автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.06, диссертация на тему:Получение и исследование волокнистых и пленочных материалов на основе полигидроксибутирата

На правах рукописи

Федоров Максим Борисович

ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЛОКНИСТЫХ И ПЛЕНОЧНЫХ . " МАТЕРИАЛОВ НА ОСНОВЕ ПОЛИГИДРОКСИБУТИРАТА

Специальность 05.17.06 - Технолбгия и переработка полимеров и композитов

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2008

003458555

Работа выполнена на кафедре технологии химических волокон и наноматериалов Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина»

Научный руководитель: доктор химических наук профессор

Вихорева Галина Александровна

Официальные оппоненты: доктор химических нау^профессор

Штильман Михаил Исаакович

доктор химических наук/ггарший научный сотрудник Марквичева Елена Арнольдовна,

Ведущая организация: Учреждение российской академии наук

«Институт синтетических и полимерных материалов им. Н.С. Ениколопова РАН»

Защита диссертации состоится « ¿2. » .¿-¿¿¿Ц^л 20 09 года в -/5 часов на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина» по адресу: 119071, Москва, Малая Калужская, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина».

Автореферат разослан « » ^е-кл-о/л 20 ¿У года

Ученый секретарь л

диссертационного совета ^/¡¡¿И-^Ц

д.х.н. Кильдеева Н.Р.

Актуальность. Хирургические нити используют при каждой хирургической операции для ушивания различных тканей. Создание нитей, наиболее полно отвечающих требованиям современной хирургии, является актуальной проблемой и особенно остро она стоит в России, где ассортимент нитей, предлагаемых отечественной промышленностью, намного уже, чем за рубежом. Требования к хирургическим нитям разнообразны: при достаточной механической прочности, главным образом, в узле, они должны быть атравматичными, то есть максимально щадить ушиваемые ткани, не нарушать кровоснабжения, не вызывать развитие некрозов, воспалений, при этом последнее достигается стерилизацией, снижением капиллярности и приданием пролонгированных бактерицидных свойств. Важными свойствами являются тонина, биосовместимость, нетоксичность, в ряде случаев биодеградируемость нитей, а также цвет, облегчающий их визуализацию в раневом поле, и др. В большой степени указанным требованиям отвечают нити со структурой «ядро-оболочка», получаемые нанесением на их поверхность лекарственнонаполненного покрытия из биосовместимого полимера. При рациональном выборе состава и толщины оболочки этот простой метод позволяет существенно улучшать комплекс свойств используемых в настоящее время нитей из синтетических полимеров.

Целесообразность использования полимера микробиологического происхождения полигидроксибутирата (ПГБ) для нанесения оболочки на хирургические нити обусловлена его биосовместимостью, биодеградируе-мостью и абсолютной безвредностью для организма. Кроме того, ПГБ. выдерживает необходимые условия стерилизации практически без ухудшения свойств, хорошо растворяется в доступных летучих растворителях, что облегчает формирование из его растворов покрытий заданной толщины, а метод отверждения растворов позволяет регулировать их надмолекулярную и пористую структуру. Промышленное освоение ПГБ сейчас начато в России и наряду с уже используемыми полиоксиалканоатами полигликоли-дом и полилактидом он является перспективным полимером для создания различных изделий медицинского назначения. »

Работа выполнена в соответствии с основными направлениями научных исследований кафедры технологии химических волокон и наномате-риалов МГТУ им. А.Н.Косыгина в рамках комплексного проекта Минобрнау-ки ЖС-КП.4/002: «Разработка и подготовка промышленного освоения технических ферментных препаратов для целлюлозно-бумажной и текстильной промышленности, биосвязующих и биологически совместимых пластиков, отвечающих современному мировому уровню развития биотехнологии и промышленной микробиологии» (головной исполнитель ИНБИ имени А.Н. Баха РАН).

Целью диссертационной работы является разработка способа получения хирургических нитей с оболочкой из полигидроксибутирата, обладающих улучшенным комплексом свойств. Для этого необходимо было:

- разработать условия нанесения равномерного покрытия на хирургические нити, устойчивого к перегибам и манипуляциям с нитью;

- установить влияние природы и структуры исходных нитей, толщины и состава формируемой оболочки на основные свойства хирургических ни-

тей: прочность, жесткость, капиллярность, надежность узлов и биологическую активность;

- оптимизировать состав оболочки из ПГБ и условия ее нанесения, при которых модифицированная нить наиболее полно отвечает предъявляемым требованиям.

Научная новизна работы. Впервые показана возможность получения хирургических нитей со структурой «ядро-оболочка» на основе синтетических волокнообразующих полимеров полиэтилентерефталата и полика-проамида и полигидроксибутирата, высокое,критическое поверхностное натяжение которых обеспечивает прочность адгезии оболочки и ядра. '

Показано, что пониженная капиллярность, приобретаемая нитью в результате нанесения на ее поверхность покрытия из ПГБ, достигается главным образом за счет гидрофобизации поверхности волокна и в значительно меньшей мере за счет заполнения полимером межволоконного пространства. Впервые описано влияние стороны контакта хирургических нитей с жидкой средой на проявляемую капиллярность.

Установлена зависимость транспортных свойств оболочки из полигидроксибутирата по отношению к иммобилизованному низкомолекулярному биологически активному веществу от условий получения и хранения модифицированных нитей и упорядочения надмолекулярной структуры ПГБ. Показано, что подавление процессов самоорганизации надмолекулярной структуры полимера, стабилизация его транспортных свойств и антимикробной активности нитей достигаются при использовании более высокомолекулярного ПГБ и его смесей с другими полимерами, а также при снижении температуры хранения.

Практическая значимость заключается в разработке состава покрытия для-хирургических нитей на основе полигидроксибутирата и условий получения и хранения модифицированных нитей, обладающих улучшенным комплексом свойств: повышенными биосовместимостью и прочностью хирургических узлов, пониженной капиллярностью и пролонгированным антимикробным действием. Предложенный способ и установленные закономерности модифицирования нитей являются основой для создания их производства и расширения ассортимента данного вида изделий.

Личный вклад автора заключается в определении совместно с руководителем задач и путей их решения, разработке и конструировании установки по модифицированию нитей, организации и выполнении эксперимента по получению и исследованию свойств нитей, обобщении полученных результатов, в том числе с использованием методов математического анализа, подготовке публикаций по работе.

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 5 статьях в научных журналах, включенных в перечень ВАК, и 4 тезисах докладов конференций.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на Всероссийских научно-технических конференциях «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности Текстиль 2005» (Москва 2005 г.) и «Текстиль-2006» (Москва 2006), XVI Менделеевской конференции-олимпиаде молодых ученых (Уфа 2006 г.), Всероссийской студенческой олимпиаде «Технология химических волокон и композиционных материалов

на их основе» (Санкт Петербург 2006 г.), Ill Всероссийской конференции «Физико-химические процессы в конденсированном состоянии и ка межфазных границах Фагран-2006» (Воронеж 2006 г.), на конференции молодых ученых ИНБИ им. А.Н. Баха (Москва 2006 г.), 1-й международной конференции «Современные технологии и возможности реконструктивно-восстановитель-ной и эстетической хирургии», (Москва 2008г.), Межвузовской научно-технической конференции: «Современные-проблемы тек-, стильной и легкой промышленности» (Москва 2008 г.), Ill Международной научно-технической конференции «Достижения текстильной химии - в производство» (Иваново 2008 г.)

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, методической части, раздела с обсуждением результатов, выводов, списка использованной литературы. Диссертация содержит 138 страниц машинописного текста, 63 рисунка, 28 таблиц, библиографию из 125 наименований и 20 страниц приложений

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературном обзоре приведен анализ литературных данных о современных требованиях медицины, предъявляемых к хирургическим нитям по прочности, надежности хирургических узлов, травматичное™, капилляр- , ности и др. показателя'м. Произведена классификация наиболее широко применяемых в настоящее время зарубежных марок хирургических нитей, обозначены основные направления в разработке отечественных нитей. Произведен анализ литературных и патентных публикаций в области модифицирования нитей методом нанесения покрытия. В заключительной части обзора рассмотрены фундаментальные свойства полигидроксибути-рата как перспективного полимера для использования в медицинских целях.

В методической части описаны объекты исследования, установка и условия модифицирования нитей методом нанесения покрытия, методы испытаний нитей и анализа пленочных образцов. В работе использованы лабораторные и опытно-промышленные образцы полигидроксибутирата с ММ 200, 420 и 960 кД (ПГБ-200, -420, 960) предоставленные ИНБИ РАН, в каче- * стве исходных нитей использованы хирургические нити производства ФГУП «НПП Проектмашдеталь»

В экспериментальной части представлено обсуждение результатов.

В приложении приведены акты о разработке установки по модифицированию и наработке образцов нитей, документы о санитйрноэпидемиоло-гической безопасности, сертификаты испытаний нитей.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Модифицирование хирургических нитей нанесением покрытия

Модифицирование хирургических нитей методом нанесения покрытия предполагает получение оболочки, устойчивой к манипуляциям с нитью. Одним из объективных критериев косвенной оценки адгезионной прочности между ПГБ и волокнообразующими синтетическими полимерами является критическое поверхностное натяжения (а№) склеиваемых тел. Чем выше Окр одного или двух контактирующих тел, тем выше между ними адгезион-

ная прочность. В табл. 1 приведены литературные (для ПЗ, ПП, фторлон, ПЭ) и измеренные (для ПГБ, ПКА, ПЭТФ) значения оКР, которые позволяют выделить два полимера - ПКА и ПЭТФ, на которых достигается большая адгезия ПГБ.

Таблица 1 - Критическое поверхностное натяжение полимерных пленок

Значение -—^ ПГБ ПКА ПЭТФ ПЭ ПП Фторлон ПТФЭ

акр, МН/М 40 46 43 31 29 21 18

Растворимость ПГБ в легколетучих растворителях (хлороформ, мети-ленхлорид) обусловливают целесообразность использования сухого способа отверждения пленок, образующихся при нанесении раствора полимера на хирургические нити В работе создана лабораторная установка (рис.1),

обеспечивающая проведение указанного процесса. Нить с входной паковки со скоростью 1.2 м/мин поступает в раствор ПГБ в хлороформе или метиленхлориде (концентрация 17%), выходит вертикально вверх строго по центру калиброванного отверстия диаметром 0.7-1.0 мм, удаляющего избыток раствора, сушится в потоке воздуха при температуре 20-25°С и наматывается на приемную бобину

Математический анализ результатов исследования влияния различных факторов на Ч FWP^ma содержание модифицирующей оболочки и мо-ВНщ »р * ' . Р| делирование технологического процесса про..........^ — j водили при помощи программы Mathcad-13,

позволяющей определять регрессионную функцию зависимости содержания оболочки poly (х,у) от концентрации (х) и молекулярной массы полимера (у) и др. Определены коэффициенты уравнения регрессии

Рисунок 1 - Установка нанесения покрытия на нити

last (coeffs)

poly(x,y) :=

Z (

,с li.o 'i,l| coetfsj-x -у J

■■ 0

в котором:

f

coeffs ■

0

2.936 x 10" -0.026 16.703 -0.S65 V 0.294

1 =

\

ро!у(х,у):

Влияние каждого из параметров описано трехмерными полиномами, построенными по индивидуальным уравнениям регрессии, отражающим взаимосвязь параметров процесса и параметра оптимизации (рис. 2). Из рис. 2а,б видно, что содержание оболочки на нитях увеличивается с увеличением ММ ПГБ, концентрации полимера, уменьшением МР нити (с! нити в мм х 10), а также при увеличении числа обработок. Отличительной особенностью модифицирования крученых нитей с более плотной структурой является меньшее содержание на ней оболочки и менее выраженная зависимость этой величины от МР исходной нити (рис. 26).

V

0 0 1 0 2 0

Рисунок 2 - Зависимость содержания покрытия от ММ ПГБ, концентрации полимера и МР исходных нитей плетеных лавсановых (а) и крученых

фторлоновых (б)__

Существенно большее содержание оболочки на плетеных нитях, полученное при низких концентрациях полимера в растворе, указывает на возможное проникновение его во внутрь нитей. Полученные математические модели позволяют получать нити с заданным содержанием и толщиной покрытия.

Исследование исходных и модифицированных нитей методом электронной микроскопии показало, что разработанная установка позволяет наносить равномерное сплошное покрытие (рис.3), плотно обволакивающее

модифицируемую нить. В работе показана возможность регулирования пористости оболочки варьированием скорости испарения растворителя, молекулярной массы полимера, введением добавок , способствующих протеканию фазового распада системы. Пористое покрытие формируется при использовании низкомолекулярного ПГБ-200 или смесей высокомолекулярного ПГБ с другими полимерами. Поскольку известно, что ПГБ и ПКЛ частично совместимы лишь в аморфных фазах, можно предположить, что наблюдаемая .высокая пористость оболочки

(рис. 46) из смеси этих полимеров является следствием большого содержания второго компонента и различной скорости кристаллизации этих полимеров при испарении растворителя. Кристаллизация ПГБ завершается раньше, а ПКЛ при этом в виде раствора оказывается инк-

Рисунок 3 - Микрофотографии поверхности (а) и среза (б) плетеной лавсановой нити МР-5, модифицированной покрытием ПГБ-200_

Рисунок 4 - Микрофотографии поверхности нитей с оболочкой из ПГБ-420 (а) и смеси ПГБ-420 с ПКЛ в соотношении 1:1 (б), нанесенной из растворов с концентрацией 4-6%_

людированным в фазе ПГБ, и в ходе дальнейшего испарения растворителя из-за жесткости ПГБ полной контракции структуры не происходит и кристаллизующийся ПКЛ осаждается на стенках образующихся пор.

2. Физико-механические свойства модифицированных хирургических нитей

Установлено, что нанесение оболочки из ПГБ увеличивает абсолютную прочность нитей, снижает относительную прочность, увеличивает относительное удлинение, оставляя его в пределах оптимального значения 10 - 30% (рис. 5). Снижение относительной прочности обусловлено меньшей прочностью неориентированной оболочки из ПГБ в сравнении с исходной синтетической нитью._____

¿¡йГ^»

з 5 Т ■ I--1--1 I ' о. 18 -1--1-;---1—г—г 3 12^—I—I—■-1—I-1—,

I 0 5 10 15 20 25 30 С 0 5 10 15 20 -"5 30 | 0 5 10 15 20 25 30 35 ^ Содержание оболочки, % Содержание оболочки, % а. Содержание оболочки, %

Рисунок 5 - Влияние содержания обогочки на физико-механические свойства нитей: 0 ♦ - Капрон МР 3.5, ПГР-420; о • - Лавсан МР 3.5, ПГБ-200; Д ▲ - Лавсан МР 1.5, ПГБ-420. Закряшенные и не закрашенные маркеры -прочность нити в узле и без узла, соответственно_

Удерживающая способность хирургического шва определяется прочностью нити, связанной узлом, которая, как правило, на 20-30% ниже, чем прочность нити без узла. Поэтому регламентируемым Европейской Фармакопеей (ЕР) прочностным показателем является прочность нити с простым узлом (Ру3, Н). Так, для нитей с МР 2, 3, 4 Руз должна быть не меньше 9, 15 и 27 Н, соответственно. Нанесение оболочки увеличивает диаметр нитей и при достижении определенного содержания оболочки, нить переходит в следующий МР с более высокими требованиями по прочности. В работе показано, что, требований ЕР по прочности удовлетворяют нити с содержанием ПГБ до 15 %, ?нити с большим содержанием оболочки переходят в больший разряд по л/1Р и, несмотря на некоторое повышение абсолютной разрывной нагрузка не отвечают нормированным требованиям. Поскольку сплошное покрытие формируется уже при его содержании 5% от массы нити, то оптимальном принято содержание оболочки в указанном интервале.

На нитях модифицированных оболочкой из ПГБ-200, 420, 960, отмечен рост Ру3 7.8, 9.0 Н при повышении ММ полимера. Высокая устойчивость ПГБ к /-облучению обеспечила сохранение прочностных свойств после радиаи>онной стерилизации на уровне 95-100% от прочности исходных нитей.

Наиболее хорошими органолептическими свойствами обладают относительно тонкие модифицированные лавсановые и капроновые нити (МР 1.5 - 3.0), хотя и для них отмечено повышение жесткости по сравнению с исходными. Зависимость относительной жесткости (в сравнении с исходной нитью) от содержания оболочки (рис. 6) с коэффициентом корреляции не менее 0.97 описывается линейными уравнениями. Из рисунка видно, что ММ используемого ПГБ не влияет на прирост жесткости модифицированной нити. Введение в покрытие нитей второго компонента позволяет снизить жесткость за счет его пластифицирующего действия (сравни прямые 1, 2, 3), причем влияние ПЭГ выражено больше, чем ПКЛ, а наибольший эффект обеспечивает ПАВ (стеариновая кислота). Таким путем можно снижать жесткость модифицированных нитей.

О 5 10 15 20 25 30 Содержание о-оолочки в нити. масс.°/о

Рисунок 6 - Влияние содержания и состава оболочки в плетеных нитях на их относительную жесткость:

А-Лавсан МР-1.5, ПГБ-420 ■ - Лавсан МР-3.0, ПГБ-200

• - Капрон МР-3.5, ПГБ-420

♦ - Лавсан МР-4.0, ПГБ-200

о - Лавсан МР-1.5, ПГБ-420, ПЭГ А - Лавсан МР-5.0, ПГБ-420, ПЭГ □ - Лавсан МР-5.0, ПГБ-420, ПКЛ

* - Лавсан МР-3.0, ПГБ-420, ПАВ

3. Характеристика хирургических узлов

Свойства хирургических узлов характеризуют следующими величинами:

- удерживающая способность - нагрузка разрыва или соскальзывание узла (УС, Н): УС = I (РР + Рек) / п;

- степень надежности - отношение разрывов в узле, к числу испытанных узлов (СН, %): СН = пуз 100 / п = (п - пск) 100 / п ;

- эффективность - отношение УС узла к разрывной нагрузке нити в простом узле (Э, %): Э = УС • 100 / Руз, %.

Нити с гладким покрытием обычно требуют использования более сложных хирургических узлов. Однако вопреки этому правилу, нанесение оболочки из ПГБ не ухудшает свойства хирургических узлов (табл.2, рис.5).

Среди используемых в настоящее время хирургических нитей только «фторэст» с фторполимерным покрытием обладает соизмеримыми показателями надежности узлов. Высокие показатели надежности узлов нитей с оболочкой из ПГБ, очевидно, связаны с повышенными коэффициентом трения полимера и жесткостью нити. Данный вывод согласуется с тем, что введение в модифицирующую оболочку стеариновой кислоты, уменьшающей жесткость нити на 50%, несколько ухудшают свойства узлов. Однако снижение характеристик узлов не превышает 10%, поэтому применение пластификатора рекомендуется к использованию в производстве нитей для улучшения их манипуляционных свойств.

Таблица 2 - Свойства хирургических узлов исходных и модифицированных плетеных нитей МР 3 с оболочкой из ПГБ-960

Нить MP -3.0 МР- -1.5

С об, % Без оболочки 4.8 Без оболочки 4.5

Вид уз- УС, СН, э, УС, СН, э, УС, СН, э, УС, СН, э,

ла Н % % Н % % Н % % Н % %

РУЗ 23.8 - - 24.3 - - 7.6 - -- . 7.6 - -

1=1 18.0 70 76 20.0 60 82 6.4 100 84 7.2 29 95

1x1 6.8 0 28 14.6 0 60 4.0 27 53 5.5 20 72

1=1=1 19.4 100 82 21.9 100 90 6.6 100 88 7.8 100 103

1x1x1 19.2 100 81 22.5 100 93 6.2 90 82 7.4 100 97

1=1=1=1 21.9 100 92 22.0 100 91 7.4 100 98 8.0 100 105

1x1x1x1 20.3 100 85 22.2 100 91 6.8 100 90 7.8 100 103

2=1 20.5 100 86 23.0 100 95 7.4 100 98 8.3 100 109

2=1=1 20.7 100 87 25.0 100 103 7.3 100 97 7.6 100 100

2x1x1 22.6 100 95 25.9 100 107 7.9 100 104 8.6 100 113

2x1 - - - 23.1 100 95 0.5 50 7 8.3 100 109

1=2 - - - 23.2 100 96 - - - 8.0 100 106

1x2 - - - 21.0 100 86 - - - 7.0 90 92

2=2 - - - 25.1 100 103 - - - 8.3 100 109

2x2 - - - 26.3 100 108 - - - 8.9 100 117

4.Капиллярность нитей

Капиллярность хирургической нити является одной из причин инфицирования шва и воспалительных осложнений, поэтому капиллярные нити не пригодны для применения. Капиллярность оценивают по высоте (скорости) подъема жидкости по вертикально подвешенной нити (ГОСТ-3816-81). Кинетика подъема жидкости описывается выпуклой кривой и по мере достижения равновесия между силами капиллярности и гравитации выходит на плато. Равновесие между указанными силами описывается через параметры капиллярной структуры нити уравнения Жюрена:

и _ 2 а*т1 cos 8

Pgr где

hm - максимальная высота подъема жидкости при гидростатическом равновесии, мм; г - наименьший радиус капилляров, мкм; 0 - краевой угол смачивания стенки капилляров нити, р - плотность жидкости, г/смЗ

У исходных нитей капиллярность снижается с ростом динамического краевого угла смачивания в ряду: капрон (87.88°) < лавсан (88.65°) < фтор-лон (89.76°) (табл. 3). Нанесение покрытия существенно снижает капиллярность всех нитей (рис.7,8). Зависимость капиллярности лавсана от содержания оболочки описывается вогнутой кривой, и уже при содержании покрытия в количестве 2-5% динамический краевой угол смачивания возрастает до 0=89.8° (табл. 3), и происходит резкое снижение капиллярности нити. Введение второго компонента в оболочку дополнительно снижает капиллярность нити. Снижение капиллярности капрона практически прямо пропорционально содержанию оболочки. Различие в динамике изменения капиллярности капрона и лавсана объясняется тем, что для гидрофобного

лавсана достаточно небольшого присутствия более гидрофобного ПГБ/ чтобы существенно подавить капиллярные силы за счет увеличения 0 до 89.86-90.04°, а для менее гидрофобного капрона линейное повышение О и снижение капиллярности происходит в более широком интервале изменения содержания оболочки.

Таблица 3 - Параметры капиллярной структуры нитей

Компоненты оболочки С Об, % Ит30, мм гт, I соэ 0 мкм-1021 ±0.0002 о," ±0.02 Ит, мм

Плетеные лавсановые нити

Исходная, МР-1.5 - 124 219 0.0244 88.65 165

ПГБ 11.8 31 78 0.0032 89.86 62

ПГБ, ПЭГ, ФЗ 21.1 9 87 0.0008 90.00 14

ПГБ, ПКЛ, ФЗ 37.8 3 73 0.0002 90.04 3

•Плетеные капроновые нити

Исходная, МР-3.5 - 170 258 0.0378 87.88 218

ПГБ 8.2 122 192 0.0225 88.76 174

ПГБ, ПАВ, НЧС 14.8 101 193 0.0173 89.05 133

Крученые фторлоновые нити

Исходная, МР-6.0 - 44 114 0.0050 89.76 ' 64

ПГБ, БЗ 3.2 22 80 0.0016 89.95 31

Соб. - содержание оболочки в нити %; И/" - высота подъема жидкости по нити за 30 мин, мм; 1\-п - расчетная максимальная высота подъема жидкости по капиллярам нити при установившемся равновесии, мм; гт - расчетный наименьший радиус капилляра между элементарными волокнами нити, мкм • 10г; 6 - расчетный краевой угол смачивания стенки капилляра,"

Таким образом, в работе показана связь между капиллярностью исходных нитей и модифицированных с учетом вклада содержания гидрофобного ПГБ, а также корреляция капиллярности модифицированных нитей с величинами 0, достижение которым 90° обеспечивает резкое подавление капиллярных сил._

и 140 в

1 120

2 100

60

40

20

о МР 1.5, ПГБ-420 О МР 1.5, ПГБ-960+ФЗ О МР 1.5, ПГБ-430+ПЭГ+ФЗ й МР 1.5, ПГБ-430+ПКЛ+ФЗ • МР 5.0, ПГБ-420 ■ МР 5.0, ПГБ-420+ПЭГ+ФЗ А МР 5.0, ПГБ-420+ПКЛ+ФЗ

• •

-г*—Аг-Д , ^ ,-Ч-г-а-,

10 15 20 25 30 35 40 Содержание оболочки, %

Рисунок 7 - Влияние содержания и состава оболочки на капиллярность модифицированных лавсановых нитей при контакте ее торца с раствором эозина_

О 5 10 15 20 25 30 Содержание оболочки, %

Рисунок 8 - Влияние содержания ПГБ-420 на капиллярность капроновых нитей МР-3.5 при контакте нити с раствором эозина через торец (1) и боковую поверхность (2)

Данные ЭМ и уменьшение радиуса межволоконных капилляров (табл. 3) указывают на заполнение внешних капилляров полимером. Это создает дополнительное препятствие к распространению жидкости, вследствие ^его, например, при контакте жидкости с боковой поверхностью модифицированной капроновой нити проявляется капиллярность в 2.5-3.5 раза меньшая, чем при контакте торцом (рис. 8).

5. Антимикробная активность нитей

Способ модифицирования хирургических нитей полимерной оболочкой, в которую включено биологически активное вещество (БАВ), позволяет концентрировать его на поверхности нити и постепенно высвобождать в ходе заживления раны, которое обычно продолжается в течение 7-14 суток. В качестве БАВ в работе использовано антимикробное вещество фуразоли-дон (ФЗ) [Ы-(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-аминооксазо-лидон-2]:

| j Наблюдаемая на рис. 9 корреляция между

i 6 зоной задержки роста (ЗЗР, мм) микроорганизмов Nr^ бактерий Staphylococcus aureus и выходом ФЗ из о нити (R2, мкг/см нити) позволяет оценивать антимикробную активность (АА) по количеству высвобождающегося ФЗ. Высокий выход ФЗ (R1 до 80 масс.% от введенного в

О,О CH = N

ЗЗР, мм J у

3- » ш

21 а

О-

0 1 2 3 4 5 6

R2. мкг/см нити

Рисунок 9 - Корреляционная зависимость ЗЗР от выхода ФЗ с единицы длины нити, мкг/см 0,9)

не взаимодействует с полимерами нитей и модификаторами (ПГБ, ПЭГ, ПКЛ) (рис.10). Пролонгирование АА достигнуто на нитях с оболочкой (~12 масс.% + ФЗ -7 масс.% от покрытия), нанесенной 2-х кратной обработкой. Эффект пролонгирования АА обусловливается формированием оболочки с непористой и плотной структурой (рис.4а), которая обладает большими барьерными свойствами, чем оболочка, нанесенная за одну обработку.

При хранении нитей с покрытием из ПГБ-420 (рис.11, кривые 4-7) количество десорбированного ФЗ уменьшается, но менее выражено это происходит у нитей с менее однородным композиционным покрытием (рис.12 кривые 1 и 1*). Скорость десорбции ФЗ из нитей с оболочкой из смеси ПГБ - ПКЛ (кривая 2) заметно выше, чем из чистого ПГБ (кривая 3). Следовательно, как и ожидалось, нанесение пористой композиции приводит к увеличению скорости выхода антимикробного вещества из оболочки во внешнюю среду. Таким образом, для достижения высокой ЗЗР микроорганизмов и эффекта пролонгирования (7-14сут.) необходимо получать нити с содержанием модифицирующего покрытия 10-12%, которое целесообразно наносить двумя или более обработками нитей, при этом содержание ФЗ в оболочке должно быть на уровне 6-9%. Указанный состав нити достигается

выбором молекулярно.й массы, концентрации модифицирующегр раствора и других параметров на основании закономерностей, описанных в разделе 1.

Ш, % 80 1

4 б 8 10 12 14 0 1 2 3 4 5 6 7

Время, сут. Время, сутки

Рисунок 10 - Кривые выхода ФЗ из Рисунок 11 -'Кривые выхода ФЗ из

оболочки лавсановых нитей (ПГБ- нитей с оболочкой из ПГБ 960 (1-3)

960), выдержанных 4-6 сут. и ПГБ-430 (4-8),-выдержанных при

Содержание, масс. % 20°С в течение 3 (4); 7 (1, 5); 20 (2);

Оболочка ФЗ в обоочке, % 40 (6); 70 (7) и 85 суток (3)

1 9.5 20

2 10.9 6.3

3 1.1 47.4

4 12 . 7

Кривые

Проведением рентгеноструктурного анализа и физико-мехаиических испытаний пленок из ПГБ-960 изучены структурные изменения, протекающие в полимере при его хранении в различных условиях.-Хранение при +20°С приводит к заметному упорядочению структуры полимера. Полученные данные об уменьшении межплоскостных расстояний в кристаллитах ПГБ и появление в большеугловой области новых разрешившихся рефлексов подтверждают факт уплотнения и кристаллизации полимера при хранении

Рисунок 12 - Кривые выхода ФЗ из лавсана (МР 1.5), с оболочкой различного состава, содержащей 0.6-0.8 масс. % ФЗ, выдержанных 40 (1, 2', 3) И 112 суток (1*) перед испытанием

Состав оболочки

Кривая

1, 1* ПГБ -89.8%; -ПЭГ-9.5%

2 ПГБ - 52.4%; ПКЛ - 46.9%

3 ПГБ - 99.3%

Соб., масс. % 21.1 37.8 28.6

Данные рентгенострукгурно-го анализа коррелируют с результатами испытаний пленок на прочность (рис. 13). Структурно менее упорядоченная пленка П-7, хранившаяся при -20°С, обладает меньшей прочностью и большим удлинением, а пленка П-4, хранившаяся при комнатной температуре, более прочная, но хрупкая. Хранение при более высокой температуре приводит к закономерному повышению модуля упругости в ряде пленок П-7, П-2, П-4 2.6, 2.8, 3.1 ГПа соответственно. Кристаллизация подавляется хранением в интервале от -25 до -15°С и введением в полимерное покрытие других компонентов, поэтому закономерным является большее снижение выхода ФЗ из нити с оболочкой из легко кристаллизующегося ПГБ-430 (рисунки 11,12).

ВЫВОДЫ

1. Разработана технологическая схема и лабораторная установка для нанесения на хирургические нити оболочки из ПГБ. Оптимизация условий нанесения покрытия проведена построением регрессионных полиномных математических моделей второго порядка, описывающих закономерности процесса. Адекватность уравнений регрессии делает построенные математические модели хорошим инструментом для анализа многофакторных закономерностей с большим набором экспериментальных данных.

2. Показано, что равномерное покрытие достигается при содержании полимера-модификатора в количестве 5% от массы нити. Верхний предел содержания оболочки 15% ограничивается диаметром, при котором модифицированная нить переходит в следующий МР с более высоким прочностными требованиями ЕР.

3. Установлено, что нанесение ПГБ оболочки не уменьшает, а в некоторых случаях увеличивает абсолютную прочность модифицированных нитей. Относительное разрывное удлинение нитей увеличивается, а относительная прочность в узле уменьшается прямопропорционально содержанию оболочки.

4. Показана возможность снижения жесткости и улучшения манипуляцион-ных свойств нитей введением в оболочку пластифицирующих веществ.

5. Впервые показано, что нанесение полимерной оболочки не уменьшает удерживающую способность хирургических узлов,, а степень надежности подавляющего большинства хирургических узлов увеличивается. Улучшение характеристик узлов на модифицированных нитях позволяет использовать на них менее сложные узлы, сократить расход нити и снизить риск инфицирования хирургического шва.

|40 $ 32

Б

&24 аз 16

/ -1П-2

П-4А/

/ Р V \П-

! 'А 1

А // !

// I

V !

/ / I 1 ]

Т20Т +20" С \-20 С

у "130 сут. 55 суг. ~ ПО суг.

0.8

1.6

2.4 3.2 Удлинение, % Рисунок 13 - Деформационно-прочностные кривые пленок, выдержанных в различных условиях

6. Модифицирование нитей покрытием из ПГБ приводит к заметному снижению их капиллярности, что должно положительно сказаться на течении процесса заживления хирургических швов. Снижение капиллярности обеспечено гидрофобизацией поверхности нитей и вне зависимости от природы исходных нитей происходит при достижении краевого угла смачивания стенок капилляра 89.8° и выше. Нити, контактирующие с жидкой средой торцом, проявляют капиллярность в 2.5-3.5 раза выше, чем при контакте боковой поверхностью.

7. Установлено, что оп'гимальная антимикробная активность (ЗЗР 2-4мм) и пролонгированный эффект действия антимикробного вещества (7 -14 сут.), достигается двукратным нанесением покрытия в количестве 10-12% от массы нити в состав которого входит 2-6% ФЗ. 1

8. Показано, что при хранении модифицированных нитей при комнатной температуре в оболочке протекают структурные изменения, ухудшающие ее транспортные свойства по отношению к антимикробному веществу. Влияние структурных изменений нивелируется введением в оболочку нити второго биосовместимого полимера и хранением нитей при пониженной температуре.

Содержание диссертации отражено в следующих публикациях:

1. Федоров М.Б., Вихорева Г.А., Кильдеева Н.Р., Масликова А.Н., Бонарцева« Г.А., Гальбрайх Л.С. Моделирование процесса поверхностного модифицирования шовных нитей // Химические волокна 2005. №6. С.24-28.

2. Федоров М.Б., Вихорева Г.А., Кильдеева Н.Р., Борисова Ю.К., Винокурова Т.И., Бонарцева Г.А., Гальбрайх Л.С. Структура и прочностные свойства хирургических нитей, модифицированных покрытием из полигидроксибутира-та//Химические волокна 2006. №6. С.22-25.

3. Федоров М.Б., Вихорева Г.А., Кильдеева Н.Р. и др. Антимикробная активность хирургических нитей, модифицированных ПГБ, со структурой ядро - оболочка // Журнал прикладной химии и микробиологии. 2007. Т.43 №6. С. 685-690.

4. Федоров М.Б., Вихорева Г.А., Кильдеева Н.Р., Кечекьян А.С., Герасимов В.И., Гальбрайх Л.С. Структурные изменения пленок и свойства хирургических нитей с оболочкой из полигидроксибутирата // Химические волокна. -2008 №2. С.27-30.

5. Федоров М.Б., Вихорева Г.А., Винокурова Т.И., Борисова Ю.К., Гальбрайх Л.С. Исследование влияния покрытия их полигидроксибутирата на характеристики хирургических узлов лавсановых нитей// Химические волокна. 2008 №2. С.31-33.

6. Федоров М.Б., Вихорева Г.А., Кильдеева Н.Р., Масликова А., Гальбрайх Л.С. Моделирование процесса поверхностного модифицирования шовных нитей// Тез. докл. всеросс. науч. - технич. конф. «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности (Текстиль-2005)» 2005. - М.: МГТУ. С. 132-133.

7. Федоров М.Б., Вихорева Г.А., Кильдеева Н.Р., Мохова О.Н., Бонарцева Г.А., Гальбрайх Л.С. Влияние состава и структуры модифицирующего покрытия хирургических нитей на выход лекарственного вещества II Материа- 4 лы III Всеросс. конф. «Физико-химические процессы в конденсированном

\Ö

состоянии и на межфазных границах (Фагран-2006)». - Воронеж: Научная книга. 2006. Т.2. С.641-642.

8. Федоров М.Б,, Вихорева Г.А., Борисова Ю.К., Гальбрайх Л.С. Модифицирование хирургических нитей покрытием из полигидроксибутирата II Тез. докл. Всеросс. науч. - технич. конф. «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности (Текстиль-2006)» - М.: МГТУ. 2006. С.148-149.

9. Федоров М.Б., Вихорева Г.А., Винокурова Т.И., Кильдеева Н.Р., Бонарце-ва Г.А., Гальбрайх Л.С. Структура и свойства хирургических нитей, модифицированных покрытием из полигидроксибутирата // Альманах Института хирургии им. A.B. Вишневского. Т.З. №2(1). 2008. С.37.

Подписано в печать 26.11.08 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,0 Заказ 397 Тираж 80 ГОУВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

Список сокращений.

Введение.

1. Литературный обзор

1.1. Требования, предъявляемые к хирургическим нитям, их классификация и характеристика.

1.2. Модифицирование хирургических нитей методом нанесения покрытия.

1.3. Полигидроксибутират — полимер, перспективный для медицинского применения.

2. Методический раздел.

2.1. Характеристика используемых материалов.

2.2. Методы исследования и использованные приборы.

2.3. Приготовление модифицирующих растворов.

2.4. Формования пленок полигидроксибутирата.

2.5. Разработка установки и условий нанесения покрытия на нити.

2.6. Стерилизация хирургических нитей.

2.7. Определение толщины волокнистых и пленочных материалов

2.8. Определение молекулярной массы полимера.

2.9. Оценка адгезионной прочности ПГБ к волокнообразующим полимерам.

2.10. Определение краевого угла смачивания и его связь с адгезией.

2.11. Определение деформационно-прочностных характеристик нитей и пленок.

2.12. Определение жесткости нитей.

2.13. Оценка надежности хирургических узлов.

2.14. Изучение волокнистых и пленочных материалов методом сканирующей электронной микроскопии.

2.15. Определение капиллярности нитей.

2.16. Определение количества десорбированного антимикробного вещества фуразолидона.

2.17. Определение антимикробной активности.

2.18. Рентгеноструктурный анализ.

3. Результаты и их обсуждение

3.1. Изучение адгезии ПГБ к синтетическим полимерам.

3.2. Разработка установки и условий нанесения покрытия на поверхность синтетических нитей.

3.3. Исследование физико-механических свойств модифицированных хирургических нитей.

3.4. Изучение надежности хирургических узлов.

3.5. Характеристика структуры исходных и модифицированных нитей методом электронной микроскопии.„

3.6. Изучение капиллярности нитей.

3.7. Изучение антимикробной активности нитей.

3.8. Структура и свойства пленочной оболочки на основе ПГБ.

Актуальность работы. Хирургические нити используют при каждой хирургической операции для ушивания различных тканей. Создание нитей, наиболее полно отвечающих требованиям современной хирургии, является актуальной проблемой и особенно остро она стоит в России, где ассортимент нитей, предлагаемых отечественной промышленностью, намного уже, чем за рубежом [1]. Требования к хирургическим нитям разнообразны: при достаточной механической прочности, главным образом, в узле, они должны быть атравматичными, то есть максимально щадить ушиваемые ткани, не нарушать кровоснабжения, не вызывать развитие некрозов, воспалений, при этом последнее достигается стерилизацией, снижением капиллярности и приданием пролонгированных бактерицидных свойств. Важными свойствами являются тонина, биосовместимость, нетоксичность, в ряде случаев биодеградируемость нитей, а также цвет, облегчающий их визуализацию в раневом поле, и др. В большой степени указанным требованиям отвечают нити со структурой «ядро-оболочка», получаемые нанесением на их поверхность лекарственнона-полненного покрытия из биосовместимого полимера. При рациональном выборе состава и толщины оболочки этот простой метод позволяет существенно улучшать комплекс свойств используемых в настоящее время нитей из синтетических полимеров [2].

Целесообразность использования полимера микробиологического происхождения полигидроксибутирата (ПГБ) для нанесения оболочки на хирургические нити обусловлена его биосовместимостью, биодеградируемостью и абсолютной безвредностью для организма. Кроме того, ПГБ выдерживает необходимые условия стерилизации практически без ухудшения свойств, хорошо растворяется в доступных летучих растворителях, что облегчает формирование из его растворов покрытий заданной толщины, а метод отверждения растворов позволяет регулировать их надмолекулярную и пористую структуру. Промышленное освоение ПГБ сейчас начато в России и наряду с уже используемыми полиоксиалканоатами полиглико-лидом и полилактидом он является перспективным полимером для создания различных изделий медицинского назначения.

Работа выполнена в соответствии с основными направлениями научных исследований кафедры технологии химических волокон и наноматериалов МГТУ им.

А.Н.Косыгина в рамках комплексного проекта Минобрнауки ЖС-КП.4/002: «Разработка и подготовка промышленного освоения технических ферментных препаратов для целлюлозно-бумажной и текстильной промышленности, биосвязующих и биологически совместимых пластиков, отвечающих современному мировому уровню развития биотехнологии и промышленной микробиологии» (головной исполнитель ИНБИ имени А.Н. Баха РАН).

Целью диссертационной работы является разработка способа получения хирургических нитей с оболочкой из полигидроксибутирата, обладающих улучшенным комплексом свойств. Для этого необходимо было:

- разработать условия нанесения равномерного покрытия на хирургические нити, устойчивого к перегибам и манипуляциям с нитью;

- установить влияние природы и структуры исходных нитей, толщины и состава формируемой оболочки на основные свойства хирургических нитей: прочность, жесткость, капиллярность, надежность узлов и биологическую активность;

- оптимизировать состав оболочки из ПГБ и условия ее нанесения, при которых модифицированная нить наиболее полно отвечает предъявляемым требованиям.

Научная новизна работы

Впервые показана возможность получения хирургических нитей со структурой «ядро-оболочка» на основе синтетических волокнообразующих полимеров по-лиэтилентерефталата и поликапроамида и полигидроксибутирата, высокое критическое поверхностное натяжение которых обеспечивает прочность адгезии оболочки и ядра.

Показано, что пониженная капиллярность, приобретаемая нитью в результате нанесения на ее поверхность покрытия из ПГБ, достигается главным образом за счет гидрофобизации поверхности волокна и в значительно меньшей мере за счет заполнения полимером межволоконного пространства. Впервые описано влияние стороны контакта хирургических нитей с жидкой средой на проявляемую капиллярность.

Установлена зависимость транспортных свойств оболочки из полигидроксибутирата по отношению к иммобилизованному низкомолекулярному биологически активному веществу от условий получения и хранения модифицированных нитей и упорядочения надмолекулярной структуры ПГБ. Показано, что подавление процессов самоорганизации надмолекулярной структуры полимера, стабилизация его транспортных свойств и антимикробной активности нитей достигаются при использовании более высокомолекулярного ПГБ и его смесей с другими полимерами, а также при снижении температуры хранения.

Практическая значимость работы

Разработаны состав покрытия для хирургических нитей на основе полигид-роксибутирата и условия получения и хранения модифицированных нитей, обладающих улучшенным комплексом свойств: повышенными биосовместимостью и прочностью хирургических узлов, пониженной капиллярностью и пролонгированным антимикробным действием. Предложенный способ и установленные закономерности модифицирования нитей являются основой для создания их производства и расширения ассортимента данного вида изделий.

Апробация работы

Результаты работы были доложены на Всероссийских научно-технических конференциях «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности Текстиль 2005» (Москва 2005 г.) и «Текстиль-2006» (Москва 2006), XVI Менделеевской конференции-олимпиаде молодых ученых (Уфа 2006 г.), Всероссийской студенческой олимпиаде «Технология химических волокон и композиционных материалов на их основе» (Санкт Петербург 2006 г.), III Всероссийской конференции «Физико-химические процессы в конденсированном состоянии и на межфазных границах Фагран-2006» (Воронеж 2006 г.), на конференции молодых ученых ИНБИ им. А.Н. Баха (Москва 2006 г.), 1-й международной конференции «Современные технологии и возможности реконструктивно-восстановитель-ной и эстетической хирургии», (Москва 2008г.), Межвузовской научно-технической конференции: «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности» (Москва 2008 г.), III Международной научно-технической конференции «Достижения текстильной химии - в производство» (Иваново 2008 г.)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 статей и 4 тезисов докладов на научных конференциях.

Объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, методической части, раздела с обсуждением результатов, выводов, списка использованной литературы. Диссертация содержит 138 страниц машинописного текста, 63 рисунка, 28 таблиц, библиографию из 125 наименований и 20 страниц приложения

Основные выводы

1. Разработана технологическая схема и лабораторная установка для нанесения на хирургические нити оболочки из ПГБ. Оптимизация условий нанесения покрытия проведена построением регрессионных полиномных математических моделей второго порядка, описывающих закономерности процесса. Адекватность уравнений регрессии делает построенные математические модели хорошим инструментом для анализа многофакторных закономерностей с большим набором экспериментальных данных.

2. Показано, что равномерное покрытие достигается при содержании полимера-модификатора в количестве 5% от массы нити. Верхний предел содержания оболочки 15% ограничивается диаметром, при котором модифицированная нить переходит в следующий MP с более высоким прочностными требованиями ЕР.

3. Установлено, что нанесение ПГБ оболочки не уменьшает, а в некоторых случаях увеличивает абсолютную прочность модифицированных нитей. Относительное разрывное удлинение нитей увеличивается, а относительная прочность в узле уменьшается прямопропорционально содержанию оболочки.

4. Показана возможность снижения жесткости и улучшения манипуляционных свойств нитей введением в оболочку пластифицирующих веществ.

5. Впервые показано, что нанесение полимерной оболочки не уменьшает удерживающую способность хирургических узлов, и увеличивает степень надежности подавляющего большинства хирургических узлов. Улучшение характеристик узлов на модифицированных нитях позволяет использовать на них менее сложные узлы, сократить расход нити и снизить риск инфицирования хирургического шва.

6. Модифицирование нитей покрытием из ПГБ приводит к заметному снижению их капиллярности, что должно положительно сказаться на течении процесса заживления хирургических швов. Снижение капиллярности обеспечено гид-рофобизацией поверхности нитей и вне зависимости от природы исходных нитей происходит при достижении краевого угла смачивания стенок капилляра 89.8° и выше. Нити, контактирующие с жидкой средой торцом, проявляют капиллярность в 2.5-3.5 раза выше, чем при контакте боковой поверхностью.

7. Установлено, что оптимальная антимикробная активность (ЗЗР 2-4мм) и пролонгированный эффект действия антимикробного вещества (7-14 сут.), достигаются двукратным нанесением покрытия в количестве 10-12% от массы нити, в состав которого входит 2-7% ФЗ.

8. Показано, что при хранении модифицированных нитей при комнатной температуре в оболочке протекают структурные изменения, ухудшающие ее транспортные свойства по отношению к антимикробному веществу. Влияние структурных изменений нивелируется введением в оболочку нити второго биосовместимого полимера и хранением нитей при пониженной температуре.

1. Жуковский В.А. Проблемы и перспективы разработки и производства хирургических шовных материалов // Химические волокна. 2008. №3. С.31-37.

2. Слепцов И.В., Черников Р.А. Узлы в хирургии. СПб.: Салит — Медкнига. 2000. 176с.

3. Кузьмина Н.Л., Бибер Б.Л. Абакумова Г.Л., и др. Химические и натуральные нити для хирургических и шовных материалов. — М.: НИИТЭХИМ. 1988. 79с.

4. European Pharmacopoeia Supplement 2001: 0324 "Sutures, Sterile Non-Absorbable".

5. Винокурова Т.И., Кирюхин C.M., Федорова Е.Ф. Оценка надежности хирургических узлов // Известия вузов. Технология текстильной промышленности. 1997. №4. С.12-15.

6. Адамян А.А., Винокурова Т.И., Новикова О.А. и др. Система обозначения хирургических шовных материалов // Хирургия. 1990. №12. С.77-79.

7. Сергеев В.П., Плыгань Е.П., Иващенко Е.А., Вагин Н.И., Баглей Н.Н. Разработка методов получения модифицированных хирургических нитей, соотвествующих современным требованиям медицины // Химические волокна 2002. № 6. С. 49-55.

8. Винокурова Т.И. Разработка методов оценки и исследование показателей назначения и надежности хирургических нитей: Дис. . канд. Техн. Наук. -М. 1995. 243с.

9. Буянов В.М., Енгиев В.Н., Удотов OA., Хирургический шов. М.: ТОО «Рапид-принт». 1993.

10. Винокурова Т.И., Жданов В.Ф., Михайлов Г.Д. Свойства рассасывающихся нитей «сабфил» // Альманах Института хирургии им. А.Н. Вишневского. 2008. Т.З. №2(1). С.35-36.

11. Штильман М.И. Полимеры медико-биологического назначения. М.: ИКЦ «Академкнига». 2006. 400с.

12. Кузин М.И., Адамян А.А., Викокурова Т.И. Хирургические рассасывающиеся шовные материалы // Хирургия. 1990. №9. С.152-157.

13. Danner М., Plank Н. Progress in fibers for human Implants // 90-th Anniversary of academic textile research and education in Finland "Fibers and textile for the future". Proceeding Abstracts of Posters. Tampere. 2001. P.147-159.

14. Винокурова Т.А. Идентификация состава сырья как необходимая стадия оценки качества хирургических нитей// Материалы V международной конференции15,16,17,18