автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Разработка фотоультразвуковой биотехнической системы для обработки раневой инфекции

На правах рукописи

Меняев Юлиан Алексеевич

РАЗРАБОТКА ФОТОУЛЬТРАЗВУКОВОЙ БИОТЕХНИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ ОБРАБОТКИ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ

Специальность 05.11.17 -Приборы, системы и изделия медицинского назначения

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Работа выполнена в Московском государственном техническом университете им. Н.Э. Баумана

Научный руководитель:

д.т.н., профессор Рождествин В.Н.

Официальные оппоненты:

д.т.н., профессор Григорьянц А.Г. к.т.н., с.н.с. Белов СВ.

Ведущая организация:

ВНИИИ медицинской техники

Защита диссертации состоится 16 июня 2004 г. в 14-30 на заседании диссертационного совета Д 212.141.14 при MГТУ им. Н. Э. Баумана по адресу: 107005, г. Москва, 2-я Бауманская ул., д.5.

Ваш отзыв в одном экземпляре просим выслать по указанному адресу. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке MГТУ им. Н.Э. Баумана.

Автореферат разослан _ _2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.141.1 д.т.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема обработки инфицированных ран, и в первую очередь непосредственно самой раневой инфекции, находится в первых рядах заболеваний, которые наряду с онкологией и заболеваниями сердечнососудистой системы классифицируются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как первоочередные медицинские проблемы международной важности. В России, в настоящее время, эта проблема усугубляется еще и недостаточным санитарным надзором, а также общим снижением иммунитета вследствие как стрессового состояния общества, так и низкого уровня жизни в ряде регионов страны. В результате, в последнее десятилетие стал наблюдаться катастрофический рост гнойно-инфицированных заболеваний ран, обусловленный еще и тем, что активно начали развиваться антибиотико-резистентные штаммы и возбудители новых неизвестных этиологии. В связи с этим, как в России, так и за рубежом все большее внимание стало уделяться именно этой актуальной проблеме, включая поиск новых способов борьбы с раневой инфекцией.

В настоящее время существует множество различных методов обработки, но ни один из них не удовлетворяет в полной мере современным медицинским требованиям. В частности, традиционные способы, связанные с применением антибиотиков и антисептиков, а также иммунотерапии, несмотря на появление большого числа новых медикаментов, в целом малоэффективны и, кроме того, обладают побочными действиями. Поэтому сегодня одной из устойчивых тенденций является применение для обработки физических методов, включая их сочетания как между собой, так и с традиционными способами, что в итоге приводит к компенсации недостатков одних методов за счет достоинств других, с получением в целом дополнительных синергетических эффектов.

Один из таких методов, разработанный в МТТУ им. Н.Э. Баумана (Лощилов, Орлова) основан на применении низкочастотного ультразвука (НЧ УЗ) в сочетании с раствором антибиотика или антисептика, доставляемого в область раны. Под действием УЗ колебаний в растворе возникает целый ряд явлений, таких как кавитация, акустические потоки, звуковое давление и сопутствующие эффекты, которые инициируют сложный комплекс физико-химических и биологических процессов раневого заживления. Однако, согласно клиническим данным, этому методу все еще присущи некоторые ограничения, в частности, низкая эффективность при наличии антибиотико-резистентных бактерий, низкая селективность воздействия, относительно невысокая степень бактерицидного эффекта, возможная частичная травматизация биотканей и трудоемкость при обработке протяженных ран.

Другой перспективный и относительно новый метод, который ранее получил распространение в основном в онкологии,

фотодинамического (ФД) эффекта (рис.1.Б). В соответствии с ним, в область раны вводится раствор фотосенсибилизатора (ФС), который селективно накапливается в быстро размножающихся бактериях, по аналогии с онкоклетками. Последующее световое облучение с длиной волны, совпадающей с максимумом полосы поглощения ФС, приводит к формированию синглетного кислорода, обладающего высоким бактерицидным действием. Однако этому методу, несмотря на потенциально высокую эффективность и селективность, также присущи некоторые ограничения. В частности, длительное время накопления ФС (вплоть до суток) в силу достаточно медленных естественных диффузионных процессов, а также существенное ослабление оптического излучения (ОИ) как в растворе, так и в ране вследствие поглощения и рассеяния на продуктах некротического слоя.

Сравнительный анализ особенностей этих двух методов показал, что их сочетание может существенно снизить присущие им недостатки и в целом значительно повысить качество обработки инфицированных ран и непосредственно самой раневой инфекции за счет достижения как аддитивных, так и синергетических эффектов. Таким образом, вопросы разработки фотоультразвуковой (ФУЗ) аппаратуры и метода ее применения в целях повышения эффективности обработки являются безусловно актуальными.

Цель и задачи

Целью диссертационной работы являлась разработка ФУЗ метода и соответствующей аппаратуры для обработки раневой инфекции.

Основные задачи диссертации включали:

1. Сравнительный анализ существующих методов обработки.

2. Разработка и анализ процессов ФУЗ метода обработки.

3. Разработка элементов теории ФУЗ биотехнической системы (БТС) и принципов взаимосвязи биомедицинских и технических параметров.

4. Разработка принципов и схем построения ФУЗ аппаратуры и анализ основных режимов обработки.

5. Разработка методики проектирования ФУЗ аппаратуры и расчета основных параметров.

6. Создание экспериментальных образцов ФУЗ аппаратуры.

7. Экспериментальная и клиническая апробация ФУЗ аппаратуры.

Методы исследований

Поставленные задачи решались на основе теории биотехнических систем, методов прикладной и вычислительной математики, теорий оптических и акустических систем, а также медико-биологических исследований с

последующей обработкой результатов методами математической статистики.

Научная новизна

1. Впервые предложен и разработан метод обработки раневой инфекции, основанный на сочетании способов ФД и УЗ воздействия с ФС и антибиотиком.

2. Установлена взаимосвязь между параметрами биообъекта (тип раневой поверхности, концентрация бактерий, размеры раны) и основными техническими параметрами ФУЗ аппаратуры (длина волны/частота и доза оптического и УЗ воздействий).

3. Разработаны принципы формирования ФУЗ аппаратуры с учетом типов ран и основных оптических (лазер, газоразрядная лампа, фотоматричная система) и УЗ источников.

4. Разработаны принципы расчета и оптимизации основных параметров фотоматричных систем с учетом пространственной конфигурации биообъекта.

5. Экспериментально установлена устойчивость обоснованных для ФУЗ обработки растворов ФС (фотосенс) и антибиотика (гентамицин) к оптическому и УЗ воздействиям.

6. Впервые, на экспериментальных моделях инфицированных ран показано, что применение ФУЗ аппаратуры приводит к сокращению сроков заживления в 3,4 раза по сравнению с контролем.

7. Впервые, в результате клинической апробации ФУЗ аппаратуры и метода обработки установлено снижение концентрации патогенов раневой инфекции до 108 раз.

Практическая значимость

Разработан алгоритм методики проектирования ФУЗ аппаратуры для обработки раневой инфекции. В соответствии с типами инфицированных ран создан ряд образцов ФУЗ аппаратуры. Разработана методика расчета фотоматричных терапевтических систем (ФМТС), учитывающая площадь и пространственную конфигурацию биообъекта (БО). Созданные образцы ФУЗ аппаратуры прошли успешную клиническую апробацию в 9-м хирургическом отделении ГКБ №7 г. Москвы. Результаты работы внедрены в научную работу ММА им. И.М. Сеченова, ИБХ РАН им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, Онкоцентра МПС РФ, ЦНИЛ МГМСУ и в учебный процесс факультета «Биомедицинская техника» МГТУ им. Н.Э.Баумана. Практическая ценность подтверждена актами внедрения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предложенное сочетание ФД и УЗ методов позволяет создавать новый

класс аппаратуры для ФУЗ обработки раневой инфекции.

2. Разработанные элементы теории позволяют связать медико-биологические и технические параметры ФУЗ БТС в единый контур управления и оптимизировать основные характеристики воздействия.

3. Разработанная методика проектирования позволяет создавать с учетом специфики БО образцы ФУЗ аппаратуры.

4. Экспериментальные и клинические результаты применения ФУЗ аппаратуры показывают высокую эффективность, недостижимую для существующих методов.

Апробация работы

Представление результатов диссертации: городская научно-практическая конференция «Потенциал московских вузов и его использование в интересах города» (Москва, РФ, 1999); международная научно-техническая конференция «Конверсия, приборостроение и медицинская техника» (Владимир, РФ, 1999), 2-я международная научно-техническая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровья» (Геленджик, Украина, 2000); 2-я международная научная конференция UNESCO «Молодые ученые - науке, технологиям и профессиональному образованию» (М., РФ, 2000); международные научные конференции BIOS-2000 и BIOS-2001 (Сан Хосе, США, 2000, 2001); 11-я и 13-я международные научно-технические конференции «Лазеры в науке, технике и медицине» (Сочи, РФ, 2000,2002); 4-я международная научно-техническая конференция «Радиоэлектроника в медицинской диагностике» (М., РФ, 2001); 21-я международная научная конференция «Лазеры в хирургии и медицине» (Новый Орлеан, США, 2001); 2-й международный конгресс молодых ученых «Молодежь и наука - третье тысячелетие» (М., РФ, 2002); всероссийская научно-техническая конференция «Технологии живых систем» (М., РФ, 2002); всероссийская научно-практическая конференция «Низкоинтенсивная лазерная терапия» (М., РФ, 2002); 4-я, 5-я и 6-я международные научные конференции «Молодежь и наука» (М., РФ, 2001, 2002,2003); объединенные научные семинары факультета «Биомедицинская техника» МГТУ им. Н.Э. Баумана (М., РФ, 2000, 2003); международная научная сессия МИФИ-2004 (М., РФ, 2004).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано более 20 научных статей и тезисов докладов конференций в отечественных и зарубежных изданиях.

Объем и структура

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав и приложения.

Основной текст изложен на 170 страницах. В приложении отражены сведения справочно-сопроводительного характера. Список литературы содержит 225 библиографических источников. Диссертация проиллюстрирована 69 рисунками и графиками, а также содержит 9 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы цель и задачи, показана научная новизна и практическая значимость полученных результатов, сформулированы основные защищаемые положения, а также кратко по главам изложено содержание диссертации.

В первой главе проведен анализ существующих методов обработки с учетом типов и специфики инфицированных ран, а также основных патогенов раневой инфекции.

Показано, что при разработке нового метода обработки, обязательно должны учитываться следующие классификации ран: 1) способ нанесения ранения (операционные, случайные); 2) степень инфицированности (асептические, контаминированные, гнойные); 3) стадия раневого процесса (воспаление, рост, заживление); 4) локализация в организме (поверхностные, глубокие); 5) характер расположения (горизонтальные, наклонные); 6) площадь раневой поверхности (малые, обширные).

Анализ наиболее распространенных методов обработки осуществлялся по трем основным группам: традиционные, физические и комбинированные. К традиционным относятся методы, в основе которых лежит применение антибиотиков (Ан), антисептиков (Ас) и иммунотерапии (И). Было показано, что несмотря на широкое клиническое применение, их эффективность достаточно низкая вследствие следующих основных недостатков: антибиотико-резистентность, возможный химический ожог биотканей, низкая селективность воздействия и побочные эффекты. Дальнейший анализ позволил установить, что в последние десятилетия стали активно развиваться методы на основе воздействия физических факторов, в частности, некогерентного света (С), лазера (Л), ультразвука (УЗ), электромагнитного поля (ЭМП) и газового вещества. Было показано, что эти методы превосходят традиционные по эффективности, но их основным недостатком является неселективность воздействия, поскольку оно не целенаправлено на главную проблему обработки - раневую инфекцию.

Далее было установлено, что в последнее время устойчивой тенденцией является объединение физических и традиционных методов, когда достоинства одних компенсируют недостатки других, с получением в целом аддитивных и синергстических эффектов. В частности, на сегодняшний день выявлены следующие комбинации, разделенные условно по следующим категориям - 1-я группа: Ан+И, Ан(Ас)+С(+И)> Ан(Ас)+Л(+И); 2-я группа: УЗ[НЧ]+Ан(Ас), УЗ[ВЧ]+Ан, УЗ[НЧ]+Ан(Ас)+УЗ[ВЧ]+Ан; 3-я группа: Л+Л, Л+Л+Л, Л+С, С+С;

4-я группа: Л+УЗ[НЧ], Л+УЗ[НЧ]+Ан(Ас), Л+УЗ[ВЧ], С+УЗ[ВЧ]; 5-я группа: ФД[ФС+Л(С)], СД[СС+УЗ] (СД, СС - сонодинамическая обработка на основе соносенсибилизатора); 6-я группа: ЭМП+Л, ЭМП+С, ЭМП+С+УЗ[ВЧ], ЭМП+Л+У 3 [НЧ]; 7-я группа: 02+С(Л), 03(02)+Л, 03+УЗ[НЧ], Оз+УЗ[НЧ]+Ан(Ас), 03+УЗ[НЧ]+Л+Л.

Сравнительный анализ показал, что среди различных подходов, потенциально наилучшей эффективностью обладают методы на основе ФД эффекта. При этом, в случае дополнительного применения УЗ, их возможности могут существенно возрасти.

Во второй главе проведен теоретический анализ предложенного ФУЗ метода обработки раневой инфекции и рассмотрены его принципиальные отличительные особенности (рис.1).

Рис. 1. Принцип метода фотоультразвуковой обработки (А) на основе фотодинамического эффекта (Б)

Суть ФУЗ метода обработки заключается в следующем. Вначале в раневую область доставляется раствор с ФС и антибиотиком при одновременном введении в него УЗ колебаний. Благодаря этому происходит ускорение импрегнации молекул ФС и антибиотика в бактерии, а также очищение раневой поверхности от гнойно-некротических наслоений. На втором этапе производится облучение микроорганизмов с импрегнированным ФС и антибиотиком источником ОИ при одновременном воздействии УЗ. В результате действия УЗ колебаний обеспечивается эффективное перемешивание в ране раствора, что приводит к облучению всего его объема, а не только поверхностных слоев из-за ослабления интенсивности излучения. Световое воздействие приводит к формированию ФД эффекта с образованием синглетного кислорода, который селективно, убивает бактерии. Кроме того, импрегнированный антибиотик также приводит к постепенной гибели

бактерий, в случае недостаточности ФД процесса. На третьем этапе производится аспирация отработанного раствора. При этом, источник ОИ может оставаться включенным в целях исключения вероятности сохранения необлученных бактерий на дне раны и достижения в итоге максимального бактерицидного эффекта.

Анализ ФУЗ воздействия на феноменологическом уровне показал, что основные процессы, происходящие при обработке раневой инфекции, могут быть представлены следующим образом:

(1) Б + ФС50 + А + УЗЩ+М) Б ФСЧ° А (2а) Б ФС50 А + Лу + УЗ(С) -> Б ФСТ* А (26) ФС50 + Ау + УЗ(С) -> '02 (За) Б ФСТ* А + 302 -> Б ФС50 А + '02

(1)

где Б - бактериальная клетка, {Б} - гибель бактериальной клетки, -синглетное невозбужденное состояние ФС, Т* - триплетное возбужденное состояние ФС, 302 и '02 — невозбужденное и возбужденное состояния кислорода, Д — ускорение диффузии, М — массоперенос (перемешивание), С — сонодинамический эффект.

Более подробный анализ позволил установить, что достоинством ФУЗ обработки является достижение как аддитивных, так и особенно синергетических эффектов. К числу аддитивных можно отнести: 1) селективность воздействия, направленная на уничтожение патогенов; 2) отсутствие фоторезистентности, т.е. развития эффекта привыкания и как следствие невосприимчивости бактерий к ФС; 3) последующее антибиотическое поражение бактерий в случае отсутствия ФД эффекта; 4) очистка раневой поверхности от гнойно-некротических наслоений; 5) дополнительные бактерицидные эффекты вследствие кавитации и контакта волновода с бактериями; 6) стимуляция физиологических процессов заживления раневой области вследствие обоих воздействий. К числу синергетических можно отнести: 1) взаимное усиление общей степени бактерицидного эффекта за счет сочетания обоих методов; 2) существенное ускорение диффузных процессов импрегнации ФС и антибиотика внутрь бактерий за счет воздействия УЗ; 3) эффективное оптическое облучение всего объема раствора, за счет УЗ перемешивания; 4) повышение эффективности импрегнации ФС внутрь грамотрицательных бактерий за счет подбора соответствующего антибиотика; 5) потенциальное усиление бактерицидных свойств антибиотика за счет дополнительного оптического облучения; 6) усиление бактерицидных свойств ФС за счет частичного проявления СД эффекта вследствие воздействия УЗ; 7) сокращение общих сроков раневого заживления за счет объединения ФД и УЗ методов по сравнению с их

применением по отдельности. Также были выявлены некоторые потенциальные ограничения ФУЗ обработки, которые могут быть успешно преодолены: 1) возможное частичное повреждение раны в результате механического контакта УЗ волновода с биотканями, что можно избежать в случае аппаратурной реализации ФУЗ БТС с защитной сеткой; 2) возможное химическое взаимодействие ФС с антибиотиком, что также, может быть исключено при их правильном исходном подборе.

Дальнейший детальный анализ происходящих при ФУЗ обработке процессов позволил установить следующее: 1) расчетное время накопления бактериями молекул ФС, обусловленное процессами естественной диффузии, составляет порядка 10 ч (клинические данные - 12-24 ч), а в результате применения УЗ происходит ускорение импрегнации вплоть до 5 мин; 2) для характерных минимальных (10x5x3 см3) и максимальных (25x8x5 см3) размеров ран за счет УЗ перемешивания раствора происходит увеличение эффективного объема облучения в 4,5-30 раз; 3) минимальная оптическая доза, необходимая для формирования ФД эффекта в условиях обработки раневой инфекции составляет порядка 0,3 Дж/см2; 4) исходная концентрация ФС должна составлять около 10 мг/л (в ФД терапии для онкологии - 125-500 мг/л), и в процессе выздоровления раны постепенно снижаться до 2 мг/л.

Проведено обоснование принципиальной возможности создания БТС для ФУЗ обработки, целевой функцией которой является уничтожение патогенов раневой инфекции. В результате была разработана структурная схема БТС, отличительной особенностью которой является наличие 2-х синхронизированных между собой модулей УЗ и оптического воздействия, а также включение в систему обратной связи ряда специфических датчиков, позволяющих управлять процессом ФУЗ обработки и контролировать его эффективность. Показано, что основной контроль должен осуществляться по следующим параметрам: 1) интенсивность излучения в плоскости раны; 2) степень поглощения и отражения излучения; 3) температура раствора; 4) температура акустического узла; 5) состав и концентрация бактерий; 6) температура раневых биотканей; 7) количество и структура капилляров; 8) количество и состав иммунокомпетентных клеток; 9) площадь раны; 10) сроки заживления раны.

Проанализировано 6 основных режимов работы ФУЗ аппаратуры, отличающихся программами подачи раствора (ПР), воздействия УЗ и ОИ, и аспирации раствора (АР). Выбор конкретного режима определяется особенностями обрабатываемых ран, включая их локализацию, размеры и т.п. Показано, что при последовательном воздействии УЗ и ОИ возможно достижение только аддитивных эффектов, в то время как при одновременном -аддитивных и синергетических. Также показано, что минимальное время основного режима обработки раны с помощью ФУЗ аппаратуры составляет порядка 10 мин.

Рассмотрены принципы формирования ФУЗ аппаратуры и произведено

сравнение основных потенциальных схем реализации, исходя из типов и специфики инфицированных ран. Показано, что для обработки наиболее востребованного поверхностно-горизонтального типа ран, в максимальной степени удовлетворяют схемы ФУЗ аппаратуры с источниками ОИ на основе лазера, лампы со светофильтром и ФМТС.

Третья глава посвящена вопросам разработки принципов проектирования ФУЗ аппаратуры и методики расчета основных параметров.

Рис.2. Взаимосвязь основныхмедико-билогическихи техническихпараметров фотоультразвуковой аппаратуры

Установлена взаимосвязь исходных медико-биологических (тип поверхности инфицированной раны, состав и концентрация патогенной микрофлоры, геометрические размеры раневой области) с конечными техническими параметрами УЗ и оптического модулей ФУЗ БТС с учетом пространственного расположения излучающих элементов относительно БО (рис.2). Это позволило разработать общий алгоритм методики проектирования ФУЗ аппаратуры и провести обоснование выбора ее главных элементов с соответствующими характеристиками.

Разработаны критерии выбора и определения основных параметров ФУЗ аппаратуры, включая типы ФС, антибиотика, источников ОИ и УЗ. Показано, что среди применяемых сегодня ФС наилучшим, по главному критерию -обладание наивысшими бактерицидными свойствами, является фотосенс (максимум поглощения 670±20 нм). Среди применяемых в настоящее время антибиотиков наилучшим, по основным критериям — усиление общего бактерицидного эффекта и повышение проникающей способности ФС внутрь

грамотрицательных бактерий, является гентамицин последнего поколения. Среди применяемых сегодня типов УЗ воздействия наилучшим, по основным критериям - ускорение импрегнации высокомолекулярных соединений (к которым относятся фотосенс и гентамицин) внутрь бактерий и удаление гнойно-некротического слоя, является НЧ УЗ, источником которого может быть промышленный аппарат типа УРСК-7Н-22. Среди применяемых в настоящее время для ФД воздействия оптических источников (лазер, газоразрядная лампа со светофильтром и ФМТС) наилучшим, по главному критерию - создание необходимой интенсивности излучения с требуемым уровнем равномерности на всей площади инфицированной раны с учетом ее рельефа, является ФМТС.

А мВт/см''

10 25 £ смг

Рис.3. Зависимость интенсивности оптических источников от площади облучаемойраны сучетом пространственной конфигурации

В частности, сравнение оптических источников на основе сформулированного критерия показало (рис.3), что матрица светодиодов способна обеспечивать интенсивность порядка 100 мВт/см2 практически на любой площади раны. При этом, она имеет преимущества по сравнению с лампой со светофильтром начиная уже с 10 см , а по сравнению с лазером с системой расфокусировки с 25 см2. Также, ФМТС имеет значительные превосходства перед двумя другими источниками при облучении ран произвольной пространственной конфигурации (на рис.3 показано пунктиром). При этом, независимо от геометрических размеров и рельефа раневой области, ФМТС обеспечивает высокую степень равномерности облучения на всей ее поверхности.

Также было показано, что дополнительными преимуществами ФМТС являются энергетическая экономичность и малая стоимость, примерно в 10-20 раз меньше газоразрядной лампы и в 50-100 раз лазера. Кроме того, пространственные размеры ФМТС меньше двух других источников, а также они не требуют специальных защитных мер и дополнительной технической подготовки медперсонала, что в итоге создает наилучшие условия для их

эксплуатации врачом.

Выбор конкретного типа светодиода по основному критерию соответствия длине волны и спектральной ширине полосы максимального поглощения ФС показал, что наилучшими свойствами для фотосенса обладает сверхъяркий светодиод L-1513SRC-F фирмы Ю^ЬщЫ:. Его основные характеристики следующие: длина волны 660 нм, спектральная ширина ±10 нм, сила света 4,5 кд (максимальная среди всех светодиодов с длиной волны 660 нм), двойной апертурный угол 20° (минимальный среди всех, создающий наибольшую плотность светового потока).

Поскольку ФМТС является достаточно новым типом оптического источника для медицинского применения, то это потребовало дополнительной разработки общей методики расчета подобных систем. В частности, она позволила связать размеры раны и требуемую интенсивность излучения в пределах ее площади с конечными, параметрами ФМТС, например с необходимым количеством светодиодов

<•4_

(2)

где Б„сщ — общая площадь облучаемой поверхности, Е„ещ - общая освещенность, создаваемая всеми светодиодами, У(а) — сила света в пределах угла а распространения излучения, - общий учет потерь излучения.

Анализ вопросов метрологии показал, что благодаря наложению оптических пучков от отдельных светодиодов в площади раны и их статистической независимости, уникальным свойством ФМТС является возможность снижения пространственно-временной нестабильности излучения по сравнению с одним светодиодом в раз.

л/Л^Г

► min

i.

—»min

Я

(3)

где Ыфмгс , Ыс - неравномерности интенсивности ФМТС и одного светодиода, ксв — коэффициент перекрытия излучения светодиодов, зависящий от L -расстояния между центрами источников и R - пространственной ширины излучения, соответствующей падению интенсивности в два раза.

Разработаны основные принципы формирования ФМТС, в соответствии с которыми показано, что структура системы может быть реализована с помощью комбинации интегральных схем или матриц отдельных светодиодов. Показано, что все возможные пространственные конфигурации поверхности ФМТС могут быть сведены к трем основным типам - плоскому, (полу)цилиндрическому, (полу)сферическому, а более сложные образованы на основе их комбинирования.

Разработана методика расчета и оптимизации основных параметров ФМТС по критерию создания требуемой интенсивности на заданной площади. В

качестве примера представлена созданная ФМТС полусферического типа (показана на рис.4), для численного расчета конкретных параметров которой была специально разработана компьютерная программа на языке программирования C++. Она обладает следующими расчетными значениями основных параметров: радиус полусферы 7,5 см, максимальная интенсивность 32 мВт/см2, общее число светодиодов 204 шт., снижение нестабильности излучения в центре сферы до 14 раз.

В четвертой главе представлены результаты экспериментальной проверки основных теоретических положений диссертации и данные клинической апробации ФУЗ аппаратуры.

I

Рис.4. Образец фотоультразвукового модуля па основе полусферической фотоматричной системы имагнитострикционного преобразователя

В соответствии с разработанной методикой проектирования был создан ряд экспериментальных образцов ФУЗ аппаратуры, отличающихся в первую очередь типами источников ОИ, которые позволяют производить обработку инфицированных ран как с учетом размеров, так и специфики рельефа. В первом, в качестве оптического источника применяется лампа АТО-1-150 с интерференционным светофильтром (670+20 нм) и световодной доставкой излучения. В трех остальных образцах используются ФМТС (660±10 нм) с различными пространственными формами подложек: 1) на гибкой основе, которая позволяет создавать разнообразные формы поверхности, в т.ч. плоскую; 2) цилиндрическая, причем на базе как всего цилиндра, так и его части; 3) полусферическая (рис.4), при этом дополнительно к нему была создана система расфокусировки и навинчивающаяся защитная сетка для исключения травматизации биотканей раны. В качестве источника УЗ во всех образцах ФУЗ аппаратуры частично используется модуль на базе промышленно выпускаемого аппарата УРСК-7Н-22, который ранее был разработан в МГТУ для санации инфицированных ран.

Анализ экспериментальных данных пространственного распределения интенсивности оптических источников в целом подтвердил теоретические положения. В частности, результаты показали, что во-первых, ФМТС способны

создавать заданную интенсивность практически для любой площади раневой поверхности с учетом особенностей рельефа (например, в данном случае 1 мВт/см2 на площади 16x48 см2), а во-вторых, для всех типов подложки способны обеспечивать высокую степень стабильности излучения на этой площади (в данном случае неравномерность не более 5%). Кроме того, произведена оптимизация параметров светодиода Ь-15138ЯС-Р для случая его функционирования в ФМТС. Установлено, что для обеспечения безопасности эксплуатации ФМТС, основные характеристики светодиода не должны превышать следующих величин: напряжение ¿/„<1,8 В; сила тока /„<20 мА; температура ¿св<55 °С.

Одним из принципиальных условий успешного применения ФУЗ аппаратуры для обработки раневой инфекции является отсутствие таких отрицательных эффектов, как химическое взаимодействие ФС и антибиотика, и их физическое разрушение под действием УЗ. Анализ воздействия применяемого в ФУЗ аппаратуре НЧ УЗ (26,5 кГц, в течение 1-5 мин) и ОИ (1 мВт/см2, в течение 10-60 мин) на фотосенс (5-250 мг/л) и гентамицин (2-8 мг/л) проводился на основе изучения спектров поглощения с помощью вычислительного комплекса КСВУ-23М. Результаты показали, что применяемые НЧ УЗ и ОИ не приводят к изменению спектров, что свидетельствует об отсутствии разрушения фотосенса и гентамицина. Также, спектральные характеристики подтвердили, что эти препараты не вступают в химическое взаимодействие, что позволяет использовать их в процессе ФУЗ обработки совместно в общем растворе.

В соответствии с приказом Минздрава, изучение результативности нового метода вначале должно производиться на экспериментальной модели с помощью животных. Исследования эффективности ФУЗ метода и аппаратуры проводились на лабораторной базе ЦНИЛ МГМСУ на основе 7 групп сравнения, в каждой из которых было по 10 кроликов шиншилла: 1) К (контроль, без обработки); 2) А (антибиотик, раз в сутки); 3) С (облучение ФМТС, 25 мин, раз в сутки); 4) УЗ+А (НЧ УЗ и антибиотик, 5 мин, раз в сутки); 5) ФД (фотосенс (накопление 6 ч) и облучение ФМТС, 25 мин, раз в сутки); 6) ФД+УЗ (также как в 5-й группе, но дополнительно с НЧ УЗ, 5 мин, раз в сутки); 7) ФД+УЗ+А (также как в 6-й группе, но дополнительно с антибиотиком). В качестве критериев анализа обработки использовались данные динамики заживления, планиметрии, термометрии, бактериологии, гистологии, цитологии и капилляроскопии. Результаты по всем параметрам показали, что наилучшей эффективностью обладает метод ФУЗ обработки. В частности, относительно группы контроля удалось добиться рекордных показателей снижения сроков заживления инфицированных ран до 3,4 раз и уменьшения раневой площади на 3-е сутки до 2-х раз.

Исследования на животных также косвенно выявили стимуляцию иммунитета в результате ФУЗ воздействия, однако иммунологические показатели человека отличаются от показателей животных. Вследствие этого, потребовались дополнительные исследования воздействия применяемых в ФУЗ

аппаратуре источников ОИ и УЗ на параметры иммунной системы человека (иммуноглобулинов G класса (IgG), составляющих 85% от общего числа которые проводились на лабораторной базе ИБХ РАН им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова. Результаты подтвердили, что при ФУЗ обработке помимо прямого уничтожения патогенов раневой инфекции производится также стимуляция иммунитета вследствие воздействия ОИ и УЗ на биоткани раны. В частности, количество высокоавидных IgG, устраняющих патогены во весь период выздоровления раны, возросло с 12-25% до 80-100%. Кроме того, результаты также подтвердили оптимальность режимов воздействия применяемых в ФУЗ аппаратуре источников.

Ключевым и финальным этапом проверки основных положений диссертационной работы явилась клиническая апробация ФУЗ аппаратуры, проводившаяся на базе 9-го хирургического отделения ГКБ №7 г. Москвы при помощи 49 пациентов, которые подразделялись по следующим основным категориям: 1) типу инфицированных ран (постоперационные осложнения, абсцессы, перитониты, колото-резаные ранения); 2) возрасту (18-30, 31-50, старше 51); 3) полу. В соответствии с приказом Минздрава, проводился бактериологический контроль микрофлоры, извлекаемой из раны до и после процедуры обработки. Результаты показали, что, несмотря на многообразие индивидуальных особенностей пациентов, наилучшей эффективностью, при сравнении с другими применяемыми способами, обладает обработка с помощью ФУЗ метода и соответствующей аппаратуры. В частности, установлено рекордное снижение концентрации патогенов раневой инфекции до 108 раз (рис.5). При этом, наблюдалось длительное отсутствие роста патогенов после обработки, что свидетельствует о проявлении дополнительного бактериостатического эффекта.

Снижение Ю'° концентрации патогенов, раз

10*

10'

10*

10'

10»

У34ФР А УЗ+Л ФД ФД+УЗ ФД+УЗ+А

Рис 5. Клиническая эффективность обработкираневой инфекции с помощьюразличныхметодов

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ существующих методов обработки раневой инфекции показал, что с точки зрения степени бактерицидного эффекта, продолжительности процедуры обработки и сроков заживления ран наиболее перспективной является предложенная комбинация методов ФД и УЗ воздействия с ФС и антибиотиком.

2. Рассмотрены элементы теории и отличительные особенности метода ФУЗ обработки, позволившие связать медико-биологические и технические параметры ФУЗ БТС в единый контур управления и оптимизировать основные характеристики воздействия. Показано, что достоинством ФУЗ метода является достижение аддитивных и синергетических эффектов ФД и УЗ воздействий.

3. Произведен анализ основных схем построения ФУЗ аппаратуры, в том числе с локализованным и распределенным оптическим воздействием, позволивший обосновать выбор оптимальной схемы разработки. Проведен анализ основных временных режимов ФУЗ обработки, показавший, что для наиболее распространенного и востребованного поверхностного типа ран продолжительность обработки может быть минимизирована до 10 мин.

4. Разработана методика проектирования ФУЗ аппаратуры, позволившая обосновать выбор основных параметров, в частности, типы ФС, антибиотика и источников О И и УЗ. Сравнение оптических источников (лазер, лампа и матрица светодиодов) показало, что для обработки протяженных ран со сложным рельефом наиболее перспективными являются ФМТС, для которых была разработана методика расчета основных параметров.

5. Созданы экспериментальные образцы ФУЗ аппаратуры на базе сочетания НЧ УЗ модуля и ФМТС различной пространственной конфигурации (плоской (на гибкой подложке), (полу)цилиндрической и полусферической), а также газоразрядной лампы со светофильтром. Анализ пространственного распределения освещенности показал, что ФМТС обеспечивают минимальную неравномерность излучения на поверхности БО, не превышающую 5%.

6. Результаты спектральных исследований показали, что фотосенс и гентамицин не вступают в химическое взаимодействие, что позволяет применять их совместно в общем растворе. Кроме того, воздействие на препараты НЧ УЗ не приводит к физическому разрушению их структур, а также к потере в дальнейшем бактерицидных свойств.

7. Результаты обработки экспериментальных инфицированных ран у животных показали, ФУЗ метод обладает максимальной эффективностью. В частности; обнаружено уменьшение раневой площади к 3-м суткам до 2-х раз и сокращение сроков заживления до 3,4 раз, что недостижимо на сегодня ни для одного из существующих методов.

8. Клиническая апробация ФУЗ аппаратуры и метода ее применения при обработке инфицированных ран у 49 пациентов продемонстрировала высокую эффективность подавления раневой инфекции. В частности, обнаружено

снижение концентрации патогенов до 108 раз, при этом был достигнут длительный бактериостатический эффект.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Меняев ЮА, Горчак Ю.Ю. Клиническое и экспериментальное применение фотоультразвуковой технологии для лечения инфицированных ран // Лазеры в науке, технике и медицине: Тезисы докладов 11-й межд. конф. -Сочи, 2000. - С. 166-167.

2. Жаров В.П., Меняев Ю.А., Калинин К.И., Рождествин В.Н. Лечение гнойных ран с помощью применения фотоультразвуковой аппаратуры // Радиоэлектроника в медицинской диагностике: Сборник докладов 4-й межд. конф. -М., 2001. -С. 95-97.

3. Жаров В.П., Змиевской Г.Н., Меняев Ю.А. Разработка алгоритма расчета пространственного распределения интенсивности излучения фотоматричных терапевтических аппаратов // Медицинская техника. -2002. - № 4. - С. 5-10.

4. Меняев Ю.А., Щепилов Д.В. Исследование спектральных характеристик растворов для лечения хирургических гнойных инфекций // Молодежь и наука: Сборник трудов 5-й межд. конф. - М., 2002. - Т. 14. - С. 19-20.

5. Жаров В.П., Меняев Ю.А., Змиевской Г.Н., Рождествин В.Н. Основные вопросы проектирования матричных фототерапевтических аппаратов // Лазерная медицина. - 2002. - Т. 6(4). - С. 36-41.

6. Меняев Ю.А. Применение фотоматричных терапевтических систем в сочетании с низкочастотным ультразвуком при лечении гнойных ран // Молодежь и наука - третье тысячелетие: Сборник тезисов 2-го межд. конгресса. - М., 2002. - Ч. 1. - С. 9-10.

7. Жаров В.П., Меняев Ю.А., Гевондян B.C., Гевондян Н.М. Изучение влияния низкоинтенсивного излучения и ультразвука на иммунологические показатели // Лазеры в науке, технике и медицине: Тезисы докладов 13-й межд. конф. - Сочи, 2002. - С. 181.

8. Жаров В.П., Меняев Ю.А., Змиевской Т.Н., Рождествин В.Н. Биотехническая система на основе различных физических факторов при обработке гнойных ран // Лазеры в науке, технике и медицине: Тезисы докладов 13-й межд. конф. - Сочи, 2002. - С. 185-186.

9. Меняев Ю.А. Основные этапы разработки фотоматричных систем на основе сверхъярких светодиодов // Сборник трудов межд. научной сессии МИФИ. - М., 2004. - Т. 5. - С. 43-44.

10.Zharov V.P., Bagdasarov V.V., Menyaev Y.A. Combination of photodynamic and ultrasonic technologies for treatment of infected wound // Lasers in Surgery and Medicine: Abstracts of 21-st conference. - New Orleans, 2001. - P. 65.

Подписано к печати 11 мая 2004 г. Заказ Объем 1 п/л. Тираж 100 экз. Типография МГТУ им. Н.Э. Баумана, 105005, Москва, 2-я Бауманская улица, дом 5.

141813

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АНАЛИЗ МЕТОДОВ ОБРАБОТКИ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ

1.1. Классификация и основные особенности инфицированных ран.

1.1.1. Анализ инфицированных ран.

1.1.2. Характеристика основных патогенных микроорганизмов раневой инфекции.

1.2. Анализ методов обработки раневой инфекции.

1.2.1. Традиционные методы обработки ран.

1.2.2. Физические методы обработки ран.

1.2.3. Комбинированные методы обработки ран.

1.3. Выводы к главе

ГЛАВА 2. ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ФОТОУЛЬТРАЗВУКОВОЙ

БИОТЕХНИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ.

2.1. Феноменологическое описание фотоультразвукового воздействия.

2.2. Анализ процессов фотоультразвуковой обработки раневой инфекции

2.2.1. Теоретический анализ фотоультразвукового воздействия.

2.2.2. Математическая модель процесса поражения бактерий в результате фотоультразвуковой обработки.

2.3. Анализ фотоультразвуковй биотехнической системы.

2.3.1. Разработка структурной схемы и основных элементов фотоультразвуковой биотехнической системы.

2.3.2. Основные методы контроля эффективности фотоультразвукового воздействия.

2.3.3. Анализ режимов фотоультразвуковой обработки.

2.3.4. Сравнение основных аппаратурных схем фотоультразвуковых биотехнических систем.

2.4. Выводы к главе 2.

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ ПРОЕКТИРОВАНИЯ ФОТОУЛЬТРАЗВУКОВОЙ АППАРАТУРЫ ДЛЯ ОБРАБОТКИ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ.

3.1. Алгоритм методики проектирования фотоультразвуковой аппаратуры для обработки раневой инфекции.

3.2. Обоснование выбора основных параметров разработки фотоультразвуковой аппаратуры.

3.2.1. Выбор типа фотосенсибилизатора.

3.2.2. Выбор типа антибиотика.

3.2.3. Выбор типа источника оптического излучения.

3.2.4. Выбор типа источника ультразвукового излучения.

3.3. Разработка методики проектирования фотоматричных систем.

3.3.1. Общий расчет интенсивности создаваемой фотоматричной системой на поверхности инфицированной раны.

3.3.2. Принципы формирования фотоматричных систем.

3.3.3. Определение освещенности инфицированной раны для основных типов фотоматричных систем.

3.3.4. Расчет и оптимизация основных параметров фотоматричных систем.

3.3.5. Пример практической реализации на основе фотоматричной системы полусферичекого типа.

3.4. Выводы к главе 3.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФОТОУЛЬТРАЗВУКОВОЙ ОБРАБОТКИ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ.

4.1. Техническая реализация фотоультразвуковой аппаратуры и ее основные параметры.

4.2. Исследование основных технических характеристик оптических источников.

4.2.1. Исследование и оптимизация параметров светодиодов.

4.2.2. Измерение интенсивности излучения оптических источников в плоскости биообъекта.

4.3. Исследование воздействия ультразвука и оптического излучения на спектральные характеристики растворов.

4.4. Экспериментальное изучение эффективности фотоультразвуковой обработки инфицированных ран у лабораторных животных.

4.4.1. Характеристика исследований и оптимизация фотоультразвуковой обработки по концентрации фотосенса и времени его облучения.

4.4.2. Исследование эффективности фотоультразвуковой обработки в сравнении с другими методами по основным характеристикам.

4.5. Исследование воздействия оптического излучения и ультразвука на иммунологические показатели.

4.6. Апробация фотоультразвуковой аппаратуры в клинических условиях

4.7. Выводы к главе 4.

Проблема обработки, инфицированных ран, и в первую очередь непосредственно самой раневой инфекции, находится в первых рядах заболеваний, которые наряду с онкологией и заболеваниями сердечнососудистой системы классифицируются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как первоочередные медицинские проблемы международной важности. В России, в настоящее время, эта проблема усугубляется еще и недостаточным санитарным надзором, а также общим снижением иммунитета вследствие как стрессового состояния общества, так и низкого уровня жизни в ряде регионов страны. В результате, в последнее десятилетие стал наблюдаться катастрофический рост гнойно-инфицированных заболеваний ран, обусловленный еще и тем, что активно начали развиваться антибиотико-резистентные штаммы и возбудители новых неизвестных этиологий. В связи с этим, как в России, так и за рубежом все большее внимание стало уделяться именно этой актуальной проблеме, включая поиск новых способов борьбы с раневой инфекцией [1-13].

В настоящее время существует множество различных методов обработки, но ни один из них не удовлетворяет в полной мере современным медицинским требованиям. В частности, традиционные способы, связанные с применением антибиотиков и антисептиков, а также иммунотерапии, несмотря на появление большого числа новых медикаментов, в целом малоэффективны и, кроме того, обладают побочными действиями. Поэтому сегодня одной из устойчивых тенденций является применение для обработки физических методов, включая их сочетания как между собой, так и с традиционными способами, что в итоге приводит к компенсации недостатков одних методов за счет достоинств других, с получением в целом дополнительных синергетических эффектов.

Один из таких методов, разработанный в МГТУ им. Н.Э. Баумана основан на применении низкочастотного ультразвука (НЧ УЗ) в сочетании с раствором антибиотика или антисептика, доставляемого в область раны [15]. Под действием УЗ колебаний в растворе возникает целый ряд явлений, таких как кавитация, акустические потоки, звуковое давление и сопутствующие эффекты, которые инициируют сложный комплекс физико-химических и биологических процессов раневого заживления. Однако, согласно клиническим данным, этому методу все еще присущи некоторые ограничения, в частности, низкая эффективность при наличии антибиотико-резистентных бактерий, низкая селективность воздействия, относительно невысокая степень бактерицидного эффекта, возможная частичная травматизация биотканей и трудоемкость при обработке протяженных ран.

Другой перспективный и относительно новый метод, который ранее получил распространение в основном в онкологии, основан на применении фото динамического (ФД) эффекта. В соответствии с ним, в область раны вводится раствор фотосенсибилизатора (ФС), который селективно накапливается в быстро размножающихся бактериях, по аналогии с онкоклетками. Последующее световое облучение с длиной волны, совпадающей с максимумом полосы поглощения ФС, приводит к формированию синглетного кислорода, обладающего высоким бактерицидным действием. Однако этому методу, несмотря на потенциально высокую эффективность и селективность, также присущи некоторые ограничения, в частности, длительное время накопления ФС (вплоть до суток) в силу достаточно медленных естественных диффузионных процессов, а также существенное ослабление оптического излучения (ОИ) как в растворе, так и в ране вследствие поглощения и рассеяния на продуктах некротического слоя.

Сравнительный анализ особенностей этих двух методов показал, что их сочетание может существенно снизить присущие им недостатки и в целом значительно повысить качество обработки инфицированных ран и непосредственно самой раневой инфекции за счет достижения как аддитивных, так и синергетических эффектов. Таким образом, вопросы разработки фотоультразвуковой (ФУЗ) аппаратуры и метода ее применения в целях повышения эффективности обработки являются безусловно актуальными.

Целью диссертационной работы являлась разработка ФУЗ метода и соответствующей аппаратуры для обработки раневой инфекции.

Основные задачи диссертации включали:

1. Сравнительный анализ существующих методов обработки.

2. Разработка и анализ процессов ФУЗ метода обработки.

3. Разработка элементов теории ФУЗ биотехнической системы (БТС) и принципов взаимосвязи биомедицинских и технических параметров.

4. Разработка принципов и схем построения ФУЗ аппаратуры и анализ основных режимов обработки.

5. Разработка методики проектирования ФУЗ аппаратуры и расчета основных параметров.

6. Создание экспериментальных образцов ФУЗ аппаратуры.

7. Экспериментальная и клиническая апробация ФУЗ аппаратуры.

Научная новизна диссертационной работы состоит в следующем:

1. Впервые предложен и разработан метод обработки раневой инфекции, основанный на сочетании способов ФД и УЗ воздействия с ФС и антибиотиком.

2. Установлена взаимосвязь между параметрами биообъекта (тип раневой поверхности, концентрация бактерий, размеры раны) и основными техническими параметрами ФУЗ аппаратуры (длина волны/частота и доза оптического и УЗ воздействий).

3. Разработаны принципы формирования ФУЗ аппаратуры с учетом типов ран и основных оптических (лазер, газоразрядная лампа, фотоматричная система) и УЗ источников.

4. Разработаны принципы расчета и оптимизации основных параметров фотоматричных систем с учетом пространственной конфигурации биообъекта.

5. Экспериментально установлена устойчивость обоснованных для ФУЗ обработки растворов ФС (фотосенс) и антибиотика (гентамицин) к оптическому и УЗ воздействиям.

6. Впервые, на экспериментальных моделях инфицированных ран показано, что применение ФУЗ аппаратуры приводит к сокращению сроков заживления в

3,4 раза по сравнению с контролем.

7. Впервые, в результате клинической апробации ФУЗ аппаратуры и метода обработки установлено снижение концентрации патогенов раневой инфекции до 108 раз.

К практической значимости относится следующее.

Разработан алгоритм: методики проектирования ФУЗ аппаратуры для обработки раневой инфекции. В соответствии с типами инфицированных ран создан ряд образцов ФУЗ аппаратуры. Разработана методика расчета фотоматричных терапевтических систем (ФМТС), учитывающая площадь и пространственную конфигурацию биообъекта (БО). Созданные образцы ФУЗ аппаратуры прошли успешную клиническую апробацию в 9-м хирургическом отделении ГКБ №7 г. Москвы. Результаты работы внедрены в научную работу ММА им. И.М. Сеченова, ИБХ РАН им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, Онкоцентра МПС РФ, ЦНИЛ МГМСУ и в учебный процесс факультета «Биомедицинская техника» МГТУ им. Н.Э.Баумана. Практическая ценность подтверждена актами внедрения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Предложенное сочетание ФД и УЗ методов позволяет создавать новый класс аппаратуры для ФУЗ обработки раневой инфекции.

2. Разработанные элементы теории позволяют связать медико-биологические и технические параметры ФУЗ БТС в единый контур управления и оптимизировать основные характеристики воздействия.

3. Разработанная методика проектирования позволяет создавать с учетом специфики БО образцы ФУЗ аппаратуры.

4. Экспериментальные и клинические результаты применения ФУЗ аппаратуры показывают высокую эффективность, недостижимую для существующих методов.

Представление результатов диссертации: городская научно-практическая конференция «Потенциал московских вузов и его использование в интересах города» (Москва, РФ, 1999); международная научно-техническая конференция

Конверсия, приборостроение и медицинская техника» (Владимир, РФ, 1999); 2-я международная научно-техническая конференция «Медико-технические технологии на страже здоровья» (Геленджик, Украина, 2000); 2-я международная научная конференция UNESCO «Молодые ученые - науке, технологиям и профессиональному образованию» (М., РФ, 2000); международные научные конференции BIOS-2000 и BIOS-2001 (Сан Хосе, США, 2000, 2001); 11-я и 13-я международные научно-технические конференции «Лазеры в науке, технике и медицине» (Сочи, РФ, 2000, 2002); 4-я международная научно-техническая конференция «Радиоэлектроника в медицинской диагностике» (М., РФ, 2001); 21-я международная научная конференция «Лазеры в хирургии и медицине» (Новый Орлеан, США, 2001); 2-й международный конгресс молодых ученых «Молодежь и наука - третье тысячелетие» (М., РФ, 2002); всероссийская научно-техническая конференция «Технологии живых систем» (М., РФ, 2002); всероссийская научно-практическая конференция «Низкоинтенсивная лазерная терапия» (М., РФ, 2002); 4-я, 5-я и 6-я международные научные конференции «Молодежь и наука» (М., РФ, 2001, 2002, 2003); объединенные научные семинары факультета «Биомедицинская техника» МГТУ им. Н.Э. Баумана (Ml, РФ, 2000, 2003); международная научная сессия МИФИ-2004 (М., РФ, 2004).

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка используемой литературы и приложения.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ существующих методов обработки раневой инфекции показал, что с точки зрения степени бактерицидного эффекта, продолжительности процедуры обработки и сроков заживления ран наиболее перспективной является предложенная комбинация методов ФД и УЗ воздействия с ФС и антибиотиком.

2. Рассмотрены элементы теории и отличительные особенности метода ФУЗ обработки, позволившие связать медико-биологические и технические параметры ФУЗ БТС в единый контур управления и оптимизировать основные характеристики воздействия. Показано, что достоинством ФУЗ метода является достижение аддитивных и синергетических эффектов ФД и УЗ воздействий.

3. Произведен анализ основных схем построения ФУЗ аппаратуры, в том числе с локализованным и распределенным оптическим воздействием, позволивший обосновать выбор оптимальной схемы разработки. Проведен анализ основных временных режимов ФУЗ обработки, показавший, что для наиболее распространенного и востребованного поверхностного типа ран продолжительность обработки может быть минимизирована до 10 мин.

4. Разработана методика проектирования ФУЗ аппаратуры, позволившая обосновать выбор основных параметров, в частности, типы ФС, антибиотика и источников ОИ и УЗ. Сравнение оптических источников (лазер, лампа и матрица светодиодов) показало, что для обработки протяженных ран со сложным рельефом наиболее перспективными являются ФМТС, для которых была разработана методика расчета основных параметров.

5. Созданы экспериментальные образцы ФУЗ аппаратуры на базе сочетания НЧ УЗ модуля и ФМТС различной пространственной конфигурации (плоской (на гибкой подложке), (полу)цилиндрической и полусферической), а также газоразрядной лампы со светофильтром. Анализ пространственного распределения освещенности показал, что ФМТС обеспечивают минимальную неравномерность излучения на поверхности БО, не превышающую 5%.

6. Результаты спектральных исследований показали, что фотосенс и гентамицин не вступают в химическое взаимодействие, что позволяет применять их совместно в общем растворе. Кроме того, воздействие на препараты НЧ УЗ не приводит к физическому разрушению их структур, а также к потере в дальнейшем бактерицидных свойств.

7. Результаты обработки экспериментальных инфицированных ран у животных показали, ФУЗ метод обладает максимальной эффективностью. В частности, обнаружено уменьшение раневой площади к 3-м суткам до 2-х раз и сокращение сроков заживления до 3,4 раз, что недостижимо на сегодня ни для одного из существующих методов.

8. Клиническая апробация ФУЗ аппаратуры и метода ее применения при обработке инфицированных ран у 49 пациентов продемонстрировала высокую эффективность подавления раневой инфекции. В частности, обнаружено Q снижение концентрации патогенов до 10 раз, при этом был достигнут длительный бактериостатический эффект.

1. Петров С.В. Общая хирургия. СПб.: Лань, 1999. - 672 с.

2. Kirsner R.S., Eaglstein W.H. The wound healing process // Wound healing. — 1993. Vol. 11(4). - P. 629-640.

3. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление. М.: Медицина, 1995. - 640 с.

4. Кузин М.И., Костюченок Б.М. Раны и раневая инфекция. М.: Медицина, 1990.-591 с.

5. Davidson J.M. Wound repair // J. Hand. Ther. 1998. - Vol. 11(2). - P. 80-94.

6. Стручков В.И., Григорян A.B., Гостигуев B.K. Гнойная рана. М.: Медицина, 1975.-310 с.

7. Feedar J. A. Clinical management of chronic wounds // Wound healing: Alternatives in management. 1995. - Vol. 7(3). - P. 137-181.

8. Воробьев A.A., Быков A.C., Пашков Е.П. Микробиология. М.: Медицина, 1998.-336 с.

9. Берченко Г.Н. Морфологические аспекты заживления асептических ран: Дисс. . докт. мед. наук. -М.: МГМСУ, 1996.-345 с.

10. Mertz P.M., Ovington L.G. Wound healing microbiology // Wound healing. -1993. Vol. 11(4). - P. 739-747.

11. Малюков A.E. Комплексное лечение гнойных ран с применением биологически активных средств и методов: Дисс. . докт. мед. наук. М.: РГМУ, 1995.-372 с.

12. Falanga V. Growth factors and wound healing // Wound healing. 1993. - Vol. 11(4).-P. 667-675.

13. Bleacher J.C., Adolph V.R., Dillon P.W. Fetal tissue repair and wound healing // Wound healing. 1993. - Vol. 11(4). - P. 677-683.

14. Сапин M.P., Брыксина З.Г. Анатомия человека. М.: Просвещение, 1995. -464 с.

15. Николаев Г.А., Лощилов В.И. Ультразвуковая технология в хирургии. -М.: Медицина, 1980. 272 с.

16. Косинец А.Н., Сачок М.Г., Москалев Ю.И. Современные принципы лечения гнойных ран // Новости хирургии. 1996. - № 1. - С. 43-46.

17. Покровский В.И., Поздеев O.K. Медицинская микробиология. М.: Медицина, 1999. - 1200 с.

18. Черкасский Б.Л. Особо опасные инфекции. М.: Медицина, 1996. - 160 с.

19. Левашев B.C. Морфология, ультраструктура и химический состав микроорганизмов // Микробиология. М.: Медицина, 1983. - С. 24-47.

20. Борисов Л.Б., Смирнова A.M. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. -М.: Медицина, 1994. 528 с.

21. Павлович С.А. Медицинская микробиология. М.: Высшая школа, 1997. — 134 с.

22. Улащик B.C. Новые методы и методики физической терапии. Минск: Беларусь, 1986. — 256 с.

23. Ovington L.G. Battling bacteria in wound care // Home Healthcare Nurse. -2001.-Vol. 19(10).-P. 622-631.

24. Markes I., Hardings K.Y., Hughes L.E. Staphylococcal infection of open granulating wounds // Brit. J. Surg. 1987. - Vol. 74(2). - P. 95-97.

25. Боголюбов B.M. Биологическое действие и лечебное применение физических факторов. М.: Медицина, 1981. - 134 с.

26. Zharov V.P., Latyshev A.S. Laser combined medical technologies from Russia // J. Las. App. 1999. - Vol. 11(2). - P. 80-90.

27. Воробьев А.И. Справочник практикующего врача. М.: Медицина, 1981. -656 с.

28. Справочник ВИДАЛЬ — лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 1998. - 1600 с.

29. Андреева Л.С., Френзель А.А. Неотложная доврачебная помощь в терапии и хирургии. — Ростов-на-Дону: Феникс, 1999. — 320 с.

30. Brown C.D., Zitelli J. A. A review of topical agents for wounds and methods of wounding // J. Dermatol. Surg. Oncol. 1993. - Vol. 19. - P. 732-737.

31. Каркищенко H.H. Фармакологические основы терапии. M.: IMP1. Медицина, 1996. 559 с.

32. Новиков Д.К., Новикова В.И., Деркач Ю.Н. Основы иммунокоррекции. -М.: Медицина, 1998. 176 с.

33. Подколзин А.А., Донцов В.И. Иммунитет и микроэлементы. М.: МГМСУ, 1994.-144 с.

34. Стручков В.И., Прозоровская К.Н., Недвецкая JT.M. Иммунология в профилактике и лечении гнойных хирургических заболеваний. М.: Медицина, 1978.-272 с.

35. Москвин С.В., Буйлин В.А. Низкоинтенсивная лазерная терапия. М.: Техника, 2000. - 724 с.

36. Кару Т.Й. Фотобиохимия регуляции метаболизма клетки низкоинтенсивным видимым светом. Троицк: Препринт, 1985. — 38 с.

37. Кару Т.Й. Фотобиология регуляции метаболизма клетки низкоинтенсивным видимым светом. Троицк: Препринт, 1985. - 54 с.

38. Илларионов В.Е. Концептуальные основы физиотерапии в реабилитологии. -М.: Защита, 1998. 96 с.

39. Глушко А.Б. Исследование и разработка лазерных терапевтических установок для воздействия на инфицированные раны: Дисс. . канд. техн. наук. Ростов-на-Дону: Ростовск. гос. ун-т, 1986. - 162 с.

40. Толстых П.И., Иванян А.Н., Гейниц А.В. Маленькие секреты использования лазерного излучения для профилактики и лечения гнойных ран. М.: МГМСУ, 1999. - 57 с.

41. Солдатов И.Б., Левкова А.Н., Коронченко С.В. Опыт использования СО2 лазера в лечении заболеваний уха, горла, носа // IX съезд оториноларингологов СССР. Кишинев, 1989.-С. 106-107.

42. Hinshavv J.R., Herrera H.R., Lanzafame R.J. The use of the carbon dioxide laser permits primary closure of contaminated and purulent lesions and wounds

43. Lasers Surg. Med. 1987. - Vol. 6. - P. 581-583.

44. Barrocechi G. Therapeutic applications and results of C02 laser // Att. Fondaz. 1979. - Vol. 34, No 4-5. - P. 421-427.

45. Feldman M., Netakli A., Strong M.S. Applications of carbon dioxide laser surgery and radiation. A preliminary report // Arch. Otolaryng. 1983. - Vol. 109(4).-P. 240-242.

46. Тимен А.Е., Лысенков Н.В., Фомин П.Д. Излучение гелий-неонового лазера в комплексном лечении ран, язв и гнойных полостей // Лазерная и магнито-лазерная терапия в медицине: Тезисы докладов всесоюз. конф. -Тюмень, 1984.-С. 79.

47. Okamoto Н., Iwase Т., Morioka Т. Dye-mediated bactericidal effect of He-Ne laser irradiation on oral microorganisms // Lasers Surg. Med. 1992. - Vol. 12. -P. 450-458.

48. Cambier D., Vanderstraeten G. Helium-neon laser: a contraindication for infected wounds? In vitro study on pseudomonas aeruginosa // J. Lasers in Medical Science. 1997. - Vol. 12. - P. 151-156.

49. Гостищев B.K. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в лечении гнойных ран // Вестник хирургии. 1987. - № 3. - С. 61-63.

50. Bartels К.Е., Morton R.J., Dickey D.T. Use of diode laser energy (808 nm) for selective photothermolysis of contaminated wounds // Proc. of SPIE. 1995.1. Vol. 2395.-P. 602-606.

51. Латфуллин И.А., Ковязина С.Б., Хитров В.Ю. Оценка влияния различных лазеров низкоинтенсивного излучения на «выживаемость» микрофлоры полости рта // Лазер и здоровье 99: Материалы межд. конгресса. - М., 1999.-С. 456-457.

52. Nemeth A.J. Lasers and wound healing // Wound healing. 1993. - Vol. 11(4). - P. 783-789.

53. Комаров Ф.И., Насанова B.A., Гогин E.E. Диагностика и лечение внутренних болезней: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1991. — 546 с.

54. Rohrer Т.Е., Ugent S.J. Evaluating the efficacy of using a short-pulsed Er: YAG laser for intraoperative resurfacing of surgical wounds // Lasers Surg. Med. -2002.-Vol. 30.-P. 101-105.

55. Горбатов H.E., Данилейко Ю.К., Сидорин A.B. О природе бактерицидного действия 3-микронного лазерного излучения // Лазерная медицина. 1999. -Т. 3(1).-С. 33-36.

56. Латышев А.С. Разработка лазерно-акустических методов транскутанного введения лекарств: Дисс. канд. техн. наук. М.: МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2002. - 174 с.

57. Плетнев С.Д. Лазеры в клинической медицине. М.: Медицина, 1996. -432 с.

58. Meral G., Tasar F., Kocagoz S. Factors affecting the antibacterial effects of Nd:YAG laser in vivo // Lasers Surg. Med. 2003. - Vol. 32. - P. 197-202.

59. Oho K., Ogawa I., Amemije R. Indications for endoscopic Nd:YAG laser surgery in the trachea and bronchi // Endoscopy. 1983. - Vol. 15(5). - P. 302306.

60. Берлиен Х.П., Мюллер Г.И. Прикладная лазерная медицина. М.: Интерэксперт, 1997. - 356 с.

61. Довжанский С.Н., Финохин А.В., Шуб Г.М. Лечение ультрафиолетовым лазером хронической пиодермии и микробной экземы // Всесоюз. конф. по применению лазеров в медицине. — М., 1984. С. 157-158.

62. Овчаренко С.И., Заводнов В.Я., Кочановская И.В. Ультрафиолетовое лазерное облучение в комплексном лечении больных с гнойно-воспалительными заболеваниями бронхов // Лазерная медицина. 2000. -Т. 4(4).-С. 13-15.

63. Dyson М. Role of ultrasound in wound healing // Wound healing: alternatives in management. 1995. - Vol. 7(3). - P. 318-345.

64. Самосюк И.З., Шимков Г.Е., Чухраев Н.В. Терапия ультразвуковыми волнами (низко- и высокочастотная ультразвуковая терапия). — Киев: Мединтех, 1998.- 192 с.

65. Klucinec В., Scheidler М., Denegar С. Effectiveness of wound care products in the transmission of acoustic energy // Phys. Ther. 2000. - Vol. 80(5). - P.469.476.

66. Shamberger R.C., Talbot T.L., Tipton H.W. The effect of ultrasonic and thermal treatment on wounds // Plast. Reconst. Surg. 1981. - Vol. 68(6). - P. 860-870.

67. Райгородский Ю.М., Семенов K.B. Применение искусственных электромагнитных полей в экспериментальной и клинической медицине. -М:ЦНИИ «Электроника» 1989. - 61 с.

68. Detlavs I., Dombrovska L., Turauska A. Experimental study of the effects of radiofrequency electromagnetic fields on animals with soft tissue wounds // The Science of the Total Environment. 1996. - Vol. 180. - P. 35-42.

69. Скурихина JI.А., Шишло M.A. Магнитотерапия // Курортология и физиотерапия. М.: Медицина, 1985. - С. 471-484.

70. Соловьева Г.Р. Магнито-терапевтическая аппаратура. М.: Медицина, 1991.- 176 с.

71. Щукин С.И. Аппараты и системы для электромагнитной индивидуальной терапии и активной диагностики // Вестник МГТУ. Приборостроение -1993. Спецвыпуск. - С. 9-24.

72. Боголюбов В.М. Физические факторы в лечении и медицинской реабилитации больных различными заболеваниями Минск: Беларусь, 1984.- 173 с.

73. Пантелеев В.И., Ганичев М.В., Кротов Ю.В. Портативная медицинская озонаторная установка // Медико-технические технологии на страже здоровья: Сборник докладов 2-й рос. конф. Геленджик, 2000. - Ч. 1. - С. 65-66.

74. Популярная медицинская энциклопедия. Ульяновск: Книгочей, 1997. -688 с.

75. Барбер Х.М. Иммунобиология для практических врачей. М.: Медицина, 1980.-346 с.

76. Безуглая О.П., Белов С.Г., Гунько В.Г. Теория и практика местного лечения гнойных ран: проблемы лекарственной терапии // Здоров ли я. -Киев, 1995.-С. 384.

77. Грязнухин К.Э., Мазуркевич Е.А., Рассадин А.Ю. Лечение ран с использованием монохроматического инфракрасного света и активированных растворов // Лазер и здоровье 99: Материалы межд. конгресса. - М., 1999. - С. 40-41.

78. Кончугова Т.В., Першин С.Б., Миненков А.А. Иммуномодулирующие эффекты низкоинтенсивного лазерного излучения // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. — 1997. №1. - С. 42-45.

79. Житкова М.Б., Странадко Е.Ф. Нелазерные источники света для общей и фотодинамической терапии // Фото динамическая терапия: Материалы межд. симпозиума.-М., 1999.-С. 143-146.

80. Жаров В.П., Калинин К.И., Стаханов М.Л. Фотоматричные аппараты для терапии пространственно-протяженных патологий // Биомедицинская радиоэлектроника. 1999. - №5. - С. 46^8.

81. Савин А.А., Истомина Е.В., Романова Е.П. Применение светодиодной фотоматричной терапии в комплексном лечении больных с последствиями травм спинного мозга// Современные научные направления в неврологии: Юбилейный альманах трудов. М., 2003. - С. 72-73.

82. Миненков А. А. Низкоэнергетическое лазерное излучение красного, инфракрасного диапазонов и его использование в сочетанных методах физиотерапии: Диссдокт. мед. наук. М.: ЦНИИКиФ, 1989. - 335 с.

83. Рубин А.Б. Молекулярные механизмы биологического действия оптического излучения. М.: Высшая школа, 1988. - 233 с.

84. Орлова А.А. Разработка и исследование технологии подготовки биологических тканей под ультразвуковую сварку (наплавку) в условиях инфицированной раны: Дисс. . канд. техн. наук. М.: МГТУ им. Н.Э. Баумана, 1975.- 174 с.

85. Квашнин С.Е. Особенности проектирования ультразвуковых медицинских инструментов // Труды МВТУ. 1989. - № 517. - С. 19-34.

86. Саврасов Г.В. Технологические задачи ультразвуковой хирургии

87. Вестник МГТУ. Приборостроение. 1993. - № 4. - С. 64-73.

88. Эльпинер И.Е. Биофизика ультразвука. М.: Наука, 1973. - 384 с.

89. Улащик B.C. Лечебное применение ультразвука в медицине. Минск: Беларусь, 1985. - 212 с.

90. Багдасаров В.В. Использование энергии низкочастотного ультразвукового поля в комплексном лечении у больных перитонитом — экспериментально клиническое исследование: Дисс. . канд. мед. наук. М.: ММА им. И.М. Сеченова, 1982.- 153 с.

91. Морозов П.Н. Патология брюшины при лечении перитонита с применением ультразвука: Дисс. . канд. мед. наук. — М.: ММА им. И.М. Сеченова, 1985.-167 с.

92. Амброзевич Е.Г. Разработка технологии и оборудования для ультразвуковой сварки и антимикробной обработки брюшины в условиях перитонита: Дисс. канд. техн. наук. М.: МГТУ им. Н.Э. Баумана, 1982. -228 с.

93. Цыбров Г.Е. Разработка технологии и оборудования для ультразвуковой струйно-аэрозольной обработки при ультразвуковой сварке биологических тканей: Дисс. . канд. техн. наук. М.: МГТУ им. Н.Э. Баумана, 1983. -194 с.

94. Цыбров Г.Е., Анохин Б.Н., Соколова Е.Н. О механизмах действия ультразвуковой струйно-аэрозольной обработки инфицированных биотканей // Проблемы техники в медицине: Тезисы докладов 3-й всесоюз. конф.-Томск, 1983.-С. 193-195.

95. Мерлеев А.А., Горшкова В.М., Нестеров А.В. Система неинвазивной фармакотерапии // Биомедицинская радиоэлектроника. — 1999. №4. - С. 22-33.

96. Нестеров А.В., Баранова И.Е. Система для неинвазивного введения лекарственных веществ // Потенциал вузов и его использование в интересах города: Материалы рос. конф. М., 1999. - С. 13-14.

97. Хилл К. Применение ультразвука в медицине. Физические основы. М.: Мир, 1989.-658 с.

98. Byl N.N. The use of ultrasound as an enhancer for transcutaneous drug delivery: phonophoresis // J. Phys. Ther. 1995. - Vol. 74. - P. 539-552.

99. Bommannan D., Okuyama H., Stauffer P. Sonophoresis I: The use of high-frequency ultrasound to enhance transdermal drug delivery // Pharm. Res. -1992.-Vol. 9. P. 559-564.

100. Павлов Ю.И. Методика комбинированного применения ультразвука разной частоты в лечении гнойных ран // Проблемы техники в медицине: Тезисы докладов 3-й всесоюз. конф. Томск, 1983. - С. 220.

101. Сагателян Г.Р. Матричный ультразвуковой терапевтический излучатель

102. Медико-технические технологии на страже здоровья: Сборник докладов 2-й рос. конф. Геленджик, 2000 - Ч. 1. - С. 44-45.

103. Zharov V.P., Menyaev Y.A., Zharova I.Z. Photomatrix LED therapy of extensive cutaneous pathology // Proc. of SPIE. 2000. - Vol. 3907. - P. 169-177.

104. Бабаджанов Б.Р., Янгибаев З.Р., Курьязов Б.Н. Лазеротерапия в комплексном лечении гнойных заболеваний легких и плевры // Лазеры в науке, технике и медицине: Тезисы докладов 8-й межд. конф. — Пушкинские горы, 1997. С. 111-112.

105. Голубков О.И., Целищев Ю.А., Скуинь Л.М. Применение лазерного излучения как биологического стимулятора в лечении длительно незаживающих послеоперационных ран // Проблемы техники в медицине:

106. Тезисы докладов 3-й всесоюз. конф. Томск, 1983. - С. 221.

107. Ларюшин А.И., Илларионов В.Е. Низкоинтенсивные лазеры в медико-биологической практике. Казань: Абак, 1997. - 276 с.

108. Черкасов А.В., Порецкий Ю.А., Прончатов Г.Г. Лечебное применение полупроводниковых ИК лазеров // Применение полупроводниковых лазеров и светодиодов в биомедицине и медицинском приборостроении: Сборник научных трудов. Калуга, 1989. - С. 77-78.

109. Utley D.S., Koch R.J., Egbert В.М. Histologic analysis of the thermal effect on epidermal and dermal structures following treatment with the superpulsed CO2 laser and the Er:YAG an in vivo study // Lasers Surg. Med. - 1999. - Vol. 24. -P. 93-102.

110. Ляндрес И.Г. Сравнительная эффективность использования СО2 и Nd:YAG лазеров в неотложной хирургии // Лазеры в науке, технике и медицине: Тезисы докладов 7-й межд. конф. М., 1996. - С. 178-180.

111. Посейшвилли Г.Ю., Ляндрес И.Г., Тришин Л.С. Малоинвазивная лазерная хирургия // Лазеры в науке, технике и медицине: Тезисы докладов 11-й межд. конф. Сочи, 2000. - С. 178-180.

112. Москвин С.В., Ручкин М.М., Луценко Г.М. Новые концепции в проектировании лазерной терапевтической аппаратуры // Лазеры в науке, технике и медицине: Тезисы докладов 11-й межд. конф. Сочи, 2000. - С. 206.

113. Бахтин В.И., Генюк В.Я. Оптимизация методов лазерной терапии // Лазеры в науке, технике и медицине: Тезисы докладов 7-й межд. конф. М., 1996. -С. 155-156.

114. Москвин С.В. АЛТ «Мустанг-2000» аппарат нового поколения // Лазерная медицина. - 2002. - Т. 6(4). - С. 53-55.

115. Справочник терапевта М.: ACT, 1999. - 546 с.

116. Герасимов А.А., Бычков В.А., Фейгин Е.В. Возможности использования лазера в сочетании с ультразвуковой кавитацией для обработки гнойных ран // Проблемы техники в медицине: Тезисы докладов 3-й всесоюз. конф. -Томск, 1983.-С. 161-162.

117. Виноградова М.Н. Лечение ультразвуком. // Физиотерапия. М.: Медицина, 1995.-С. 110-125.

118. Nussbaum Е., Biemann I., Mustard В. Comparison of ultrasound/ultraviolet-C and laser for treatment of pressure ulcers in patients with spinal cord injury

119. Phys. Ther. 1994. - Vol. 74(9). - P. 812-825.

120. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии // Лазерная медицина. 2002. - Т. 6(1). - С. 4-8.

121. Dougherty T.J., Grinley G.B., Fiel'R. Photoradiation therapy. Cure of animal tumors with hematoporphyrin and light // J. Nat. Cancer Inst. 1975. - Vol. 55. -P. 115-121.

122. Посудин Ю.И. Фотосенсибилизация. Киев: Здоровье, 1985. - 101 с.

123. Spikes J.D., Jori G. Photodynamic therapy of tumors and other diseases using porphyrins // Laser Med. Sci. 1978. - Vol. 2. - P. 3-15.

124. Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work? // Photochem. Photobiol. 1992. - Vol. 55. - P. 145-157.

125. McRobert A.J., Bown S.G., Phillips D. What are the ideal properties of a photosensitiser//Photosensitizing Compounds: Their Chemistry, Biology and Clinical use. 1989. - Vol. 67. - P. 4-16.

126. Житкова М.Б. Источник излучения для фотодинамической терапии

127. Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований. М.: МГМСУ, 1997. -С. 107-114.

128. Wilson М, Dobson J., Harvey W. Sensitization of oral bacteria to killing by low-power laser radiation // J. Cur. Microbiol. 1992. - Vol. 25. - P. 77-81.

129. Merchat M., Bertolini G., Giacomini P. Mesosubstituted cationic porphyrins as efficient photosensitizers of Gram-positive and Gram-negative bacteria

130. Pholochem. Photobiol. 1996. - Vol. 32. - P. 153-157.

131. Minnock A., Vernon D.J., Schofield J. Photoinactivation of bacteria. Use of a cationic water-soluble zinc phthalocyanine to photoinactivate both Gram-negative and Gram-positive bacteria // Photochem. Photobiol. 1996. - Vol. 32. -P. 159-164.

132. Soukos N.S., Ximenez-Fyvie L.A., Hamblin M.R. Targeted antimicrobial photochemotherapy // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1998. - Vol. 42(10).-P. 2595-2601.

133. Umemura S., Yumita N., Nishigaki R. Mechanism of cell damage by ultrasound in combination with hematoporphirin // Jpn. J. Cancer Res. 1990. - Vol. 81.— P. 962-966.

134. Kessel D., Jeffers R., Fowlkes J. Effects of sonodynamic and photodynamic treatment on cellular thiol levels // Photochem. Photobiol. В Biol. - 1996. -Vol. 32.-P. 103-106.

135. Jin Z., Miyoshi N., Ishiguro K. Combination effect of photodynamic and sonodynamic therapy on experimental skin squamous cell carcinoma in C3H/HeN Mice // J. Dermatol. 2000. - Vol. 27(5). - P. 294-306.

136. Николаев A.JI. Сочетанное действие терафтала и ультразвука в терапии злокачественных опухолей. М.: МГУ, 1999. - 84 С.

137. Соколов В.В. Фотодинамическая терапия. Возможности и перспективы

138. Лазер и здоровье 99: Материалы межд. конгресса. - М., 1999. - С. 413414.

139. Авдошин В.П., Шехтман М.С. Магнитолазеротерапия, как метод профилактики послеоперационных осложнений у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Лазер и здоровье 99: Материалы межд. конгресса - М., 1999. - С. 8-9.

140. Яловега Ю.А., Вороновская Н.И., Ткачев В.Н. Применение магнитолазерной терапии в раннем послеоперационном периоде у больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки // Лазерная медицина. 2003. - Т. 7(1). - С. 13-14.

141. Болонкин В.П., Балмасова И.П., Буров А.И. Эффективность сочетанного использования магнитолазерной и лимфотропной терапии в комплексном лечении абсцессов челюстно-лицевой области у детей // Лазерная медицина. 2003. - Т. 7( 1). - С. 31-32.

142. Москвин С.В. Современные источники излучения и аппаратура для низкоинтенсивной лазерной терапии // Лазер и здоровье 97: Материалы межд. конгресса.-М., 1998.-С. 102-107.

143. Самосюк И.З., Лисенюк В.П., Лобода М.В. Лазеротерапия и лазеропунктура в клинической и курортной практике. Киев: Здоровье, 1997.-240 с.

144. Большая медицинская энциклопедия. М.: АСТ-Астрель, 2002. - 734 с.

145. Елисеев И.В. Применение ультрафиолетового лазерного излучения и озонотерапии в лечении больных хроническим гнойным средним отитом // Лазер и здоровье 99: Материалы межд. конгресса. - М., 1999. - С. 286.

146. Сопромадзе М.А., Липатов К.В., Емельянов А.Ю. Комбинированное использование инфракрасного, гелий-неонового лазеров, низкочастотногоультразвука и озона в комплексном лечении гнойных ран // Лазерная медицина. 2000. - Т. 4(4). - С. 54-55.

147. Дубров Э.Я., Яшина Т.Н., Филиппов О.П. Ультразвук и физическая антисептика ран // Проблемы техники в медицине: Тезисы докладов 3-й всесоюз. конф. Томск, 1983. - С. 207.

148. Macmillan J.D., Maxwell W.A., Chichester С.О. Lethal photosensitization of microorganisms with light from a continuous-wave gas laser // Photochem. Photobiol.-1996.-Vol. 5.-P. 555-565.

149. Nitzan Y., Outterman M., Malik Z. Inactivation of Gram-negative bacteria by photosensitized porphyrins // Photochem. Photobiol. 1992. - Vol. 55. - P. 8996.

150. Malik Z., Ladan H., Nitzan Y. Antimicrobial and antiviral activity of porphyrin photosensitization // Proc. of SPIE. 1994. - Vol. 2078. - P. 305-312.

151. Жаров В.П., Шошенский A.M., Левиев Д.О. Фото-медикаментозная терапия воспалительных процессов // Лазеры в науке, технике и медицине: Тезисы докладов 8-й межд. конф. Пушкинские горы, 1997. - С. 99.

152. Griffiths М.А., Wilson В.М. Killing of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in vitro using aluminum disulfonated phthalocylamine a light-activated antimicrobial agent//J. Antimicrob. Chemother. 1997. - Vol. 40. - P. 873-876.

153. Странадко Е.Ф., Корабоев У.М., Толстых М.П. Фотодинамическая терапия при гнойных заболеваниях мягких тканей // Хирургия. 2000. - №9. — С. 67-70.

154. Корабоев У.М., Тепляшин А.С., Странадко Е.Ф. Способ лечения гнойных заболеваний мягких тканей с использованием фотосенсибилизатора

155. Фотосенс» и источников света лазерного или нелазерного // Лазерная медицина. - 1999. - Т. З(З^). - С. 80-82.

156. Bertoloni G., Rossi F., Valduga G. Photosensitizing activity of water- and lipid-soluble phthalocyanines on Escherichia coli II Microbiol. Lett. 1990. - Vol. 71. - P. 149-156.

157. Гераськин В.И., Горбачев O.C., Ручкин A.A. Применение ультразвуковой обработки в лечении инфицированных ран у детей // Труды МВТУ. 1980. -№319.-С. 105-109.

158. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: МГУ, 1994. - 512 с.

159. Голямина И.П. Малая ультразвуковая энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1979. - 399 с.

160. Mitragorti S., Edwards D., Blankschtein D. Mechanistic study of ultrasonically-enhanced transdermal drug delivery // J. Pharm. Sci. 1995. - Vol. 84(6). - P. 697-706.

161. McCulloch J. Physical modalities in wound management: ultrasound, vasopneumatic devices and hydrotherapy // Ostomy/wound management. -1995.-Vol. 41(5).-P. 30-37.

162. Мишенькин H.B., Драчук А.И., Папулов В.Г. Низкочастотная ультразвуковая терапия и хирургия в оториноларингологии. -Новосибирск: Новосибирский Университет, 1992. — 196 с.

163. Петров В.И., Лощилов В.И., Багдасаров В.В. Ультразвук в лечении хирургической инфекции. М.: Высшая школа, 1981. - 123 с.

164. Davis S.C., Ovington L.G. Electrical stimulation and ultrasound in wound healing // Wound healing. 1993. - Vol. 11(4). - P. 775-781.

165. Wright J.B., Lam K., Burrell R.E. Wound management in an era of increasing bacterial antibiotic resistance: a role for topical silver treatment // Am. J. Infect. Control. 1998. - Vol. 26. - P. 572-577.

166. Жаров В.П., Меняев Ю.А., Калинин К.И. Лечение гнойных ран с помощью применения фотоультразвуковой аппаратуры // Радиоэлектроника в медицинской диагностике: Сборник докладов 4-й межд. конф. М., 2001.1. С. 95-97.

167. Ландау Л.Д., Лифшиц Е.М. Теоретическая физика; В 10 т. М.: Наука, 1988. - Т. 6 - Гидродинамика. - 736 с.

168. Валькенштейн М.В. Молекулярная биофизика. М.: Наука, 1975. - 616 с.

169. Давид Р. Введение в биофизику. М.: Мир, 1982. - 208 с.

170. Жорина Л.В. Роль рН во взаимодействии фотосенсибилизатора с отдельной клеткой: Дисс. . канд. физ.-мат. наук. — М.: МГУ им. М.В. Ломоносова, 1994,- 165 с.

171. Langhlin S.M., Eisberg М. Antibiotics and Membrane Biology: Ann. Review of biophysics and bioengineering. California: California Press, 1975. — 380 p.

172. Брагинская Ф.И. Количественные закономерности действия ультразвука на биомакромолекулы и клетки и ультразвуковая спектроскопия биологических структур: Дисс. . докт. биол. наук. -М.: Ин-т хим. физ. АН СССР, 1981.-425 с.

173. Амброзевич Е.Г. Экспериментально-теоретическое исследование процесса подавления агрессивных микроорганизмов при ультразвуковой обработке брюшной полости // Труды МВТУ. 1982. - № 378. - С. 35-50.

174. Борн М., Вольф Э. Основы оптики. М.: Наука, 1973. - 720 с.

175. Герасимов Я.И. Курс физической химии М.: Химия, 1973. - 564 с.

176. Конев С.В., Волотовский И.Д. Фотобиология. Минск: БГУ, 1979. - 383 с.

177. Kessel D., Lo J., Jeffers R. Modes of photodynamic vs. sonodynamic cytotoxity // Photochem. Photobiol. В Biol. - 1995. - Vol. 28. - P. 219-221.

178. Мухина C.A., Тарновская И.И. Основы сестринского дела. М.: Родник, 1998.-352 с.

179. Клейнрок Л. Теория массового обслуживания. М.: Машиностроение, 1979.-432 с.

180. Феллер В. Введение в теорию вероятностей и ее приложения М.: Мир, 1984.-573 с.

181. Карлин С. Основы теории случайных процессов. М.: Мир, 1971. - 536 с.

182. Базыкин А.Д. Математическая биофизика взаимодействующих популяций. -М.: Наука, 1985.-210 с.

183. Балантер Б.И., Ханин М.А., Чернавский Д.С. Введение в математическое моделирование патологических процессов. М.: Медицина, 1980. - 264 с.

184. Ахутин В.М. Биотехнические системы. JL: ЛГУ, 1981. — 220 с.

185. Жаров В.П., Меняев Ю.А., Змиевской Г.Н. Биотехническая система на основе различных физических факторов при обработке гнойных ран

186. Лазеры в науке, технике и медицине: Тезисы докладов 13-й межд. конф. -Сочи, 2002.-С. 185-186.

187. Лощилов В.И., Щукин С.И. Аналитические методы анализа и синтеза биотехничесих систем // Труды МВТУ. 1986. - № 457. - С. 16-29.

188. Меерович И.Г., Жардеева В.В., Савицкий А.П. Высокопроизводительная скрининговая установка для изучения фототоксического действия фотосенсибилизаторов in vitro II Фото динамическая терапия: Материалы межд. симпозиума. М., 1999. - С. 149-157.

189. Кайдалов С.А. Фоточувствительные приборы и их применение. — М.: Радио и связь, 1995. 173 с.

190. Евстигнеев А.Р. Разработка технологических основ и приборов для лазерной обработки и диагностики состояния биотканей: Дисс. . канд. техн. наук. -М.: МГТУ им. Н.Э. Баумана, 1985.-245 с.

191. Примак В.Н. Механизмы и оценка эффективности действия оптического излучения на биологические системы. Пущино, 1985. - 104 с.

192. Кондорф С.Ф., Подмастерьев К.В., Дунаев А.В. Метод контроля поглощенной внутренними тканями дозы с учетом поглощаемой в эпидермисе мощности излучения при низкоинтенсивной лазерной терапии // Лазерная медицина. 2003. - Т. 7(2). - С. 7-11.

193. Лапотко Д.О., Жаров В.П., Романовская Т.Р. Исследование влияния фото динамического эффекта на микроорганизмы методом лазерной термооптической цитометрии // Квантовая электроника. 2000. - Т. 29, №3(330). -С. 221-226.

194. Hamblin M.R., O'Donnell D.A., Murthy N. Rapid control of wound infections by targeted photodynamic therapy monitored by in vivo bioluminescence imaging // Photochem. Photobiol. 2002. - Vol. 75(1). - P. 51-57.

195. Гелен П.Г., Аспидов A.B., Жаров В.П. Волоконно-оптические ультразвуковые системы для медицины // Вестник МГТУ. Приборостроение. 1996. - №3. - С. 38-50.

196. Tschepe J., Desinger К., Helfmann A.V. Transmission of laser radiation and acoustical waves via optical fibers for surgical therapy // Proc. of SPIE. 1994. - Vol. 2131.-P. 155-165.

197. Странадко Е.Ф., Толстых П.И., Корабоев У.М. Фотохимическое воздействие на патогенные микроорганизмы, вызывающие гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей // Фотодинамическая терапия: Материалы межд. симпозиума. М., 1999. - С. 83-91.

198. Лэйн Н. Новый свет в медицине // В мире науки. 2003. - № 5. - С. 22-29.

199. Фихтенгольц Г.М. Курс дифференциального и интегрального исчисления. -М.: Наука, 1969,436 с.

200. Орлова А.А. Теоретическое и экспериментальное исследование ультразвуковой обработки инфицированных ран и полостей незначительных размеров // Труды МВТУ. 1980. - № 319. - С. 43-54.

201. Меняев Ю.А., Щепилов Д.В. Исследование спектральных характеристик растворов для лечения хирургических гнойных инфекций // Молодежь и наука: Сборник трудов 5-й межд. конф. М., 2002. - Т. 14. - С. 19-20.

202. Волосов Д.С., Цивкин М.В. Теория и расчет светооптических систем. М.: Искусство, 1960. - 528 с.

203. Сивухин Д.В. Общий курс физики; В 5 т. — М.: Наука, 1990. — Т. 5 — Оптика. 321 с.

204. Савельев И.В. Курс общей физики; В 5 т. М.: Физматлит, 1998. - Т. 4 -Волны. Оптика. -256 с.

205. Меняев Ю.А. Основные этапы разработки фотоматричных систем на основе сверхъярких светодиодов // Сборник трудов межд. научной сессии МИФИ. М., 2004. - Т. 5. - С. 43-44.

206. Жаров В.П., Змиевской Г.Н., Меняев Ю.А. Разработка алгоритма расчета пространственного распределения интенсивности излучения фотоматричных терапевтических аппаратов // Медицинская техника. -2002.-№4. -С. 5-10.

207. Жаров В.П., Меняев Ю.А., Змиевской Г.Н. Основные вопросы проектирования матричных фототерапевтических аппаратов // Лазерная медицина. 2002. - Т. 6(4). - С. 3 6-41.

208. Горчак Ю.Ю. Фотоультразвуковой способ лечения гнойно-некротических ран в эксперименте: Дисс. . канд. мед. наук. М.: МГМСУ, 2004. - 144 с.

209. Стаханов М.Л. Постмастэктомический синдром классификация, диагностика, лечение, профилактика: Дисс. . докт. мед. наук. - М.: МГМСУ, 2001.-352 с.

210. Крестьянников В.Н. Обработка результатов измерений. М.: МВТУ, 1976. - 134 с.

211. Крамер Г. Математические методы статистики. М.: Мир, 1975. - 648 с.

212. Меняев Ю.А., Горчак Ю.Ю. Клиническое и экспериментальное применение фотоультразвуковой технологии для лечения инфицированных ран // Лазеры в науке, технике и медицине: Тезисы докладов 11-й межд. конф. Сочи, 2000. - С. 166-167.

213. Zharov V.P., Menyaev Y.A., Kalinin K.I. Combined photoultrasonic treatment of infected wounds // Proc. of SPIE. 2001. - Vol. 4244. - P. 133-142.

214. Велыиер JI.3., Подколзин А,А., Стаханов M.JI. Применение фотоультразвукового метода лечения гнойно-некротических ран // Лазерная медицина. 2002. - Т. 6(2). - С. 8-12.

215. Гевондян B.C., Ермилов С.А., Гевондян Н.М. Новые альтернативные подходы в тестировании фотоматричных терапевтических систем

216. Потенциал вузов и его использование в интересах города: Материалы рос. конф. М., 1999. - С. 25-26.

217. Гевондян B.C., Гевондян Н.М., Музыка И.С. Повышение протективной активности антител G-класса с помощью низкоинтенсивного оптического излучения // IT+ME '99: Труды 7-й межд. конф. Гурзуф, 1999. - С. 20-21.

218. Жаров В.П., Меняев Ю.А., Гевондян B.C. Изучение влияния низкоинтенсивного излучения и ультразвука на иммунологические показатели // Лазеры в науке, технике и медицине: Тезисы докладов 13-й межд. конф. Сочи, 2002. - С. 181.

219. Меняев Ю.А. Применение фотоматричных терапевтических систем в сочетании с низкочастотным ультразвуком при лечении гнойных ран // Молодежь и наука-третье тысячелетие: Сборник тезисов 2-го межд. конгресса. М., 2002. - Ч. 1. - С. 9-10.

220. Zharov V.P., Bagdasarov V.V., Menyaev Y.A. Combination of photodynamic and ultrasonic technologies for treatment of infected wound // Lasers in Surgery and Medicine: Abstracts of 21-st conference. New Orleans, 2001. - P. 65.