автореферат диссертации по технологии, машинам и оборудованию лесозаготовок, лесного хозяйства, деревопереработки и химической переработки биомассы дерева, 05.21.03, диссертация на тему:Особенности синтеза, превращения карбоксиметилцеллюлозы и рассасывающиеся гемостатические материалы на ее основе

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИИ И ТЕХНОЛОГИИ . « л , ХЛОПКОВОЙ ЦЕЛЛЮЛОЗЫ | I о 04

На правах рукописи

Для служебного пользования Экз. № 9

ДУСНИЯЗОВ Бахтиёр Зарнпович

ОСОБЕННОСТИ СИНТЕЗА, ПРЕВРАЩЕНИЯ КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ И РАССАСЫВАЮЩИЕСЯ ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ НА ЕЕ ОСНОВЕ

05.21.03 — Технология и оборудование химической переработки древесины, химия древесины

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ТАШКЕНТ — 1993 г.

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте химии и технологии хлопковой целлюлозы.

На.учный руководитель:

доктор химических наук ТУРАЕВ А. С.

Официальные оппоненты:

доктор технических наук ПРИМКУЛОВ М. Т. кандидат химических наук, доцент ЮЛЬЧИБАЕВА С. Г.

Ведущее предприятие: Ташкентский химико-технологический институт.

Защита состоится « -/>2 » 1993 г. в час на заседа-

нии специализированного совета Д.042.10.21 по адресу: 700128, Ташкент, ул. А. Кодирий, 76..

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института химии и физики полимеров АН РУз.

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного сопета, доктор химических наук

УСМАНОВ Т. И.

ОПДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Исследование в области медико-био-логичесгких полимеров стало одним из актуальных. направлений органической химии, химии высокомолекулярных соединений, химии й технологии целлюлозы, фармакологии и медицины. В разработке таких полимеров важное место занимают природные полимеры, в частности целлюлоза и еэ производные. Целлюлоза, благодаря своей биосовместимости, возможности биодеградации, доступности и дешевизне, могла бы"с успехом применяться для похучения целого класса хирургических полимерных материалов, тем более, что она легко подвергается различным физическим и химическим модификациям, позволяющим легко чегулировать ее физико-химические и механические свойства. Включением в макромолекулу целлюлозы различных фармакологически активных функциональных групп можно придать ей направленную биологическую активность.

Несмотря на распространенность материалов на основе целлс-' лозы и ее производных, применение их в медицинской практике, особенно в качестве имплантируемых материалов, не имеет изу- ( ченного и систематического характера. В этом отношении иссло- , дования в области создания рассасывающихся материалов на основе целлюлозы и ее производных, изучения закономерностей их поведения в живом организме и роли структуры при имплантации матери- . алов на ее основе, а также придания этим материалам определенной фармакологической активности, в частности гемостатических свойств,' несомненно является актуальной задачей как химии целлюлозы, так и медицины.

Работа посвящена изучению синтеза, превращения карбокси-метилцеллшгозы (КМЦ) и ее взаимодействию с живьм организмом. Работа выполнена в соответствии с государственным планом корпорации "Фарминдустрия" № 0269-5359-01.

Целью диссертационной работы является:

- исследование особенностей процесса карбоксиметилирования хлопчатобумажной марли и гидратцеллюлоэного трикотажа до степеней замещения 0,1-0,7 с сохранением волокнистой ^структуры;

- исследование закономерностей реакции гидролитического расщепления КМЦ, и получение К!Щ с регулируемыми молекулярными параметрами и физико-химическими свойствами;

- исследование процесса радиолиза КлЦ, влияния процесса радиолиэа на физико-химические, мехлничосклё и медико-биологи-

ческме свойства КЩ-материалов, а также пострадиационный эффект;

- исследование процесса рассасыЕания КЩ пр1. имплантации в живой организм;

- исследование возможности применения КЩ в качестве рассасывающихся гёмостатических материалов для остановки паренхиматозных кровотечений;

- исследование фармакокинетики материалов на основе КМЦ при имплантации их в живой организм.

Научной новизной диссертационной работы является:

- разработка условий карбоксиметклкрования хлопчатобумажной ыарли и гидратцеллюлозного три..отажа до степени замещения 0,50,7,- позволяющих сохранить их волокнистую структуру и механическую прочность;

• - разработка методов получения КЩ с регулируемыми молекулярными параметрами путем гидролитической к радиационной деструкции;

- доказательство возможности предания целлюлозе гемоста-тических свойств посредством включения в ее макромолекулу -С^СООН-групп и зависимости гекостатической активности от структуры и молекулярных параметров КМЦ;

- установление механизма рассасывания КЩ при имплантации в живой организм и ее зависимость от молекулярных параметров;

- изучение фармакокинетики и установление ее зависимости от структуры и молекулярных параметров КЩ.

Практическая значимость диссертационной работы:

- впервые разработаны условия получения КЩ-уатериалов с СЗ 0,6-0,7, обладающих необходимыми ф я з я но -х и м и ч ее к; -.м и и медико-биологическими свойствами;

- результаты данной работы позволяют обосновать целесообразность применения КЩ-материелов в качестве гемостатическик средств для остановки паренхиматозных кровотечений;

- рассасывающийся гемостатический матерка! Темоцел" на основе КОД, в соответствии с решением Комитета по новой медицинской технике {¿3 Российской Федерации, прошел клинические испытания в 5 центральных клиниках и рекомендован для применения в медицинской практике.

Результаты диссертационной работы являются основой для создания технологической линии по выпуску нового гемостатичес-кого материала 'Темоцел".

Апробация работы. Основное содержание работы докладывалось и обсуждалось на Всесоюзной конференции "Проблемы использования целлюлозы и во производных в медицинской и микробиологи- ' -.¿скоЯ промышленности" (Ташкент, 1989); Всесоюзной конференции "Проблемы модификации природных и синтетических волокнообразу- . ющих полимеров" (Москва, 1991).

Объем работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы и 38 рисунков. Список литературы включает. 197 наименований работ отечественных и зарубежных авторов. •

Структура диссертационной работа. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части и обсуждения результатов," выводов и списка использованной литературы.

■Обзор литературы посвящен анализу данных по синтезу, превращению и свойствам КЩ, методов проведения реакции этерифика-ции целлюлозы. Также обсуждаются методы получения рассасывающихся в организме материалов на основе производных целлюлозы.

В экспериментальной части описываются характеристики исходных целлюлозных материалов, методика проведения реакции карбоксиметилирования, гидролитической и радиационной деструкции, методы исследования физико-химических, механических свойств исходных и карбоксиметилиро.ванных материалов-.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ОСНОВНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Хлопковые и гидратцеллюлозные материалы не подвергаются биологической деструкции при имплантации в живой ори. и м. В результате включения в макромолекулы целлюлозы гидроДтеышх ) карбоксиметильных групп, они приобретают свойства рассасывания. В связи с этим в работе впервые рассматриваются условия карбоксиметилирования хлопчатобумажных и гидратцаллюлозных материалов с сохранением их волокнистой структуры, обеспечивающей соответствующие эксплуатационные свойства.

Влияние условий карбоксиметилирования на

свойства КЩ-материалов

Реакционноспособность целлюлозы в реакциях зпмещения 0Н-групп, в частности при этерификации монохлоруксусной кислоты (Г/ХУК)', зависит от нескольких факторов - структуры, предварительной активации, среды и т.д.

Реакцию карбоксиметилированкя проводили в условиях, позволяющих сохранять волокнистую структуру, следовательно механическую прочность. Мерсеризацию материалов проводили 18-45 %-ньми водными растворами щелочи в смеси с ИГ1С. Этерификацию щелочной целлюлозы проводили МХУК в среде различных алифатических спиртов.

Изучено влияние среды на степень этерификации (СЭ) Х/Б-ных и ГЦ-ных материалов (таблЛ). Сравнение влияния алифатических спиртов по диэлектрической проницаемости системы показывает, чго ока не коррелирует эти показатели, а зависит только лишь от природы растворителей. Наименьшая реакционная способность ОН-групп проявляется в случае проведения реакции в водном растворе, что обусловлено коллапсом пор и микротрещин при-овработке водными растворами едкого натра. В случае алифатических спиртов они играют роль транспорта как Ык.0Н, так и МХУК. Отличительной особенностью данного метода .отерификации является сохранение волокнистой, структуры целлолоэньгх материалов

Таблица I

Влияние реакционной среды на СЭ целлюлозных материалов ^МаОН= М°ЛУЛЬ реакции отерификации 1:58; С

10 %; Тм= 333 К;

_= 333 К; х

мерс"

4,5 час; Тэтер=4,0 ч

Реакционная

¡Диэлектрическая

Хлопчатобумажная ¡Гидратцеллюлсзная • нить : нить

¡проницаемость : СЗ -- - ^ СП С СП

Вода 81,00 0,18 1900 С, >1 245

Метанол 32,63 0,29 1830 0, •12 23С

Этанол 24,30 0,33.. 17 да 0, 16 РЛС

Н-пропанол • 20,01 0,37 1.340 0, 49 130

2-пропансл 18,30 0,46 1140 0, 62 120

Бутанол 17,30 0,32 -1390 0, 44 .190

Изо-бутанол 17,24 0,25 1370 0, 46 180

Исследование кинетики отерификации ГЦ и Х/Б-материалой с 1ХУК в растворе КПС показывает, что скорость реакции в случае ГЦ материалов намного больше, чем в случае х/б-ньсс. Вид кинетической кривой карбоксиметилированных х/б-материалов отличается от ГЦ-ных материалов, как бы имеет индукционный период.

Это обусловлено' тем, что надмолекулярная структура х/б-матери-алов имеет более плотную упаковку,и поэтому начальная скорость реакции намного меньше. С увеличением степени замещения (СЗ), соответственно разрыхленное ти структуры, скорость реакции'увеличивается. Но в пределе С3=0,4 и далее она опять уменьшается, за счет стерического затруднения реакции этерификации. Такое различие в реакционной активности, естественно, обусловлено влиянием надмолекулярной структуры х/б-матеркалов.

Результаты исследования влияния концентрации эмульсии щелочи в ИПС на СЭ показывают,- что с увеличением концентрации мер-серизирущего агента СЭ увеличивается". Причем при максимально-возможной концентрации НаСН в эмульсии (при 45 %-иой концентрации) наблюдается наибольшее значение СЗ (табл.2), что обусловлено разрыхлением структуры целлюлозных волокон.

Таблица 2 •

Влияние концентрации эмульсии ЫаОН п ИПС'на степень, этерификации (Сщу^Ю %1 мерсериз.- Ц:ЫаОН 1:58; ж/м зтериф. Ц:ЫаОН:МХУК - 1:40; Т= 333 К; ^ 4 ч, Т., = 4 ч 30 мин.

м

-,-5---—.........

^IIаОН * Хлопчатобумажная нить :Г'кдратцеллюлозная нить .

масс Л : СЗ : СП : СЗ . ° : СП

'12 0,04 2700 0,07 227

18 0,12 2700 0,27 215

24 0,17 24 50 0,32 210

30 ■ 0,28 2130 0,41 170

45 0,46 ИЗО 0,62 120

Известно, что в процессе этерификации целлюлозы протекают две конкурирующие реакции - образование эфиров целлюлозы и реакция МХУК с НаОН, являющаяся побочной. Следовательно последнее зависит от содержания '/ХУК в реакционной среде.

Изучено влияние концентрации этарифицирующего агента МУК на СЭ и СП целлюлозных материалов (табл.3)

Результаты исследования показывают, что с увеличением концентрации {/ХУК до 10 % увеличивается и СЗ. Однако, дальнейшее увеличение концентрации МХУК приводит к уменьшению СЗ, что обусловлено увеличением скорости побочной реакции. Такая же картина наблюдается и в случае изучения влияния модуля реакции

на СЭ.целлюлозных материалов.

Таблица 3

Влияние концентрации ЫХУК на СЭ и СП целлюлозных • материалов (С]ч];йор= 45^; ж/м мерсер.- I :Ь8; ж/и этер,- 1:50, Т= 333 К; Тэ= 335 К; 4 ч;'См=4ч 30м)

¡концентрация мш.Х ¡Хлопчатобумажная нить ■-Гидратцеллгалозная нить

: СЗ : : СП : СЗ : СП

2,5 0,16 1170 ' 0,32 160

3,5 0,21 ИЗО 0,36 160

■7,0- 0,36 1:7о 0,44 160

.10,0 0,46 1140 0,62 120

15,0 ■ 0,39 • . шо 0,54 ' НО

.20,0 0,32 1095 0,49 по

Зависимость глубины реакции карбоксиметилирования целлюлозных материалов от температуры реакционной среды экстремальна, с максимумом при 233 К (табл.4). Увеличение температуры реакции приводит к увеличению как основной, так и побочной реакции. Увеличение температуры реакции сипе 333 К приводит к сн'.г-.енна СЗ, которое обусловлено возрастанием скорости побочной реакции.

Таб?;:ца 4

Влияние температуры реакшгл карбокекметилюс:-ания кч

СЗ и СП целлюлозных «а7ер;:алои (С^,.-^ А: 7;

Ю %; Тм= 333 К; я/и иереер ~ 1:5о;'к/и ■■■¡•.""I ¿0;

4 ч» V 4 ч 30 да.н.

Температура реакции, л Хл о п чатоб^ма-г н й ¡' 1 и ;':').> -•¡Ч-.лпап.;';::.' митч.

СЗ : СП - - Го СП

293 _ 1700 ;;зс-

303 0,07 1420 с, к 100

313 0,17 12С0 0,26 160

323 0,36 1120 0,51 • 120 '

333 0,46 1100 0,6,4 120

338 0,40 ЮЬО 0,53 105

343' 0,34 0,46 90

С увеличением температуры реакции уменьшается СП карбокси-метшшрованных материалов. Это объясняется окислительной деструкцией кислорода воздуха, но не деструктирую'дш действием . ,>оцесса карбоксиметилирования.

На основании кинетических кривых реакции караокенметили-роваьия при различной температуре рассчитаны константы скорости реакции для различных температур (табл.5).

Расчеты показывают, что константа скорости реакции увеличивается с увеличением температуры. Константа скорости реакции х/б-материалов' ьамног'о меньше, чем ГЦ, что и доказывают кинетические данные.

Таблица 5

Константы скорости реакции карбоксиметилирования гидратцеллюлозных и хлопчатобумажных материалов

Температура карбоксиметилирования, КГ

293 ЗСЗ 313 323

Хлопчатобумажная нить х Ю^1

2,00 1,60 2,27 7,26

:Гидратцеллплозная I нить х Юб

2,29 4,35 6,91 13,05

Одним из важных условий, отличающих данную реакцию карбоксиметилирования от традиционной является сохранение волокнистой структуры (т.е. материалы должны иметь определенную прочность). Карбоксиметилирование целлюлозных материалов приводит к уменьшению прочностных показателей, однако, остаточная прочность является достаточной для придания эксплуатационных свойств К1Щ~мат ер налам.

Таблица 6

■ Изменение прочностных показателей гидратцеллилоз'ных и хлопчатобумажных материалов при карбоксиметилировании

Наименование образца ¡Прочность О : долевая бразца, Н : поперечная

¡'.сходная марля 100,00 47,30

Исходный трикотаж 41,50 27,00

КМ - х/б марля, 03-0,63 28,2.0 6,30

Ж - ГЦ-трикотаж, СЗ-0,62 21 ;95 3,52

Изучение структуры и физико-химических свойств

карбоксиметилироеанных материалов

.Включение карбоксиыетильиых групп в целлюлозную макромо-ленулу.существенно меняет их физико-химические показатели. С увеличением СЗ меняется степень ьркетаиличности. Увеличение СЗ от 0 до 0,4 приводит к падению СК от 70 до 07 % и возрастанию углов разориентации от 34° до 42°. Дальнейшее увеличение СЗ в хлопковом волокне до 0,68 приводит к увеличению СК до 70 % и угол разориентации становится меньше и составляет 39°. Это обусловлено более жестким условием этерификации и большего времени.нейтрализации, в которой возмокна частичная ре[фисталлизация, что не наблюдается в случае гидратцеллю-лозного волокна. При карбокйиметилировании ГЦ-материалов наблюдается прямая зависимость, т.е. увеличение СЗ от 0 до 0,6 приводит к уменьшению СК от 54 до 45 %.' Уменьшение СК карбок-симетилированных материалов объясняется разупорядочением структуры целлюлозы в процессе этерификации.

Исследования ссрбционньтх свойств КЩ-матери&юв показали, что увеличение СЗ приводит к повышению сорбции паров еоды. Так, при относительной упругости пара 65 %-т.я сорбция г.аров воды образцами ГЦ и КЬЦ со С3=0,6 составляет.-И,9 и 21 соответственно.

Очевидно, установленные глубокие структурные изменения, на молекулярном и надмолекулярном уровнях, лроиеходяцие ьри этерификации, обуславливают появление рассасывающихся свойств в целлюлозных материалах.

Гидролитическое расщепление нарбоксиметилц\гллюлозы

Выпускаемая промышленностью КЩ композиционно г молекулярно неоднородна. С целью получения образцов с различной СП и молекулярной однородностью была проведена работа по комплексному исследованию гидролитического (гомо- к гетерогенного) расщепления КЩ. При исследовании использована К1'Щ с СЛ=530 и СЗ=0,Ь. В качестве гидролизирующего агента применена соляная кислота.

Изучена кинетика реакции гидролитического расщепления НМД. Результаты исследования показывают, что расселение вначале идет с высокой скоростью (рис Л), причем с увеличением мольного соотношения На-КЩ:НС1 возрастает скорость реакции. Такая же

картина наблюдается и при увеличении концентрации кислоты. Зависимость скорости реакции соотношения Ыа-К\!Ц:НС1 носкт аномальны? характер, т.е. до соотношения 1:3 наблюдается незначительная скорость, которая затем сильно возрастает при соотношении 1:5. Дальнейшее увеличение соотношения не оказывает влияния на скорость реакции.

Исследована кинетика реакции гомогенного гидролитического расщепления К?Щ при различных температурах. С увеличением температуры скорость реакции гидролитического расцепления значительно повышается. Однако внход карбокскмзти-целлюлозы резко уменьшается и достигает 35 %. Ого обусловлен-,» том, что с уменьшением СП эффективность осаждения ¡í'.iU (в нерастворителе) снимается. Заметное влияние на скорость реакции оказывает концентрация HCl, С увеличением концентрации до 10 г-зкв/дм^ степень расщепления достигает предельного значения.

Изучена также температурная зависимость гомогенного гидро-' литкческого расщепления карбоксиметилцеллялозы. При гомогенном гидролитическом расщеплении наблюдается прямая зависимость и она более чувствительна к температуре, нежели при гетерогенном. Это обусловлено тем, что в растворе происходит более равномерное расщепление макромолекул líVilt. Интенсивность реакции объясняется увеличением относительной каталитической активности с увеличением температуры среды.

Молекулярные параметры гидролитически расщепленной КМЦ

■ Дпя оценки молекулярной и композиционной однородности проведено фракционирование методом дробного осаждения, в соотрег-ствующих системах растворитель-осадитель. Для К'.^Ц с У-50 ис-

пользована система /растворитель-осадитель/ вода и - пропанол: метакол (5:4) с добавкой электролита, с целью уменьшения электростатического взаимодействия в растворе. Для КМЦ с ^ =20-50 предложено последовательное фракционирование в двух системах, так как производят разделение на водорастворимую и водонераст-воримую части. Водорастворимую часть фракционируют в системе _ растворитель-осадитель-вода-у.етанол : Н-прспанол (5:4) с добавкой электролита, а водонерастворимую часть фракционируют в системе кадоксен:вода (1:1) - метанол:Н-пропанол (1:1). Для КЬЦ с у =20 предложена система кадоксен:вода (1:1) - метанол :Н-пропанол (1:1).

■ На основании проведенных исследований построены ИКГС образцов ККЦ со средней■ СП-530 (-исходная), 442 и .127 Гидролитическое расщепление незначительно изменяет композиционную однородность. Увеличение' глубины превращения приводит к образованию более равномерных по составу КМЦ,-что связано с вымыванием определенных растворимых частей при расщепленииг а также удалением агрегатов с низкой СЗ при центрифугировании. НКРС ЩГД, полученная по гомогенному расщеплен™, более однородна, чем по гетерогенному расщеплению

С.целью оценки молекулярной однородности íостроеш интегральные и дифференциальные хркт-ыо КМЦ, полученные путем гидролитического расцепления. Исходная а'МЦ tutee? более пкрокое 1ÜÍP, причем СП колеблется от. 150 до ¿1 СО. С уггаг^ент; глубины превращения становится болоо однородной как. по составу, та»: и по молекулярной t.-acce. Г-»Д» полученный г/том .••оксгекногс гид-

(¡W \А/ о/

С

Рис.2, '/¡нтегоальные

200

600 юоо

чоо

ролиткческого расщепления, икеет более узкий МЫР, чем Ю\Ц, полученный по гетерогенному расщеплению.{ рис. 2 ).

Таким образом, проведенные исследования позволяют получать путем гидролитического расщепления, более однородные по ММ и композиционному составу образцы КМЦ. Полученные образцы представляют несомненный интерес при разработке хирургических изделий с регулируемым сроком рассасывания, лекарственных полимеров с установленным сроком выведения из организма.

Гамма-облучение 'КМЦ-материалов

Исследование влияния гамма-облучения на КМЦ-материалы продиктовано тем, что хирургические изделия на основе последних подвергаются .гемма-облучению с целью придания им стерильности и ряда других эксплуатационных свойств, в частности для придании фрагментируемости и т.д.

Исследовано влияние гамма-облучения на физико-механические показатели КМЦ-материалов, в зависимости от поглощенной дозы облучения (табл.7). Установлено, что с увеличением дозы об- ■ лучения до 10 кД*/кг ухудшаются прочностные показатели и уменьшается СП КМЦ-материалов. При дозе облучения 10 кД*/кг превалирует реакция сшивания. Уменьшение СП и физике механических показателей КМЦ-материалов при гамма-облучении объясняется деструктивными процессами, обусловленными образованием свободных

Таблица 7

Влияние гамма-облучения на физико-химические и механические свойства КМЦ-материалов (С3=0,55)

Поглощенная доза '.Степень поли- : облучения,кда/кг гмеризации (СП): Разрывная прочность, Н долевая : поперечная

0 ■210 21,95 3,52

I 190 22,83 3,92

2 120 26,75 2,94

' 5 80 25,18 2,94

10 70 21,95 2,64

20 40 18,22 1,96

30 30 12,74 1,27

40 30 7,84 1,76

■50 25 10,19 1,96

60 20 _ _

радикалов. Образующиеся свободные радикалы в зависимости от степени стабильности оказывают влияние на физико-химические гвойства КМЦ-натериалов. В связи с этим является необходимым оценить характер образующихся при гамма-облучении ШЯД-материалов радикалов в дозе, которая обеспечивает им необходимые эксплуатационные свойства и стерильность.

Одним из методов исследования свободных радикалов, образующихся при гамма-излучении, является ЭПР-спектроскопия. Результаты исследования показывают, что ЭПР-спектры гамма-облученной ЬЭД существенно^ не отличаются от спектров ЭПР гамма-облученней целлюлозы и обусловлены в оског'ом одними и теми же типами парамагнитных частиц. По литературным данным такие спектры ЭПР являются геометрической суммой трех отдельных сигналов: синг-лета, дуплета и триплета.

Дуплет и триплет обусловлены радикалами, образующимися в результате отрыва атома водорода от первого и четвертого углерода пиранозного кольца. СинглетныЯ сигнал в спектрах ЭПР образуется в результате отрыва атома водорода у гидроксильной группы, связанной с атомом углерода в положении 2.

Рис.3, Спектры ЭПР целлюлозы (I) и КМЦ (2), (условия: давление 1,33*10"^ Па, Т=77 К)

Проведенные ЭПР-спектроскопические исследования с ростом продолжительности хранения показали, что через 3 суток после облучения центральные компоненты в спектрах ЭПР не обнаруживаются.. Форма сигналов не изменяется, а интенсивность сигналов ЭПР уменьшается и через 14 суток сигналы ЭПР не обнаруживаются (рис.3). .

С целью изучения термост.абильности радикалов, возникших в процессе радиационного облучения, были сняты спектры ЭПР КМЦ в зависимости ох температуры (рис.4). Результаты исследования

Рис.4, Кинетика гибели свободных радиуалов в гам-ма-облучаннсм "КМ-вис козном •трикотаже при'хранении.

(О

(2

Т, Сутки

показали, что при поеыпюнии температуры до 363 К в спектрах ЭПР КМЦ радикалы не обнаруживаются, в отличие от' гидратцеллюлозы.

Исходя из спектральных показаний, можно считать, что радикалы, образованные при радиолизе КМЦ менее термостабильни, чем в целлюлозе, это связано прежде всего со структурой КЩ. Известно, что КМЦ является гидрофильной и, соответственно, пластифицирующее действие влаги играет важную роль в молекулярной подвижности в полимэре, а гибель радикалов прежде всегз лимитируется структурой и, соответственно, подвижностью мак- • роцепей в КМЦ.

Методом ГПХ исследовано влияние гамма облучения на молекулярные параметры К!Щ,в зависимости от поглощенной дозы облучения (табл.-8).

Таблица 8

№ : Образец : Мр х Ю-3 = -2 : 1,5 хЮ ' : М хЮ-3 1 м д

I .Исходный 31,0 55,2 11,2

2 Гамма=2,5. 24,5 52,0 ' 8,4 6,0

кДж/кг

3 Гамма^ЗО 3,6 11,0 1,3 8,4

кДж/кг

Как показывает результаты исследования, с увеличением дозы облучения уменьшается ММ образцов. Особенно сильное падение значения наблюдается у образца с поглощенной дезой облучения 30 кДж/кг.

С целью оценки молекулярной однородности построены дифференциальны«*; кривые ЮТ КЩ, в зависимости от поглощенной дозы облучения (рис.5). Как показывают результаты исследования, с увеличением дозы облучения уменьшается-ММ и растет полидисперсность.

Рис.5. Дифференциальные кривые ШСР образцов, облученных образцов Ыа-КМЦ: I - исходный; 2 =2,5 кДк/кг; 3 - % = 30 кДж/кг.

Рентгенографическйе исследования показывают, что увеличе- • ние дозы облучения от 10 до 30 кДк/кг приводит к уменьшению СК от 42 до 38 %, соответственно. Это обусловлено аморфизацией образцов иод влиянием гамма-облучения.

Структурные исследования электронно-микроскопическим методом показывают, что после облучения поверхность как бы вытравливается, возможно за счет аморфизации, проявляется более четкая глобулярноеть, зернистость и дане фибриллярноеть и слоистость. Сохранение такой упорядоченности, очевидно, обеспечивает необходимую прочность при низких СП (СП=30).

Таким образом установлено, что гамма-гоблучение КМЦ-материало в приводит к глубоким деструктивным, а также структурным изменениям, что дает возможность регулировать эксплуатационные свойства материалов на основе КМЦ.

Медико-биологические свойства карбоксиметилированных целлюлозных материалов

Данная часть работы посвяШена исследованию" гемоетатических свойств-КМЦ в зависимости от ее структуры и молекулярных параметров, разработке новых хирургических материалов, обладающих гемостатической активностью и рассасывающихся в организме. Исследованию подвергнута КМЦ в-виде порошка, марли и трикота-ка.

С целью установления факта геыостатического действия КМЦ, про г где.чо сравнительное исследование времени остановки кровоте-

чения с полимерами, близкими по структуре к ККЦ (табл.9)

Таблица 9

Сравнительная оценка гемостатического действия полимеров

Наименование :Содержание -СООНгФизическая ¡Гемостатический полимера ' ггрупп, моль% :структура ;э(?фект, с_

КМЦ-порошок

1ШЦ-марля

Целлюлоза

Нектовая к-та

Полиметакри-ловая кислота

Контроль

80 70

84 100

Рыхлый пор-к Марля

Рыхлый пор-к

I»

Рыхлый пор~к Марля

75-12 90-120 '410-420 160-180 400-420

410-420

Наличие в макромрлекуле - СООН групп в случае полиметакри-ловой кислоты не приводит к г.емостатическс:^/ действию, а сама целлюлоза такче не оказывает гемос'атического действия.

Результаты исследования показывают, что для проявления ге-мостатичеокой активности содержание карбоксильных групп в макромолекуле является необходимым фактором для проявления гемо-статической активности,'но не решающим. Для проя ления гемостатического действия, кроме того необходима полиангидроглюкопи-' ранозная структура.

Гемостатическая активность КМЦ зависит от содержания карбоксильных групп. Результаты исследования показали (табл.Ю), что с увеличением СЗ гемостатическая 'активность возрастает. Эти результаты указывают, что - СССН группа способствует' усилению агрегации и трсмбообразования. Влияние исходной структуры материала на гемостатическую активность наблюдается при сравнении КМЦ-марди и КЩ-трпкотажа. Таблица 10

Зависимость гемостатической активности от содержания -ССОН групп

Материал : СЗ, мол.?! : ■ СП '■: : Гемостатичес кий эффект, с

КМЦ-марля • 15 805 21б£ 15

г? ' 30 745 156± 15

и 40 750 126± 10

» 66 770 90- Г Л * и

КМЦ-гр икотам 38 257 (-л-* 10

(При содержании -COOK групп,соответственно 40 и 33 мол.%). При о том время остановки кровотечения составляет-12б±Ю и 96-^10 с, соответственно,.т.е. более разрыхленная'структура в гидратцеллю-лозе, на основе" которой изготовлен КУД-трикота^ приводит к улучшению гемостаза.

Изучено влияние разрыхленноети структуры на гемосгатичес-1'Ий эффект КМЦ-материалов. Результаты исследования показывают, что с уменьшением объема радиуса пор уменьшается гемостатичес-коя активность КУЦ-материалов, такой эффект обусловлен увеличением вероятности агрегации кровяных элементов при увеличении разрыхленности структуры.

Результаты исследования острой и хронической токсичности, аллергогенности и коканцерогенности показали, что исследуемые материалы нетоксичны и не обладают коканцерогенностью, аллергических реакций не вызывает.

Изучено влияние молекулярных параметров КМЦ-материалов на механизм и сроки рассасывания при имплантации их в живой организм.

Проведенные подробные исследования показали, что материалы' на основе КЩ, б отличие от целлюлозы, полностью рассасываются в организме, и это прежде всего зависит от молекулярных параметров, структуры и места имплантации.

¿армакокинетика КМЦ-материалов

Для проведения фармакокинетики КМЦ-мз.териала была синтезирована униформа ^С-КМЦ. Препарат имплантирован в печень животных в дозе 2 мг или 45,45 мккюри. Изучение распределения ^С-КМЦ показывает, что значительная часть имплантанта рассасывается уже п первые дни после имплантации. Растворенный имплантант выносится с током крови из печени, распределяется по органам и элиминируется с мочой и фекалиями.

Судя по кумулятивной кривой, в первые 10 дней выводится около 43 % препарата. При этом'81 % экстретируемой метки выводится с мочой, и только 19 % - с фекалиями.'Можно предположить, что с мочой выводится низ.комолейулярная фракция КЩ, которая проходит через постгломерулярные щели почечной ткани. Фракция с большей ММ- захватывается элементами РЭС и выводится через желудочно-кишечный тракт. Наибольшее количество меток находится в печени (40 £); далее следуют почки, кровь, селезенка. Как видно, накопление метки в органах во многом определяется их функциональной активностью и ММР препарата.

Так, свойство почек концентрировать в себе вещество, прежде

чем выводить, отразилось и на аккумулировании í^C-K'flí. Значи-

тл '

тельную концентрацию С—КГ.1Ц в селезенке можно, объяснить ч<;

•только хорошим кровоснабжением, но и развитой Структурой ЮС. Если низкомолекулярная фракция в .основном выводится через 10 суток, то элиминация оставшейся высокомолекулярной фракции растя- • гивается на месяцы. За 120 дней наблюдения с ^очой гышло 52,52 %, а с фекалиями 47,48 % препарата. ]

Морфологические и гистологические исследования различных-образцов КМЦ указывают,, что определяющими условиями процесса- -рассасывания являются |гидролиз основной цепи, фагоцитоз и микро- ' фагальный пиноцитоз.

Установлено, что Н-КМЦ обладает местным гемостатическим ■ действием и, будучи имплантированным, полностью рассасывается. В процессе проведении^ исследований рекомендовано:для медицинского применения три вида геыостатического материала. По этим изделиям составлена НТД. _

Рассасывающийся гемостатический материал "Гемоцел" прошел

полное клиническое, испытание в ведущих медицинских учреждение

1.3 РЗ:1-ом Московском медицинском институте; НИИ урологии КЗ

ЕМА им.С.i.!.Кирова; Г1Е 7, кафедре урологии; ГКБ I? G8, кафедре

урологии-(г.Москва) и'рекомендован к применению в медицинской '

практике. В настоящее время осваивается опытное производство

"Гемоцела". . •

ВЫВОДЫ

1. Псследопдна реакция карбоксиметилирования гнгратцеллю-лозных, хлопчатобумажных материалов до глубоких степеней замещения. Установлено, что проведенные реакции мерсеризации и карбоксиметилирования в присутствии алифатических спиртов приводят к высоким СЗ-(0,6-0,7) при сохранении волокнистой структуры материалов. При,этом разрывная прочность в случае гидратцеллюлоз-ного трикотажа меняется от 4,15 Н до 21,95 Н, а в случае хлопчатобумажной марли от 100 Н до 2Я,2 Н.

2. Микроскопическими, рентгенографическими, сорбциокньми ■ . методами установлено наличие-глубоких-'Структурных изменений при карбокс'/метилировании как хлопчатобумажных, так и гидратцеллю-лознкх материалов, проявляющиеся в аморфизация структуры, особенно с увеличением степени замещения, появление микротрчдкн, крупных пор и др. изменений, что обуславливает появление 'отли-

— «г.и — ,

чительных от целлюлозы медико-биологических свойств карбокси-иетилированных материалов. .

3, Впервые;проведено систематическое исследование гетерогенного и гомогенного гидролитического расщепления промышленной 10" 1 в присутствии HCl в органических средах. Найденные условия гидролитического расщепления КМЦ позволяют получать КМЦ с СП от 30 до 520 с узким ММР. При этом СЗ изменяется незначительно, что подтв рждено путем фракционирования м/доп. дробного осаждения

'1. Установлено, что гидролитическое расщепление КМЦ при-годит к изменению ее структуры. С Увеличением глубины гидролиза г случае гетерогенного расщепления, увеличивается CK, уменьшаются сорбционные показатели, на волокнах появляются продольные и поперечные трещины, а в случае гомогенного расщепления структура полностью амортизируется, увеличивается сорбционная способность.

5. Исследовано влияние ^-излучения на КМЦ-материалы, Методам ЭПР-спектроскопии установлено, что при рентген-облучении -характер образующихся радикалов идентичен с самой целлюлозой и . активные радикалы в КМ-гидратцеялюлозном материале исчезают'за К суток.

Установлено,'что с увеличением поглощенной дозы уменьшается прочности ММ образцов. С увеличением дозы облучения поверхность волокна Ю1-материалов как бы вытравливается, проявляет более четкую глобулярноеть, зернистость и даже фибриллярность и слоистость, что дает возможность регулировать эксплуатационные свойства материалов на основе КМЦ.

6. Впервые установленог что благодаря наличию С00 Н групп я (i -ангидроглюкопиранозного цикла КМЦ обладает гемостатической активность», причем активность зависит от молекулярных параметров и надмолекулярной структуры. С увеличением СЗ и уменьшением СП гемостатическая активность возрастает. Такой же эффект иаб-лгщается при разрыхлении структуры КМЦ.

7. Установлена способность к рассасыванию КМЦ гидратцеллю-, лозных и хлопчатобумажных материалов при имплантации их.в живой организм. Вперрые обнаружено, что с измененнем СП КМЦ-марли от 400 до 100'уменьшается срок рассасывания в -1-5 раз. Проведенные фдрмакокинетические исследования униформы КГ.ТЦ после ее имплантации в печень жикогкых показали полное ее рассасывание через 100-12.0 суток, элиминации ее'из организма без кумуляции с мочой ü фекалиями.

8. Ча основании экспериментальных и клинических испытаний . предло:?.'.-.-: новый гемостатический рассасываюцийся материал "Гемоцел" Полнота излонения материалов диссертаций в огубликованьых

работах.

1. Feciemie о вьщаче Авторского свидетельства рт I6.D3.92 по заявке J» 4926523/14-29939 от СО.04.91 г. Способ получения гемо-' статического материала /ТУраес A.C., Дусниялов Б.З., Лруета-мов Д.Л., Бегалиев У,Э. (Публ.в открытой печати nrur, •щена).

2. Тураев A.C., Грачев Л.Н., Дус}Ш?зов Б.З., Арустч ов Д.Л., Над-кипутдинов Ш. Гемостатическая активность и' сг.ос: 'ность к рассасыванию карбоксиметилцеллвлозы Димико-фармацсвткческий журнал,- 1990.- fi5 8.- С.47-52.

3. Тураев A.C., Надкимутдинов Ш., Дусниязов В.З. Зависимость характера и срока рассасывания карбоксиметилцеллюлоэы от ее структуры и молекулярных.параметров /Тезисы дога.УШ-Есесопз-ного научного симпозиума "Синтетические полимеры .медицинского назначения".- Киев.- 1989,- С.131-132. .

4. Тураев A.C., Дусниягол В.З., Наджимутдинов И. Гемос.татлчес-чая акп:п!сс:ь карбоксиметилцеллюлозы /Тезисы докл.Есесоазн. конф,"нро<5лемь' использования целлюлозы и ее производных и медицинской и микробиологической промышленности".- Ташкент,-1989.~ С.27.

5. Тураез A.C., Дусниязов Б.З., Надкимутдинов Ш. Карбэттиметили-рование целлюлозных материалея- /Тезисы докл.Всесоюзн.конф.по ■ физике и x'.'.mvü; цоллзлг:.чц".~ Минск,- I99C.- С.26С.'

6. Паршина Н.И.,, /?усния.зоа В.З., Тураев A.C., Веакурова О.Н., Таканаев A.A., Сжлхт tu Ли Ските? .меченой ХЧС-КМЦ /Тезисы докл.Х:-Всесопзнпго cawytmn по проблеме "Физиологически ак-тпг-нкс? соединения, ме-пшже рядкоак:кпиь:ни г. стабкльни.«*. изотопами'*.- Звенигород.- 1991.- C.II2-II3.

7. Тураев A.C., Дуснияяся Б.З., Бурханова Н.Дк., Персккулова X, Радиационная деструкция карбоксиг/етклированкьг/. материалов / Тезисы докл.Всееоюзи.конф."Химия и реакцконноспособнос. ь целлюлозы и ее производных",- Чолпсн-Ата.,- 1991.-C.II9-I20.

8. Тураез A.C., Дусннязоз Б.З., Бегялиеэ У.д., п'с-^Х-'-Д *<•■»> з К., Арустаков Д.Л. Гемостатическ»'й уагери.-ьл на осно».э карбскси-метилиеллялозн /Тезисы докл.Неестлозн. конф. "Гробики уодкфинации природных и синтетических зелокиг.обргзут гто ли "-рол".-Москва.- 1991,-С. :С7-1С'3. • *

Т'-/ЛБ0,'СШТ11ШЩт1Ш03ЛН1Ф1Г ОЛШИЫ ХУСТСШШРИ, УБИ З'ЗГЛРТ^И1' тм. и!7 1ЮШШ АСГСГЩЛГИ СУГИЯУВЧ/.П г.ОН . ШТЛТУВТШ МАТЕРИА.ШР '

Б.З.Дуешшзовшшг диссертаоисн яви целлюлоза ва унинг хосила-гари асоснда медико-биологик вдорк молекулали биршшзлар яраткш иаби актуал муамшога бегйшланган.'

диссертапиок гаада №а'лтирилган фармакология активликга эго б9лган, .¿Урилиб кетувчн жафрохлик материалларни олиш максадида пахта толаск (пп) ва гидра таеллшоза матэриалларини карбоксиметил-ллш тзддик этилган.

Карбоксимехпллаш реакиияси иеллшозэ материолларинииг толалик ссрудтурасинк ва тегишли мустахкамлия к^рсатяичларини саклаб коли,ига шнек борувчи, анъшювий услублардан фар^ли Уларок натрий ищоршпшг 45^ эрптмаевда, нейинчалик монохлорсирка кислотаси ёр-дамида этерифпквоия килш ва хлорид кислотасинпнг спиртли эритдоа-ендл ишлов б ерш ерцали олиб борилди. .

репкиияшшг кипе тик 'пяраметрлари таклиф этилган-шароитларда тадащ. тздклк этилган ва улариинг иеллшозанинг надмолекудяр ст-руктурасига боьищлиги аншуюнгап,

!,№ м.'!1), пушгагдек, карбоксиметилланган каториэлларга туфли ишлов бор.:а чук.ур структуравЯЯ Узгаришларга олиб келадики, бу Уз нивбатида, полимеризация даряжаецнинг ва молекуляр-массавий так-симлгшшшпг .^згариишгя ва апчайин бир хил 1<МЦ олищга имкон беради Кпрбоксиметола^ган целлюлоза материалларга гамма-нурлашишинг тт.спри тадсик. этилган. тадкшузтнинг бу бУлими комплекс ва куда мукпммал утказилган.

усбу тадкшеотлар на тикалари датор янги тиббиёт лщеулотларини кслоб чхкгапга имкон берди, хусусан, аденомэктомия учун кон ?Ухта-тупчн материал шла б чицилган.

КМЦ-нкнг кон тУхтатувчн хоссалармш тоадик. эта туриб, уларнинг из фа кат кнмёпий табиатига,' балки надмолекуляр'структурасига >шм богликлигмш муалддф биринчи бор курсатгб берди

"ТСТ М ™ СШ0ЬЛаР аС0С11ДЯ яиги' ¿^увчн ыате„

Ь'ШГЛ."'таклиф ЭТПЛ'О^ДЯ.

' cl 'aracteri st igs; of synte?is:7 trawsfof)lati^N^ofr. . carso'% ' "cthylcellulose . and the st^tjry.''geirp3tftl ic specimens on it's base " ' .......

thesis vrork of dusniazov b.z. is devoted io thfc ac'ual

problem of creation medical-biologic polymers in cellulose

base and its derivative ..

it 'was inve atigated carboxyxiethylation oi cottbn and

hydratcellulos'e na'terials with purpose of setting 5)t on base

of stratify surgical rja-torials witli' biologicajl activity. in

constant to custfim methods, carboxymefcjiylatoin of ibellulo&e- .

mterials, permitting to save its fibre 'structure ,"«ind accoding-

lv its indexes, that vfhy the reaction was made in haoh

I r ■ ,

solution in isopropanol with following ethei;iphication by

monochloracetic acid and treated by alcohol ¿solution of hydrochloric acid. ; ,

'it was inve'tetinp.ted kinetic paraiaeters of "enction in su^ested conditions and v/ns established its dependence froa cellulose undornolecular structure. author also investigated the influence of different treatments on the car-bocsimethylatinj; .natcrials. the treatment of cmc by hydrochloric acid resultst to profound structural changes''and it nakes S.? and f.il.it? charires,and pcrmitts to net nore homogeneous a:c.

it v/asiitve stilted the influence of j'- irradiation

to carbox.y.'raiethylative cellulose naterials. this section of

inve is.tirations v;as conplexly. and 'in detail carried out.

the .results of tbi.o investigations hoiped to v/or'-ied up the

lino or nw 30 ode, specifically was created •haoviostatic

material for adenotiaoc"to">ij;ion.,

Inve sii'-v'ciri" the itj.c ti.- r. J..G, 'c'nn

.a'.tho'c av 'i-rst ''hrj tr'ii» 'a» i .» not onl;- fron

chc-'ira1. .'lv.tv rut alfo i' •. ■ r: ::' ■■■^i^-o. On

vie c.".:;-? o.

hao"i'.ic n " '=)!ifv ■

i nt'/

i ]