автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Моделирование временных характеристик в задачах анализа многомерных систем с выбыванием

Введение.

Глава 1. Обзор математического моделирования и методов анализа временных характеристик клеточных систем.

§1.1. Моделирование процессов укорочения теломер клеток и анализ пролиферативного старения клеточных популяций.

§1.2. Анализ характеристик процессов экспрессии генов в ходе развития организмов.

Глав 2. Стохастическая имитационная модель динамики изменений распределения клеток по длинам их теломер.

§2.1. Описание модели в терминах точечных процессов.

§2.2. Анализ адекватности модели при различных параметрах

§2.3. Программа, реализующая модель динамики распределения клеток по длинам теломер.

§2.4. Анализ результатов моделирования.

Глава 3. Вариационные траекторные методы анализа временных характеристик процессов экспрессии генов в ходе старения организмов.

§3.1. Формирование и исследование групп генов для одной "пилотной" образующей на основе анализа временных характеристик.

§3.2. Формирование и исследование групп генов для набора пилотных" образующих.

§3.3. Анализ характеристик процессов экспрессии генов для модели в непрерывном времени.

§3.4. Анализ адекватности методов. ф

§3.5. Описание программ, реализующих методы анализа временных характеристик процессов экспрессии генов.

Глава 4. Анализ условных средних для процессов с изменением ансамбля реализаций экспрессии генов.

§4.1. Анализ условных средних процессов экспрессии генов при выбытии индивидуумов.

§4.2. Определение уровней причинности генов в выбытии организма из популяции.

§4.3. Вспомогательные оценки параметров в процессах экспрессии генов.

Одним из важных и актуальных направлений математического моделирования является исследование поведения временных характеристик многомерных систем с выбыванием. Примерами подобных объектов могут служить системы переменных температур и течений в мировом океане, процессы распространения вирусов в больших компьютерных сетях и др. Временные характеристики представляют собой некоторые параметры (например, значения периодов циклических систем, величины корреляции процессов, параметры обратных связей в системах гомеостаза и т.д.), которые определяют поведение всей системы и со временем либо остаются неизменными, либо изменяются очень медленно. Поэтому, при изучении динамики системы возникает задача выявления и исследования ее временных характеристик. Такого рода исследования чаще всего осуществляются при помощи стандартных методов, разработанных на основе простых статистических процедур. В последние годы появилось большое число работ, посвященных изучению временных характеристик систем методами математического моделирования (см. монографию [67] и библиографию в ней), включающими в себя, в частности, стохастическое описание и компьютерную имитацию. Особенно быстрое развитие такого рода исследований в последние годы наблюдается в моделировании биологических объектов (см., например, [3], [49] и др.).

В связи с интенсивным развитием биотехнологий и, как следствие, возникновением возможности исследовать работу ДНК клеток на новом уровне [15], [27], одной из наиболее интересных и актуальных является задача анализа характеристик системы регулирования экспрессией генов живых организмов. Данному направлению посвящается нарастающее число работ, в основном зарубежных авторов ([8], [12], [24], [31], [47] и др.).

Система функционирования ДНК клеток представляет собой очень сложный объект. В ходе развития организма в этом объекте можно выделить структурные изменения двух основных типов:

1) при дифференцировке клеток организма изменяется система управления экспрессией генов, т.е. одни группы совместно экспрессирующих генов расформировываются, и образуются новые группы генов, в связи с чем изменяется баланс белкового синтеза в организме [68];

2) происходят физические изменения в некодирующих белок концевых участках ДНК (теломерах). В зависимости от этого клетки могут либо постепенно переходить в постмитотическую стадию (когда теломера клетки, укорачиваясь вследствие последовательных митозов и случайных воздействий, сокращается до минимума), либо оставаться на стадии пролиферирующих (способных к делению) клеток.

Современные исследования ДНК клеток, направленные на анализ структурных изменений первого типа, ведутся в разных направлениях. Одни исследования проводятся с целью найти группы генов, связанных какой-то общей функцией и выявить эту функцию [2], [10], [37]. Другие направлены на определение генов и групп генов с экспрессией, меняющейся с возрастом (как с системно убывающей, так и с возрастающей) [7], [23], [26]. Третьи призваны найти гены и группы генов, участвующие в стрессовых, адаптивных, компенсаторных реакциях [11], [14], [42] и т.д. В результате многочисленных исследований процессов, протекающих в клетках, возникли первые массивы данных с уровнями экспрессии генов для классических объектов: дрожжей, нематод С.е^апБ, дрозофил и др. Существующие же методы анализа информации по экспрессии генов обладают общим недостатком. Они совсем не принимают во внимание специфику временных изменений уровней экспрессии, которую необходимо учитывать при изучении биологических процессов развития организмов. Поэтому важной является задача построения методов анализа временных характеристик системы экспрессии ДНК клеток.

Не менее актуальным является изучение структурных изменений второго типа, происходящих в ДНК клеток в ходе развития организмов. Еще в 70-е годы было выявлено наличие проблем в репликации концевых структур ДНК (теломер). Тогда же возникли предположения, что эти проблемы должны приводить к укорочению I

ДНК при последовательных делениях клеток. Данное явление может вызвать прекращение пролиферации нормальных клеток в культуре и ограничивать продолжительность жизни организмов, у которых есть жизненно важные обновляемые клеточные популяции. В настоящее время исследования причин ограничения продолжительности жизни, связанных с укорочением теломер, перешли на качественно новый уровень. Известно, что при дифференцировке клеток в ткани, вследствие укорочения теломер, происходит кардинальные изменения и в процессах экспрессии генов [68]. Поэтому исследование процессов укорочения теломер клеток в ходе развития организмов представляет собой необходимое звено в анализе системы управления экспрессией генов. Важным направлением в этих исследованиях является математическое моделирование механизмов данного биологического явления. В качестве агрегированной временной характеристики здесь выступает длина теломер клеток, а точнее распределение клеток по длинам теломер. Изменения данной характеристики оказывает непосредственное влияние как на пролиферативную активность клеток, так и на систему управления экспрессией генов. Во многих работах (например, [4], [18], [32], [39], [43] и др.) были предприняты попытки построения математических моделей динамики распределения популяции клеток по длинам теломер. Большинство этих моделей основано на детерминистическом описании. Однако на клетки постоянно и случайным образом оказывает влияние внешняя и внутренняя среда, поэтому детерминистский подход не вполне адекватно отражает суть рассматриваемых явлений.

Не смотря на большое внимание, уделяемое анализу ДНК, исследование динамики изменений временных характеристик системы функционирования ДНК клеток в различных биологических процессах (например, в процессах старения) остается мало изученной областью. Это связано, во-первых, с отсутствием эффективных методов анализа получаемых количественных данных. Эти методы оказались востребованными только в последнее время с появлением новых технологий анализа ДНК. Во-вторых, существующие методы основаны на стандартных статистических процедурах и не учитывают временную специфику получаемых данных. Так во многих последних работах наблюдения экспрессии генов в разных временных точках в процессе развития организмов воспринимаются как данные различных экспериментов. В-третьих, зачастую не учитываются важные особенности исследуемых объектов. Так, в настоящее время во многих работах (см., например, [22], [30]) выводы о функциональном назначении генов строятся на основе выявленных трендов в поведении процессов уровней их экспрессии. Однако не учитывается тот факт, что значения данных трендов могут быть обусловлены смертью индивидуумов в ходе эксперимента. Поэтому при разработке методов анализа биологических процессов, протекающих в ДНК, необходимо учитывать выбывание объектов из системы в ходе развития. Еще одной спецификой изучения работы ДНК клеток является то, что системы регулирования экспрессии генов даже простых организмов представляют собой объекты с огромным числом (десятки тысяч) процессов, влияющих друг на друга определенным образом, т.е. являются системами очень большой размерности. Поэтому, в качестве временных характеристик систем было бы целесообразно рассматривать параметры, определяющие совместное поведение (например, совместную квадратическую вариацию) процессов уровней экспрессии генов. Стохастические модели и методы являются эффективным инструментом в исследовании динамики временных характеристик многомерных систем с выбыванием. Аналитическое исследование подобных объектов представляется практически невыполнимой (и, как правило, не имеющей точного решения) задачей. В связи с этим, разработанные в данной работе модели биологических объектов и методы анализа их временных характеристик являются актуальными и имеют прикладное значение. Актуальной также является задача построения алгоритмов, реализующих данные методы, и их воплощение в виде комплекса программ.

Целью работы является разработка методов построения и анализа стохастических имитационных моделей для исследования поведения временных характеристик многомерных систем с выбыванием применительно к изучению процессов функционирования ДНК клеток, а также разработка алгоритмов, реализующих данные методы, и их воплощение в виде комплекса программ на языках высокого уровня (Borlan C-H-, Borland Delphi).

Математические модели и методы разрабатываются в семимартингальных терминах. Выбор параметров моделей осуществляется исходя из известной информации о моделируемом объекте. Определение неизвестных коэффициентов проводится с использованием методов оптимального оценивания. При разработке компьютерных моделей используются элементы теории разностных схем и методы стохастического моделирования. Методы анализа совместного поведения процессов экспрессии в больших группах генов основаны на исследовании квадратичных вариаций траекторий в рамках семимартингального подхода.

Все основные результаты настоящей диссертационной работы являются новыми. Построены новые стохастические вариационные методы анализа изменений уровней экспрессии генов в процессе старения организмов. Разработана новая имитационная модель динамики распределения клеток по длинам теломер в терминах стохастических дифференциальных уравнений. Методы анализа систем с выбыванием объектов, основанные на исследовании условных средних процессов, также являются новыми.

Теоретической значимостью обладают представленные стохастические вариационные методы анализа изменений уровней экспрессии генов. Данные методы обладают и практической значимостью и нашли свое применение при изучении процессов старения организмов на генетическом уровне. Комплекс программ, реализующий данные методы и предназначенный для хранения, обработки и визуализации количественных данных по экспрессии генов также имеет практическое применение. Теоретической и практической значимостью обладает стохастическая имитационная модель динамики распределения клеток по длинам теломер, а также реализующий ее комплекс программ, которые применяются при изучении причин ограничения продолжительности жизни клеточных популяций. Методы анализа систем с выбыванием объектов, основанные на исследовании условных средних процессов, также имеют теоретическую и практическую значимость.

По теме диссертации опубликовано 11 работ. Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах:

• 1Х-Х1 Всероссийские школы-коллоквиумы по стохастическим методам (г.Самара 2001г., г.Ростов-на-Дону 2002г., г.Петрозаводск 2003 г., г. Сочи, 2003 г.)

• Международные семинары в Институте демографических исследований Макса-Планка (Германия, г. Росток, 2001-2002 гг.)

• Пятая международная конференция «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов» (Россия, г. Ульяновск 2003 г.)

• 1Х-Х1 ежегодные научные конференции молодых ученых Ульяновского государственного университета (г. Ульяновск 2001, 2002, 2003 гг.)

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов и заключения, списка литературы из 72 наименований отечественных и зарубежных источников, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 118 страниц. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Выводы и заключение

В диссертационной работе исследовались модели и методы анализа временных характеристик реальных биологических многомерных систем с выбыванием объектов. В качестве основы для моделей использовались стохастические дифференциальные уравнения. Был сформулирован ряд утверждений и теорем о предельном поведении характеристик данных систем. Построена и проанализирована стохастическая имитационная модель динамики изменений распределения клеток по длинам теломер. На ее основе проведен анализ причин ограничения пролиферативной активности и продолжительности жизни клеточных популяций. Также исследовались вероятностные характеристики процессов функционирования ДНК клеток живых организмов в ходе развития. Разработаны новые методы анализа системы регулирования экспрессией генов в процессе старения организмов. Построены методы исследования многомерных систем при условии выбывания объектов из системы в ходе ее развития. Основные результаты, полученные в диссертационной работе и выносимые на защиту, можно сформулировать следующим образом:

1. Разработаны и адаптированы математическая и имитационная модели для анализа динамики распределения клеток по длинам теломер.

2. Разработаны, адаптированы и исследованы стохастические модели формирования и анализа групп генов для одной «пилотной» образующей при различных типах совместной экспрессии. Математическое описание моделей основано на семимартингальных вариационных методах.

3. Построены и исследованы модели формирования и анализа групп совместно экспрессируемых генов для пространства, порожденного набором «пилотных» образующих.

4. Построены методы исследования временных характеристик многомерных систем с выбыванием, основанные на анализе изменений условных средних.

5. Разработан комплекс программных реализаций представленных выше моделей и методов.

Некоторые вопросы остались за рамками рассмотрения в связи с ограниченностью объема работы. Полученные результаты могут быть использованы не только при исследовании биологических систем, но и в других областях. В частности, при изучении проблем компьютерной безопасности в ходе анализа распространения вирусных программ в больших компьютерных сетях и др.

1. Arino О., Kimmel М., Webb G.F. Mathematical modeling of the loss of telomere sequences, 1995, J. Theor. Biol., 177, 45-57.

2. Blader I.J., Manger I.D., Boothroyd J.C., Microarray analysis reveals previously unknown changes in Toxoplasma gondii-infected human cells, 2001, J.Biol Chem., 276, 24223-24231

3. Butov A.A., Volkov M.A., Anisimov V.N., Sehl M.E., Yashin A.I. A model of accelerated aging induced by 5-bromodeoxyuridine // Biogerontology 3 (3), 2002, 175-182.

4. Cain S.J., Chau P.C. Transition probability cell cycle model part I-balanced growth, 1997, J. Theor. Biol., 185, 55-67.

5. Cao S. X., Dhahbi J. M., Mote P. L. and Spindler S. R., Genomic profiling of short- and long-term caloric restriction effects in the liver of aging mice, 2001, PNAS, 98, 10630-10635.

6. Cho R. J., Fromont-Racine M., Wodicka L., Feierbach В., Stearns Т., Legrain P. Lockhart D.J. and Davis R., Parallel Analysis of Genetic Selections Using Whole Genome Oligonucleotide Arrays, 1998, PNAS, 95, 3752-3757.

7. Chu S., DeRisi J., Eisen M., Mulholland J., Botstein D., Brown P. O., Herskowitz I., The Transcriptional Program of Sporulation in Budding Yeast, 1998, Science, 282, 699-705

8. De Gregorio E., Spellman P. Т., Rubin G. M. and Lemaitre В., Genome-wide analysis of the Drosophila immune response by using oligonucleotide microarrays, 2001, PNAS, 98, 12590-12595.

9. De Risi J. L., Iyer V. R., Brown P. O., Exploring the Metabolie and Genetic Control of Gene Expression on a Genomic Scale, 1997, Science, 278, 680-686.

10. Dorman J. B., Albinder B., Shroyer T., Kenyon C., The age-1 and daf-2 genes function in a common pathway to control the lifespan of Caenorhabditis elegans, 1995, Genetics, 141,1399-1406.

11. Duggan D.J., Bittner M., Chen Y., Meitzer P., Trent J.M., Expression profiling using cDNA microarrays, 1999, Nature Genetics, 21, 10-14.

12. Eisen M., Spellman P., Brown P., Botstein D., Cluster analysis and display of genome-wide expression patterns, 1998, PNAS, 95, 14863— 14868.

13. Eisen M.B., Brown P.O., DNA arrays for analysis of gene expression, 1999, Meth. Enzymol., 303, 179-205.

14. Gasch A. P., Spellman P. T., Kao C. M., Carmel-Harel O., Eisen M. B., Storz G., Botstein D., Brown P. O., Genomic Expression Programs in the Response of Yeast Cells to Environmental Changes, 2000, Molecular Biology of the Cell, 11,4241-4257.

15. Golubev A., Khrustalev S. and Butov A. An in silico investigation into the causes of telomere length heterogeneity and its implications for the Hayflick limit//J. Theor. Biol., 2003, vol. 225(2), 153-170.

16. Good P.I A stochastic model for in vitro ageing II. A theory of marginotomy, 1977, J. Theor.Biol. 64,261-275.

17. Hacia J.G., Resequencing and mutational analysis using oligonucleotide microarrays, 1999, Nature Genetics, 21, 42-47.

18. Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains// Exp. Cell Res., 1965, 37, 614-636.

19. Heyer L. J., Kruglyak S. and Yooseph S. Exploring expression data: identification and analysis of coexpressed genes // Genome Research, 2002, 9,1106-1115.

20. Jiang M., Ryu J., Kiraly M., Duke K., Reinke V., Kim S.K., Genome-wide analysis of developmental and sex-regulated gene expression profiles in Caenorhabditis elegans, 2001, PNAS, 98, 218-223.

21. Jiang C.H., Tsien J.Z., Schultz P.G., Hu Y. The effects of aging on gene expression in the hypothalamus and cortex of mice, 2001, PNAS, 98, 1930-1934.

22. Kim S. K., Lund J., Kiraly M., Duke K., Jiang M., Stuart J. M., Eizinger A., Wylie B. N., Davidson G. S., A Gene Expression Map for Caenorhabditis elegans, 2001, Science, 293, 2087-2092.

23. Krylov N.V. Introduction to the theory of diffusion processes.-USA: American Mathematical Society, 1995.

24. Lee C., Weindruch R., Prolla T.A., Gene-expression profile of the ageing brain in mice, 2000, Nature Genetics, 25, 294-297.

25. Lipshutz R. J., Fodor S. P.A., Gingeras T. R. and Lockhart D. J., High density synthetic oligonucleotide arrays, 1999, Nature Genetics, 21, 20-24.

26. Lund J., Tedesco P., Duke K., Wang J., Kim S.K., Johnson T.E., Transcriptional profile of aging in Caenorhabditis elegans, 2002, Curr. Biol., 12, 1566-1573.

27. Martens U.M., Chavez E.A., Poon S.S., Schmoor C., Lansdorp P.M. Accumulation of short telomeres in human fibroblasts prior to replicative senescence, 2000, Exp. Cell Res., 256,291-299.

28. Pletcher S. D., Macdonald S. J., Marguerie R., Certa U., Stearns S. C., Goldstein D. B. and Partridge L., Genome-Wide Transcript Profiles in Aging and Calorically Restricted Drosophila melanogaster, 2002, Current Biology, 12, 712-723.

29. Pollack J.R., Perou C.M., Alizadeh A.A., Eisen M.B., Pergamenschikov A., Williams C.F., Jeffrey S.S., Botstein D. and Brown P.O., Genome-wide analysis of DNA copy-number changes using cDNA microarrays, 1999, Nature Genetics, 23, 41-46.

30. Proctor C.J., Kirkwood T.B.L. Modelling telomere shortening and the role of oxidative stress // Mech. Ageing Dev., 2002, 123, 351-363.

31. Quackenbush J., Computational analysis of microarray data // Nature, 2001,2,418-427.

32. Rubelj I., Vondracek Z. Stochastic mechanism of cellular aging -abrupt telomere shortening as a model for stochastic nature of cellular aging, 1999, J. Theor. Biol., 197,425-438.

33. Sozou P.D., Kirkwood T.L. A stochastic model of cell replicative senescence based on telomere shortening, oxidative stress, and somatic mutations in nuclear and mitochondrial DNA, 2001, J. Theor. Biol., 213, 573-586.

34. Spellman P.T., Sherlock G., Zhang M.Q., Iyer V.R., Anders K., Eisen M.B., Brown P.O., Botstein D., Futcher B., Comprehensive identification of cell cycle-regulated genes of the yeast

35. Saccharomyces cerevisiae by microarray hybridization, 1998, Mol Biol Cell, 9, 3273-3297.

36. Tamayo P., Slonim D., Mesirov J., Zhu Q., Kitareewan S., Dmitrovsky E., Lander E., Golub T. Interpreting patterns of gene expression with self-organizing maps: methods and application to hematopoietic differentiation, 1999, PNAS, 96, 2907-2912.

37. Tan Z. Simulated shortening of proliferation-restricting telomeres during clonal proliferation and senescence of human cells // Exp. Ger., 2001,36, 89-97.

38. Tavazoie S., Hughes J.D., Campbell M.J., Cho R.J., Church G.M., Systematic determination of genetic network architecture, 1999, Nature Genetics, 22,281-285.

39. Tchirkov A., Lansdorp P.M. Role of oxidative stress in telomere shortening in cultured fbroblasts from normal individuals and patients with ataxia-elangiectasia, Hum. Mol. Gen., 2003, 12,3,227-232.

40. Toma D. P., White K. P., Hirsch J. and Greenspan R. J., Identification of genes involved in Drosophila melanogaster geotaxis, a complex behavioral trait, 2002, Nature Genetics, doi:10.1038/ng893.

41. Wein L.M., Wu J.T. Estimation of replicative senescence via a population dynamics model of cells in culture, 2001, Exp. Ger., 36, 79-88.

42. Wen X., Fuhrman S., Michaels G.S., Carr D. B., Smith S., Barker J. L., Somogyi R. Large-scale temporal gene expression mapping of central nervous system development, 1998, PNAS, 95, 334-339.

43. Wolkow C.A., Kimura K.D., Lee M.-S., Ruvkun G., Regulation of C. elegans lifespan by insulin-like signaling in the nervous system, 2000, Science, 290, 147-150.

44. Zglinicki T., Burkle A., Kirkwood T.B.L., 2001. Stress, DNA demage and ageing an integrative approach. Exp. Ger., 36, 1049-1062.

45. Zou S., Meadows S., Sharp L., Jan L. Y. and Jan Y. N., Genome-widestudy of aging and oxidative stress response in Drosophila melanogaster, 2000, PNAS, 97, 13726-13731.

46. Биллингсли П. Сходимость вероятностных мер.-М.:Наука, 1977.

47. Бутов A.A., Хрусталев С.А., Савинов Ю.Г., Голубев A.M. Компьютерный анализ причин укорочения теломер и распределения их числа по длине // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. СПб, 2001, 5, 19-22.

48. Ф 51. Бутов A.A., Хрусталев С.А. Стохастический метод обработкиданных по экспрессии генов // Обозрение прикладной и промышленной математики, М.:ТВП, 2002, т.9, вып. 1, 172-173.

49. Бутов A.A., Хрусталев С.А. Модель укорочения теломер клеток при развитии популяции //Учёные записки УлГУ. Фундаментальные проблемы математики и механики, 2002, выпуск 1(11), 46-56.

50. Бутов A.A., Хрусталев С.А. Исследование процессов старения на основе анализа экспрессии генов методом квадратичных вариаций. // Обозрение прикладной и промышленной математики, М.:ТВП, 2003, т. 10, вып.1, 110-111.

51. Бутов A.A., Johnson Т., Хрусталев С.А., Яшин А.И. Вопросы применения методов анализа экспрессии генов при изучении процессов старения // Успехи геронтологии, 2003, 11, 54-66.

52. Гихман И.И., Скороход A.B. Введение в теорию случайных процессов. -М.: Наука, 1977.

53. Деллашери К. Емкости и случайные процессы.-М.:МИР,1975.

54. Жакод Ж., Ширяев А.Н. Предельные теоремы для случайных процессов, т. 1,2.- М.: Физматлит, 1994.

55. Кнут А.П. Программирование, том 2. М.:МИР,1983.

56. Крылов Н.В. Введение в стохастическое исчисление. Итоги науки и техники, серия Современные проблемы математики, т. 45, ВИНИТИ, 1989, 9-42.

57. Кулинич Г.Л. Об оценке параметра сноса стохастического диффузионного уравнения. Теор. вер. и ее примен., 1975, т. 20, в. 2,393-397.

58. Кутоянц Ю.А. Оценивание параметров случайных процессов. -Ереван, 1980.

59. Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Статистика случайных процессов.-М.: Наука, 1974.

60. Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Теория мартингалов.-М.: Наука, 1986.

61. Прохоров Ю.В. Теория вероятностей и ее применение, 1956, т.1., в.2, с. 177-238.

62. Самарский A.A., Михайлов А.П. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. М.: Наука. Физматлит, 1997.

63. Сингер М., Берг П. Гены и геномы, т.2. М.: Мир, 1998.

64. Хрусталев С.А. Модель динамики распределения популяции клеток по длинам теломер // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 8, вып. 1, М.:ТВП, 2001, 364-365.

65. Хрусталев С.А. Оценки параметров процессов экспрессии генов // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 10, вып. 2, М.-ТВП, 2003,669-670.

66. Хрусталев С.А., Савинов Ю.Г. Стохастическая модель динамики распределения клеток по длинам теломер // Фундаментальные проблемы математики и механики: Сб. статей, 10 (1), Ульяновск: УлГУ, 2001, 67-72.

67. Ширяев А.Н. Вероятность.-М.: Наука, 1989.