автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Моделирование процессов взаимодействия диоксинов со структурными элементами клеточной мембраны

004615035

я

ОЧЕРЕДКО ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ДИОКСИНОВ СО СТРУКТУРНЫМИ ЭЛЕМЕНТАМИ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ

Специальность 05.13.18 - Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Астрахань - 2010

- 2 "ЕН

004615085

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Астраханский государственный университет».

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Алыков Нариман Мирзаевич

Официальные оппоненты: кандидат физико-математических наук,

доцент

Коваленко Илья Борисович

доктор физико-математических наук, профессор

Элькин Михаил Давыдович

Ведущая организация: ФГУП «Научно-исследовательский институт

гигиены, токсикологии и профпатологии» ФМБА России, г. Волгоград

Защита состоится «18» декабря 2010 г. в 13:00 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.009.03 при Астраханском государственном университете по адресу: 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20 а, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханского государственного университета. Автореферат диссертации размещен на сайте университета www.aspu.ru.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета, к.т.н. О.В.Щербинина

¿У

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Одной из важнейших проблем, угрожающих состоянию окружающей среды, является накопление большого количества чрезвычайно токсичных химических веществ, способных влиять на живые организмы.

Ведущее место среди токсикантов занимают диоксин и диоксинопо-добные вещества, которые являются отходами или побочными продуктами (микропримесями) в целом ряде технологий и получаются только искусственным путем. В последние полвека их производится все больше и больше. Диоксины выбрасываются в окружающую среду и накапливаются в ней, не разлагаясь в течение длительного времени. Клинические проявления диоксиновой интоксикации весьма разнообразны и неспецифичны, что существенно затрудняет диагностику поражений, антидоты отсутствуют, а патогенетическая симптоматическая терапия малоэффективна.

В ряде случаев, как для цели их детоксикации, так и для аналитического определения, требуется знание механизма воздействия диоксинов на различные биологические структуры, в том числе и на биологические мембраны. Однако, в связи с их чрезвычайной токсичностью провести эксперимент невозможно. В этом случае математическое моделирование, как особый метод прогнозирования свойств изучаемого объекта, выступает удобным инструментом для развития науки о влиянии диоксинов на живые организмы. Компьютерное моделирование позволяет смоделировать ту или иную ситуацию, не подвергая опасности кого бы то ни было.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы является создание математической модели процессов воздействия диоксинов на компоненты биологической мембраны. Это позволит выявить активные центры на поверхности макромолекулярной системы, подверженной воздействию диоксинов.

Для решения поставленной цели предусмотрено решение следующих задач:

• Разработка алгоритма моделирования взаимодействия диокси-ноподобных соединений с компонентами клеточной мембраны и выбор программного обеспечения для решения поставленной цели;

• Разработка модели описания взаимодействий диоксинов со структурными элементами клеточных мембран;

• Усовершенствование формулы для расчета энергии межмолекулярного взаимодействия;

• Создание программы с целью обработки результатов квантовых расчетов;

• На основании проведенных расчетов установление наиболее ве- ; роятных мишеней - активных центров, атака которых приводи- ; • ла бы к соединениям высокой прочности;

• Создание базы данных взаимодействия диоксин - компонент биологической мембраны.

Методы исследований. С целью выяснения механизма сорбционного концентрирования токсиканта на поверхность биологических мембран были проведены расчеты моделей адсорбционных комплексов (АК) методами квантовой химии. Квантово-химические расчеты для адсорбционных комплексов проводились с использованием кластерного подхода методом РМЗ в программном комплексе МОР АС в рамках приближения Хартри-Фока, с полной оптимизацией геометрии молекул. Начальная геометрия молекул сорбата и сорбента выбиралась по справочным данным, заложенным в систему МОРАС. Были изучены конфигурации молекул с помощью программного комплекса СЬетСЖсе, в результате чего составлена г-матрица.

Научная новизна. Разработана математическая модель в виде молекулярного графа процессов взаимодействия диоксиноподобных соединений с макромолекулярными структурами, которая позволяет оценивать адсорбционные процессы, происходящие на поверхности клеточной мембраны.

Предложена объединенная формула для расчета энергии межмолекулярного взаимодействия.

Разработана программа, позволяющая обработать результаты квантовых расчетов и на их основе с использованием предложенной формулы рассчитать энергии взаимодействия.

На защиту выносятся следующие положения:

• математическая модель в виде молекулярного графа и алгоритм математического моделирования процессов воздействия диоксинов на структурные элементы клеточной мембраны;

• квантово-химические расчеты для установления геометрии молекул и сопоставление результатов с известными данными;

• формула, позволяющая в один этап рассчитать энергии межмолекулярного взаимодействия, необходимые для построения графов;

• методика определения активных центров на молекулярных графах структурных компонентов мембраны, максимально подверженных воздействию со стороны диоксинов;

• программа для ЭВМ «Автоматизация расчетов основных энергетических характеристик при моделировании межмолекулярных взаимодействий»;

• база данных воздействия диоксинов на компоненты клеточной мембраны.

Практическая значимость. Создана программа, позволяющая обрабатывать результаты квантовых расчетов и автоматизировать расчеты энергетических характеристик.

Разработана концептуальная модель базы данных, которая позволяет структурировать результаты квантово-химических расчетов молекул диок-

синоподобных соединений, компонентов клеточной мембраны - полипептидов, липидов, полисахаридов, а также образующихся в результате взаимодействия адсорбционных систем.

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе по дисциплинам: «квантовая механика и квантовая химия», «экология на стыке математики, физики и химии».

Апробация работы. Результаты исследований доложены на различных Международных и Всероссийских научных конференциях, среди которых: «Эколого-биологические проблемы бассейна Каспийского моря» (Астрахань, 2006); III школа-семинар «Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2007); «Экология биосистем: проблемы изучения, индикации и прогнозирования» (Астрахань, 2007); «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008); «Инновационные технологии в управлении, образовании, промышленности АСТИН-ТЕХ-2009» (Астрахань, 2009); «Инновационные технологии в управлении, образовании, промышленности АСТИНТЕХ-2010» (Астрахань, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе в 2 статьях в периодических и научно-технических изданиях, выпускаемых в РФ, в которых ВАК рекомендует публикацию основных научных результатов.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, трёх глав, заключения, приложения и библиографического списка (112 наименований). Работа изложена на 124 страницах текста, содержит 18 рисунков, 8 7-матриц и 18 таблиц. В приложении имеется 2 акта о внедрении результатов диссертационных исследований в учебный процесс.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, научная новизна, практическая значимость, сформулированы цели и задачи исследования.

Первая глава посвящена обзору математических методов и моделей, описывающих межмолекулярные взаимодействия. В результате предложен собственный вариант блок-схемы создания математической модели взаимодействия диоксинов со структурными элементами клеточной мембраны.

Самой известной математической моделью химии является молекулярный граф. Молекулярный граф — связный неориентированный граф, находящийся во взаимно-однозначном соответствии со структурной формулой химического соединения таким образом, что вершинам графа соответствуют атомы молекулы, а рёбрам графа — химические связи между этими атомами. Структура молекул может быть удобно изображена на языке теории графов, что не просто приводит к новой формализации, но имеет эвристическое значение. Матричные представления молекулярных графов связываются с матричными методами квантовой химии.

п N п N

н = ±У А-Ч*- V?- V V "

2 1л а г 2_1 1 2-12-1 К-и'в|

а=1 1=1 0=1 »=1 ' »•

В силу квантового характера движения электронов и ядер решение задачи нахождения межмолекулярных взаимодействий сводится, строго говоря, к решению уравнения Шредингера для системы взаимодействующих молекул.

Ну/^У) = Еу/^У), (1)

где гамильтониан системы при пренебрежении релятивистскими взаимодействиями имеет в атомной системе единиц следующий вид:

N п ЛГ

& К-',! £гЦ*а-*ь\ (2) Все радиус-векторы отечитываются от начала лабораторной системы координат, Ма - масса ядра а в атомной системе единиц, т.е. в единицах массы электрона, '¿„ - заряд ядра а.

Уравнение (1) может быть решено только приближенно.

Один из наиболее эффективных методов приближенного решения электронного уравнения Шредингера был предложен впервые в работах Хартри и Фока и носит название метода Хартри-Фока или метода самосогласованного поля. Уравнение Хартри-Фока для электронной конфигурации с замкнутыми оболочками имеет вид:

р («)ф„ (£) = е„ф„ (г), (3)

с одноэлектронным оператором

^ = /г + 2(27ш-/?т), (4)

т

который принято называть оператором Фока или фокианом.

Рутан и независимо Холл предложили представить варьируемые функции в виде линейных разложений по заданному базисному набору {Фч} и вапьиповать только коэффициенты сч„ в этих разложениях:

I %пФа- (5)

9-1

В результате интегро-дифференциальное уравнение Хартри-Фока для орбиталей заменяется системой нелинейных алгебраических уравнений для коэффициентов, записываемой в матричном виде как

^,'4,. (6)

где Б и Б -квадратные матрицы порядка уху на базисных функциях Фя,¥ -матрица оператора Р, Б - матрица интегралов перекрывания <Фд\Фг>, с„ -одностолбцовая матрица искомых коэффициентов сщ. Уравнение (6) принято называть уравнением Рутана.

Все основные расчетные методы современной квантовой химии используют приближение молекулярных орбиталей (МО) в форме схемы ЛКАО (линейная комбинация атомных орбиталей, английская аббревиату-

ра - ЬСАО) МО Хартри-Фока-Рутана (или метод самосогласованного поля (ССП)).

Рассмотренные модель и метод легли в основу математической модели взаимодействия диоксинов с компонентами мембраны, алгоритм создания которой приведен на рисунке 1.

Выбор взаимодействующих молекул

Диоксинолодобные

соединения

ПХФ ПХДД ПХД'Ф ПХБ 1111

мпонент биологической мембраны

I I 1

ад фосфолипид углевод

белок лип

.1_1

1зация

оптимизация

Моделирование взаимодействия диоксин - компонент мембраны

Расчет геометрических и энергетических

характ

:ристик

Соответствие характеристик нет

выбранным критериям на

Выбор АК с наиболее глубоким минимумом Еадс. Определение наиболее активных центров на поверхности молекул

Математическая модель

Рис. 1. Алгоритм создания математической модели взаимодействия диоксинов со структурными компонентами биологической мембраны

Для создания математической модели на первом этапе необходимо выбрать молекулы, участвующие во взаимодействии. В качестве токсиканта может быть выбрано одно из соединений, относящихся к группе диок-синоподобных, в которую входят полихлорированные дибензодиоксины (ПХДД), полихлорированные дибензофураны (ПХДФ), полихлорированные бифенилы (ПХБ), а также ряд других полихлорированных ароматиче-

ских соединений (ПХФ). В качестве сорбатов используются компоненты биологической мембраны: белки, липиды, фосфолипиды, углеводы.

Для выбранных соединений необходимо найти равновесные геометрические структуры, т.е. оптимизировать геометрию (каждого в отдельности). («Раздельная» оптимизация помогает сократить время дальнейших расчетов.) Под оптимизацией геометрии понимается поиск молекулярной структуры - координат атомов, при которых система имеет наименьшее значение энергии. Цель оптимизации заключается в отыскании наиболее устойчивых молекулярных структур. Ведь не зная структуры молекулы, нельзя понять её реальное поведение и, хотя геометрия не является неотъемлемым характерным свойством системы, поскольку любое бесконечно малое изменение совокупности координат ядер приводит к новой геометрии, молекулярная структура позволяет зафиксировать некоторое временное положение молекулы, и понять концепцию его изменения, рассматривая поочередно различные внешние факторы воздействия.

На втором этапе проводится математическое моделирование адсорбционных комплексов (АК) взаимодействия диоксин - компонент мембраны и расчет геометрических и энергетических характеристик полученных АК. Из полученного множества АК необходимо выбрать те, которые удовлетворяют выбранным критериям.

Адсорбционные комплексы, не соответствующие выбранным критериям, не учитываются.

Из адсорбционных комплексов, геометрические и энергетические характеристики которых соответствуют критериям, выбирают те, энергия адсорбции которых будет минимальна. По выбранным АК определяют активные центры поверхности молекул, которые будут использованы для создания молекулярных графов - математической модели взаимодействия диоксинов со структурными элементами клеточных мембран.

Во второй главе представлен анализ квантово-химических программных комплексов и проведена оптимизация молекул, используемых в дальнейшем для математического моделирования.

На сегодняшний день существует целый ряд компьютерных комплексов и программ, применяемых для квантово-химических вычислений. Наиболее распространенными из них являются Морас, ChemOffice, HyperChem, Gamess и Gaussian. Они отличаются рассчитываемыми параметрами, методами расчетов, а также рядом других свойств. Каждый из комплексов имеет свои преимущества и недостатки.

Для составления и редактирования структур применялись пакеты Морас и ChemOffice. Визуализация и обработка результатов проводилась с помощью программы ChemCraft. Для формы записи структуры молекулы применялась z-матрица внутренних координат.

Поскольку необходимым условием экстремума является равенство нулю градиента функции потенциальной энергии молекулярной системы

от всех её независимых геометрических координат E(q)=E(qi,q2, ...^з„-б) в критической точке (где п - количество атомных ядер, из которых состоит молекула), то малое значение нормы RMS Gradient (среднеквадратичный градиент) свидетельствует о близости к точке экстремума:

RMS Gradient = (Зи)

2 2 2\"2 f^l J^

(7)

где суммирование производится по всем п атомам модели, х-„ у„ z, - декартовы координаты г'-го атома.

По умолчанию значение критерия окончания поиска установлено равным 0,1 ккал/моль/ангстрем.

Для вычисления энергии был использован полуэмпирический метод РМЗ. Оценкой энергии является теплота образования AH°f (Heat of Formation), которую обычно сравнивают со справочными или экспериментальными данными. Вычисляемая величина представляет собой теплоту образования соединения из составляющих его элементов в состоянии идеального газа при температуре 298 К. Она вычисляется как разность между суммой экспериментальных значений теплот образования составляющих молекулу изолированных атомов и энергией атомизации Eatom, вычисляемой методом Хартри-Фока:

Eatom - hoi (8)

Eatom ~~ Ее\ + Erep + Eisol (9)

где Eei (Electronic Energy)- потенциальная энергия электронов в молекуле, вычисляемая методом Хартри-Фока; Erep (Core-Core Repulsion) - энергия электростатического взаимодействия ядер; Eisoi - энергии изолированных атомов, рассчитанные полуэмпирическим методом в выбранной параметризации.

Подставив (9) в уравнение (8):

Afff = Eel + E^+Eiso!-AH°isot (10)

Т.к. Eisoi = AH0iSoi, то

Arff= Е„ + Erep (11)

В результате проведенных расчетов, произошли преобразования пространственной геометрии молекул. На основании полученной структуры были составлены z-матрицы.

В качестве токсикантов оптимизировались диоксиноподобные соединения. К группе диоксиноподобных соединений относятся полихлориро-ванные дибензодиоксины (ПХДЦ), полихлорированные дибензофураны (ПХДФ), полихлорированные бифенилы (ПХБ), а также ряд других поли-хлорированных ароматических соединений. Наиболее токсичными из них являются полихлорированные дибензодиоксины и полихлорированные дибензофураны.

С целью моделирования процессов взаимодействия диоксинов с компонентами мембраны были выбраны следующие вещества: из класса поли-хлорированных дибензодиоксинов - 2,3,7,8 - тетрахлордибензо-п-диоксин

(рис. 2), из полихлорированных дибензофуранов - 2,3,7,8-тетрахлордибензофуран (рис. 3), из класса полихлорированных бифенилов рассматривалась молекула 3,3',4,4-тетрахлорбифенила (рис. 4) и из класса полихлорированных фенолов был выбран 2,4-дихлорфенол (рис. 5).

'с!7

Рис. 2. Оптимизированная структура 2,3,7,8 - тетрахлордибензо-п-диоксина

Рис. 3. Оптимизированная структура 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана

Рис. 4. Оптимизированная структура 3,3/,4,4/-тетрахлорбифенила

Рис. 5. Оптимизированная структура 2,4-дихлорфенола

В таблице 1 представлены значения потенциальной энергии электронов в молекуле и энергии электростатического взаимодействия ядер, вычисляемых методом Хартри-Фока.

Таблица 1. Значения потенциальной энергии электронов и энергии элек-

Диоксин ЕС1, эВ Егер, эВ

2,3,7-8 - тетрахлордибензо-п-диоксин -18445.79724 15109.70536

2,3,7.8-тетрахлордибснзофуран -16417.63801 13374.95885

3,3/,4,4/-тетрахлорбифенил -14783.27778 12002.79289

2,4-дихлорфенол -6774.31061 5074.91241

Мембраны - это активные биохимические системы, имеющиеся у всех без исключения клеток и играющие ключевую роль в процессах биологической регуляции и жизнедеятельности клетки и организма в целом. Основу мембран клетки составляет липидный матрикс, образуемый высокоорганизованными ансамблями липидов. Большинство же функций мембран связано с белками, встроенными в липидную фазу или локализованными на ее поверхности. Кроме того, в состав многих мембран могут входить углеводы, а также соединения другой природы (каротиноиды, порфирины ит. п.).

Мембрана представляет собой громоздкую конструкцию для реализации её на компьютере, состоящую из многих тысяч атомов и молекул фрактального типа. Для её реализации необходимо уменьшить размеры рассчитываемых объектов, выделить главные характерные свойства системы. Поэтому мембрану, для упрощения расчетов, рассматривали как

совокупность мембранных компонентов: белков, липидов, фосфоли-пидов и углеводов.

В качестве белкового компонента клеточной мембраны был выбран трипептид произвольной формы - цистеиналанинсерин, оптимизированная структура которого представлена на рис. 6. В качестве одной из моделей поверхности липидов рассматривался триацилглицерид (рис. 7), а в качестве модели поверхности сложного класса липидов был выбран фосфо-липид - кефалин (рис. 8). Из всего многообразия углеводов оптимизировался дисахарид трегалоза (рис. 9).

'°Н50 7н1у-

•с-сн8

\

о4

Н22СН23Н24 -с'н^'н^

С //

032Н35

сн'

|29/н

\ ■"СН3'

Н30М27Н31

н12сн13

з11н14

О49 //

-С^

р гдеЯ,-(СН^СН1; Р К2 - (СНд,ьСН£

/ л, - (сн^сн'стсн^сн,

08 = С

О4

"йен78

>8 СН*Ч05 \ / \

Н81С80Н

//

о28

Рис. 6. Оптимизированная структура трипептида

о62

Рис. 7. Оптимизированная структура триацилглицерида

о2''

-о24

о25 /

-сн2

1

о20 О"

V \

-СНг

-ын2

,т ,, .и у.. м ингс у'

где К, - (СН^СН^ЩСН^тСН,;

^-(СН^СН,

Рис. 8. Оптимизированная структура кефалина

Рис. 9. Оптимизированная структура трегалозы

Значения потенциальной энергии электронов в молекуле и энергии электростатического взаимодействия ядер, вычисляемых методом РМЗ в программном комплексе МОР АС, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Значения потенциальной энергии электронов и энергии элек-

Компонент мембраны Ее1, эВ Егер, эВ

цистеиналанинсерин -22313.19469 18841.82664

триацилглицерид -126592.20047 116400.58903

кефалин -96314.17318 87579.68304

трегалоза -36874.84315 31882.31979

В третьей главе представлено математическое моделирование взаимодействия диоксинов со структурными компонентами мембраны.

Математическое моделирование заключается в том, что рассчитываются энергии взаимодействия молекул рассматриваемых соединений со структурными элементами отдельных компонентов клеточных мембран. В тех случаях, когда энергия взаимодействия на отдельных участках молекул имеет глубокий минимум, представляется возможным характеризовать этот участок как мишень, на которую воздействует тот или иной токсикант. В виде графов это представляется как набор физико-химических параметров, в которых мишени обозначаются стрелкам. Подобное представление позволяет с помощью расчетов методом молекулярных орбиталей безошибочно определить реакционные центры, которые будут атакованы диоксинами.

Для выявления активных центров необходимо было смоделировать взаимодействие двух систем: молекулы диоксина и молекулы компонента мембраны. Для этого оптимизированные модели молекул необходимо связать в одной программе в общую систему совокупностей и связей и применить к полученной общей системе квантово-химический вычислительный процесс.

Было составлено и исследовано множество различных, получаемых при моделировании структур, среди которых были выбраны те, геометрические и энергетические характеристики которых соответствовали следующим критериям:

• Длина связи должна лежать в пределах межмолекулярного взаимодействия;

• Энергия адсорбции также должна быть меньше нуля. Энергия адсорбции рассчитывалась как:

АН0/обр) = Ее1(обр) + Егер(обр) (12)

где Ес,/(обр) и Екр(обр) рассчитывали как разность соответствующих энергий адсорбционных комплексов и энергий диоксина и компонента мембраны, т.е.

Ес,(обр) = Ее,(АК) - Ее,(Д) - Ее1(К) (13)

Егер(обр) = Егер(АК) - ЕгерЩ) - Егер(К) (14)

Подставляя уравнения (13) и (14) в уравнение (12), получаем

АИ°/обр) = Ее,(АК) - Ее1(Д) - Ее,(К) + Егер(АК) - Егер(Д) - Егер(К) (15) Т. к. полуэмпирический метод РМЗ рассчитывает потенциальную энергию электронов Ее1 и энергию электростатического взаимодействия ядер Егср в эВ, а теплоту образования АН°Г принято обозначать в кДж/моль (1 эВ = 1,602.10"19 Дж или 96,485 кДж/моль), то уравнение (14) можно преобразовать:

АН°/обр)= 6,485*[Ее1(АК) - Ее,(Д) - Ее,(К) + Егер(АК) - Егер(Д) - Егер(К)] (16)

Данная формула (16) позволяет в один этап рассчитать энергию взаимодействия диоксинов с элементами клеточных мембран, используя значения потенциальной энергии электронов и энергии взаимодействия ядер,

12

получаемые при расчетах полуэмпирическим методом РМЗ в программном комплексе МОР АС.

При моделировании взаимодействия диоксинов со структурными элементами клеточной мембраны было получено большое множество структур. Обработка полученных результатов и расчет энергии взаимодействия всех структур требует большого количества времени. Поэтому для ускорения и упрощения расчетов была создана программа «Автоматизация расчетов основных энергетических характеристик при моделировании межмолекулярных взаимодействий». Данная программа позволяет одновременно обрабатывать результаты всех полученных систем и рассчитать энергию взаимодействия по предложенной формуле (16). Программа написана на языке программирования Python, результаты выдаются в HTML-страницах в виде таблиц.

Входными параметрами программы являются вычисленные энергетические характеристики молекул в программе МОРАС и результаты квантово-химических расчетов адсорбционных комплексов. Выходными данными является таблица основных энергетических параметров адсорбционных комплексов.

В результате моделирования были получены наиболее вероятные оптимизированные структуры адсорбционных комплексов. Геометрические и энергетические характеристики адсорбционных комплексов 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина со структурными компонентами клеточной мембраны представлены в табл. 3.

Таблица 3. Значения длин связей и энергии в адсорбционных комплексах взаимодействия 2,3,7,8 - тетрахлордибензо-п-диоксин - компонент мембраны по результатам РМЗ-расчета в программном комплексе МОРАС _

АК Атомы Длина связи, А ш з- Ereрч эВ AH"r, кДж/моль

Адсорбционные комплексы в системе тетрахло рдибензо-п-диоксин - трипептид

1 С1 ...Н 1.938 -50212,301 43405,189 -17,657

2 С12 ...Н" 1.825 -51880,671 45073,506 -22,770

3 О5 ...н'° 1.835 -52295,146 45487,953 -25,472

4 о! ...н14 1.890 -49468,594 42661,446 -21,130

Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо-п-диоксин - липид

1 С1 ...н 2.280 -186508,352 172980,973 -19,972

2 С12 ...н" 1,919 -183969,128 170441,596 -34,734

3 о5 ...н" 2,142 -192823,781 179296,481 -12,350

4 о4 ...н™ 2,249 -187951,633 174423,680 -75,355

Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо-п-диоксин - кефалин

1 С1 ...н'»2 1,591 -162312,126 150241,952 -15,379

2 С1< ...н122 2,311 -154363,458 142293,121 -27,605

Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо-п-диоксин - трегалоза

1 С12 ...н4° 1,921 -73478,400 65150,082 -22,577

2 Ci1 ...Н4' 1,845 -75520,542 67191,727 -70,530

3 о5 ...н48 1,978 -85278,551 76950,193 -26,437

4 О4 ... HJ1 1,873 -81969,670 73640,874 -68,697

5 о5 ...н30 1,861 -81812,836 73484,385 -35,410

В результате расчетов были выявлены активные центры в молекуле 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина. Они отмечены стрелками на полученном молекулярном графе (рис. 10).

Рис. 10. Молекулярный граф 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина

Геометрические и энергетические характеристики наиболее вероятных адсорбционных комплексов 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана со структурными компонентами клеточной мембраны представлены в табл. 4.

Таблица 4. Значения длин связей и энергии в адсорбционных комплек-

сах взаимодействия 2,3,7,8-тетрахлордибензофуран - компонент мембраны по результатам РМЗ-расчета в программном комплексе МОРАС __

АК Атомы Длина связи, А ЕеЫ эВ £ эВ АН г, кДж/моль

Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензофуран - трипептид

1 С12 ...Н'" 2,479 -50818,660 44304,533 -7,815

2 Си ...н'" 2,291 -52395,962 45881,726 -18,332

3 С" ...н" 2,364 -51494,879 44980,395 -42,260

Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензофуран - липид

1 С1' ...н" 1,682 -179891,235 166656,836 -10,613

2 С1' ...н" 1,849 -180313,028 167078,628 -10,710

3 С13 ...н" 1,733 -179303,887 166069,493 -10,131

4 сР ...н" 1,934 -180954,856 167720,500 -6,464

5 о\..н" 1,565 -182526,983 169291,910 -75,644

Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензофуран - кефалин

1 2,567 -149917,425 138140,160 -9,359

2 С13 ...нш 2,791 -145415,060 133637,874 -1,737

3 о5 ...нш 2,683 -149906,638 138129,203 -25,761

Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензофуран - трегалоза

1 С12 ...н" 2,341 -74297,900 66262,054 -62,233

2 С12 ...н" 1,846 -74338,582 66303,029 -33,963

3 С12 ...н3' 2,494 -75114,322 67078,722 -38,498

4 СР ...н3" 2,300 -76483,325 68447,614 -49,207

5 С13 ...н^ 1,812 -74393,312 66357,893 -21,034

6 о5 ...н56 1,845 -80784,132 72748,62 -30,007

7 о5 ...н58 2,456 -71479,805 63444,265 -32,708

8 о5 ...н" 2,031 -78163,310 70127,610 -48,146

9 о5 ...н3" 1,857 -78743,884 70708,483 -19,297

Молекулярный граф молекулы 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана представлен на рис. 11.

Ч А'

Были получены наиболее вероятные оптимизированные структуры адсорбционных комплексов ЗДД^-тстрахлорбифенила со структурными компонентами клеточной мембраны., геометрические и энергетические характеристики которых представлены в табл. 5.

Таблица 5. Значения длин связей и энергии в адсорбционных комплек-

сах 3,3/,4,4/-тетрахлорбифенил - компонент мембраны по результатам РМЗ-расчета в программном комплексе МОРАС_

АК Атомы Длина связи, А Ее1, эВ г эВ АН", кДж/моль

Адсорбционные комплексы в системе тетрахлорбифенил - трипептид

1 а1 ...н'" 2,426 -49188,509 42936,604 -5,017

2 СР ...н14 2,347 -49021,346 42769,486 -0,675

3 С14 ...н'" 1,861 -49247,599 42995,689 -5,500

4 С1\..Н" 2,004 -51601,146 45349,239 -5,210

5 С14 ...н" 2,335 -52030,110 45778,207 -4,824

Адсорбционные комплексы в системе тетрахлорбифенил - липид

1 2,470 -174650,958 161678,599 -25,376

2 С1\..Н" 2,611 -181379,295 168406,711 -47,085

3 С14 ...н" 2,603 -172523,112 159550,911 -10,131

4 сг ...н" 2,623 -172401,474 159429,197 -17,464

Адсорбционные комплексы в системе тетрахлорбифенил - кефалин

1 С13 ...НИ8 2,124 -144975,628 133460,634 -1,833

2 С14 ...н"" 2,506 -148679,835 137164,804 -5,403

Адсорбционные комплексы в системе тетрахлорбифенил - т регалоза

1 2,158 -70413,177 62640,107 -5,982

2 С1л ...нм 2,483 -68709,638 60936,149 -46,409

3 С1"1 ...н5и 2,114 -72214,773 64441,667 -9,456

4 СГ...Н" 2,357 -67275,262 59501,578 -65,224

5 С14...Н52 2,458 -69065,921 61292,031 -85,100

6 С14 ...н5и 2,296 -70731,591 62958,031 -52,260

Полученные в результате активные центры поверхности Ъ,Ъ',Л,а!-тетрахлорбифенила отображены на молекулярном графе (рис. 12).

Для 2,4-дихлорфенола также были получены адсорбционные комплексы и рассчитаны их характеристики (табл. 6).

Таблица 6. Значения длин связей и энергии в адсорбционных комплексах взаимодействия дихлорфенол - компонент мембраны по результатам РМЗ-расчета в программном комплексе МОР АС _______

АК Длина свя- Е„, Егер, ДН"г,

зи, А эВ эВ кДж/моль

Адсорбционные комплексы в системе дихлорфенол - трипептид

1 Н1 ...О4 1,808 -40293,872 35122,872 -22,561

2 н1 ..О14 1,814 -39593,982 34422,995 -21,369

3 о1 ...н' 1,848 -39940,198 34769,246 -17,994

4 о1 ...н» 1,861 -39854,576 34683,750 -5,767

5 о1 ,.н|и 1,809 -37679,693 32508,702 -21,741

6 о1 ..н12 1,846 -40090,506 34919,591 -14,384

7 о1 1,838 -40069,793 34898,840 -18,038

Адсорбционные комплексы в системе дихлорфенол липид

1 н1 ..сУ" 1,818 -154725,635 142834,073 -23,359

2 о' ..н" 1,799 -155142,724 143251,619 -9,251

3 С12 1,987 -154879,503 142988,338 -14,982

4 С14 ..н" 1,848 -155088,146 143197,021 -11,151

Адсорбционные комплексы в системе дихлорфенол - кефалин

1 н1 ..о 1,799 -120645,846 110211,683 -26,514

2 н1 ..О-1 1,849 -125566,917 115132,891 -13,365

Адсорбционные комплексы в системе дихлорфенол - трегалоза

1 н1 ...О' 1,837 -57121,551 50429,210 -40,564

2 н1 ...о8 1,850 -55917,824 49225,599 -29,369

3 н1 ..о" 1,821 -56655,192 49963,050 -21,315

4 н1 ..о" 1,828 -55740,362 49048,140 -29,044

5 н1 ..о'" 1,895 -58946,943 52254,652 -35,688

6 н1 1,813 -56535,461 49843,202 -32,597

7 н1 1,810 -55999,259 49306,864 -45,703

8 н1 ..о" 1,816 -56013,921 49321,644 -34,316

9 о1 ..н31 1,839 -58098,342 51406,202 -21,115

10 о1 1,846 -58425,703 51733,430 -33,915

11 С14 1,921 -55756,440 49064,379 -13,459

На рис. 12 представлен молекулярный граф 2,4-дихлорфенола, на котором изображены полученные в результате расчетов активные центры молекулы. . у

Рис. 13. Молекулярный граф 2,4-дихлорфенола

В результате всех проведенных расчетов были выявлены активные центры поверхности молекул компонентов клеточной мембраны. На ри-

сунках 14-17 представлены молекулярные графы компонентов клеточной мембраны. Активные центры модели обозначены стрелками: ( >-') - нук-леофильные, {/) - электрофильные.

\ \ ч

нг2сн23нг.

-сн^'н2'""" ^032Н35 у \ I н3°м27н?

/

1

ей

\

\ \

Рис. 14. Молекулярный граф трипептида

•-V Г

о»=сч о4

\>" ^"НСН™"*""

на,свон ,с— 0!8

Рис. 15, Молекулярный граф липида

А

О'

Л..'

/

он /

.сн2

06°~СНг

/С-О" н н /V—

N И5-*

С. г С Уч. "н"инг<;

1 н

5внг,онгс

1бон» / \

Рис. 16. Молекулярный граф фосфолипида Рис. 17. Молекулярный граф углевода

В таблице 7 представлены наиболее глубокие минимумы энергии адсорбционных комплексов с компонентами биологической мембраны для каждого диоксиноподобного соединения.

Таблица 7. Значения наиболее глубоких минимумов энергии адсорбции

Диоксиноподобные соединения Белок Липид Фосфолипид Углевод

2,4-дихлорфенол -22,561 -23,359 -26,514 -45,703

2,3,7,8 - теграхлордибензо-п-диоксин -25,472 -34,734 -27,605 -70,530

2,3,7,8-тетрахлордибензофуран -42,260 -45,644 -25,761 -62,233

3,3',4,4'-тетрахлорбиф енил -5,500 -47,085 -5,403 -85,100

По данным табл. 7 можно судить, с каким компонентом биологической мембраны представленные диоксиноподобные соединения образуют адсорбционные комплексы в первую очередь. В результате, углевод сильнее остальных компонентов (липидных, белковых) подвержен воздействию со стороны диоксинов.

Для подтверждения результатов математического моделирования были экспериментально определены основные термодинамические характеристики сорбции 2,4-дихлорфенола на белках и углеводах.

Величины экспериментально определенных АЕЭКСП (идентичных величине ДН) и наиболее глубокие минимумы рассчитанных ДЕрас., соответствующих более выгодным положениям, приведены в таблице 8.

Таблица 8. Энергии адсорбции 2,4-дихлорфенола на компонентах биологической мембраны, полученные в результате квантово-химических расчетов (АЕрас.) и эксперимента (ДЕзксп.)__

Сорбент ДЕрас., кДж/моль ДЕэксп., кДж/моль

Белок -22,561 -21,64

Липид -23,359 -

Фосфолипид -26,514 -

Углевод -45,703 -46,12

Как видно из результатов, представленных в таблице 8, экспериментальные энергии адсорбции дихлорфенола на белках и углеводах не противоречат рассчитанным величинам.

По результатам проведенных расчетов была разработана база данных. Созданная база данных хранит информацию о параметрах взаимодействующих структур и образовавшихся адсорбционных комплексов. Приведённая на рисунке 18 схема иллюстрирует связывание данных в таблицах.

Рис. 18. Схема связей в базе данных

База данных предназначена для учебных заведений, научно-исследовательских центров, служб безопасности жизнедеятельности химических предприятий, предприятий, выпускающих ПАВ и военных организаций.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработана математическая модель взаимодействия диоксинов с компонентами клеточной мембраны, которая представлена в виде графов с указанием мишеней. Она ориентирована на изучение адсорбционных процессов и установление активных центров в сложных структурах, это позволяет предоставить информацию химикам и экологам о возможных механизмах направленного воздействия диоксинов на объекты окружающей среды.

2. Разработан алгоритм, который может быть использован для создания молекулярных графов, отображающих процессы взаимодействия других соединений.

3. Установлены критерии оптимизации, которые позволяют выбрать из образующихся адсорбционных комплексов те, которые являются наиболее устойчивыми.

4. Предложена объединенная формула, позволяющая в один этап рассчитать энергию взаимодействия диоксинов с элементами клеточных мембран, используя значения энергий, получаемых при расчетах полуэмпирическим методом РМЗ в программном комплексе МОРАС.

5. Разработана программа, которая позволяет одновременно обрабатывать результаты квантовых расчетов всех смоделированных систем и рассчитывает энергию взаимодействия по предложенной формуле.

6. Разработана методика определения активных центров на молекулярных графах структурных компонентов мембраны, что позволяет устанавливать очередность воздействия диоксинов, и может быть применена для других токсикантов.

7. Разработана концептуальная модель базы данных, которая позволяет структурировать результаты квангово-химических расчетов молекул диокси-ноподобных соединений, компонентов клеточной мембраны - полипептидов, липидов, полисахаридов, а также образующихся в результате взаимодействия адсорбционных комплексов.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в список ВАК РФ

1. Очередко, Ю. А. Квантово-химическое моделирование процесса адсорбции 2,4-дихлорфенола в компоненты биологической мембраны [Текст] // Экологические системы и приборы. - 2007. - № 9. - С. 40-47.

2. Очередко, Ю. А. Квантово-химическое моделирование процесса хе-мосорбции 2,3,7,8-тетрахлор-п-дибензодиоксина на поверхности белкового компонента биологической мембраны [Текст] / Ю. А. Очередко, Н. М. Алыков // Вестник Московского государственного областного университета. Сер. Естественные науки. - 2006. - № 2 (24). - С. 29-32. - ISBN 5-7017-0928-0.

Статьи в материалах международных и всероссийских конференций

1. Очередко, Ю. А. Математическое моделирование сорбции диоксино-подобных соединений на компонентах биологических мембран [Текст] // Инновационные технологии в управлении, образовании, промышленности «АС-ТИНТЕХ-2009»: материалы Международной научной конференции (11-14 мая 2009 г.). - Астрахань, 2009. - С. 136-142. - ISBN 978-5-9926-03162-3.

2. Очередко, Ю. А. Моделирование адсорбционного взаимодействия ди-оксиноподобных соединений с мембранными компонентами [Текст] // Инновационные технологии в управлении, образовании, промышленности «АС-ТИНТЕХ-2010»: материалы Международной научной конференции (11-14 мая 2010 г.).-Астрахань, 2010.-С. 136-142. - ISBN 978-5-9926-03165-3.

3. Очередко, Ю. А. Квантовохимическое моделирование процесса химической адсорбции 2,4-дихлорфенола с компонентами биологической мембраны [Текст]// III школа-семинар: Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул (14 марта 2007 г.). - Иваново, 2007. - С. 158-162. - ISBN 5-7807-0609-3.

4. Очередко, Ю. А. Математическое моделирование и экспериментальное изучение сорбционных характеристик хлорсодержащих бифенилов и фенолов на различных поверхностях [Текст] // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии: материалы II Международной конференции (15-17 апреля 2008 г.) - Астрахань, 2008. - С. 222-225. - ISBN 978-5-99260191-6.

5. Очередко, Ю. А. Создание противодиоксиновых средств защиты живых организмов [Текст] // Экология биосистем: проблемы изучения, индикации и прогнозирования: Материалы конференции - Астрахань, 2007 - С.215-217.-ISBN 5-88200-995-2

6. Очередко, Ю. А. Квантово-химическое моделирование адсорбции ди-оксиноподобных соединений на компонентах биологических мембран [Текст] // Геология, география и глобальная энергия: научно-технический журнал -Астрахань, 2009 - №4(35) - С. 142-150.-ISSN 1818-5169.

7. Очередко, Ю. А.Квантово-химическое моделирование процесса хемо-сорбции 2,3,7,8-тетрахлор-п-дибензодиоксина на поверхности липидного компонента биологической мембраны [Текст] // Эколого-биологические проблемы бассейна Каспийского моря: материалы IX международной научной конференции (10-11 октября 2006г.) - Астрахань, 2006 - С.61-63. - ISBN 5-88200907-3.

Регистрация интеллектуальной собственности

1. Свидетельство о регистрации базы данных. № 2010620482 Воздействие диоксинов на компоненты клеточной мембраны [Текст] / Ю. А. Очередко, JI. И. Жарких, Н. М. Алыков: заявитель и патентообладатель Астраханский государственный университет.-№2010620344; заяв. 05.07.10; опубл. 01.09.10.

Заказ № 2259. Тираж 100 экз.

_Уч.-изд. л. 1,3. Усл. печ. л. 1,2_

Оттиражировано в Издательском доме «Астраханский университет» 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20 Тел. (8512) 48-53-47 (отдел маркетинга), 48-53-45 (магазин); тел. 48-53-44, тел./факс (8512) 48-53-46 E-mail: asupress@yandex.ru

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПОИСК ОПТИМАЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РАСЧЕТНЫХ МЕТОДОВ КВАНТОВОЙ ХИМИИ ПРИ РЕШЕНИИ ЗАДАЧИ СОЗДАНИЯ МОДЕЛЕЙ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ.

Введение.

Математическая модель в химии.

Квантово-химические методы расчетов.

Метод самосогласованного поля.

Сравнение квантово-химических методов.

Полуэмпирические методы.

Неэмпирические методы.

Точность квантово-химических расчетов.

Алгоритм создания математической модели взаимодействия диоксинов со структурными элементами биологической мембраны.

Анализ квантово-химических программных комплексов.28

Параметры процесса оптимизации.36

Моделирование диоксиноподобных соединений.39

Оптимизация полихлорированных дибензодиоксинов.42

Оотимизация полихлорированных дибензофуранов.44

Оптимизация полихлорированных бифенилов.45

Оптимизация полихлорированных фенолов.46

Моделирование структурных элементов клеточной мембраны.47

Моделирование белкового компонента.49

Моделирование липидных компонентов.50

Моделирование фосфолипидных компонентов.51

Моделирование углеводного компонента.52

Заключение к главе 2.53

ГЛАВА 3. РАСЧЕТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ.55

Введение.55

Вычислительный аппарат, используемый при создании математической модели.55

Расчёты моделей адсорбционных комплексов молекулы 2,3,7,8 -тетрахлордибензо-п-диоксин с компонентами клеточной мембраны.58

Расчёты моделей адсорбционных комплексов молекулы 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана с компонентами клеточной мембраны.61

Расчёты моделей адсорбционных комплексов молекулы 3,3/,4,4/-тетрахлорбифенила с компонентами клеточной мембраны.64

Расчёты моделей адсорбционных комплексов молекулы 2,4-дихлорфенола с компонентами клеточной мембраны.67

Обсуждение результатов.70

Выявление активных центров в молекулах компонентов клеточных мембран.71

Активные центры молекулы трипептида.71

Активные центры молекулы липида.72

Активные центры молекулы фосфолипида.73

Активные центры молекулы углевода.74

Применение полученных результатов в базе данных.74

Заключение к главе 3.79

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ.80

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.82

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.86

ПРИЛОЖЕНИЕ.97

Приложение 1.97

Приложение 2.117

Приложение 3.123

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Одной из важнейших проблем, угрожающих состоянию окружающей среды, сегодня является накопление большого количества чрезвычайно токсичных химических веществ, способных влиять как на клеточные структуры, так и на весь организм в целом.

Ведущее место среди токсикантов занимают диоксин и диоксиноподобные вещества, которые являются отходами или побочными продуктами (микропримесями) в целом ряде технологий и получаются только искусственным путем. В последние полвека их производится все больше и больше. Диоксины выбрасываются в окружающую среду и накапливаются в ней, не разлагаясь в течение сотни лет. Клинические проявления диоксиновой интоксикации весьма разнообразны и неспецифичны, что существенно затрудняет диагностику поражений, а антидоты отсутствуют и патогенетическая симптоматическая терапия малоэффективна.

В ряде случаев, как для цели их детоксикации, так и для аналитического определения, требуется знание механизма их воздействия на различные биологические структуры, в том числе и на биологические мембраны. Однако, в связи с их чрезвычайной токсичностью провести эксперимент становится невозможно. В этом случае математическое моделирование - как особый метод прогнозирования свойств изучаемого объекта - выступает удобным инструментом для развития науки. Компьютерное моделирование позволяет смоделировать ту или иную ситуацию, не подвергая опасности кого бы то ни было.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы является создание математической модели процессов воздействия диоксинов на компоненты биологической мембраны. Это позволит выявить активные центры на поверхности макромолекулярной системы, подверженной воздействию токсиканта.

Для решения поставленной цели предусмотрено решение следующих задач:

- Разработка алгоритма моделирования взаимодействия диоксиноподобных соединений с компонентами клеточной мембраны и выбор программного обеспечения для решения поставленной цели;

- Разработка модели описания взаимодействий диоксинов со структурными элементами клеточных мембран;

- Усовершенствование формулы для расчета энергии межмолекулярного взаимодействия;

- Создание программы с целью обработки результатов квантовых расчетов;

- На основании проведенных расчетов установление наиболее вероятных мишеней - активных центров, атака которых приводила бы к соединениям высокой прочности;

- Создание базы данных взаимодействия диоксин - компонент биологической мембраны.

Методы исследования

С целью выяснения механизма сорбционного концентрирования токсиканта на поверхность биологических мембран были проведены расчеты моделей адсорбционных комплексов (АК) методами квантовой химии. Квантово-химические расчеты для адсорбционных комплексов проводились с использованием кластерного подхода методом РМЗ в программном комплексе МОРАС в рамках приближения Хартри-Фока, с полной оптимизацией геометрии молекул. Начальная геометрия молекул сорбата и сорбента выбиралась по справочным данным, заложенным в систему МОРАС. Были изучены конфигурации молекул с помощью программного комплекса ОгетОГАсе, в результате чего составлена г-матрица.

Научная новизна работы

Разработана математическая модель в виде молекулярного графа процессов взаимодействия диоксиноподобных соединений с макромолекулярными структурами, которая позволяет оценивать адсорбционные процессы, происходящие на поверхности клеточной мембраны.

Предложена объединенная формула для расчета энергии межмолекулярного взаимодействия.

Разработана программа, позволяющая обработать результаты квантовых расчетов и на их основе с использованием предложенной формулы рассчитать энергии взаимодействия.

В диссертации разработаны и вынесены на защиту следующие основные положения:

- математическая модель в виде молекулярного графа и алгоритм математического моделирования процессов воздействия диоксинов на структурные элементы клеточной мембраны;

- квантово-химические расчеты для установления геометрии молекул и сопоставление результатов с известными данными;

- формула, позволяющая в один этап рассчитывать энергии межмолекулярного взаимодействия, необходимые для построения графов;

- методика определения активных центров на молекулярных графах структурных компонентов мембраны, максимально подверженных воздействию со стороны диоксинов;

- программа для ЭВМ «Автоматизация расчетов основных N энергетических характеристик при моделировании межмолекулярных взаимодействий»;

- база данных взаимодействия диоксин - компонент мембраны.

Практическая значимость работы

Создана программа, позволяющая обрабатывать результаты квантовых расчетов и автоматизировать расчеты энергетических характеристик.

Разработана концептуальная модель базы данных, которая позволяет структурировать результаты квантово-химических расчетов молекул диоксиноподобных соединений, компонентов клеточной мембраны -полипептидов, липидов, полисахаридов, а также образующихся в результате взаимодействия адсорбционных систем.

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе по дисциплинам: «квантовая механика и квантовая химия», «экология на стыке математики, физики и химии».

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработана математическая модель взаимодействия диоксинов с компонентами клеточной мембраны, которая представлена в виде графов с указанием мишеней. Она ориентирована на изучение адсорбционных процессов и установление активных центров в сложных структурах, это позволяет предоставить информацию химикам и экологам о возможных механизмах направленного воздействия диоксинов на объекты окружающей среды.

2. Разработан алгоритм, который может быть использован для создания молекулярных графов, отображающих процессы взаимодействия других соединений.

3. Установлены критерии оптимизации, которые позволяют выбрать из образующихся адсорбционных комплексов те, которые являются наиболее устойчивыми.

4. Предложена объединенная формула, позволяющая в один этап рассчитать энергию взаимодействия диоксинов с элементами клеточных мембран, используя значения энергий, получаемых при расчетах полу эмпирическим методом РМЗ в программном комплексе МОР АС.

5. Разработана программа, которая позволяет одновременно обрабатывать результаты квантовых расчетов всех смоделированных систем и рассчитывает энергию взаимодействия по предложенной формуле.

6. Разработана методика определения активных центров на молекулярных графах структурных компонентов мембраны, что позволяет устанавливать очередность воздействия диоксинов, и может быть применена для других токсикантов.

7. Разработана концептуальная модель базы данных, которая позволяет структурировать результаты расчетов молекул диоксиноподобньтх соединений, компонентов клеточной мембраны - полипептидов, липидов, полисахаридов, а также образующихся в результате взаимодействия адсорбционных комплексов.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Полученные данные могут быть использованы для разработки средств и методов детоксикации диоксинов с целью уменьшения его воздействия на клеточные мембраны и на живые организмы в целом.

Создание антидотов - средств, уменьшающих действие диоксинов, -заключается в нахождение таких нетоксичных или малотоксичных веществ, суммарная энергия взаимодействия с компонентами мембраны которых будет меньше той, что получается при расчетах систем "диоксин — компонент мембраны".

Преимущество данной методики заключается в возможности использовать огромное множество претендентов на роль антидотов. I

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в список ВАК РФ

1. Очередко, Ю. А. Квантово-химическое моделирование процесса адсорбции 2,4-дихлорфенола в компоненты биологической мембраны [Текст] // Экологические системы и приборы. - 2007. - № 9. - С. 40-47.

2. Очередко, Ю. А. Квантово-химическое моделирование процесса хемосорбции 2,3,7,8-тетрахлор-п-дибензодиоксина на поверхности белкового компонента биологической мембраны [Текст] / Ю. А. Очередко, Н. М. Алыков // Вестник Московского государственного областного университета. Сер. Естественные науки. - 2006. - № 2 (24). - С. 29-32.

Статьи в материалах международных и всероссийских конференций

3. Очередко, Ю. А. Математическое моделирование сорбции диоксиноподобных соединений на компонентах биологических мембран [Текст] // Инновационные технологии в управлении, образовании, промышленности «АСТИНТЕХ-2009» : материалы Международной научной конференции (11-14 мая 2009 г.). - Астрахань, 2009. - С. 136-142.

4. Очередко, Ю. А. Моделирование адсорбционного взаимодействия диоксиноподобных соединений с мембранными компонентами [Текст] // Инновационные технологии в управлении, образовании, промышленности «АСТИНТЕХ-2010»: материалы Международной научной конференции (11-14 мая 2010 г.). - Астрахань, 2010.-С. 136-142.

5. Очередко, Ю. А. Квантовохимическое моделирование процесса химической адсорбции 2,4-дихлорфенола с компонентами биологической мембраны [Текст] // Ш школа-семинар: Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул (14 марта 2007 г.). - Иваново, 2007. - С. 158-162.

6. Очередко, ТО. А. Математическое моделирование и экспериментальное изучение сорбционных характеристик хлорсодержащих бифенилов и фенолов на различных поверхностях [Текст] // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии: материалы II Международной конференции (15-17 апреля 2008 г.) - Астрахань, 2008. -С. 222-225.

7. Очередко, Ю. А. Создание противодиоксиновых средств защиты живых организмов [Текст] // Экология биосистем: проблемы изучения, индикации и прогнозирования: материалы Международной научно-практической конференции, посвященной 75-летию Астраханского государственного университета (20-25 августа 2007 г.) - Астрахань, 2007 -Часть 2 - С.215-217. .

8. Очередко, Ю. А. Квантово-химическое моделирование адсорбции диоксиноподобных соединений на компонентах биологических мембран [Текст] // Геология, география и глобальная энергия: научно-технический журнал - Астрахань, 2009 - №4(35) - С. 142-150.

9. Очередко, Ю. А.Квантово-химическое моделирование процесса хемосорбции 2,3,7,8-тетрахлор-п-дибензодиоксина на поверхности липидного компонента биологической мембраны [Текст] // Эколого-биологические проблемы бассейна Каспийского моря: материалы IX международной научной конференции (10-11 октября 2006г.) - Астрахань, 2006 - С. 61-63.

Регистрация интеллектуальной собственности

1. Свидетельство о регистрации базы данных № 2010620482 Воздействие диоксинов на компоненты клеточной мембраны [Текст] / Ю. А. Очередко, Л. И. Жарких, Н. М. Алыков: заявитель и патентообладатель Астраханский государственный университет. - № 2010620344; заяв. 07.07.10; опубл. 01.09.10.

1. Советов Б. Я., Яковлев С. А. Моделирование систем: Учеб. для вузов. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Высш. шк., - 2001. - 343 с.

2. Алыкова Т. В. Моделирование механизмов адсорбции ряда органических веществ на алюмосиликатах/ Алыкова Т. В., Алыков H. М., Пащенко К. П., Воронин И. И., Алыков H. Н. Изв. вузов. Химия и хим. Технология, 2003. - Т. 46, №6. - С.31-34.

3. Douce R., Joyard J. Methods in Chloroplast Molecular Biology.

4. Буйдер P. Атомы в молекулах. Квантовая теория. Пер. с англ. - М.: Мир, 2001.-532 е., ил.

5. Дмитриев И. С. Электрон глазами химика. М.: Химия, 1986. - 228с.,ил.

6. Губанов В. А., Жуков В. П., Литинский О. О. Полуэмпирические методы молекулярных орбиталей в квантовой химии. М.: Наука, 1976. -220с.

7. Жидомиров Г. М., Багатурьянц А. А., Абронин И. А. Прикладная квантовая химия. Расчеты реакционной способности и механизмов химических реакций. М.: Химия, 1979. - 296 е., ил.

8. Линдеманн О. Математические модели в химии. Пер. с нем. - М.: Химия, 1999.

9. Графов теория // Химическая энциклопедия / главный редактор И. Л.

10. Кнунянц. Т.1. - М.: "Советская энциклопедия", 1988. - С. 610-613.^

11. Химические приложения топологии и теории графов. Пер. с англ./ Под ред. Р. Кинга. - М.: Мир, 1987. - 560 с.

12. Мелешина А. И. Курс квантовой механики для химиков. М.: Высшая школа, 1980. - 215 с.

13. Шрёдингер Э. Избранные труды по квантовой механике. М.: Наука, 1976. - 422 с.

14. Березин Ф. А., Шубин М. А. Уравнение Щрёдингера. М.: Изд-во МГУ, 1983. - 392 с.

15. Степанов Н. Ф., Пупышев В. И. Квантовая механика молекул и квантовая химия. М.: МГУ, 1991. - 383 с.

16. Введение в квантовую химию / Под ред. С. Нагакуры, С. Накадзимы,- М.: Мир, 1982. 264 с.

17. Заградник Р., Полак Р. Основы квантовой химии. М.: Мир, 1979.504с.

18. ФларриР. Квантовая химия. М.: Мир, 1985. - 472 с.

19. Грибов А. А. Квантовая химия. М.: Гаролрики, 1999. - 390 с.

20. Каплан И. Г.Введение в теорию межмолекулярных взаимодействий. М.: Наука. Главная редакция физико-математической литературы, 1982. -312 с.

21. Дьюар М. Теория молекулярных орбиталей в органической химии. -М.: Мир, 1972. 592 с.

22. Бункен X., Лыгин В. И. Квантовая химия абсорбции на поверхности твердых тел. М.: Мир, 1980. - 288 с.

23. Жидомиров Г. М., Михейкин И. Д. Кластерное приближение в квантовохимических исследованиях хемосрбции и поверхности структур.// Итоги науки и техники. Строение молекул и химическая связь. М.: ВИНИТИ, 1984. - Т. 9. - С. 3-161.

24. Salem L. Disc. Faraday Soc. 1965. v. 40. - p. 150.

25. Бурштейн К. Я., Шорыгин П. П. Квантово-химические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии. М.: Наука, 1989. -104с.

26. Минкин В. И., Симкин Б. Я., Миняев Р. М. Теория строения молекул./ (Серия "Учебники и учебные пособия") Ростов-на-Дону: Феникс, 1997. - 560 с.

27. Степанов Н. Ф. Квантовая механика и квантовая химия. М.: Мир, 2001.-519 с.

28. Соловьев М. Е., Соловьев М. М. Компьютерная химия. М.: СОЛОН-Пресс, 2005. - 536 с.

29. Эпштейн С. Вариационный метод в квантовой химии. М.: Мир, 1977.-362 с.

30. Кларк Т. Компьютерная химия. Пер. с англ. - М.: Мир, 1990. -383с., ил.

31. Полуэмпирические методы расчета электронной структуры./ Под ред. Дж. Сигала. М.: Мир, 1980. - Т. 1. - 327 с.

32. Полуэмпиричексие методы расчета электронной структуры./ Под ред. Дж. Сигала. М.: Мир, 1980. - Т. 2. - 371 е.

33. P., Stewart J. J. Mol. Design./ Vd. 4. P. 1. - 1990.

34. Hehre W. J., Radom L., Schleyer v. R. P., Pople J. A. Ab Initio Molecular Orbital Theory. N. Y.: Wiley, 1986.

35. Панкратов A. H., Учаева И. M. Электронная структура молекул аналина, его амино- и нитрозамещенных по данным квантовохимических ab-initio расчетов.// Проблемы аналитической химии. Черкесовские чтения: Сб. науч. Статей. Саратов: Слово, 2002. - С. 84-85.

36. Белащенко Д. К. Компьютерное моделирование некристаллических веществ методом молекулярной динамики// Соросовский Образовательный журнал, 2001. Т. 7, №8. - С. 44-50.

37. Кон В.Электронная структура вещества волновые функции и функционалы плотности.// УФН, 2002. - Т. 172. - №3. - С. 336-348.

38. Апостолов Е. С., Михайлюк А. И., Цирельсон В. Г. Квантово-химическое описание реакций. М.: РХТУ, 1999. - 61 с.

39. Цирельсон В. Г., Бобров М. Ф. Квантовая химия молекулы. М.: РХТУ, 2000.- 110 с.

40. Occupational fatalitis associated with 2.4-Dichlorophenol exposure 1980-1998//MMWR Weekly, 2000. no. 23. - p. 516-518.

41. Химия и Токсикология. В Интернете. www.ikonboard.com.

42. Ашпина О. Диоксин. Враг невидимый и коварный.// The Chemical Journal, 2005. № 6-7. - С. 48-52.

43. Корте Ф., Бахадир М., Клайн В., Лай Я. П., Парлар Г., Шойнерт И. Экологическая химия: Пер. с нем./ Под ред. Ф. Корте. М.: Мир, 1997. - 396с.

44. Юфит С. С. Диоксины. Основные понятия и проблемы (вводная лекция). -М., 1996. С. 20-36.

45. Диоксины/Гринпис России, www.greenpease.org/russia/ru.

46. Филатов Б: Н., Данилина А. Е., Михайлов F. М., Киселев М. Ф. Диоксин (тревоги сегодня, трагедия завтра). М.: Медбиоэкстрем, 1997. -132с.

47. Алыкова Т. В. Химический мониторинг объектов окружающей среды. Моногр. Астрахань: изд-во АТУ, 2002. - 209 с.

48. Эванз У. Г., Море Д. Д., СГБрайтман Э., Санделиус А. С. и др. Биологические мембраны. Методы. пер. с англ. / под ред. Дж. Б. Финделя, У. Г. Эванза. - М.: Мир, 1990. - 424 е., ил.

49. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. М.: Просвещение, 1987.-815 е.: ил.

50. Morre D. J., Gripshöver В., Boss W. L., Tuite P. J. Annals of the Phytochemistry Society of Europe. Oxford: Clarendon Press, 1984. - Vol. 64 -p.247.

51. Larsson C. Modern Methods of Plant Analysis, New Series./ Linskins H. F., Jackson J. F. (eds.). Berlin/Heidelberg: Springer-Verlag, 1985. Vol. 1. - p. 85.

52. Morre D. J., Lern N. W., Sandelius A. S. Structure, Function and Metabolism of Plant Lipids. Siegenthaler P. S., Eichenbtrger W. (eds.). -Amsterdam: Elsevier Science, 1984. - p. 325.

53. Bowles D. J., Quail P. H., Morre D. J., Hartman G. C. Plant Organelles. Methodological Surveys Biochemistry. Reid E. (ed.). - Chichester: Ellis Horwood, 1979. - Vol. 9. - p. 207.

54. Morre D. J., Yunghans W. V., Vigil E. L., Keenan T. W. Methodological Developments in Biochemistry. Subcellular Studies. Reid E. (ed.). - London: Longman, 1974. - Vol. 4. - p. 195.

55. Leigh R. A., Branton D., Marty F. Plant Organelles, Methodological Surveys Biochemistry. Reid E. (ed.) - Chichester: Ellis Horwood, 1979. - p. 69.

56. Wagner С. R. In: Isolation of Membranes and Organelles from Plant Cells. Hall J. L., Moore A. L. (eds.) - New York/London: Academic Press, 1983. -p. 83.

57. Matile P. The Lytic Compartment of Plant Cells. Vienna/New York: Springer-Verlag, 1975.

58. Бриттон Г. Биохимия природных пигментов: пер. с англ. М.: Мир, 1986. - 422 с.

59. Гринштейн Дж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов. М.: Мир, 1966. - 824 с.

60. Тимашев С. Ф. Физикохимия мембранных процессов. М.: Химия, 1988.-238 с.

61. Мембраны. Ионные каналы/ Под ред. Ю. А. Чизмаджева. М.: Мир, 1981.-254 е.

62. Hjelmeland L. М., Chrambach A. Methods in Enzymology. Jakoby W. В. (ed.) - New York and London-: Academic Press, 1984. - Vol. 104. - p. 305.

63. Reynolds J. A. Lipid Protein Interaction / Jost P. C., Griffith О. H. (eds.) - New York: Wiley, 1982. - vol. 2. - p. 193.

64. Barber J. Interactions in Energy Transfer Biomembranes/ Papa-georgiou G. C., Barber J., Papa S. (eds.) London: Plenum Press, 1986. - p. 15.

65. Pilz I. Physical Principles and Techniques of Protein Chemistry/ Part C., Leanch S. J. (ed.) New York and London: Academic Press, 1973. - p. 141.

66. Amey R. L., Charman D. Biomembrane Structure and Function -Chapman D. (ed.) Weinheim: Verlag Chemie, 1984. - p. 199.

67. Axelrod D. Spectroscopy and the Dynamics of Molecular Biological Systems. Bayley P. M., Dale R. E. (eds.) - New York: academic Press, 1985. -p.163.

68. Терней А. Современная органическая химия. Том 2. М.: Мир, 1981.-655 с.

69. Финеан Дж. Биологические ультраструктуры/ пер. с англ. М., 1970. - 328 с.

70. Карапетьянц М. X., Дракин С. И. Строение вещества. М.: Высшая школа, 1978. - 304 с.

71. Маррел Дж., Кеттл С., Теддер Дж. Химичексая связь. М.: Мир, 1980.- 386 с.

72. Минкин В. И., Симкин Б. Я., Миняев Р. М. Квантовая химия органических соединений, механизмы реакций. М.: Химия, 1986. - 248 с.

73. Новосадов Б. К. Методы решения уравнений квантовой химия: Основы теории молекулярных орбиталей. М.: Наука, 1988. - 184 с.

74. Хигаси К., Баба X., Рембаум А. Квантовая органическая химия. -М.: Мир, 1967. -380 с.

75. Эберт К., Эдерер X. Компьютеры. Применение в химии. М.: Мир, 1988.-416 с.

76. Жидомиров Г. М., Михейкин И. Д. Кластерное приближение в квантово-химических исследованиях хемосрбции и поверхностных структур//Итоги науки. Строение молекул и хим. связь, 1984. Т. 9. - С. 1-21.

77. Немухин А. В. Компьютерное моделирование в химии.// Соросовский Образовательный Журнал, 1996. №6. - С. 58-64.

78. Вигковская Н. М. Метод молекулярных орбиталей. Основные идеи и важные следствия.// Соросовский Образовательный Журнал, 1998. № 6. -С. 48-52.

79. Очередко Ю. А. Квангово-химическое моделирование адсорбции диоксиноподобных соединений на компонентах биологических мембран // Геология, география и глобальная энергия: научно-технический журнал -Астрахань, 2009 №4(35) - С. 142-150.

80. Очередко Ю. А. Квангово-химическое моделирование процесса адсорбции 2,4-дихлорфенола в компоненты биологической -мембраны // Экологические системы и приборы. 2007. - № 9. - С. 40-47.

81. Очередко Ю. А. Создание противодиоксиновых средств защиты живых- -организмов // Экология биосистем: проблемы изучения, индикации и прогнозирования: Материалы конференции Астрахань, 2007 - С.215-217.

82. Гусева Т. И., Башин Ю. Б. Проектирование баз данных в примерах и задачах. М.: Радио и связь, 1992. - 160 с.

83. Савельев А. Я. Персональный компьютер для всех: В 4-х кн./ Под ред. А. Я. Савельев. Кн. 3: Создание и использование баз данных/ А. Я. Савельев, Б. А. Сазонов, С. Э. Лукьянов. М.: Высш. шк., 1991. - 160 е.

84. Вейскас Д. Эффективная работа с Microsoft Access 2000. СПб.: Питер, 2001.-1 е., ил.

85. Хоффбауэр М., Шпильманн К. ACCESS 7.0. Сотни полезных рецептов. Киев/М./СПб.: BHV, 1996. - 399 е., ил.

86. Бемер С., Фратер Г. MS Access для пользователя. М.: Бином, 1994. - 384 с.

87. Винтер П. Microsoft Access 97: Справочник СПб.: Питер, 1998.416 с.

88. Brill A. S., Martin R. В., Williams R. J. P. Electronic Aspects of Biochemistry. Pullman B. (ed.) - New York: Academic Press, 1964. - p. 519.

89. Rossotti F. J. C. Modern Coordination Chemistry, Interscience. Lewis J., Wilkins R. G. (eds.) - New York, 1960. - p. 57.

90. Nakamoto K. Infra-Red Spectra of Inorganic and Coordination Compounds. New York: Wiley, 1970. - p. 222.

91. Tomita A., Hirai H., Makishima S., Hemmerich P. The Biochemistry of Copper. Peisach, Aisen P., Blumberg W. E. (eds.) - New York: Academic Press,1966.-p. 15.

92. Kotani M., Morimoto H. Magnetic Resonance in Biological Systems. -Ehrenberg A., Malmstrom B. G., Vanngard T. (eds.) New York: Pergamon Press,1967.-p. 135.

93. Sheard В., Bradbury E. M. Progress in Biophysics and Molecular Biology Butler J. A. V., Noble D. (eds.) - New York: Pergamon Press, 1970. -p.189.

94. Cohn M. Magnetic Resonanse in Biological Systems. Ehrenberg A., Malmstrom B. G., Vanngard T. (eds.) - New York: Pergamon Press, 1967. - p. 101.

95. Ambler R. P. Methods in Enzymology. Colowick S. P., Kaplan N. O. New York: Acadimic Press, 1967. - Vol. 11. - p. 436.

96. Герцберг Г. Колебательные и вращательные спектры многоатомных молеул. М.: ИЛ, 1949. - 647 с.

97. Маянц Л. С. Теория и расчет колебаний молекул. М.: Изд. АН СССР, 1960. - 526 с.

98. Moore A. L., Proudlove M. О. Isolation of Membranes and Organelles from Plant Cells. Hall J. L., Moore A. L. (eds.) - New York / London: Academic Press, 1983. - p. 153.

99. Jackson J. F., Moore A. L. Plant Organelles, Methodological Surveys Biochemistry. ReidE. (ed.) - Chichester: Ellis Horwood, 1979. - Vol. 9. - p. 35.

100. Lord J. M. Isolation of Membranes and Organelles from Plant Cells. -Hall J. L., Moore A. L. (eds.) New York / London: Academic Press, 1983. -p.119.

101. Douce R., Joyard J. Methods in Chloroplast Molecular Biology. -Edelman M., Hallick R., Chua H. H. (eds.) Amsterdam, New York: Elsevier, 1982.-p. 239.

102. Вильсон E., Дешиус Дж., Кросс П. Теория колебательных спектров молекул. М.: ИЛ, 1960. - 354 с.

103. Волькенштейн М. В., Грибов Л. А., Ельяшевич М. А., Степанов Б. И. Колебания молекул. М.: Наука, 1972. - 700 с.