автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Поиск антидотов к токсикантам с помощью математического моделирования на примере микотоксинов

005005659

МЕДОВИКОВА ЮЛИЯ ЕВГЕНЬЕВНА

ПОИСК АНТИДОТОВ К ТОКСИКАНТАМ С ПОМОЩЬЮ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ НА ПРИМЕРЕ МИКОТОКСИНОВ

Специальность 05.13.18 - Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

-8 ДЕК 2011

Астрахань-2011

005005659

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет».

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Алыков Нариман Мирзаевнч

Официальные оппоненты: доктор технических наук, доцент

Лихтер Анатолий Михайлович доктор химических наук, профессор Панкратов Алексей Николаевич

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Уфимский государственный

нефтяной технический университет, г. Уфа, республика Башкортостан

Защита состоится «24» декабря 2011 г. в 10:00 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.009.03 при Астраханском государственном университете по адресу: 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20 а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханского государственного университета.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного

совета, к.т.н. О. В. Щербинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Проблема накопления в окружающей среде большого количества чрезвычайно токсичных химических веществ, способных влиять на живые организмы, оценка их токсического действия является одной из важнейших и требует решения.

Исследования и ретроспективный анализ литературы с привлечением базы данных БСОРШ^иблиографическая и реферативная база данных и инструмент для отслеживания цитируемости статей, опубликованных в научных изданиях) показал, что за период 2007-2011 гг при поиске по терминам выявлено следующее количество ссылок:

Антидот + микотоксин - 0;

Афлатоксин- 1698;

Математические методы + афлатоксин - 1;

Антидот - 9672;

Антидот + афлатоксин - 42;

Математическое моделирование + токсин - 122;

Математическое моделирование + афлатоксин - 8.

Статистический анализ литературы показал, что проблема поиска антидотов к токсикантам с помощью математического моделирования остается нерешенной при заметном интересе к вопросу.

На современном этапе развития биохимии и медицины необходим научно обоснованный поиск различных веществ, которые уменьшали бы или сводили на нет пагубное влияние ядов, токсинов на живые организмы или отдельные структурные составляющие живых организмов. Такие вещества называются антидотами. Требования, которые необходимо предъявлять к антидотам:

• абсолютная безопасность антидотов для живых организмов;

• использование в качестве антидотов уже известных веществ (лекарственных препаратов или пищевых компонентов, которые уже используются на практике для иных целей);

• коммерческая целесообразность использования (возможность покупки человеком с любым достатком);

• выпуск веществ - антидотов отечественной промышленностью;

• доступность веществ - антидотов (возможность приобретения в любой аптеке вне зависимости от её географического удаления);

Современные достижения в области математики, квантовой химии и компьютерной техники привели к появлению инновационных программных технологий, позволяющих создавать эффективные экспертные системы рационального конструирования лекарственных средств. При этом поведение молекулы лекарственного средства (антидота) в присутствии структурного компонента клетки и микотоксина остается невыявленным. На данный момент важнейшей

задачей становится моделирование на основе построенных моделей и выявление закономерностей в сопряженных системах взаимодействия токсикант - структурный компонент клетки - антидот.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы является создание математической модели для поиска антидотов к воздействию токсикантов на примере микотоксинов на различные структурные компоненты клетки. Это позволит качественно и количественно оценивать возможность использования в качестве антидотов предлагаемые вещества.

Для достижения поставленной цели предусмотрено решение следующих задач:

• создание математической модели, позволяющей осуществлять поиск антидотов к отрицательному воздействию микотоксинов на клеточные структурные компоненты;

• разработка алгоритма, отражающего моделирование взаимодействия токсиканта и антидота со структурным компонентом клетки;

• разработка формулы для оценки возможности использования различного рода соединений в качестве антидотов к токсинам;

• создание автоматизированной программы для обработки результатов квантовых расчетов и количественной оценки возможности использования различных соединений в качестве антидотов к токсинам;

• создание базы данных взаимодействия объединенной системы трех веществ: токсин - структурный компонент клетки - антидот.

Методы исследований. Для создания первичной молекулярной модели использована программа МОР АС, расчеты в которой проведены полуэмпирическим РМЗ методом. Для дальнейшей оптимизации, корректировки г-матриц и поиска энергетических параметров исходных веществ и адсорбционных комплексов использован программный комплекс РС ОАМЕББ, расчёты в котором проведены с применением РМЗ метода в рамках приближения Хартри-Фока, с полной оптимизацией геометрии молекул. Расчеты проводились в изолированной фазе, без учета сольватации. Визуализация и обработка результатов проводилась с помощью программы СЬетСгаА.

Научная новизна. Создана математическая модель, обеспечивающая поиск антидотов к токсичному воздействию микотоксинов на различные структурные компоненты клетки.

Предложен численный критерий оценки токсичности, учитывающий значения энергий взаимодействия между молекулами токсина и антидота с одним реакционным центром структурного компонента клетки, и число значений этих энергий; предложена эмпирическая формула для расчета этих величин с целью оценки возможности использования различного рода соединений в качестве антидотов к токсинам.

Разработана программа, позволяющая обработать результаты квантовых расчетов и дать количественную оценку возможности использования различных соединений в качестве антидотов к токсинам. На защиту выносятся следующие положения:

• математическая модель, обеспечивающая поиск антидотов к отрицательному воздействию токсикантов на клеточные структурные компоненты и алгоритм, отражающий моделирование взаимодействия токсиканта и антидота со структурным компонентом клетки;

• квантово-химические расчеты для установления геометрии молекул и сопоставление результатов с известными данными;

• эмпирическая формула, позволяющая количественно оценивать возможность использования различного рода соединений в качестве антидотов к токсинам;

• автоматизированная программа для ЭВМ «ToxicCalc»;

• база данных воздействия микотоксинов и орнитина на структурные компоненты клетки: "Токсикант - структурный компонент клетки -антидот". Параметры взаимодействия системы трех веществ.

Практическая значимость. Разработанная математическая модель поиска антидотов против токсического действия токсикантов на примере микотоксинов на клеточные структурные компоненты позволяет не только рассматривать в качестве антидотов уже известные в науке соединения, но и на основе полученных результатов синтезировать принципиально новые вещества - антидоты. При этом применение математического моделирования для изучения влияния молекул веществ - антидотов на молекулы токсинов и структурные компоненты клетки позволяет существенно уменьшить время поиска и избежать длительных экспериментов.

Создана программа, позволяющая обрабатывать результаты квантовых расчетов, автоматизировать расчеты энергетических характеристик и рассчитывать ряды величин численного критерия Z для каждого реакционного центра клеточных структурных элементов мембран.

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе по дисциплинам: «Квантовая механика и квантовая химия», «Экология на стыке математики, физики и химии», «Нанохимия».

Апробация работы. Результаты исследований доложены на различных Международных и Всероссийских научных конференциях, среди которых: «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006); III школа-семинар «Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2007); «Экология биосистем: проблемы изучения, индикации и прогнозирования» (Астрахань, 2007); «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии» (Астрахань, 2008); IV школа-семинар

«Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2009); V школа-семинар «Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул» (Иваново, 2011). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в список ВАК РФ.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, трёх глав, заключения, приложения и библиографического списка (110 наименований). Работа изложена на 146 страницах текста, содержит 15 рисунков, 17 г-матриц и 36 таблиц. В приложении имеется 2 акта о внедрении результатов диссертационных исследований в учебный процесс и справка об использовании научно-технической разработки.

Во введении обоснована актуальность темы, научная новизна, практическая значимость, сформулированы цели и задачи исследования.

Первая глава посвящена общей характеристике и токсикологии микотоксинов.

Объектом нашего исследования была выбрана группа метаболитов плесневых грибков Aspergillus flavus - афлатоксинов, из которых наиболее токсически опасен афлатоксин Вь Афлатоксины - яды с выраженным гепатотропным действием, во всех случаях органом - мишенью является печень. В связи с этим в качестве предполагаемого антидота к афлатоксину Bi нами был выбран орнитин (Ь-альфа,бета-Диаминовалериановая кислота) - лекарственный препарат-гепатопротектор (торговые наименования: Гепа - Мерц, Орницетил) с брутто формулой: C5H12N2O2.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

О

О

о

о

М| м,

Рис.1 Структурные формулы некоторых афлатоксинов

В связи с тем, что афлатоксииы оказывают отрицательное воздействие не только на биологические мембраны, но практически на все компоненты клетки, нами рассматривались в качестве мишеней для токсического действия компоненты биологической мембраны и мономеры нуклеиновых кислот РНК и ДНК.

Любой структурный компонент клетки, будь то мембрана или ДНК -это макромолекула, состоящая из многих тысяч атомов. Это создает определенные сложности для реализации квантово-химических расчетов, поэтому для описания таких структур используют кластерный подход, т. е. уменьшают размеры рассчитываемых объектов, выделяя при этом главные характерные свойства системы. Мембрану для упрощения расчетов рассматривали как совокупность мембранных компонентов: белков, фосфолипидов и углеводов.

В качестве модели поверхности белка был взят трипептид произвольной формы (Рис.2).

.

\\ I I II I I II I I

С1-С4-N1 =-С8-С9-М12—С18—С22—С21-Н4

/ I

Н24-о3 I

Н27С6Н28

Н4

Н29С7Н30

I

319Н38

14Н34С

I

15Н35С

с"

п н н43 н44

-сюнз

II

,с17н37

с

16^36

Рис.2. Структура модели молекулы трипептида.

В качестве модели углеводного компонента клетки рассмотрена мальтоза, состоящая из двух остатков Э-глюкозы (рис. 3).

29.30 39,40

32НОН2Сб 17СН2ОН42

9 I I 20

Н24 г3-о! Н31 н35 А"-?23н45

| /¿26 \| I / Н37 \1

С» 016Н38 ««.С»

^ч1 1 < XI м Кг и

¿4Н27~>С1 СП о ^с14 С21 Н41

II II

Н25 012Н34 Н36 022Н44

Рис. 3. Структура модели молекулы мальтозы

В качестве фосфолипидного компонента был выбран кефалин (фосфатидилэтаноламин).

Н53 0зэ

I II

018 Н54-С4-06-С9-о

II I

-С8-03-С1-Н50 016 Н57 Н60

где К1-СНз-(СН2)7-СН=СН-(СН2)7, И2- С16Н3202

I ^

Н51-С2-05-р7-011_С12_С14_Ы15

,62

Н52 о13—Н59 Н58 Н61

Рис.4. Структура модели молекулы фосфолипида

Углеводная часть нуклеотидов, входящих в нуклеиновые кислоты, представлена моносахаридами - пентозами. Для расчетов нами были взяты Р-Б-рибофураноза (рибоза) и Р-2'-дезокси-0-рибофураноза (дезоксирибоза), представленные на рис. 5.

"Н90- С5н,и'15 °3н'2 19н'о—

о7н'

Рис. 5. Структура модели молекулы рибозы и дезоксирибозы

В источниках информации ответы на поставленные задачи нами не найдены. В связи с этим возникает необходимость создания математической модели, позволяющей осуществлять поиск и создание антидотов к отрицательному воздействию на различные клеточные

структуры как к микотоксинам, так и к другим сверхтоксичным веществам. "

Во второй главе проведен обзор методов квантовой химии и описаны существующие математические модели воздействия токсикантов на структурные компоненты клетки.

Не существует теоретических квантовых методов, которые позволили бы произвести расчеты энергетических характеристик взаимодействия микотоксинов и компонентов клеток. Вместе с тем, есть предпосылки к тому, что один из главных теоретических методов -квантово-химический метод, даст возможность произвести расчеты молекулярных диаграмм микотоксинов, структурных компонентов клеток, структурных элементов антидотов к микотоксинам и энергию взаимодействия всех этих компонентов между собой.

Решение задачи оценки межмолекулярных взаимодействий сводится к решению уравнения Шредингера для системы взаимодействующих молекул.

= ЕгрСЯ'г'), (1)

Уравнение (1) может быть решено только приближенно. Для приближенного решения уравнения Шредингера используется уравнение Хартри-Фока для электронной конфигурации с замкнутыми оболочками:

РСОсРпО) = £п<Рп (0 (2)

с одноэлектронным оператором

Р = к+Ц2]т-Кт), (3)

который принято называть оператором Фока или фокианом. Рутан и независимо от него Холл предложили представить варьируемые функции в виде линейных разложений по заданному базисному набору {Фч} и варьировать только коэффициенты сч„ в этих разложениях:

Рп = ^ с,

q=1

Ф,- С+)

В результате интегро-дифференциальное уравнение Хартри-Фока для орбиталей заменяется системой нелинейных алгебраических уравнений для коэффициентов, записываемой в матричном виде как

¥сп = ггп5сп, (5)

где F и S -квадратные матрицы порядка v*v на базисных функциях Фч, F -матрица оператора F, S - матрица интегралов перекрывания <ФЧ\ФГ>, с„ -одностолбцовая матрица искомых коэффициентов сщ. Уравнение (5) принято называть уравнением Рутаана.

Поскольку необходимым условием экстремума является равенство

нулю градиента функции потенциальной энергии молекулярной системы

от всех её независимых геометрических координат E(q)=E(qi,q2,...,q3„-6) в

критической точке (где п - количество атомных ядер, из которых состоит

молекула), то малое значение нормы RMS Gradient (среднеквадратичный

градиент) свидетельствует о близости к точке экстремума:

1

ш - (з")"1 (х Ш+Ш+©)' сб)

где суммирование производится по всем п атомам модели, х-„ yh z, -декартовы координаты ¿-го атома.

По умолчанию значение критерия окончания поиска установлено „ , та/мозь равным 0,1-j-.

Для вычисления энергии был использован полуэмпирический метод РМЗ. Оценкой энергии является энтальпия образования адсорбционных комплексов АН0бР АК (Total Energy), которую обычно сравнивают со справочными или экспериментальными данными.

АНобр = £полн (АК) - [£„ол„ (структурн. комп. клетки) + £ПО:ш(антидот)] (7)

Вместе с тем, как только появляется токсикант, имеющий более одного реакционного центра, величина энергии взаимодействия и другие характеристики могут быть рассчитаны только при условии, если исследовать взаимодействие всех реакционных центров в системе структурный компонент клетки - токсикант. Это означает, что требуется разворот молекулы токсиканта относительно реакционных центров, особенно важным является и то, что при поиске антидотов к этому токсиканту необходимы такие же повороты антидота относительно реакционных центров компонентов клетки, как и в случае с системой токсикант - компонент клетки. Поэтому в математический аппарат, который представлен выше, необходимо внести определенные коррективы.

Для оценки возможности использования различных веществ в качестве антидотов к токсинам целесообразно ввести численный критерий оценки токсичности Z, который давал бы оценку активности реакционных центров компонента живой клетки при взаимодействии с молекулами токсина и предполагаемого антидота, и одновременно характеризовал бы способность молекулы — антидота блокировать эти реакционные центры. Критерий Z должен учитывать ряд факторов:

1. не противоречить условиям отбора адсорбционных комплексов;

2. учитывать значения адсорбционных комплексов;

3. учитывать число таких значений.

Нами предложена эмпирическая формула для расчета критерия Ъ\

Ъ = ЛЯобра)-кт]Г(ДЯобрт), (8)

где к3— —--коэффициент, выражающий отношение числа величин

АН0йр предполагаемого антидота к общему количеству связей, образованных атомами водорода молекулы антидота с одним реакционным центром молекулы компонента клетки; кт = - коэффициент,

по6щт

выражающий отношение числа величин АНавр токсина к общему количеству связей, образованных атомами водорода молекулы токсина с тем же реакционным центром молекулы компонента клетки; ^(ДЯ^аЗ -

сумма энтальпий образования всех адсорбционных комплексов (АН0£р < 0) в системе «антидот - компонент клетки», образованных атакой на один определенный реакционный центр; ИСЛЯ^т) - сумма энтальпий образования всех адсорбционных комплексов (ДНо5р < 0) в системе «токсин - компонент клетки», образованных атакой на тот же определенный реакционный центр. Таким образом, И эквивалентна величине АНо6р , имеет ту же размерность (кДж/моль), но охватывает обобщенную систему трех веществ: «токсикант - структурный компонент клетки - антидот». Введение коэффициентов ка и кт позволило нам, во-первых, учесть все возможные варианты образования адсорбционных комплексов:

1. па > пт=> Z<0;

2. па < пт => Ъ > 0;

3. па = 0, пт/0=>г>0;

4. па Ф 0, пг = 0 => Ъ < 0;

5. па = 0, пт = 0 => Ъ = 0;

и во-вторых, уйти от нежелательных громоздких числовых значений величин числовых критериев Ъ, затрудняющих анализ.

Проведя вычисления по вышеизложенной схеме для всех активных центров молекулы компонента клетки, мы получаем набор из нескольких величин критерия Ъ, которые позволяют достаточно целостно судить о возможности использования выбранного вещества в качестве антидота к заданному токсиканту.

Третья глава посвящена созданию математической модели, обеспечивающей поиск антидотов против токсикантов на примере микотоксинов.

Для создания математической модели, прежде всего, необходимо выбрать молекулы, участвующие во взаимодействии. Для выбранных соединений необходимо найти равновесные геометрические структуры, т.е. оптимизировать геометрию (каждого в отдельности). («Раздельная» оптимизация помогает сократить время дальнейших расчетов.) Под оптимизацией геометрии понимается поиск молекулярной структуры -координат атомов, при которых система имеет наименьшее значение энергии. Цель оптимизации заключается в отыскании наиболее устойчивых молекулярных структур.

Далее проводится математическое моделирование адсорбционных комплексов (АК) взаимодействия трех веществ: токсин - структурный компонент клетки - антидот и расчет геометрических и энергетических характеристик полученных АК. Из полученного множества АК необходимо выбрать те, которые удовлетворяют выбранным критериям.

Из адсорбционных комплексов, геометрические и энергетические характеристики которых соответствуют критериям, выбирают те, энергия адсорбции которых будет минимальна. По выбранным АК определяют активные центры поверхности молекул, которые наиболее подвержены атаке молекул токсиканта.

Компонент живой клетки (кластер) содержит множество реакционных центров, каждый из которых может быть атакован атомами водорода молекулы токсиканта. Действие молекулы антидота так же должно распространяться на каждый из реакционных центров кластера. Поэтому целостная оценка способности молекулы выбранного вещества (орнитина) выступать в качестве антидота становится возможной только при условии использования подхода «от частного к общему», проводя обработку данных отдельно по каждому реакционному центру.

Для этого в программе МОРАС для одного и того же структурного компонента клетки необходимо составить две системы: «структурный компонент клетки - токсин» и «структурный компонент клетки -предполагаемый антидот». Далее нужно выбрать реакционный центр в кластере компонента клетки, на который и моделируется атака молекул токсина и предполагаемого антидота. Для каждой системы строят все возможные варианты образования межмолекулярной водородной связи по выбранному реакционному центру. Обозначают эти количества как п0бЩт (для системы «компонент клетки - токсин») и побша (для системы «компонент клетки - антидот»). Для этих двух систем рассчитывают геометрические параметры и энергетические характеристики полуэмпирическим РМЗ методом в программном комплексе МОРАС. Далее необходимо провести анализ полученных данных с целью выявления характеристик, соответствующих выбранным критериям

(Gradient—>0, /= 1,500-2, OOOA). Для отобранных адсорбционных комплексов рассчитывают энтальпии образования AHot')pт (для системы «компонент клетки - токсин») и АН0е,ра (для системы «компонент клетки -антидот»). Из полученных энтальпий выбирают только АН0ор с отрицательными значениями величин, т. к. при АН0г,р < 0 образующиеся адсорбционные комплексы наиболее устойчивы. Обозначают число отрицательных значений АН0ер в системе «компонент клетки - токсин» как пт, а в системе «компонент клетки - антидот» - как па. Далее рассчитывают Z для выбранного реакционного центра, повторяют схему расчетов для каждого последующего реакционного центра выбранного клеточного компонента, после чего визуализируют математическую модель.

Алгоритм, отражающий порядок расчетов взаимодействия токсиканта и антидота со структурным компонентом клетки, представлен ниже:

микотоксины белок

трипептид

углевод нуклеотид фосфолипид

рибоза

ориитин

кефалин

Выбор реакционного центра

Моделирование взаимодействия афлатоксин - реакционный центр компонента клетки (rw т) Моделирование взаимодействия антидот - реакционный центр компонента клетки (%» а)

1 1

Отбор по длине межмолекулярной связи /=1,500-2,000 А Отбор по длине межмолекулярной связи /=1,500-2,000 А

1 4

Расчет энергетических характеристик выбранных адсорбционных комплексов Расчет энергетических характеристик выбранных адсорбционных комплексов

4

Отбор адсорбционных комплексов с ДН„6р АК<0 (п,) Отбор адсорбционных комплексов с ДНобр АК<0 (па)

Расчет Z для выбранного реакционного центра

Пример апробации математической модели

Требуется найти антидот к афлатоксину В). Методами квантовой химии было рассчитано, что токсикант воздействует на белковые, углеводные, фосфолипидные компоненты клетки, а также на нуклеотиды. Энергии воздействия токсиканта на структурные компоненты клетки будут следующие (Д#, кДж/моль): белок (трипептид) - 13,5; углевод (мальтоза) -74,3; фосфолипид (кефалин) - ; нуклеотид (рибоза) - 11,8; нуклеотид (дезоксирибоза) - 10,6.

На первом этапе необходимо выбрать вещества, участвующие во взаимодействии. В качестве токсиканта нами был выбран афлатоксин В). Афлатоксины - яды с выраженным гепатотропным действием, во всех случаях органом - мишенью является печень. В связи с этим в качестве предполагаемого антидота к афлатоксину В1 нами был выбран орнитин (Ь-альфа,бета-Диаминовалериановая кислота) - лекарственный препарат (торговые наименования: Гепа - Мерц, Орницетил) с брутто формулой: С5Н12К202. Орнитин оказывает гипоаммониемическое действие, утилизирует аммонийные группы в синтезе мочевины (орнитиновый цикл), снижает концентрацию аммиака в плазме крови, способствует нормализации КЩС организма, способствует выработке инсулина и СТГ (соматотропного гормона), улучшает белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания.

I' Из каждой группы структурных компонентов клетки (нуклеотиды, {¡елки, фосфолипиды, углеводы) выбирали соединения, обладающие характерными свойствами группы. Для выбранных соединений необходимо найти равновесные геометрические структуры.

На втором этапе проводится моделирование взаимодействия выбранного токсина со структурным компонентом клетки с образованием адсорбционных комплексов (АК) и расчет геометрических и энергетических характеристик полученных АК. Для этого рассматривают все возможные варианты образования межмолекулярных связей между молекулой токсина и каждой из функциональных групп кластера структурного компонента клетки. Из полученного множества АК необходимо выбрать те, в которых длина межмолекулярной связи лежит в пределах 1,500 -2,000А.

Третий этап заключается в моделировании взаимодействия молекулы антидота с тем структурным компонентом клетки, который был подвержен атаке токсина.

Четвертый этап включает в себя отбор адсорбционных комплексов в системах «токсин - структурный компонент клетки» и «антидот -структурный компонент клетки», энтальпия образования которых будет величиной отрицательной.

Следующим, пятым этапом необходимо рассчитать критерий Ъ для каждого реакционного центра выбранного компонента клетки. Ъ рассчитывают по заданной формуле:

Ъ = А-а^Г(ДЯобра) - кт]Г(дЯобрт),

где ка = —--коэффициент, выражающий отношение числа величин

ДН„бр предполагаемого антидота к общему количеству связей, образованных атомами водорода молекулы антидота с одним реакционным центром молекулы компонента клетки; кт — - коэффициент,

выражающий отношение числа величин Ь.Нп,-,р токсина к общему количеству связей, образованных атомами водорода молекулы токсина с тем же реакционным центром молекулы компонента клетки; ХДй^а -сумма энтальпий образования всех адсорбционных комплексов (АНо3р<0) в системе «антидот - компонент клетки», образованных атакой на один определенный реакционный центр; %АНс6рт - сумма энтальпий образования всех адсорбционных комплексов (ЛНс5р < 0) в системе «токсин - компонент клетки», образованных атакой на тот же определенный реакционный центр.

Возьмем обобщенную систему «орнитин - рибоза - афлатоксин». В молекуле рибозы существует 5 реакционных центров, при этом с кажд) !М реакционным центром возможно образование 12 связей, т. е. к = -

Результаты проведенных вычислений сведены в таблицу 1.

Таблица 1

Расчет численных критериев 2 для системы «афлатоксин Вх - рибоза - орнитин»

Реакционный центр рибозы л к Z, кДж/моль

Эфирный О2 Па = 3 К = 3/12=0,25 0,25(-7,724 - 11,895 - 17,418) - 0 = -9,259

пт = 0 кт = 0/12=0

Спиртовый О3 Пг = Ъ ка = 3/12=0,25 0,25(-5,673 -4,893 -14,784) - 0,083-•(-11,883) = -5,351

"т=1 к,= 1/12=0,083

Спиртовый О10 щ = 2 к, = 2/12=0,167 0,167(-6,987 -9,348) - 0,167(-1,064 --5,305) = -1,664

щ = 2 кт = 2/12=0,167

Спиртовый О7 На = 1 = 1/12=0,083 0,083(-5,152) - 0,25(-6,635 -11,869 --6,190) = 5,746

«г = 3 = 3/12=0,25

Спиртовый О9 Па = 2 = 2/12=0,167 0,167(-7,740 -12,073) - 0,25(-9,328 --8,626-12,069) = 4,197

«т= 3 к-г = 3/12=0,25

Результаты расчетов показывают, что наиболее активным центром связывания молекулы антидота (орнитина) с молекулой рибозы является эфирный атом кислорода под номером 2.

Шестой, заключительный этап, включает в себя непосредственно визуализацию модели на основе всех проведенных расчетов. Предлагается

15

объединить модель молекулы или кластера структурного компонента клетки, построенную с помощью теории графов и кривую, отражающую зависимость полученных величин критерия Ъ для каждого реакционного центра выбранного компонента клетки от числа этих центров. По оси абсцисс (X) откладывают число активных центров молекулы рибозы (5), а по оси ординат (У) - значения критерия Ъ для каждого из центров соответственно.

Математическая модель, отражающая нспольчование оршгпша в качестве антидота к системе афлатокаш В1 - рибо$а

20

10

При моделировании взаимодействия афлатоксинов и орнитина со структурными элементами клеточной мембраны было получено большое количество адсорбционных комплексов. Обработка полученных результатов и расчет энергии взаимодействия всех структур требует большого количества времени. Поэтому для ускорения и упрощения расчетов была создана программа ToxicCalc (Calculation of toxicity -вычисление токсичности).

Целью создания программы стала автоматизация многостадийного процесса расчета критериев количественной оценки возможности использования различных веществ в качестве антидотов к токсикантам. Программа рассчитывает величины энтальпий образования адсорбционных комплексов, проводит выборку результатов по двум критериям, рассчитывает численные критерии токсичности Z для каждого реакционного центра заданного вещества.

Входными параметрами программы являются вычисленные энергетические характеристики молекул в программе МОРАС и результаты квантово-химических расчетов адсорбционных комплексов. Выходными данными является ряд величин Z и математическая модель.

По результатам проведенных расчетов была разработана база данных

«Токсикант - структурный компонент клетки - антидот». Параметры взаимодействия системы трех веществ», которая хранит информацию о параметрах взаимодействующих структур и образовавшихся адсорбционных комплексов. База содержит следующие данные: величины теплот образования, энтальпий образования, диполей основных структурных компонентов клеток, а так же токсинов и антидотов; длину межмолекулярной связи, диполи, величины теплот и энтальпий образования адсорбционных комплексов, образованных при взаимодействии вышеуказанных соединений.

Приведённая на рисунке 6 схема иллюстрирует связывание данных в таблице.

Рис. 6. Схема связей в базе данных

База данных предназначена для учебных заведений, научно-исследовательских центров, служб безопасности жизнедеятельности химических предприятий, фармацевтических компаний, предприятий, выпускающих ПАВ и военных организаций.

С использованием математического моделирования, численных методов и комплекса программ показана и реализована возможность поиска антидотов на примере системы афлатоксин В) - рибоза - орнитин.

Перспективы дальнейших исследований

Чтобы вести направленный и результативный поиск антидотов к воздействию микотоксинов на структурные компоненты клетки, необходимо прежде всего расширять и увеличивать масштабы расчетных данных, т. е. создать базы данных предполагаемых веществ-антидотов, включающих как лекарственные средства локального действия, так и

вещества природного происхождения, например, витамины или биологически активные пищевые добавки; создать расширенные базы данных структурных компонентов клеток, отражающие как можно большее число характерных функциональных групп; необходимо провести масштабные квантово-механические расчеты, направленные на выявление закономерностей во взаимодействии трех веществ для установления четкого механизма поведения антидота в клетке в присутствии микотоксина; необходимо развивать и совершенствовать математические модели в сторону укрупнения рассчитываемых структур и увеличения числа соединений в расчетных системах.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработана математическая модель, обеспечивающая поиск антидотов к токсическому действию токсикантов на различные структурные компоненты клетки, позволяющая качественно и количественно оценивать возможность использования в качестве антидотов предлагаемые вещества. Модель представляет собой синтез молекулярного графа молекулы структурного компонента клетки с пронумерованными реакционными центрами и графика зависимости величин численного критерия Ъ для каждого реакционного центра от числа этих реакционных центров в данном структурном компоненте клетки.

2.> Предложен численный критерий оценки токсичности Ъ, учитывающий значения энергий взаимодействия между молекулами токсина и антидота с одним реакционным центром структурного компонента клетки и число значений этих энергий; предложена эмпирическая формула для расчета этих величин с целью оценки возможности использования различного рода соединений в качестве антидотов к токсинам.

3. Разработан алгоритм, отражающий моделирование взаимодействия токсиканта и антидота со структурным компонентом клетки, проведен расчет геометрических и энергетических характеристик полученных адсорбционных комплексов.

4. Создана база данных, которая позволяет структурировать результаты квантово-химических расчетов молекул афлатоксинов, орнитина, компонентов клеточной мембраны - полипептидов, фосфолипидов, полисахаридов, а также образующихся в результате их взаимодействия адсорбционных комплексов.

5. Создана программа, позволяющая обрабатывать результаты квантовых расчетов, автоматизировать расчеты энергетических характеристик и рассчитывать ряды численных критериев Ъ для каждого реакционного центра клеточного элемента.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в список ВАК РФ

1. Левкина (Медовикова) Ю. Е. Квантово-химическое моделирование процесса образования адсорбционных комплексов афлатоксина Bi с белковым компонентом биологической мембраны / Ю. Е. Левкина (Медовикова), Н. Н. Алыков // Вестник Московского государственного областного университета. Сер. Естественные науки. - 2006. - № 2 (24). -С. 61-63. - ISBN 5-7017-0928-0.

2. Медовикова Ю. Е. Моделирование процесса образования адсорбционных комплексов афлатоксина В] с гликозидным компонентом животной клетки // Экологические системы и приборы. - 2007. - № 9. -С. 48-52.

3. Медовикова. Ю. Е. Квантово-химическое моделирование процесса образования адсорбционных комплексов афлатоксина В] со структурными компонентами нуклеиновых кислот // Экологические системы и приборы. - 2007. - № 9. - С. 53-58.

4. Медовикова Ю. Е., Алыков Н. М. Математическое моделирование, обеспечивающее поиск антидотов против афлатоксинов //Прикаспийский журнал: управление и высокие технологии. - 2011. -№3(15). - С. 47-52. - ISSN 2074 - 1707

Статьи в материалах международных и всероссийских конференций

5. Левкина (Медовикова) Ю. Е. Моделирование процесса адсорбции афлатоксина Bi на белковом компоненте биологической мембраны // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых: материалы Международной научной конференции (10-12 сентября 2006 г.) - Астрахань, 2006. - С. 207-211. -ISBN 5-88200-897-2.

6. Медовикова Ю. Е. Теоретические исследования с целью разработки антидотов к микотоксинам // Экология биосистем: проблемы изучения, индикации и прогнозирования: Материалы конференции - Астрахань, 2007 - С. 207-210. - ISBN 5-88200-995-2.

7. Медовикова Ю. Е. Квантовохимическое моделирование процесса образования адсорбционных комплексов афлатоксина Bi с пентозами нуклеиновых кислот // III школа-семинар: Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул (14 марта 2007 г.). - Иваново, 2007. - С. 138— 142.-ISBN 5-7807-0609-3.

8. Медовикова Ю. Е. Математическое моделирование процессов образования адсорбционных комплексов афлатоксина В] с углеводными компонентами мембраны клетки // Фундаментальные и прикладные

проблемы современной химии: материалы II Международной конференции (15-17 апреля 2008 г.) - Астрахань, 2008. - С. 208-215. -ISBN 978-5-9926-0191-6.

9. Медовикова Ю. Е. Расчет параметров образования адсорбционных комплексов афлатоксина В] со структурными компонентами биологических мембран полуэмпирическим РМЗ методом // Материалы IV школы-семинара молодых ученых «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул (20-22 мая 2009 г.). - Иваново, 2009. - С. 131-134. - ISBN 5-96160298-2.

10. Медовикова Ю. Е. Квантово-химическое моделирование адсорбции орнитина на афлатоксин В) и структурные компоненты клетки // Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследование, инновации и технологии: материалы V Международной научной конференции (27 - 29 апреля 2011 г.) -Астрахань, 2011. - С. 58-63 - ISBN 978-5-9926-0487-0.

11. Медовикова Ю. Е. Квантово-химическое моделирование адсорбции орнитина на афлатоксин Bi и структурные компоненты клетки // Материалы V школы-семинара молодых ученых «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул (20-22 апреля 2011 г.). - Иваново, 2011. -С. 146-150 - ISBN 978-5-7807-0897-1.

Заказ № 2499. Тираж 100 экз. Уч.-изд. л. 1,3. Усл. печ. л. 1,2. Издательский дом «Астраханский университет» 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20 Тел. (8512) 48-53-47 (отдел маркетинга), 48-53-45 (магазин), 48-53-44, тел./факс (8512) 48-53-46 E-mail: asupress@yandex.ru

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПРЕДПОСЫЛКИ К ПОИСКУ И СОЗДАНИЮ АНТИДОТОВ К

МИКОТОКСИНАМ.

Введение.

1.1. Общая характеристика и токсикология микотоксипов.

1.1.1. Афлатоксины.

1.1.2. Продукты, подверженные заражению афлатоксинами.

1.2. Структура и физико-химические свойства.

1.3. Биологическое действие.

1.4. Метаболизм афлатоксинов.

1.5. Молекулярный и клеточный механизм действия.

1.5.1. Взаимодействие с белками.

1.5.2. Влияние на обмен белков.

1.6. Влияние на структурные и функциональные свойства клеточных органелл.

1.7. Моделирование структурных компонентов клетки.

1.7.1. Моделирование белкового компонента.

1.7.2. Моделирование углеводного компонента.

1.7.3. Моделирование липидного компонента.

1.7.4. Моделирование мономеров ДНК и РНК.

2.1. Математическое описание молекулярных моделей.35

2.2. Неэмпирические методы.41

2.3. Полуэмпирические методы.44

2.4. Точность квантово-химических расчетов.49

2.5. Модели воздействия токсикантов на структурные компоненты клеток51 Заключение к главе 2.55

ГЛАВА 3. СОЗДАНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩЕЙ ПОИСК АНТИДОТОВ ПРОТИВ АФЛАТОКСИНОВ

56

Введение.56

3.1. Сущность математической модели.57

3.2. Пример реализации математической модели.60

3.3 Программные продукты.81

Заключение к главе III.97

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.100

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.101

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.104

ПРИЛОЖЕНИЕ.117

Приложение 1.117

Приложение 2.141

2.1. Фрагмент кода посторения таблицы значений критериев Z.141

2.2. Фрагмент кода расчета критерия Z для заданных веществ.142

Приложение 3.144

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Проблема накопления в окружающей среде большого количества чрезвычайно токсичных химических веществ, способных влиять на живые организмы, оценка их токсического действия является одной из важнейших и требует решения.

На современном этапе развития биохимии и медицины необходим научно обоснованный поиск различных веществ, которые уменьшали бы или сводили на нет пагубное влияние ядов, токсинов на живые организмы или отдельные структурные составляющие живых организмов. Такие вещества называются антидотами. Требования, которые необходимо предъявлять к антидотам:

• абсолютная безопасность антидотов для живых организмов;

• использование в качестве антидотов уже известных веществ лекарственных препаратов или пищевых компонентов, которые уже используются на практике для иных целей);

• коммерческая целесообразность использования (возможность покупки человеком с любым достатком);

• выпуск веществ - антидотов отечественной промышленностью;

• доступность веществ - антидотов (возможность приобретения в любой аптеке вне зависимости от её географического удаления);

Актуальность и перспективность данного направления обусловлена большой трудоемкостью и длительностью многостадийного процесса создания новых лекарственных средств — антидотов. Современные достижения в области математики, квантовой химии, компьютерной техники привели к появлению инновационных программных технологий, позволяющих создавать эффективные экспертные системы рационального конструирования лекарственных средств. При этом поведение молекулы лекарственного средства (антидота) в присутствии структурного компонента клетки и микотоксина остается невыявленным. На данный момент важнейшей задачей становится моделирование на основе построенных моделей и выявление закономерностей в сопряженных системах взаимодействия токсикант - структурный компонент клетки -антидот.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы является создание математической модели для поиска антидотов к отрицательному воздействию микогоксипов на различные структурные компоненты клетки. Это позволит качественно и количественно оценивать возможность использования в качестве антидотов предлагаемые вещества.

Для достижения поставленной цели предусмотрено решение следующих задач: Создание математической модели, позволяющей осуществлять поиск антидотов к отрицательному воздействию микотоксинов на I клеточные структурные компоненты; Разработка схемы, отражающей моделирование взаимодействия токсиканта и антидота со структурным компонентом клетки; Разработка формулы для оценки возможности использования различного рода соединений в качестве антидотов к токсинам; Создание автоматизированной программы для обработки результатов квантовых расчетов и количественной оценки возможности использования различных соединений в качестве антидотов к токсинам; Создание базы данных взаимодействия объединенной системы трех веществ: токсин - структурный компонент клетки - антидот. Методы исследований

Для создания первичной молекулярной модели использована программа МОР АС, расчеты в которой проведены полуэмпирическим РМЗ методом.

Для дальнейшей оптимизации, корректировки г-матриц и поиска энергетических параметров исходных веществ и адсорбционных комплексов использована программа РС ОАМЕБЭ, расчёты в которой проведены с применением РМЗ метода в рамках приближения Хартри-Фока, с полной оптимизацией геометрии молекул. Расчеты проводились в изолированной фазе, без учета сольватации. Визуализация и обработка результатов проводилась с помощью программы СЬешСгаЙ. Научная новизна

Создана математическая модель, обеспечивающая поиск антидотов к токсичному воздействию микотоксинов на различные структурные компоненты клетки.

Сущность математической модели состоит в том, что с помощью методов квантовой химии проводят расчет параметров взаимодействия молекул токсиканта и антидота со структурными компонентами клетки. Антидот должен присоединиться к тем же функциональным группам компонента клетки, что и токсикант. При этом энтальпия образования адсорбционных комплексов (АК) между антидотом и реакционным центром компонента клетки (ДН?) должна быть меньше, чем энтальпия образования АК1 токсиканта с этим же реакционным центром (ДН/). Замещение токсиканта у функциональной группы происходит за счет смещения химического равновесия из-за присутствия антидота в большем, количестве, чем токсиканта. Токсикант и антидот взаимодействуют между собой, при этом энергия такого взаимодействия должна быть или меньше, чем энергия взаимодействия токсиканта с клеточным компонентом, или находиться на том же уровне.

Необходимо четко определить, сколько потребуется антидота, чтобы он занял положение, которое до этого принадлежало токсиканту. В результате такого взаимодействия для смещения равновесия требуется, чтобы ДЯ2 стало меньше, чем АН\. Таким образом, разность между этими двумя величинами будет ААН. В математической модели производится расчет именно этой величины. Расчет включает в себя следующие этапы:

1. Выбор взаимодействующих молекул и поиск их оптимизированных равновесных структур;

2. Моделирование взаимодействия токсиканта и антидота со структурным компонентом клетки и расчет геометрических и энергетических характеристик полученных адсорбционных комплексов;

3. Расчет Ъ (ДА И) для каждого реакционного центра выбранного компонента клетки. Ъ — величина, учитывающая значения энергий взаимодействия между молекулами токсина и антидота с одним реакционным центром структурного компонента клетки, и число значений этих энергий;

4. Визуализация модели на основе всех проведенных расчетов. Модель представляет собой синтез молекулярного графа молекулы структурного компонента клетки с пронумерованными реакционными центрами и графика зависимости величин Ъ для каждого реакционного центра от числа этих реакционных центров в данном структурном компоненте клетки.

Разработана программа, позволяющая обработать результаты квантовых расчетов и дать количественную оценку возможности использования различных соединений в качестве антидотов к токсинам. Практическая значимость

Разработанная математическая модель поиска антидотов против токсического действия токсикантов на клеточные структурные компоненты позволяет не только рассматривать в качестве антидотов уже известные науке соединения, но и на основе полученных результатов синтезировать принципиально новые антидоты. При этом применение математического моделирования для изучения влияния молекул веществ - антидотов на молекулы токсинов и структурные компоненты клетки позволяет существенно уменьшить время поиска и избежать длительных экспериментов.

Создана программа, позволяющая обрабатывать результаты квантовых расчетов, автоматизировать расчеты энергетических характеристик и рассчитывать ряды величин Ъ для каждого реакционного центра клеточного элемента.

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе по дисциплинам: «Квантовая механика и квантовая химия», «Экология на стыке математики, физики и химии», «Нанохимия».

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработана математическая модель, обеспечивающая поиск ан'гидотов к .токсическому действию токсикантов на различные структурные компоненты клетки, позволяющая качественно и количественно оценивать возможность использования в качестве антидотов предлагаемые вещества. Модель представляет собой синтез молекулярного графа молекулы структурного компонента клетки с пронумерованными реакционными центрами и графика зависимости величин численного критерия Z для каждого реакционного центра от числа этих реакционных центров в данном структурном компоненте клетки.

2. Предложен численный критерий оценки токсичности Ъ, учитывающий значения энергий взаимодействия между молекулами токсина и антидота с одним реакционным центром структурного компонента клетки, и число значений этих энергий; предложена эмпирическая формула для расчета этих величин с целью оценки возможности использования различного рода соединений в качестве антидотов к токсинам.

3. Разработан алгоритм, отражающий моделирование взаимодействия токсиканта и антидота со структурным компонентом клетки, проведен расчет геометрических и энергетических характеристик полученных адсорбционных комплексов.

4. Создана база данных, которая позволяет структурировать результаты квантово-химических расчетов молекул афлатоксинов, орнитина, компонентов клеточной мембраны - полипептидов, фосфолипидов, полисахаридов, а также образующихся в результате их взаимодействия адсорбционных комплексов.

5. Создана программа, позволяющая обрабатывать результаты квантовых расчетов, автоматизировать расчеты энергетических характеристик и рассчитывать ряды численных критериев Ъ для каждого реакционного центра клеточного элемента.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Чтобы вести направленный и результативный поиск антидотов к воздействию микотоксинов на структурные компоненты клетки, необходимо прежде всего расширять и увеличивать масштабы расчетных данных, т. е. создать базы данных предполагаемых веществ-антидотов, включающих как лекарственные средства локального действия, так и вещества природного происхождения, например, витамины или БАДы; создать расширенные базы данных структурных компонентов клеток, отражающие как можно большее число характерных функциональных групп; необходимо провести масштабные квантово-механические расчеты, направленные на выявление закономерностей во взаимодействии трех веществ для установления четкого механизма поведения антидота в клетке в присутствии микотоксина; необходимо развивать и совершенствовать математические модели в сторону укрупнения рассчитываемых структур и увеличения числа соединений в расчетных системах.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в список ВАК РФ

1. Левкина (Медовикова), Ю. Е. Квантово-химическое моделирование процесса образования адсорбционных комплексов афлатоксина В] с белковым компонентом биологической мембраны [Текст] / Ю. Е. Левкина (Медовикова), Н. Н. Алыков // Вестник Московского государственного областного университета. Сер. Естественные науки. - 2006. - № 2 (24). - С. 61-63.-ISBN 5-7017-0928-0. '

2. Медовикова, Ю. Е. Моделирование процесса образования адсорбционных комплексов афлатоксина В! с гликозидным компонентом животной клетки [Текст] // Экологические системы и приборы. - 2007. - № 9.-С. 48-52.

3. Медовикова, Ю. Е. Квантово-химическое моделирование процесса образования адсорбционных комплексов афлатоксина В| со структурными компонентами нуклеиновых кислот [Текст] // Экологические системы и приборы. - 2007. - № 9. - С. 53-58.

4. Медовикова Ю. Е., Алыков Н. М. Математическое моделирование, обеспечивающее поиск антидотов против афлатоксинов // Прикаспийский журнал: управление и высокие технологии. - 2011. - №3(15). - С. 47-52 -ISSN 2074-1707

Статьи в материалах международных и всероссийских конференций

5. Левкина (Медовикова), Ю. Е. Моделирование процесса адсорбции афлатоксина В] на белковом компоненте биологической мембраны [Текст] // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых: материалы Международной научной конференции (10-12 сентября 2006 г.) - Астрахань, 2006. - С. 207-211. -ISBN 5-88200-897-2.

6. Медовикова, Ю. Е. Теоретические исследования с целью разработки антидотов к микотоксинам [Текст] // Экология биосистем: проблемы изучения, индикации и прогнозирования: Материалы конференции — Астрахань, 2007 - С.207-210. - ISBN 5-88200-995-2.

7. Медовикова, Ю. Е. Квантовохимическое моделирование процесса образования адсорбционных комплексов афлатоксина В) с пенгозами нуклеиновых кислот [Текст]// III школа-семинар: Квантовохимические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул (14 марта 2007 г.). - Иваново, 2007. - С. 138-142. -ISBN 5-7807-0609-3.

8. Медовикова, Ю. Е. Математическое моделирование процессов образования адсорбционных комплексов афлатоксина В| с углеводными компонентами мембраны клетки [Текст] // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии: материалы II Международной конференции (15-17 апреля 2008 г.) - Астрахань, 2008. - С. 208-215. - ISBN 978-5-99260191-6.

9. Медовикова, Ю. Е. Расчет параметров образования адсорбционных комплексов афлатоксина В] со структурными компонентами биологических мембран полуэмпирическим РМЗ методом [Текст]// Материалы IV школы-семинара молодых ученых «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул (20-22 мая 2009 г.). - Иваново, 2009. - С. 131 -134. - ISBN 5-9616-0298-2.

10. Медовикова Ю. Е. Квантово-химическое моделирование адсорбции орнитина на афлатоксин В] и структурные компоненты клетки [Текст] // Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследование, инновации и технологии: материалы V Международной научной конференции (27 - 29 апреля 2011 г.) - Астрахань, 2011. - С 58-63 -ISBN 978-5-9926-0487-0.

11. Медовикова Ю. Е. Квантово-химическое моделирование адсорбции орнитина на афлатоксин Bi и структурные компоненты клетки [Текст]// Материалы V школы-семинара молодых ученых «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул (20-22 апреля 2011 г.). - Иваново, 2011. - С. 146150 - ISBN 978-5-7807-0897-1.

1. Билай В.И., Пидопличко Н.М. Токсинобразующие микроскопические грибы. К.: Наукова думка. - 1970. - 287 с.

2. Sana Z. B. Elshafie, Abdullah ElMubarak, Saifeldin A. F. El-Nagerabi, Abdulkadir E. Elshafie. Aflatoxin Bi Contamination of Traditionally Processed Peanuts Butter for Human Consumption in Sudan //Mycopathologia. -2011,- 171,-p.435-439.

3. Беседа с директором ГУ НИИ питания РАМН, д-ром мед. наук, академиком Виктором Александровичем Тутельяном // Пищевая промышленность, №5, 2008.

4. Папазян Т. Микотоксины: экономический риск и контроль//Животноводство России, 2002, №7, с. 16-20.

5. Тутельян В. А., Кравченко JI. В. Микотоксины М.: Медицина, 1985. -319с.

6. Элл ер К. И., Соболев В. С. Идентификация и количественное определение трихотеценовых микотоксинов методом капиллярной газожидкостной хроматографии//Аналитическая химия. 1983. №5. - с. 903-907.

7. Оценка загрязнения пищевых продуктов микотоксинами, под ред. В.А. Гутельяна, т. 1-—3, М., 1985.

8. Daiana Garcia, Antonio J. Ramos, Vicente Sanchis, Sonia Marin. Predicting mycotoxins in foods: A review // Food Microbiology. 26. - 2009. - p.757-769.

9. Mycotoxins (Production, Isolation, Separation and Purification) // Ed. by Betina V. —Amsterdam u.a.: Elsevier. —1984. —525 p.

10. Шатерников В.А., Марокко И.Н. // Оценка загрязнения пищевых продуктов микотоксинами, Т. 2. —М.: 1985. —С. 65—83.

11. Зайченко A.M., Нагорная С.С., Кириллова JI.M. и др. //Микробиол. журн. —1992. —Т. 54, N 3. —С. 43—40.

12. Desjardins А.Е., Hohn Т.М., McCormick // Microbiological reviews. —1993. —V. 57, N 3. —P. 595—604.

13. Johanning E., Biagini R., Hull D.-L. et al. // Int. Arch. Occup. Environ. Health. —1996.—"V. 68.—P. 207—218.

14. Johanning E., Garies E.L., Hintikka E.-L. // Appl. Industr. Hygiene J. —1998. —V. 54, N 11. —P.' 305—312.

15. Jopal G.S., Briggs S.P. // Science. —1992. —V. 258. —P. 985—987.

16. Lesovoy M.P., Zaichenko A.M., Pehota E.N. // Eucarpia (sect, oil and protein crops) Symp. on Breeding of Oil and Protein Crops. 5 —8.08.1996. Zaporozhye, Ukraine. —P. 108—110.

17. Reddy R. V., Taylor M. J., Sharma R. P.// Journ. of Food Protection. —1988. —V. 51, 1.—P. 32—36.

18. Richard J.L., Cysewski S.J., Pier A.C. et al. // Amer. J. Vet. res. —1978. —V. 39,—P. 1674—1679.

19. Rubezhnyak I. G., Zaichenko О. M. // J. of Wine Research. —1996. —V. 7, N 2,—P. 111—116.

20. Watson D.H., Lindsay D.G. // J. Sei. Food Agric. —1982. —V. 33, N 1. —P. 59—67.

21. Алыкова Т. В. Контрольные задания, программа и лабораторный практикум по курсу «Биологическая химия с основами общей химии»/Учебное пособие для студентов педагогических институтов.-Астрахань: Изд-во Астраханского пед. ин-та, 1994.-128с.

22. Sonia Marin, Carmen Colom, Vicente Sanchis, Antonio J. Ramos. Modelling of growth of aflatoxigenic A. flavus isolates from red chilli powder as a function of water availability// International Journal of Food Microbiology. 128. — 2009.-p. 491-496.

23. Francesca Degola, Elettra Bemi, Francesco M. Restivo. Laboratory tests for assessing efficacy of atoxigenic Aspergillus fïavus strains as biocontrol agents // International Journal of Food Microbiology. 146. - 2011. - p. 235-243.

24. Саркисов A.X. Микотоксикозы, M., 1954.

25. Markus Storvik, Pasi Huuskonen, Taija Kyllonen , Sarka Lchtonen , Hani El-Nezami, Seppo Auriola , Markku Pasanen. Aflatoxin В1 — a potential endocrine disruptor- up-regulates CYP19A1 in JEG-3 cells //Toxicology Letters. 202. -2011.-p. 161-167.

26. Smita Tripathi, H. N. Mishra. Modeling and Optimization of Enzymatic Degradation of Aflatoxin B1(AFB1 ) in Red Chili Powder Using Response Surface Methodology //Food Bioprocess Technol. 2011. - 4. -p.770-780.

27. Мелешина A.M. Курс квантовой механики для химиков. M.: Высш. шк., 1980.-381 с. '

28. Daohong Zhanga, Peiwu Lia, Yang Yang, Qi Zhang, Wen Zhanga, Zhi Xiao, Xiaoxia Ding. A high selective immunochromatographic assay for rapid detection of aflatoxin B,// Talanta. 2011. - 12095. - p.7.

29. Белясова H. А. Биохимия и молекулярная биология. Мн.: Книжный Дом, 2004.-416с.

30. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. М.: Просвещение, 1987. 815с.

31. Комов В. П., Шведова В. Н. Биохимия. М.: Дрофа, 2004. - 638с.

32. Львова Л. С., Соседов Н. И. // Прикладная биохимия. 1976. № 5. С. 741 -749с.

33. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. М.: Высшая школа, 2000. - 479с.

34. Исидоров В. А. Введение в химическую экотоксикологию. С.-Пб.: Химиздат, 1999.-72с.36. http://www.likar.info/ Портал о здоровье.

35. Майер И. Избранные главы квантовой химии: Доказательства теорем и вывод формул. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 384 с.

36. Соловьев М. Е., Соловьев М. М. Компьютерная химия. М.: СОЛОН-Пресс, 2005.-536с.

37. Бейдер Р. Атомы в молекулах: Квантовая теория. Пер. с англ. М.: Мир, 2001.-532с.

38. Барановский В.И. Квантовая механика и квантовая химия. М.: Академия, 2008. - 384 с.

39. Майер И. Избранные главы квантовой химии: Доказательства теорем и вывод формул. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 384 с.

40. Степанов Н.Ф. Квантовая механика и квантовая химия. М.: Мир, 2001. -519с.

41. Кларк Т. Компьютерная химия: Пер. с англ. М.: Мир, 1990. - 383 с.

42. Ладик Я. Квантовая биохимия для химиков и биологов. Пер с нем. М.: Мир, 1975. 256 с.

43. Пюльман Б., Пюльман А. Квантовая биохимия. / Б. Пюльман, А. Пюльман. Перевод с англ. М.: Мир 1965. 654 с.

44. Бурштейн К.Я. Квантово-химические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии/ К.Я. Бурштейн, ГШ. Шорыгин. М.: Наука, 1989,- 104 с.

45. Дьюар М. Теория молекулярных орбиталей в органической химии. М.: Мир, 1972. 592 с.

46. Заградник Р. Основы-квантовой химии / Р. Заградник, Р. Полак. М.: Мир, 1990.-412 с.

47. Алыков Н. М. Метод молекулярных орбиталей в приближении Хюккеля. Астрахань.: Издательство АГПИ, 1989. 39с.

48. Фларри Р. Квантовая химия. Введение: Учеб. пособие / Р. Фларри. М.: Мир, 1985.-472 с.

49. Абаренков И.В., Братцев В.Ф., Тулуб A.B. Начала квантовой химии. М.: Высш. шк., 1989. 304 с.

50. Дункен X., Лыгин В.И. Квантовая химия адсорбции на поверхности твердых тел. М.: Мир, 1980. 288 с.

51. Бахвалов Н. С. Численные методы (анализ, алгебра, обыкновенные дифференциальные уравнения). М.: Наука, 1975.-631с.

52. Тарасевич Ю.Ю. Математическое и компьютерное моделирование. Вводный курс. М.: Едиториал УРСС, 2008. - 191с.

53. Ахназарова С. Л., Кафаров В. В. Методы оптимизации эксперимента в химической технологии. М.: Высшая школа, 1985. - 327с.

54. Жидомиров Г.М., Михейкин И.Д. Кластерное приближение в квантовохимических исследованиях хемосорбции и поверхностных структур // Итоги науки и техники. Строение молекул и химическая связь. Т. 9. М.: ВИНИТИ, 1984. С. 3-161.

55. Жарких Л. И. Квантово -химическое кластерное моделирование процесса взаимодействия сероводорода с компонентами поверхностибиологической мембраны. Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук, 2006.

56. Золотарева Н. В. Математическая модель процессов взаимодействия диоксида серы со структурными элементами клеточной мембраны. Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук, 2009.

57. Очередко Ю. А. Моделирование процессов взаимодействия диоксинов со структурными элементами клеточной мембраны. Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук, 2010.

58. Очередко, Ю. А. Квантово-химическое моделирование процесса адсорбции 2,4-дихлорфенола в компоненты биологической мембраны Текст. // Экологические системы и приборы. 2007. — № 9. — С. 40-47.

59. Очередко, Ю. А. Создание противодиоксиновых средств защиты живых организмов Текст. // Экология биосистем: проблемы изучения, индикации и прогнозирования: Материалы конференции Астрахань, 2007 - С.215-217. -ISBN 5-88200-995-2

60. Жарких JI. И., Алыков Н.М., Казанцева Н. В. Квантово-химическое кластерное моделирование адсорбции фенола на поверхности алюмосиликатов//Экологические системы и приборы. — 2005. № 9. -С.27-29.

61. Жарких JT. И. Моделирование процесса взаимодействия сероводорода с белковым компонентом клеточной мембраны. // Южно-Российский вестник геологии, географии и глобальной энергии. 2006. - №7. - С. 180184.

62. Жарких Л. И. Квантово-химическое кластерное моделирование процесса адсорбции сероводорода на поверхности белковой мембраны. // Вестник МГОУ. Серия химическая. 2006. - №9. - С. 56-59.

63. Жарких Л. И., Золотарева Н. В. Создание баз данных для моделирования антидотов к токсическим веществам. //Каспийский инновационный форум: Материалы выступлений (8-10 февраля 2009 г.) Астрахань, 2009. -С. 52-53.

64. Жарких J1. И., Головацкий М. И. Создание программного обеспечения для автоматизации работ, связанных с обновлением баз данных на предприятиях. //Каспийский инновационный форум: Материалы выступлений (8-10 февраля 2009 г.) Астрахань, 2009. - С. 54.

65. Казанцева, Н. В. (Золотарева) Теоретическое обоснование сорбции диоксида серы на структурных элементах клеточных мембран Текст. // Экологические системы и приборы. 2007. - № 9. - С. 35-37.

66. Казанцева, Н. В. (Золотарева) Квантово-химическое моделирование хемосорбции диоксида серы на структурных элементах клеточных мембран Текст. / Н. В. Казанцева, Н. Н. Алыков // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. - Т. 50, № 12. - С. 132-133.

67. Апостолова Е.С. Квантово-химическое описание реакций / Е.С. Апостолова, А.И. Михайлюк, В.Г. Цирельсон. М.: РХТУ, 1999. - 61 с.

68. Голованов И.Б. Элементарное введение в квантовую биохимию / И. Б. Голованов, А.К. Пискунов, Н.М. Сергеев М.: Наука, 1969. 236 с.

69. Медовикова, Ю. Е. Квантово-химическое моделирование процесса образования адсорбционных комплексов афлатоксина Bi со структурными компонентами нуклеиновых кислот Текст. // Экологические системы и приборы. 2007. - № 9. - С. 53-58.

70. Медовикова, Ю. Е. Моделирование процесса образования адсорбционных комплексов афлатоксина В| с гликозидным компонентом животной клетки Текст. // Экологические системы и приборы. 2007. — № 9. — С. 48-52.

71. Медовикова, Ю. Е. Теоретические исследования с целью разработки антидотов к микотоксинам Текст. // Экология биосистем: проблемы изучения, индикации и прогнозирования: Материалы конференции -Астрахань, 2007 С.207-210. - ISBN 5-88200-995-2.

72. Аскадский A.A. Компьютерное материаловедение полимеров. * т. 1. Атомно-молекулярный уровень. / A.A. Аскадский, В.И. Кондратенко. — М.: Научный мир, 1999. 544 с.

73. Грибов В.Д. Квантовая химия / В.Д. Грибов, С.П. Муштахова. М.: Гардарики, 1999. - 387 с.

74. Джонсон К. Численные методы в химии. М.: Мир, 1983. 238 с.

75. Иванов В.В., Слета JI.A. Расчетные методы прогноза биологической активности органических соединений. Харьков: ХНУ, 2003. - 71 с.

76. Инструментальные методы анализа функциональных групп органических соединений / Под ред. С. Сиггиа. М.: Мир, 1974. - 464 с.

77. Попл Дж. Квантово-химические модели УФН, 2002. — Т. 172, № 3. -С.349-356.

78. Калашников Ю.Я. Основы молекулярной биологической информатики. -М., 2004.-66 с.

79. Кобзев Г. И. Применение неэмпирических и полуэмпирических методов в квантово-химических расчетах Оренбург: ГОУ ОГУ, 2004. -150 с.

80. Самарский А.А. Численные методы / А.А. Самарский, А.В. Гулин М.: Наука, 1989.-430 с.

81. Coulson С. A. Dictionary of values of molecular constants. / C.A. Coulson, R. Daudel. Mathematical Institute, Oxford and Centre de mechanique ondulatoire appliques. - Paris, 2nd ed., 1959.

82. Gross C. Beginning C# 2008: from novice to professional, 2nd ed. New York, 2008.-p. 489