автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.11, диссертация на тему:Пористая гидроксиапатитовая керамика и композиционные материалы на ее основе

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Структура и свойства естественной кости.

1.2 Синтез и свойства гидроксиапатита.

1.3 Керамика на основе гидроксиапатита.

1.3.1 Плотная керамика на основе гидроксиапатита.

1.3.2 Пористая керамика на основе гидроксиапатита.

1.3.3 Пористые керамические гранулы из гидроксиапатита.

1.3.3.1 Методы гранулирования.

1.3.3.2 Применение гранул ГА в медицине.

1.4 Композиционные материалы на основе гидроксиапатита.

1.5 Выводы из обзора литературы.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материалы.

2.2 Изготовление пористых керамических гранул из гидроксиапатита.

2.3 Изготовление гидроксиапатитовой керамики с бимодальным распределением

2.4 Термическая обработка.

2.5 Определение линейной усадки при спекании.

2.6 Изготовление композиционных материалов на основе гидроксиапатитовой керамики.

2.7 Распределение гранул по размерам.

2.8 Микроструктура и морфология.

2.9 Фазовый состав.

2.10 Определение удельной поверхности, плотности и пористости гидроксиалатитовой керамики.

2.11 Механические испытания.

2.12 Эксперимент in vitro.

2.13 Фармокинетическое исследование.

ГЛАВА 3. ПОРИСТЫЕ КЕРАМИЧЕСКИЕ ГРАНУЛЫ ИЗ

ГИДРОКСИАПАТИТА.

3.1 Влияние характеристик исходных порошков и технологических параметров на свойства гранул.

3.1.1 Размер гранул.

3.1.2 Пористость гранул.

3.1.3 Фазовый состав.

3.1.4 Микроструктура и морфология.

3.2 Эксперимент in vitro.

3.3 Фармокинетическое исследование.

ГЛАВА 4. ПОРИСТАЯ ГИДРОКСИАПАТИТОВАЯ КЕРАМИКА С

БИМОДАЛЬНЫМ РАСПРЕДЕЛЕНИЕМ ПОР.

4.1 Влияние технологических параметров на свойства гидроксиалатитовой керамики.

4.1.1 Пористость гидроксиапатитовой керамики.

4.1.2 Механические свойства.

ГЛАВА 5. КОМПОЗИЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ НА ОСНОВЕ ПОРИСТОЙ ГИДРОКСИАПАТИТОВОЙ КЕРАМИКИ.

5.1 Инфильтрация полимера в керамику.

5.2 Механические свойства композитов.

Разработка материалов для медицины является одной из важнейших задач современного материаловедения [1-9]. Наиболее перспективны для применения в костной хирургии материалы на основе гидроксиапатита (ГА) Саю(Р04)б(0Н)2, проявляющего способность к образованию непосредственной связи с костной тканью и характеризующегося остеокондуктивным поведением, устойчивостью к биорезорбции и отсутствием отрицательных реакций организма [1-5,10]. Биологическое поведение керамических материалов на основе ГА зависит от многих факторов, в том числе от их химического и фазового состава, микроструктуры, размера и содержания пор.

В хирургии используют как плотно спеченную, так и пористую керамику, в зависимости от требований, предъявляемых к несущей способности имплантируемого устройства. Пористая керамика имеет низкую прочность, поэтому её можно использовать либо для имплантации в ткани, не несущие значительных нагрузок (операции на среднее ухо, некоторые челюстно-лицевые операции), либо в качестве средства для локализированной доставки лекарственных препаратов [11-16]. Поры в имплантате необходимы для остеоинтеграции. Этот процесс зависит от размера, количества и степени взаимосвязанности пор. Полагают, что минимальный размер пор, необходимых для прорастания костной ткани в имплантат, составляет 100-135 мкм; чем больше их содержание и степень взаимосвязи, тем более эффективно протекают процессы прорастания и фиксации костной ткани. Размножению остеогенных клеток предшествует адсорбция протеинов, следовательно, наличие также и тонких, субмикронных пор, соизмеримых по размеру с протеинами плазмы крови, должно способствовать биоинтеграции [11Д7Д8]. Таким образом, необходима керамика с бимодальным распределением пор.

Особый интерес представляют гранулы из ГА, которые нашли применение, например в челюстно-лицевой хирургии и системе доставки лекарственных препаратов. Гранулы могут быть изготовлены разными способами, включая дробление блоков с последующей обкаткой, распылительной сушкой, закалкой в жидкость, гидротермальным синтезом с получением нерегулярной или близкой к сферической геометрии. Последняя предпочтительней как для предотвращения воспалительной реакции организма, так и для процесса остеоинтеграции [13,19].

На основе пористой керамики могут быть созданы композиционные материалы, например пропиткой порового пространства полимером. Это позволит повысить прочность до уровня, необходимого для применения материала в качестве костного имплантата, несущего значительные нагрузки.

Многие из отмеченных задач, в частности технология пористых гранул сферической формы, керамики с бимодальным распределением пор, композиционных материалов на основе ГА нельзя рассматривать как полностью решенные, несмотря на их актуальность в связи с потребностями современной медицины.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

На основании полученных экспериментальных данных можно сделать следующие выводы:

1. Разработанный способ изготовления пористых сферических гранул из гидроксиапатита, основанный на эффекте несмешивающихся жидкостей, позволяет получать гранулы с регулируемым размером от 50 до более 2000 мкм, содержащих до 50 об.% открытых поры преобладающего размера 2-5 нм в количестве от 38 до 70 об.% от общего содержания пор, а также поры размером 1-10 мкм.

2. Анализ экспериментальных данных и статистического распределения гранул по размерам показали, что доминирующими факторами, влияющими на размер гранул, являются содержание жидкой фазы в суспензии, скорости ее перемешивания с маслом и режимы термообработки; на параметры распределения влияют также концентрация желатина, температура дисперсионной среды и удельная поверхность порошка. Содержание открытых пор в гранулах и их распределение по размерам зависит как от температур термообработки, так и от концентрации исходной суспензии.

3. Испытания in vivo на крысах серии «Вистар» продемонстрировали пролонгированность до 100 часов выделения из пористых гранул препарата, моделирующего лекарственное средство.

4. Изучены закономерности формирования микроструктуры и механические свойства пористой керамики с бимодальным распределением пор, содержащей тонкие внутригранульные поры размером 2-5 нм и 1-10 мкм и относительно крупные взаимопроникающие межгранульные поры размером до 200 мкм, в общем количестве от 20 до 65 %; изготовление керамики основано на одноосном прессовании гранул ГА-желатин и спекании полученных заготовок. Установлено, что содержание открытых пор и распределение их по размерам зависит от давления прессования, исходной пористости гранул и температуры термической обработки.

5. Предел прочности при растяжении ГА керамики с бимодальным распределением пор снижается от 5 до 1 МПа с увеличением пористости от 30 до 50%, согласно зависимости Рышкевича.

6. Предел прочности пористой керамики может быть существенно повышен (в 2 -6 раз) посредством пропитки её водными растворами полимеров (желатин и поливиниловый спирт) под вакуумом с последующей сушкой; достигаемый эффект зависит от концентрации раствора, условий пропитки, исходной микроструктуры керамики и типа полимера.

7. На основе выполненных разработок изготовлена лабораторная партия пористых сферических гранул размером 200-300 мкм и осуществлена их пропитка препаратами Тыквеол и Мекседол; пропитанные гранулы предназначены для изготовления и испытания новых медицинских средств оказания первой помощи при огнестрельных и ожоговых поражениях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработан способ изготовления пористых сферических гранул из гидроксиапатита, основанный на эффекте несмешивающихся жидкостей. Технологические параметры способа позволяют контролировать размер, пористость, морфологию и микроструктуру гранул. Гранулы могут быть использованы как в «сыром», пластичном состоянии, то есть с не выжженным биополимером, так и в состоянии термообработки. Наличие развитой открытой пористости позволяет осуществлять пропитку гранул растворами и суспензиями различных лекарственных средств, например антибиотиков, антибактериальных препаратов, факторов роста, гормонов и т.д. Предварительные испытания in vivo на крысах серии Вистар продемонстрировали пролонгированную кинетику выделения препаратов, моделирующих лекарственное средство, из пористых гранул. Гранулы могут найти широкое применение в медицине для заполнения костных дефектов и контролируемой во времени доставки лекарств.

На основе полученных гранул ГА-желатин разработан способ изготовления пористой керамики, содержащей тонкие внутригранульные и относительно крупные взаимопроникающие межгранульные поры с большим их содержанием и степенью взаимосвязи. Их размер и содержание контролируется технологическими параметрами. Важно отметить, что крупные поры размером 100-135 мкм необходимы для прорастания и фиксации костной ткани, а тонкие внутригранульные поры имеют особо важное значение для адсорбции на керамике протеинов, что является необходимым условием для жизнеспособности клеток при остеоинтеграции. Полученную керамику можно использовать для имплантации в ткани, не несущие значительных нагрузок (операции на среднем ухе, некоторые челюстно-лицевые операции), либо в качестве средства для локализованной доставки лекарственных препаратов.

Показана принципиальная возможность улучшение биологических и механических свойств керамики путем пропитки порового пространства биополимерами. Инфильтрация полимера в керамику приводит к повышению прочности в 2-6 раз. Очевидно, что этот эффект зависит от свойств полимера и микроструктуры матрицы, а также от технологических условий эксперимента. Кроме того, биополимер играет важную роль в процессе биоинтеграции, так как он улучшает адсорбцию протеинов, и тем самым, способствует колонизации и жизнеспособности клеток.

В целом, проведенное исследование показывает, что использованный способ грануляции, основанный на эффекте несмешивающихся жидкостей, может быть основой для создания широкого спектра керамических материалов: от пористых гранул до керамики с бимодальным распределением пор, и композиционных материалов.

1. AokiH. Science and medical applications of hydroxyapatite.-JAAS: Tokyo, 1991.- 137 p.

2. Williams D.F. The science and applications of biomaterials // Advances in Materials Technology Monitor. 1994. - № 2. - P. 1-38

3. Орловский В.П., Суханова Г.Е., Ежова Ж.А., Родичева Г.В. Гидроксиапатитовая биокерамика//Ж. Всесоюзного хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 1991. - № 6. - С. 683-688

4. Hench L.L. Bioceramics and the future // Ceramics and Society. Ed. P. Vincenzini. Tech: Faenza. 1995. - P. 101-120

5. Третьяков Ю.Д., Брылев О.А. Новые поколения неорганических функциональных материалов // Ж. Росс. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 2000. - №4. - С. 10-16

6. Doremus R.H. Review Bioceramics // J. Mater. Sci. 1992. - №3. - P. 285-296

7. Cao W. and Hench L.L. Bioactive Materials //J. Ceramics Inter. 1996. - №22. - P. 493-507

8. Саркисов П.Д., Михайленко Н.Ю., Батрак И.К., Строганова Е.Е., Шмелева И.Н. Кальцийфосфатные стеклокристаллические покрытия для титановых имплантатов // В сб.: Проблемы имплантологии в оториноларингологии. М.: Пресс-Соло, 2000.

9. Sarkisov P.D., Michailenko N.Yu., Stroganova E.E., Berchenko G.N., Kesian G.A. Glass-based bioactive calcium phosphate materials // Proc. XIX Int. Congr. On Glass. Edinburg, 2001.

10. Suchanek W. and Yoshimura M. Processing and properties of HA-based biomaterials for use as hard tissue replacement implants // J. Mater. Res. Soc. 1998. - №1. - P. 94-103

11. Hing K.A., Best S.M., Tanner K.A. et. al. Quantification of bone ingrowth within bone derived porous hydroxyapatite implants of varying density // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1999. -№10/11.-P. 663-670

12. Krajewski A., Ravaglioli A., Roncari E. et. al. Porous ceramic bodies for drug // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 2000. - №12. - P. 763-772

13. Paul W., Sharma C.P. Development of porous spherical hydroxyapatite granules: application towards protein delivery // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1999. - №7. - P. 383-388

14. Vaz L., Lopes A.B., Almeida M. Porosity control of hydroxyapatite implants // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1999. - №10. - P. 239-242

15. Lio D. Fabrication of hydroxyapatite ceramic with controlled porosity // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1997. - №8. - P. 227-232

16. Itokazu M., Esaki M., Yamamoto K., Tanemori Т., Kasai T. Local drug delivery system using ceramics: vacuum method for impregnating a chemotherapeutic agent into a porous hydroxyapatite block // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1999. - №4. - P. 249-252

17. Lu J.X., Flautre В., Anselme K. Role of interconnections in porous bioceramics on bone recolonization in vitro and in vivo // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1999. - №2. - P. 111-120

18. Yamamoto M., Tabata Y., Kawasaki H., Ikada Y. Promotion of fibrovascular tissue ingrowth into porous sponges by basic fibroblast growth factor// J. Mater. Sci.: Mater. Med. -2000,-№4.-P. 213-218

19. Weinlander M., Plenk H., Jr., Adar F. and Holmes R. Bioceramics and the human body // Ed. A.Ravaglioli and A.Krajewski. Elsevier, London. 1992. - P. 317

20. Самусев Р.П., Селин Ю,М. Анатомия человека. М.: Медицина, 1990. - 479 с.

21. Martin R.B. Bone as a ceramic composite material // J. Mater. Sci. Forum. 1999. - № 1. -P. 5-16

22. Gunderson S.L. and Schiavone R.C. International Encyclopedia of Composites // edited by Lee S.M. VCH Publishers, Inc. New York, 1991. - Vol. 5. - 324 p.

23. Katz J.L. The mechanical properties of biological materials. Cambridge: Cambridge Univ. Press, 1980.- 137 p.

24. Баринов C.M., Шевченко В.Я. Прочность технической керамики. М.: Наука, 1997. -159 с.

25. Шевченко В.Я., Баринов С.М. Техническая керамика. М.: Наука, 1993. - 260 с.

26. Buravov A.D., Barinov S.M., Grigorjev O.N. et. al. Carbon- and ceramic-matrix composites // London: Chapman and Hall. 1995. - P. 380

27. Monma H.J. Processing of synthetic hydroxyapatite // J. Ceram. Soc. Jap., Dent. Res. -1980. №10.-P. 97-102

28. Slosarczyk A., Stobierska E. et. al. Calcium phosphate materials prepared from precipitates with various calcium: phosphorus molar ratios // J. Am. Ceram. Soc. 1996. - №10. - P. 2539-2544

29. Mortier A., Lemaitre J., Rondrique L., et. al. Synthesis and thermal behavior of well crystallized calcium-deficient phosphate apatite // J. Solid State Chem. 1989. - №2. - P. 215-219

30. Processing of synthetic hydroxyapatite: Abstr. Fourth World Biomaterials Congress. Ger.: FRG, 1992.-538 p.

31. Ключников Н.Г. Руководство по неорганическому синтезу. М.: Химия, 1965. - 286 с.

32. Кибальчиц В., Комаров В.Ф. Экспресс-синтез кристаллов гидроксиапатита // Журн. неорган, химии. 1980. - № 2. - С. 565-567

33. Пат. Японии №60-1030007.1985.

34. Aizawa М., Hanazawa Т., Itatani К. et. al. Characterization of hydroxyapatite powders prepared by ultrasonic spray-pyrolysis technique // J. Mater. Sci. 1999. - №12. - P. 2865

35. Пат. Японии №60-5009.1985.

36. Орловский В.П., Ежова Ж.А., Родичева Г.В. и др. Изучение условий образования гидроксиапатита в системе СаСЬ (NH4)2HP04 - NH4OH - Н2О (25 °С) // Журн. неорган, химии. - 1992. - №4. - С. 881-883

37. Орловский В.П., Ежова Ж.А., Родичева Г.В. и др. Структурные превращения гидроксиапатита в температурном интервале 100 1600 °С // Журн. неорган, химии. -1990,-№5.-С. 1337

38. Турова Н.Я., Яновская М.И. // Изв. АН СССР. Неорган, материалы. 1983. - № 5. -С.693

39. Патент ФРГ №2416087. 1974.

40. Zhang S., Gonsalves К.Е. Preparation and characterization of thermally stable nanohydroxyapatite // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1997. - №8. - P. 25-28

41. Elliort J.C. Structure and chemistry of the apatites and other calcium orthophosphates. A.: Elsevier, 1994.- 15 p.

42. Дубок B.A., Ульянин H.B. Синтез, свойства и применение остеотропных заменителей костной ткани на основе керамического гидроксилапатита // Ортопедия, травматология и протезирование. 1998. - №3. - С. 26-30

43. Feenstra L., De Groot К. And et. al. Bio ceramics of Calcium phosphate. Boca Raton, Press. Inc., 1983.- 132 p.

44. Jarcho M., Bolen C.H., Thomas M.B. and et al. Synthesis and characterization in dense polycrystalline form // J. Mater. Sci. 1976. - №11. - P. 2027

45. Yubao L., de Groot K.s de Wijn J. and et. al. Morphology and composition of nanograde calcium phosphate needle-like crystals formed by simple hydrothermal treatment // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1994. - №5. - P. 326-331

46. Yubao L., Klein C.P., de Wijn J. and et. al. Shape change and phase transition of needlelike non-stoichiometric apatite crystals // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1991. - №1. - P. 51-55

47. Орловский В.П., Ионов С.П., Русакова Р.А. // ДАН. 1992. - №5. - С.522

48. Орловский В.П., Ионов С.П. // Журн. неорган, химии. 1995. - №12. - С. 1961

49. Vincent J. Structural biomaterials. N.J.: Princeton University Press, 1990. - 122 p.

50. Келли А. Высокопрочные материалы. -M.: Мир, 1976. 261 с.

51. Hosoi К., Hashida Т., Takahashi Н. and et. al. New processing technique for hydroxyapatite ceramics by the hydrothermal hot-pressing method // J. Am. Ceram. Soc. 1996. - № 10. - P. 2771-2774

52. HenchL.L. Bioceramics: from concept to clinic // J. Am. Ceram. Soc. 1991. - № 7. - P. 1487-1510

53. LeGeros R.Z. Biodegradation and bioresorption of calcium phosphate ceramics // J. Clin. Mater.-1993.-№14.-P. 65

54. De With G., Van Dijk H.J.A., Hattu N., Prijs K. Preparation, microstructure and mechanical properties of dense polycrystalline hydroxyapatite // J. Mater. Sci. 1981. - Vol. 16. P. 1592-1598

55. Hench L.L. Bioceramics // J. Am. Ceram. Soc. 1998. - № 7. - P. 1705-1733

56. Ruys A. J., Wei M., Sorrell C.C., et. at. Sintering effects on strength of hydroxyapatite // J. Biomaterials. 1995. - №5. - P. 409-415

57. Wang P.E. and Chaki Т.К. Sintering behaviour and mechanical properties of hydroxyapatite and dicalcium phosphate 11 J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1993. - №2. - P. 150-158

58. Cuneyt Tas A., Korkusuz F. e.a. An investigation of the chemical synthesis and high temperature sintering behavior of calcium HA and tricalcium phosphate bioceramics // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1993. - Vol. 8. - P. 91-96

59. Фатеева Jl.B., Головков Ю.М., Баринов C.M., Орловский В.П. и др. Влияние фосфата натрия на спекание гидроксиапатитовой керамики // Огнеупоры и техн. керамика. 2001. -№1. - С.6

60. Santos J.D., Reis R.L., Monteiro F.J. et. al. // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1995. - №4. - P. 348

61. Ratner B.D. New ideas in biomaterials sciences path to engineering biomaterials. // J. Biomed. Mater. Res. - 1993. - Vol. 27. - P. 837-850

62. Соловьев M.M., Ивасенко И.Н., Алехова T.M. и др. Влияние гидроксилапатита на заживление лунки зуба в эксперименте // Стоматология. 1992. - N 3-6. - С. 8-10

63. Hupp J.R. Me Kenna S.J. Use of porose hydroxylapatite blocks for augmentation of atrophic mandibles // J. Oral maxillofax. surg. 1988. - N 7. - P. 538-545

64. Stahe S.S., Frourn S.J. Histologic and clinical responses to porous hydroxylapatite implants in human periodontal defects. Three to twelve months postimplantation // J. Periodontol. 1987. N 10.-P. 689-695

65. Uchida A., Nade S., Eric M., Ching W. Bone ingrowth into three different porous ceramics implanted into the Tibia of rats and rabbits // J. Orthop. Res. 1985. - №3. - P. 65-77

66. Uchida A., Shinto Y., Araki N., Ono K. Slow release of anticancer drugs from porous calcium hydroxyapatite ceramic //J. Orthop. Res. 1992. - №10. - P. 440-445

67. Slosarzyk A., Stobierska E., Paszkiewicz Z. Porous hydroxyapatite ceramics // J. Mater. Sci. Lett. 1999. - №18. - P. 1163

68. Yamasaki N., Kai Т., Nishioka M. et. al. Porous hydroxyapatite ceramics prepared by hydrothermal hot-pressing // J. Mater. Sci. Lett. 1990. - №10. - P. 1150

69. A study on porous hydroxyapatite bioceramic: Abstr. Fourth World Biomaterials Congress. Ger.: FRG, 1992.-523 p.

70. Liu D. Preparation and characterization of porous HA bioceramic via a slip-casting route // J. Ceram. Intern. 1997. - Vol. 24. - P. 441-446

71. Engin N.O. and Tas A.C. Preparation of porous Саю(Р04)6(0Н)2 and bgr-Ca3(P04)2 bioceramics // J. Am. Ceram. Soc. 2000. - № 7. - P. 1581-1584

72. Sepulveda P., Ortega F. S., and et. al. Properties of highly porous hydroxyapatite obtained by the gelcasting of foams // J. Am. Ceram. Soc. 2000. - № 12. - P. 3021-3024

73. Donath K. Relation of tissue to calcium phosphate ceramics // Osseous. 1991. - Vol. 1. -P. 100

74. Martin R.I., Brown P.W. // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1995. - №2. - P. 138

75. Красулин Ю.Л., Баринов C.M., Иванов B.C. Структура и разрушение материалов из порошков тугоплавких соединений. М.: Наука, 1985. - 148 с.

76. Андриевский Р.А. Прочность спеченных тел // Порошковая металлургия. -1982. №1. -С.37

77. Metsger D.S., Rieger M.R., Foreman D.W. Mechanical properties of sintered hydroxyapatite and tricalcium phosphate ceramic // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1999. - №1. - P. 9

78. Hing K.A., Best. S.M., Bonfield W. Characterization of porous hydroxyapatite // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1999. - №3. - P. 135-145

79. Tas A.C., Ozgur EnginN. Manufacture of macroporous calcium hydroxyapatite bioceramics //J. of the European Ceramic Soc. 1999. - №13-14. - P. 2569

80. Halouani R., Bernache-Assolant D., Champion E. et. al. // J. Mater. Sci.: Mater. Med. -1994. №7. -P. 563

81. Roncari E., Galassi C., Pinasco P. Tape casting of porous hydroxyapatite ceramics// J. Mater. Sci. Lett. 2000. - №1. - P. 33-35

82. Powers J.M., Yaszemski M.J., Thomson R.C., Mikos A.G. Hydroxyapatite fiber reinforced poly(a-hydroxy ester) foams for bone regeneration // J. Biomaterials. 1998. - №21. - P. 1935-1943

83. Yoshio Ota Y., Iwashita T. et. al. Novel preparation method of hydroxyapatite fibers // J. Am. Ceram. Soc. 1998. - № 6. - P. 1665-1733

84. Классен П.В. и Гришаев И.Г. Основы техники гранулирования. М.: Химия, 1982. -278 с.

85. Gautier Н., Merle С., Auget J.L., Daculsi G. Isostatic compression, a new process for incorporating vancomycin into biphasic calcium phosphate: comparison with a classical method // J. Biomater. 2000. - №2. - P. 243-249

86. Ковалевский A.M. Хирургическое лечение генерализованного пародонтита применением биополимеров и биокерамики (клинико-экспериментальное исследование): Дис. канд. мед. наук СПб., 1998. - 150 с.

87. Федосенко Т.Д. Применение препаратов на основе гидроксилапатита при комплексном лечении заболеваний пародонта: Автореферат дис. канд. мед. наук СПб., 1994.-20 с.

88. Черныш В.Ф., Шутов Ю.Н., Ковалевский A.M. Новые методы в хирургии пародонта // Ж. Пародонтология. 1997. - №4. - С. 19-23

89. Dash А.К. and Cudworth G.C. Therapeutic applications of implantable drug delivery systems H J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 1998. - №1. - P. 1-12

90. Chi en Y.W. Novel drug delivery systems, second edition // Marcel Dekker Inc., New York, 1992.

91. Lasserre A. and Bajpai P.K. Ceramic drug-delivery devices // Crit. Rev. Therapeutic Drug Carrier Syst. 1998. - №11. - P. 1-56

92. Tyle P. Drug delivery devices: fundamentals and applications // Marcel Dekker Inc., New York, 1988.

93. Morrell R. Handbook of properties of thechnical and engineering ceramics. Part 1: An introduction for the engineer and designer // Her Majesty"s Stationery Office, London, 1989.

94. Леонтьев В.К., Воложин А.И. и др. Применение новых препаратов гидроксиапола и колапола в клинике (первые итоги) // Стоматология. - 1995. - №5. - С. 69

95. Corsi A., Boyde A., Cancedda R. et. al. Osteoconduction in large macroporous hydroxyapatite ceramic implants: evidence for a complementary integration and disintegration mechanism Radiographic evaluation // J. Bone. - 1999. - №6. - P. 579-589

96. Авраменко А. А. Пористые матричные системы контролируемого высвобождения лекарственных веществ на примере анаприлина и верапамила: Автореферат дис. канд. фарм. наук Купавна., 1999. - 23 с.

97. Dewith G. and Corbijn А.Т. Metal fibre reinforced hydroxyapatite ceramics // J.Mater. Sci. 1989. - Vol. 24. - P. 3411-3415

98. Tamari N., Kondo N. et. al. Effect of calcium fluoride addition on densification and mechanical properties of hydroxyapatite-zirconia composite ceramics // J. Ceram. Soc. Jap. 1988. -Vol. 96.-P. 1200-1202

99. Li J., Forbreg S., Hermansson L. Evaluation of the mechanical properties of hot isostatically pressed titania and titania-calcium phospate composites // J. Biomaterials. 1991. -Vol.12.-P. 438-440

100. Young-Min Kong Y.M., Sona Kim S., and Lee S. Reinforcement of hydroxyapatite bioceramic by addition of Zr02 coated with A1203 H J. Am. Ceram. Soc. 1999. - № 11. - P. 2963 3031

101. Silva V.V., Domingues R.Z. Hydroxyapatite zirconium composites prepared by precipitation method. // J. Mater. Sci.: Mater. Med. - 1997. - Vol. 8. - P. 907-910

102. Bakos D., Soldan M., Hernandez-Fuentes I. Hydroxyapatite-collagen-hyaluronic acid composite // J. Biomaterials. 1999. - Vol 20. - P. 191-195

103. Bonfield W., Grynpas M.D., Tully A.E. et. al. Hydroxyapatite reinforced polyethylene a mechanically compatible implant // J. Biomaterials. - 1981. - Vol. 2. - P. 137-156

104. Dalby M.J., Di Silvio L., Harper E.J., Bonfield W. In vitro evaluation of new polymethylmethacrylate cement reiforced with hydroxyapatite // J. Mater. Sci.: Mater. Med. -2000. №12. - P. 793

105. Ignjatovic N., Delijic K. et. al. The designing of properties of hydroxapatite/poly-l-lactide composite biomaterials by hot pressing // J. Zeit. fur Metal. 2001. - №2. - P. 145-149

106. Gongloff R.K. Use of Collagen tubes contained implants of particulate hydroxylapatite for ridge augmentation //J. oral maxillofac. surg. 1988. - N 8. - P. 641-647

107. Di Silvio L., Dalby M., Bonfield W. In vitro response of osteoblasts to hydroxyapatite-reinforcedpolyethylene composites//J. Mater. Sci.: Mater. Med, 1998. - №12,-P. 845-848

108. Wang M., Bonfield W., Joseph R. Hydroxyapatite-polyethylene composites for bonesubstitution: effects of ceramic particle size // J. Biomaterials. 1998. - №24. - P. 2357-2366

109. Watson K.E., Tenhuisen K.S., Brown P.W. The formation of hydroxyapatite-calcium polyacrylate composites // J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1999. - №4. - P. 205-213

110. Okuno M., Shikinami Y. Bioresorbable devices made of forged composites of hydroxyapatite (HA) particles and poly-L-lactide (PLLA): Part I. Basic characteristics // J. Biomaterials. 1999. - №9. - P. 859

111. Дульнев Г.Н,, Заричняк Ю.П. Теплопроводность смесей и композиционных материалов. Л.: Энергия, 1974. - 264 с.

112. Красулин Ю.Л., Тимофеев С.М., Баринов С.М. и др. Пористая конструкционная керамика. М.: Металлургия, 1980. - 100 с.

113. Российская академия наук Академия инженерных наук Российской Федерации

114. Результаты работы Комлева B.C. используются при разработки средств оказания первой медицинской помощи при ожоговых и огнестрельных ран.

115. Генеральный директор / ^ ч ,лпрофессор, д.т.н., ' -V-/V-ч''^'-А' \ Ллауреат Государственной премии <рССР^ • \ у| и премий Совета Министров СССР \ г * -Ш?) В. В.Кириленко

116. МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени И.М.СЕЧЕНОВА119435 Москва, ул Б Пироговская 2-6 Тел.: (095) 248-50-11, 248-06-43

117. В Ученый Совет по защите докторских, диссертаций.1. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

118. Разработан способ изготовления пористых сферических гранул из гидроксиапатита, основанный на эффекте неемешпвающихся жидкостей, позволяющий получать гранулы с регулируемой геометрией и размером пор.

119. Предварительные испытания in vivo на крысах линии Вистар продемонстрировали пролонгированную кинетику выделения препарата, моделирующего лекарственное средство, из пористых гранул на основе гидроксиапатита.

120. Разработан способ изготовления пористой керамики, содержащей тонкие внутриграну льные и относительно крупные взаимопроникающие межгранульные поры.

121. Таким образом, диссертационная работа Комлева B.C. отличается новизной и полезностью, а сам диссертант заслуживает присвоения искомой научной степени.

122. Профессор каф. «Нормальная физиология» ММА имД^^ЧГеченова Дм.н ^—^ У1. О^у^) (Ва/15 октября 2001 г. 5

123. Подпись aaeef. Начальник отдела i

124. РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕдаЦ^ИСКИХ НАУК

125. НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ НОРМАЛЬНОЙ ФИЗИОЛОГИИ имени П.К. АНОХИНА103009Москве, ул.Моховая, д!1, ар. 4 Тел.: (095)203-66-70,203-54-32 Фжс: <095) 203-54-32 E-mail: sudakov@rc dtine.ru1. СПРАВКА

126. Директор НИИНФ имЛ.КАндо№(1< •/.9ЧС '1. Академик РАМН, проф. /й 1л f . ч <<Уam-.if»'0