автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Моделирование многостадийного разрушения и гибели на основе пересечений границ случайными процессами

На правах рукописи

Пчел кии а Юлия Жиганшевна

МОДЕЛИРОВАНИЕ МНОГОСТАДИЙНОГО РАЗРУШЕНИЯ И ГИБЕЛИ НА ОСНОВЕ ПЕРЕСЕЧЕНИЙ ГРАНИЦ СЛУЧАЙНЫМИ ПРОЦЕССАМИ

Специальность 05 13 18-математическоемоделирование, численные методы и комплексы программ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

' .Л

и

Ульяновск-2007

ииаиВОЭ58

003060958

Работа выполнена на кафедре прикладной математики в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ульяновский государственный университет

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация

доктор физико-математических наук, профессор

Бутов Александр Александрович

доктор физико-математических наук, профессор

Учайкин Владимир Васильевич

кандидат физико-математических наук, доцент

Чунаева Марианна Сергеевна ФНПЦ ОАО НПО « Марс»

Защита состоится _ 2007 г. в__часов на заседании

диссертационного совета Д 212 278 02 при Ульяновском государственном университете по адресу г Ульяновск, Университетская набережная, 106, ауд 703

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ульяновского государственного университета и на сайте htpp //www uni.ulsu ru

Отзывы по данной работе просим направлять по адресу 432000, г Ульяновск, ул. Л Толстого, 42, УлГУ, УНИ

Автореферат разослан «____» 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Веревкин А Б

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Значительную роль при исследовании медико-биологических процессов играет математическое и имитационное моделирование (см, например, Н Бейли1, Н Винер2, В Н Дильман3, Г Р Иваницкий4, Г И Козинец5, Г И Марчук6, Ю И Петунин7, Г Ю Ризниченко8, Ю М Романовский9)

Особое внимание уделяется патологическим явлениям, математическое и имитационное моделирование которых позволяет улучшать методы диагностики и лечения, устанавливать прогнозы заболеваний, и тем самым влиять как на возникновение и развитие заболеваний, так и на увеличение продолжительности жизни

Авторы большинства работ, посвященных построению математических моделей биохимических процессов, используют при описании объектов термины обыкновенных дифференциальных уравнений или методы многомерной статистики Однако детерминистский подход не всегда удается адекватно применить при моделировании биологических процессов и при анализе их временных характеристик Любой организм представляет собой совокупность множества подсистем, зависящих друг от друга и от случайных внешних факторов Аналитическое исследование биологических процессов организма часто является невозможным Наиболее эффективным в этом случае будет использование стохастических имитационных моделей Исследования процессов с характеристиками, изменяющимися в случайные моменты времени, представлены во многих работах (см, например, А А ВЩоу10, А А Бутов11,АН Ширяев12,АН Ширяев13идр)

1 Бейли Н Математика в биологии и медицине - М «Мир», 1970,327с

2 Винер Н Кибернетика или управление и связь в животном и машине -М Советское радио-1958

'Дильман В Н Четыре модели медицины J1 «Медицина»-1987

4 Иваницкий Г Р . Кринский В И, Сельков Е Е Математическая биофизика клетки — М «Наука», 1978, 308с

5 Козинец Г И Физиологические системы организма человека, основные показатели - М «Триада-X», 2000, 336 с

6 Марчук Г И, Белых JIН Математические модели в иммунологии и медицине // Сб статей 1982 - 1985 гг -1986 -310с

7 Петунин Ю И Приложение теории случайных процессов в биологии и медицине - М 1981

8 Ризниченко I Ю, Рубин Л Б Математические модели биологических продукционных процессов // Издательство Московского университета, 1993, 302с

' Романовский Ю M , Степанова Н В, Чернявский Д С Математическое моделирование в биофизике -M Наука, 1975,344 с

10 Butov А А, Volkov М А , Anisimov V N , Sehl М Е, Yashin AI A model of accelerated aging induced by 5-bromodeoxyuridine // Biogerontology 3 (3), 2002,175-182

1' Ьутов A A, Johnson T, Cypser J, Волков iVi A , Sehl M, Yashin A, Санников И А Эффект хормезиса и истощения в экспериментах теплового стресса с червями nematode Caenorhabditis elegans модель баланса между повреждениями клеток и уровнями HSP // Experimental Gerontology, вып 37 (1), Elsevier Sciense, 2001,57-66

Использование стохастических дифференциальных уравнений при разработке имитационной модели позволяет исследовать поведение биологических процессов в организме при воздействии на них случайных факторов В связи с этим предложенные в данной работе математические и соответствующие им имитационные модели и алгоритмы их построения являются актуальными и имеют прикладное значение

Цель работы

Целью работы является разработка новых методов моделирования и анализа поведения временных характеристик биологических процессов Сопоставление или сравнение полученных моделей с уже существующими производится с помощью имитационной модели и построения оценок

Методы исследования

Для математического и имитационного моделирования всех рассматриваемых биологических процессов в настоящей работе (наряду с широко известными) предлагается единообразный подход, основанный на том, что распределение случайных моментов возникает при пересечении различными случайными процессами некоторых границ. Данный подход отличается простотой в использовании и применяется при математическом и имитационном моделировании как взаимодействия процессов динамики веса и метаболизма у насекомых, так и канцерогенеза у млекопитающих Кроме этого, все предложенные в работе модели объединяет то, что возникающие при пересечении границ распределения оказываются близкими к распределению Вейбулла

Математические и имитационные модели разработаны в семимартингальных терминах, которые используются при формулировке и доказательстве теоретических результатов диссертационной работы (см, например, А А Бутов14, Р Ш Липцер15, Р Ш Липцер16 и др.), и включают в себя описания в терминах диффузионных процессов Выбор параме1ров моделей осуществляется исходя из известной информации о моделируемом объекте и на основе сопоставления финальных характеристик имитационной модели с экспериментальными

12 Ширяев А Н Об оптимальных методах в задачах скорейшего обнаружения // Теория вероятностей и ее применение-М ТВП, I 8, в 1, 1963, с 26-5]

13 Ширяев А Н Статистический последовательный анализ - М Наука, 1976 272 с

14 [Бутов А А Теорема для оценок вероятностей пересечения границы простым монотонным дифференцируемым процессом // Ученые записки УлГУ Фундаментальные проблемы математики и механики сб статей -Ульяновск УлГУ,2001,№10(1),с 21-25

15 Липцер Р Ш, Ширяев А Н Статистика случайных процессов - М Наука 1974

16 Липцер Р Ш, Ширяев А Н Теория мартингалов -М Наука, 1986

Разработка имитационных моделей осуществлялась согласно этапам общей схемы моделирования (см, например, А А Самарский17) Программы, реализующие данные модели разработаны в среде программирования Borland Delphi

Достоверность результатов

Достоверность результатов обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их решения, а также экспериментальной проверкой адекватности полученных результатов

Научная новизна

Все основные результаты настоящей диссертационной работы являются новыми В частности, предложены новые имитационные и математические модели реальных биологических объектов, описанных в семимартингальных терминах. Методы моделирования многостадийного процесса возникновения и развития злокачественных новообразований также являются новыми

Теоретическая и практическая значимость

Работа носит теоретический характер Результаты и методы, изложенные в диссертации, могут быть использованы в дальнейших исследованиях в медицине и биологии Практической и теоретической значимостью обладают представленные стохастические методы анализа и адекватного имитационного моделирования реальных биологических объектов В частности, математическая и имитационная модель развития злокачественных новообразований у млекопитающих и стохастическая имитационная модель взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых Комплекс программ, реализующий данные методы также имеет практическое применение

Основные положения, выносимые на защиту

На защиту выносятся следующие основные положения

1) Разработанные и адаптированные математическая и имитационная модели многостадийного процесса возникновения и развития злокачественных новообразований

2) Теорема о натуральной шкале и следствие из нее

3) Предельная теорема об аппроксимации функций распределения и следствие из нее

17 Самарский А А, Михайлов АII Математическое моделирование Идеи Методы Примеры - М Паука Физматлит- 1997 - 320 с

4) Корреляционная и стохастическая математические и имитационные модели, описывающие взаимодействие процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых

Личный вклад

Постановка задач осуществлялась научным руководителем профессором Бутовым А А Доказательство всех теорем, разработка стохастических моделей и их компьютерное исследование, анализ полученных результатов и выводы из них выполнены автором самостоятельно

Диссертационные исследования проводились при поддержке гранта РФФИ, проект № 06-01-00338

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ, 4 из которых входят в список ВАК Перечень публикаций размещен в конце автореферата

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и заключения, списка литературы из 106 наименований отечественных и зарубежных источников, а также приложений Общий объем диссертации составляет 116 страниц

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1, состоящая из двух параграфов, посвящена обзору и анализу известных способов построения математических моделей процессов возникновения и развития опухолей

В Параграфе 1 1 рассматривается процесс канцерогенеза с биологической и медицинской точки зрения Объясняется его многостадийность, описывается характер наступления и поведения стадий процесса Приводится обоснование необходимости разработки математических и имитационных моделей процесса возникновения и развития злокачественных новообразований Учитывая характер поведения рассматриваемого биологического процесса, в следующих параграфах предложены результаты математического и имитационного моделирования

Параграф 1 2 посвящен обзору и анализу уже существующих на сегодняшний день моделей Каждая из представленных моделей описывает процесс канцерогенеза в соответствии с определенной фазой развития опухоли Выделяется три основных этапа первый этап касается отношения

внешнего воздействия канцерогенов на организм и внутреннего уровня канцерогена в организме, второй этап представляет собой динамические процессы токсического влияния канцерогена на преобразование нормальных ячеек в ячейки опухоли, и третий этап - рост опухоли, ее прогрессия Для математического описания этапов канцерогенеза кроме детерминированных моделей используются и более актуальные стохастические модели Наиболее распространенными являются модели восприимчивости к заражению, one-hit and multi-hit модели, многоступенчатая модель Армитейджа-Долла, модель со многими событиями (multi-event model) Мулгафкара, различные детерминированные модели роста опухоли Шермана, Портиера, Вон Берталанфи, модель роста опухоли Гомперца В основе большинства известных на сегодня моделей лежит распределение Вейбулла

/00 = l-exp(-v/) (1)

В качестве альтернативы к существующим моделям в Главе 2 представлены новые математическая и соответствующая ей имитационная модели многоступенчатого процесса возникновения и развития опухоли, основанная на функции распределения моментов пересечения некоторой границы случайным процессом Сопоставление предлагаемой модели уже существующим (краткий обзор которых приведен в параграфе 12) основано на возникновении распределения Вейбулла при пересечении случайным процессом границы с помощью имитационной модели и построения оценок

Параграф 21 посвящен описанию математической модели многоступенчатого процесса канцерогенеза Модель построена в соответствии с биологическим описанием процесса и учитывает прохождение различных стадий формирования и развития злокачественной опухоли В модели процесс трансформации X, состоит из х}" (i = 1 г) - так называемых «подпроцессов», которые описывают изменение функции риска для одной стадии (или для одного этапа) развития клетки злокачественной опухоли Предполагается, что «подпроцессы» являются диффузионными со стохастическими дифференциалами

dX,M = 4tf,>)dt+B,(X<0wrl, » = 1 г, (2)

и каждая стадия трансформации описывается единообразно Рассматриваться нормированная переменная x0>(t) для случая одной стадии трансформации

dxM(t) = a{,){xl,)(tj)dt + сг^^'ЧО^Г,= l г, (3)

где W, - стандартный винеровский процесс (см , например, N Wiener18), а

«»ИоЬ^-^ИоЬ^

Предполагается также, что траектории рассматриваемого процесса X, являются кусочно-непрерывными и совершают скачки в моменты г(,), 1 = 1 г

В соответствии с этими предположениями предложены различные методы нахождения функции распределения моментов прохождения рассматриваемым случайным процессом определенной границы В ходе преобразований методом натуральной шкалы и замены времени была сформулирована и доказана следующая

Теорема! Для процесса x'(t), удовлетворяющего уравнению (3) определим процесс V'{t) = /'(*'(<))> где /'(*) монотонна, непрерывна и /'(0) = 0 Процесс V'(t) будет являться локальным мартингалом тогда и только тогда, когда

/'(*) = foexpij^^U' (4)

о loCT («) J

где С, = const

Следствие из Теоремы! Пусть для процесса x'(t) удовлетворяющего уравнению (3), где a'(x'(t)) = -Ax(t), a'(x'(t)) = ß, определен процесс V{t) = f'(x'(tj), где f'{x) монотонна и непрерывна, с /'(0) = 0 Процесс V (0 является локальным мартингалом, если

f'(x) = С, Jexpj- ^¡jds, Vx > 0, (5)

где С, = const

Кроме общего вида функции /'(х'(<)) в параграфе 1 рассматриваются некоторые частные случаи, в последствии использованные в имитационной компьютерной модели

Найденная функция распределения моментов пересечения границы К"' процессом VU)(u) = /(,)(у1"(и)) имеет вид

о V2 ж3

В Параграфе 2 2 в качестве способов нахождения оценок функций распределения моментов пересечения границ для модели многостадийного

18 Wiener N Differential Spaces // J Math Phus Math Inst Tech -1923-vol 2-pp 131-174

процесса разрушения представлены предельная теорема и следствие из нее

Теорема 2 Пусть функция распределения моментов т' (У> 0 -независимые, одинаково распределенные) пересечения границ случайным

процессом X, задана как F(t)=Ft (/)=р|т'<-|, с F{0)=0 Пусть также Fit)

Л ty

дифференцируема и F'{t) =- Тогда функция распределения моментов

п

r=min{r',l<i<fi} сходится равномерно к распределению Вейбулла m -^->l-expj-[jj J = l-expj-^j j, где a = у +1 (7)

Следствие из Теоремы2 Пусть функция распределения моментов т' (т'>0 - независимые, одинаково распределенные) пересечения границ

случайным процессом X, задана как F(t)=F,(t)~р\т'<—|, с F(0)=0 Пусть

я

также F(t) дифференцируема и F'(t) = — Тогда для функции

п

распределения моментов г = тт{г',1<г<п} справедливо

FT (/) -ехр{-Я t) (8)

Параграф 2 3 содержит дискретное описание построенной математической модели и вычислительного алгоритма имитационной модели, реализованной в виде комплекса программ, написанных на языке программирования Borland Delphi 7 0 Настройка параметров имитационной модели осуществляется на основе сопоставления результатов математического моделирования и экспериментальных данных Эмпирические и модельные функции распределения аппроксимируются функцией распределения Вейбулла Подбор параметров при аппроксимации осуществляется с помощью использования вероятностной метрики Леви-Прохорова

Глава 3 состоит из четырех параграфов и посвящена изучению, анализу и математическому описанию взаимодействия процессов жизнедеятельности насекомых, а именно процессов динамики веса и уровня метаболизма на протяжении жизни особей кузнечиков. Следует отметить, что в настоящей главе на ряду с традиционными регрессионными и семимартингальными моделями применяется развиваемый в настоящей диссертации подход к моделированию методом приближения распределений моментов пересечения границ случайными процессами к распределению, близкому к распределению Вейбулла Тем

самым демонстрируется общность и применимость развиваемых методов в стохастическом имитационном моделировании

В Параграфе 3 1 содержится описание эксперимента по изучению динамики веса и уровня метаболизма у насекомых Имеющиеся реальные данные состоят из двух групп низкогорные и высокогорные кузнечики Соответствующие экспериментальные данные предоставил Marc Tatar Кроме того, в параграфе 3.1 проведены некоторые предварительные преобразования, используемые далее при построении двух математических моделей

Параграф 3 2 содержит математическое описание исследуемых процессов жизнедеятельности, представленных в параграфе 3 1 Предлагается простая линейная корреляционная модель, выбор параметров которой основан исключительно на результатах обработки известной статистической информации о моделируемом объекте По результатам анализа поведения кривых изменения веса и уровня метаболизма, анализируемые процессы предлагается описывать уравнениями

X, = Х0 + at + <j,w; + сг2Щ2 (9)

r, = r0+ßi + ^fVl,+^fV,\ (10)

где W,\ W,2, Щ3 - независимые стандартные винеровские процессы При определении неизвестных коэффициентов используются методы, в основе которых лежит анализ квадратичных вариаций

В Параграфе 3 3 предложены более актуальная и эффективная стохастическая модель взаимодействия биологических процессов динамики веса и уровня метаболизма и их временных характеристик Математическая модель, также как и в предыдущем параграфе основана на реальных данных и предварительных преобразованиях, представленных в параграфе 3 1 и разработана в семимартингальных терминах.

Модель взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых описывается диффузионными процессами со следующими стохастическими дифференциалами

dG,={S-G,) {«dt+adW?}, С G„ =(G0+g $, (11)

dp, =Л {p-p,)dt + 7dW™, с р0=(л+р у)*, (12)

dp, =м, {-Р P,dt+ßdW,<3)}, С = (fl0 + m 7})*, (13)

где p, - уровень метаболизма, - метаболически обусловленный уровень мощности и G, - вес особи, £, W > V ~ независимые стандартные нормально распределенные случайные величины, W,0), ¡ = 13 - стандартный винеровский процесс, а знак «+» в верхнем индексе означает положительную часть числа

Время гибели г = min(r,, г2) определено двумя моментами остановки

r,=inf(r t>0,p, >у,), (14)

тг =~Tm 1п(0), (15)

В Параграфе 3 4 представлены основные методы разработки компьютерной имитационной модели и оцениваемых параметров, построенных в соответствии с математическими моделями, предложенными в параграфах 3 2 и 3 3 и на основе эмпирических данных, описанных в параграфе 3 1 Имитационные модели основаны на дискретном описании построенных математических моделей и представляют собой комплексы программ, реализованных в среде программирования Delphi 7 0 Подбор параметров имитационной модели осуществляется при сопоставлении результатов математического моделирования экспериментальным данным Модельные функции распределения аппроксимируются функцией распределения Вейбулла, с помощью использования метрики Леви-Прохорова

В выводах и заключении перечислены основные результаты диссертационной работы, подчеркнута их новизна и значимость.

В Приложениях представлены статистические экспериментальные данные и результаты моделирования

Выводы

В диссертационной работе были разработаны и исследованы различные математические модели и способы анализа характеристик моделей для биологических процессов живых организмов Математические модели разрабатывались в семимартингальных терминах В соответствии с математическим описанием были разработаны имитационные модели, реализованные как комплекс компьютерных программ В работе также проверялась адекватность предлагаемых математических и имитационных компьютерных моделей реальным статистическим данным

При математическом и имитационном моделировании различных рассматриваемых в работе биологических процессов применялся единообразный подход, основанный на построении и анализе распределения случайных моментов, возникающего при пересечении случайными процессами границ Возникшие в ходе моделирования функции распределения аппроксимировались функцией распределения Вейбулла

Основные результаты, полученные в диссертационной работе:

1 Разработана и адаптирована стохастическая математическая модель многостадийного процесса разрушения и гибели на примере процесса возникновения, развития и роста злокачественных новообразований

2 Сформулированы и доказаны теорема о натуральной шкале и следствие из нее

3 Сформулирована и доказана теорема (и следствие из нее) об аппроксимации функций распределения

4 Разработана и адаптирована стохастическая имитационная модель для многостадийного процесса канцерогенеза

5 Разработаны и адаптированы линейная корреляционная и стохастическая семимартингальная математические и имитационные модели взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых

Публикации автора по теме диссертации в журналах, входящих в список ВАК:

1 Мусина (Пчелкина) Ю Ж Модель многостадийного процесса разрушения //Обозрение прикладной и промышленной математики, том 12, вып 2, М ТВП, 2005г, стр 443-444

2 Мусина (Пчелкина) Ю Ж Корреляционные связи процессов изменения веса и метаболизма у высокогорных и низкогорных кузнечиков Линейная и несемимаргингальная модели //Обозрение прикладной и промышленной математики, т 13, вып 3, М ТВП, 2006г стр 526-527

3 Мусина (Пчелкина) Ю Ж , Волков М А Стохастическая модель взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма живых организмов //Обозрение прикладной и промышленной математики, т 13, вып 3, М ТВП, 2006г стр 527

4 Пчелкина Ю Ж Некоторые детерминированные и стохастические модели развития опухолей у мышей //Обозрение прикладной и промышленной математики, т 14, вып 2, М ТВП, 2007г. стр 337-339

Публикации автора по теме диссертации в журналах, не входящих в список ВАК:

1 Мусина (Пчелкина) Ю Ж Математическая модель многостадийного процесса разрушения //Ученые записки УлГУ

Сер Фундаментальные проблемы математики и механики Вып 1(14), 2004г, стр 135-142

2 Мусина (Пчелкина) Ю Ж Математическая модель многостадийного процесса разрушения и деформации на примере развития канцерогенеза //Международная конференция «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов» - УлГУ, 2005, стр 93-94

3 Мусина (Пчелкина) Ю Ж Методы моделирования процессов образования и развития опухолей //VI Международная научно-практическая конференция «Моделирование Теория, методы и средства», часть 4, Новочеркасск ЮРГТУ, 2006г, стр 24-29

4 Мусина (Пчелкина) Ю Ж Различные модели процессов динамики и веса и метаболизма насекомых //VI Международная научно-практическая конференция «Моделирование. Теория, методы и средства», часть 4, Новочеркасск ЮРГТУ, 2006г, стр 4-6

Подписано в печать 18 05 07 Формат 60x84/16 Уел печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ №52/^^/

Отпечатано с оригинал-макета в типографии Ульяновского государственного университета 432970, г Ульяновск, ул Л Толстого, 42

Введение.

Глава 1. Методы стохастического имитационного моделирования процессов возникновения и развития опухолей

§ 1.1 Биологическая модель многостадийного процесса канцерогенеза.

§ 1.2 Обзор и анализ некоторых существующих моделей канцерогенеза, основанных на распределении Вейбулла.

Глава 2. Анализ распределений моментов пересечения границ в модели многостадийного процесса канцерогенеза.

§ 2.1 Математическая модель канцерогенеза на базе распределения времени пересечения границы.

§ 2.2 Сходимость функции распределения моментов пересечения границ в модели многостадийною процесса разрушения к функции распределения Вейбулла.

§ 2.3 Распределение Вейбулла в имитационной модели многостадийного процесса разрушения.

Глава 3. Анализ распределений моментов пересечения границ в модели взаимодействия процессов изменения веса и уровня метаболизма насекомых.

§3.1 Описание эксперимента и предварительные вычисления. процессов изменения веса и уровня метаболизма кузнечиков.

§ 3.3 Распределение Веибулла в стохастической семнмартингальной модели.

§ 3.4 Распределение Веибулла в имитационных моделях.

Значительную роль при исследовании медико-биологических процессов играет математическое и соответствующее имитационное моделирование (см., например, [60], [68], [73], [75], [76], [82], [93], [98], [100]). Особое внимание уделяется патологическим явлениям, математическое и имитационное моделирование которых позволяет улучшать методы диагностики и лечения, устанавливать прогнозы заболеваний, и тем самым влиять как на возникновение и развитие заболеваний, так и на увеличение продолжительности жизни.

Авторы большинства работ, посвященных построению математических моделей биохимических процессов, используют при описании объектов термины обыкновенных дифференциальных уравнений или методы многомерной статистики. Однако детерминистский подход не всегда удается адекватно применить при моделировании биологических процессов и при анализе их временных характеристик. Любой организм представляет собой совокупность множества подсистем, зависящих друг от друга и от случайных внешних факторов. Аналитическое исследование биологических процессов организма часто является невозможным. Наиболее эффективным в этом случае будет использование стохастических имитационных моделей. Исследования процессов, с характеристиками, изменяющимися в случайные моменты времени, представлены во многих работах (см., например, [8], [65], [104], [105] и др.). Использование стохастических дифференциальных уравнений при разработке имитационной модели позволяет исследовать поведение биологических процессов в организме при воздействии на них случайных факторов. В связи с этим предложенные в данной работе математические и соответствующие им имитационные модели и алгоритмы их построения являются актуальными и имеют прикладное значение.

Целью работы является разработка новых методов моделирования и анализа поведения временных характеристик биологических процессов. Сопоставление или сравнение полученных моделей с уже существующими производится с помощью имитационной модели и построения оценок.

Математические и имитационные модели разработаны в семимартиигальных терминах, которые используются при формулировке и доказательстве теоретических результатов диссертационной работы (см., например, [64], [80], [81]), и включают в себя описания в терминах диффузионных процессов. Выбор параметров моделей осуществляется исходя из известной информации о моделируемом объекте и на основе сопоставления финальных характеристик имитационной модели с экспериментальными.

Разработка имитационных моделей, создание комплекса программ (язык Borland Delphi) в качестве реализации алгоритмов использования методов моделирования, и, как следствие, построение математических и имитационных моделей для рассматриваемых биологических процессов, осуществлялись согласно этапам общей схемы имитационного моделирования [101].

В качестве биологических процессов в работе рассмотрены процессы возникновения и развития злокачественных опухолей у млекопитающих и процессы динамики веса и уровня метаболизма у насекомых. В обоих случаях рассматривались и анализировались функции распределения моментов гибели организмов, а именно моментов пересечения случайным процессом некоторой границы. Разработанные математические модели позволяют диагностировать поведение биологических процессов, определять их влияние на время гибели организма, прогнозировать поведение процессов.

Математическое и имитационное моделирование взаимодействия процессов изменения веса и уровня метаболизма насекомых основано на предоставленных экспериментальных данных (Marc Tatar).

Основываясь на имеющейся в медицинской литературе информации о процессах возникновения и развития злокачественных опухолей (см., например, [42], [56], [59], [69], [70], [94] и др.), были созданы математические и имитационные модели рассматриваемых процессов. Полученные модели сравниваются с уже известными моделями канцерогенеза.

Сегодня существует ряд работ, посвященных описанию и анализу процессов возникновения или роста опухолей. Так, многостадийные модели для процессов возникновения опухолей разрабатывали Kopp-Schnider [22] и Moolgavkar [30], [32], Hanes и Wedel [16], Ryzin [43], [44]. Математические модели роста опухоли развивали Sherman [45], [46] и другие авторы (см., например, [3], [6], [11], [12], [31]). Некоторые авторы предлагали комбинированные модели. Например, объединенную модель возникновения и роста опухоли предложили в свое время Iversen и Arley [17]. Yang предложил модель, комбинирующую модель многих событий и модель роста опухоли [57].

Однако большинство известных существующих моделей канцерогенеза основаны на использовании распределения Вейбулла. В качестве альтернативы в данной работе предложен новый подход к рассмотрению и математическому описанию многостадийного процесса разрушения и деформации на примере процесса возникновения и развития опухоли.

Для математического и имитационного моделирования всех рассматриваемых биологических процессов в настоящей работе (наряду с широко известными) предлагается единообразный подход, основанный на том, что распределение случайных моментов возникает при пересечении различными случайными процессами некоторых границ. Данный подход отличается простотой в использовании и применяется при математическом и имитационном моделировании как взаимодействия процессов динамики веса и метаболизма у насекомых, так и канцерогенеза у млекопитающих. Кроме этого, все предложенные в работе модели объединяет то, что возникшее при пересечении границ распределение оказывается близким к распределению Веибулла.

Научная новизна определяется следующими факторами. Предложенные имитационные и математические модели реальных биологических объектов, описанные в семимартингальных терминах, являются новыми. Все основные результаты настоящей диссертационной работы являются новыми. Разработаны новые математические и имитационные модели динамики веса и уровня метаболизма насекомых, их взаимодействия. Методы моделирования многостадийных процессов разрушения и гибели также являются новыми.

Работа имеет теоретический характер. Научная ценность определяется тем, что в ней предложены новые математические и имитационные модели.

Научная и практическая ценность работы заключается также в возможности использования предложенных математических и имитационных моделей в медицине и биологии. При использовании имитационных моделей существует возможность при фиксированных закономерностях неограниченно изменять условия проведения экспериментов, не осуществляя при этом дополнительных затрат. Кроме того, имитационное моделирование позволяет прогнозировать поведение изучаемых биологических процессов, в том числе процесс возникновения опухоли, процесс преобразования опухоли в злокачественную, процесс возникновения новых стадий развития опухоли, процесс роста опухоли. Анализ характера заболевания на тех стадиях, когда оно обратимо, может быть очень полезен при постановке диагноза и лечении. Математическая и имитационная модель взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых позволяет определять зависимости между процессами одного организма, влияние их на гибель организма.

Теоретической значимостью обладают представленные стохастические методы анализа развития злокачественных новообразований. Теоретической и практической значимостью обладает стохастическая имитационная модель взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых. Практической и теоретической значимостью обладает предложенный метод адекватного имитационного моделирования реальных биологических объектов. Комплекс программ, реализующий данные методы также имеет практическое применение.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. Разработанные и адаптированные математическая и имитационная модели многостадийного процесса возникновения и развития злокачественных новообразований.

2. Теорема о натуральной шкале и следствие из нее.

3. Предельная теорема об аппроксимации функций распределения и следствие из нее.

4. Корреляционная и стохастическая математические и имитационные модели, описывающие взаимодействие процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых.

По теме диссертации опубликовано 8 работ [83]-[90], [96], 4 из которых входят в список ВАК. Диссертационные исследования проводились при поддержке гранта РФФИ, проект № 06-01-00338.

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и заключения, списка литературы из 106 наименований отечественных и зарубежных источников, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 116 страниц.

Основные результаты, полученные в диссертационной работе и выносимые на защиту:

1. Разработана и адаптирована стохастическая математическая модель многостадийного процесса разрушения и гибели на примере процесса возникновения, развития и роста злокачественных новообразований.

2. Сформулированы и доказаны теорема о натуральной шкале и следствие из нее.

3. Сформулированы и доказаны теорема об аппроксимации функций распределения.

4. Разработана и адаптирована стохастическая имитационная модель для многостадийного процесса возникновения, развития и роста злокачественных новообразований.

5. Разработаны и адаптированы линейная корреляционная и стохастическая ссмимартингальная математические и имитационные модели взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых.

Заключение

В данной диссертационной работе были разработаны и исследованы различные математические модели и способы анализа характеристик моделей для биологических процессов живых организмов. Математические модели разрабатывались в семимартипгальных терминах. В соответствии с математическим описанием были разработаны имитационные модели, реализованные как комплекс компьютерных программ. В работе также проверялась адекватность предлагаемых математических и имитационных компьютерных моделей реальным статистическим данным.

При математическом и имитационном моделировании различных рассматриваемых в работе биологических процессов применялся единообразный подход, основанный на построении и анализе распределения случайных моментов, возникающего при пересечении случайными процессами границ. Возникшие в ходе моделирования функции распределения аппроксимировались функциями распределения Вейбулла.

1. Adam J.A., Bellomo N. (Eds.), A survey of models for tumor-immune system dynamics, Modeling and Simulation in Science, Engineering and Technology, Birkhauser, Boston, 1997.

2. Afenya E.K., Calderon C.P. Diverse ideas on the growth kinetics of disseminated cancer cells, Bull. Math. Biol. 62 (2000) 527-542.

3. Ahn H., Kodell R.L., Moon H. Attribution of tumor lethality in the absence of cause-of-death information, Appl. Statist. 49 (2000) 157-169.

4. Ames B.N., Gold L.S., Environmental pollution, pesticides, and the prevention of cancer: misconceptions, FASEB J. 11 (1997) 1041-1052.

5. Ames B.N., Gold L.S. Chemical carcinogenesis: too many rodent carcinogenes// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1990.- 87.- P. 7772-7776.

6. Bailer A.J., Portier C.J., An index of tumorigenic potency, Biometrics 49 (1993)357-365.

7. Bertalanffy L., Quantitative laws in metabolism and growth, Q. Rev. Biol. 32 (1957) 217-231.

8. Butov A.A., Vol ко v M.A., Anisimov V.N., Sehl M.E., Yashin A.I. A model of accelerated aging induced by 5-bromodeoxyuridine // Biogerontology 3 (3), 2002, 175-182.

9. Dewanji A., Moolgavkar S.H., Luebeck E.G. Two-mutation model for carcinogenesis: joint analysis of premalignant and malignant lesions, Math. Biosci. 104(1991)97-109.

10. Dinse G.E., Constant risk differences in the analysis of animal tumorigenicity data, Biometrics 47 (1991) 681-700.

11. Farmer J.H., Kodell R.L., Gaylor D.W. Estimation and extrapolation of tumor probabilities from a mouse bioassay with survival/sacrifice components, Risk Anal. 2 (1982) 27-34.

12. Finkelstein D.M. Modeling the effect of dose on the lifetime tumor rate from an animal carcinogenicity experiment, Biometrics 47 (1991) 669-680.

13. Fulgoni V.L., Ramirez A.G. Cancer: the role of diet, nutrition, and fitness, Cancer 15 (1998) 1775-1783.

14. M.Gompertz В., On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on a new mode of determining the value of life contingencies, Philos. Trans. R. Soc. 115 (1825) 513-585.

15. Hanahan D., Weinberg R.A., The hallmarks of cancer, Cell 100 (2000) 5770.

16. Kakunaga T. The role of cell division in the malignant transformation of mouse cell treated with 3-methylcholantrence //Cancer Res.- 1975.- 35-P. 1637-42.

17. King,R.J.B. Cancer Biology, 2nd Edition, Pearson Education, Harlow, 2000.

18. Kooijman S.A.L.M. , Bedaux J.J.M., The Analysis of Aquatic Toxicity Data, VU University Press, Amsterdam, 1996.

19. Kooijman S.A.L.M. Dynamic Energy and Mass Budgets in Biological Systems: Theory and Applications, Cambridge University Press, Cambridge, 2000.

20. Kopp-Schneider A., Carcinogenesis models for risk assessment, Statist. Methods Med. Res. 6 (1997) 317-340.

21. Krewski D., Cardis E., Zeise L., Feron V.J., Empirical approaches to risk estimation and prediction, in: S.H. Moolgavkar, D. Krewski, L. Zeise, E. Cardis, H. Moller (Eds.), Quantitative Estimation and Prediction of Human

22. Cancer Risks, IARC Scientific Publications, Lyon, 1999, pp. 131-178.

23. Krylov N.V. Introduction to the theory of diffusion processcs.-USA: American Mathematical Society, 1995.

24. Laird A.K. Dynamics of tumor growth, Br. J. Cancer 18 (1964) 490-502.

25. Leeuwen C.J., Hermens J.L.M., Risk Assessment of Chemicals: An Introduction, Kluvver Academic Publishers, Dordrecht, 1995.

26. Liotta L.A., Steeg P.S., W.G. Stetler Stevenson Cancer metastasis and angiogenesis: an imbalance of positive and negative regulation, Cell 64 (1991)327-336.

27. Lowe S.W. ,Lin A.W. Apoptosis in cancer, Carcinogenesis 21 (2000) 485-495.

28. Lubin J.H., Blot W.J., Berrino F., Flamant R., Cillis C.R., Kunze M., Schmahl D., Visco G. Modifying risk of developing cancer by changing habits in cigarette smoking, Br. Med. J. 288 (1984) 1953-1956.

29. Moolgavkar S.H., Krewski D., Zeise L., Cardis E., Moller II. (Eds.) Quantitative Estimation and Prediction of Human Cancer Risks, IARC Scientific Publications, Lyon, 1999.

30. Peto R., Lopez A.D., Boreham J. ,Thun M., Health C., Doll R. Mortality from smoking worldwide, Br. Med. Bull. 52 (1996) 12-21.

31. Pitot H.C., Beer D., Hendrich S. Multistage carcinogenesis: the phenomenon underlying the theories /Estabrook RW, Lindenlaub EL, eds. Theories of Carcinogenesis.- Washington: Hemisphere Publ., 1987.- P. 15991.

32. Pott P., Chirurgical Observations Relative to the Cataracts, the Polypus of the Nose, the Cancer of the Scrotum, the Different Kinds of Ruptures and the Mortifications of the Toes and Feet, Hawes, Clarke and Collins, London, 1775.

33. Rand G.M., Fundamentals of Aquatic Toxicology, 2nd Edition, Taylor and Francis, Washington, 1995.

34. Remedi M.M., Hliba E., Demarchi M., Depiante-Depaoli M Relationship between immune state and tumor growth rate in rats bearing progressive and non-progressive mammary tumors, Cancer Immunol. Immunother. 46 (1998)350-354.

35. Ries L.A.G., Kosery C.L., Hankey B.F., Miller B.A., Clegg,L. B.K. Edwards (Eds.), SEER Cancer Statistics Review, 1973-1996, National Cancer Institute, Bethesda, 2000.

36. Ritter G., Wilson R., Pompei F. The Multistage Model of Cancer Development: Some Implications Harvard University Department of Physics Exergen Corp. Menzie-Cura and Associates (Dated: September 19, 2004)

37. Ryzin J. Quantitative risk assessment, J. Occup. Med. 22 (1980) 321-326.

38. Ryzin J., Rai K. A dose-response model incorporating nonlinear kinetics, Biometrics 43 (1987)95-105.

39. Sherman C.D., Portier C.J., Kopp-Sehneider A., Multistage models of carcinogenesis: an approximation for the size and number distribution of late-stage clones, Risk Anal. 14 (1994) 1039-1048.

40. Sherman C.D., Portier C.J., Calculation of the cumulative distribution function of the time to a small observable tumor, Bull. Math. Biol. 62 (2000) 229-240.

41. Tan W.Y., Chen C.W. Stochastic modeling of carcinogenesis:some new insights, Math. Comput. Modeling 28 (1998) 49-71.

42. Tannock I.F. Biology of tumor growth, Hosp. Practice 18 (1983) 81-93.

43. Thompson D., On Growth and Form, Cambridge University Press, Cambridge, 1961.

44. Tomatis L., Huff J., Hertz-Picciotto I., Sander D.P., Bucher J., Boffeta P., Axelson O., Blair A., Taylor J., Stayner L., Barret J.C. Avoided and avoidable risks of cancer, Carcinogenesis 18 (1997) 97-105.

45. Vaidya V.G., Alexandra F.J., Evaluation of some mathematical models for tumor growth, Int. J. Bio-Med. Comput. 13 (1982) 19-35.

46. Verhulst P.F. Notice sur la loi que la population suit dans son accroissement, Curr. Math. Phys. 10 (1838) 113-121.

47. Weibull W., A statistical distribution of wide applicability, J. Appl. Mech. 18 (1951)293-297.

48. Wiener N. Differential Spaces // J. Math. Phus. Math. Inst. Tech. 1923 -vol. 2-pp. 131-174.

49. Winsor C.P. The Gompertz curve as a growth curve, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 18 (1932) 1-8.

50. Wodarz D, Krakauer D. Genetic instability and the evolution of angiogenic tumor cell lines (Review), Institute for Advanced Study, Einstein Drive, Princeton, NJ 08540, USA Received July 31, 2001; Accepted August 24, 2001.

51. Yang G.L., A stochastic two-stage carcinogenesis model: a new approach to computing the probability of observing tumor in animal bioassays, Math. Biosci. 104 (1991)247-258.

52. Yokota J., Tumor progression and metastasis, Carcinogenesis 21 (2000) 497-503.

53. Абелев Г.И. Что такое опухоль //Соросовский Образовательный Журнал, 1997, №10, с.85-90.

54. Бейли Н. Математика в биологии и медицине. М.:"Мир", 1970, 327с.

55. Биллингсли П. Сходимость вероятностных мер М.: Наука - 1977.

56. Блохин Н.Н. Советская Онкология. М.: Медицина 1982.

57. Булинский А.В., Ширяев АЛ1. Теория случайных процессов. М.: Физмалит-2005.

58. Бутов А.А. Теорема для оценок вероятностей пересечения границы простым монотонным дифференцируемым процессом // Учёные записки УлГУ: Фундаментальные проблемы математики и механики: сб. статей. Ульяновск: УлГУ, 2001, №10 (1), с. 21-25.

59. Бутов А.А., Арбеев К.Г., Яшин А.И. К вопросу о применении оценок вероятностей пересечения границ случайными процессами в моделях страхования // Препринт института им. М. Планка Росток - 2001 -19с.

60. Вероятность и математическая статистика: Энциклопедия / Главный редактор Прохоров Ю.В. М.: Большая Российская энциклопедия1999.

61. Винер II. Кибернетика или управление и связь в животном и машине. М.: Советское радио - 1958.

62. Георгиев Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковую //Соросовский Образовательный Журнал, 1999, №4, с.17-22

63. Георгиев Г.П. Молекулярно-генетические механизмы профессии опухолей //Соросовский Образовательный Журнал, 2000, №11, с.2-7

64. Гихман И.И., Скороход А.В. Введение в теорию случайных процессов. -М.: Наука 1977.

65. Деллашери К. Емкости и случайные процессы. М.: Мир - 1975.

66. Дильман В.Н. Четыре модели медицины. JL: «Медицина» 1987.

67. Жакод Ж., Ширяев A.II. Предельные теоремы для случайных процессов-т. 1 — 2. — М.: Физматлит- 1994.

68. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Сельков Е.Е. Математическая биофизика клетки. М.: «Наука», 1978, 308с.

69. Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. М.: «Триада-Х», 2000,336 с.

70. Конова Т.А., Морозова А.Д. Онкология и терминальная помощь. Серия «Медицина для вас» Ростов н/Д: Феникс - 2005.

71. Крылов I I.B. Введение в стохастическое исчисление. Итоги науки и техники - серия Современные проблемы математики -т. 45 -'ВИНИТИ - 1989-с. 9-42.

72. Кутоянц Ю.А. Оценивание параметров случайных процессов. -Ереван, 1980.

73. Липцср P.III., Ширяев А.Н. Статистика случайных процессов. М.: Наука, 1974.

74. Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Теория мартингалов. М.: Наука. 1974.

75. Марчук Г.И., Белых Л.Н. Математические модели в иммунологии и медицине // Сб. статей 1982 1985 гг. - 1986. - 310 с.

76. Мусина Ю.Ж. Математическая модель многостадийного процесса разрушения //Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. Вып. 1(14), 2004г, стр. 135-142.

77. Мусина Ю.Ж. Модель многостадийного процесса разрушения //Обозрение прикладной и промышленной математики, том 12, вып. 2, М.: ТВП, 2005г., стр. 443-444.

78. Мусина Ю.Ж. Корреляционные связи процессов изменения веса и метаболизма у высокогорных и низкогорных кузнечиков. Линейная и несемимартингальная модели //Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 13, вып. 3, М: ТВП, 2006г. стр. 526-527.

79. Мусина Ю.Ж. Методы моделирования процессов образования и развития опухолей // VI Международная научно-практическая конференция «Моделирование. Теория, методы и средства», часть 4, Новочеркасск: ЮРГТУ, 2006г, стр. 24-29.

80. Мусина Ю.Ж. Применение математической модели многостадийного процесса разрушения на примере развития канцерогенеза // Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. Вып. 1(14), 2004г (принято в печать)

81. Мусина Ю.Ж. Различные модели процессов динамики и веса и метаболизма насекомых // VI Международная научно-практическая конференция «Моделирование. Теория, методы и средства», часть 4, Новочеркасск: ЮРГТУ, 2006г, стр. 4-6.

82. Мусина Ю.Ж., Волков М.А. Стохастическая модель взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма живых организмов. //Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 13, вып. 3, М.: ТВГ1, 2006г. стр. 527.

83. Николаев M.JI. Оптимальные правила многократной остановки // Обозрение прикладной и промышленной математики том 5 - вып. 2 -М.:ТВП- 1998 -с. 309-348.

84. Петерсон Б.Е. Онкология. М.: Медицина 1980.

85. Петунии Ю.И. Приложение теории случайных процессов в биологии и медицине М. 1981.

86. Попова Н.А. Модели экспериментальной онкологии //Соросовский Образовательный Журнал, 2000, №8, с.33-38.

87. Прохоров Ю.В. Теория вероятностей и ее применение 1956 - т.1. - в.2 -с. 177-238.

88. Пчелкина Ю.Ж. Некоторые детерминированные и стохастические модели развития опухоли у мышей. //Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 14, вып. 2, М.: ТВП, 2007г. стр. 337339.

89. Ремизов И.В., Дорошенко В.А. Основы патологии. Ростов н/Д: Феникс 2006.

90. Ризниченко Г.Ю., Рубин А.Б. Математические модели биологических продукционных процессов // Издательство Московского университета, 1993,302с.

91. Роббинс Г., Сигмунд Д., Чао И. Теория оптимальных правил остановки-М.: Наука 1977.

92. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике М: Наука, 1975, 344 с.

93. Самарский А.А., Михайлов А.П. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. М.: Наука. Физматлит1997-320 с.

94. Тараскин Л.Ф. Некоторые предельные теоремы для стохастических интегралов. Сб. "Теория случайных процессов" -Киев: Наукова думка - 1973 - вып. 1 - стр. 119-133.

95. Ширяев А.Н. Вероятность М.: Наука - 1989.

96. Ширяев А.Н. Об оптимальных методах в задачах скорейшего обнаружения. // Теория вероятностей и ее применение.-М.:ТВП, т. 8, в. 1, 1963, с. 26-51.

97. Ширяев А.Н. Статистический последовательный анализ. М.: Наука, 1976. 272 с.

98. Яшин А.И. Теоретические и прикладные задачи оценивания скачкообразных процессов // Препринт. М.: Институт проблем управления 1978.