Kobayashi Purine nucleosides // Jap. Patt. 1965. -N. 11.077 ('67) CI. 16E 611.2, June 20, Appl. May 10, 1965; 3pp.; Chem. Ab. -1967. - V.67.-N.108958r.

125. Pichat L., Dufay P., Lamorre I. Simple chemical method for preparation of the anomers of 14C-labeled '2-deoxyadenosine // Bull. Soc. Chim. France. 1966. - N. 1. - P. 177180. (Fr.)

126. Schramm G., Grotsch H., Pollmann W. Nicht-enzymatische synthese von polysacchariden nucleosiden und nucleinsauren //Angew. Chem. 1961. - V.73., N.17. -P.619.

127. Carbon J. A. The Schramm "Deoxyadenosine" synthesis// Chem. Ind. (London). -1963. -N. 13. P.529-530.

128. Carbon J.A. Direct condensation of 2-deoxy-D-ribose with purines. Structure of the products // J. Amer. Chem. Soc. 1964. - V.86., N.4. -P.720-725.

129. Schramm G., Liinzmann G, Bechmann F. Syntheses of a- and -(3-adenosine and of a- and -P-2'-deoxyadenosine with phenylpolyphosphate // Biochim. Biophys. Acta. 1967. -V. 145., N.2. - P.221-227.

130. Koester H., Schramm G. Zum Mechanismus der nucleosidsinthese mit polyphosphorsaure-phenylester // Chem. Ber. 1969. - B.102., N11. - S.3868-3876.

131. Shimizu В., Miyaki M. Transglycosylation from pirimidines to purines // Tetrahedron Letters. 1968. -N.7. -P.855-859.

132. Orji C.C. Kelly J. Ashburn D.A., Silks L A. First synthesis of p'-2'-deoxy 9-15N.-adenosine // J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1 1996. -N.7. - P.595-597.

133. Tittensor JR., Walker R.T. The isolation, analysis and chemical reactions of deoxyribonucleic acid DNA.-III. // European Polymer J. 1968. - V.4.,N.l. -P.39-54.

134. Hayatsu H. Bisulfite modification of nucleic acids and their constituents // Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology, ed. Cohn W.E. Academic press. -1976. - V.16. -P.75-124.

135. Арутюнян Э.А.,Гунар В.И., Завьялов С.И. О некоторых особенностях реакции урацилов с амидами фосфорной кислоты // Изв. АН СССР, Сер. хим. М. Наука, 1970 - №4. - С.904-909.

136. Vorbriiggen H., Krolikiewicz К., Niedballa U. Nucleosidsynthesen.

137. XIV.Aminierung von heterocyclen I. Eine neue einfache synthese von cytidinen // Ann. 1975. -N.5. - P.988-1002.

138. Holly A., Cech D. Nucleic acid components and their analogs. CLXVIII. Synthesis of 2'-deoxythymidine, 2'-deoxy-5-fluorouridine and 2'-deoxy-6-azauridine from ribonucleosides // Coll. Czech. Chem. Comm. 1974. - V.39., N.l 1. -P.3157-3167.

139. Шабарова 3.A., Богданов А. А. Химия нуклеиновых кислот и их компонентов. -М.Химия, 1978. Гл.10. Синтез нуклеотидов. - С.477-497.

140. Levene P.A., Tipson R.S. The partial synthesis of ribose nucleotides II. Muscle inosinic acid//J. Biol. Chem. 1935. - V.lll., N.2. - P.313-323

141. Yoshikawa M., Kato T. Studies of phosphorylation. I. Phosphorylation of 2',3'-0-isopropylidene nucleoside by phosphoryl chloride // Bull. Chem. Soc. Jap. 1967. - V.40., N.12. - P.2849-2853.

142. Hudson R.F. Moss G. The mechanism of hydrolysis of phosphorochloridates and related compounds. Part IV. Phosphoryl chloride //J. Chem. Soc. 1962. -N.9. -P.3599-3604

143. Chambers R.W., MofFatt J.G., Khorana H.G., Nucleoside polyphosphates. IV. A new synthesis of guanosine 5'-phosphate // J. Amer. Chem. Soc. 1957. - V.79., N.14. -P.3747-3752.

144. Yoshikawa M., Kato Т., Takenishi T. Studies of phosphorylation. III. Selective phosphorylation of unprotective nucleosides //Bull. Chem. Soc. Jap. 1969. - V.42. -P.3505-3508.

145. Yoshikawa M., Kato Т., Takenishi T. A novel method for phosphorylation of nucleosides to 5'-nucleotides // Tetrahedron Letters. 1967. - N50. - P. 5065-5068.

146. Kochetkov N.K., Budowsky E.I., Shibaev V.N., Yeliseeva GI, Grachev M.A., Demushkin V.P. Some synthetic analogues of uridine diphosphate glucose. // Tetrahedron. -1963. -V.19., N8.-P. 1207-1218,

147. Hall. R.H., Khorana H.G. Nucleoside Polyphosphates. Ш. Syntheses of pyrimidine nucleoside-2'(3'),5'-diphosphates// J. Amer. Chem.Soc. 1955. - V.77., N.7. -P. 1871-1875.

148. Микельсон А. Химия нуклеозидов и нуклеотидов., Пер.с англ. под ред. Прокофьева М.А. М.:Мир, 1966. - Гл.3. Химия нуклеотидов. - С. 163-171.

149. Фельдман И Х., Гинесина А. А., Нурова И.М., Крайз Б.О. Тимидиловая кислота-2-14С (5-монофосфат тимидина) и ее бариевая соль // Меченые биологически активные вещества. М.: Атомиздат, 1966. - Вып.2. - С. 16-28.

150. Кирби А., Уоррен С. Органическая химия фосфора. М.Мир, 1971. - 403с.20 0

151. Holy A., Sorm F. Nucleic acids components and their analogues. LXXX. Preparation of nucleoside phosphites by reaction of nucleosides with triphenyl phosphite // Coll. Czech. Chem. Comm. -1966. -V.31.N.4. -P. 1544-1561.

152. Меррей А.,Уильяме Л. Синтезы органических соединений с изотопами углерода. М.:Госиниздат, 1961. - Ч. 1.,2. - 620 с.,627 с.

153. Губен И. Методы органической химии. М.: Госхимиздат. - 1949. - Т.4., Вып. 1.,кн. 1 -770 с.

154. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М.: Мир., 1971. -Т.4.-285 с.

155. Arnstein H.R. The biosynthesis of choline methyl groups by the rat // Biochem. J. 1951.-V.48. N.l. - P.27-32.

156. Sprinson D.B., Rittenberg D.I. The metabolic reactions of carbon atom 2 of L-histidine // J. Biol. Chem. 1952. - V.198., N.2. - P.655-661.

157. Хайс И М. Мацек К. Хроматография на бумаге. М: Инлит. - 1962. - 851 с.

158. Калинин Ф.А., Лобов В.П., Жуков В.А. Справочник по биохимии. Киев.: Наукова Думка, 1971,- 1014 с.

159. Пиримидины. Таблицы соединений пиримидинового ряда. 1966-72 / Ред. Мамаев В.П. Новосибирск: Наука, Сиб. Отд., 1976 - 1121 с.

160. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина, 1971. - С.280-283. - ХП1. Препараты пуринового ряда. Меркаптопурин.

161. Шабарова З.А., Богданов А. А. Химия нуклеиновых кислот и их компонентов. -М.: Химия, 1978. -Гл.9. Синтез нуклеозидов. С.411.-476.

162. Кокс Р., Мак-Эльвен С Получение диэтилового эфира метилмалоновой кислоты и этилового эфира этоксалилпропионовой кислоты // Синтезы органических препаратов, Сб.2. -М.: Иниздат, 1949. С.588-606.

163. Bhat K.S., Dixit K.N., Rao A S. Synthesis of erythro-2-hydroxy-3-methylbutane-1,4-dioic acid //Indian! Chem. Sect. B. 1985. - V.24B.,N.5. -P.509-512.

164. Бенбери Г.М., Хейльброн И. Словарь органических соединений. М.: Изинлит, 1949. -Т.2. - 891 с.

165. Trowitzsch W., Hofle G., Sheldrick W.S. The stereochemistry of myxothiazol // Tetrahedron Letters. 1981. - V.22, N.39. -P.3829-3832.

166. Pasto D.J., Serve M P. Neighboring group participation by carbonyl oxygen // J. Amer. Chem. Soc.- 1965. -V.87.,N.7. -P. 1515-1521.

167. Зильберман E.H. Реакции нитрилов. M.: Химия, 1972. - С. 174-252.2.01

168. Яновская Л.А., Юфит С.С. Органический синтез в двухфазных системах. -М.: Химия, 1982. Синтезы нитрилов. - С.56-58.

169. Baganz Н., Dossow К Н., Hohmann W. Uber 1,2-dialkoxy-athene. I. Mitteil. : Darstellung und charakterisierung von 1,2-diathoxy-athen und 1,2-dipropoxy-athen// Chem. Ber. 1953. -B.86., N.l. - S. 148-154.

170. Friedman L., Shechter H. Preparation of nitriles from halides and sodium cyanide. An advantageous nucleophilic displacement in dimethyl sulfoxide // J. Organ. Chem. 1960. -V.25., N.6. - P.877-879.

171. Zubrick J.W., Dunbar B.I., Durst H.D. Crown ether catalysis. II.: Cyanide and nitrite as "naked" anions // Tetrahedron Letters. 1975. - N.l. -P.71-74.

172. Тадзири Кокки, Нисинака Кацуеси Получение ацеталей цианацетальдегида //Jap. Patt. 1983. -N.58.116448.; Chem. Ab. - 1984. - V. 100. -N.5853.: РЖХ. - 1984. -16Н79П.

173. Schramm G., Berger H. Darstellung und struktur von polyphosphorsaurephenyl-estern//Z. Naturforgh. 1967. -B.22b., N.6. - P.587-596.

174. Bullock M., Hand J., Stokstad E. Reduction of 6-aroylaminopurines with lithium aluminum hydride // J. Org. Chem. 1957. - V.22., N.5 - P.568-569.

175. Ness R.K., McDonald D.L., Fletcher H.G. 2-Deoxy-D-ribose. VII. Crystalline 2-deoxy-3,5-di-0-p-nitrobenzoyl-D-ribosyl chloride and related derivatives // J. Org. Chem. -1961. V.26., N.8. - P.2895-2899.

176. Лукевиц Э.Я., Заблоцкая A.E., Соломенникова И.И. Силильный метод синтеза нуклеозидов и нуклеотидов // Успехи химии. 1974. - Т.43., №.2. - С.370-398.

177. Ness R.K. 2'-Deoxyadenosine and its a-D-anomer. A direct synthesis of anomeric purine 2'-deoxyribonucleosides // Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, ed. Zorbach W.W., Tipson R.S., Interscience series. 1968. - V. 1. - P. 183-187.

178. Hoffer M. ot-Thymidin// Chem. Ber. 1960. -B.93., N. 12. - S.2777-2781.

179. Роберте Д., Касерио M. Основы органической химии. М.: Мир, 1978. - Т.2 -888 с.

180. Овербергер В., Анселм Ж., Ломбардино Д. Органические соединения со связями N-N. Л.: Химия, 1970.- 128 с.

181. Беккер X. Органикум. М.: Мир, 1992. - Т.2. - 474 с.

182. Shapiro R., Pohl S.H. The reaction of ribonucleosides with nitrous acid. Side products and kinetics // Biochemistry. 1968. - У.7., N. 1. - P.448-455.

183. Garrett E.R., Seydel J.K., Sharpen A.I. The acid-catalyzed solvolysis of pyrimidine nucleosides // J. Org. Chem. 1966. - V.31., N.7. - P.2219-2227.

184. Шабарова ЗА., Богданов А. А. Химия нуклеиновых кислот и их компонентов. -М.:Химия, 1978. Гл.2. Свойства нуклеозидов. - С.56-90.

185. Randerath К. Dunnschichtchromatographie an ionenaustauscher-schichten // Angew. Chem. 1961. - V.73, N.20. -P.674-676.

186. Niedballa U., Vorbriiggen H. A general synthesis of N-glycosides. I. Synthesis of pyrimidine nucleosides// J. Org. Chem. 1974. - V.39., N.25. -P.3654-3658.

187. Niedballa U., Vorbriiggen H. Allgemeine synthese von pyrimidin-nucleosiden // Angew. Chem. 1970. -V.82.,N.l 1. - S.449-450.

188. Muraoka M, Takada A., Ueda T. Alkylated pyrimidine derivatives as antiviral agents. I. Syntheses and antiviral screening of alkylpyrimidine and 5-alkyluracil nucleoside // Chem. Pharm. Bull. 1970. - V.18.N.2. -P.261-268.

189. Дяткина Н.Б. Синтез модифицированных дезоксинуклеотидов-ингибиторов биосинтеза ДНК: Дис. . .канд. хим. наук: 03.00.03. ИМБ АН СССР. - М, 1985. - 170 с.

190. Wittenburg Е. Alkyl- und silyl-derivate des thymins // Chem. Ber. 1966. -B.99., N.7. - S.2380-2390.

191. Vorbriiggen H, Strehlke P. Nucleosidsynthesen. VII: Eine eintache synthese von 2-thiopyrimidin-nucleosiden // Chem. Ber. 1973. - B. 106, N.9. - S.3039-3061.

192. Atherton F.R, Openshaw H.T., Todd A.R. Studies on phosphorylation. Part I. Dibenzyl chlorophosphonate as a phosphorylating agent // J. Chem. Soc. 1945. - N.5. -P.382-384.

193. Moffatt J.G, Khorana H.G. Carbodiimides. XIII. Tetra-p-nitrophenyl pyrophosphate. A new phosphorylating agent //J. Amer. Chem. Soc. 1957. - V.79., N.14. -P.3741-3747.

194. Ikehara M., Ohtsuka E. Morpholinophosphorodichloridate, a new phosphorylating agent directly forming nucleoside polyphosphate from nucleosides // Chem. Pharm. Bull. 1962. - V.10., N.6. -P.536-537.

195. Карякин Ю.В, Ангелов И.И. Чистые химические вещества. М.: Химия, 1974. - 583 с.

196. Препаративная органическая химия, под ред. Вульфсона Н.С. М. ГХИ. -1959.-888 с.

197. Справочник химика, под ред. Никольского Б П. М. ГХИ, 1963. - Т.2.1168с.

198. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М.: Мир, 1971. -Т.1.- 147.С1.S1. НИМ1. СТАБИЛЬНЫХ ИЗОТОПОВ1. СПРАША О ШВДРШИ

199. Морчиладзе З.Н. Z 31.ГО.83 ПНhi И Истабильных изотопов1. СПРАВКА О ВВДРЕНИИ

200. Одновременно с обеспечением потребности стран-участнш} СЭВ по данному препарату, данная работа позволяет за счёт отказа от закупок на мировом рынке сэкономить не менее 50 тыс. долларовв г°д- .

201. Директор НИИСИ ////f- L А.Б.Бахтадзе1. НИИстабильных изотоповиа №1. ОЛ ЪА&Сот1. СПРАВКА О ВНЕДРЕНИИ

202. Разработанная технология предназначена для применения в исследованиях проводимых в области молекулярной биологии и био химии по расшифровке механизмов передачи генетической информации и изучению химии нуклеиновых кислот.

203. Одновременно с обеспечением потребности стран-участниц СЭВ по данному препарату, данная работа позволяет за счет отэкономить не менее 50 тыс.1. А«Б.Бахтадзе2 031. НИИ1. СТАБИЛЬНЫХ ИЗОТОПОВilo:^ Мбна №от1. Справка о внедрении

204. Кафедрой аналитической и неорганической химии ТСХА совместно с ШИСИ на договорной основе разработана и внедрена в условиях опыт

205. О внедрении г одышое производство технологии додучешщ дезоксиуридм-на размотанного в TCjU1. Кашзсия в составе;

206. Председатель комиссии * Шшнев а. л. гл« инженер ШШИ Члены кошссш: - д&здвдшша д.Н. - началыш& 0U- Морчшшдзе зав.лаб.2Ш- Яозадээ А, И* шч.уч-ка меч.соед»- Чдаоашш-)»*£• шисанер ид- Цурцхвашщзе ii«A« начальник HttUU

207. На основании дршсаза Jt 374 о? 21 «12.90 г. рассмотрен результат совместной работы до восдроизаеденмю технологически параметров дро-цеооа получения дезоксиурвддаа 0% разработанного на договорное основе кафедрой аналитической ж неорганической хшш ХСХл.

208. Озиакодоены дредставденьш лдатершдаод (тезирегладеш: Г/) и дредаагашш к внедрению дроцессом, следует о'ме'тъ следящее;

209. X. Технология получения дезоясиурадина ~ дрощДд сошесхноз дредвармтельное тштшшв в условиях одвдшого дромаводства к реглас*рентные данные (выход 4Ь $ Ш &Ь,4 воспроизведены.га

210. Процесс получения дезоксмурадмна % С разработан в первыев СССР.2Иi. Подготовлены соответствующие кадры для реализацш йроцесоа в условиях опытного производства.

211. Чшшшаш M.jd, --^^^ЖЗГ Дурцхвашедзе1. ЛТ корчмадзе1. Нозадэе кехрадзе i'.ii.