автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Разработка алгоритмов для решения обратных математических задач, возникающих в биомедицине

ООЗОББВЗО

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М В Ломоносова

ФАКУЛЬТЕТ ВЫЧИСЛИТЕЛЬНОЙ МАТЕМАТИКИ И КИБЕРНЕТИКИ Кафедра автоматизации научных исследований

На правах рукописи УДК 519 6 612 822 3 577 112 5

Певцов Сергей Евгеньевич

РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМОВ ДЛЯ РЕШЕНИЯ ОБРАТНЫХ МАТЕМАТИЧЕСКИХ ЗАДАЧ, ВОЗНИКАЮЩИХ В БИОМЕДИЦИНЕ

Специальность 05 13 18 - математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-матемажчееких наук

Москва - 2007

003055630

Работа выполнена на кафедре автоматизации научных исследований факультета вычисли 1ельной математики и кибернетики Московского государственного университета им M В Ломоносова

Научный руководитель

доктор физико-математических наук, профессор Попов Александр Михайлович

Официальные оппоненты

члсн-корреспондент РАН, профессор Флеров Юрий Арсениевич

доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник Джебраилова Тамара Джебраиловна

Ведущая организация Институт Математического Моделирования РАН

Защита диссертации состоится 20 апреля 2007г в 14 30 на заседании диссертационного совета К 501 001 07 при Московском государственном университете им MB Ломоносова по адресу 119992, Москва, Ленинские горы, МГУ, 2-ой гуманитарный корпус, факультет вычислительной математики и кибернетики, ауд 685

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ф-та ВМиК МГУ Автореферат разослан 15 марта 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат физико-математических наук, доцент

Общая характеристика работы

Актуальность темы В последнее время происходит бурное внедрение методов математического моделирования для решения актуальных задач биомедицины.

Диссертация посвящена разработке численных методов и программ для решения двух актуальных задач медицины В обеих задачах анализируется поведение сложных молекулярных структур Первая связана с изучением работы мозга путем анализа электроэнцефалограммы (ЭЭГ) В центре внимания - проблема локализации активных нейронных источников по ЭЭГ сигналу

Вторая задача состоит в идентификации белков при помощи тандемной масс-спектрометрии В этой задаче по измерениям масс, образующихся в процессе фрагментации пептида (небольших частей белка) в масс-спектрометре, и статистике частоты образования этих масс в ходе эксперимента (интенсивности) требуется восстановить последовательность аминокислот в пептиде

Человеческий мозг, состоящий из более, чем десяти миллиардов нейронов, представляет собой сложно организованную систему, понимание поведения которой и создание математических моделей этого поведения до сих пор представляют одну из амбициозных задач В настоящее время в ведущих институтах США, Германии, Англии созданы компьютерные программы по локализации источников нейронной активности, такие как BESA, Bramanalyzer, LORETA Важные результаты по исследованию обратных задач ЭЭГ в нашей стране получены Е В Захаровым, Ю М Коптеловым, В В Гнездицким, В М Верхлютовым Такие компьютерные программы, как BramLoc и Энцефалан-ЗБ используются в медицине при анализе эпилептиформной активности, локализации опухолей В настоящее время бурно развивается такая область информатики, как "интерфейс мозг-компьютер" Принцип работы интерфейса основан

на выделении специфических признаков из ЭЭГ человека, которые соответствуют определенным видам мозговой активности, с последующей классификацией и обратной связью, использованием их в качестве управляющих команд Быстро растущие приложения интерфейса мозг-компьютер можно найти в системах передачи информации, телефонии, автомобилестроении Увеличивается число проектов по ВС1, таких как Вгаи^е, ВС12000, \¥ТЕС

Несмотря на множество предложенных методов и программ для решения обратной задачи ЭЭГ, проблема создания надежных методов ее регуляризации остается актуальной

Проблема создания математических методов и программ для идентификации последовательности аминокислот в белке является актуальной, так как свойства и структура белков определяются порядком следования составляющих его аминокислот Создание новых лекарств в настоящее время тесно связано с математическим моделированием структуры белков

В последнее время в мире создано несколько пакетов программ для идентификации белков, например, Гдйейэк, ЫоуоНММ, А1ГОЕЫ8 Тем не менее, качество идентификации белков с помощью имеющихся программ не позволяет решать множество актуальных задач, связанных с исследованиями новых белковых соединений, и требует создания новых эффективных методов и алгоритмов

Цель работы. Целью диссертации является разработка математических моделей и алгоритмов для решения некорректных обратных задач электроэнцефалографии и протеомики, создание комплекса программ, предназначенных для автоматизации научных исследований в соответствующих областях

Научная новизна, практическая и теоретическая значимость.

1 Разработаны численные алгоритмы для решения обратной задачи электроэнцефалографии Для решения нелинейной обратной задачи локализации дипольных источников предлагается использовать метод, основанный на алгоритме градиентного спуска со стохастическим выбором направлений спуска Для решения линейной обратной задачи реконструкции токов разработан метод расширяющихся сеток, позволяющий локализовать глубинные источники

2 С помощью разработанного метода расширяющихся сеток проанализированы ЭЭГ человека в различных состояниях мозговой деятельности Изучена возможность локализации активных зон мозга для выделения признаков специфической ментальной активности человека Разработанные программы могут быть использованы в исследованиях вызванных потенциалов

3 Разработан алгоритм идентификации аминокислотной последовательности пептидов по масс-спектру Предложена универсальная мера оценки эффективности алгоритмов de novo секвенирования, независящая от качества экспериментальных спектров Создана программа идентификации пептидов, основанная на использовании теории графов

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на

• 53-ей ежегодной международной конференции Американского масс-спектрометрического общества ASMS'2005 (США, Сан Антонио, Техас, Июнь 2005),

• 54-ой ежегодной международной конференции Американского масс-спектрометрического общества ASMS'2006 (США, Сиэтл, Вашингтон, Май-Июнь 2006),

• на семинаре студенческой исследовательской лаборатории Intel факультета ВМиК МГУ,

• на семинаре в лаборатории нейроииформ атики компании SIEMENS AG (Мюнхен, Германия),

• научном семинаре кафедры автоматизации научных исследований под руководством зав кафедры чл -корр РАН Костомарова Д П (факультета ВМиК МГУ)

Публикации. Список публикаций по теме диссертации включает 8 печатных работ

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и списка литературы Текст изложен на 131 странице, диссертация содержит 37 рисунков Список литературы включает 113 наименований

Содержание работы

Введение содержит обоснование актуальности темы работы, краткое описание проблем и результатов, относящихся к теме диссертации Рассмотрены проблемы, возникающие при численном решении обратной задачи электроэнцефалографии Приведен обзор существующих способов решения задачи локализации источников электрической активности головного мозга и алгоритмов решения задачи de novo секвенирования пептидов по масс-спектру Вкратце излагается структура и содержание каждой главы и основные полученные результаты

В первой главе описывается модель электрической активности головного мозга и предлагается алгоритм локализации эквивалентного диполя Поставлена обратная задача электроэнцефалографии

Общая информация о природе электрической активности головного мозга приведена в первом параграфе

Во втором параграфе первой главы ставится обратная задача электроэнцефалографии Человеческий мозг представляется в виде объемного проводника электрического тока В проводящей среде справедлив закон Ома, который записывается следующим образом

где jm плотность внутренних источников тока Транс-мембранная плотность токов создается в связи с синаптической активностью нейронов Источники тока расположены в проводящей среде с неоднородной проводимостью cr(f) Ионные токи, происхождение которых обусловлено химическими реакциями, в объеме мозга порождают электрическое E(r, t) поле, которое подчиняется уравнениям Максвелла и закону Ома

Учитывая стационарность токов, мы можем выразить электрическое поле Е(г) через некоторый потенциал U(r) и записать уравнение Пуассона потенциального поля инжектируемых токов (когда а = const — а о)

Будем предполагать, что источники находятся в некотором объеме и что вне этого объема источников нет Мембрана нейронной клетки может быть рассмотрена как некоторый двойной слой Используя малость объема клетки и представляя ток в виде ¿-функции, локализованной в точке Р, можно получить выражение для потенциала электрического поля диполей, в виде которых могут быть представлены источники тока для проводников в виде тонких слоев, в точке М в каждый момент времени

(1)

(AU(r)) = -1(V jm(0)

(2)

W(rM) = -(■

^vJ-),

сто Rmp

(3)

где гр и 0 - координаты и величина тока, сг0 - электрическая проводимость, В-мр - расстояние от источника до точки измерения

Измерения разностей потенциалов на поверхности головы, получаемые в результате эксперимента, представляются в виде суммы

ВД = \¥{г) + Ук(?), (4)

где Ук(г) - потенциал индуцированного поля в к-ом слое, который создается из-за наличия границ и неоднородной проводимости Проводимость считается кусочно-постоянной функцией трех переменных В областях однородности проводимости функции Ук{г),к = 1 Ык удовлетворяют уравнению Лапласа

АЩг) = 0, (5)

где Ик - число слоев На поверхности Б]}еаз, где производятся измерения, потенциал V удовлетворяет граничным условиям

Ук + = иехр\з™" (6)

дУк

и условиями сшивки на каждой поверхности разрыва проводимости

И = Ум к (8)

Математически обратная задача ЭЭГ сводится к нахождению правой части неоднородного трехмерного эллиптического уравнения (2)

с неоднородными коэффициентами по решению U, заданному в точках поверхности S%eas, и граничному условию Неймана на этой поверхности Дипольная модель источников накладывает ограничения на класс допустимых решений обратной задачи

Для численного решения обратной задачи используются граничные условия в виде условий минимума функционала ошибки

е«(Р\ , fpd'p, а) = WeX\™~ V«f + а|Н|» тгп (10)

Вариационная формулировка задачи и форма приближенного решения представлены в пятом параграфе В общем случае считается, что К поверхностей, заданных уравнениями г^ = А; — 1,2, ,К

в сферических координатах, разделяют области с различными проводимостями Здесь к = 1 обозначает самую внутреннюю поверхность, содержащую начало координат, и к = К - поверхность скальпа (поверхность измерения) П = {($г,¥>3) | г = 1, j = 1, , Nv} - сетка по д и (р с

шагами — í?¡ — i?j_i, h¡Pl — ip2— Каждый узел г, j сети соответствует возможному положению электрода Обозначим = (р:) Решение в

к-й области ищется в виде разложения по сферическим гармоникам

n

Vk(r, = гПуп& ¥>) + r-WYnD(#, <f), (11)

п=0

где

YM Ч>) - ¿Unm cos my> + Bknm sin mp)pM(cos 0) (12)

m=0

YnD(#, v) = ¿(CLcosmv? + Dknmsmm4>)PtHcos#) (13)

m=0

Для любых коэффициентов А, В, С и О функции Ук удовлетворяют уравнению Лапласа (5) Коэффициенты В^т: к —

находятся из условий сшивки (8)-(9) на произвольной поверхности г^

Функции иехр{г(1д,(р),'&,1р) и Ц7(г(ё, ф) также представляются в виде конечного ряда по сферическим гармоникам на произвольной поверхности, параметризованной уравнением г — г(&, )

В терминах разложения по сферическим гармоникам функционал е± па поверхности измерения примет следующий вид

<${17\р\ , Гр'*"', а, \ А, В, С, Б) = (14)

I ] п=1 У

Для к — 1 коэффициенты — — 0 из требования

ограниченности в нуле, и для к — К — В^т = 0 из ограниченности на бесконечности Остальные коэффициенты находятся из условий сшивки (8)-(9) в смысле наименьших квадратов

В параграфе шесть описаны численные методы решения нелинейной задачи локализации нескольких диполей Использование необходимых условий экстремума функционалов приводит к нелинейной системе уравнений относительно параметров диполей и1, ¿72, , Гр, Гр, , г^*"

,№,4,4, (15)

___д(\\иехр-Ц({Р,гр})\\2/\\иехр\\2) дхк

где к = 1 6 Л^гр и Хк обозначает к-ый неизвестный параметр, по которому проводится дифференцирование

^ _ гг1 ,91 ,Д . Л .,1 я*, Мьр л,г ,Лч>1

В п 1 данного параграфа описано использование метода градиентного спуска для локализации эквивалентного диполя Показан сильно выраженный овражный эффект при минимизации функционала ошибки, затрудняющий поиск глобального минимума

В п 2 описано использование метода Ныотона-Рафсона, позволяющего получить ^-квадратичную сходимость вблизи от локального минимума Исследована область сходимости данного метода

Общая схема алгоритма, комбинирующего высокую локальную сходимость и глобальную сходимость использующего стохастический выбор направления спуска, представлена е п 3 В в п 4 для минимизации предлагается использовать метод, основанный на градиентном спуске, но со стохастическим выбором направления спуска Точность локализации одного диполя (6 параметров) для квазиреальных экспериментов при области сходимости 0 2 составила 10~4, что позволяет использовать данный метод для решения задач, требующих точной локализации (при диагностике эпилепсии, анализе вызванных потенциалов)

Вторая глава посвящена исследованию и решению задачи реконструкции токов по ЭЭГ данным, которая заключается в определении моментов диполей, расположенных в узлах трехмерной сетки, покрывающей объем головы Поскольку потенциал, создаваемый диполем, линейно зависит от моментов, а координаты диполей известны, задача реконструкции токов линейна В главе предложен новый метод расширяющихся сеток, позволяющий находить глубинные источники электрической активности головного мозга

В первом параграфе описаны преимущества метода реконструкции токов перед "подгонкой" диполей при локализации нескольких зон электрической активности Метод реконструкции токов относится к методам низкого пространственного разрешения, однако позволяет одновременно локализовать несколько зон активности головного мозга Особенностью метода является простота введения пространственных или иных

регуляризирующих ограничение на плотности токов диполей и возможность использования этого метода без априорной информации о структуре и местоположении источников Метод реконструкции токов позволяет получить распределение токов во всем объеме мозга, в то время как при "подгонке" диполей источники представляются в виде дельта-функций и локализованы в одной точке

Во втором параграфе Формулируется задача реконструкции токов Записывается функционал ошибки аппроксимации экспериментальных измерений и в явном виде выписывается система линейных уравнений Вводится регуляризирующий параметр а для поиска решений с минимальной нормой ||Р||2, что соответствует минимальной суммарной энергии источников Обсуждается проблема локализации глубинных источников Потенциал, создаваемый диполем, спадает от источника до точки измерения Это приводит к тому, что для удовлетворения условия минимума энергии метод стремится расположить диполи вблизи поверхности проводника, не предоставляя возможности локализовать глубинные источники

Для нахождения глубинных источников в третьем параграфе предлагается метод расширяющихся сеток Метод основан на решении нескольких задач реконструкции токов на последовательности специальных сеток в расширяющихся шарах Первый шар имеет наименьший радиус и расположен около условного центра головы Узлы сетки располагаются равномерно внутри головы с заданным шагом к внутри сферы радиуса Яс На каждой из сеток решается система линейных уравнений, и определяется значение функционала ошибки Если источник был локализован в глубине мозга, минимум функционала ошибки будет достигаться на соответствующей сетке с небольшим радиусом Кс Предложенный метод выбора решения является своего рода пространственной регуляризацией задачи, позволяющим получить решение, на котором достигается минимум ошибки аппроксимации потенциала на поверхности головы

Параграф четыре посвящен описанию частотных характеристик ЭЭГ сигнала Подчеркивается важность локализации источников электрической активности в различных частотных диапазонах

В пятом параграфе рассматривается задача о локализации источников электрической активности головного мозга человека в процессе запоминания информации Для получения ЭЭГ в различных состояниях мозговой деятельности человека был поставлен эксперимент, заключающийся в следующем Во-первых, в течение ЗОсек записывалась ЭЭГ пациента в состоянии спокойного бодрствования с открытыми/закрытыми глазами Затем испытуемому в течение ЗОсск три раза предъявлялась последовательность поочередно появляющихся точек на экране компьютера, которую он должен был запомнить В процессе запоминания информации регистрировалась ЭЭГ Затем испытуемый при помощи компьютерной мыши должен был воспроизвести последовательность точек на экране компьютера в правильной последовательности Время на воспроизведение не ограничивалось, ЭЭГ регистрировалась в течение 200сек Предметом исследования являлась локализация активных областей головного мозга в фоновом состоянии и в состоянии запоминания информации Целью эксперимента являлось выделение признаков специфической ментальной активности человека при помощи локализации источников электрической активности мозга

В шестом параграфе метод расширяющихся сеток применяется для решения задачи выделения признаков специфической ментальной активности человека, описанной в §5 Найдено, что во время фоновой активности активные зоны располагаются в затылочной области Полученное решение обратной задачи ЭЭГ показало, что в процессе запоминания информации электрическая активность перемещается в область гиппокампа Найденная локализация активных зон в состоянии спокойного бодрствования и в процессе запоминания информации находится в соответствии с представлениями нейрофизиологов об областях мозга,

вовлеченных в эти процессы Таким образом, показано, что предложенный алгоритм может быть использован физиологами для выделения признаков специфической ментальной активности (запоминания информации) В §7 приведены основные выводы по второй главе

В третьей главе рассматривается обратная задача протеомики, состоящая в определении последовательности аминокислот в пептиде при помощи тандемной масс-спектрометрии

Масс-спектр представляет собой набор масс, образующихся в процессе фрагментации пептида в масс-спектрометре, и статистику частоты образования этих масс (интенсивность) в ходе эксперимента

Первый параграф содержит описание методики идентификации белков при помощи тандемной масс-спектрометрии, использующейся в диссертации Рассматриваются два подхода к идентификации пептидов при помощи масс-спектров поиск по базе данных белков и de novo секвенирование пептидов В настоящей работе рассматривается задача de novo секвенирования пептидов по масс-спектрам

Во втором параграфе ставится задача идентификации пептидов по масс-спектрам Вводятся понятия разрывов аминокислотной последовательности различных типов, приводятся формулы для расчета масс соответствующих фрагментов Математическая постановка задачи, сводится к оптимизации функционала, характеризующего степень схожести экспериментального и теоретически рассчитанного спектров для аминокислотных последовательностей заданной массы

Пусть Л = {A, R, N, D, С, Е, Q, G, Я, 7, К, М, F, Р, 5, Т, W, Y, V} - взвешенный конечный алфавит из 19 аминокислот a G Л -аминокислота, то(а) - ее масса m{al) ф при г ф j Обозначим

Р — («1, «2, ,ак),0!г £ Л, г = 1 К последовательность К аминокислот Определим массу последовательности как М(Р) — сц + X^i тп(аг) + сц2о, где с-н - масса водорода, с-ц2о - масса воды

Требуется из всех последовательностей вида Рг = (а^а^, , ск^), а G

Л, удовлетворяющих условию

|M(PW) - МР\ < е2

(16)

найти такую, которая будет максимизировать функционал Т

n

F(S,T(Pt)) = Y1C)IJ таж'

(17)

з=1

где коэффициенты с1 определяются согласно

1, если 3q,xq eT(Pl),(tij,Ij) Е S \ц3 - х„\ < г3 О, иначе,

(18)

а Т(Р,) - теоретически рассчитанный спектр пептида Рг

Третий параграф содержит описание предложенного алгоритма de novo секвенирования пептидов, основанного на представлении масс-спектра в виде спектрального графа Математически задача состоит в поиске пути в ациклическом направленном графе, вершины которого соответствуют массам фрагментов Между двумя вершинами проводится ребро, если расстояние между соответствующими пиками в спектре совпадает с массой какой-либо аминокислоты Исследуется эффективность алгоритма, приведено описание разработанной функции качества, основанной на статистическом анализе масс-спектров

В §4 приведены результаты работы предложенного алгоритма В ходе работы было обработано 1405 масс-спектров Точная идентификация происходила в 18 5% случаев, когда полученная последовательность полностью совпадала с искомой

В §5 проведено сравнение эффективности предложенного в диссертации алгоритма с эффективностью пяти наиболее известных алгоритмов идентификации пептидов Исследования показали, что

разработанная программа выдает результаты на уровне мировых свободно распространяемых аналогичных программ Все такие алгоритмы не превысили 20% порога точной идентификации

В шестом параграфе предложена универсальная мера оценки производительности алгоритмов de novo секвенирования - чувствительность Показано, что положительная предсказательная способность алгоритмов зависит от качества масс-спектров и не может быть использована при оценке эффективности программ

Седьмой параграф посвящен исследованию зависимости качества идентификации пептидов от качества экспериментальных спектров Рассматриваются две схемы оценки качества спектров Предлагается алгоритм, по которому могут быть отброшены экспериментальные данные плохого качества, непригодные для качественной идентификации пептидов В параграфе 8 приведены основные выводы по третьей главе

В заключении приведены основные результаты диссертации

Основные результаты работы

1 Выбран и исследован метод решения нелинейной обратной задачи локализации дипйльных источников в реальной геометрии мозга Основу метода составляет алгоритм градиентного спуска со стохастическим выбором направлений спуска для нелинейной задачи оптимизации Показано, что метод позволяет находить шесть параметров диполей с высокой точностью локализации очага активности

2 Предложен и исследован метод расширяющихся сеток для решения линейной обратной задачи реконструкции дипольных токов Показано, что в отличие от существующих алгоритмов предложенный метод

позволяет локализовать глубинные источники электрической активности мозга по ЭЭГ сигналу

3 Разработанный метод использован для решения практической задачи о выделении признаков специфической ментальной активности -запоминания информации В результате обработки экспериментальных ЭЭГ данных показано, что зоны электрической активности располагаются в различных областях головного мозга в зависимости от ментальной активности человека Найденная локализация активных зон находится в соответствии с представлениями нейрофизиологов, что позволяет использовать разработанные программы в исследованиях вызванных потенциалов

4 Разработан алгоритм решения обратной задачи протеомики - de novo секвеиирования Алгоритм идентификации пептидов по масс-спектру основан на представлении спектра в виде спектрального графа Соответствующая программа по некоторым параметрам превосходит мировые аналоги Предложена универсальная адекватная мера оценки качества алгоритмов de novo секвеиирования - чувствительность, - которая не зависит от качества спектров Разработан алгоритм, позволяющий отбросить спектры плохого качества, для которых заведомо не может быть проведена качественная идентификация

Публикации

Основные результаты диссертации опубликованы в работах

1 Хоффманн К , Попов А М , Федулова И А , Певцов С Е Численное решение прямой задачи электроэнцефалографии // Вестник Московского Университета, сер 15, Вычислительная Математика и кибернетика - 2004 - Т 2 - С 17-28

2 Хоффманн К , Попов А М , Федулова И А , Певцов С Е Численное решение обратной задачи электроэнцефалографии / / Вестник Московского Университета, сер 15, Вычислительная Математика и кибернетика. - 2004 - Т 7 - С 33-45

3 Хоффманн К, Попов А М, Федулова И А, Певцов С Е Моделирование пространственно-временной активности нейронных источников // Сб трудов факультета ВМиК МГУ "Прикладная математика и информатика" - 2004 - Т 17 - С 55-71

4 Певцов С Е Разработка алгоритма восстановления структуры пептидов по масс-спектру // Тематический сб под ред чл -корр РАН JI Н Королева "Программные системы и компоненты" - 2005 - Т 6 -С 95-105

5 Певцов С Е Исследование эффективности существующих алгоритмов идентификации пептидов // Масс-спектрометрия - 2006 - Т 3 - № 4 -С 255-267

6 Fedulova I, Pevtsov S , Zhang M , Ouyang Z , Cooks R G , Davisson J , Prabhakar S , Zhang X InProID an Integrated Protein Identification System // 53rd ASMS Conference on Mass Spectrometry, San Antonio, TX, USA - 2005 - WP393 - http //www asms org/asms05pdf/A052606 pdf

7 Fedulova I, Mirzaei H , Pevtsov S , Ouyang Z , Zhang X PepTiger Search Engine for Error-Tolerant Protein Identification from de novo Sequences // 54s ASMS Conference on Mass Spectrometry, Seattle, WA, USA - 2006 -MP337 - http //www asms org/asms06pdf/A060362 pdf

8 Pevtsov S , Fedulova I, Mirzaei H , Buck С , Zhang X , Performance Evaluation of Existing De Novo Sequencing Algorithms //J Proteome Res -2006 - V 5 - N 11 - P 3018-3028

Принято к исполнению 12/03/2007 Исполнено 13/03/2007

Заказ № 168 Тираж 100 экз

Типография <Л 1-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230 Москва, Варшавское га , 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Введение

Глава 1. Постановка задачи локализации источников электрической активности головного мозга

§ 1.1. Основные элементы центральной нервной системы, участвующие в генерации электрической активности головного мозга.

§ 1.2. Регистрация электрической активности головного мозга

§ 1.3. Математическая модель нейронных источников электрической активности головного мозга.

§ 1.4. Постановка задачи локализации внутренних источников электрической активности.

§ 1.5. Вариационная формулировка задачи и форма приближенного решения.

§ 1.6. Численные методы для решения задачи локализации нескольких диполей.

1.6.1. Использование метода градиентного спуска для локализации нескольких диполей.

1.6.2. Использование метода Ныотона-Рафсона для локализации нескольких диполей.

1.6.3. Метод линейного поиска с дроблением шага.

1.6.4. Метод со стохастическим выбором направлений спуска

§ 1.7. Выводы.

Глава 2. Задача реконструкции токов в ЭЭГ

§ 2.1. Мотивация.

§ 2.2. Пространственная реконструкция токов в ЭЭГ в один момент времени.

§ 2.3. Метод расширяющихся сеток для регуляризации решения задачи реконструкции токов

§ 2.4. Временные зависимости ЭЭГ сигналов, анализ частотных характеристик

§ 2.5. Локализация источников электрической активности в процессе запоминания информации

§ 2.6. Реконструкция источников в задаче о выделении признаков специфической ментальной активности.

§ 2.7. Выводы.

Глава 3. Разработка и исследование алгоритмов для решения обратной задачи протеомики

§ 3.1. Мотивация.

§ 3.2. Постановка обратной задачи протеомики - идентификации пептида по масс-спектру.

§ 3.3. Описание алгоритма идентификации пептидов.

§ 3.4. Результаты идентификации пептидов при помощи предложенного алгоритма.

§ 3.5. Относительное пептидное расстояние как мера эффективности алгоритмов идентификации пептидов.

§ 3.6. Чувствительность и положительная предсказательная ценность как меры оценки эффективности алгоритмов идентификации пептидов.

§ 3.7. Исследование зависимости качества идентификации пептидов от качества спектров.

§ 3.8. Выводы.

Диссертация посвящена разработке методов решения двух актуальных задач медицины. В обеих задачах анализируется поведение сложных молекулярных структур. Первая связана с изучением работы мозга путем анализа электроэнцефалограммы (ЭЭГ). В центре внимания - проблема локализации активных нейронных источников по ЭЭГ сигналу. Вторая задача состоит в идентификации протеинов при помощи тандемной масс-спектрометрии. В этой задаче по измерениям масс, образующихся в процессе фрагментации пептида (небольших частей протеина) в масс-спектрометре, и статистике частоты образования этих масс в ходе эксперимента (интенсивности) требуется восстановить последовательность аминокислот в пептиде.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения и списка литературы. В первой главе рассматривается модель электрической активности головного мозга и предлагается алгоритм локализации дипольиых источников. Вторая глава посвящена исследованию и решению задачи реконструкции токов по ЭЭГ данным при помощи предложенного в диссертации метода расширяющихся сеток. В третьей главе разрабатывается алгоритм для решения обратной задачи протеомики и предлагается мера оценки эффективности алгоритмов идентификации пептидов.

§3.8. Выводы

1. Разработан алгоритм идентификации пептидов по масс-спектрам, основанный на теории графов.

2. Создана программа, по некоторым параметрам превосходящая мировые аналоги.

3. Предложен универсальный метод оценки эффективности алгоритмов de novo секвенирования пептидов, независящий от качества экспериментальных данных.

Заключение

1. Выбран и исследован метод решения нелинейной обратной задачи локализации дипольных источников в реальной геометрии мозга. Основу метода составляет алгоритм градиентного спуска со стохастическим выбором направлений спуска для нелинейной задачи оптимизации. Показано, что метод позволяет находить двенадцать параметров диполей с высокой точностью локализации очага активности.

2. Предложен и исследован метод расширяющихся сеток для решения линейной обратной задачи реконструкции дипольных токов. Показано, что в отличие от существующих алгоритмов предложенный метод позволяет локализовать глубинные источники электрической активности мозга по ЭЭГ сигналу.

3. Разработанный метод использован для решения практической задачи о выделении признаков специфической ментальной активности - запоминания информации. В результате обработки экспериментальные данные ЭЭГ сигналов показано, что зоны электрической активности располагаются в различных областях головного мозга в зависимости от ментальной активности человека. Найденная локализация активных зон находится в соответствии с представлениями нейрофизиологов, что позволяет использовать разработанные программы в исследованиях вызванных потенциалов.

4. Разработан алгоритм решения обратной задачи протеомики - de novo секвенирования. Алгоритм идентификации пептидов по масс-спектру основан на представлении спектра в виде спектрального графа. Соответствующая программа по некоторым параметрам превосходит мировые аналоги. Предложена универсальная адекватная мера оценки качества алгоритмов de novo секвепирования - чувствительность, -которая не зависит от качества спектров. Разработан алгоритм, позволяющий отбросить спектры плохого качества, для которых заведомо не может быть проведена качественная идентификация.

1. Helmholtz H.L.F. Ueber einige Gesetze der Vertheilung elektrischer Strome in körperlichen Leitern mit Anwendung auf die thierisch-elektrischen. Versuche // Ann. Physik und Chemie. - 1853. - V. 89. - P. 211-233, 354-377.

2. Захаров E.B., Коптелов Ю.М. О некоторых математических проблемах в решении обратной задачи электроэнцефалографии // ДАН. 1987. -Т. 292. - С. 578-581.

3. Wolters С., Beckmann R., Rienaecker A. and Buchner Н. Comparing regularized and non-regularized nonliar dipole fit methods: A study in a simulated sulcus structure / Brain Topography. 1999. - V. 12. - N 1. - P. 3-18.

4. Fuchs M., Wagner M., Wischmann H.-A. et al. Improving source reconstruction by combining bioelectric and biomagnetic data / Cliy. Neurophysiol. 1998. - N 107. - P. 93-111.

5. Louis A.K., Parametric reconstruction in biomagnetic imaging // Inverse Problems in Scattering and Imaging. 1992. - P. 156-163.

6. Fuchs M., Wagner M., Kohler Т., Wischmann H.-A. Linear and non-linear current density reconstructions // Clin. Neurophysiol. 1999. - N 3. - V. 16. - P. 267-295.

7. Wang J.Z., Williamson S.J., Kaufman L. Magnetic source imaging based on the minimum-norm least-squares inverse // Brain Topography. 1993. - N 5. - P. 365-371.

8. Haemaelinen M.S., Ilmoniemi R.J. Interpreting magnetic fields of the brain: minimum norm estimates // Med Biol Eng Comput. 1994. - N 32. - P. 35-42.

9. Schmitt U., Louis A.K., Darvas F., Buchner H., Fuchs M. Numerical aspects of spatio-temporal current density reconstruction from EEG-/MEG-data // IEEE Transaction on Medical Imaging. 2001. - V. 20. - N. 4. - P. 314-324.

10. Арсении В.Я., Тихонов А.Н. Некорректные задачи математической физики. М.: Наука, 1979.

11. Engl H.W., Hanke М., Neubauer A. Regularization of inverse problems. -Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1996.

12. Zablow L. The localization of cortical foci using scalp EEG data // EEG and Clin. Neurophysiol. 1969. - V. 26. - P. 634.

13. Schneider M., Gerin P. Une methode de localisation des dipoles cerebraux // EEG and Clin. Neurophysiol. 1970. - V. 28. - P. 69-78.

14. Schneider M. A multistage process for computing virtual dipolar sources of EEG discharges from surface information // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1972. - V. BME-19. - P. 1-12.

15. Smith D.B., Lell M.E., Sidman R.D., et al. Nasopharyngial phase reversal of cerebral EP and theoretical dipole implications // EEG Clin. Neurophysiol. 1973. - V. 34. - P. 654-658.

16. Henderson C.J., Butler S.R., Glass A. The localization of equivalent dipoles of EEG sources by the application of electrical field theory // EEG and Clin. Neurophysiol. 1975. - V. 39. - N 2. - P. 117-130.

17. Kavanagh R.N., Darcey T.M., Lehmann D., Fender D.H. Evaluation of method for three-dimensional localization of electrical sources in the human brain // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1978. - V. BME-25. - P. 421-429.

18. Fender D.H. Source localization of brain electrical activity // Methods of Analysis of Brain electrical and magnetic signals / A.S.Gevins and A.Remont (Eds.). Amsterdam: Elsivier, 1987. P. 355-403.

19. Szalemberger W. Vector analysis of auditory evoked potential in the brainstem // Biomed. Comput. 1982. - V. 13. - P. 263-269.

20. Scherg M., Von Cramon D. A new interpretation of generators of BAEP wave I-V: results of a spatio-temporal dipole model // EEG and Clin. Neurophysiol. 1985. - V. 62. - P. 290-299.

21. Wood C.C. Application of dipole localization methods to source identification of human evoked potentials // Evoked Potentials / Bodis-Wollner I. (Ed.) / Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1982. - V. 388, P. 139-155.

22. Гнездицкий В.В., Коптелов Ю.М., Новожилов В.И. Возможности трехмерной локализации источников ЭЭГ на основе модели эквивалентного диполя // Ж. ВНД. 1981. - Т. 31. - № 2. - С. 323-332.

23. Williamson S.F., Kaufman L. Evoked cortical magnetic fields // Biomagnetism / Ed. Walter de Gruyter. Berlin, 1981. P. 355-402.

24. Толстова В.А., Коптелов Ю.М. Зависимость эквивалентных источников разных поддиапазонов альфа-ритма от состояния зрительной системы у детей 8-10 лет // Физиология человека. 1996. - Т. 22. - № 5. -С. 13-19.

25. Коптелов Ю.М. Исследование и численное решение некоторых обратных задач электроэнцефалографии // Автореферат дисер. канд. физ.-матем. наук. М., 1988.

26. Ebersole J.S. Non-invasive localization of the epileptogenic focus by EEG dipole modeling // Acta Neural. Scand. 1994. - V. 152 (suppl.). - P. 20-28.

27. Gevins A., Leong H., Smith M.E. et al. Mapping cognitive brain function with modern high-resolution EEG // Trends Neurosci. 1995. - V. 18. - P. 429-436.

28. He В., Musha Т., Okamoto Y., Homma S., Nakajima Y., Saio T. Electric Dipole Tracing in the Brain by Means of the Boundary Element Method and Its Accuracy // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1987. - V. BME-34. - N 6. - P. 406-414.

29. Lehmann D., Michel C.M. Intracerebral dipole source localization for FFT power maps // EEG Clin. Neurophysiol. 1990. - V. 76. - P. 271-276.

30. Vroeijenstijn M. The importance of correct geometry in neuronal source localization // PhD thesis, University of Utrecht, The Netherlands, 2001.

31. Pascual-Marqui R.D., Michel C.M., Lehmann D. Low Resolution Electromagnetic Tomography: A New Method for Localizing Electrical Activity in the Brain / International Journal of Psychophysiologic. 1994. - V. 18. - P. 49-65.

32. Backus G. and Gilbert F. The Resolving Power of Growth Earth Data // Geophys. J. Roy. Astron. Soc. 1968. - 16. - P. 169-205.

33. Grave de Peralta Menendez R., Hauk O., Andino S., Vogt H., Michel C.M. Linear inverse solutions with optimal resolution kernels applied toelectromagnetic tomography // Hum Brain Mapp. 1997. - V. 5. - P. 454-467.

34. Pascual-Marqui R.D. Review of methods for solving the EEG inverse problem // International Journal of Bioelectromagnetism. 1999. - V. 1.- P. 75-86.

35. Eng J.K., McCormack A.L., Yates III J.R. An approach to correlate tandem mass spectral data of peptides with amino acid sequences in a protein database // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 1994. - V. 5. - P. 976-989.

36. Perkins D.N., Pappin D.J., Creasy D.M., Cottrell J.S. Probability-based protein identification by searching sequence databases using mass spectrometry data // Electrophoresis. 1999. - V. 20. - P. 3551-3567.

37. Colinge J., Masselot A., Giron M., Dessingy T., Magnin J. OLAV: towards high-throughput tandem mass spectrometry data identification // Proteomics. 2003. - V. 3. - P. 1454-1463.

38. Bafna V., Edwards N. SCOPE: a probabilistic model for scoring tandem mass spectra against a peptide database // Bioinformatics. 2001. - V. 17.- P. 13-21.

39. Field H.I., Fenyo D., Beavis R.C. RADARS, a bioinformatics solution that automates proteome mass spectral analysis, optimises protein identification, and archives data in a relational database // Proteomics. 2002. - V. 2. -P. 36-47.

40. Havilio H., Haddad Y., Smilansky Z. Intensity-based statistical scorer for tandem mass spectrometry // Anal. Chem. 2003. - V. 75. - P. 435-444.

41. Dancik V., Addona T.A., Clauser K.R., Vath J.E., Pevzner P. De novo peptide sequencing via tandem mass spectrometry // J.Comput. Biol. -1999. V. 6. - P. 327-342.

42. Elias J.E., Gibbons F.D., King O.D., Roth F.P., Gygi S. Intensity-based protein identification by machine learning from a library of tandem mass spectra // Nat. Biotechnol. 2004. - V. 22. - P. 214-219.

43. Clauser K.R., Baker P., Burlingame A.L. Role of accurate mass measurement (+/- 10 ppm) in protein identification strategies employing MS or MS/MS and database searching // Anal Chem. 1999. - V. 71. - N 14. - P. 2871-2882.

44. Sakurai T., Matsuo T., Matsuda H. and Katakuse I. A computer program to determine probable sequence of peptides from mass spectrometric data // Biomed. Mass Spectrom. 1984. - V. 11. - N 8. - P. 396-399.

45. Hamm C.W., Wilson W.E., and Harvan D.J. Peptide sequencing program // CABIOS. 1986. - V. 11. - N 4. - P. 427-434.

46. Biemann K. Contributions of mass spectrometry to peptide and protein structure // Biomed. Environ. Mass Spectrom. 1988. - V. 16. - N 1-12. -P. 99-111.

47. Ishikawa K., Niva Y. Computer-aided peptide sequencing by fast atom bombardment mass spectrometry // Biomed. Environ. Mass Spectrom. -1986. V. 13. - P. 373-380.

48. Siegel M.M., Bauman N. An efficient algorithm for sequencing peptides using fast atom bombardment mass spectral data // Biomed. Environ. Mass Spectrom. 1988. - V. 15. - P. 333-343.

49. Bartels C., Fast algorithm for peptide sequencing by mass spectrometry // Biomed. Environ. Mass Spectrom.- 1990. V. 19. - P. 363-368.

50. Taylor A., Johnson R. Sequence database searches via de novo peptide sequencing by tandem mass spectrometry // Rapid. Commun. Mass Spectrom. 1997. - V. 11. - P. 1067-1075.

51. Taylor A., Johnson R. Implementation and uses of automated de novo peptide sequencing by tandem mass spectrometry // Anal. Chem. 2001. -V. 73. - P. 2594-2604.

52. Ma B., Zhang K., Hendrie C., Liang C., Li M., Doherty-Kirby A., Lajoie G. PEAKS: Powerful software for peptide de novo sequencing by tandem mass spectrometry // Rapid Comrnun. Mass Spectrom. 2003. - V. 17. - P. 2337-2342.

53. Scigelova M., Maroto F., Dufresne C., Vazquez J. High throughput de novo sequencing // Proceedings of the 50th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics, Orlando, Florida, June 2-6, 2002.

54. Zhong H., Li L. An algorithm for interpretation of low-energy collision-induced dissociation product ion spectra for de novo sequencing of peptides // Rapid Commun. Mass Spectrom. 2005. - V. 19. - P. 1084-1096.

55. Cormen T.H., Leiserson C.E., Rivest R.L., Stein C. Introduction to Algorithms. The MIT Press, 2nd edition, 2001.

56. Garey M.R., Johnson D.S. Computers and Intractability. New York: Freeman, 1979.

57. Chen T., Kao M.Y., Tepel M., Rush J., Church G.M. A dynamic programming approach to de novo peptide sequencing via tandem mass spectrometry //J. Comput. Biol. 2001. - V. 8. - P. 325-337.

58. Lu B., Chen T.J. A suboptimal algorithm for de novo peptide sequencing via tandem mass spectrometry // Comput. Biol. 2003. - V. 10. - N 1. - P. 1-12.64. http://msms.usc.edu/sub.

59. Grossmann J., Roos F.F., Cieliebak M., Lipta Z., Mathis L.K., Muller M., Gruissem W., Baginsky S.J. AUDENS: a tool for automated peptide de novo sequencing // Proteome Res. 2005. - V. 4. - N 5. - P. 1768-1774.

60. Fischer B., Roth V., Roos F., Grossmann J., Baginsky S., Widmayer P., Gruissem W., Buhmann J.M. NovoHMM: a hidden Markov model for de novo peptide sequencing // Anal. Chem. 2005. - V. 77. - N. 22. - P. 72657273.

61. Skilling J., Cottrell J., Green B., Hoyes J., Kapp E., Landgridge J., Bordoli B. Automated de novo peptide sequencing using Q-TOF ESI-MS/MS and software interpretation of the data // Proc. 47th ASMS Conf. Mass Spectrom., 1999. P. 203.

62. Savitski M.M, Nielsen M.L., Kjeldsen F., Zubarev R.A. Proteomics-grade de novo sequencing approach //J. Proteome Res. 2005. - V. 4. - P. 23482354.

63. Horn D.M., Zubarev R.A., McLafferty F.W. Automated de novo sequencing of proteins by tandem high-resolution mass spectrometry // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 2000. - V. 97. - N 19. - P. 10313-10317.

64. Scarberry R.E., Zhang Z., Knapp D.R. Peptide sequence determination from high-energy CID spectra using artificial neural networks //J. Am. Soc. Mass Spectrom. 1995. - V. 6. - P. 947-961.

65. Qin, J., Herring C.J., Zhang X. De novo peptide sequencing in an ion trap mass spectrometer with 180 labeling // Rapid. Commun. Mass Spectrom.- 1998. V. 12. - P. 209-216.

66. Zhang Z., McElvain J.S. De novo peptide sequencing by. two-dimensional fragment correlation mass spectrometry // Anal. Chem. 2000. - V. 72. -P. 2337-2350.

67. Olsen J.V., Mann M. Improved peptide identification in proteomics by two consecutive stages of mass spectrometric fragmentation // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2004. - V. 101. - N 37. - P. 13417-13422.

68. Zhang Z. De novo peptide sequencing based on a divide-and-conquer algorithm and peptide tandem spectrum simulation // Anal. Chem. 2004.- V. 76. P. 3908-3922.

69. Frank A., Pevzner P. PepNovo: de novo peptide sequencing via probabilistic network modeling // Anal. Chem. 2005. - V. 77. - P. 964-973.

70. Baginsky S., Cieliebak M., Gruissem W., Kleffmann Т., Liptak Z., Muller M., Penna P. AuDeNS: A Tool for Automatic De Novo Peptide Sequencing // Technical report. N 383. ETH Zurich, Dept. of Computer Science, 2002.

71. Lübeck О., Sewell С., Gu S., Chen X., Cai D.M. New Computational Approaches for de Novo Peptide Sequencing From MS/MS // Proc. IEEE. 2002. - V. 90. - P. 1868-1874.

72. Fenyo D., Qin J., Chait B.T. Protein indentification using mass spectrometric information // Electrophoresis. 1998. - V. 19. - P. 998-1005.

73. Shadforth I., Crowther D., Bessant C. Protein and Peptide Identification Algorithms Using Mass Spectrometry for Use in High-Throughput, Automated Pipelines // Proteomics. 2005. - V. 5. - P. 4082-4095.

74. Хоффманн К., Попов A.M., Федулова И.А., Певцов С.Е. Численное решение прямой задачи электроэнцефалографии // Вестник Московского Университета, сер. 15, Вычислительная Математика и кибернетика. -2004. Т. 2. - С. 17-28.

75. Хоффманн К., Попов A.M., Федулова И.А., Певцов С.Е. Численное решение обратной задачи электроэнцефалографии // Вестник Московского Университета, сер. 15, Вычислительная Математика и кибернетика. 2004. - Т. 7. - С. 33-45.

76. Хоффманн К., Попов A.M., Федулова И.А., Певцов С.Е. Моделирование пространственно-временной активности нейронных источников // Сб. трудов факультета ВМиК МГУ "Прикладная математика и информатика". 2004. - Т. 17. - С. 55-71.

77. Певцов С.Е. Разработка алгоритма восстановления структуры пептидов по масс-спектру // Тематический сб. под ред. чл.-корр. РАН Л.Н.Королева "Программные системы и компоненты". 2005. - Т. 6.- С. 95-105.

78. Певцов С.Е. Исследование эффективности существующих алгоритмов идентификации пептидов // Масс-спектрометрия. 2006. - Т. 3. - № 4.

79. Pevtsov S., Fedulova I., Mirzaei H., Buck C., Zhang X., Performance Evaluation of Existing De Novo Sequencing Algorithms //J. Proteome Res. 2006. - V. 5. - N 11. - P. 3018-3028.

80. Brazier M.A. Spread of seizure discharges in epilepsy: anatomical and electrophysiological considerations // Exp. Neurol. -1972. V. 36. - P. 263272.

81. Гутман A.M. Биофизика внеклеточных токов мозга. М.: Наука, 1980.- 184 с.

82. Жадин М.Н. Биофизические механизмы формирования электроэнцефалограммы. М.: Наука, 1984.

83. Тихонов А.Н., Самарский A.A. Уравнения математической физики. М.: Наука, 1977. 36 с.

84. Сухарев А.Г., Тимохов А.В., Федоров В.В. Курс методов оптимизации. М.: Наука, 1986.

85. Деннис Дж. мл., Шнабель Р. Численные методы безусловной оптимизации и решения нелинейных уравнений. М.: Мир, 1988.

86. Гнездицкий В.В. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электоэнцефа-лография. Таганрог: Изд-во ТРТУ, 2000.

87. Lehmann D. Principles of spatial analysis // Methods of analysis of brain electrical and magnetic signals / A.S.Gevins and A.Flemond A. (Eds.). -Amsterdam: Elsevier, 1987. P. 309-354.

88. Виноградова О.С. Гиппокамп и память. М-: Наука, 1975.

89. Govorun V.M., Archakov A.I. Proteomic technologies in moder biomedical science // Biochemistry (Moscow). 2002. - V. 67. - N 10. - P. 1109-1123.100. http://www.matrixscience.com/home.html

90. Mann M. and Wilm M. Error-tolerant identification of peptides in sequence databases by peptide sequence tags // Anal. Chem. 1994. - V. 66. - P. 4390-4399.

91. Munchbach M., Quadroni M., Miotto G., James P. Quantitation and facilitated de novo sequencing of proteins by isotopic, N-terminal labeling of peptides with a fragmentation-directing moiety // Anal. Chem. 2000. -V. 72. - N 17. - P. 4047-4057.

92. Uttenweiler-Joseph S., Neubauer G., Christoforidis S., Zerial M., and Wilm M. Automated de novo sequencing of proteins using the differential scanning technique // Proteomics. 2001. - V. 1. - P. 668-682.

93. Taylor J.A., Johnson R.S. // Implementation and uses of automated de novo peptide sequencing by tandem mass spectrometry. Anal. Chem. -2000. - V. 73. - P. 2594-2604.

94. Zhang Z. De novo peptide sequnencing based on a divide-and-conquer algorithm and peptide tandem spectrum simulation // Anal. Chem. 2004.- V. 76. P. 6374-6383.

95. Zhang Z. Prediction of low-energy collision-induced dissociation spectra of peptides // Anal. Chem. 2004. - V. 76. - P. 3908-3922.

96. Huang Y., Triscari J.M., Pasa-Tolik L., Wisocky V.H. et. al. Dissociation behavior of doubly-charged tryptic peptides: correlation of gas-phase cleavage abundance with ramachandran plots //J. Am. Chem. Soc. 2004.- V. 126. P. 3034-3035.

97. Wisocky V.H., Tsaprailis G., Smith L., Breci L. Mobile and localized protons: a framework for understanding peptide dissociation // Mass Spectrom. 2000. - V. 35. - P. 1399-1406.

98. Федулова И.А. статья в вестнике

99. Gay S., Binz P.A., Hochstrasser D.F., Appel R. // Proteomics. 2002. -V. 2. - P. 1374-1391.

100. Blom N., Sicheritz-Ponten Т., Gupta R., Gammeltoft S., Brunak S. Prediction of post-translational glycosylation and phosphorylation of proteins from the amino acid sequence // Proteomics. 2004. - V. 4. -P. 1633-1649.

101. Xu M., Geer L.Y., Bryant S.H., Roth J.S., Kowalak K.A., Maynard D.M., Markey S.P. Assessing data quality of peptide mass spectra obtained by quadrupole ion trap mass spectrometry //J. Proteome Res. 2005. - V. 4. - P. 300-305.1. Рисунки

102. Рис. 1.1. ДиП0ЛЕ>!1ЫЙ источник тока.

103. Рис. 1.3. Расположение электродов на голове человека.1. Пте, яес

104. Рис. 1.4. ЭЭГ пациента Б. Регистрация 14 каналов в течение 8 секунд0.61095 0.9i07 >» 0.6 0.5i08 >* 0.6 0.41. Я- 0.510