автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:МОДЕЛИРОВАНИЕ И АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ИММУНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ИНСУЛЬТЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕМ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ

На правах рукописи

ииз483471

ТОНКИХ Роман Валентинович

А'

МОДЕЛИРОВАНИЕ И АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ИММУНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ИНСУЛЬТЕ С ПРОГНОЗИРОВАНИЕМ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ

Специальность: 05.13.01 - Системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 9 но

Я

Воронеж - 2009

003483471

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор

Луцкий Михаил Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Лаврентьев Анатолий Анатольевич;

доктор медицинских наук, профессор Дмитренко Людмила Борисовна;

доктор медицинских наук, профессор Борисов Вячеслав Алексеевич

Ведущая организация ГОУ ВПО «Тульский государственный уни верситет»

Защита состоится 15 декабря 2009 г. в_часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 208.009.09 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко».

Автореферат разослан 12 ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Бурлачу к В. Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Цереброваскулярные заболевания и инсульт занимают ведущее место среди главных причин заболеваемости и смертности и являются лидирующими факторами первичной инвалидизации. В настоящее время в мире 9 млн. человек страдают цереброваскулярными заболеваниями, основное место среди них занимает инсульт, который каждый год поражает около 6 млн. человек и уносит 4,6 млн. жизней. В 2005 году инсульт явился причиной 5,7 млн. летальных исходов в мире и как результат этого трагического события мозговой инсульт был объявлен глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью населению земного шара.

Ведущей причиной смертности населения России являются сердечнососудистые заболевания. За последние 5 лет в Российской Федерации от сердечно-сосудистых заболеваний умерло 6,4 млн. человек. Эта цифра указывает на значительный вклад смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в уменьшение народонаселения Российской Федерации, которая составляет 700 тыс. человек в год. Коэффициент общей смертности населения Российской Федерации увеличился с 1990 года, когда он равнялся 11,2 на 1000 человек, до 16,4 на 1000 в 2006 году, то есть на 44 %. Если не преодолеть этот демографический кризис, в ближайшие годы возникнет угроза национальной безопасности, так как по расчетам к 2050 году прогнозируется уменьшение населения Российской Федерации с 142,7 млн. человек (по данным Росстата на 01.01.2006 год) до 100 млн. - уменьшение на 30 %. По данным ВОЗ за период с 2005 по 2015 год потеря внутреннего валового продукта (ВВП) в России из-за преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний составит 8,2 трлн. рублей - это 35 % всего ВВП Российской Федерации. Лидирующее место в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний занимают инфаркт миокарда и инсульт, их удельный вес составляет 84,1 %, а значит, именно инсульт и инфаркт миокарда являются социально опасными заболеваниями.

Сосудистые заболевания мозга занимают второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения - 39 %, а в общей смертности населения Российской Федерации - 23,4 %. Ежегодная смертность от инсульта в России одна из наиболее высоких в мире - 175 на 100 тысяч.

По данным Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ) эпидемиологические исследования показали, что смертность от инсульта составляет 41 на 100 тыс. населения при средней госпитальной летальности (28-дневная летальность) - 34,6 %, а в течение года данный показатель возрастает до 50 %. В последующем, уровень ежегодного риска смерти у этой категории пациентов составляет более 9 %.

Инсульт является также лидирующей причиной инвалидизации населения. По данным Национального регистра инсульта 31 % пациентов, перенесших инсульт, требуют посторонней помощи при уходе за собой, а 20 % не могут самостоятельно ходить.

По данным эпидемиологических исследований, проведенных НАБИ в-Российской Федерации, количество пациентов, перенесших инсульт, перешагнуло рубеж 500 тыс. в год. Таким образом, цереброваскулярные заболевания и инсульт являются не только значимой медицинской, но стратегически важной, социальной и экономической проблемой (Гусев Е.И., Скворцо-ва В.И., Стаховская Л.В., 2003,2005,2007).

По прогнозам аналитиков и неврологов на ближайшие десятилетия значимость цереброваскулярных заболеваний и инсульта как медико-социальной и экономической проблемы еще более возрастет, что связано с относительным «постарением» населения, а также ростом числа лиц с факторами риска.

Поэтому дальнейшее изучение сложных патогенетических механизмов развития цереброваскулярных заболеваний и инсульта в аспекте обоснования и назначения эффективной патогенетической терапии имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение.

Работа выполнена в рамках научного направления программно-целевых исследований ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» «Эпидемиология, профилактика, диагностика и лечение цереброваскулярных заболеваний и инсульта».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является разработка моделей и алгоритмов процесса интегрального анализа иммуно-метаболических корреляций на основе комплексных оценок и многофазного моделирования составляющих лабораторного статуса, верифицирующих оксидантный стресс и функциональный дисбаланс иммунной системы при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

провести системный анализ комплекса иммуно-метаболических корреляций при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте в зависимости от тяжести течения заболевания;

предложить методику формирования клинических групп и обработки данных при исследовании показателей лабораторного статуса у больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом;

сформировать структуру составляющих лабораторного статуса для проведения интегрального анализа интенсивности свободнорадикального окисления липидов и белков, состояния активности системы антиоксидант-ной защиты и динамики параметров иммунного статуса для верификации ок-

сидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте;

провести классификацию и типизацию динамических процессов при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте по результатам многофазного моделирования для верификации оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы;

провести анализ значимости основных показателей лабораторного статуса больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом для решения задач диагностики и оценки тяжести течения процесса;

разработать классификационно-прогностические модели иммуно-метаболических корреляций, верифицирующих оксидантный стресс и функциональный дисбаланс иммунной системы при различных клинических формах и тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта;

предложить методику и разработать экспертный показатель тяжести цереброваскулярных заболеваний и инсульта;

построить интегральную компьютерную систему диагностики и прогнозирования тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта и осуществить ее апробацию в клинической практике.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались; широкий спектр клинических и лабораторных методов исследования, основные положения теории вероятностей и математической статистики, теории управления биологическими и медицинскими системами, методы математического моделирования, кластерного анализа, априорного ранжирования.

Научная новизна. В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:

структура составляющих лабораторного статуса больных цереброваскулярными заболеваниями и инсультом, отличающаяся учетом динамики иммунного статуса, процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и состояния активности системы антиоксидантной защиты в аспекте верификации оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы;

методика исследования составляющих лабораторного статуса, верифицирующих степень выраженности оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы, позволившая выделить три клинические группы цереброваскулярных заболеваний и инсульта;

методика исследования тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, основанная на использовании системного анализа иммуно-метаболических корреляций лабораторного статуса и классификационно-прогностического моделирования;

алгоритм обработки архивной информации, позволяющий сформировать оптимальное признаковое пространство, характеризующееся минимальной размерностью при достаточной информативности;

формализованные классификационные модели цереброваскулярных заболеваний и инсульта, позволяющие идентифицировать состояние больного с учетом тяжести течения процесса на основе оптимального набора показателей лабораторного статуса, верифицирующих степень выраженности ок-сидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы;

показатель оценки тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, основанный на результатах экспертного оценивания с использованием метода априорного ранжирования;

прогностическая модель тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, позволяющая оценить вероятность перехода больных в группу с более тяжелым течением при изменении показателей и параметров лабораторного статуса.

Практическая значимость и результаты внедрения. В результате проведенного исследования предложена методология анализа иммуно-метаболических процессов при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте, основанная на многофазном моделировании составляющих лабораторного статуса.

Разработан комплекс алгоритмов и моделей прогнозирования динамики развития оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы, отражающих тяжесть течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта и являющихся основой интеллектуальной поддержки принятия решений врача по тактике диагностики и лечения. Алгоритмы и модели интегрированы в рамках компьютерной системы диагностики и прогнозирования тяжести течения заболеваний.

Результаты проведенных исследований апробированы и внедрены в деятельность ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница № 1», ГУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 10», в учебный процесс кафедры неврологии с неврологией, нейрохирургией ИПМО ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко». Внедрение подтверждено актами.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях, семинарах и совещаниях: Областной конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Воронеж, 2006, 2008, 2009); XX Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Липецк, 2007); I Всероссийской конференции молодых ученых Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко и Курского государственного медицинского университета (Воронеж, 2007); VI Всероссийской

университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов (Тула, 2007, 2008); научно-практической конференции неврологов «Актуальные проблемы неврологии» (Воронеж, 2009); Международном неврологическом конгрессе «Актуальные проблемы неврологии» (Ереван, 2008); XX Межрегиональной юбилейной конференции «Здравоохранение - 2009» (Воронеж, 2009); ежегодных научных конференциях профессорско-преподавательского состава ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко».

Публикации. По теме диссертации опубликованы 43 научные работы, в том числе 8 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ и 2 монографии.

В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, личный вклад соискателя состоит в следующем: проведен анализ комплекса иммуно-метаболических корреляций для верификации антиокси-дантного стресса как наиболее важного звена в сложной цепи ишемического инсульта и цереброваскулярных заболеваний [1-3, 5, 7, 8, 10-17, 20-23, 2544]; рассмотрены вопросы рационализации патогенетического лечения цереброваскулярных заболеваний и инсульта [4, 18, 19, 24]; разработаны алгоритмы построения интегрального показателя тяжести течения ишемического инсульта и цереброваскулярных заболеваний [9]; сформированы классификационно-прогностические модели идентификации иммуно-метаболических корреляций при различных клинических формах и тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта [3].

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения и списка литературы из 373 наименований. Основная часть изложена на 205 страницах, содержит 50 рисунков, 30 таблиц, приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность проблемы исследования, определены цель и задачи работы, методы решения сформулированных задач, отмечены основные результаты исследования, выносимые на защиту; определена их научная новизна и практическая значимость; приведены сведения об апробации и внедрении результатов работы.

Первая глава посвящена анализу путей повышения эффективности исследований патологического процесса у больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом.

Проанализированы ведущие корригируемые и некорригируемые этиологические факторы развития цереброваскулярных заболеваний и инсульта, а также патогенетические механизмы их развития. Проведен анализ свободно-радикального окисления липидов, белков и взаимодействие с эндогенной системой антиоксидантной системы в норме и патологии.

Показано, что процессы свободнорадикального окисления (СРО) липи-дов и белков занимают центральное место в метаболизме клетки. Они служат источником энергии, необходимой для жизнедеятельности клетки и всего ор- * ганизма в целом: готовят пластический материал для создания и обновления клеточных структур, принимают непосредственное участие в самом построении этих структур, а также в реакциях, связанных с метаболизмом углеводов, липидов, белков, аминокислот. Процессы свободнорадикального окисления липидов и белков являются одним из важных регуляторов метаболизма углеводов, белков, липидов, нуклеиновых кислот, лежащего в основе пластического и энергетического обеспечения функций клетки и организма в целом. Схема свободнорадикального окисления липидов и белков представлена на рис. 1.

Инициаторы СРО

Катализаторы СРО

Активные формы кислорода:

супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, лергидроксильный радикал, синглетный кислород, перекись водорода

Ионы металлов переменной валентности

СРО пипидов СРО белков

Рис. 1. Схема свободнорадикального окисления липидов и белков

Взаимодействие ферментативного и неферментативного звеньев системы АОЗ между собой обеспечивает устойчивое протекание свободноради-кальных цепных реакций и поддержание на стационарном уровне концентраций активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов СРО липидов и белков. При любой патологии в организме создаются

условия для интенсификации свободнорадикального окисления. Следующим этапом этого процесса является проявление функционального дисбаланса в неферментативном и ферментативном звеньях эндогенной системы антиок-сидантной защиты (АОЗ), которая не справляется с задачами регламентации и лимитирования уровней параметров активных форм кислорода, свободных радикалов, в том числе и метаболитов оксида азота и молекулярных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков с последующим развитием «свободнорадикальной патологии» или оксидантного стресса.

Для обеспечения эффективности интегрального анализа иммуно-метаболических корреляций на основе комплексных оценок и многофазного моделирования составляющих лабораторного статуса, верифицирующих ок-сидантный стресс и функциональный дисбаланс иммунной системы при це-реброваскулярных заболеваниях и инсульте, обосновывается необходимость использования методов системного анализа и моделирования.

На основании проведенного анализа определяются цель и задачи исследования.

Во второй главе приведены методики клинического и лабораторного исследования больных с цереброваскулярной патологией и инсультом, а также определены методы математической статистики, необходимые для формирования клинических групп и проведения первичной обработки данных.

Объектом научного исследования явились пациенты с цереброваскулярной патологией и инсультом (160 человек) - основная группа. В нее входили восемь клинических групп:

1) гипертоническая болезнь I стадии, риск 1 - 20 больных;

2) гипертоническая болезнь II стадии, риск 2-20 больных;

3) гипертоническая болезнь III стадии, риск 2-20 больных;

4) острая гипертоническая энцефалопатия (гипертонический криз) - 20 больных;

5) транзиторная ишемическая атака (ТИА) - 20 больных;

6) ишемический инсульт (инфаркт мозга) - 20 больных;

7) геморрагический инсульт (внутримозговое кровоизлияние) - 20 больных;

8) дисциркуляторная энцефалопатия II ст. (ДЭП) - 20 больных.

В качестве контрольной группы обследовалось 20 доноров - без сосудистых поражений головного мозга.

Среди обследованных было 48,1 % женщин и 52,9 % мужчин в возрасте от 45 до 80 лет, средний возраст - 67 ± 4,2.

Всем пациентам проведен комплекс биохимических исследований, отражающий интенсивность свободнорадикального окисления белков и липидов и активность эндогенной системы АОЗ и включающий в себя:

I. СРО липидов - 4 показателя:

- диеновые конъюгаты, ОЕ/мл100 (относительных единиц оптической плотности/мл100);

- кетодиены, ОЕ/мл* 100 (относительных единиц оптической плотно-' сти/мл100);

- малоновый диальдегид, мкМ/л;

- флуоресцирующие основания Шиффа, ОЕ/ мл100 (относительных единиц оптической плотности/ мл100).

II. СРО белков - 2 показателя:

- СО - концевые остатки аминокислот, ОЕ/мл;

- битирозиновые сшивки, ОЕ/мл.

III. Неферментативное звено АОЗ:

- общие тиолы, мМ/л;

- белковые тиолы, мМ/л;

- небелковые тиолы, мМ/л;

- витамин Е, мкМ/л;

- восстановленный глутатион, мМ/л;

- антирадикальная активность липидов крови, мМдФпг/л мин 10"3;

- общая антиокислительная активность, квант/с мл 4тг;

IV. Ферментативное звено АОЗ:

- активность пероксидазы, ОЕ/лсск;

- активность супероксиддисмутазы (СОД), ОЕ/мг гемоглобина);

- активность каталазы, мкМпзоз'л в мин1000;

- активность глутатионпероксидазы, мкМ С5Н/л в мин1000;

- активность глутатионредуктазы, мкМ gssc/л""";

- церулоплазмин, мкМ бензохинона/лыин.

V. Суммарные показатели метаболитов оксида азота N02+N03, мкМ/л.

Лабораторный статус включал в себя комплекс клинических, биохимических и иммунологических исследований.

В оценку клиники входило определение степени выраженности функциональных нарушений по унифицированной шкале Ренкина. Непосредственная оценка неврологического статуса проводилась по шкале NIHSS. Для улучшения достоверности диагностики проводилось КТ, МРТ и УЗДГ исследования с целью исключения геморрагического компонента или геморрагической трансформации и верификации дисплазии церебральных сосудов.

Всего проанализировано и проведена математическая обработка данных по 55 показателям и параметрам. Средние значения и 95-ти процентные доверительные интервалы параметров первичных, вторичных и конечных молекулярных продуктов СРО липидов, белков, метаболитов оксида азота и показателей активности ферментативного и неферментативного звеньев АОЗ представлены в табл. 1.

Таблица 1

Сравнительные данные параметров первичных, вторичных и конечных молекулярных продуктов СРО липидов, белков, метаболитов оксида азота и показателей активности ферментативного и неферментативного звеньев АОЗ доноров и восьми клинических групп пациентов с цереброваскулярной патологией и инсультом

Показатель Группа

Доноры I 11 III IV V VI VII VIII

МДА 1,356±0,058 1,157±0,044 1,458*0,029 1,328*0,027 1,801*0,043 1,279*0,03 1,86*0,023 1,74*0.36 1.39*0,19

Диеновые коньюгаты 34,6* 1,83 37,417* 1,47 15,352*2,15 38,35*1,43 49*3,5 36,98*2,37 40,067*0,869 44,067*1,21 39.39+ 1,04

Кетодиены 19,62*0,77 20,317*1,14 25,067*3,41 17,533*0,95 20,083*2 21,94*1,15 21,25*3,32 16,417*15,47 23,99*15,3

Основания Шиффа 22,6*2,2 35,333*1,77 39,333*1,69 30.333*1,61 40*2,18 40,66*1,18 37,083*1,56 34,133*1,19 28,57*1,02

Витамин Е 23,86*0,71 16,9*0,74 22,433*1,8 ¡21,833*0,73 21,783*1,68 19,04*0,99 17,833*1,72 21,767*1,91 21,06*1,74

Обшие тиолы 44,52±0,85 36,575±0,48 34,15*1,04 33,74*0,8 33,3*1,33 35,88*0,56 41,25*1,05 30,133*1,28 37,82*1,11

Небелковые тиолы 5,642±0,21 5,233±0,089 2,783*0,22 3,78*0,084 4,217*0,117 3,36*0,099 4,317*0,221 3,933*0,249 5,14*0,079

Белковые тиолы 38,878±0,82 31,342±0,47 31,367*0,99 29,96*0,79 29.083*1,31 32,52*0,54 36,933*0,868 26,2*1,32 32,68*1,15

Восстановленный глугатион 0,572±0,027 0,498*0,01 0,262*0,013 0,318*0,008 0,258*0,014 0,334*0,013 0,43*0,01 0,303*0,009 0,45*0,179

Общая антиокислительная активность 8,46*0,239 8,3*0,153 9,55*0,38 7,42*0,165 9,5*0.36 8,16*0,211 9,083*0,35 8,825*0,365 10,05*0,195

Антирадикальная активность 60,4* 1,94 40±0,93 37,5*2,48 41,8*0,914 34,67*2,19 39,44*1,39 29*2,37 37*1,93 60,67*1,76

Активность супероксиддисмутазы 1,14*0,038 1,26*0,07 1,47*0,168 1,23*0,052 1,47*0,107 1,39*0,065 1,3*0,16 1,21*0,004 1,27*0,166

Активность каталазы 31,1*1,43 32,28*1,32 30,2*3,52 36,3*1,2 41,02*2,19 39,32*1,35 34,83*3,15 32,28*1,72 32,75*1,55

Активность пероксидазы 33,76±1,29 35,95*1,29 37,37*3,47 38,84*1,136 44,03*2,2 41,26*1,31 35,23*3,16 33,2*1,87 31,6*1,7

Активность церулоплазмина 26*5,89 24,45*5,72 26,52*5,92 29,1*2,8 22,15*17,5 25,22*17,1 24,68*2,8 16,57*5,89 30,01*5,72

Активность глутатионпероксидазы 9,68*0,36 6,8*0,211 7,07*0,59 7,66*0,179 9,17*0,475 9,98*0,332 10,72*0.612 8,42*0,29 10,55*0,12

Активность глутатионредуктазы 372,2±6,69 356*9,96 351,6*8,63 380,2*9,57 369*20,5 360,2*11,1 360,5*7,2 369,8*19,87 317,13*19,7

Перекисная резистентность эритроцитов 381,6*8,66 370,8*7,83 361*10,2 367*10,8 351,1*11,9 363*7,47 352,1*11 365*8,66 298,07*2.8

Метаболиты оксида азота 21,22±0,725 29,48*1,74 27,17*5,1 26,53*1,45 30,28*3,03 25,99*1,77 23,3*4,95 24,5*0,598 31,77*0.428

СО- концевые остатки аминокислот 0,46*0,023 0,37*0,019 0,45*0,018 0,41*0,016 0,49*0,024 0,4*0,013 0,4*0,015 0,43*0,012 0,46*0.182

Витирозиновые сшивки 0,3*0,012 0,36*0,007 0,34*0,017 0,36*0,008 0,45*0,017 0,3*0,009 0,35*0,015 0,35*0,012 0,27*0,182

Предложена методика обработки данных при исследовании показате-* лей лабораторного статуса у больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом с использованием методов системного анализа.

В третьей главе рассматривается процесс формирования оксидантного стресса при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте.

Динамика параметров первичных, вторичных и конечных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков, характеризующая интенсификацию свободнорадикального окисления, особенно ярко проявила тенденцию к росту при следующих клинических формах: острой гипертонической энцефалопатии (гипертоническом кризе), транзиторной ишемической атаке, ишемическом и геморрагическом инсульте. Незначительное увеличение параметров первичных, вторичных и конечных продуктов СРО липидов и белков отмечено при гипертонической болезни I, II, III и ДЭП (рис. 2).

Доноры Доноры

Малоновый диальдегид, кМ/л Флюоресцирующее основание Шиффа,

ОЕ/мл*ЮО

1 -1 ст. артериальная гипертония; И - II ст. артериальная гипертония;

Ш - III ст. артериальная гипертония; IV - гипертонический криз;

V - транзиторные ишемические атаки; VI - ишемический инсульт;

VII - геморрагический инсульт; VIII - хроническая дисцирнуляторпая энцефалопатия

Рис. 2. Динамика параметров СРО липидов при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте

Увеличение суммарных показателей метаболитов оксида азота, являющихся активными инициаторами СРО липидов, белков и обладающих проок-сидантными свойствами, отмечено при следующих клинических формах: острой гипертонической энцефалопатии (гипертоническом кризе), транзиторной ишемической атаке, ишемическом и геморрагическом инсульте, что

подтверждает интенсификацию свободнорадикального окисления липидов и белков. Некоторое увеличение суммарных показателей метаболитов оксида азота отмечено при гипертонической болезни I, II, 111 и ДЭП.

Дисбаланс функционирования неферментативного звена эндогенной системы антиоксидантной защиты проявляется практически при всех клинических формах цереброваскулярных заболеваний и инсульта, но особенно ярко этот дисбаланс проявляет себя при четырех клинических формах: острой гипертонической энцефалопатии (гипертоническом кризе), транзиторной ишемической атаке, ишемическом и геморрагическом инсульте (рис. 3).

Доноры

V IV

Восстановленный глутатион, мМ/л

Доноры

0,45±0,18

I

0,49±0.01

0,30±0,01

VII

ff.26i0.Of

II

0.43±0,01

0.3210,01

Витамин Е, мкМ/л

I - 1 ст. артериальная гипертония; II - II ст. артериальная гипертония;

III - III ст. артериальная гипертония; IV - гипертонический криз, V - транзиторные ишемические атаки; VI - ишемический инсульт;

VII - геморрагический инсульт; VIII - хроническая дисциркуляторная энцефалопатия

Рис. 3. Динамика параметров неферментативного звена эндогенной системы антиоксидантной защиты при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте

В ферментативном звене эндогенной системы антиоксидантной защиты проявляется также функциональный дисбаланс и в большей степени это характерно для следующих клинических форм: острой гипертонической энцефалопатии (гипертоническом кризе), транзиторной ишемической атаке, ишемическом и геморрагическом инсульте и в значительно меньшей степени этот функциональный дисбаланс проявляется при гипертонической болезни 1,11, III и ДЭП.

Проведенное исследование верифицирует наличие двух блоков формирования оксидантного стресса - интенсификацию свободнорадикального окисления липидов, белков и функциональный дисбаланс в ферментативном и неферментативном звеньях эндогенной системы антиокисдантной защиты при всех клинических формах цереброваскулярных заболеваний и инсульта.

По степени выраженности оксидантного стресса, который верифициро-' ван при всех клинических формах цереброваскулярной патологии, и инсульта выделено три клинические группы: первая клиническая группа с незначительными проявлениями оксидантного стресса (ГБ I, II, III и ДЭП), вторая группа с выраженными проявлениями оксидантного стресса (острая гипертоническая энцефалопатия и транзиторная ишемическая атака) и третья группа с ярко выраженными проявлениями оксидантного стресса (ишемический и геморрагический инсульт).

В четвертой главе проводится анализ иммуно-метаболических корреляций при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте.

Полученные данные подвергались статистической обработке с помощью параметрических и непараметрических критериев в зависимости от распределения показателей. Дополнительно использовали частотный анализ, регистрирующий риск формирования патологии 2-3 степени в популяции больных. С помощью коэффициента диагностической ценности выявляли ключевые парамегры - формулу расстройств иммунной системы (ФРИС), с помощью корреляционного анализа - способность диагностически значимых показателей образовывать сильные корреляционные связи, с коэффициентом более 0,6, с другими слагаемыми иммуно-лабораторного статуса и между собой.

В качественном плане у пациентов с ГБ-I, II, III и ДЭП документирована активация Т-супрессорного звена, накопление пула незрелых лимфоцитов, IgA, ЦИК, провоспалительного цитокина ИЛ-8, снижение трех факторов гуморального иммунитета. По мере утяжеления артериальной гипертонии с 1-й по III ст. происходит прогрессивное количественное усугубление патологии с качественным скачком нарушений, свидетельствующим о максимальном подавлении кислородпродуцирующей активности нейтрофилов в сочетании с накоплением лимфоцитов, не несущих рецепторов зрелых Т-, B-клеток (рис. 4). Это свидетельствует о легко выраженном дисбалансе иммунной системы при этих клинических формах.

При острой гипертонической энцефалопатии и транзиторной ишемиче-ской атаке качественный состав изменений показателей оказался следующим: в числе увеличенных параметров находились B-лимфоциты, иммунные глобулины трех классов, ЦИК, ИЛ-4, ИЛ-8; частотный анализ, определяющий риск индукции стимуляции или супрессии величин параметров в общей

А)

Б)

В)

Обозначения: А, Б - динамика средних значений, В - по частотному анализу, окружность - нормализованные параметры здоровых лиц, достоверность различий от заданного уровня, при р<0,05; 1 - эритроциты, 2 - гемоглобин, 3 - лейкоциты, 4 - эозино-филы, 5 - палочкоядерные нейтрофилы, 6 - сегментоядерные нейтрофилы, 7 - лимфоциты, 8 - моноциты, 9 - СОЭ, 10-CD3+, 11 -CD4+, 12 -CD8+, 13 -CD16+, 14-CD19+, 15

- IgG, 16-lgM, 17-lgA, 18 - ЦИК, 19 - CD11в+, 20-ФП, 21 - ФЧ, 22 - НСТсп., 23 -НСТак., 24 - ИЛ-4, 25 - ИЛ-8,26 - глюкоза крови, 27 - АСАТ, 28 - AJ1AT, 29 - общий билирубин, 30 - мочевина, 31 - холестерин, 32 - липопротеиды, 33 - амилаза крови, 34 -общий белок, 35 — малоновый диальдегид, 36 — диеновые конъюгаты, 37 - кетодиены, 38 -

основания Шиффа, 39 - ВЕ, 40 - общие тиолы, 41 - небелковые тиолы, 42 - белковые тиолы, 43 - ВГ, 44 - ОАО, 45 - АРА, 46 - СОД, 47 - К, 48 - П, 49 - Ц, 50 - ГП, 51 - ГР, 52 - ПРЭ, 53 - MOA, 54 - СОАК, 55 - БС.

Рис. 4. Иммуно-лабораторный статус у больных гипертонической болезнью I стадии

популяции больных выявил достоверную возможность разнонаправленной динамики по Т-супрессорам и натуральным киллерам. Таким образом в данном случае также прослеживается нарастание активирующего потенциала действия на слагаемые иммунологического статуса в основном, по В-звену и цитокинам, что верифицирует умеренно выраженный дисбаланс в иммунной системе.

При ишемическом и геморрагическом инсульте (рис./5) наблюдается подавление клеточнообусловленных иммунных реакций и некоторое торможение созревания лимфоцитов. В целом при данной тяжелой патологии

выявлен приоритет иммуносупрессивного потенциала над стимулирующим -по эозинофилам, незрелым и зрелым гранулоцитам, лимфоцитам, гематологическим показателям, по Т-, В-клеткам, ФП, ФЧ, НСТак. Отмечено, что в патогенезе геморрагического инсульта задействовано угнетение гранулоци-тарного и лимфоцитарного кровяных ростков, образования Т-клеток, резервного кислородного метаболизма нейтрофилов в сочетании с гипериммуног-лобулинемией по классу А, избытком НК-клеток, увеличением величины НСТсп, накоплением интерлейкина - 8, что можно классифицировать как выраженный дисбаланс иммунной системы.

Корреляционный анализ иммуно-метаболических корреляций позволил разделить все клинические формы цереброваскулярных заболеваний и инсульта на три клинические группы по степени выраженности дисбаланса иммунной системы. Первая клиническая группа ГБ I, II, III и ДЭП с легко выраженным дисбалансом в иммунной системе. Вторая клиническая группа -острая гипертоническая энцефалопатия и гипертонический криз и транзитор-ная ишемическая атака с умеренными проявлениями в дисбалансе иммунной системы. Третья клиническая группа - ишемический и геморрагический инсульт с выраженным дисбалансом иммунной системы.

В пятой главе рассматривается вопрос многофазного моделирования иммуно-метаболических корреляций лабораторного статуса по тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта.

Проведен анализ взаимосвязей и диагностической значимости параметров лабораторного статуса у больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом.

На первом этапе оценивалась степень влияния иммуно-метаболических корреляций на развитие цереброваскулярной патологии и инсульта, для чего по каждому показателю было рассчитано выборочное среднее, 95-ти процентные доверительные интервалы для генеральных средних, а также рассчитывалась значимость различий между анализируемыми группами по N критерию Стьюдента (табл. 2), далее все исследуемые показатели были про-ранжированы по значению модуля (-статистики.

На втором этапе определялась значимость анализируемых показателей для оценки тяжести цереброваскулярной патологии и инсульта.

Для получения таких оценок использовался следующий подход:

1) выделены три группы по тяжести заболевания:

- группа I - больные с гипертонической болезнью I, 2 и 3 стадии и дис-циркуляторной энцефалопатией II ст. (ДЭП);

- группа II - больные с острой гипертонической энцефалопатией и транзиторной ишемической атакой;

- фуппа III - больные с ишемическим и геморрагическим инсультом.

2) по ^критерию Стьюдекта произведена оценка достоверности различия показателей в сравниваемых группах;

3) все показатели в каждой паре сравниваемых групп больных проран-жированы по модулю ^статистики Стьюдента;

4) вычислена сумма рангов, полученных при сравнении трех групп, все показатели проранжированы в соответствии с уменьшением полученной суммы; полученные ранги говорят о значимости показателей при решении задачи дифференциальной диагностики и оценки тяжести цереброваскуляр-' ной патологии и инсульта.

Результаты расчетов приведены в табл. 3.

Согласно интегральной оценке (средний ранг) наибольшую диагностическую значимость имеют следующие показатели: глутатионпероксидаза (ГПО); каталаза (К); пероксидаза (П); малоновый диальдегид (МДА); спонтанный тест с нитросиним тетразолием (НСТ сп); белковые и общие тиолы (БТ, ОТ); витамин Е (ВЕ); Т теоф. чув; общая антиокислительная активность (ОАА).

Таблица 2

Оценка достоверности различия показателей лабораторного статуса

у больных основной (цереброваскулярные заболевания и инсульт) и контрольной группы (здоровые лица) (фрагмент расчетов)

Название показателя Доверительный интервал Отличие показателя t Выдвинутая гипотеза Вероятность гипотезы, %

Основная группа Контрольная группа Ш

ЦХЧсп 1,3780*0,1167 0,1255*0,0156 1,2525 41,3766 х,>х. >99,99

ЦХЧак 1,4360*0,0563 0,2147*0,0203 1,2213 36,7700 Х.'Х- >99,99

НСТак 84,2000*9,8274 14,3830*1,1736 69,8170 29,3582 Х^Х; >99,99

НСТсп 64,2000*10,5804 9,0213*0,6836 55,1787 28,5207 >99,99

АРАл 60,4000*4,8249 36,3717*1,9319 24,0283 7,7353 >99,99

ФЧ 3,0820*0,5506 10,2766*0,7171 -7,1946 -6,3400 >99,99

ОШ 22,6000*4,2311 36,5404*1,8951 -13,9404 -4,5573 >99,99

Г активны 30,6000*5,4246 50,8125*2,8611 -20,2125 -4,3612 Ъ^Хх >99,99

IgG 18,9580*1,2257 11,6288*1,1189 7,3292 4,0456 х.'х- >99,98

ОТ 44,5200*1,8495 35,1359*1,5443 9,3841 3,8648 х,>х- >99,97

БТ 38,8780*2,1998 31,0746*1,4849 7,8034 33303 >99,83

ФП 48,5200*12,9074 69,3617*4,0363 -20,8417 -3,1273 х^х- >99,71

HT 5,6420*0,5330 4,0613*0,3386 1,5807 2,9545 х,>х. >99,52

МОА 21,2200*2,1231 26,3521*1,1749 -5,1321 -2,7270 х,<х- >99,12

СОД 1,1380*0,1225 1,3287*0,0519 -0,1907 -2,2915 ХКХ: >97,37

а 33,7600*2,2711 38,5478*1,3947 -4,7878 -2,1707 я'х, >96,52

Ттеоф. чув. 12,6000*3,4842 18,7143*2,2018 -6,1143 -1,7058 х^х-. >90,60

Г-Е-РОК 60,6000*2,1110 67,1429*2,4343 -6,5429 -1,6632 Х^Х: >89,77

К 31.1000*2,3108 36,0370*1,9386 -4,9370 -1,6197 X, 'X: >88,83

* - доверительные интервал приведены при 95%-ом уровне значимости.

Таблица 3

Оценка значимости исследуемых характеристик по степени влияния на тяжесть цереброваскулярной патологии и инсульта

Название показателя Различие групп I и II Различие групп I и III Различие групп II и III Сумма рангов Средний ранг

1 Ранг 1 Ранг 1 Ранг

ГПО -2,294 6 -5,184 1 -3,002 3 10 1

К -4,186 2 -1,9484 8 3,206 1 11 2

П -5,611 1 -1,2692 16 3,1988 2 19 3

МДА -1,7906 8 2,0874 7 2397 6 21 4

НСТсп 0,2805 34 -2,244 4 -2,41 5 43 . 5 ...

БТ -0,3171 32 -2,968 2 -2,031 9 43 6

ОТ -0,6649 26 -2,763 3 -1,657 15 44 7

ВЕ -0,9591 20 1,1534 19 2,3931 7 46 8

Г теоф. чув. -2,321 5 0,1295 38 2,5865 4 47 9

ОАА -2,509 3 -0,1863 36 2,3456 8 47 10

АРАл 2,427 4 2,2088 5 0,0288 38 47 11

1К А 1,1904 16 -0,5826 30 -1,9463 10 56 12

ИА 0,7214 22 0,9102 23 1,8938 И 56 13

'ЦХЧсп -0,0355 38 -2,103 6 -1,8643 12 56 14

Лимфоциты -0.7011 23 -1,7163 9 -1,0008 24 56 15

Т ауто -1,8204 7 -0,1612 37 1,7071 14 58 16

ОШ -1,3381 14 -1,6992 10 -0,2544 34 58 17

'я о -1.615 10 -1,5122 12 0,0244 39 61 18

ЦИК 1,1488 17 0,4153 33 -1,7286 13 63 19

ФП -1,0585 18 0,691 28 1,5791 17 63 20

Т-Е-РОК -1,7287 9 -1,1256 21 0.4735 33 63 21

Г теоф. уст 0,5058 28 -1,1445 20 -1,5918 16 64 22

ВГ -1.3944 13 -0,881 24 0,9405 27 64 23

МОА 0,0207 39 1,6652 11 1,2994 18 68 24

КТ 1.0115 19 -0,6193 29 -1,1874 21 69 25

Лейкоциты -1,4387 11 -0,3654 34 0,991 25 70 26

В-М-РОК -0,6859 25 -1,449 14 -0,6234 31 70 27

СОД -1,4299 12 -0,7463 27 0,6118 32 71 28

ЦХЧак 0,1902 35 -1,2316 17 -1,2265 20 72 29

НТ -1,239 15 0,1287 39 1,2671 19 73 30

1йМ -0,1491 37 -1.5076 13 -1,0559 23 73 31

НСТак -0.2953 33 -1,3363 15 -0,9736 26 74 32

Т активны -0,4037 30 -1,2146 18 -0,7288 30 78 33

ЕС -0,403 31 1,0162 22 0,9254 28 81 34

Г? -0.7611 21 0,3135 35 0,7328 29 85 35

СОАК 0,6878 24 0.8044 25 -0,1185 36 85 36

Ц 0,1592 36 -0,5354 32 -1,1302 22 90 37

[ЦК 1 0,6362 27 0,8041 26 0,0703 37 90 38

)ФЧ | -0,4657 29 -0,5768 | 31 -0.1205 35 95 39

С использованием метода экстремальной группировки осуществлен выбор оптимального набора показателей, необходимых для верификации цереб-роваскулярных заболеваний и инсульта, а также для определения тяжести за--болевания.

Для решения задачи дифференциальной диагностики цереброваску-лярной патологии и инсульта предлагается использовать формализованные классификационные модели, позволяющие разделить группы «Здоровые», «Больные», а затем среди больных с цереброваскулярной патологией выделить больных с гипертонической болезнью 1, 2 и 3 стадии и дисциркулятор-ной энцефалопатией II ст. (ДЭП) (группа I), больных с острой гипертонической энцефалопатией и транзиторной ишемической атакой (группа II), больных с ишемическим и геморрагическим инсультом (группа III).

Постановка задачи моделирования имеет следующий вид.

Имеется исходное множество объектов (пациентов)

где Лг-объем исходной выборки.

Каждый объект характеризуется набором показателей (анамнестических, клинических и лабораторных):

где 1 = 1,7 - индекс показателя,

п~ I, N - порядковый номер объекта.

Таким образом, каждому пациенту соответствует точка в гиперпространстве признаков (показателей) р'. Каждому элементу g множества G ставится в соответствие лингвистическая переменная /п (название диагноза).

Построение моделей заболеваний заключается в разбиении множества объектов на однородные группы. Модель каждой группы M.tj = \J описывается следующим образом:

Mr[Z'rL}. '=Ü, j=U, (2)

где 2Г'( " значение параметров модели (эталон параметров),

.- лингвистическое описание модели (название диагноза).

Критерием адекватности (А) полученных моделей является процент попадания пациентов из множества G, имеющих диагноз в группы с аналогичным значением лингвистического описания модели :

А = ' (3)

гае а» =

1, если I = Ь, V/, е (}, О, если I V/. еС,

Общая схема алгоритма построения формализованных моделей заболеваний приведена на рис. 6.

Для идентификации состояния для вновь поступившего больного на первом этапе снимается необходимый набор показателей, соответствующий решаемой задаче:

Затем решается вопрос о принадлежности вновь поступившего объекта одной из существующих моделей щ по правилу:

где г ,, - степень сходства объекта X с моделью у;

Гг> - минимально допустимая степень сходства (если гУ1 ^ , то данный объект не принадлежит ни одной из моделей).

Полученные эталоны параметров формализованных моделей заболеваний приведены в табл. 4, 5.

Построенные модели были апробированы в клинических условиях на обширной выборке, представленной 54 больными с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом в возрасте от 45 до 60 лет.

Полученные результаты подтвердили работоспособность построенных моделей. Точность диагностики составила соответственно по моделям 88,9 % и 85,2 (соответственно 48 и 46 правильно установленных диагноза из 54 обследованных больных).

Разработанные классификационные модели определения тяжести церебро-васкулярного заболевания и инсульта являются упрощенными, поскольку учитывают только три объединенных группы больных вместо восьми исходных. В связи с этим предпринята попытка разработки показателя, позволяющего более точно оценить тяжесть цереброваскулярного заболевания и инсульта, что важно при оценке динамики патологического процесса.

Для получения численных значений показателя, соответствующих восьми рассматриваемым вариантам течения заболеваний, был предложен подход, основанный на методе априорного ранжирования, позволяющем объективно оценить субъективное мнение специалистов (экспертов).

Значения показателя тяжести заболевания (/773/) рассчитывались по формуле

где д - значение \-го параметра для больного X.

Рис. 6. Схема алгоритма построения классификационных моделей

Таблица 4

Эталоны параметров моделей определения наличия заболевания

Название параметра Название модели

Здоровые Больные

Витамин Е (ВЕ) 0,48 0,41

Восстановленный глутатион (ВГ) 0,01 0,03

Общая антиокислительная активность (ОАА) 0,42 0,45

Активность супероксиддисмутазы (СОД) 0,23 0,27

Активность глутатионпероксидазы (ГПО) 0,48 0,42

Цитохимическое число спонтанное (ЦХЧсп) 0,69 0,06

Т активные 0,31 0,51

Иммуноглобулин А (1^ А) 0,76 0,29

Точность модели, % 90,0 93,7

Таблица 5

Эталоны параметров моделей определения тяжести заболевания

Название параметра Номер модели

I II III

Малоновый диальдегид (МДА) 0,27 0,31 0,23

Флуоресцирующие основания Шиффа (ОШ) 0,58 0,63 0,65

Витамин Е (ВЕ) 0,41 0,45 0,37

Антирадикальная активность липидов крови (АРАл) 0,49 0,42 0,42

Активность пероксидазы (П) 0,52 0,62 0,54

Спонтанный тест с нитросиним тетразо-лием (НСТсп) 0,09 0,08 0,10

Т активные 0,49 0,51 0,54

Иммуноглобулин О (^ С) 0,42 0,51 0,50

Точность модели, % 88,8 87,5 90,0

100. К>ч-т

ПТЗг-——= (4)

пт

где г (у' = 1 ,т) - ранг, поставленный]-м экспертом.

Полученные значения показателя тяжести заболеваний представлены в табл. 6.

Таблица 6

Значения показателя тяжести цереброваскулярной патологии и инсульта

Заболевание Значение показателя тяжести заболевания

Гипертоническая болезнь 1 стадии 0

Гипертоническая болезнь 11 стадии 16

Гипертоническая болезнь III стадии 39

Острая гипертоническая энцефалопатия (гипертонический криз) 62

Транзиторная ишемическая атака 67

Ишемический инсульт (инфаркт мозга) 86

Геморрагический инсульт (внутримозговое кровоизлияние) 100

Дисциркуляторная энцефалопатия II стадии 30

Разработанный показатель тяжести течения цереброваскулярной патологии и инсульта позволяет оценить степень выраженности патологического процесса, отнести обследуемого больного к одной из выделенных групп и может быть использован для прогностического моделирования.

На основе разработанного показателя построена прогностическая модель тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, учитывающая взаимосвязь показателя тяжести заболевания с выбранным оптимизированным набором клинико-лабораторных характеристик и позволяющая оценить вероятность перехода больных в группу с более тяжелым течением при изменении показателей и параметров лабораторного статуса.

Для выбора оптимального варианта разрабатывались линейные, неполно-квадратичные и квадратичные модели, отбор значимых коэффициентов осуществлялся с использованием пошаговой регрессии.

Полученные варианты прогностической модели и их характеристики такие, как средние ошибки, коэффициенты детерминации (Л2), степени свободы (//,/:), значения Р-отношения (Р), уровень значимости (р), приведены в табл. 7.

Исходя из полученных моделей и их характеристик в качестве оптимального варианта для прогнозирования тяжести течения цереброваскуляр-ного заболевания и инсульта выбран второй вариант квадратичной модели.

Таблица 7

Прогностические модели, описывающие взаимосвязь ПТЗ с клинико-лабораторными показателями

Модель Средняя ошибка Я2 // /г Г Р

Линейная модель

Балл = -110,829 - 17,8285*Х, + 0,0227913*Х3 + 1.21335*Х3 - 0,852311*Х4 + 3,24647*Х5 + 4,04659*Х6 + 0.0387836*ХТ + 2,29198*ХЯ 20,0833 0,4017 8 77 6,46 <0,01

Неполные квадратичные модели

Балл = -94.7888 + 3,1264 *Х, -0.492092*Х,*Х4 + 0.0164581*Х3*Х7 + 0.300624*Х6*Х„ 20,9416 0,3851 4 81 12,68 <0,01

Балл = -5063.26 + 1890,9*Х, + 53,8269% +■ 26,5982*Х4 + 37,6695% + 133.811% + 16.4837*Х7 + 191,35% - 24,0745*Х,*Х> + 5.06832*Х,*Х} - 6.60176*Х,*Х4 -9.27755*Х,*Х,- 10,4917*Х,*Х6-38.82%%-0,183178*Х,*Х3 -0.364752%*Х, + 1,56573*Х->*Х} -0.243969*Х,*Х7 + ,38392%% -0,508966*Х3*Х4 - 1,0851 *Х,*Х, -1,39252%% + 0,412472 *Х3 *Х7 -0,432452%% + 1,29332%% -0.426134%% - 2,18775%% -0.268405*Х;*Х7 - 2,68176*Х5*Х„ -0.611013%*Х7- 2,34283*Х6*ХН 10,1091 0,9303 30 55 24,46 <0,001

Квадратичная модель

Ест = 170.794 -10,7997%- 0,575709%% + 0,017759%*Х7 + 0,180694%3 + 0,312964%% 20,1682 0,4447 5 80 12,82 <0.01

Балл = -19348.4+5976,48% +136,434%+ 234,144% + 218,885% + 3,67892% + 488,295% +50,1287% + 483,382%-143,826%' - 88,7539%%-42,0046%%-51,3794%% + 40,4025%% - 70,4885%% + 14,297%%-122,489%% - 1,69456*Х,г + 0252272%% -4.13485%%+7,0024%%-3..54187%%-0.321414%%+3,44593%% + 205086%3-0,374355%%-8,13522%% + 0,687051%%+ 0,757875%*Хг -0,478568%% -0399131 %' +■ 2,83327%% + 4,2384%%-1,66574%%-2.35652%%- 0,494916%5 - 4,98474%%-1,63969%%-6,94386%% + 0,0538918%*-3,56984%%- 7.51611%% + 0,898599%? 0,0001 0,9999 42 43 2122,1 0,0001

В шестой главе приводятся результаты верификации тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта с выделением клинических групп на основе интеграции алгоритмов и моделей принятия решений.

Проблема формирования научно-обоснованных методологических подходов, направленных на верификацию тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта с выделением клинических групп непосредст-' венно связана с необходимостью создания интеллектуальных систем поддержки принятия решений (СППР) интегрирующих методы, модели и алгоритмы системного анализа, управления и обработки информации, ориентированных на реализацию проблемно-ориентированных программно-методических комплексов (ПМК).

Разработанная система представляет собой комплекс взаимосвязанных модулей, обеспечивающих решение задачи рационализации принятии решений относительно тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта с выделением клинических групп на основе многофазного моделирования иммуно-метаболических корреляций. Схема взаимодействия модулей представлена на рис. 7.

Система позволяет реализовывать следующие этапы моделирования:

1. Формировать комплекс анамнестических, клинических и иммуно-метаболических показателей в автоматизированном режиме.

2. Прогнозировать состояние патологического процесса в установившемся режиме согласно стадии болезни на основе выделения наиболее значимых параметров.

3. Осуществлять интегральное оценивание тяжести течения заболевания с учетом отдельных составляющих лабораторного статуса и их значимости.

4. Формирование базы данных по классификации и типизации динамических процессов по результатам многофазного моделирования.

5. Принятие решений о формировании групп пациентов в зависимости от тяжести течения патологического процесса при цереброваскулярных патологиях и инсульте.

Разработанная компьютерная система позволяет в едином цикле осуществлять две основные задачи интеллектуальной поддержки врача, а именно: осуществлять дифференциальную диагностику степени тяжести цереброваскулярных заболеваний и инсульта и прогнозирование тяжести течения процесса с наглядной визуализацией изменений составляющих лабораторного статуса с учетом стадий и клинических форм данной патологии.

Представленные клинические наблюдения подтверждают целесообразность интеграции предложенных алгоритмов и моделей принятия решений для верификации тяжести цереброваскулярных заболеваний и инсульта с выделением трех клинических групп больных: 1) ГБ I, I), III стадии и ДЭП; 2) острая гипертоническая энцефалопатия и ТИА (гипертонический криз); 3) ишемический и геморрагический инсульт.

Формирование комплекса анамнестических, клинических и им-муно-метаболических показателей

Оптимизация признакового пространства

Модуль формирования информационной базы

Модуль статистического анализа

Методы описательной статистики

Анализ взаимозависимостей

показателей

Формирование показателя тяжести течения патологического процесса

Модуль прогнозирования

Оценка значимости признаков

Построение классификационных моделей

Построение прогностических моделей на основе регрессионных уравнений

-С

Формирование библиотеки типовых визуальных представлений о динамике процесса в разных группах

^ | Принятие решения относительно тяжести церсброва-скулярных заболеваний и инсульта

_п

Выбор тактики диагностики и лечения церебро-васкулярных заболеваний и инсульта

Рис. 7. Схема взаимодействия модулей системы принятия решений по тактике диагностики и лечения ЦВБ и инсульта

В заключении рассмотрены основные результаты работы.

В приложениях приведены оценки достоверности различия показате--лей лабораторного статуса в клинических группах, а также акты внедрения результатов диссертационной работы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Проведен системный анализ современных концепций эпидемиологии и этиопатогенеза цереброваскулярных заболеваний и инсульта, анализ сво-боднорадикального окисления липидов, белков и взаимодействие с эндогенной системой антиоксидантной защиты.

2. Разработана методика формирования клинических групп и обработки данных при исследовании показателей лабораторного статуса у больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом.

3. Подтверждена динамика параметров первичных, вторичных и конечных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков характеризующая интенсификацию свободнорадикального окисления, присутствующая в той или иной степени при всех клинических формах цереброваску-лярной патологии и инсульта.

4. Установлено увеличение суммарных показателей метаболитов оксида азота, являющихся активными инициаторами СРО липидов, белков и обладающих прооксидантными свойствами, отмеченное в разной степени выраженности при всех клинических формах цереброваскулярной патологии и инсульта.

5. Подтвержден функциональный дисбаланс в ферментативном и неферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты в разной степени выраженности при всех клинических формах цереброваскулярной патологии и инсульта.

6. На основе результатов проведенного исследования параметров интенсивности свободнорадикального окисления липидов, белков и показателей активности эндогенной системы антиоксидантной защиты верифицировано наличие двух блоков формирования оксидантного стресса - интенсификацию свободнорадикального окисления липидов, белков и функциональный дисбаланс в ферментативном и неферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты при всех клинических формах цереброваскулярных заболеваний и инсульта.

7. По степени выраженности оксидантного стресса, который верифицирован при всех клинических формах цереброваскулярной патологии и инсульта выделено три клинические группы: первая клиническая группа с не-

значительными проявлениями оксидантного стресса (ГБ I, Н, III стадии и ДЭП), вторая группа с выраженными проявлениями оксидантного стресса (острая гипертоническая энцефалопатия и транзиторная ишемическая атака) и третья группа с ярко выраженными проявлениями оксидантного стресса (ишемический и геморрагический инсульт).

8. В качественном плане у пациентов с цереброваскулярной патологией и инсультом отмечен функциональный дисбаланс иммунной системы в разной степени выраженности при всех клинических формах.

9. Проведен корреляционный анализ иммунного статуса, позволивший разделить все клинические формы цереброваскулярных заболеваний и инсульта на три группы по степени выраженности дисбаланса иммунной системы.

10. Предложен алгоритм обработки архивной информации, позволивший оценить диагностическую значимость показателей лабораторного статуса и сформировать оптимальное признаковое пространство, характеризующееся минимальной размерностью при достаточной информативности.

11. Предложена двухэтапная процедура дифференциальной диагностики цереброваскулярных заболеваний и инсульта, основанная на формализованных классификационных моделях, позволяющих на первом этапе определить факт развития патологического процесса, а на втором - определить тяжесть заболевания, классифицировав состояние больного в зависимости от значений выделенных показателей наЗ группы: «гипертоническая болезнь 1, 2 и 3 стадии и дисциркуляторная энцефалопатия 11 стадии»; «острая гипертоническая энцефалопатия и транзиторная ишемическая атака»; «ишемический и геморрагический инсульт».

12. Сформирован показатель оценки тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, разработанный на основе экспертных оценок с использованием метода априорного ранжирования и позволяющий оценить тяжесть заболевания по 100-балльной шкале.

13. Прогностическая модель тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, учитывающая взаимосвязь показателя тяжести заболевания с выбранным оптимизированным набором клинико-лабораторных характеристик и позволяющая оценить вероятность перехода больных в группу с более тяжелым течением при изменении показателей и параметров лабораторного статуса.

14. Осуществлена интеграция предложенных алгоритмов и моделей в рамках компьютерной системы, обеспечивающей решение задачи рационализации определения тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта с выделением клинических групп.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах;

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Разинкин К.А. Анализ динамики составляющих лабораторного статуса верифицирующий окислительный стресс при инсульте // Системный анализ и управление в биомедицинских системах*, журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2006. Т.5. №4. С. 719-723.

2. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Разинкин К.А. Анализ динамики показателей лабораторного статуса, отражающий активность системы антиокси-дантной защиты // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2007. Т.6. №1 . С. 33-36.

3. Мероприятия по оптимизации оказания специализированной высокотехнологичной помощи больным с инсультом в Воронежском регионе / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, К.А. Разинкин, А.П. Анибал // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2007. Т.6. №3. С. 609-652.

4. Влияние патогенеза заболеваний на эффективность и мишени имму-нокоррекции / В.А. Земскова, Р.В. Тонких, В.Б. Мухин и др. И Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2007. Т.6. №2. С.490-492.

5. Ключевые показатели иммунопатологических реакций при различных заболеваниях / М.А. Земсков, В.И. Золоедов, Р.В. Тонких и др. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2007. Т.6. №2. С. 408-411.

6. Прогностическое значение типовых иммуно-метаболических реакций при цереброваскулярных заболеваниях / A.M. Земсков, В.М. Земсков Р.В.Тонких и др. // Успехи современной биологии. М., 2007. Т. 127. №3. С. 267-283.

7. Анализ значимости окислительного стресса при различных патогенетических вариантах развития ишемического инсульта / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, К.А. Разинкин, В.В. Разуваева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М„ 2009. Т.8. №1. С. 137-140.

8. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Цереброваскулярные заболевания и окислительный стресс// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. М., 2009. Т. 109. № 5, Вып. 2. С. 73-80.

Книги

9. Тонких Р.В., Луцкий М.А., Разинкин К.А. Системный анализ и моделирование процесса интегрального анализа иммуно-метаболических корреляций составляющих лабораторного статуса при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте: монография. Воронеж, 2008. 218 с.

10. Новые принципы оценки и коррекции иммунологических расстройств: монография / A.M. Земсков, М.А. Земсков, И.Э. Есауленко, Р.В. Тонких. М., 2008. 336 с.

Статьи и материалы конференций

11. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Разинкин К.А. Временная динамика показателей интенсивности свободнорадикального окисления и параметров активности системы АОЗ верифицирующая фактор длительности окислительного стресса при ишемическом инсульте // Вестник Воронежского государственного технического университета. Воронеж, 2006. Т.2. №7. С. 126-128.

12. Тонких Р.В., Земсков М.А., Бережнова Т.А. Особенности иммунного реагирования у больных с разновариантной монопатологией // Молодежная наука и современность. Курск, 2006. 4.1. С. 16.

13. Тонких Р.В., Земсков М.А., Бережнова Т.А. Особенности иммунологической коррекции у больных с разновариантной моно- и сочетанной патологией реагирования // Молодежная наука и современность. Курск, 2006. 4.1. С. 17.

14. Тонких Р.В., Земсков М.А., Бережнова Т.А. Особенности иммунного реагирования у больных с разновариантной сочетанной патологией // Молодежная наука и современность. Курск, 2006. 4.1. С. 17-18.

15. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Значение свободнорадикального окисления липидов и белков в жизнедеятельности организма // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2006. 4.1. С. 67-71.

16. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Окислительный стресс при мозговом инсульте // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2006. 4.1. С. 73-76.

17. Динамика показателей интенсивности свободнорадикального окисления и параметров активности системы антиоксидантной защиты, верифицирующая временной фактор окислительного стресса при ишемическом инсульте / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, С.С. Крылова, А.П. Анибал // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2006. 4.1. С. 77-79.

18. Клиническое обоснование применения антиоксиданта - мексидола в дозе 600 мг/сут в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, С.С. Крылова, А.П. Анибал // Актуальные во-' просы неврологии: материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2006. 4.1. С. 79-80.

19. Луцкий М.А., Тонких Р.В. Опыт применения отечественного антиоксиданта - препарата Мексидол в комплексном лечении ишемического инсульта // Журнал теоретической и практической медицины. Воронеж, 2006. Т. 4. № 3. С. 321-323.

20. Окислительный стресс в патогенезе ишемического инсульта / М.А. Луцкий, И.Э. Есауленко, Р.В. Тонких, А.П. Анибал II Журнал неврологии и психиатрии им, С.С. Корсакова. Приложение к журналу: инсульт. 2007. Вып. 21. С. 36-42.

21. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Окислительный стресс в патогенезе цереброваскулярных заболеваний // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение к журналу: инсульт - материалы II Российского Международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». 2007. С. 233-234.

22. Роль окислительного стресса в патогенезе развития ишемического инсульта / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал, Т.А. Терезанова II Журнал теоретической и практической медицины. 2007. Т.5. №2. С. 96-100.

23. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Окислительный стресс в патогенезе ишемического инсульта // Актуальные вопросы неврологии: материалы XX межрегиональной научно-практической конференции. Состояние здоровья населения Центрального федерального округа. Липецк, 2007. С. 47-52.

24. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Нейрореабилитаиия - актуальное направление в комплексном лечении больных с инсультом // Актуальные вопросы неврологии: материалы XX межрегиональной научно-практической конференции. Состояние здоровья населения Центрального федерального округа. Липецк, 2007. С. 65-67.

25. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Проблема инсульта в детском возрасте // Актуальные вопросы неврологии: материалы XX межрегиональной научно-практической конференции. Липецк, 2007. С. 156-158.

26. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Анибал А.П. Процессы свободноради-кального окисления липидов и белков в норме и патологии // Актуальные вопросы неврологии: материалы XX межрегиональной научно-практической конференции. Липецк, 2007. С. 430-435.

27. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Влияние заболеваний на иммунологическую реактивность пациентов // Материалы I Всероссийской

конференции молодых ученых ВГМА им. H.H. Бурденко и Курского государственного медицинского университета. Воронеж, 2007. Т.1. С. 172-175.

28. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Иммунологические механизмы в развитии заболеваний с различным патогенезом // Материалы I Всероссийской конференции молодых ученых ВГМА им. H.H. Бурденко и Курского государственного медицинского университета. Воронеж, 2007. Т.1. С. 175.

29. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Ключевые реакции иммуно-лабораторных показателей при патологических процессах // Материалы I Всероссийской конференции молодых ученых ВГМА им. H.H. Бурденко и Курского государственного медицинского университета. Воронеж, 2007. Т.1. С. 175.

30. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Мишени действия дифференцированного лечения заболеваний мочеполовой сферы и церебро-васкулярной патологии // Материалы I Всероссийской конференции молодых ученых ВГМА им. H.H. Бурденко и Курского государственного медицинского университета. Воронеж, 2007. Т.1. С. 176-177.

31. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Мишени действия дифференцированного лечения мочеполовых и цереброваскулярных заболеваний // VI Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине. Тула, 2007. С. 107-108.

32. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Иммунологические механизмы в развитии заболеваний // VI Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине. Тула, 2007. С. 108-109.

33. Тонких Р.В., Земсков М.А., Мухин В.Б. Ключевые изменения им-муно-лабораторных показателей при различных патологических процессах // VI Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине. Тула, 2007. С. 109-110.

34. Влияние патогенеза заболеваний на характер иммунопатологии / Р.В. Тонких, Ю.А. Деева, В.А. Земскова, Л.В. Гертнер // VII Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине: сборник материалов. Тула, 2008. С. 63-64.

35. Зависимость характера иммунопатологии и ее фармакологической коррекции от патогенеза, стадии, локализации заболеваний / Р.В. Тонких, Е.В. Бабурина, М.А. Земсков, Л.В. Гертнер // Университетская наука: теория, практика, инновации. Сборник трудов 73 научной конференции КГМА и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН. Курск, 2008. С. 130132.

36. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Птицына O.A. Функционирование эндогенной системы антиоксидантной защиты организма //' Журнал теоретической и практической медицины. М., 2008. Т.6. №4. С. 408-415.

37. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Разуваева В.В. Окислительный стресс в развитии цереброваскулярных заболеваний и инсульта // Журнал теоретической и практической медицины. М, 2008. Т.6. №4. С. 416-421.

38. Луцкий М.А., Тонких Р.В. Эндогенная система антиоксидантной защиты организма // Актуальные проблемы неврологии: материалы Воронежской областной научно-практической конференции неврологов. Воронеж, 2009. С. 35-46.

39. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Занина О.В. Этиология и патогенез ише-мического инсульта // Актуальные проблемы неврологии: материалы Воронежской областной научно-практической конференции неврологов. Воронеж, 2009. С. 47-54.

40. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Крылова С.С. Клинический и лабораторный анализ эффективности применения отечественного антиоксиданта препарата Мексидол в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом // Актуальные проблемы неврологии: материалы Воронежской областной научно-практической конференции неврологов. Воронеж, 2009. С. 55-62.

41. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Птицына O.A. Свободно-радикальное окисление липидов и белков - универсальный биохимический процесс жизнедеятельности организма // Актуальные проблемы неврологии: материалы Воронежской областной научно-практической конференции неврологов. Воронеж, 2009. С. 63-70.

42. Луцкий М.А., Тонких Р.В., Чаплин A.B. Оксидангный стресс в патогенезе развития цереброваскулярных заболеваний // Актуальные проблемы неврологии: материалы Воронежской областной научно-практической конференции неврологов. Воронеж, 2009. С. 71-75.

43. Патология и свободнорадикальное окисление / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, A.B. Чаплин и др. // Актуальные проблемы неврологии: материалы Воронежской областной научно-практической конференции неврологов. Воронеж, 2009. С. 76-80.

Подписано в печать 03.07,2009. Формат 60*84/16. Бумага для множительных аппаратов. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» 394026 Воронеж, Московский просп., 14

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИССЛЕДОВАНИЙ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ С ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И ИНСУЛЬТОМ.

1.1. Анализ современных концепций эпидемиологии и этиопатогенеза цереброваскулярной патологии и инсульта

1.2. Анализ свободнорадикального окисления липидов, белков и взаимодействие с эндогенной системой антиоксидантной защиты в норме и патологии.

1.3. Использование системного анализа и методов моделирования для исследования иммуно-метаболических процессов при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте.

1.4. Цель и задачи исследования.

ГЛАВА 2. МЕТОДИКА ФОРМИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ГРУПП

И ОБРАБОТКИ ДАННЫХ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

ЛАБОРАТОРНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ С

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И ИНСУЛЬТОМ.

2.1. Формирование клинических групп и методы исследования больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом.

2.2. Использование методов системного анализа при обработке данных лабораторного статуса.

Выводы второй главы.

ГЛАВА 3. ФОРМИРОВАНИЕ ОКСИДАНТНОГО СТРЕССА ПРИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ИНСУЛЬТЕ.

3.1. Динамика параметров первичных, вторичных и конечных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков

3.2. Показатели активности неферментативного звена эндогенной системы антиоксидантной защиты.

3.3. Показатели активности ферментативного звена эндогенной системы антиоксидантной защиты.

Выводы третьей главы.

ГЛАВА 4. ИММУНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ ПРИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ИНСУЛЬТЕ

4.1. Анализ иммуно-метаболических корреляций при гипертонической болезни и дисциркуляторной энцефалопатии

4.2. Анализ иммуно-метаболических корреляций при острой гипертонической энцефалопатии и транзиторной ишемической атаке.

4.3. Анализ иммуно-метаболических корреляций при ишемическом и геморрагическом инсульте.

4.4. Корреляционные связи слагаемых иммуно-метаболического статуса в зависимости от нозологической формы цереброваскулярных заболеваний и инсульта.

Выводы четвертой главы.

ГЛАВА 5. МНОГОФАЗНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ИММУНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ КОРРЕЛЯЦИЙ ПО ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ИНСУЛЬТА

5.1. Анализ взаимосвязей и значимости параметров иммуно-метаболических корреляций.

5.2. Выбор показателей для моделирования на основе метода экстремальной группировки.

5.3. Построение формализованных классификационных моделей заболеваний для дифференциальной диагностики.

5.4. Формирование показателя тяжести цереброваскулярных заболеваний и инсульта

5.5. Разработка моделей прогнозирования тяжести цереброваскулярных заболеваний и инсульта

Выводы пятой главы

ГЛАВА 6. ВЕРИФИКАЦИЯ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ИНСУЛЬТА С ВЫДЕЛЕНИЕМ КЛИНИЧЕСКИХ ГРУПП НА ОСНОВЕ ИНТЕГРАЦИИ АЛГОРИТМОВ И МОДЕЛЕЙ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЙ

6.1. Интеграция классификационно-прогностических моделей в рамках компьютерной системы принятия решений по оценке тяжести цереброваскулярных заболеваний и инсульта

6.2. Формирование клинико-ориентированных результатов моделирования иммуно-метаболических корреляций составляющих лабораторного статуса у больных с цереброваскулярной патологией и инсультом.

Выводы шестой главы.

Актуальность проблемы. Цереброваскулярные заболевания и инсульт занимают ведущее место среди главных причин заболеваемости и смертности и являются лидирующими факторами первичной инвалидизации. В настоящее время в мире 9 млн. человек страдают цереброваскулярными заболеваниями, основное место среди них занимает инсульт, который каждый год поражает около 6 млн. человек и уносит 4,6 млн. жизней. В 2005 году инсульт явился причиной 5,7 млн. летальных исходов в мире и как результат этого трагического события мозговой инсульт был объявлен глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью населению земного шара.

Ведущей причиной смертности населения России являются сердечнососудистые заболевания. За последние 5 лет в Российской Федерации от сердечно-сосудистых заболеваний умерло 6,4 млн. человек. Эта цифра указывает на значительный вклад смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в уменьшение народонаселения Российской Федерации, которая составляет 700 тыс. человек в год. Коэффициент общей смертности населения Российской Федерации увеличился с 1990 года, когда он равнялся 11,2 на 1000 человек, до 16,4 на 1000 в 2006 году, то есть на 44%. Если не преодолеть этот демографический кризис, в ближайшие годы возникнет угроза национальной безопасности, так как по расчетам к 2050 году прогнозируется уменьшение населения Российской Федерации с 142,7 млн человек (по данным Росстата на 01.01.2006 год) до 100 млн - уменьшение на 30 %. По данным ВОЗ за период с 2005 по 2015 год потеря внутреннего валового продукта (ВВП) в России из-за преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний составит 8,2 трлн. рублей - это 35 % всего ВВП Российской Федерации. Лидирующее место в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний занимают инфаркт миокарда и инсульт, их удельный вес составляет 84,1 %, а значит, именно инсульт и инфаркт миокарда являются социально опасными заболеваниями.

Сосудистые заболевания мозга занимают второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения — 39 %, а в общей смертности населения Российской Федерации - 23,4 %. Ежегодная смертность от инсульта в России одна из наиболее высоких в мире - 175 на 100 тысяч.

По данным Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ) эпидемиологические исследования показали, что смертность от инсульта составляет 41 на 100 тыс. населения при средней госпитальной летальности (28-дневная летальность) - 34,6 %, а в течение года данный показатель возрастает до 50 %. В последующем уровень ежегодного риска смерти у этой категории пациентов составляет более 9%.

Инсульт является также лидирующей причиной инвалидизации населения. По данным Национального регистра инсульта 31 % пациентов, перенесших инсульт, требуют посторонней помощи при уходе за собой, а 20 % не могут самостоятельно ходить.

По данным эпидемиологических исследований, проведенных НАБИ в Российской Федерации, количество пациентов, перенесших инсульт, перешагнуло рубеж 500 тыс. в год. Таким образом, церебровасулярные заболевания и инсульт являются не только значимой медицинской, но стратегически важной, социальной и экономической проблемой [40, 109, 106].

По прогнозам аналитиков и неврологов на ближайшие десятилетия значимость цереброваскулярных заболеваний и инсульта как медико-социальной и экономической проблемы еще более возрастет, что связано с относительным «постарением» населения, а также ростом числа лиц с факторами риска.

Поэтому дальнейшее изучение сложных патогенетических механизмов развития цереброваскулярных заболеваний и инсульта в аспекте обоснования и назначения эффективной патогенетической терапии имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение.

Работа выполнена в рамках научного направления программно-целевых исследований ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко «Эпидемиология, профилактика, диагностика и лечение цереброваскулярных заболеваний и инсульта».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является разработка моделей и алгоритмов процесса интегрального анализа иммуно-метаболических корреляций на основе комплексных оценок и многофазного моделирования составляющих лабораторного статуса, верифицирующих оксидантный стресс и функциональный дисбаланс иммунной системы при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: провести системный анализ комплекса иммуно-метаболических корреляций при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте в зависимости от тяжести течения заболевания; предложить методику формирования клинических групп и обработки данных при исследовании показателей лабораторного статуса у больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом; сформировать структуру составляющих лабораторного статуса для проведения интегрального анализа интенсивности свободнорадикального окисления липидов и белков, состояния активности системы антиоксидант-ной защиты и динамики параметров иммунного статуса для верификации оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте; провести классификацию и типизацию динамических процессов при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте по результатам многофазного моделирования для верификации оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы; провести анализ значимости основных показателей лабораторного статуса больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом для решения задач диагностики и оценки тяжести течения процесса; разработать классификационно-прогностические модели иммуно-метаболических корреляций, верифицирующих оксидантный стресс и функциональный дисбаланс иммунной системы при различных клинических формах и тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта; предложить методику и разработать экспертный показатель тяжести цереброваскулярных заболеваний и инсульта; построить интегральную компьютерную систему диагностики и прогнозирования тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта и осуществить ее апробацию в клинической практике.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались: широкий спектр клинических и лабораторных методов исследования, основные положения теории вероятностей и математической статистики, теории управления биологическими и медицинскими системами, методы математического моделирования, кластерного анализа, априорного ранжирования.

Научная новизна. В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной: структура составляющих лабораторного статуса больных цереброваскулярными заболеваниями и инсультом, отличающаяся учетом динамики и иммунного статуса, процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и состояния активности системы антиоксидантной защиты в аспекте верификации оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы; методика исследования составляющих лабораторного статуса, верифицирующих степень выраженности оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы, позволившая выделить три клинические группы цереброваскулярных заболеваний и инсульта; методика исследования тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, основанная на использовании системного анализа иммуно-метаболических корреляций лабораторного статуса и классификационно-прогностического моделирования; алгоритм обработки архивной информации, позволяющий сформировать оптимальное признаковое пространство, характеризующееся минимальной размерностью при достаточной информативности; формализованные классификационные модели цереброваскулярных заболеваний и инсульта, позволяющие идентифицировать состояние больного с учетом тяжести течения процесса на основе оптимального набора показателей лабораторного статуса, верифицирующих степень выраженности оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы; показатель оценки тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, основанный на результатах экспертного оценивания с использованием метода априорного ранжирования; прогностическая модель тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, позволяющая оценить вероятность перехода больных в группу с более тяжелым течением при изменении показателей и параметров лабораторного статуса.

Практическая значимость и результаты внедрения.

В результате проведенного исследования предложена методология анализа иммуно-метаболических процессов при цереброваскулярных заболеваниях и инсульте, основанная на многофазном моделировании составляющих лабораторного статуса.

Разработан комплекс алгоритмов и моделей прогнозирования динамики развития оксидантного стресса и функционального дисбаланса иммунной системы, отражающих тяжесть течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта и являющихся основой интеллектуальной поддержки принятия решений врача по тактике диагностики и лечения. Алгоритмы и модели интегрированы в рамках компьютерной системы диагностики и прогнозирования тяжести течения заболеваний.

Результаты проведенных исследований апробированы и внедрены в деятельность ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница № 1», ГУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 10», в учебный процесс кафедры неврологии с неврологией, нейрохирургией ИПМО ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко». Внедрение подтверждено актами.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях, семинарах и совещаниях: Областной конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Воронеж, 2006, 2008, 2009); XX Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Липецк, 2007); I Всероссийской конференции молодых ученых Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко и Курского государственного медицинского университета (Воронеж, 2007); VI Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов (Тула, 2007, 2008); научно-практической конференции неврологов «Актуальные проблемы неврологии» (Воронеж, 2009); Международном неврологическом конгрессе «Актуальные проблемы неврологии» (Ереван, 2008); XX Межрегиональной юбилейной конференции «Здравоохранение - 2009» (Воронеж, 2009); ежегодных научных конференциях профессорско-преподавательского состава ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко».

Публикации. По теме диссертации опубликованы 43 научные работы, в том числе 8 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ и 2 монографии.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения и списка литературы из 373 наименований. Основная часть изложена на 205 страницах, содержит 50 рисунков, 30 таблиц, приложения.

Выводы шестой главы

1. Использование предложенных алгоритмов и моделей осуществляется на основе разработанной компьютерной системы, представляющей собой комплекс взаимосвязанных программных модулей, обеспечивающих решение задачи рационализации определения степени тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта с выделением клинических групп.

2. Представленные клинические наблюдения подтверждают целесообразность интеграции предложенных алгоритмов и моделей принятия-решений для верификации тяжести цереброваскулярных заболеваний и инсульта с выделением трех клинических групп больных: первая клиническая группа (ГБ I, II, III и ДЭП), вторая клиническая группа (острая гипертоническая энцефалопатия и ТИА (гипертонический криз)) и третья клиническая группа (ишемический и гемморагический инсульт). Этот вывод полностью совпадает с выводами III и IV глав диссертации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для изучения и верификации оксидантного стресса и дисбаланса в иммунной системе, важных звеньев в сложном патогенетическом механизме развития цереброваскулярных заболеваний и инсульта, алгоритмизации диагностического процесса необходим сложный анализ взаимодействия интенсивности свободнорадикального окисления липидов, белков, активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты и динамики иммунологического статуса. Учитывая мно-гокомпетентность иммунной системы и эндогенной системы антиоксидантной защиты для подобного исследования требуется использование методов системного анализа, математической статистики и моделирования, позволяющих комплексно подойти к решению данной задачи, получить достоверные оценки и разработать прогностические модели и алгоритмы интеллектуальной поддержки врача при выборе тактики диагностики и лечебных мероприятий.

В ходе работы были получены следующие результаты:

1. Проведен системный анализ современных концепций эпидемиологии и этиопатогенеза цереброваскулярных заболеваний и инсульта, анализ свободнорадикального окисления липидов, белков и взаимодействие с эндогенной системой антиоксидантной защиты.

2. Разработана методика формирования клинических групп и обработки данных при исследовании показателей лабораторного статуса у больных с цереброваскулярными заболеваниями и инсультом.

3. Подтверждена динамика параметров первичных, вторичных и конечных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков характеризующая интенсификацию свободнорадикального окисления, присутствующая в той или иной степени при всех клинических формах цереброваску-лярной патологии и инсульта.

4. Установлено увеличение суммарных показателей метаболитов оксида азота, являющихся активными инициаторами СРО липидов, белков и обладающих прооксидантными свойствами, отмеченное в разной степени выраженности при всех клинических формах цереброваскулярной патологии и инсульта.

5. Подтвержден функциональный дисбаланс в ферментативном и неферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты в разной степени выраженности при всех клинических формах цереброваскулярной патологии и инсульта.

6. На основе результатов проведенного исследования параметров интенсивности свободнорадикального окисления липидов, белков и показателей активности эндогенной системы антиоксидантной защиты верифицировано наличие двух блоков формирования оксидантного стресса - интенсификацию свободнорадикального окисления липидов, белков и функциональный дисбаланс в ферментативном и неферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты при всех клинических формах цереброваскулярных заболеваний и инсульта.

7. По степени выраженности оксидантного стресса, который верифицирован при всех клинических формах цереброваскулярной патологии и инсульта выделено три клинические группы: первая клиническая группа с незначительными проявлениями оксидантного стресса (ГБ I, II, III стадии и ДЭП), вторая группа с выраженными проявлениями оксидантного стресса (острая гипертоническая энцефалопатия и транзиторная ишемическая атака) и третья группа с ярко выраженными проявлениями оксидантного стресса (ишемический и геморрагический инсульт).

8. В качественном плане у пациентов с цереброваскулярной патологией и инсультом отмечен функциональный дисбаланс иммунной системы в разной степени выраженности при всех клинических формах.

9. Проведен корреляционный анализ иммунного статуса, позволивший разделить все клинические формы цереброваскулярных заболеваний и инсульта на три группы по степени выраженности дисбаланса иммунной системы.

10. Предложен алгоритм обработки архивной информации, позволивший оценить диагностическую значимость показателей лабораторного статуса и сформировать оптимальное признаковое пространство, характеризующееся минимальной размерностью при достаточной информативности.

11. Предложена двухэтапная процедура дифференциальной диагностики цереброваскулярных заболеваний и инсульта, основанная на формализованных классификационных моделях, позволяющих на первом этапе определить факт развития патологического процесса, а на втором - определить тяжесть заболевания, классифицировав состояние больного в зависимости от значений выделенных показателей на 3 группы: «гипертоническая болезнь 1, 2 и 3 стадии и дисциркуляторная энцефалопатия II стадии»; «острая гипето-ническая энцефалопатия, и транзиторная ишемическая атака»; ишемический и геморрагический инсульт».

12. Сформирован показатель оценки тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, разработанный на основе экспертных оценок с использованием метода априорного ранжирования и позволяющий оценить тяжесть заболевания по 100-балльной шкале.

13. Прогностическая модель тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта, учитывающая взаимосвязь показателя тяжести заболевания с выбранным оптимизированным набором клинико-лабораторных характеристик и позволяющая оценить вероятность перехода больных в группу с более тяжелым течением при изменении показателей и параметров лабораторного статуса.

14. Осуществлена интеграция предложенных алгоритмов и моделей в рамках компьютерной системы, обеспечивающей решение задачи рационаi лизации определения тяжести течения цереброваскулярных заболеваний и инсульта с выделением клинических групп.

1. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества/ Ж.И. Абрамова, Г.И. Оксенгенлер. -Л.: Наука, 1985.-227 с.

2. Айвазян С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика: Исследование зависимостей: Справ, изд./ Под ред. С.А. Айвазяна. М.: Финансы и статистика, 1985. 487с.

3. Айвазян С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика: Основы моделирования и первичная обработка данных: Справ, изд./ Под ред. С.А. Айвазяна. М.: Финансы и статистика, 1983. 487 с.

4. Айвазян С.А., Мхитарян B.C. Прикладная статистика и основы эконометрики. М.: ЮНИТИ, 1998. 1022 с.

5. Анализ динамики составляющих лабораторного статуса, верифицирующий окислительный стресс при инсульте / М. А. Луцкий и др. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2006. - Т. 5, № 4. -С. 719-723.

6. Аникеева С.П. К методике стабилизации свободных SH-групп восстановленного глутатиона/ С.П. Аникеева //Лаб. дело 1972-№9. -С. 571572.

7. Антиоксидант гистохром: влияние на перекисное окисление липидов и реологические свойства крови у больных нестабильной стенокардией / А.И. Закирова и др. // Терапевтический архив 1996. -№8. -С. 12-14.

8. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте/ З.А. Сус-лина и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2000-№10. -С.34-38.

9. Антонов М.П. Особенности определения активности церулоплаз-мина с п-фенилендиамином в качестве субстрата / М.П.Антонов // Лаб. дело.- 1985.-№ 6.- С. 335- 338.

10. Анфилатов B.C. и др. Системный анализ в управлении: Учеб. пособие / B.C. Анфилатов, А.А. Емельянов, А.А. Кукушкин; Под ред. А.А. Емельянова. М.: Финансы и статистика, 2002. - 368 с.

11. Архипов С.Л. Нейровизуализационная диагностика и современные особенности лечения геморрагического инсульта: дис. д-ра мед. наук/ С.Л.Архипов. М., 1999. - 248 с.

12. Беляков Н.А. Антиоксидантная активность биологических жидкостей человека: методология и клиническое значение / Н.А. Беляков // Эфферентная терапия.- 2005. -Т. 11, №1- С. 5-21.

13. Беридзе М.З. Динамика азотзависимого оксидантного стресса в острой стадии ишемического инсульта / М.З.Беридзе // Инсульт: приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова М.: Медиа Сфера, 2005.-Вып. 13.-С. 59-62.

14. Богуславская Л.В. Полигидроксинафтохиноны новый класс природных антиоксидантов: автореф. дис. канд. хим. Наук/ Л.В.Богуславская-М, 1990.-24 с.

15. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данные в среде Windows. М.: Информационно-издательский дом «Филин», 1997. - 608 с.

16. Верещагин Н.В. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики / Н.В. Верещагин, М.А. Пирадов, З.А.Суслина М.: Интермедика, 2002.-206 с.

17. Виберс Дэвид О. Инсульт. Клиническое руководство/ О. Дэвид Виберс, В. Фейгин, Роберт Д. Браун. М.: Диалект, 2001.-607 с.

18. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга / И.В.Викторов // Вестник РАМН- 2000-№4.- С. 5-10.з

19. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение/ Б.С. Виленский.- СПб: Фолиант, 2002.- 398 с.

20. Виленский Б.С. Неотложные состояния в неврологии/ Б.С. Виленский.- СПБ: Фолиант, 2004. -509 с.

21. Виленский Б.С. Причины смерти вследствие инсульта и возможные меры для снижения летальности (клинико-патолого-анатомическое исследование)/ Б.С. Виленский, Г.М. Семенова // Неврологический журнал.- 2000. -N 4.-С. 10-13.

22. Виничук С.М. Окислительный стресс при остром ишемическом инсульте и его коррекция с использованием антиоксиданта Мексидола / С.М. Виничук //Международный неврологический журнал.- 2006. №1(5).- С. 1822.

23. Влияние антиоксидантного препарата гистохром на сократительную функцию и метаболизм изолированного сердца крысы в условиях "кальциевого парадокса", ишемии и реперфузии / А.А. Винокуров и др. // Вопросы медицинской химии.-2001.-Т. 47.-С. 483-490.

24. Воронина Т.А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии / Т.А. Воронина. М., 2002. -14с.

25. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL: учебное пособие. М.: ФОРУМ, 2008. - 464 с.

26. Ганнушкина И.В. Гипертоническая энцефалопатия/ И.В. Ганнуш-кина, Н.В.Лебедева. М., 1987.

27. Геморрагический инсульт / под ред. В.И.Скворцовой, В.В. Крыловой. -М.: Геотар-медиа, 2005 154с.

28. Генкин А.А. Новая информационная технология анализа медицинских данных (программный комплекс ОМИС). СПб.: Политехника, 1999. -191 с.

29. Гиммерих Ф.И. К определению глутатиона крови / Ф.И. Гиммерих // Лаб. дело. -1967. -№ 9.-С. 564.

30. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер. с англ; Под ред. Н.Е. Бузинкашвили и Д.В. Самойлова. М.:Практика, 1999.

31. Глинский В.В., Ионин В.Г. Статистический анализ. Учебное пособие. Издание 2-е, переработанное и дополненное. М.: Информационно-издательский дом «Филинъ», 1998. 264 с.

32. Голиков П.П. Метод определения нитрита/нитрата (NOx) в сыворотке крови / П.П. Голиков / / Вопр. биомед. Химии 2004. —№1. -С. 79-85.

33. Голиков П.П. Методика определения оксида азота (NOx) в спинномозговой жидкости у нейрохирургических больных/ П.П.Голиков // Нейрохирургия.- 2003. -№3. -С. 35-37.

34. Голубев B.JL, Вейн A.M. Неврологические синдромы / В.Л. Голубев, А.М.Вейн.-М.: Эйдос-Медиа, 2002. -831 с.

35. Горбачева Ф.Е. К вопросу о тактике ведения геморрагического инсульта / Ф.Е. Горбачева, Г.М. Натяжкина, З.И.Крутик // Вестник практической неврологии. -1995. -№'1. -С. 65-69.

36. Григорова И.А. Ишемический церебральный инсульт: современные представления о патогенезе и принципах лечения / И.А.Григорова / / Харьк. мед. Журн.- 1997. №2. -С. 30-32 .

37. Гринберг Дэвид А. Клиническая неврология / А. Дэвид Гринберг, Дж. Аминофф Майкл, П. Саймон Роджер. М.: МЕДпресс-информ, 2004512 с.

38. Гусев Е.И. Калликриен-кининовая система крови при острых нарушениях мозгового кровообращения/ Е.И. Гусев, Г.С.Бурд, Л.Д.Чиркова // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова- 1981. -N 1. -С. 46-52.

39. Гусев Е.И. Неврологические симптомы, синдромы и болезни / Е.И. Гусев, А.С.Никифоров. -М.: Гэотар-медиа, 2006. -1182 с.

40. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И.Гусев. —М.: Медицина, 2001.-376 с.

41. Гусев Е.И. Методы исследования в неврологии и нейрохирургии/ Е.И.Гусев. -М.: Нолидж, 330 с.

42. Гусев Е.И. Терапия ишемического инсульта / Е.И. Гусев // ConsiliumMedicum-2003. -специальный выпуск. С. 18-25.

43. Давиденкова Е.Ф. Медико-генетическое консультирование в системе профилактики ишемической болезни сердца и инсультов / Е.Ф. Давиденкова, Н.Н. Колосова, И.С. Либерман-Л.: Медицина, 1979.

44. Двинская Л. М. Определение переокисления липидов ткани с помощью теста 2-тиобарбитуровой кислотой : методические указания/ Л.М.Двинская,-Боровск, 1980.—С. 37-40.

45. Дегтярев Ю.И. Системный анализ и исследование операций. М.: Высшая школа, 1996. - 335 с.

46. Деев А. С. Причинные факторы, течение и исходы геморрагического инсульта в молодом возрасте / А.С. Деев, И.В.Захарушкин // Неврологический журнал. -2001. -№ 5. -С. 15-18.

47. Дерижанова И.С. Динамика морфологических изменений внутри-мозговых гематом, возникающих вследствие артериальной гипертензии / И.С.Дерижанова, С.С.Тодоров // Арх. Патологии. 2000. - Вып. 2.-С. 913.

48. Дубинина Е. Е. Активность и изоферментный спектр супероксид-дисмутазы эритроцитов и плазмы крови человека / Е.Е. Дубинина / /Лаб. дело.- 1983.-№ 10.-С . 30-32.

49. Дюк В., Эмануэль В. Информационные ^технологии в медико-биологических исследованиях. СПб.: Питер, 2003. - 528 с.

50. Есауленко И.Э., Клименко Г.Я., Созаева В.Н., Чопоров О.Н. Проблемы здравоохранения промышленно-развитого региона в современных условиях / Воронеж: Изд-во ВГУ, 1999.

51. Зацепина С.А., Львович Я.Е., Фролов В.Н. Теория управления: Учеб. пособие. Воронеж: изд-во ВГУ, 1989.

52. Зацепина С.А., Львович Я.Е., Фролов М.В. Управление в биотехнических и медицинских системах/ Под ред. В.Н. Фролова: Учеб. пособие. ВГТУ, МУВТ.- Воронеж, 1994. 145 с.

53. Значение свободнорадикального окисления липидов и белков в жизнедеятельности организма/ М.А. Луцкий и др. . // Актуальные вопросы неврологии :материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2006. -С. 67-71 .

54. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики: краткое руководство для врачей / под ред. Н.В.Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной. -М., 2002.- 206с.

55. Кант В.И. Математические модели и моделирование в здравоохранении. М.: Медицина, 1987.

56. Кисилевич Р. Ш. Об определении витамина Е в крови/ Р.Ш. Ки-силевич // Лаб. дело. -1972. -№8.- С. 473-475.

57. Клиническая лабораторная диагностика: справочное издание / И.П. Кондрахин и др. -М., 1985. -287 с.

58. Кореневский Н.А. Построение автоматизированных компьютерных медицинских систем. Курск, Изд-во КГТУ, 1996 г.

59. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Короток// Лаб. дело.- 1988. -№1. -С. 16-19.

60. Костюк В.А.,. Спектрофотометрическое определение диеновых коньюгатов / В.А. Костюк / Вопр. мед.химии. -1984. -№30(4).- С. 125-127

61. Крылов В.В. Аневризмы сосудов головного мозга / В.В. Крыдлов,

62. B.В. Лебедев, А.Г.Захаров // Вопросы нейрохирургии. -1995. -N 1. -С. 1823.

63. Лагоша Б.А., Емельянов А.А. Основы системного анализа. М.: Изд-во МЭСИ, 1998. - 106 с.

64. Лебедев А.В. Взаимодействие природных полигидрокси-1,4-нафтохинонов с супероксид анион-радикалом / А.В. Лебедев, М.В. Иванова, Н.И. Красновид //Биохимия.- 1999.-Т. 64, №11.-С. 1273-1278.

65. Луцкий М.А. Лабораторное исследование параметов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма : методическое пособие / М.А.Луцкий, М.И. Рецкий, Н.П.Мещеряков . Воронеж: ВГТУ, 2001. -42 с.

66. Луцкий М.А. Окислительный стресс при инсульте / М. А. Луцкий,

67. C. С. Крылова, Е. С. Ананьева// 9 Всероссийский съезд неврологов, Ярославль, 29 мая 2 июня 2006 г. - Ярославль, 2006. - С. 434.

68. Львович И.Я., Ченцова С.Л., Чопоров О.Н. Интеллектуальные информационные системы в здравоохранении / Труды Всерос. конф. «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах», Воронеж, ВГТУ, 2002. С. 129-130.

69. Львович Я.Е., Фролов М.В. Моделирование биотехнических и медицинских систем / Под ред. В.Н. Фролова: Учеб. пособие. Воронеж: Изд-во ВГТУ, 1994.

70. Любшина О.В. Антиоксидантная терапия инсульта на догоспитальном и госпитальном этапах/ О.В. Любшина, В.В. Бобахов. М., 2000. — 16 с.

71. Максимова М.Ю. Перекисное окисление липидов и гемостатиче-ская активация при ишемическом инсульте : дис. .канд. мед. наук / М.Ю.

72. Максимова. М., 1996. - 125 с.

73. Мартынов М.Ю. Хроническая сосудистая мозговая недостаточность и ишемический инсульт: автореф. дис. Д-ра мед. наук / М.Ю,Мартынов . М., 2002. - 48с.

74. Медик В.А., Токмачев М.С. Математическая статистика в медицине: учеб. пособие. М.: Финансы и статистика, 2007. 800 с.

75. Мединцев В.Г., Чопоров О.Н. Методика предварительной обработки баз данных для моделирования систем / Современные проблемы прикладной математики и математического моделирования: Матер. Междунар. научн. конф. Воронеж, 2005. С. 54-58.

76. Мероприятия по оптимизации оказания специализированной высокотехнологичной медицинской помощи больным с инсультом в Воронежском регионе/ М.А. Луцкий и др. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2007. - Т. 6, № 3. -С. 609-611 .о I

77. Механизмы ингибирования Fe -индуцированного окисления фос-фатидилхолина полигидроксинафтохинонами/ А.В. Лебедев и др. // Биохимия.- 1988.-Т. 53, №4. С. 598-602.

78. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой церебральной ишемии и нейропротективная терапия в остром периоде ишемического инсульта / Е.И. Гусев и др. // Международный медицинский журнал. -1999.-N 5.-С. 45-51.

79. Миронов Н.В. Применение препарата Мексидол в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом в восстановительном периоде / Н.В. Миронов, В.В. Суднева, И.И.Горяйнова // Кремлевская медицина2001.- №2. -С.27-29

80. Мищенко Н.П. Новый оригинальный отечественный препарат гис-тохром/ Н.П. Мищенко, С.А. Федореев, В.Л.Багирова // Хим.-фармацевт. журн. -2003. -Т. 37, №1. -С. 49-53.

81. Мументалер Марко. Неврология / М. Мументалер, X. Маттле. -М.: МЕДпресс-информ, 2007-917 с.

82. Нейровизуализационная диагностика и особенности лечения геморрагического инсульта / В.И. Шмырев и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2001. -№ 1. -С. 27-31.

83. Нейропсихическая диагностика / под ред. Е.Д. Хомской. -М.: Медицина, 2004.-124с.

84. Никифоров А.С. Клиническая неврология: в трех томах/ А.С. Никифоров, А.Н. Коновалов, Е.И.Гусев.-М.: Медицина, 2002.

85. Окислительный стресс в патогенезе инсульта / М.А.Луцкий и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. ИНСУЛЬТ: приложение к журналу. -2007. Вып. 21. -С. 37-42.

86. Окислительный стресс при мозговом инсульте / М.А.Луцкий и др. // Актуальные вопросы неврологии : материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2006. -С. 73-76 .

87. Патогенетическая терапия геморрагических инсультов/ В.М. Га-башвили и др.// Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова — 1990. -№ 5. -С. 19-21.

88. Плотникова Т.М. Антигипоксанты как средства церебропротек-торной терапии ишемического инсульта: автореф. дис. д-ра биол. наук / Т.М.Плотникова; Сиб. мед. ун-т, НИИ фармакологии , Томск, науч. центра СО Рос. АМН. Томск, 1998. - 47 с.

89. Попова J1.M. Дыхательная поддержка при геморрагическом инсульте/ JI.M. Попова // Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. -1977. -№ 6. -С. 842-850.

90. Прикладной статистический анализ данных // Алексахин С.В., Балдин А.В., Криницин В.В. и др. / Под ред. Криницина В.В. М.: «Издательство ПРИОР», 1998.

91. Проблемы инсульта в детском возрасте / М.А.Луцкий и др. // Состояние здоровья населения центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии : материалы XX Межрегиональной научно-практической конференции. Липецк, 2007. -С. 156-158 .

92. Путилина Ф.Е. Определение содержания восстановленного глута-тиона в тканях/ Ф.Е. Путилина // Методика биохимических исследований / под ред. М.Л. Прохоровой Л.: Ленинградский университет, 1982. -С. 183187.

93. Рейхерт Л. И. Состояние антиоксидантных механизмов при ише-мических инсультах / Л.И.Рейхерт // Казан, мед. Журн. 1999. - N 5. -С. 371-373 .

94. Рейхерт Л. И. Состояние мембрано-дестабилизирующих процессов и их коррекция при мозговых инсультах : автореф. дис. д-ра мед. Наук / Л.И.Рейхерт; Казан, гос. мед. акад., Тюмен. гос. мед. акад. Казань, 1998. -41 с.

95. Роль окислительного стресса в патогенезе развития ишемического инсульта / М.А.Луцкий и др. // Журнал теоретической и практической медицины. -2007. Т. 5, № 2. -С. 96-100 .

96. Румянцева С. Влияние цитофлавина на параметры свободнорадикального гомеостаза/ С. Румянцева, А. Коваленко, М. Романцов // Врач: ежемесячный научно-практический и- публицистический журнал. -М.: Русский врач. 2004. -N11.- С. 59-60.

97. Сбережение народа зависит от Вас! Врачам общеобразовательных учреждений / В.И.Стародубов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 63 с.

98. Семенов В. Л. Метод определения антиокислительной активности биологического материала / В.Л. Семенов / /Укр. биохим. журнал. -1985. Т. 57, № 3. -С. 50-52.

99. Синергическое влияние фосфолипидов на антиоксидантную активность природных полигидроксинафтохинонов / JI.B. Богуславская и др. //Биофизика-1990-Т. 35, №6. -С. 928-932.

100. Скворцова В.И. Вторичная профилактика инсульта/

101. B.И.Скворцова, И.Е. Чазова, Л.В.Стаховская- М., 2002. 118 с.

102. Скворцова В.И. Клинический и нейрофизиологический мониторинг, метаболическая терапия в остром периоде церебрального ишемического инсульта: автореф. дис. Д-ра мед. наук / В.И.Скворцова. М. 1993.

103. Скворцова В.И. Медицинская и социальная значимость проблемы инсульта/ В.И.Скворцова // Качество жизни. -М.: Медицина, 2004. -№41. C.10-12.

104. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии / В.И.Скворцова // Журнал невропатологии и психиатрии-2003-№9.-С.20-25.

105. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга/ В.И.Скворцова // Журн. неврол. и психиатр. Инсульт. Приложение. -2001.-№2.-С. 12-8.

106. Старение и нейродегенеративные расстройства: когнитивные и двигательные нарушения / под ред. Н.Н. Яхно — М.: Sender, 2005-215с.

107. Старченко А.А. Справочное руководство клинической нейрореа-ниматологии / А.А.Старченко.- СПб, 2002 664 с.

108. Столяр B.JL, Москвичев А.Л., Винокуров Д.К. Современное состояние и перспективы развития медицинских информационных систем // Анналы хирургии, 1997, №2. С. 29-34.

109. Тен Э. В. Экспресс-метод определения активности церулоплазми-на в сыворотке крови / Э.В.Тен //Лаб. дело. -1981. -№6.- С.334-335.

110. Тонких Р.В. Анализ динамики показателей лабораторного статуса, отражающий активность системы антиоксидантной защиты / Р.В. Тонких М.А. Луцкий, К.А. Разинкин // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. М.: 2007. -Т.6, №1 . - С. 33-36.

111. Тонких Р.В. Анализ динамики составляющих лабораторного статуса верифицирующий окислительный стресс при инсульте / Р.В.Тонких, М.А. Луцкий, К.А. Разинкин // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. М.: 2006. -Т.5, №4 . - С. 719-723.

112. Тонких Р.В. Влияние патогенеза заболеваний на эффективность и мишени иммунокоррекции / Р.В. Тонких, В.А. Земскова, В.Б. Мухин // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2007. - Т.6, №2. - С.490-492.

113. Тонких Р.В. Ключевые показатели иммунопатологических реакций при различных заболеваниях / Р.В. Тонких, М.А. Земсков М.А., В.И. Золое-дов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2007. -Т.6, №2.-С. 408-411.

114. Тонких Р.В. Новые принципы оценки и коррекции иммунологических расстройств: монография / Р.В Тонких., А.М.Земсков, В.М.Земсков, И.Э. Есауленко, М.А.Земсков. Москва, 2008. - 336 с.

115. Тонких Р.В. Прогностическое значение типовых иммуно-метаболических реакций при цереброваскулярных заболеваниях / Тонких Р.В., Земсков A.M., Земсков В.М., Земсков М.А.// Успехи современной биологии. М.: 2007. - Т.127, №3. - С.267-283.

116. Тонких Р.В. Цереброваскулярные заболевания и окислительный стресс / Р.В. Тонких, М.А. Луцкий М.А., А.П. Анибал // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Т. 109, № 5, 2009. Вып. 2. С. 73-80.

117. Тул Джеймс Ф. Сосудистые заболевания головного мозга / Ф. Дж. Тул.-М.: Гэотар-медиа, 2007 590 с.

118. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Анализ данных на компьютере/Под ред. В.Э. Фигурнова. М.: ИНФРА-М, Финансы и статистика, 1995. - 384 с.

119. Управление в биологических и медицинских системах: Учеб. пособие / О.В. Родионов, Е.Д. Федорков, В.Н. Фролов, М.В. Фролов; Под ред. д-ра техн. наук, проф. Я.Е. Львовича. Воронеж: Воронеж, гос. техн. ун-т, 2002. 342 с.

120. Федин А.И. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения/ А.И.Федин, С.А.Румянцева.- М., 2002.-256 с.

121. Федин А.И. Применение антиоксиданта «Мексидол» у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения: методические рекомендации/ А.И. Федин, С.А.Румянцева. -М., 2000. -16 с.

122. Фролов В.Н. Выбор тактики лечения с применением математических методов. Воронеж: Изд-во В ГУ, 1977.

123. Халафян А.А. Statistica 6. Статистический анализ данных. 3-е изд. Учебник. М.: ООО «Бином-Пресс», 2008. 512 с.

124. Чевари С.Т. Определение антиоксидантных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте / С.Т. Чевари, Т.Андял, Я. Штренгер // Лаб.дело.- 1991.- №10. -С. 9-13.

125. Чумаков В. Н. Активность цинк, медьсодержащей супероксидцис-мутазы в тканях в норме при гипоксии / В.Н.Чумаков, Л.Ф. Осинская //Вопросы мед. химии. -1979.- № 3. С . 261-266.

126. Чумаков В.Н. Количественный метод определения активности цинк, медь-зависимой супероксиддисмутазы в биологическом материале/ В.Н.Чумаков // Вопросы мед. химии. -1979- № 5- С. 712-716.

127. Шиган Е.Н. Методы прогнозирования и моделирования в социально-гигиенических исследованиях. М.: Медицина, 1987.

128. Шиган Е.Н. Системный анализ в здравоохранении. М.: ЦОЛИУВ,1982.

129. Шилина Н.К. Количественное определение продуктов перекиси ого окисления липидов сыворотки крови практически здоровых лиц методом УФ-спектроскопии / Н.К.Шилина, Г.В. Чернавина, JI.A. Маслова //Лаб. де-ло.-1978 №3.-С. 140-142.

130. Шишкина М.В. Гиперлипидемия и перекисное окисление липидов • у больных с ишемическим инсультом и их медикаментозная коррекция : ав-тореф. дис. . канд. мед. наук / М.В.Шишкина; Рос. гос. мед. ун-т. М., 1996. -20 с.

131. Штульман Д.Р. Нерология / Д.Р. Штульман, О.С.Левин. М.: МЕДпресс-информ, 2002. -783с.

132. Щуковский В.В .Агрегация тромбоцитов и CP ПОЛ при гипербарической оксигенации (ГБО), антиоксидантной и антикоагуляционной терапии / В.В.Щуковский, Г.Г.Жданов, И.М.Соколов // Новые технологии в медицине: сб. науч. тр. Саратов, 1999. -С. 214-217.

133. Эпидемиологические аспекты смертности и летальности от инсульта в Воронежском регионе по данным регистра / М.А.Луцкий и др. // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2006.-С. 71-72.

134. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. — СПб.: ВМедА, 2002. 266 с.

135. Age-dependent sensitivity of cultured rat glial cells to bilirubin toxicity/ Y.Amit // Exp. Neurol.- 1993 . -Vol. 121, N. -P. 248-255.

136. Alberts M.J.Endoglin gene polymorphism as a risk factor for sporadic 1СН/ M.J. Alberts // Ann. Neurol. 1997. -Vol. 41. -P. 683-686.

137. Andaluz N. Experimental animal models of intracerebral hemorrhage/ //Neurosurg/N. Andaluz // Clin. N. Am.-2002.-Vol. 13, N 3.-P. 385-393.

138. Andrews R.J.Effects of mannitol on cerebral blood flow, blood pressure, blood viscosity, hematocrit, sodium, and potassium/ RJ. Abdrews // Surg. Neurol.-1993.-Vol. 39.-P. 218-222

139. AronowskiJ. Citicoline for treatment of experimental focal ischemia: histologic ad behavioral outcome/J. Aronowski // Neurol. Res.- 1996. -Vol. 18.-P. 570-574.

140. Arvin B. Brain injury and inflammation: a putative role of TNF alpha/i

141. B. Arvin // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1995. -Vol. 765. -P. 62-71.

142. Atlcin M.A.Oxidative Susceptibility of Un-fractionated Serum or

143. Plasma: Response to Antioxidants in Vitro and to Antioxi-dant Supplementation/ M.A. Atkin // Clin. Chem 2005. -Vol. 51, N 11. -P. 2138 - 2144.

144. Barnes J.P. Nuclear factor-kappa B: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases/ J.P. Barnes // N. Engl. J. Med 1996. -Vol. 336. -P.1066-1071

145. Barone F.C. Inflammatory mediators and stroke: new opportunities fornovel therapeutics / F.C. Barone // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1999. -Vol. 19.-P. 819-834.

146. Barone F.C. Tumor necrosis factor-alpha: a mediator of focal ischemic brain injury/F.C. Barone // Stroke.-1997. -Vol. 28. -P. 1233-1244.

147. Batjer H.H. Failure of surgery to improve outcome in hypertensive pu-taminal hemorrhage: a prospective randomized trial/ H.H. Batjer // Arch. Neurol. -1990.-Vol. 47.-P. 1103-1106

148. Bauerle P.A.NF-«B ten years after/ P.A. Bauerle // Cell. -1996. -Vol. 87.-P. 13-20

149. Beg A.A. An essential role for NF-«B in preventing TNF-o-induced cell death/A.A. Beg // Science.- 1996.-Vol. 274.-P. 782-784.

150. Bereczki M.D. Cochrane Report A Systematic Review of Mannitol Therapy for Acute Ischemic Stroke and Cerebral Parenchymal Hemorrhage / M.D. Bereczki // Stroke.- 2000. -Vol. 31. -P. 2719

151. Bergstrom M. Computed tomography of cranial subdural and epidural hematomas: variation of attenuation related to time and clinical events such as rebleeding/ M. Bergstrom// J. Comput. Assist. Tomogr- 1977. -Vol. 1, N 4. -P. 449-455.

152. Bradley W. MR appearance of hemorrhage in the brain/ W. Bradley // Radiology.- 1993.-Vol. 189.-P. 15-26.

153. Broderick J.P. Volume of intracerebral hemorrhage. A powerful and easy-to-use predictor of 30-day mortality/ J.P. Broderick // Stroke.- 1993 . -Vol. 24, N7.-P. 987-993.

154. Broderick J.P. Intracerebral hemorrhage more than twice as common as subarachnoid hemorrhage/ J.P. Broderick // J. Neurosurg 1993. -Vol. 782.1. P. 188-191.

155. Broderick J.P. The risk of subarachnoid and intracerebral hemorrhages in blacks as compared with whites/ J.P. Broderick // N. Engl. J. Med. 1992. — Vol. 326. -P. 733-736

156. Brott T. Hyperacute clot retraction in spontaneous intracerebral hemorrhage/ T.Brott // Stroke. 1992. -Vol. 23. -P. 141.

157. Bruno A. Predicting rtPA associated ICH in acute stroke / A. Bruno //Stroke. -2004 . -Vol. 35, N 12. -P. 2762.

158. Carney J.M. Protection against oxidative damage to CNS by alpha-phenyl-tert-butyl nitrone (PBN) and other spin-trapping agents: a novel series of nonlipid free radical scavengers/ J.M. Carney // J. Mol. Neurosci- 1991. -Vol. 3, N1.-P. 47-57.

159. Catto A.J. Factor 13 Val 34 Leu: a novel association with primary ICH/ A.J. Catto // Stroke. 1998.-Vol. 2.-P. 813-816.

160. Cecchetti R. Antioxidant Profile and Early Outcome in Stroke Patients / R. Cecchetti // Stroke. 2000. -Vol. 31. -P. 2295-2300.

161. Cenci M.A. Animal models of neurological deficits: how relevant is the rat? / M.A. Cencr// Nature Reviews Neuroscience . -2002. -N3. -P. 574-579.

162. Chan P.H. Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain/ P.H. Chan // J. Cereb .Blood Flow Metab. -2001 . -N 1. -P; 2-14.

163. Chang C.Y. Plasma levels of,antioxidant vitamins, selenium, total sulf-hydryl groups and oxidative products in ischemic-stroke patients as compared to matched controls in Taiwan/ C.Y. Chang// Free Radic. Res. -1998 . -Vol. 28, N 1.-P. 15-24.

164. Chen J.M. Cloning, isolation, and characterization of mammalianlegumain, an asparaginyl endopeptidase/ J.M.Chen // J. Biol. Chem- 1997. -Vol. 272, N12. -P. 8090-8098

165. Chen P. The tat protein of HIV-1 induces tumor necrosis factor-a production: implications for HIV-l associated neurological diseases/P. Chen // J. Biol. Chem.- 1997. -N 272. -P. 22385-22388.

166. Cherubini A. Antioxidant profile and early outcome in stroke patients/ A. Cherubini // Stroke . -2000. -N 31. -P. 2295-2300.

167. Chung I.Y. Differential tumor necrosis factor alpha expression by astrocytes from experimental allergic encephalomyelitis susceptible and resistant rat strains/ I.Y. Chung // J. Exp. Med.- 1991. -Vol. 173. -P. 801-811.

168. Clark W.M. Time course of ICAM-1 expression and leukocy subset infiltration in rat forebrain ischemia/ W.M. Clark / /Mol.Chem.Neuroparhol. -1995. -Vol. 26.-P. 213-230.

169. Daiber A. Detection of superoxide and peroxynitrite in model systems and mitochondria by the luminol analogue L-012/ A. Daiber // Free Radic. Res. -2004.-Vol. 38.-p. 259-269.

170. Dandapani B.K. Relation between blood pressure and outcome in intracerebral hemorrhage/B.K. Dandapani // Stroke.-1995.-N 26.-P. 21-24.

171. Davis M. Mannitol revisited/ M.Davis // J. Neurosci. Nurs. -1994. -Vol. 26.-P. 170-174.

172. Deinsberger W. Experimental intracerebral hemorrhage: description of a double injection model in rats/ W. Deinsberger // Neurol. Res. -1996. -N 5. -P. 475-477.

173. Del Bigio M.R. Experimental intracerebral hemorrhage in rats. Magnetic resonance imaging and histopathological correlates/ M.R. Del Bigio // Stroke.- 1996. -Vol. 27, N 12. -P. 2312-2319.

174. Diffusion-weighted MRI and proton MR spectroscopic imaging in the study of secondary neuronal injury after intracerebral hemorrhage// Stroke 2000. -Vol. 31, N3.-P. 726-732.

175. Dihanich M. Prothrombin mRNA is expressed by cells of the nervous system / M. Dihanich // Neuron. 1991. -Vol. 6, N 4. -P. 575-581.

176. Dikalov S. Quantification of superoxide radicals and peroxynitrite in vascular cells using oxidation of sterically hindered hydroxylamines and electron spin resonance/ S. Dikalov // Nitric Oxide. -1997. -N 1. -P. 423-431.

177. Donato T. Effect of mannitol on cerebrospinal fluid dynamics and brain tissue edema/ T. Donato // Anesth. Analg 1994. -Vol. 78. -P. 58-66.

178. Dziedzic T. Intracerebral hemorrhage triggers interleukin-6 and inter-leukin-10 release in blood/ T. Dziedzic // Stroke.- 2002. -Vol. 33, N 9. -P. 23342335.

179. Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage/ T. Brott et al. // Stroke. -1997. -Vol. 28, N 1. -P. 1-5.

180. Efficacy of deferoxamine in preventing complications of iron overload in patients with thalassemia major / G.M. Brittenham et al. //N. Engl. J. Med-1994. -Vol. 331', N 9. -P. 567-573.

181. Escobar J.A. SOD and catalase inactivation by singlet oxygen and per-oxyl radical/ J.A. Escobar // Free Radic. Biol. Med.- 1996. -Vol. 20. -P. 285290.

182. Esser A.F. Big MAC attack: complement proteins cause leaky patches/ A.F. Esser// Immunol. Today.- 1991 . -Vol. 12, N 9. -P. 316-318.

183. European Stroke Initiative Recommendations for stroke Management -Update 2003// Cerebrovasc. Dis. 2003. -Vol. 16. -P. 311-337.

184. Feigin V.L. Stroke epidemiology: a review о population-based studies of incidence prevalence, and case-fatality in the late 20th century/ V.L. Feigin // Lancet Neurol.-2003.-N 2.-P. 43-53.

185. Fernandes B; Surgery in Intracerebral Hemorrhage : The Uncertainty Continues/ B. Fernandes // Stroke. -2000. -Vol. 31. -P. 2511 2516.

186. Ferrer I. Signalling of cell death and cell survival following focal cerebral ischemia: life and death struggle in the penumbra/1. Ferrer // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003. -Vol. 62, N 4. -P. 329-339.

187. Fink B. Detection of intracellular superoxide formation in endothelial cells and intact tissues using dihydroethidium and an HPLC-based assay/ B. Fink// Am. J. Physiol .Cell. Physiol.- 2004. -Vol. 287. -P. 895-902.

188. Fleming K.D. Predicting deterioration in patients with lobar haemorrhages / K.D. Fleming // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -1999. -Vol. 66. -P. 600 605.

189. Flibotte J.J. Warfarin, hematoma expansion, and outcome of intracerebral hemorrhage/ J.J. Flibotte // Neurology.- 2004 .-Vol. 63, N 6. -P. 10591064.

190. Fujii Y. Hemostasis in spontaneous subarachnoid hemorrhage/ Y. Fujii // Neurosurgery.- 1995. -Vol. 37. -P. 226-234.

191. Fujii Y. Hemostatic Activation in Spontaneous Intracerebral Hemorrhage / Y. Fujii // Stroke-2001. -Vol. 32. -P. 883.

192. Fujii Y. Serial changes of hemostasis in aneurysmal-subarachnoid hemorrhage with special reference to delayed ischemic neurological' deficits/Y. Fujii // J. Neurosurg. -1997. -Vol. 86. -P. 594-602.

193. Fujii Y. Thrombin-antithrombin complex levels in subarachnoid hemorrhage/ Y. Fujii // J. Neurosurg.- 1998. -Vol. 88. -P. 614-615.

194. Fujii Y. Ultra-early rebleeding in spontaneous subarachnoid hemorrhage/ Y. Fijii // J. Neurosurg.- 1996. -Vol. 84. -P. 35-42.

195. Gariballa E. Antioxidant capacity after acute ischemic stroke/ E. Gari-balla // QJM. 2002. -N 10. -P. 685 - 690.

196. Gearing A.J. Processing of tumour necrosis factor-alpha precursor by metalloproteinases/ A.J. Gearing // Nature.- 1994. -Vol. 370. -P. 555-557.

197. Gebel J.M Jr. Relative edema volume is a predictor of outcome in patients with hyperacute spontaneous intracerebral hemorrhage/ J.M.Jr. Gebel // Stroke.- 2002. -Vol. 3, N 11. -P. 2636-2641.

198. Gebel J.M. Decreased perihematomal edema in thrombolysis-related intracerebral hemorrhage compared with spontaneous intracerebral hemorrhage/ J.M. Gebel // Stroke. -2000. -Vol. 31, N 3. -P. 596-600

199. Gee K.W. A putative receptor for neurosteroids on the GABAA receptor complex: the pharmacological properties and therapeutic potential of epa-lons/K.W. Gee // Crit. Rev. Neurobiol.- 1995.-N 9. -P. 207-227.

200. Gigliuto C.M. The use of mannitol in intracerebral bleeds in the medical ICU/ C.M. Gigliuto // N. J. Med. -1991. -Vol. 88. -P. 48-51.

201. Globus M.Y.T. Detection of free radical activity during transient global ischemia, and recirculation: effects of intra ischemia brain temperature modulation/ M.Y.T. Globus // J. Neurochem.- 1995. -Vol. 65.-P. 1250-1256.

202. Gong H.J. Acute inflammatory reaction following experimental intracerebral hemorrhage in rat/H.J. Gong // Brain Res-2000-Vol. 871.-P. 5765.

203. Gongora M.C. Role of extracellular superoxide dismutase in hypertension/ M.C. Gongora // Hypertension. 2006. -Vol. 48. -P. 473-481.

204. Goodman Y. Ceramide protects hippocampal neurons against excitotoxic and oxidative insults and amyloid B-peptide toxicity/ Y. Goodman // J. Neu-rochem. -1996. -Vol. 66. -P. 869-872

205. Gorelick P.B.Risk of hemorrhagic stroke with aspirin use: an update/ P.B. Gorelick// Stroke.-2005 .-Vol. 36, N8. -P. 1801-1807.

206. Greenberg S.M. Plasma beta-amyloid peptide, transforming growth factor-beta 1, and risk for cerebral amyloid angiopathy/s.M. Greenberg // Ann. N. Y. Acad. Sci.-2000 .-Vol. 903.-P. 144-149.

207. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage/M.D. Broderick et al. //Stroke. -1999. -Vol. 30. -P. 905-915

208. Gusev E.I. Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischemic stroke / E.I. Gusev // Cerebrovasc. Dis. -2000 . -Vol. 10, N 1. -P. 4960

209. Hamada R. Antithrombin therapy for intracerebral hemorrhage/ R. Hamada // Stroke.-2000.= -Vol. 31, N 3. -P. 794-795.

210. Hamdorf G. Study of the effects of oral administration of CDP-choline on open-field behaviour under conditions of chronic hypoxia/ G. Hamdorf // Arzneimittelforschung. -1990. -Vol. 40. -P; 519-522.

211. Harrison D.G. Oxidative events in cell and vascular biology/D.G. Harrison // Molecular Mechanisms in Hypertension. Abingdon: United Kingdom, 2006. -P. 297-320.

212. Hauser C.A.E. Allopregnanoline acts as an inhibitory modulator on Aland ^-containing GABAA receptors/ C.A.E. Hauser// Biochem. Biophys. Res. Commun.-1996.-Vol. 219.-P. 531-536.

213. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controled trial // Lancet. 2002.-VoL 360.,-P. 7-22i

214. Hedner U. Clinical use of recombinant FVIIa (rFVIIa)/ U. Hedner // Transfus Sci.-1998.-Vol. 19.-P. 163-176

215. Hickenbottom S.L. Nuclear factor-kappaB and'cell death after experimental intracerebral hemorrhage in rats/S.L. Hickenbottom //Stroke.— 1999. —Vol. 30, N 11. -P. 2472-2477.

216. Hirsh J. Guide to anticoagulant therapy, part 1: heparin/ J. Hirsh // Circulation.-1994.-Vol. 89.-P. 1449-1468.

217. Hossmann K.A. Repetitive ischaemia of cat brain: pathophysiological observations/K.A. Hossmann //Neurol. Res. -1990. -Vol. 12, N 3. -P. 158-164.

218. Hsieh K.C.Nonsurgical treatment of thyroid injury after blunt cervical trauma/K.C. Hsien // Am. J. Emerg. Med. -2000. -Vol. 18, N 6. -P. 739-741.

219. Hua Y. Complement activation in the brain after experimental intracerebral hemorrhage/Y. Hua // J. Neurosurg.- 2000 . -Vol. 92, N 6. -P. 10161022.

220. Huang F.P. Brain edema after experimental intracerebral hemorrhage: role of hemoglobin degradation products/ F.P. Huang // J. Neurosurg 2002. -Vol. 96, N2.-P. 287-293.

221. Hydrocephalus: a previously unrecognized predictor of poor outcome from supratentorial intracerebral hemorrhage/ // Stroke 1998. -Vol.29, N 7. -P. 1352-1357.

222. Ikeda K. Coagulative and fibrinolytic activation in cerebrospinal fluid and plasma after subarachnoid hemorrhage / K. Ikeda // Neurosurgery. -1997. -Vol. 41.-P. 344-350

223. Kanellis J. Elevated Uric Acid and Ischemic Stroke: Accumulating Evidence That It Is Injurious and Not Neuroprotective / J. Kanellis // Stroke. -2003.-Vol. 34, N8.-P. 1956-1957.

224. Kazui S. Predisposing factors to enlargement of spontaneous intracerebral hematoma/ S. Kazui // Stroke. 1997. -Vol. 28. -P. 2370-2375

225. Kelly P.J. Oxidative Stress and Matrix Metallopro-teinase-9 in Acute Ischemic Stroke: The Biomarker Evaluation for Antioxidant Therapies in Stroke (BEAT-Stroke) Study/ P.J. Kelly // Stroke. 2008. -Vol. 39, N 1. -P. 100-104.

226. Kent T.A. Heterogenity affecting outcome from acute stroke therapymaking reperfusion worse / T.A. Kent// Stroke.- 2001.- Vol. 32.- P. 2318-2327.

227. Kessler J.A. Cytokine-induced programmed cell death of cultured sympathetic neurons/J.A. Kessler // Neuron.- 1993. -Vol. 11. -P. 1123-1132.

228. Khatri J.J. Vascular oxidant stress enhances progression and angiogene-sis of experimental atheroma /J J. Khatri // Circulation 2004. -Vol. 109. -P. 520-525.

229. Kimura C. Superoxide anion impairs contractility in cultured aortic smooth muscle cells/ C. Kimura // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol 2002. 283.-P. 382-390.

230. Kimura C. Hypoxia-induced alterations in Ca2+ mobilization in brain microvascular endothelial cells/ C. Kimura // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2000.-Vol. 279.-P. 2310-2318.

231. Kitazawa M. Dieldrin promotes proteolytic cleavage of Poly(ADP-ribose) polymerase and apoptosis in dopaminergic cells: Protective Effect of mitochondrial anti-apoptotic protein bcl-2/ M. Kitazawa // Neurotoxicology. 2004. -Vol. 25, N4.-P. 589-598.

232. Kiyota Y. Free radicals and brain damage due to transient middle cerebral artery occlusion: the effect of dimethylthiourea / Y. Kiyota // Exp. Brain. Res.- 1993. -Vol.95, N 3. -P. 388-396

233. Kondo T. Reduction of CuZn-superoxide dismu-tase activity exacerbates neuronal cell injury and edema formation after transient focal cerebral ischemia/T. Kondo // J. Neurosci.- 1997.-Vol. 17.-P. 4180-4189.

234. Kopp E.B. NF-/.-B and rel proteins in innate immunity/E.B. Kopp // Adv. Immunol.- 1995. -Vol. 58. -P. 1-27

235. Kumana C.R. Treatment of acute cerebral hemorrhage with intravenous glycerol: a double-blind, placebo-controlled, randomized' trial/ C.R. Kumana // Stroke. -1992. -Vol. 23. -P. 967-971.

236. Kuwata N. Dysautoregulation in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage. A SPECT study /N. Kuwata // Neurosurg. Rev.-1995. -Vol.18.-P. 237-245.

237. Kuzkaya N. Interactions of peroxyni-trite, tetrahydrobiopterin, ascorbic acid, and thiols: implications for uncoupling endothelial nitric-oxide synthase/ N. Kuzkaya// J. Biol. Chem.-2003.-Vol. 278.-P. 22546-22554.

238. Kuzkaya W.Interactions of peroxyni-trite with uric acid in the presence of ascorbate and thiols: implications for uncoupling endothelial nitric oxide synthase/ W. Kuzkaya // Biochem. Pharmacol.- 2005. -Vol. 70. -P. 343-354.

239. L'Abbe M.R. Automated assay of superoxide dismutase in blood/ M.R. L'Abbe // Meth. Enzymol. -1990. -Vol. 186. -P. 232-237.

240. Lamb N J. Haem oxygenase shows pro-oxidant activity in microsomal and cellular systems: implications for the release of low-molecular-mass iron/NJ.Lamb // Biochem. J.- 1999. -Vol. 344, Pt. 1. -P. 153-158.

241. Lee K.R. Mechanisms of edema formation after intracerebral hemorrhage: effects of thrombin on cerebral blood flow, blood-brain barrier permeability, and cell survival in a rat model/ K.P. Lee // J. Neurosurg.- 1997. -Vol. 86, N 2. -P. 272-278.

242. Lee K.R. The role of the coagulation cascade in brain edema formation after intracerebral hemorrhage/ K.R. Lee // Acta Neurochir. (Wien).- 1996. -Vol. 138, N4.-P. 396-400.

243. Lee K.T. Seizures induced by intracerebral injection of thrombin: a model of intracerebral hemorrhage/ K.T. Lee // J. Neurosurg 1997 . -Vol. 87, Nl.-P. 73-78.

244. Leinonen J.S. Plasma antioxidant capacity is associated with high lesion volume and neurological impairment in stroke/J.S. Leinonen // Stroke. -2000.-Vol. 31.-P. 33-39.

245. Liliang P.C. Hypertensive caudate hemorrhage prognostic predictor, outcome, and role of external ventricular drainage/P.C. Liliang // Stroke 2001. -Vol. 32, N5.-P. 1195-1200.

246. Lin K.I. Thiol agents and bcl-2 identify an alphavirus-induced apoptoticpathway that requires activation of NF-кВ/ K.L.Lin // J. Cell Biol- 1995. -Vol.131.-P. 1-14.

247. Liu P.K. Ischemia-reperfusion-related repair deficit after oxidative stress: implications of faulty transcripts in neuronal sensitivity after brain injury /P.K.Liu // J. Biomed. Sci.-2003; 10:4-13.

248. Lucchesi B.R. Complement activation, neutrophils, and oxygen radicals in reperfusion injury/ B.R. Lucchesi// Stroke 1993 . -Vol. 24, N 12 Suppl. - P. 141-147.

249. Lyden M.D.Catherine Jackson-Friedman, BS; Steven Hassid, BS Anthony Chong, MD Effect of Ganaxolone in a Rodent Model of Cerebral Hematoma /M.D. Lyden // Stroke.-2000.-Vol. 31.-P. 169.

250. Lyden P.D. The clomethiazole acute stroke study in ischemic, hemorrhagic and t-PA treated stroke: design of a phase III trial in the U.S. and Canada/ P.D. Lyden // J. Stroke Cerebrovasc. Dis.- 1998. -N 7. -P. 435-441.

251. Macdonald R.L. Etiology of cerebral vasospasm in primates/ R.L. Macdonald // J. Neurosurg. -1991 . -Vol. 75, N 3. -P. 415-424.

252. Mannucci P.M. Hemostatic drugs/ P.M. Mannucci // N. Engl. J. Med. -1998.-Vol. 339.-P. 245-253

253. Marshall J.W.B. Functional benefit from clomethiazole treatment after focal cerebral ischaemia in a non-human primate species/ J.W.B. Marshall // Stroke.- 1998. -Vol. 29. -P. 330.

254. Matthew E. Spontaneous intracerebral hemorrhage: a review/ E. Matthew // Neurosurg Focus. -2003. -Vol. 15 , N 4, Article 1. -P.

255. Matz P.G. Heme oxygenase-1 and heat shock protein 70 induction in glia and neurons throughout rat brain after experimental intracerebral hemorrhage/ P.G. Matz // Neurosurgery. -1997 . -Vol. 40, N 1. -P. 152-160.

256. Matz P.G. Increased cytochrome c-mediated DNA fragmentation and cell death in manganese-superoxide dismutase-deficient mice after exposure to subarachnoid hemolysate/ P.G. Matz // Stroke. -2001 . -Vol. 32, N 2. -P. 506-515.

257. Mayer S.A. Neurologic deterioration in noncomatose patients with su-pratentorial intracerebral hemorrhage/ S.A. Mayer // Neurology- 1994. -Vol. 44, N8.-P. 1379-1384.

258. Mayer S.A. Perilesional blood flow and edema formation in acute intracerebral hemorrhage: a SPECT study/ S.A. Mayer // Stroke.- 1998 . Vol. 29, N9.-P. 1791-1798.

259. Mayer S.A. Ultra-early hemostatic therapy for intracerebral hemor-rhage/S.A. Mayer // Stroke.-2003 . -Vol. 34, N 1. -P. 224-229.

260. Mayne M. Antisense oligodeoxynucleotides targeting internal exon sequences efficiently regulate TNF-a expression/M. Mayne // Antisense Nucleic Acid Drug Dev. -1999. -N 9. -P. 135-144.

261. McCoubrey W.K Jr. Heme oxygenase-2 is a hemoprotein and binds heme through heme regulatory motifs that are not involved in heme catalysis/Ir. W.K. Mc Coubrey // J. Biol. Chem.- 1997 . -Vol. 272, N 19. -P. 12568-12574.

262. Monroe D.M. A possible mechanism of action of activated factor VII independent of tissue factor/ D.M. Monroe // Blood Coagul. Fibrinolysis 1998. -N 9,suppl. l.-P. 15-20.

263. Mun-Bryce S. Brain lactate and pH dissociation in edema: 1H- and 31P-NMR in collagenase-induced hemorrhage in rats/ S. Mun- Bryce // Am. J. Physiol.- 1993 . -Vol. 265, N 3, Pt. 2. -P. 697-702

264. Nader Pouratain M.D. Update on management of intracerebral hemorrhage /M.D. Pouratain Nader // Neurosurg. Focus. 2003. Vol. 15 , N 4, Article 2.

265. Nakamura T. Deferoxamine-induced attenuation of brain edema and neurological deficits in a rat model of intracerebral hemorrhage/ T. Nakamura // Neurosurg. Focus.- 2003 . -Vol. 15, N 4. -P4.

266. Neuroprotection by aspirin and sodium salicylate through blockade of NF-kappaB activation // Science.-1996 .-Vol. 274, N 5291.-P. 1383-1385.

267. Neuzil J. Bilirubin attenuates radical-mediated damage to serum albumin/ J.B. Neuzil// FEBS Lett.- 1993 . -Vol. 331, N 3. -P. 281-284.

268. Nishino A. Thrombin may contribute to the pathophysiology of central nervous system injury/ A. Nishino // J. Neurotrauma- 1993. -Vol. 10, N 2. -P. 167-179.

269. O'Donnell H.C. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage/H.C.O' Donnell // N. Engl. J. Med. -2000 . -Vol. 342, N4.-P. 240-245.

270. Oken D.E. Renal and extrarenal considerations in high-dose mannitol therapy/ D.E. Oken // Ren. Fail. -1994. -Vol. 16. -P. 147-159.

271. Palace V.P. Antioxidant potential of vitamin A and carotenoids and their relevance to heart disease/ V.P. Palace // Free Radic. Biol. Med. -1999. -Vol. 26.-P. 746-761.

272. Palmer C. Deferoxamine posttreatment reduces ischemic brain injury in neonatal rats/ C. Palmer // Stroke.- 1994 . -Vol.25, N 5. -p. 1039-1045.

273. Patel T.R. Comparison of cerebral blood flow and injury following intracerebral and subdural hematoma in the rat / T.R. Patel // Brain Res 1999. -Vol. 829, N 1-2.-P. 125-133.

274. Paul S.M. Neuroactive steroids/ S.M. Paul // FASEB J. -1992. -N 6. -P. 2311-2322.

275. Paumgartner G.Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited/ G. Paumgartner // Hepatology. -2002.-Vol. 36, N3.-P. 525-531.

276. Peeling J. Protective effects of free radical inhibitors in intracerebral hemorrhage in rat/ J. Peeling // Brain Res. -1998 . -Vol. 795, N 1-2. -P. 63-70.

277. Peltonen S. Hemostasis and fibrinolysis activation after subarachnoid hemorrhage/S. Peltonen // J. Neurosurg.- 1997. -Vol. 87. -P. 207-214

278. Perkins A.J. Association of antioxidants with memory in a multiethnic elderly sample using the Third National Health and Nutrition Examination Survey/ A.J. Perkins // Am. J. Epidemiol. -1999. -Vol. 150. -P. 37-44.

279. Polidori M.C. Increased plasma levels of lipid hydroperoxides in patients with ischemic stroke/ M.C. Polidori // Free Radic. Biol. Med- 1998. -N 25.-P. 561-567.

280. Polidori M.C. Plasma caro-tenoid and malondialdehyde levels in ischemic stroke patients: relationship to early outcome/ M.C. Polidori// Free Radic. Res.-2002.-Vol. 36, N3.-P. 265-268.

281. Qureshi A.I. Apoptosis as a form of cell death in intracerebral hemorrhage/ A.I.Qureshi // Neurosurgery. -2003. -N 5. -P. 1041-1047.

282. Qureshi A.I. Intracerebral hemorrhage in blacks. Risk factors, subtypes, and outcome/ A.I. Qureshi // Stroke. -1997. -N 5. -P. 961-964.

283. Qureshi A.I. No evidence for an ischemic penumbra in massive experimental intracerebral hemorrhage/ A.I.Qureshi // Neurology. -1999 . -N 2. -P. 266-272.

284. Qureshi A.I. Cerebral blood flow changes associated with intracerebral hemorrhage/ A.I. Qureshi // Neurosurg. Clin. N. Am. -2002 . -N 3. -P. 355-370.

285. Qureshi A.I. Pharmacological reduction of mean arterial pressure does not adversely effect regional cerebral blood flow and intracranial pressure in experimental intracerebral hemorrhage/A.I. Qureshi // Crit. Care Med. 1999. -N 27.-P. 965-971.

286. Qureshi A.I. Predictors of early deterioration and mortality in black Americans with spontaneous intracerebral hemorrhage/ A.I. Qureshi // Stroke. -1995.-Vol. 26.-P. 1764-1767.

287. Qureshi A.I. Rate of 24-hour blood pressure decline and mortality after spontaneous intracerebral hemorrhage: a retrospective analysis with a random effects regression model/ A.I. Qureshi // Crit. Care Med.- 1999. -Vol. 27, N 3. -P. 480-485.

288. Qureshi A.I. Spontaneous intracerebral hemorrhage/ A.I. Qureshi I I N. Engl. J. Med.-2001. -Vol. 344, N 19. -P. 1450-1460.

289. Rao A.V. Role of oxidative stress and antioxidants in neurodegenerative diseases/A. V. Rao// Nutr. Neurosci.-2002.-N 5.-P. 291-309.

290. Re G. Plasma lipoperoxidative markers in ischemic stroke suggest brain embolism / G.Re // Eur. J. Emerg. Med. -1997. -N 4.- P. 5-9.

291. Regan R.F. Neurotoxicity of hemoglobin in cortical cell culture/ R.F. Regan // Neurosci. Lett. -1993 . -Vol. 153, N 2. -P. 219-222.

292. Reilly M. Modulation of oxidant stress in vivo in chronic cigarette smokers/ M. Reilly // Circulation . -1996. -Vol. 94. -P. 19-25.

293. Rodrigues С. M. A novel role for ursodeoxycholic acid in inhibiting apoptosis by modulating mitochondrial membrane perturbation/ C.M. Rodrigues // J. Clin. Invest.- 1998. -N 12. -{. 2790-2799.

294. Rodrigues C.M. Tauroursodeoxycholic acid partially prevents apoptosis induced by 3-nitropropionic acid: evidence for a mitochondrial pathway independent of the permeability transition/ C.M. Rodrigues // J. Neurochem. -2000 . -N6. -P. 2368-2379.

295. Rodrigues C.M. Tauroursodeoxycholic acid reduces apoptosis and protects against neurological injury after acute hemorrhagic stroke in rats/ C.M. Rodrigues // Proc. Natl. Acad. Sci U S A.— 2003 -N 10. -P. 6087-6092.

296. Rodrigues C.M.Bilirubin induces apoptosis via the mitochondrial pathway in developing rat brain neurons/ C.M. Rodrigues // Hepatology. -2002. -N 5.-P. 1186-1195

297. Rosand J. Warfarin-associated hemorrhage and cerebral amyloid angiopathy: a genetic and pathologic study/ J. Rosand // Neurology. -2000. -N 7. -P. 947-951

298. Rosenberg G.A. Atrial natriuretic peptide blocks hemorrhagic brain edema after 4-hour delay in rats/ G.A. Rosenberg// Stroke 1995. -N 5.-P. 874877.

299. Sanchez-Moreno C. Decreased Levels of Plasma Vitamin С and Increased Concentrations of Inflammatory and Oxidative Stress Markers After Stroke/ C. Sanchez- Moreno // Stroke. 2004. -N 1. -P. 163-168.

300. Sanchez-Moreno C. High-Pressurized Orange Juice Consumption Affects Plasma Vitamin C, Antioxidative Status and Inflammatory Markers in Healthy Humans/ C. Sanchez- Moreno // J. Nutr. -2003. -N 7. -P. 2204-2209.

301. Sauvant C. Prostaglandin E2 Inhibits Its Own Renal Transport by Downregulation of Organic Anion Transporters rOATl and ЮАТЗ/ C. Sauvant // J. Am. Soc. Nephrol. -2006. -N 1. -P. 46-53.

302. Schabitz W. The effects of prolonged treatment with citicoline in temporary experimental focal ischemia/ W. Schabitz // J. Neurol. Sci- 1996. -Vol. 138.-P. 21-25.

303. Schierhout G. Mannitol for acute traumatic brain injury (Cochrane re-vieO /G. Schierhout // The Cochrane Library. 2000. -issue 1. Oxford.

304. Sharpe P.C. Ascorbate and malondialdehyde in stroke patients/ P.C. Sharpe // Ir. J. Med. Sci 1994. -Vol. 163.-P. 487-491.

305. Skidmore C.T.Spontaneous intracerebral hemorrhage: pidemiology, pathophysiology, and medical management/ C.T. Skidmore // Neurosurg. Clin. N. Am. -2002. -N 3. -P. 281-288.

306. Skvortsova V.I., Connection between p53 gene Bam HI RFLP polymorphism with the volume of brain infarction in patients with carotid atherothrombotic ischemic stroke / V.I. SKvortsova // J. Restorative Neurology Neuroscience.-2003.-Vol.22, №2.-P. 81-85.

307. Smith W. Safety and Efficacy of Mechanical Embolectomy in Acute Ischemic Stroke. Results of the MERCI Trial/ W. Smith // Stroke. -2005. -N 36. -P. 1432-1440.

308. Snape M.F.The effects of chlormethiazole and nimodipine on cortical infarct area after focal cerebral ischaemia in the rat/ M.F. Snape //Neuroscience-1993.-N53.-P. 837-844.

309. Spranger M. Superoxide dismutase activity in serum of patients with acute cerebral ischemic injury: correlation with clinical course and infarct size/ M // Stroke.- 1997.-N 2.-P. 2425-2428.

310. Stanimirovic D.B. Increase in surface expression of 1С AM-1, VCAM-1 and E-selectin in human cerebromicro vascular endothe-lial cells subjected to ischemia-like insults/ D.B. Stanimirovic // Acta Neurochir. -1997. -Vol. 70, Suppl.-P. 12-16.

311. Strand T.Release of superoxide dismutase into cerebrospinal fluid as a marker of brain lesion in acute cerebral infarction/ T. Strand // Stroke. 1992. -N 23.

312. Stroke in young black patients. Risk factors, subtypes, and prognosis/ A.I. Qureshi et al. // Stroke.- 1995. -Nil. -P. 1995-1998.

313. Sutherland G.Global elevation of brain super-oxide dismutase activity following forebrain ischemia in the rat/ G. Sutherland // Neurosci Lett. -1991. -N 128.-P. 3169-3172.

314. Suttner D.M. Reversal of HO-1 related cytoprotection with increased expression is due to reactive iron/D.M. Suttner // FASEB J. -1999 . -N 13. -P. 1800-1809.

315. Takahashi H. Progressive expansion of hypertensive intracerebral hemorrhage by coagulopathy/ H. Takahashi // Am. J. Hematol 1998 . -N 2. -P. 110-114.

316. Takizawa S., Hakins AN. Animal Models of Cerebral Ischemia. Cere-brovasc. Dis. 1991: (Suppl. 1) 16-21.

317. Tanaka R. Effects of nilvadipine (a dihydropyridine-type calcium entry blocker) on cerebral blood flow in acute experimental brain ischemia in rats/ R. Tanaka // Neurol. Res.- 1996 . -N4. -P. 325-328.

318. Taylor T.N. Projected number of strokes by subtype in the year 2050 in the United States/ // Stroke. -1998. -N 29. -P. 322.

319. Tchelingerian J.L. Localization of TNF alpha and IL-1 alpha immuno-reactivities in striatal neurons after surgical injury to the hippocampus/ J.L. Tchelingerian // Neuron. -1993. -N 10. -P. 213-224

320. Thrift A.G. Three important subgroups of hypertensive persons at greater risk of intracerebral hemorrhage. Melbourne Risk Factor Study Group/ A.G. Thrift// Hypertension.- 1998 . -N 6. -P. 1223-1229.

321. Tokuda Y.The superoxide dismutase activities of cerebral tissues, assayed by the chemiluminescence method, in the gerbil focal ischemia/reperfusion and global ischemia models/ Y. Tokuda // Neurochem. Int.- 1993. -N 23. -P. 107-114.

322. Tomita H. Chronological changes in brain edema induced by experimental intracerebral hematoma in cats/ H. Tomita // Acta Neurochir. -1994. -Suppl (Wien). 1994. -Vol. 60. -P. 558-560.

323. Toole J.F. Cerebrovascular Disorders, 5th edition/ J.F.Toole- Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 1999.

324. Truelsen T. The EXSTROKE trial. Physical activity before ischaemicilstroke / T. Truelsen/ZEuropean Journal of Neurology. Abstracts of the 8 Congress of the European Federation of Neurological Societies, September 4-7. 2004. - P. 16.

325. Tzvetanov P. Increased levels of elastin-derived peptides in cerebrospinal fluid of patients with lacunar stroke/ P. Tzvetanov// Clin. Neurol .Neurosurg.-2008.-N3.-P. 239-244.

326. Ullegaddi R. Antioxidant supplementation with or without B-group vitamins after, acute ischemic stroke: a randomized controlled trial/ R. Ullegaddi //

327. JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr. -2006. -N 2. -P. 108-114.342. van Kooten F. Platelet activation and lipid peroxidation in patients with acute ischemic stroke/F. von ICooten// Stroke. 1997. -Vol. 28.-P. 1557-1563.

328. Votyakova T.V. Detection of hydrogen peroxide with Amplex Red: interference by NADH and reduced glutathione auto-oxidation / T.V. Votaykova // Arch. Bio-chem. Biophys.-2004.-Vol. 431.-P. 138-144.

329. Wagner K.R. Lobar intracerebral hemorrhage model in pigs: rapid edema development in perihematomal white matter/ K.R. Wagner // Stroke. -1996.-N3.-P. 490-497.

330. Wagner K.R. Tin-mesoporphyrin, a potent heme oxygenase inhibitor, for treatment of intracerebral hemorrhage: in vivo and in vitro studies/ K.P. Wag-ber // Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). -2000. -N 3. -P. 597-608

331. Wahlgren M.D. Results in 95 Hemorrhagic Stroke Patients Included in CLASS, a Controlled Trial of Clomethiazole Versus Placebo in Acute Stroke Patients/ M.D. Wahlgren // Stroke.- 2000. -Vol. 31. -P. 82.

332. Warnholtz A.Increased NADH-oxidase-mediated superoxide production in the early stages of atherosclerosis: evidence for involvement of the renin-angiotensin system/A. Warnholtz// Circulation- 1999.-N 99.-P. 2027-2033.

333. Wayne CI. Citicoline Treatment for Experimental Intracerebral Hemorrhage in Mice/Cl. Wayne // Stroke.- 1998. -Vol. 29. -P. 2136-2140.

334. Weber D.S. Angiotensin II-induced hypertrophy is potentiated in mice overexpressing p22phox in vascular smooth muscle/ D.S.Weber// Am. J. .Physiol Heart Circ. Physiol. -2005. -Vol. 288. -P. 37-42.

335. Weiss G.B. Metabolism and actions of CDP-choline as an endogenous compound and administered exogenously as citicoline/ G.B. Weiss // Life Sci. -1995. -Vol.56. -P. 637-660.

336. Westmoreland S.V. Toxicity of TNF alpha and platelet activating factor for human NT2N neurons: a tissue culture model for human immunodeficiency virus dementia/ S.V. Westmoreland // J. Neurovirol.- 1996 . -N 2. -P. 118-126.

337. White B.C. Fluorescent histochemical localization of lipid peroxidation during brain reperfusion following cardiac arrest/B.C. White // Acta Neuropa-thol.(Berl).- 1993.-Vol. 86.-P. 1-9.

338. Winbeck K. Elevated C-reactive protein is associated with an increased intima to media thickness of the common carotid artery/ K. Winbeck // Cere-brovasc Dis. -2002. -N13. -P. 57-63.

339. Winkler S.R. Mechanism of action of mannitol/ S.R. Winkler // Surg. Neurol.-1995.-P. 43:59

340. Woster P.S. Management of elevated intracranial pressure/ P.S. Woster // Clin. Pharmacy. -1990. -N 9. -P. 762-772.

341. Wu J. Oxidative brain injury from extravasated erythrocytes after intracerebral hemorrhage/ J.Wu // Brain Res. -2002 . -N 1-2. -P. 45-52.

342. Xi G. Pathophysiology of brain edema formation/ G.Xi// Neurosurg. Clin. N. Am.-2002.-N 13.-P. 371-383

343. Xi G. Role of blood clot formation on early edema development after experimental intracerebral hemorrhage/ G.Xi // Stroke. -1998 . -N 12. -P. 25802586.

344. Xi G. Erythrocytes and delayed brain edema formation following intracerebral hemorrhage in rats/ G.Xi // J. Neurosurg 1998 . -N 6. -P. 991-996.

345. Xi G. Mechanisms of Edema Formation After Intracerebral Hemorrhage: Effects of Extravasated Red Blood Cells on Blood Flow and Blood-Brain Barrier Integrity/G.Xi // Stroke.-2001.-Vol. 32.-P. 2932-2938.

346. Xi G. Systemic complement depletion diminishes perihematomal brain edema inrats/G. Xi // Stroke. -2001 . -N . -P. 162-167.

347. Yamamoto M. Pharmacological actions of a new TRH analogue, YM-14673, in rats subjected to cerebral ischemia and anoxia/ M. Yamamoto // Eur. J. Pharmacol. -1990. -Vol. 181. -P. 207-214.

348. Yang G.Y. Experimental intracerebral hemorrhage: relationship between brain edema, blood flow, and blood-brain barrier permeability in rats/ G.Y.

349. Yang // J. Neurosurg.- 1994 . -N 1. -P. 93-102.

350. Yu Z.F.Uric acid protects neurons against excitotoxic and metabolic insults in cell culture and against focal ischemic brain injury in vivo/ Z.F. Yu// J. Neurosci. Res. -1998. -Vol. 53. -P. 613-625.

351. Zaremba J. Early TNF-alpha levels correlate with ischemic stroke severity/J. Zaremba // Acta Neurol. Scand.-2001.-Vol. 104.-p. 288-295.

352. Zazulia A.R. Hypoperfusion without ischemia surrounding acute intracerebral hemorrhage/ A.R. Zazulia // J. Cereb. Blood Flow Metab.—2001. -N 7.-P. 804-810.

353. Zazulia A.R. Progression of mass effect after intracerebral hemorrhage/ A.R. Zazulia// Stroke. -1999 . -N 6. -P. 1167-1173.

354. Zhao H. Detection and characterization of the product of hydroethidine and intracellular superoxide by HPLC and limitations of fluorescence/ H. Zhao // Proc. Natl. Acad. Sci USA.- 2005. -Vol. 102. -P. 5727-5732.

355. Zini I. Detection of free radicals during brain ischemia and reperfusion by spin trapping and microdialysis/ I. Zini // Neurosci. Lett- 1992. -Vol. 138. -P. 279-283.

356. Zuccarello M. Early surgical treatment for supratentorial intracerebral hemorrhage: a randomized feasibility study/ M. Zuccarello // Stroke. 1999. -N 9. -P. 1833-1839.

357. Zulueta J.J. Intracellular generation of reactive oxygen species in endothelial cells exposed to anoxia-reoxygenation / J.J. Zulueta // Am. J. Physiol1997.-Vol. 272.-P. 897-902.

358. Zwicker K. Oxygen radical-generation and enzymatic properties of mitochondria in hypoxia/reoxygenation / K. Zwicker // Arzneimittelforschung1998.-Bd. 48.-P. 629-636.