автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.09, диссертация на тему:Разработка методов и автоматизированной системы для клинических испытаний препаратов

Р Г Б ОД 1 О ЯНВ

На правах рукописи

Ханбали Нуаман Мунзир

РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ И АВТОМАТИЗИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИИ ПРЕПАРАТОВ

Специальность: 05.13.09 -

Управление в биологических и медицинских системах (включая применение вычислительной техники)

Авто ре ф е р а т диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Санкт-Петербург - 1995

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном электротехническом университете им. В.И.Ульянова (Ленина).

Научный руководитель - '

доктор оиологических Наук, профессор Е.В.Чурносов.

Официальные оппоненты:

доктор технических: наук, профессор Чернявский Е.А. кандидат медицинских наук, ст.н.сотр. А.А.Темиров.

Защита состоится " ?! " 1996 г. в /О часов

на заседании диссертационного совета063.36.09 Санкт - Петер бургского государственного электротехнического университета им В.И.Ульянова (Ленина) по адресу: 197376, Санкт - Петербург, ул Проф. Попова, 5.

О диссертацией можно ознокомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан _" 1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Юлдашев З.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В настоящее время большое внимание уделяется разработке новых, высокоэффективных фармакологических средств, направленных против инфекционных заболеваний. Это обусловлено, с одной стороны, появлением новых, особо опасных возбудителей, например, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), а с другой стороны, ростом заболеваемости "старыми" болезнями, которые многие года не беспокоили людей. Важное место в процессе создания препарата занимают этапы оценки его эффективности и оптимизации схемы применения. При решении этих задач необходимо учесть, что влияние препарата обусловлено целым рядом факторов, определяющих схему его применения, например, дозой, временем и кратностью введения. В то же время, реакция организма оценивается по многим показателям, характеризующим действие препарата на различные подсистемы. Особенно Много таких показателей регистрируется в условиях клинических испытаний. Таким образом, исследователю.приходится иметь дело со сложной системой, объединяющей тожество входных и выходных сигналов. Сложность системы еще более возрастает в связи с наметившейся в последние годы тенденцией к сочетанному использованию нескольких препаратов с различными механизмами действия.

Существующие в настоящее время методы и средства для испытаний новых препаратов не учитывают в полной мере всю сложность исследуемой системы и .адекватны лишь для ее фрагментарного изучения. В связи с этим. клиницисты получают относительно малое количество полезной информации по сравнению с существенными материальными и трудовыми затратами. Причем результаты испытаний в значительной степени субъективны.

Таким образом, в настоящее время весьма актуальна разработка методов и средств, которые позволили бы исследовать процесс клинических испытаний как сложную систему, объединяющую ряд входных, воздействующих факторов и реакции по множеству показателей жизнедеятельности и обеспечили бы повышение эффективности испытаний на новый, качественно более высокии уровень по сравнению с существующими подходами. В конечном итоге должна быть разргботана специализированная автоматизированная система, предназначенная для гтро-

-г -

ведения клинических испытаний препаратов как в отношении юс переносимости и безвредности, так и в плане оптимизации схем и способов их применения. Очевидно,что методологической основой построения такой системы должен оыть системный анализ. Одним из наиболее перспективных путей практической реализации принципов системного анализа в задачах клинических испытаний препаратов является дальнейшее развитие идей, заложенных в методологию математического планирования эксперимента (МПЭ). Литературный анализ показал, что использование методов МШ в сочетании с методическими подходами, позволяющими осуществлять анализ и синтез сложной многоуровневой реакции организма на введение препарата, может быть основой для разработки высокоэффективной системы для клинических испытаний препаратов.

Цель работы. Цель работы состоит в разработке экспериментально-статистических методов и автоматизированной системы для повышения эффективности клинических испытаний препаратов на основе методологии математического планирования эксперимента и многомерной классификации.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- сравнительный анализ методов оценки и исследования реакции организма на воздействие фармакологических средств против инфекционных заболеваний; .

- разработка системной модели реакции организма по множеству показателей жизнедеятельности в ответ на комбинированное действие факторов, определяющих схему и способ введения препарата;

- разработка методов исследования чувствительности организма к воздействию препарата с позиций системного подхода: методы анализа, синтеза и отображения реакции;

- разработка автоматизированной системы для клинических испытаний препаратов, реализующей принципы и методы системного анализа; : :

- проведете экспериментальных исследований в клинически: условиях с использованием разработанной автоматизированной системы.

Методы исследования. Поставленные задачи решались путем со

четания теоретических и экспериментальных методов исследования. Теоретические исследования базировались на положениях системного анализа, математической теории эксперимента, методах классификации/аппарате математической статистики. Экспериментальные исследования проводились на базе специализированной клиники вирусных инфекций НИИ гриппа РАМН в процессе испытания нового противовирусного химиопрепарэта циклоферона.

Новые научные результаты. При выполнении работы получены новые результаты:

- разработан новый подход к оценке чувствительности организма на комплексное воздействие внешних факторов, объединяющий методы математического планирования эксперимента и многомерной классификации;

- предложен метод отображения реакции организма но множеству показателей жизнедеятельности в ответ на комбинированное воздействие внешних факторов, определявших схему и способ применения препарата;

- разработан метод сравнительной оценки реакций по различным показателям жизнедеятельности, основанный на их сопоставлении с эталонными моделями ;

- разработан критерий кластеризации, адекватный для построения структурно-функционального портрета реакции организма по множеству показателей;

- с помощью разработанной автоматизированной системы проведено исследование реакции организма на применение нового противовирусного химиопрепарэта циклоферона. Исследовалось комплексное влияние следующих факторов: дозы, интервала введения препарата и времени прошедшего после окончания курса лечения.

Практическая ценность работы.

- разработанные методы и автоматизированная система проведения клинических испытаний препаратов позволяют существенно повысить эффективность клинических испытаний я применения новых фармакологических средств против инфекционных заболеваний;

- разработанные метода исследования и оптимизации реакции организма в ответ на комбинированное воздействие внешних

факторов могут быть положены в основу разработки систем, предназначенных для эффективного решения широкого круга задач, связанных с исследованием и контролем взаимодействия организма и окружающей среда.

Основные научные положения, выносимые на защиту:

- системная оценка реакции организма по множеству показателей в ответ на комбинированное воздействие факторов сре-

• да обеспечивается в результате комплексного использования методов математического планирования эксперимента и многомерной классификации;

- разработанная автоматизированная система перспективна для внедрения в. клиническую практику в трех аспектах: увеличение количества получаемой полезной информации, получение качественно новых данных и повышение.уровня объективности оценки действия препарата по сравнению с существующими в настоящее время подходами.

Практическая реализация результатов.

Разработанные метода и автоматизированная система реализованы в специализированной клинике вирусных инфекций НИИ Гриппа РАМН в процессе испытаний нового противовирусного химиопрепарата с иммуномодулирующими свойствами - циклоферона. Планируется дальнейшее использование системы при испытаниях каждого нового препарата.

Апробация работы. Основные положения и результаты работы

докладывались и обсуждались:

- на международном симпозиуме SYMBIOSIS- 94, 16-20 мая 1994г. СПбГЭТУ;

- на университетской научно-технической конференции преподавателей и астюрантов, февраль 1995г., СПбГЭТУ;

- на всероссийской научно-практической конференции по курортологии, март 1995 г., учебный центр курортов "Лахта";

- на симпозиуме "Тяжелые металлы и ртуть в экосистеме северозападного региона"^, 21 мая - I июня 1995г.,Санкт-Петербург, НШФ;

- на научно-технической конференции " Диагностика, информатика и метрология - 9b *' 4-6 июля 1995 г., Санкт-Петербург;

- на международной научно-практической конференции "Измери-

тельно-информационные технологии в охране здоровья", 19-22 июля, 1995г., Санкт-Петербург.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в четырех печатных работах, из них в двух статьях и двух тезисах.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из

введения, четырех глав, заключения и двух приложений, основная часть работы изложена на 111 машинописных страницах. Иллюстративный материал представлен в виде 13 таблиц и 34 рисунков. Список литературы по теме включает 65 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы и необходимость

разработки специализированной автоматизированной системы для оценки эффективности и оптимизации применения препаратов в процессе их клинических испытаний. Сформулированы цель, задачи ис-ледования и основные положения, выносимые автором на защиту. Представлено краткое содержание диссертации по главам.

В первой главе осуществлены систематизация и анализ основных

подходов к оценке эффективности и проведению испытаний препаратов против инфекционных заболеваний. Показано, что процесс испытаний препаратов представляет собой сложную систему, включающую в себя различные уровни исследования. Наиболее ответственным и сложным уровнем является этап клинических испытаний. Оказалось, что несмотря на разнообразие методов и подходов к исследованию специфики действия препаратов к настоящему времени практически не создано специализированной автоматизированной системы, которая была бы адекватной для исследования эффективности препаратов на этапе клинических испытаний. Такая система должна обеспечивать оценку реакции организма по множеству показателей жизнедеятельности в этвет на комбинированное воздействие факторов связанных со схемой зрименения, способом введения и лекарственной формой препарата. За основании анализа имеющихся в литературе данных в главе обос-гаваны цель и задачи диссертации.

Вторая глава посвящена разработке методов, составляющих методическую основу разрабатываемой системы. Эти методы базируются 1а принципах системного анализа, рассматриващие весь процесс ис-

питаний как сложную систему, включающую в себя множество входных, выходных сигналов и состоянии организма. Необходимым условием выбора методов является выполнение следующих двух условий:

- осуществление анализа реакций по каждому показателю в ответ на комбинированное влияние факторов, определяющих схему применения препарата;

- реализация синтеза реакций по отдельным показателям до

. уровня подсистем и всего организма в целом.

Разработана многоуровневая системная модель реакции организма на воздействие препарата. Основу модели составляет комплекс многомерных полиномов» каждый из которых количественно описывает реакцию по исследуемому показателю жизнедеятельности в ответ на комОшшрованное действие факторов, определяющих схему применения препарата : дозы, продолжительности курса, интервала введения препарата и т.п. Эти полиномы строятся в соответствии с методологией МПЭ и образуют первый уровень модели. Исследование на этом уровне называется анализом реакции по отдельным показателям. В главе лредстарлены рекомендуемые нами планы многофакторных экспериментов-наблюдений в клинике для построения упомянутых полиномов. Общий вид полинома :

п п 2

ук= Ь0 + Е ЬЛ + 2 Ь^^ + 2 Ь1Л , (1) .

1=1 1*3 1=1

где: ук - реакция по к-му показателю;

х^ - 1-ый воздействующий фактор (параметр схемы применения препарата), Ч) 1 ;) 11; ~ коэффициенты модели; п - количество воздействующих факторов.

Однако далее важно оценить реакции на уровнях различных под-ситем и всего организма в целом. С этой целью необходимо использовать элементы синтеза,т.е. сопоставление и классификацию моделей, исходя из их общности. Постановку такой задачи можно осуществить геометрически следующим образом : реакция по каждому показателю представляется в виде точки в многомерном евклидовоь пространстве, координатами которой являются величины коэффициентов полинома, описывающего данную реакцию. Совокупность точек,

соответствующих реакциям по всем исследуемым показателям жизнедеятельности в исследуемом пространстве, является геометрической интерпретацией модели общей реакции организма.. Задача синтеза состоит в том, чтобы на основе исследования распределения этих точек в многомерном пространстве построить структурно- функциональный портет реакции системы на комплексное воздействие факторов. В результате все множество точек отражающих закономерности -реакции по единичным показателям, должно быть систематизировано, структурировано и классифицировано в соответствии с общностью и специфичностью реакций.

Аналитически, реакцию организма на комплексное воздействие факторов, связанных с действием препарата, можно представить в виде матрицы В:

1 , г га

ьо ь0 .. .. ьи

1 ¿г гп

.. Ь,

1 •р ш

.. ьь

где: Ь^ - нормирования оценка реакции по 1-му показателю жизнедеятельности организма на З-ое влияние внешних факторов;

I, - количество коэффициентов в полиномиальной модели, описывающей реакцию по любому из исследуемых показателей жизнедеятельности; т - количество показателей жизнедеятельности, каждый 1-ый столбец матрицы характеризует объект . ,,, Ь^) и соответствует 1-й точке в рассмотренном ранее Ь-мерном евклидовом пространстве. Любой объект может быть представлен полиномиальной моделью (1), описывающей реакцию по исследуемому показателю в ответ на комплексное воздействие факторов, определяющих действие препарата.

Основная задача оценки и исследования реакции организма на применение препарата состоит в том, чтобы провести классификацию указанных объектов-моделей в соответствии с общностью реакции по совокупности I оценок (коэффициентов моделей) и в конечном итоге

- а -

сформировать структурно-функциональный портрет реакции.

С этой целью необходимо исходную матрицу коэффициентов (В) преобразовать в матрицу попарных расстояний (0) между объектами:

Р=

й11 <Цг ■••• Л1ш

Л22

(3)

^

Величина характеризует отдаленность (или близость) объектов 1 и 3. В качестве метрики 1 выбрано евклидово расстояние.

Построенная матрица расстояний является основой для проведения классификации реакций по различным показателям жизнедеятельности, исходя из полиномиальной модели каждого из них. Для осуществления этой процедуры целесообразно использовать несколько взаимно дополняющих методов классификации. Так, на начальном этапе исследования можно использовать самый простой и распространенный метод "ближнего соседа", а затем - центройдный метод.

Важным этапом в построении структурно-функционального портрета реакции системы является выбор целевой функции-критерия оптимальности разбиения объектов на группы. Применение известных критериев, основанных на оценках внутриклассового разброса или на мерах концентрации Колмогорова не может быть адекватным для классификации реакций организма при решении данной задачи. Это связано с тем, что каждая точка в Ь-мерном пространстве окружена облаком, определяющим ошибку ее ориентации. Указанная ошибка формируется на основе ошибок оценки коэффициентов соответствующего полинома, величины кот.орых отложены по координатам пространства. В связи с этим нами предложена целевая функция кластеризации вида :

Я •

К ='— , (4)

В '

где : Б - средняя оценка расстояний между точками кластера в евклидовом пространстве коэффициентов полиномов;

В - средняя величина ошибки оценки ориентации . точки в евклидовом пространстве ("размытость" точки, обусловленная ошибками оценки коэффициентов полиномов).

Группа точек, соответствующая реакциям по ряду исследуемых

показателей жизнедеятельности, рассматривается как кластер при условии, если : К < 1 .

Третья глава посвящена реализации принципов системного анализа на основе разработанных методов в виде автоматизированной системы для клинических испытаний. На рис.1, представлена блок-схема алгоритма функционирования системы. Основу алгоритма составляет оптимальное сочетание двух направлений исследования : анализа и синтеза. Первое из них (левая ветвь) предполагает анализ отдельных полиномиальных моделей 'с целью исследования комплексного влияния воздействующих факторов на каждый изучаемый показатель жизнедеятельности. Эта процедура делится на два этапа. На первом из них осуществляется статистический анализ модели в целом и.ее составных частей - коэффициентов, каждый из которых является оценкой влияния соответствующего фактора или эффекта их взаимодействия. При этом используются кодированные коэффициенты, полученные в результате приведения величин воздействующих факто-, ров к диапазону от -1 (минимум) до +1 (максимум).

На втором этапе анализа на основе построенной модели с помощью графических программных средств в двумерном пространстве для двух заданных факторов рисуются линии равного уровня, графически, представляющие зависимость величины исследуемого показателя жизнедеятельности от комплексного влияния выбранных факторов. Значения остальных факторов фиксируются на определенном уровне. В результате исследователь получает серию двумерных номограмм, каждая из которых позволяем исследовать определенный срез модели и в конечном итоге иметь представление о реакции организма по изучаемому показателю при самых разнообразных значениях воздействующих факторов (параметров схемы применения препарата). Причем сочетания значений этих факторов могут быть такие, при которых наблюдения на . добровольцах не проводились. Таким образом, наглядно и просто осуществляется принцип интерполяции опытных данных. В результате исследователь может определить: специфику влияния каждого параметра схемы применения препарата на соответствующий показатель, эффекты взаимодействия воздействующих факторов, допустимую область их значений, оптимальную схему применения препарата для исследуемого показателя жизнедеятельности.

Второе направление исследований (правая ветвь) осуществляет синтез моделей реакций по отдельным показателям в группы в соот-

Рис.1. Блок-схема алгоритма проведения клинических испытанил препаратов с помщью автоматизированной системы.

ветствии с их общностью. На основе этих данных строится структурно-функциональный портрет реакции системы (или любой подсистемы), представляющий собой дендрограмму, выявляющую сходство, реакций на различных уровнях ее иерархической организации. В результате исследователь получает качественно новую информацию о специфике реакций различных подсистем организма, реализуя тем самым системный

анализ по следующей цепочке: показатель жизнедеятельности ---->

группа показателей ----> подсистема ----> группа подсистем —->

организм.

На заключительных этапах исследования необходимо, во-первых; рассчитать оптимальную схему применения препарата, удовлетворяющую заданным требованиям, и во-вторых, принять решение о целесообразности применения данного препарата в практике здравоохранения. Клинические испытания завершаются написанием отчета, в котором должны быть отражены как формальные результаты испытаний, количественно характеризующие эффективность и безвредность препарата, так и итоги анализа реакций различных подсистем, подведенные-соответствующими специалистами на основе исследования одиночных моделей и структурно-функциональных портретов таких реакций. В приложении к отчету целесообразно привести результаты точечных испытаний препарата для рекомендуемой схемы его применения.

Кроме того, в-главе дана сравнительная оценка эффективности применения системы по сравнению с традиционными подходами к клиническим испытаниям препаратов. Эта оценка представляет собой отношение количества информации, получаемой из расчета на один показатель жизнедеятельности в' результате применения разработанной системы (числитель) и традиционными методами (знаменатель). Проведенные расчеты показали, что внедрение автоматизированной системы позволяет увеличить количество получаемой полезной информации, приходящейся на единицу затрачиваемых материальных средств, не менее, чем в 5 раз. При этом не учитывалась возможность получения качественно новой информации. Поэтому реальный выигрыш от применения системы должен быть существенно выше приведенной цифры.

Работа с системой не требует специальной компьютерной подготовки. Достаточно знать .идеологию проведения исследований,т.е. постановку исходных задач, правила подготовки и ввода исходного материала, форму представления выходных данных. В последнем слу-

чае предусмотрено наглядное графическое отображение результатов решения всех поставленных задач.

В четвертой главе представлены результаты клинической апробации разработанной автоматизированной системы применительно к испытаниям на эффективность и переносимость нового противовирусного препарата циклоферона. Апробация осуществлена на базе экспериментальной клиники НИИ гриппа РАМН. Было спланировано многофакторное наблюдение в • соответствии' с трехфакторным планом первого порядка. В качестве воздействующих факторов рассматривались доза препарата, интервал его введения и время, прошедшее с момента окончания курса лечения (последействие). Реакция организма оценивалась по 43 показателям жизнедеятельности. Всего было обследовано 40 добровольцев. На основе результатов наблюдений построен комплекс линейных трехфакторных полиномиальных моделей, являющихся оценками реакции каждого из показателей. С помощью этих моделей проведен анализ реакций по каждому показателю. Кроме того, осуществлен синтез, т.е. исследование реакции организма на уровнях различных подсистем. С этой целью построены пять дендрограмм (структурно-функциональных портретов) реакций по комплексам иммунологических, гематологических и биохимических показателей, а также по показателям ЭЭГ и общего состояния. На рис.2 и в табл.1 в качестве примера приведена одна из этих дендрограмм, отражающая сходстро полиномиальных моделей реакций по гематологическим показателям по совокупности величин и знаков их коэффициентов. На рисунке обращает на себя внимание наличие двух центральных кластеров-ядер, включающих в себя модели реакций по следующим показателям: неитрофилы сегментоядерные + гемоглобин + эритроциты (первый кластер), и лимфоциты + тромбоциты (второй кластер). Анализ коэффициентов этих моделей показал, что соответствующие им показатели малочувствительны к действию препарата. Величина коэффициента кластеризации (К) в данном случае меньше единицы, что является критерием наличия указанных кластеров. В то же время, к наиболее чувствительным показатлям можно отнести: свертываемость (1), эозинофилы (2) и нейтрофилы палочкоядерные (12). Модели реакций по этим показателям вклк, тются в кластеризацию на последних этапах объединения. Оценка коэффициентов моделей позволила более точно охарактеризовать реакции, а именно ^свертываемость и нейтрофилы палочкоядерные наиболее чувствительны к величине дозы (в

0.6

0.5

0.4

0.3-

ол

0.1

К»1

-> N

1

6

8

10 11 12

Рис.2. Дендрограмма реакции подсистемы гематологических показателей. Условные обозначения: N - номера показателей;

К - критерии кластеризации, й - нормированное расстояние-между объектами.

Таблица 1.

Список откликов

1. Свёртываемость.

2. Эозннофнлы.

3. Ретикулоциты.

4. Лейкоциты.

5. Мокоциты.

6. СОЭ.

7. Нейтрофилы сегыентоядерные. 3. Гемоглобин.

9. Эритроциты.

10. Лимфоциты.

11. Тромбоциты.

12. Нейтрофилы палочкоядерные.

- Н -

первом случае со знаком "минус" и во втором "плюс"), а эозинофилы наиболее реактивны по отношению к величине интервала введения препарата со знаком "минус".

В результате исследования приведенной дендрограммы можно заключить, что все разнообразие реакций определяется 9 кластерами, включая сюда и отдельные показатели. Исследование коэффициентов моделей, образующих эти кластеры, позволяет сделать выводы о механизмах реакции подсистемы гематологических показателей.

В главе представлена и обобщенная дендрограмма по всем исследуемым показателям жизнедеятельности. В главе приведены результаты исследования реакций как по каждому показателю в отдельности, так и на уровнях различных подсистем. Проведена оптимизация схемы применения препарата. На примере исследования действия циклоферона показала высокая эффективность применения разработанной системы для клинических испытаний препаратов.

Основные результаты и выводы.

Разработаны экспериментально-статистические методы и система для клинических испытаний препаратов. Основные результаты работа сводятся к следующему : ;

1. Построена системная модель реакции организма по множеств} показателей жизнедеятельности в ответ на комбинированное воздействие факторов, определяющих действие препарата. Модель основанг на комплексном использовании методов математического планирована эксперимента, методов классификации и оптимизации.

2. Разработаны метода системной оценки действия препарата, сочетающие анализ мнотшершх полиномиальных моделей реакции п< отдельным показателям жизнедеятельности с синтезом этих, моделей исходя из их общности.

3. Разработаны методы отображения реакции организма на мно гофакторное воздействие как системного процесса, охватывающее его различные структурно-функциональные уровни по схеме : единич ный показатель —> группа показателей —> подсистема —> груп па подсистем —> целый организм.

4. На основе разработанной системной модели реакции организ ма впервые создана специализированная автоматизированная систем для клинических испытаний препаратов. Система позволяет сущест вешю повысить эффективность испытаний по сравнению с традицион шш подходом, а именно: увеличить количество полученной информа

ции, приходящейся на единицу затраченных материальных средств, не менее, чем в 5 раз, а также получить качественно новые данные.

5. Проведена клиническая апробация нового противовирусного препарата циклоферона. Результаты'испытаний показали высокую эффективность система и перспективность продолжения работы в этом направлении.

6. Разработанные методы могут быть положены в основу для создания различных автоматизированных систем, предназначенных для решения широкого круга задач в области исследования многофакторного воздействия среды на организм -человека.

Публикиции по теме диссертации

1. Churnosov' E.V., Hanball N.M., Fedorov K.V. System analysis of organisms reaction In response to complicated influence // Proceedings of International symposium " SYMBIOSIS -94". St.-Petersburg, may, 16-20. -1994. P.5-8.

2. Churnosov E.V., Hanbali N.M., Fedorov K.V. Methods of systems analysis of the response of biological objects to a complex environmental Influence // Pattern Recognition and Image Analysis - 1995. -V.5. -NI. -p.1-4.

P. 1-2 Ханбали H. M. предложил использовать кластерный анализ для исследования реакции организма на комбинированное воздействие факторов среда.

3. Чурносов Е.В., Ханбали Н.М. Методы системного анализа реакции биообъекта на комплексное влияние внешних факторов // Научно - техническая конференция "Диагностика, информатика, метрология - 95". С.Петербург, тезисы докладов-1995д.- с.262-263.

■ Р.З. Ханбали Н.М. обосновал применение методов системного анализа для исследования реакции организма по множеству показателей на комбинированное воздействие внешних факторов.

4. Захарова Н.Г., Попечителев Е.П., Федоров К,В., Ханбали ü.M., Чурносов Е.В. Реализация принципов системного анализа в клинических испытаниях препаратов // Международная научно-прак?и-ческая конференция "Метромед-95".-Санкт-Петербург, тезисы докладов, 19-22 июня 1995г. -с.207-210. .

Р.4. Ханбали U.M.. разработал методическую основу создания автоматизированной системы для клинических испытаний препаратов.

Подписано к печати 08.12.95, формат 60 84 1/16 Офсетная печать. Печ.л. Г,0 уч.-изд.л. 1.0. Тира» 100 8K3.3aK.2i7

Ротапринт МГП "Поляком" 197376, Санкт-Петербург, ул.Проф.Попрва, Б