автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Моделирование и алгоритмизация взаимодействия процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты при ишемическом инсульте

На правах рукописи

АНИБАЛ Аурора Педру

МОДЕЛИРОВАНИЕ И АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРОЦЕССОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ, БЕЛКОВ И ЭНДОГЕННОЙ СИСТЕМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

Специальность: 05.13.01 - Системный анализ, управление

и обработка информации (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж-2009

003458775

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» (ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко).

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Луцкий Михаил Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Летникова Людмила Ивановна;

доктор медицинских наук, профессор Назаренко Евгений Андреевич

Ведущая организация ГОУ ВПО «Российский государственный

медицинский университет», г. Москва

Защита состоится 30 января 2009 г. в 1200 часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 208.009.09 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» по адресу: 394000, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко».

Автореферат разослан «26» декабря 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Бурлачук В.Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Цереброваскулярные заболевания и инсульт занимают ведущее место среди главных причин заболеваемости и смертности и являются лидирующими факторами первичной инвалидизации. В 2005 году в мире инсульт явился причиной 5,7 млн. летальных исходов, и как результат этого, мозговой инсульт объявлен глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью народонаселения земного шара.

Ведущей причиной смертности населения России являются сердечнососудистые заболевания. За последние 5 лет в Российской Федерации от сердечно-сосудистых заболеваний умерло 6,4 млн. человек. Эта цифра указывает на значительный вклад смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в уменьшение народонаселения Российской Федерации. Сосудистые заболевания мозга занимают второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения - 39%, а в общей смертности населения Российской Федерации - 23,4%. Ежегодная смертность от инсульта в России одна из наиболее высоких в мире - 175 на 100 тысяч населения [В.И. Скворцова, Е.И. Гусев, 2004, 2007; В.И. Стародубов, 2006].

Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения, по . данным Национального регистра инсульта, 31% пациентов, перенесших инсульт, требуют посторонней помощи по уходу, а 20% не могут самостоятельно ходить. По данным эпидемиологических исследований, проведенных НАБИ в Российской Федерации, количество пациентов, перенесших инсульт, перешагнуло рубеж 500 тыс. в год. Таким образом, инсульт является не только значимой медицинской, но стратегически важной, социальной и экономической проблемой.

Изучение сложных патогенетических механизмов развития ишемиче-ского инсульта в аспекте обоснования и назначения эффективной патогенетической терапии имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение. Оксидантный стресс как патогенетический механизм развития ишемического инсульта начинает формироваться с первых часов развития сосудистой катастрофы, постепенно набирая интенсивность в течение первых суток и продолжается 7-10 дней заболевания [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001,2003,2007].

Необходим анализ взаимодействия интенсивности свободнорадикаль-ного окисления липидов, белков и активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты в аспекте верификации оксидантного стресса при ишемическом инсульте.

Для подобного исследования требуется использование методов системного анализа, математической статистики и моделирования, позволяющих комплексно подойти к решению данной задачи, получить обоснованные оценки и разработать прогностические модели и алгоритмы интеллектуальной поддержки врача при выборе тактики лечебных мероприятий.

Таким образом, актуальность предлагаемой диссертации определяется необходимостью анализа взаимодействия процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты, результаты которого являются основой для разработки алгоритмов и моделей выбора тактики лечения больных с ишемическим инсультом.

Работа является фрагментом отраслевой программы научных исследований по неврологии «Разработка и совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики острых и хронических заболеваний нервной системы».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является анализ взаимодействия интенсивности свободнорадикального окисления липидов, белков и активности ферментативного, неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты на основе многофазного моделирования показателей лабораторного статуса с прогнозированием оксидантного стресса при ишемическом инсульте и адаптивной коррекцией выбора лечения.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

провести анализ путей повышения эффективности диагностики ише-мического инсульта на основе стандартных методов и диагностических алгоритмов выбора последовательности использования инструментальных и лабораторных методов;

на основании полученных данных исследований проанализировать характеристики параметров и показателей лабораторного статуса и верифицировать формирование оксидантного стресса при ишемическом инсульте и длительность его развития с первых по десятые сутки;

построить прогностические модели течения оксидантного стресса при ишемическом инсульте, основанные на оптимизированном наборе наиболее значимых показателей лабораторного статуса;

разработать алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых за счет визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса оксидантного стресса при ишемическом инсульте;

сформировать наглядно-образное представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам свободнорадикального окисления липидов, белков и показателям активности эндогенной системы антиоксидантной защиты;

обосновать с позиций доказательной медицины целесообразность назначения антиоксидантов в комплексной терапии ишемического инсульта.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались: основные клинические, лабораторные, рентгенологические методы, методы системного анализа, теории управления в медицинских системах, математического моделирования, теории вероятностей и математической статистики.

Научная новизна. В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:

алгоритм исследования лабораторного статуса больных с ишемическим инсультом, позволивший верифицировать два блока формирования окси-дантного стресса: интенсификацию свободнорадикального окислення липи-дов и белков; функциональный дисбаланс активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты;

прогностические модели течения оксидантного стресса при ишемиче-ском инсульте, основанные на оптимизированном наборе наиболее значимых показателей лабораторного статуса, отобранных с использованием метода экстремальной группировки параметров;

статистическое сравнение групп больных с атеротромботическим, кар-диоэмболическим и лакунарным патогенетическим вариантом развития ише-мического инсульта, позволившее доказать отсутствие достоверных различий показателей лабораторного статуса в выделенных группах, подтвердившее факт наличия оксидантного стресса, как неспецифического звена сложной цепи патогенеза развития заболевания;

алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых при графической интерпретации динамики компонентов лабораторного статуса верифицирующего оксидантный стресс при ишемическом инсульте, обеспечивающий интеллектуальную поддержку принятия решений врача при назначении патогенетической терапии.

Практическая значимость и результаты внедрення. В результате проведенного исследования верифицирован оксидантный стресс при ишемическом инсульте, который требует назначения антиоксидантов в комплексном лечении.

Доказано отсутствие различий в формировании оксидантного стресса и его интенсивности при различных вариантах развития ишемического инсульта, что позволяет сформулировать единый подход в патогенетической терапии.

Разработан комплекс алгоритмов и моделей прогнозирования динамики развития оксидантного стресса и адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых за счет визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса, являющийся основной для системы интеллектуальной поддержки принятия решений врача в выборе тактики лечения.

Основные результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику неГфососудистых отделений ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1», МУЗ «ГКБ скорой медицинской помощи «10» (г. Воронеж), а также в учебный процесс кафедры неврологии с неврологией, нейрохирургией ИПМО ГОУВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко».

Практическая апробация применения антиоксидантов в комплексном лечении ишемического инсульта показала эффективность препарата «Мекси-

дол», что позволяет рекомендовать его к широкому внедрению в практическое здравоохранение.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конгрессах, конференциях и семинарах: областной конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Воронеж, 2006); XX Межрегиональной научно-практической конференции «Состояние здоровья населения центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии» (Липецк, 2007); II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Москва, 2007); Межкафедральном заседании кафедр неврологии, госпитальной хирургии, скорой медицинской помощи, анестезиологии и реаниматологии ВГМА им. H.H. Бурденко «Актуальные вопросы этиопатогенеза, дифференциальной диагностики и оказания помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения» (Воронеж, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, личный вклад соискателя состоит в следующем: [1-3, 6, 9, 10, 12] исследована диагностическая и прогностическая значимость характеристик развития оксидантного стресса по данным лабораторного статуса; [4, 7] предложены унифицированные подходы к совершенствованию методов лечения; [5, 8] проведен эпидемиологический мониторинг инсульта на основе классификационных моделей; [13-15] предложены алгоритм прогностического моделирования для верификации оксидантного стресса и его продолжительности при ишемическом инсульте.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка литературы из 178 наименований. Основная часть изложена на 144 страницах, содержит 62 рисунка, 3 таблицы, 8 приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы исследования, определены; цель и задачи работы, методы решения сформулированных задач, отмечены основные результаты исследования, выносимые на защиту; определена их научная новизна и практическая значимость; приведены сведения об апробации и внедрении результатов работы.

Первая глава посвящена анализу путей повышения эффективности исследований этиопатогенетического процесса при ишемическом инсульте. Рассмотрены ведущие коррегируемые и некоррегируемые этиологические факторы развития ишемического инсульта. Проведен анализ свободноради-кального окисления липидов, белков и взаимодействие с эндогенной системой антиоксидантной системы в норме и патологии.

Процессы свободнорадикального окисления (СРО) липидов и белков занимают центральное место в метаболизме клетки. Они служат источником энергии, необходимой для жизнедеятельности клетки и всего организма в целом: готовят пластический материал для создания и обновления клеточных структур, принимают непосредственное участие в самом построении этих структур, а также в реакциях, связанных с метаболизмом углеводов, липидов, белков, аминокислот. Процессы свободнорадикального окисления липидов и белков являются одним из важных регуляторов метаболизма углеводов, белков, липидов, нуклеиновых кислот, лежащего в основе пластического и энергетического обеспечения функций клетки и организма в целом. Схема свободнорадикального окисления липидов и белков представлена на рис. 1.

Инициаторы СРО

Катализаторы СРО

Активные формы кислорода:

супероксидный анион-радикал, гедроксильный радикал, пергидроксильный радикал, синглетный кислород, перекись водорода

Ионы металлов переменной валентности

СРО липидов СРО белков

Рис. 1. Схема свободнорадикального окисления липидов и белков

Свободнорадикальное окисление является типичным цепным процес-; сом с вырожденным разветвлением, протекающим по свободнорадикальному механизму в несколько стадий. В ходе ступенчатой деградации полиненасы-

щенных липидов в реакциях свободнорадикального окисления образуется целый ряд первичных, вторичных и конечных молекулярных продуктов, играющих важную роль в процессах структурной модификации биомембран и изменений их физико-химических свойств.

Строгая регламентация реакций свободнорадикального окисления обеспечивается согласованным функционированием ферментативных и неферментативных механизмов системы антиоксидантной защиты, контролирующей уровень в организме активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков, реализуя лимитирование и регламентацию всего процесса СРО липидов и белков.

Таким образом, системой АОЗ осуществляется и обеспечивается строгая регламентация и лимитирование течения процессов свободнорадикального окисления липидов и белков в организме на необходимом для его жизнедеятельности уровне. При любой патологии в организме создаются условия для интенсификации свободнорадикального окисления. Результат этого -возрастание параметров первичных, вторичных и конечных продуктов СРО липидов и белков, которые, в свою очередь, являясь мощными прооксидан-тами, инициирующими свободнорадикальное окисление. Следующим этапом этого процесса является проявление функционального дисбаланса в неферментативном и ферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты, которая не справляется с задачами регламентации и лимитирования уровней параметров активных форм кислорода, свободных радикалов, в том числе и метаболитов оксид азота и молекулярных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков с последующим развитием "сво-боднорадикальной патологии" или оксидантного стресса.

Анализируется возможность использования системного анализа и методов моделирования для верификации механизмов развития оксидантного стресса в патологии ишемического инсульта. Обосновывается целесообразность применения математических методов в ходе настоящего исследования в двух направлениях: первое - связано с моделированием интенсивности оксидантного стресса при ишемическом инсульте на основе рационализации выбора составляющих лабораторного статуса и второе - с классификацией и типизацией динамических процессов по результатам многофазного моделирования на основе идентификации метаболических корреляций при ишемическом инсульте с разработкой алгоритмических схем коррекции экспертных -оценок представлений динамики составляющих лабораторного статуса.

На основании проведенного анализа определяются цель и задачи исследования.

Во второй главе приведены методики клинического, инструментального и лабораторного исследования больных с ишемическим инсультом.

Объектом научного исследования явились пациенты с ишемическим инсультом (120 человек) - основная группа. В качестве контрольной группы обследовалось 20 доноров - без сосудистых поражений головного мозга.

В оценку клиники входило определение по клинической картине и результатам дополнительных исследований: бассейна, подтипа ишемического инсульта по критериям TOAST, степени выраженности функциональных нарушений по унифицированной шкале Ренкина. Непосредственная оценка неврологического статуса проводилась по шкале NIHSS. Обработка полученных данных проведена по материалам индивидуальных карт пациентов, включающих в себя 50 параметров.

Формирование групп пациентов с подтипами ишемического инсульта проводилость согласно критериям Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment - TOAST, с выделением известного патогенетического варианта ишемического инсульта. Распределение больных основной группы по патогенетическому варианту ишемического инсульта представлено на рис. 2.

Рис. 2. Распределение пациентов по патогенетическим вариантам развития ишемического инсульта

Математическая обработка значений параметров лабораторного статуса (первичных, вторичных, конечных продуктов СРО липидов, белков, суммарных показателей метаболитов оксида азота и показателей активности эндогенной системы антиоксидантной защиты) позволила доказать отсутствие достоверных различий вышеперечисленных показателей, что указывает на то, что при всех патогенетических вариантах развития ишемического инсульта (кардиоэмболическом, атеротромбатическом и лакунарном) верифицируется окислительный стресс, который является, таким образом, неспецифическим патогенетическим звеном развития заболевания. В связи с чем в настоящей работы анализировался окислительный стресс во всей основной группе больных с ишемическим инсультом без деления на подгруппы.

Для улучшения достоверности диагностики проводились КТ, МРТ и УЗДГ исследования с целью исключения геморрагического компонента или

ЕЭ Пациенты с лакунарным вариантом ишемического инсульта

DПациенты с кардиоэмболическим вариантом

ишемического инсульта

ЕЗПациенты с атеротромботическим вариантом

ишемического инсульта

геморрагической трансформации и верификации дисплазии церебральных сосудов.

В третьей главе рассматривается вопрос многофазного моделирования метаболических корреляций лабораторного статуса у больных с ишемиче-ским инсультом.

Проведена визуальная трансформация показателей лабораторного статуса (рис. 3). Для оценки достоверности различия значений показателей в сравниваемых группах по каждому показателю было рассчитано выборочное среднее, а также 95-процентные доверительные интервалы для генеральных средних.

10-е сз^ки

1,5±0,039

1,65±0,05

7-е сутки

<8> - достоверность различий при р < 0,05 ® - достоверность различий при р < 0,05

Малоновый диальдегид, мкМ/л Восстановленный глутатион, мМ/л

Рис. 3. Результаты визуальной трансформации показателей лабораторного статуса

В результате верифицированы два блока формирования оксидантного стресса при ишемическом инсульте: интенсификация свободнорадикального окисления липидов и белков; функциональный дисбаланс активности ферментативного и неферментаитвного звеньев эндогенной системы антиокси-дантной защиты.

Проведена оценка значимости показателей лабораторного статуса по степени отражения патологического процесса. Для выполнения расчетов использовался следующий подход: 1) по ^критерию Стьюдента произведена оценка достоверности различия показателей в основной группе и группе доноров на первые, третьи, пятые, седьмые и десятые сутки; 2) все показатели . для каждого сравнения проранжированы по убыванию модуля 1-статистики Стьюдента; 3) вычислена сумма полученных рангов (таблица).

Таблица

Оценка значимости лабораторных показателей больных с ишемическим

инсультом

Наименование показателя 1 сутки 3 сутки 5 сутки 7 сутки 10 сутки Сумма 1 Средний ранг

t jPaiii t ll'ain t |Раш t |Раш t jPaiu рангов

Параметры свободнорадикалъного окисления липидов и белков

Флуоресцирующие эснования Шиффа '-58,9: 2 -48, IS 2 -32,46 2 -40,1' 2 -37,3f 1 9 1

Малоновый ди-альдегид -54,4 4 -70,з: 1 -45,18 1 -36,2i 3 -20,44 2 11 2

Битнрозиновые сшивки -54,6 3 -46,15 3 -30,92 3 -43,24 1 -18,46 3 13 3

Метаболиты оксида азота КЮ2+ЫОЗ -61,26 1 -41,87 4 -23,47 4 -30,6Ç 4 -6,37 6 19 4

Диеновые конью-гаты -I7.3Ï 5 -23,53 5 -3,06 7 -23,87 5 -13,85 5 27 5

СО- концевые остатки аминокислот -8,21 7 -22,98 6 7,15 6 -12,93 7 -14,71 4 30 6

Кетодиены -11,73 6 -18,37 7 -7,34 5 -15,7 6 -3,95 7 31 7

Показатели активности неферментативного звена эндогенной системы АОЗ

Восстановленный глутатион 66,97 2 92,2 1 122,90 1 78,96 2 80,35 1 7 1

Небелковые тиолы 67,25 1 67,52 2 76,29 2 79,34 1 34,23 6 12 2

Общие тиолы 56,07 3 50,48 5 58,93 3 55,62 4 55,04 2 17 3

Антирадикальная активность липи-иов крови 44,86 4 31,85 6 45,69 4 60,17 3 48,2 4 21 4

Общая антиокис-иительная активность -31,99 5 -24,07 7 -43,29 5 -31,04 6 -53,43 3 26 5

Белковые тиолы 30,08 7 52,4 4 38,68 6 32,43 5 46,78 5 27 6

Витамин Е 30,6 6 65,31 3 26,57 7 19,18 7 1,61 7 30 7

Показатели активности ферментативного звена эндогенной системы АОЗ

Активность ката-назы -43,23 2 -73,97 1 -83,55 1 -42,66 1 -7,32 4 9 1

Активность глута-шонпероксидазы 65,82 1 47,61 3 27,61 5 30,34 4 49,9 1 14 2

Церулоплазмин 29,27 5 43,56 4 -73,76 3 -34,5 2 23,52 2 16 3

Активность супер- оксиддисмутазы (СОД) 42,75 3 33,92 5 41,51 4 31,97 3 20,65 3 18 4

Активность перок-сидазы 40,87 4 56,97 2 82,53 2 27,48 5 -4,56 5 18 5

Активность глута-гионредуктазы Г 11,57 6 13,34 6 19,86 6 21,18 6 0,22 6 30 6

С использованием метода экстремальной группировки осуществлен выбор оптимального набора показателей, необходимых для верификации окси-дантного стресса при ишемическом инсульте, прогнозирования его течения и выбора адекватной терапии:

1. Диеновые коньюгаты, ОЕ/мл*ЮО (X)).

2. Малоновый диальдегид, мкМ/л (Х2).

3. Битирозиновые сшивки, ОЕ/мл (Х3).

4. Флуоресцирующие основания Шиффа, ОЕ/мл* 100 (Х4).

5. Суммарный показатель метаболитов оксида азота N02+1403, мкМ/л (Х}).

6. Витамин Е, мкМ/л (Х6).

7. Восстановленный глутатион, мМ/л (Х7).

8. Небелковые тиолы, мМ/л (Х$).

9. Активность глутатионпероксидазы, мкМ 08Н/л*мин*1000 (Хд).

Разработаны прогностические модели, в которых в качестве зависимых

переменных использовались значения отобранных показателей на третьи, пятые, седьмые и десятые сутки, в качестве независимых - значения тех же показателей в первые сутки. Модели строились отдельно для каждого показателя, причем в качестве дополнительной переменной было введено время (сутки). Отбор моделей со значимыми коэффициентами осуществлялся с использованием пошаговой регрессии. В результате выполненных расчетов получены следующие модели.

1. Диеновые коньюгаты

У = 4,48305-0,107573*х1 + 4,92381 *Х2 + 56,078*Х3 - 0,169812*Х4 + 0,279706*Х5 + 0,014095*Х6 - П,0717*Х7 + 2,13108*Х3 + 0,776439*Х, -

0,256182*1

2. Малоновый диальдегид

У =1,09522 + 0,000267528*Х, + 0,12735*Х2 + 0,900Ю5*Х3 -

0,00406097*Х4 + 0,00567611*X, + 0,000775435*Х6-0,0989118*Х? + 0,0284776*Х8 + 0,0311422*Х, - 0,047413*1

3. Битирозиновые сшивки

У = 0,330327 - 0,000129183*Х, - 0,00442996*Х2 + 0,0806042*Х3 -0,00122587*Х4 + 0,00415021*Х} - 0,00159364*Х6 - 0,158296*Х7 + 0,0187136*Хв + 0,00105859*Х9-0,00571955*1 4. Флуоресцирующие основания Шиффа

У = 15,918 + 0,0453679*Х, + 3,28882*Х2 + 43,7978*Х3 - 0,282989*Х4 -0,211183*Х5 + 0,228747*Хб + 3,9187*Х7 + 0,5815*Х8 + 1,24063*Х„ -0,758598*1

5. Суммарный показатель метаболитов оксида азота 1Ч02+Ж)3 У - 15,0486 - 0,0913148*Х, + 0,136264*Х2 + 20,7412 % - 0,0455084*Х4 + 0,130092*Х5 + 0,0542702*Х6 - 4,19437*ХГ + 2,27159*Х8 + 0,108157*Х9 -

0,800302*1

6. Витамин Е

У -=24,5687 - 0,0223689*Х, + 3,58808*Х2 + 3,5471*Х3 - 0,131895*Х4 -0,304288*Х5 + 0,159923*Х6 + 10,7517*Х7-2,!9651*Х8 + 0,0772439*Х, +

0,576618*1 7. Восстановленный глутатион Г = 0,42316 + 0,000152158*Х, - 0,015563*Х2 + 0,00561477*Х3 -0,00122101 *Х4 - 0,00106132*Х5 - 0,000616084*Хб - 0,0424596*Х7 -0,00806054 *Х8 + 0,0061651*Х9 + 0,000580615*1 8. Небелковые тиолы 7= 1,74615 - 0,00883662*Х, - 0,115914*Х2 - 0,398709*Х3 -0,0398516*Х4 + 0,0145029*Х5 + 0,109666*Хб + 3,96856*Ху 0,444111*Х8 + 0,0713636*Х9 + 0,132529*1 9. Активность глутатионпероксидазы Г = 12,7452 + 0,00786649*Х) - 0,669875*Х2 - 2,88791 *Х3 + 0,0893161*Х4

- 0,02672*Х, - 0,162383*Хб - 4,6426*Х7 + 0,404264*Хц-0,400525*Х, +

0,0771589*1

На основе полученных моделей возможно прогнозирование динамики оксидантного стресса для конкретного больного, что является основой для выбора адекватной схемы лечения.

Предложен алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок на основе визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса, используемый для интеллектуальной поддержки принятия решений врача о назначении патогенетической терапии (рис. 4).

В четвертой главе приводятся данные верификации результатов алгоритмизации диагностики и лечения больных с ишемическим инсультом.

Приведено наглядно-образное представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам свободнорадикального окисления липидов, белков и показателям активности эндогенной системы антиокси-дантной защиты включенных в общую схему алгоритма диагностики ишеми-ческого инсульта (рис. 5). В результате проведенного исследования принято решение о необходимости назначении патогенетической терапии, а именно антиоксидантов в комплексном лечении данного заболевания.

Предложена следующая схема применения препарата «Мексидол» в комплексном лечении ишемического инсульта.

1. Внутривенно капельно 600 мг препарата в сутки двухкратно с интервалом 12 часов по 300 мг на 200 мл физ. р-ра в течение 6 дней.

2. 200 мг препарата на 200 мл физ. р-ра внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 4 дней с переводом на пролонгированный таблетированный прием препарата в течение 2-3 недель по одной таблетке 2 раза в день.

Представлены результаты клинической апробации (рис. 6-8), показавшие, что применение антиоксиданта (мексидола) позволяет уменьшить активность свободнорадикального окисления липидов, белков и стимулирует

Рис. 4. Структурная схема адаптивного алгоритма

|Г_у*~ок ¡1 Л )

63 Метаболиты оксида азота 21.7to.12

□ Витамин Е |1л±о.«о2

□ Восстановленный глутатион о.321±о.сш

□ Небелковые тиолы }м±ом

□ Гл утати он пероксид аза 6.4510.016

ЕЭ Диеновые конъюгаты 43.3t0.05

Ш Малоновый диальдегид |.в»±1.м

□ Битирозиноеые сшивки о.змо.6«

□ Основания Шиффа *.2±о.7»

Рис. 5. Пример наглядно-образного представления сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам СРО и показателей А03 у больного П

эндогенную систему антиоксидантной защиты, тем самым способствует нивелированию функционального дисбаланса в ней, что обеспечивает мембра-нопротекторные действие, защищающее мембраны клеток от «пожара» окислительного стресса. С позиций доказательной медицины это позволяет рекомендовать антиоксиданты в комплексном лечении ишемического инсульта.

1 94±0 044 1.8910,043 1 ,»±0,023

'/......••"'. il.92i0.029; '■ш?//////, РР

1,46±0,058 1,4610,058 1,4б±0,058

1 сутки 5 сутки 11 сутки

□ Доноры Ш Основная группа И Контрольная группа

Рис, 6. Малоновый диальдегид, мкМ/л (различия достоверны при р < 0,05)

1 сутки 5 сутки 11 сутки

О Контрольная группа <3 Основная группа □ Доноры

Рис. 7. Восстановленный глутатион, мМ/л (различия достоверны при р < 0,05)

1 сутки 5 сутки 11 Сутки

О Контрольная группа ЕЮсновная группа □Доноры

Рис. 8. Активность глутатионпероксидазы, мкМ обн/л* мин* 1000 (различия достоверны при р < 0,05)

Динамика клинических данных по выраженности неврологического дефицита у больных с ишемическим инсультом основной и контрольной групп по унифицированной шкале Рэнкина за период лечения с первых по одиннадцатые сутки представлена на рис. 9

Анализируя полученные данные, можно сказать, что при приблизительно одинаковых исходных данных 3,9±0,8 балла по модифицированной шкале Рэнкина в основной группе пациентов, которым применялся препарат Мексидол, и 4,0±0,9 балла в контрольной группе больных, которым не применялся препарат, уже к пятому дню мы видим более значительное улучшение в основной группе и особенно это демонстрируется на одиннадцатый день заболевания. При этом средний балл у пациентов основной группы,

"Основная группа ""■"'"•Контрольная фуппа

Рис. 9. Динамика показателей тяжести инсульта по модифицированной шкале Рэнкина в основной и контрольной группе пациентов на первые, пятые и

одиннадцатые сутки лечения (различия достоверны при р < 0,05)

в комплексном лечении которым применялся препарат Мексидол, составил 2,16±0,4 балла, в сравнении с контрольной группой пациентов, которым не применялся препарат Мексидол, этот средний балл составил 2,5±0,6. Эти цифры подтверждают факт более высокого удельного веса больных в основной группе в сравнении с контрольной, которые по окончанию курса лечения имели независимую двигательную активность - меньше нуждались или не нуждались вовсе в посторонней помощи.

В заключении рассмотрены основные результаты работы.

В приложениях приведена индивидуальная карта пациента; используемые в работе шкалы оценки тяжести течения инсульта, результаты сравнения по ^критерию Стьюдента показателей лабораторного статуса в исследуемых группах на 1, 3, 5, 7 и 10 сутки, акты внедрения результатов диссертационной работы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Проведен системный анализ особенностей этиопатогенетического процесса при ишемическом инсульте и путей повышения эффективности диагностики и лечения на основе алгоритмизации и моделирования взаимодействия процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты.

2. Предложен диагностический алгоритм выбора последовательности использования инструментальных и лабораторных методов, включающий нейровизуализацию и результаты биохимических исследований, позволяю-

щий проводить топическую и дифференциальную диагностику ишемическо-го инсульта.

3. Выявленные динамические характеристики параметров лабораторного статуса больных с ишемическим инсультом позволили верифицировать два блока формирования оксидантного стресса: интенсификацию свободно-радикального окисления липидов и белков; функциональный дисбаланс активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты.

4. Установлено, что временные характеристики параметров лабораторного статуса указывают на длительность развития оксидантного стресса при ишемическом инсульте с первых по десятые сутки.

5. Сравнение показателей лабораторного статуса групп больных с ате-ротромботическим, кардиоэмболическим и лакунарным патогенетическим вариантом развития ишемического инсульта, выполненное с использованием и критерия Стьюдента, позволило доказать отсутствие достоверных различий в выделенных группах и подтвердило факт наличия оксидантного стресса, как неспецифического звена сложной цепи патогенеза развития заболевания.

6. Сформированы прогностические модели течения оксидантного стресса при ишемическом инсульте, основанные на оптимизированном наборе наиболее значимых показателей лабораторного статуса, отобранных с использованием метода экстремальной группировки.

7. Предложено наглядно-образное представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам свободнорадикального окисления липидов, белков и показателям активности эндогенной системы антиоксидантной защиты, дополняющее общую схему алгоритма диагностики ишемического инсульта.

8. Разработан алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых при графической интерпретации динамики компонентов лабораторного статуса верифицирующего оксидантный стресс при ишемическом инсульте, обеспечивающий интеллектуальную поддержку принятия решений врача при назначении патогенетической терапии.

9. Разработаны рекомендации по применению в комплексном лечении ишемического инсульта антиоксиданта «Мексидол», уменьшающего, с позиций доказательной медицины, активность свободнорадикального окисления липидов, белков и стимулирующего эндогенную систему антиоксидантной защиты, что способствует нивелированию функционального дисбаланса в ней и обеспечивает мембранопротекторное действие, защищающее мембраны клеток от «пожара» окислительного стресса, и на основании позитивного клинического эффекта, а именно: удельный вес пациентов с независимой двигательной активностью, которая является индикатором качества лечения, в основной группе в сравнении с контрольной получен достоверно выше.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

]. Мероприятия по оптимизации оказания специализированной высокотехнологичной медицинской помощи больным с инсультом в Воронежском регионе / М.А. Луцкий, К.А. Разинкин, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал теоретической и практической биологии и медицины. - М., 2007. -Т.6. №3. - С. 609-611.

2. Луцкий М.А. Окислительный стресс в патогенезе инсульта / Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. ИНСУЛЬТ приложение к журналу. - 2007. - Вып. 21. -С. 37-42.

3. Луцкий М.А. Динамика параметров свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты при ишемическом инсульте / М.АЛуцкий, К.А. Разинкин, А.П. Анибал // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: Журнал теоретической и практической биологии и медицины. — М., 2008. -Т.7. № 3. -С. 759762.

Статьи и материалы конференций

4. Луцкий М.А. Значение свободнорадикального окисления липидов и белков в жизнедеятельности организма / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. - Воронеж, 2006. - С. 67-71 .

5. Луцкий М.А. Окислительный стресс при мозговом инсульте/ М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. - Воронеж, 2006. - С. 73-76 .

6. Динамика параметров интенсивности свободнорадикального окисления и показателей активности системы антиоксидантной защиты, верифицирующая временной фактор окислительного стресса при ишемическом инсульте/ М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, С.С. Крылова, А.П. Анибал // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. - Воронеж, 2006. - С. 77-79.

7. Клиническое обоснование применения антиоксиданта - Мексидола в дозе 600 мг/сут в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, С.С. Крылова, А.П. Анибал // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. - Воронеж, 2006.-С. 79-81.

8. Эпидемиологические аспекты смертности и летальности от инсульта в Воронежском регионе по данным регистра / М.А'. Луцкий, А.П. Скороходов, С.Н. Афанасьев, Е.С. Ананьева, А.П. Анибал // Актуальные вопросы

неврологии: материалы областной конференции неврологов . - Воронеж, 2006.-С. 71-72.

9. Луцкий М.А. Окислительный стресс в патогенезе ишемического инсульта / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Состояние здоровья населения Центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии: материалы XX Межрегион, науч.-практ. конф. - Липецк, 2007. -С. 47-52 .

10. Луцкий М.А. Нейрореабилитация — актуальное направление в комплексном лечении больных с инсультом / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Состояние здоровья населения Центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии: материалы XX Межрегион, науч.-практ. конф. - Липецк, 2007,- С. 65-68 .

11. Луцкий М.А. Проблемы инсульта в детском возрасте / М.А.Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Состояние здоровья населения Центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии: материалы XX Межрегион. науч.-практ. конф. - Липецк, 2007. - С. 156-158.

12. Процессы свободнорадикального окисления липидов и белков в норме и патологии / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, О.В. Золотарев, Е.С. Ананьева, А.П. Анибал // Состояние здоровья населения Центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии: материалы XX Межрегион, науч.-практ. конф. - Липецк, 2007,- С. 430-435 .

13. Роль окислительного стресса в патогенезе развития ишемического инсульта / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал, Т.А. Терезанова // Журнал теоретической и практической медицины. - 2007- Т. 5. № 2. - С. 96-100.

14. Луцкий М.А. Окислительный стресс в патогенезе цереброваску-лярных заболеваний / М.АЛуцкий, Р.В.Тонких, А.П.Анибал // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение к журналу ИНСУЛЬТ, 2007: материалы II Российского Международного конгресса Цереброваску-лярная патология и инсульт. - М., 2007. - С.233-234.

15. Анибал А.П. Взаимодействие процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты при ишемическом инсульте / А.П.Анибал // Журнал теоретической и практической медицины. -2008. - Т. 6. № 2. - С. 139-142 .

Подписано в печать 24.12.2009.

Формат 60x84/16. Бумага для множительных аппаратов.

Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №

Л

ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» 394026 Воронеж, Московский просп., 14

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ.

1.1. Особенности этиологии и патогенеза развития ишемического инсульта.

1.2. Анализ свободнорадикального окисления липидов, белков и взаимодействие с эндогенной системой антиоксидантной защиты в норме и патологии.

1.3. Использование системного анализа и методов моделирования для исследования механизмов развития оксидантного стресса в патогенезе ишемического инсульта.

1.4. Цель и задачи исследования.

ГЛАВА 2. МЕТОДИКА КЛИНИЧЕСКОГО, ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО,

И ЛАБОРАТОРНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ.

2.1. Клиническая характеристика больных с ишемическим инсультом.

2.2. Результаты инструментальных методов исследования в диагностике ишемического инсульта.

2.3. Лабораторные методы исследования свободнорадикального окисления липидов, белков и показателей активности эндогенной системы антиоксидантной защиты.

Выводы второй главы.

ГЛАВА 3. МНОГОФАЗНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ КОРРЕЛЯЦИЙ ЛАБОРАТОРНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ.

3.1. Визуальная трансформация результатов лабораторных исследований больных с ишемическим инсультом.

3.2. Оценка значимости и выбор показателей для моделирования метаболических корреляций при ишемическом инсульте.

3.3. Прогнозирование течения оксидантного стресса при ишемическом инсульте.

3.4. Адаптивная коррекция экспертных оценок на основе визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса.

Выводы третьей главы.

ГЛАВА 4. ВЕРИФИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ АЛГОРИТМИЗАЦИИ

ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ.

4.1. Формирование клинико-ориентированных результатов моделирования по данным исследования пациентов с ишемическим инсультом.

4.2. Результаты клинического и лабораторного анализа эффективности применения антиоксиданта - препарата «Мексидол» в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом.

Выводы четвертой главы.

Актуальность темы. Цереброваскулярные заболевания и инсульт занимают ведущее место среди главных причин заболеваемости и смертности и являются лидирующими факторами первичной инвалидизации. В 2005 году в мире инсульт явился причиной 5,7 млн. летальных исходов, и как результат этого мозговой инсульт объявлен глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью народонаселения земного шара.

Ведущей причиной смертности населения России являются сердечнососудистые заболевания. За последние 5 лет в Российской Федерации от сердечно-сосудистых заболеваний умерло 6,4 млн. человек. Эта цифра указывает на значительный вклад смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в уменьшение народонаселения Российской Федерации, которая составляет ежегодно 700 тыс. Коэффициент общей смертности населения Российской Федерации увеличился с 1990 года, когда он равнялся 11,2 на 1000, до 16,4 в 2006 году, то есть на 44%.

Сосудистые заболевания мозга занимают второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения — 39%, а в общей смертности населения Российской Федерации - 23,4%. Ежегодная смертность от инсульта в России одна из наиболее высоких в мире - 175 на 100 тысяч населения [15, 16, 18,24, 92, 97].

Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения, по данным Национального регистра инсульта 31% пациентов, перенесших инсульт, требуют посторонней помощи по уходу, а 20% не могут самостоятельно ходить. По данным эпидемиологических исследований, проведенных НАБИ в Российской Федерации, количество пациентов, перенесших инсульт, перешагнуло рубеж 500 тыс. в год. Таким образом, инсульт является не только значимой медицинской, но стратегически важной, социальной и экономической проблемой.

Изучение сложных патогенетических механизмов развития ишемиче-ского инсульта в аспекте обоснования и назначения эффективной патогенетической терапии имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение. Оксидантный стресс как патогенетический механизм развития ишемического инсульта начинает формироваться с первых часов развития сосудистой катастрофы, постепенно набирая интенсивность в течение первых суток и продолжается 7-10 дней заболевания [24, 33, 35, 43, 54, 59, 67, 77, 87, 92, 93, 101, 134, 175].

Необходим анализ взаимодействия интенсивности свободнорадикаль-ного окисления липидов, белков и активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты в аспекте верификации оксидантного стресса при ишемическом инсульте.

Для подобного исследования требуется использование методов системного анализа, математической статистики и моделирования, позволяющих комплексно подойти к решению данной задачи, получить обоснованные оценки и разработать прогностические модели и алгоритмы интеллектуальной поддержки врача при выборе тактики лечебных мероприятий.

Таким образом, актуальность предлагаемой диссертации определяется необходимостью анализа взаимодействия процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты, результаты которого являются основой для разработки алгоритмов и моделей выбора тактики лечения больных с ишемическим инсультом.

Работа является фрагментом отраслевой программы научных исследований по неврологии «Разработка и совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики острых и хронических заболеваний нервной системы».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является анализ взаимодействия интенсивности свободнорадикального окисления липидов, белков и активности ферментативного, неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты на основе многофазного моделирования показателей лабораторного статуса с прогнозированием оксидантного стресса при ишемическом инсульте и адаптивной коррекцией выбора лечения.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: провести анализ путей повышения эффективности диагностики ише-мического инсульта на основе стандартных методов и диагностических алгоритмов выбора последовательности использования инструментальных и лабораторных методов; на основании полученных данных исследований проанализировать характеристики параметров и показателей лабораторного статуса и верифицировать формирование оксидантного стресса при ишемическом инсульте и длительность его развития с первых по десятые сутки; построить прогностические модели течения оксидантного стресса при ишемическом инсульте, основанные на оптимизированном наборе наиболее значимых показателей лабораторного статуса; разработать алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок формируемых за счет визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса оксидантного стресса при ишемическом инсульте; сформировать наглядно-образное представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам свободнорадикального окисления липидов, белков и показателям активности эндогенной системы антиоксидантной защиты; обосновать с позиций доказательной медицины целесообразность назначения антиоксидантов в комплексной терапии ишемического инсульта.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались: основные клинические, лабораторные, рентгенологические методы, методы системного анализа, теории управления в медицинских системах, математического моделирования, теории вероятностей и математической статистики.

Новизна исследований: В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной: алгоритм исследования лабораторного статуса больных с ишемическим инсультом, позволивший верифицировать два блока формирования окси-дантного стресса: интенсификацию свободнорадикального окисления липи-дов и белков; функциональный дисбаланс активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты; прогностические модели течения оксидантного стресса при ишемиче-ском инсульте, основанные на оптимизированном наборе наиболее значимых показателей лабораторного статуса, отобранных с использованием метода экстремальной группировки параметров; статистическое сравнение групп больных с атеротромботическим, кар-диоэмболическим и лакунарным патогенетическим вариантом развития ише-мического инсульта, позволившее доказать отсутствие достоверных различий показателей лабораторного статуса в выделенных группах, подтвердившее факт наличия оксидантного стресса, как неспецифического звена сложной цепи патогенеза развития заболевания; алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых за счет визуальных представлений при графической интерпретации динамики составляющих компонентов лабораторного статуса, верифицирующий окси-дантный стресс при ишемическом инсульте, обеспечивающий интеллектуальную поддержку принятия решений врача при назначении патогенетической терапии.

Практическая значимость и реализация результатов работы. В результате проведенного исследования верифицирован оксидантный стресс при ишемическом инсульте, который требует назначения антиоксидантов в комплексном лечении.

Доказано отсутствие различий в формировании оксидантного стресса и его интенсивности при различных вариантах развития ишемического инсульта, что позволяет сформулировать единый подход в патогенетической терапии.

Разработан комплекс алгоритмов и моделей прогнозирования динамики развития оксидантного стресса и адаптивной коррекции экспертных оценок формируемых за счет визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса, являющийся основой для системы интеллектуальной поддержки принятия решений врача о выборе тактики лечения.

Основные результаты диссертационной работы внедрены клиническую практику нейрососудистых отделений ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1», МУЗ «ГКБ скорой медицинской помощи «10» (г. Воронеж), а также в учебный процесс кафедры неврологии ГОУ ВПО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко.

Практическая апробация применения антиоксидантов в комплексном лечении ишемического инсульта показала эффективность препарата «Мексич дол», что позволяет рекомендовать его к широкому внедрению в практическое здравоохранение.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конгрессах, конференциях и семинарах: областной конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Воронеж, 2006); XX Межрегиональной научно-практической конференции «Состояние здоровья населения центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии» (Липецк, 2007); II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Москва, 2007); Межкафедральном заседании кафедр неврологии, госпитальной хирургии, скорой медицинской помощи, анестезиологии и реаниматологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко «Актуальные вопросы этиопатогенеза, дифференциальной диагностики и оказания помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения» (Воронеж, 2008).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка литературы из 178 наименований. Основная часть изложена на 144 страницах, содержит 62 рисунка, 3 таблицы, 8 приложений.

Выводы четвертой главы

1. Наглядно-образное представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам свободнорадикального окисления липидов, белков и показателям активности эндогенной системы антиоксидантной защиты включенное в общую схему алгоритма диагностики ишемического инсульта обеспечивает интеллектуальную поддержку принятия решений врача о назначении патогенетической терапии, а именно антиоксидантов в комплексном лечении этого заболевания.

2. Антиоксидант - мексидол уменьшает активность свободнорадикального окисления липидов, белков и стимулирует эндогенную систему антиоксидантной защиты, тем самым способствует нивелированию функционального дисбаланса в ней, что обеспечивает мембранопротекторное действие, защищающее мембраны клеток от пожара окислительного стресса и с позиций доказательной медицины это позволяет рекомендовать антиоксиданты в комплексном лечении ишемического инсульта.

3. Удельный вес пациентов с независимой двигательной активностью, которая является индикатором качества лечения, по окончании курса терапии в основной группе в сравнении с контрольной был выше на 14%, что подтверждает позитивный клинический эффект от применения препарата Мексидол в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение патогенетических механизмов ишемического инсульта в аспекте своевременного назначения патогенетической терапии является наиболее перспективным и эффективным направлением современной неврологии.

Использование современных методов и средств системного анализа, обработки информации и моделирования длительности и интенсивности окислительного стресса при ишемическом инсульте позволит повысить эффективности диагностики и выбора тактики лечения.

Этим направлениям и посвящена настоящая работа, в ходе выполнения которой были получены следующие результаты:

1. Проведен системный анализ особенностей этиопатогенетического процесса при ишемическом инсульте и путей повышения эффективности диагностики и лечения на основе алгоритмизации и моделирования взаимодействия процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты.

2. Предложен диагностический алгоритм выбора последовательности использования инструментальных и лабораторных методов, включающий нейровизуализацию и результаты биохимических исследований, позволяющий проводить топическую и дифференциальную диагностику ишемического инсульта.

3. Выявленные динамические характеристики параметров лабораторного статуса больных с ишемическим инсультом позволили верифицировать два блока формирования оксидантного стресса: интенсификацию свободнорадикального окисления липидов и белков; функциональный дисбаланс активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты.

4. Установлено, что временные характеристики параметров лабораторного статуса указывают на длительность развития оксидантного стресса при ишемическом инсульте с первых по десятые сутки.

5. Сравнение показателей лабораторного статуса групп больных с ате-ротромботическим, кардиоэмболическим и лакунарным патогенетическим вариантом развития ишемического инсульта, выполненное с использованием t-критерия Стьюдента, позволило доказать отсутствие достоверных различий в выделенных группах и подтвердило факт наличия оксидантного стресса, как неспецифического звена сложной цепи патогенеза развития заболевания;

6. Сформированы прогностические модели течения оксидантного стресса при ишемическом инсульте, основанные на оптимизированном наборе наиболее значимых показателей лабораторного статуса, отобранных с использованием метода экстремальной группировки.

7. Предложено наглядно-образное представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам свободнорадикального окисления липидов, белков и показателям активности эндогенной системы антиоксидантной защиты, дополняющее общую схему алгоритма диагностики ишемического инсульта.

8. Разработан алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых за счет визуальных представлений при графической интерпретации динамики составляющих компонентов лабораторного статуса, верифицирующий оксидантный стресс при ишемическом инсульте, обеспечивающий интеллектуальную поддержку принятия решений врача при назначении патогенетической терапии.

9. Разработаны рекомендации по применению в комплексном лечении ишемического инсульта антиоксиданта «Мексидол», уменьшающего, с позиций доказательной медицины, активность свободнорадикального окисления липидов, белков и стимулирующего эндогенную систему антиоксидантной защиты, что способствует нивелированию функционального дисбаланса в ней и обеспечивает мембранопротекторное действие, защищающее мембраны клеток от «пожара» окислительного стресса, и на основании позитивного клинического эффекта, а именно: удельный вес пациентов с независимой двигательной активностью, которая является индикатором качества лечения, в основной группе в сравнении с контрольной получен достоверно выше.

1. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества/ Ж.И.Абрамова, Г.И. Оксингендлер - Л.: Наука, 1985. -227 с.

2. Айвазян С.А. Прикладная статистика и основы эконометрики/ С.А. Айвазян, В.С.Мхитарян.-М.: ЮНИТИ, 1998.- 1022 с.

3. Айвазян С.А. Прикладная статистика: исследование зависимостей: справ, изд./ под ред. С.А. Айвазяна, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин. М.: Финансы и статистика, 1985 - 487с.

4. Айвазян С.А. Прикладная статистика: основы моделирования и первичная обработка данных: справ, изд./ под ред. С.А. Айвазяна/ С.А. Айвазян, И.С.Енюков, Л.Д.Мешалкин . М.: Финансы и статистика, 1983.- 487 с.

5. Анализ динамики составляющих лабораторного статуса, верифицирующий окислительный стресс при инсульте / М. А. Луцкий и др.// Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2006. - Т. 5, № 4. -С. 719-723.

6. Анибал А.П. Взаимодействие процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты при ишемическом инсульте/ А.П. Анибал // Журнал теоретической и практической медицины. -2008. Т.6, №2. -С. 139-142.

7. Аникеева С.П. К методике стабилизации свободных SH-групп восстановленного глутатиона / С.П.Аникеева // Лаб. дело 1972 - №9. -С. 571572.

8. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте/ З.А. Сус-лина и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2000. -№10 - С.34-38

9. Антонов М.П. Особенности определения активности церулоплаз-мина с п-фенилендиамином в качестве субстрата/ М.П. Антонов / / Лаб. дело. -1985.- № 6.- С. 335- 338.

10. Беллман Р. Математические модели в медицине/ Р. Беллман. М.: Мир, 1987.

11. Беляков Н.А. Антиоксидантная активность биологических жидкостей человека: методология и клиническое значение/ Н.А. Беляков // Эфферентная терапия. 2005 - T.l 1, №1- С. 5-21.

12. Беридзе М.З. Динамика азотзависимого оксидантного стресса в острой стадии ишемического инсульта / М.З. Беридзе // Инсульт: приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова— М.: Медиа Сфера, 2005- Вып.13. -С. 59-62.

13. Биологическая и медицинская кибернетика: справочник / О.П. Минцер и др. Киев: Наукова думка, 1986.

14. Васильков Ю.В. Компьютерные технологий вычислений в математическом моделировании: учеб. пособие/ Ю.В. Васильков, Н.Н. Василько-ва М.: Финансы и статистика, 1999. —256 с.

15. Верещагин Н.В. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики/Н.В.Верещагин, М.А.Пирадов, З.А.Суслина. -М.: Интермедика, 2002. -206 с.

16. Виберс Дэвид О. Инсульт. Клиническое руководство/ О. Д. Ви-берс.-М.: Диалект, 2001.-607 с.

17. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга / И.В. Викторов // Вестник РАМН. -2000. -№4.-С. 5-10.

18. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение/ Б.С.Виленский . -СПб: Фолиант, 2002.- 398 с.

19. Виленский Б.С. Неотложные состояния в неврологии/ Б.С.Виленский. -СПб, 2004. -509 с.

20. Виничук С.М. Окислительный стресс при остром ишемическом инсульте и его коррекция с использованием антиоксиданта Мексидола / С.М. Виничук//Международный неврологический журнал-2006. -№1(5).-С. 18-22

21. Воронина Т.А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии/ Т.А.Воронина. М., 2002. -14с.

22. Гасников В.К. Методика изучения степени достижения целей здравоохранения на основе системного анализа и экспертных оценок : метод, реком./ В.К.Гасников. Ижевск, 1998. -19 с.

23. Гасников В.К. Основы научного управления и информатизации в здравоохранении: учеб пособ./ В.К. Гасников / под ред. В.Н. Савельева , В.Ф. Мартыненко. Ижевск:Вектор, 1997 - 169 с.

24. Геморрагический инсульт / под ред. В.И.Скворцовой, В.В. Крыловой. —М.: Геотар-медиа, 2005 154с.

25. Гланц Ст. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / под ред. Н.Е. Бузинкашвили, Д.В. Самойлова-М.:Практика, 1999.

26. Глинский В.В. Статистический анализ: учебное пособие/ В.В.Глинский, В.Г.Ионин. -М.: Информационно-издательский дом Филинъ, 1998.-264 с.

27. Голиков П.П. Метод определения нитрита/нитрата (NOx) в сыворотке крови / П.П. Голиков // Вопр. биомед. Химии — 2004 №1- С. 79-85

28. Голиков П.П. Методика определения оксида азота (NOx) в спинномозговой жидкости у нейрохирургических больных/П.П.Голиков // Нейрохирургия.- 2003.- №3 С. 35-37.

29. Голубев B.JI. Неврологические синдромы / B.JI. Голубев, A.M. Вейн. -М.: Эйдос-Медиа, 2002. -831 с.

30. Григорова И.А. Ишемический церебральный инсульт: современные представления о патогенезе и принципах лечения/ И.А. Григорова // Харьк. мед. журн.- 1997. №2. -С. 30-32 .

31. Гринберг Дэвид А. Неврология/ А. Д. Гринберг. -М.: МЕДпресс-информ, 2004- 512 с.

32. Гусев Е.И. Неврологические симптомы, синдромы и болезни/ Е.И.Гусев, А.С.Никифоров. -М.: Гэотар-медиа, 2006 1182 с.

33. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга/ Е.И.Гусев, В.И.Скворцова-М.: Медицина, 2001.-327 с.

34. Гусев Е.И. Методы исследования в неврологии и нейрохирургии/ Е.И.Гусев. -М.: Нолидж, 2000. -330 с.

35. Гусев Е.И. Терапия ишемического инсульта/ Е.И.Гусев // ConsiliumMedicum—2003. —спец. Вып. — С. 18-25.

36. Двинская JL М. Определение переокисления липидов ткани с помощью теста 2-тиобарбитуровой кислотой : метод.указания/ Л.М.Двинская-Боровск, 1980.-С. 37-40.

37. Дубинина Е. Е. Активность и изоферментный спектр супероксид-дисмутазы эритроцитов и плазмы крови человека/ Е.Е. Дубинина // Лаб. дело.-1983.-№ 10.-С . 30-32.

38. Дюк В. Информационные технологии в медико-биологических исследованиях / В. Дюк, В. Эммануэль. = СПб.: Питер, 2003. — 528.

39. Зацепина С.А. Теория управления: учеб. пособие / С.А.Зацепина, Я.Е. Львович, В.Н. Фролов. -Воронеж: ВГУ, 1989.

40. Зацепина С.А. Управление в биотехнических и медицинских системах/ под ред. В.Н. Фролова: учеб. пособие/ С.А.Зацепина, Я.Е. Львович, М.В. Фролов. Воронеж, 1994. -145 с.

41. Значение свободнорадикального окисления липидов и белков в жизнедеятельности организма/ М.А. Луцкий и др. // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов . -Воронеж, 2006.-С. 67-71 .

42. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики:краткое руководство для врачей / под ред. Н.В.Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной. -М., 2002. -206с.

43. Кант В.И. Математические модели и моделирование в здравоохранении/ В.И. Кант. М.: Медицина, 1987.

44. Кисилевич Р. Ш. Об определении витамина Е в крови/ Р.Ш. Киси-левич // Лаб. дело. 1972. №8. С. 473-475.

45. Клиническая лабораторная диагностика: справочное издание / И.П. Кондрахин и др. М., 1985.- 287 с.

46. Кореневский Н.А. Автоматизированные медико-технологические системы / Н.А.Кореневский, В.А.Ситарчук, А.Г.Устинов.— Курск: Изд-во КГТУ, 1995.

47. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы/ М.А. Ко-ролюк // Лаб. дело.-1988.-№1.-С.16-19

48. Костюк В.А. Спектрофотометрическое определение диеновых коньюгатов /В.А. Костюк, И.А. Потапович, Е.Ф. Лунец // Вопр. мед.химии. -1984.- №30(4).- С. 125-127.

49. Литвиненко Ю.В. Алгоритмы прогнозирования состояний пациента. Воронеж: ВГТУ, 2004. - 126 с.

50. Луцкий М.А. Формирование однородных групп объектов в медицинских системах на основе методов классификации и энтропийных оценок / М.А. Луцкий, Я.Е. Львович, О.Н. Чопоров // Компьютеризация а медицине :сб. науч. тр. Воронеж, 2001. -С. 199-206.

51. Луцкий М.А. Алгоритмизация прогностического моделирования при исследовании биомедицинских систем /М.А. Луцкий, А.В. Паринов, О.Н. Чопоров / Оптимизация и моделирование в автоматизированных системах: межвуз. сб. науч. тр. -Воронеж: ВГТУ, 2001 С. 59-64.

52. Луцкий М.А. Инструментальная система классификационно-прогностического моделирования и интегральных оценок эффективности / М.А.Луцкий, Г.Н. Ролдугин , О.Н. Чопоров / Прикладные задачи моделирования и оптимизации: сб. тр. — Воронеж, 2001. -С. 187-192.

53. Луцкий М.А. Инструментальная система классификационно-прогностического моделирования и интегральных оценок эффективности/ М.А. Луцкий, Г.Н. Ролдугин, О.Н. Чопоров // Прикладные задачи моделирования и оптимизации: сб.тр. Воронеж, 2001. -С. 187-192.

54. Луцкий М.А. Лабораторное исследование параметов перекиси ого окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма : методическое пособие/ М.А.Луцкий, М.И. Рецкий, Н.П. Мещеряков. Воронеж. 2001.-42 с.

55. Луцкий М.А. Методика формирования информационной базы для моделирования медицинских систем/ М.А.Луцкий, к'.А. Разинкин, О.Н. Чопоров // Компьютеризация а медицине : сб. науч. тр.- Воронеж, 2001. -С. 199-206.

56. Луцкий М.А. Окислительный стресс при инсульте / М. А. Луцкий, С. С. Крылова, Е. С. Ананьева// 9 Всероссийский съезд неврологов, Ярославль, 29 мая 2 июня 2006 г. - Ярославль, 2006. - С. 434.

57. Львович Я.Е. Моделирование биотехнических и медицинских систем : учеб. пособие / под ред. В.Н. Фролова. Воронеж: ИзВГТУ, 1994.

58. Львович Я.Е. Разработка формализованных классификационных моделей для дифференциальной диагностики рассеянного склероза /Я.Е. Львович, М.А. Луцкий, О.Н. Чопоров / Журнал Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2002. — №2. — С.

59. Львович Я.Е. Формирование однородных групп объектов в медицинских системах на основе методов классификации и энтропийных оценок/ Я.Е. Львович, М.А. Луцкий, О.Н. Чопоров // Компьютеризация а медицине. -Воронеж, 2001.-С. 199-206.

60. Любшина О.В. Антиоксидантная терапия инсульта на догоспитальном и госпитальном этапах/ О.В. Любшина, В.В. Бобахов. -М. , 2000. -16 с.

61. Максимова М.Ю. Перекисное окисление липидов и гемостатиче-ская активация при ишемическом инсульте: дис. канд. мед. наук / М.Ю.Максимова.—М., 1996.—125 с.

62. Мартынов М.Ю. Хроническая сосудистая мозговая недостаточность и ишемический инсульт: автореф. дис. Канд. мед. наук / М.Ю. Мартынов.-М., 2002.-48с.

63. Медик В.А. Математическая статистика в медицине: учеб. пособие / В.А. Медик, М.С. Токмачев. М.: Финансы и статистика, 2007. - 800 с.

64. Мельникова Е.В. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита при ишемическом инсульте и артериальной гипертензии: (Клини-ко-эксперим. исслед.) : автореф. дис. канд. мед. наук / Е.В.Мельникова. -СПб., 1996. 19 с.

65. Мероприятия по оптимизации оказания специализированной высокотехнологичной медицинской помощи больным с инсультом в Воронежском регионе / М.А. Луцкий и др. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2007. Т. 6, № 3. -С. 609-611.

66. Миронов Н.В. Применение препарата Мексидол в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом в восстановительном периоде/ Н.В. Миронов, В.В.Суднева, И.И.Горяйнова // Кремлевская медицина-2001.- №2- С.27-29

67. Мументалер Марко. Неврология/ М. Мументалер, X. Маттле. -М., 2007.-917 с.

68. Мышкис А.Д. Элементы теории математических моделей/А.Д. Мышкис. М.: Физматлит, 1994. - 192 с.

69. Нейропсихическая диагностика / под ред. Е.Д. Хомской- М.: Медицина, 2004. 124с.

70. Никифоров А.С. Клиническая неврология в трех томах /

71. A.С.Никифоров, А.Н. Коновалов, Е.И. Гусев . М.: Медицина, 2002.

72. Новосельцев В.Н. Теория управления и биосистемы/

73. B.Н.Новосельцев.-М.: Наука, 1978.

74. Окислительный стресс в патогенезе инсульта/ М.А. Луцкий и др. //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, ИНСУЛЬТ: приложение к журналу. —2007. Вып. 21. -С. 37-42.

75. Окислительный стресс при мозговом инсульте/ М.А.Луцкий и др. // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. Воронеж, 2006. -С. 73-76 .

76. Плотникова Т.М. Антигипоксанты как средства церебропротек-торной терапии ишемического инсульта: автореф. дис. д-ра биол. наук / Т.М. Плотникова. Томск, 1998. - 47 с.

77. Проблемы инсульта в детском возрасте/ М.А.Луцкий и др. // Состояние здоровья населения центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии: материалы XX Межрегиональной научно-практической конференции. Липецк, 2007. -С. 156-158.

78. Путилина Ф.Е. Определение содержания восстановленного глута-тиона в тканях / Т.М. Путилина // Методика биохимических исследований / под ред. М.Л. Прохоровой.- Л.: Ленинградский университет, 1982.- С. 183187

79. Рейхерт Л. И. Состояние антиоксидантных механизмов при ише-мических инсультах / Л.И.Рейхарт // Казан, мед. журн. 1999. - N 5. -С. 371373.

80. Рейхерт Л. И. Состояние мембрано-дестабилизирующих процессов и их коррекция при мозговых инсультах : автореф. дис. д-ра мед. наук/ Л.И.Рейхарт. Казань, 1998. - 41 с.

81. Роль окислительного стресса в патогенезе развития ишемического инсульта/ М.А. Луцкий и др. //Журнал теоретической и практической медицины. -2007. Т. 5, № 2. -С. 96-100.

82. Румянцева С. Влияние цитофлавина на параметры свободнорадикального гомеостаза/ С. Румянцева, А. Коваленко, М. Романцов // Врач: Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал. -М.: Русский врач, 2004. -N11. -С. 59-60.

83. Семенов В. Л. Метод определения антиокислительной активности биологического материала / В.Л. Семенов // Укр. биохим. журнал — 1985.- Т. 57, №3. -С. 50-52.

84. Скворцова В.И. Вторичная профилактика инсульта/ В.И. Скворцо-ва, И.Е.Чазова, Л.В. Стаховская. -М., 2002. 118 с.

85. Скворцова В.И. Клинический и нейрофизиологический мониторинг, метаболическая терапия в остром периоде церебрального ишемического инсульта: автореф. дис. д-ра мед. наук / В.И.Скворцова. М. 1993.

86. Скворцова В.И. Медицинская и социальная значимость проблемы инсульта/ В. И. Скворцова // Качество жизни. -М.: Медицина, 2004. -№4.-С. 10-12

87. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии / В.И.Скворцова // Журнал невропатологии и психиатрии-2003-№9.—С.20-25.

88. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга. Инсульт. Приложение/ В.И. Скворцова // Журн. неврол. и психиатрии. -2001.-№2.-С. 12-18.

89. Старение и нейродегенеративные расстройства: когнитивные и двигательные нарушения / под ред. Н.Н. Яхно. —М.: Sender, 2005. — С. 215.

90. Стародубов В.И. Сбережение народа зависит от Вас! Врачам общеобразовательных учреждений/ В.И.Стародубов. -М. ГЭОТАР-Медиа, 2006.-63 с.

91. Старченко А.А. Справочное руководство клинической нейрореа-ниматологии/ А.А. Старченко.-СПб, 2002. -664 с.

92. Тен Э. В. Экспресс-метод определения активности церулоплазми-на в сыворотке крови / Э.В.Тен //Лаб. дело. -1981. -№6. -С.334-335.

93. Технология системного моделирования / Е.Ф. Аврамчук и др. / под общ. ред. С.В. Емельянова . М.: Машиностроение, 1988.

94. Тул Джеймс Ф. Сосудистые заболевания головного мозга/ Ф. Тул Джеймс. -М.: Гэотар-медиа, 2007.- 590 с.

95. Тюрин Ю.Н. Анализ данных на компьютере/под ред. В.Э. Фигурнова/ Ю.Н. Тюрин, А.А.Макаров. М.: ИД «ФОРУМ», 2008. - 368 с.

96. Федин А.И. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения/ А.И. Федин, С.А.Румянцева.- М., 2002. -256 с.

97. Федин А.И., Румянцева С.А. Применение антиоксиданта «Мексидол» у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения: методические рекомендации/А.И. Федин, С.А.Румянцева. М., 2000. - 16 с.

98. Федорков Е.Д. Моделирование и оптимизация дуальных динамических объектов в медицине/ Е.Д. Федорков Воронеж, ВГТУ, 1997.

99. Фролов В.Н. Выбор тактики лечения с применением математических методов/В.Н.Фролов.-Воронеж: ВГУ, 1997.

100. Фролов В.Н. Моделирование и оптимизация сложных систем (избранные главы)/ В.Н. Фролов.-Воронеж: ВГТУ, 1997. -151 с.

101. Фролов В.Н. Проблемы оптимизации выбора в прикладных задачах / В.Н.Фролов, Я.Е. Львович, С.Л. Подвальный. —Воронеж, 1997: ВГУ — 198 с.

102. Халафян А.А. Статистический анализ данных. М.: ООО «Бином-Пресс», 2008.-512 с.

103. Чевари С.Т. Определение антиоксидантных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте/ С.Т. Чевари, Т. Андял, Я. Штренгер // Лаб.дело.- 1991- №10. -С. 9-13

104. Чопоров О.Н. Базы и банки данных: учеб. пособие/ О.Н. Чопоров, О.В.Бухонова. -Воронеж, ВГТУ, 2000. -146 с.

105. Чумаков В. Н. Активность цинк, медьсодержащей супероксидцис-мутазы в тканях в норме и при гипоксии / В.Н.Чумаков, Л.Ф. Осинская //Вопросы мед. химии. -1979. № 3. - С . 261-266.

106. Чумаков В.Н. Количественный метод определения активности цинк, медь-зависимой супероксиддисмутазы в биологическом материале / В.Н.Чумаков // Вопросы мед. химии. -1979.- № 5. -С. 712-716

107. Шиган Е.Н. Методы прогнозирования и моделирования в социально-гигиенических исследованиях/Е.Н. Шиган. -М.: Медицина, 1987.

108. Шиган Е.Н. Системный анализ в здравоохранении/ Е.Н. Шиган. — М.: ЦОЛИУВ, 1982.

109. Шилина Н.К. Количественное определение продуктов перекисного окисления липидов сыворотки крови практически здоровых лиц методом УФ-спектроскопии / Н.К.Шилина, Г.В. Чернавина, Л.А. Маслова //Лаб. де-ло.-1978.-№3. -С. 140-142.

110. Шишкина М.В. Гиперлипидемия и перекисное окисление липидов у больных с ишемическим инсультом и их медикаментозная коррекция : ав-тореф. дис. . канд. мед. наук / М.В. Шишкина.-М., 1996. -20с.

111. Штульман Д.Р. Нерология/ Д.Р. Штульман, О.С.Левин. -М.: МЕДпресс-информ, 2002.-783с.

112. Щуковский В.В. Агрегация тромбоцитов и CP ПОЛ при гипербарической оксигенации (ГБО), антиоксидантной и антикоагуляционной терапии / В.В. Щуковский, Г.Г. Жданов , И.М. Соколов // Новые технологии в медицине: сб. науч. тр. Саратов, 1999. -С. 214-217.

113. Эпидемиологические аспекты смертности и летальности от инсульта в Воронежском регионе по данным регистра / М.А. Луцкий и др.// Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. -Воронеж, 2006.-С. 71-72 .

114. Atkin М.А. Oxidative Susceptibility of Un-fractionated Serum or Plasma: Response to Antioxidants in Vitro and to Antioxi-dant Supplementation/ M.A. Atkin // Clin. Chem.-2005.-Vol. 51, N 11.-P. 2138 2144.

115. Barone F.C. Inflammatory mediators and stroke: new opportunities for novel therapeutics/ F.C. Barpne // J. Cereb Blood Flow Metab. -1999. -Vol. 19. -P. 819-834.

116. Cecchetti R. Antioxidant Profile and Early Outcome in Stroke Pa-tients/R. Cecchetti // Stroke . -2000. -Vol. 31. -P. 2295-2300

117. Chang C.Y.Plasma levels of antioxidant vitamins, selenium, total sulf-hydryl groups and oxidative products in ischemic-stroke patients as compared to matched controls in Taiwan/ C.Y. Chang // Free Radic. Res. -1998 . -Vol. 28, N l.-P. 15-24.

118. Cherubini A. Antioxidant profile and early outcome in stroke patients/A. Cherubini // Stroke. 2000.-Vol. 31.-P. 2295-2300.

119. Clark W.M. Time course of ICAM-1 expression and leukocy subset infiltration in rat forebrain ischemia/ W. M. Clark // Mol.Chem.Neuroparhol.- 1995. -Vol. 26.-P. 213-230

120. Daiber A. Detection of superoxide and peroxynitrite in model systems and mitochondria by the luminol analogue L-012/ A. Daiber // Free Radic. Res. -2004.-Vol. 38.-P. 259-269.

121. Dikalov S. Quantification of superoxide radicals and peroxynitrite in vascular cells using oxidation of sterically hindered hydroxylamines and electron spin resonance/S. Dikalov // Nitric Oxide.-1997.-N l.-P. 423-431.

122. Escobar J.A. SOD and catalase inactivation by singlet oxygen and per-oxyl radical/ J.A. Escobar // Free Radic. Biol. Med.- 1996. -Vol. 20. -P. 285

123. European Stroke Initiative Recommendations for stroke Management -Update 2003// Cerebrovasc. Dis. 2003. -N 16. -P. 311-337.

124. Feigin V.L. Stroke epidemiology: a review о population-based studies of incidence prevalence, and case-fatality in the late 20th century/ V.L. Feigin // Lancet Neurol. 2003. -N 2. -P. 43-53.

125. Ferrer I. Signalling of cell death and cell survival following focal cerebral ischemia: life and death struggle in the penumbra/ I. Ferrer // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003. -Vol. 62, N 4. -P. 329-339.

126. Fink B. Detection of intracellular superoxide formation in endothelial cells and intact tissues using dihydroethidium and an HPLC-based assay/ B. Fink // Am. J. Physiol. Cell Physiol. -2004. -N 287. -P. 895-902.

127. Gariballa E. Antioxidant capacity after acute ischemic stroke/E. Gari-balla // QJM. -2002. -Vol. 95, N 10. -P. 685 690.

128. Globus M.Y.T. Detection of free radical activity during transient global ischemia and recirculation: effects of intra ischemia brain temperature modulation/ M.Y.T Globus // J. Neurochem.- 1995.-Vol. 65.-P. 1250-1256.

129. Gongora M.C. Role of extracellular superoxide dismutase in hypertension/ M.C. Gongora // Hypertension. 2006. -Vol. 48. -P. 473-481.

130. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Dambinova S.A., Raevskiy K.S., Alekseev A.A., Bashkatova V.G., Kovalenko A.V., Kudrin V.S., Yakovleva E.V. Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2000 Jan-Feb; 10(l):49s60

131. Harrison D.G. Oxidative events in cell and vascular biology/ D.G. Harrison // Molecular Mechanisms in Hypertension. -Taylor, 2006. -P. 297-320.

132. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controled trial. // Lancet. 2002. -Vol. 360. -P. 7-22.

133. Kanellis J. Elevated Uric Acid and Ischemic Stroke: Accumulating Evidence That It Is Injurious and Not Neuroprotective/ J. Kanellis // Stroke. -2003.-Vol. 34, N8.-P. 1956-1957

134. Kelly P.J. Oxidative Stress and Matrix Metallopro-teinase-9 in Acute Ischemic Stroke: The Biomarker Evaluation for Antioxidant Therapies in Stroke (BEAT-Stroke) Study/ PJ. Kelly // Stroke. 2008. -Vol. 39, N 1. -P. 100-104.

135. Kent T.A. Heterogenity affecting outcome from acute stroke therapy making reperfusion worse/ T.A. Kent // Stroke. -2001. -Vol. 32. -P. 2318-2327

136. Khatri J J. Vascular oxidant stress enhances progression and angiogene-sis of experimental atheroma/ J. J. Khatri// Circulation. 2004. -Vol. 109. -P. 520-525.

137. Kimura C. Superoxide anion impairs contractility in cultured aortic smooth muscle cells/ C. Kimura // Am. J. Physio. Heart Circ .Physiol 2002. -Vol. 283.-P. 382-390.

138. Kimura C. Hypoxia-induced alterations in Ca2+ mobilization in brain microvascular endothelial cells/C. Kimura // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2000. -Vol. 279. -P. 2310-2318.

139. Kitazawa M. Dieldrin promotes proteolytic cleavage of Poly(ADP-ribose) polymerase and apoptosis in dopaminergic cells: Protective Effect of mitochondrial anti-apoptotic protein bcl-2/ M. Kitazawa // Neurotoxicology. 2004 . -Vol. 25, N 4. -P. 589-598.

140. Kondo T. Reduction of CuZn-superoxide dismu-tase activity exacerbates neuronal cell injury and edema formation after transient focal cerebral ischemia/T. Kondo // J. Neurosci 1997.-Vol. 17.-P. 4180-4189.

141. Kuzkaya N, Weissmann N, Harrison DG, Dikalov S. Interactions of peroxyni-trite, tetrahydrobiopterin, ascorbic acid, and thiols: implications for uncoupling endothelial nitric-oxide synthase. J Biol Chem. 2003; 278: 22546-22554.

142. Kuzkaya N. Interactions of peroxyni-trite with uric acid in the presence of ascorbate and thiols: implications for uncoupling endothelial nitric oxide synthase/N. Kuzkaya // Biochem. Pharmacol-2005.-N 70.-P. 343-354.

143. L'Abbe M.R. Automated assay of superoxide dismutase in blood/ M.R. LAbbe// Meth. Enzymol. -1990. -Vol. 186.-P. 232-237.

144. Leinonen J.S. Plasma antioxidant capacity is associated with high lesion volume and neurological impairment in stroke/ J.S. Leinonen // Stroke. -2000.-Vol. 31.-P. 33-39.

145. Liu P.K. Ischemia-reperfusion-related repair deficit after oxidative stress: implications of faulty transcripts in neuronal sensitivity after brain injury/ P.K.Liu // J. Biomed.Sci.-2003. -N 10.-P. 4-13.

146. Palace V.P. Antioxidant potential of vitamin A and carotenoids and their relevance to heart disease/V.P. Palace // Free Radic .Biol. Med. -1999. -Vol. 26. -P. 746-761.

147. Perkins A.J. Association of antioxidants with memory in a multiethnic elderly sample using the Third National Health and Nutrition Examination Survey/ A.J.Perkins // Am. J. Epidemiol.-1999.-Vol. 150.-P. 37-44.

148. Polidori M.C. Increased plasma levels of lipid hydroperoxides in patients with ischemic stroke/ M.C. Polidori // Free Radic. Biol. Med 1998. -Vol. 25.-P. 561-567.

149. Polidori M.C.Plasma caro-tenoid and malondialdehyde levels in ischemic stroke patients: relationship to early outcome/ M.C. Polidori // Free Radic. Res. -2002. -Vol. 36, N . -P. 265-268.

150. Rao A.V. Role of oxidative stress and antioxidants in neurodegenerative diseases/A.V. Rao // Nutr. Neurosci-2002.-N 5.-P. 291-309.

151. Re G.Plasma lipoperoxidative markers in ischemic stroke suggest brain embolism/G. Re // Eur. J. Emerg. Med. -1997. -N 4. -P. 5-9.

152. Reilly M. Modulation of oxidant stress in vivo in chronic cigarette smokers/M. Reilly // Circulation .-1996.-Vol. 94.-P. 19-25.

153. Sanchez-Moreno C.Decreased Levels of Plasma Vitamin С and Increased Concentrations of Inflammatory and Oxidative Stress Markers After Stroke/ C. Sanchez- Moreno // Stroke. 2004. -Vol. 35, N 1. -P. 163-168.

154. Sanchez-Moreno C.High-Pressurized Orange Juice Consumption Affects Plasma Vitamin C, Antioxidative Status and Inflammatory Markers in Healthy Humans/ C. Sanchez- Moreno // J. Nutr.- 2003. -Vol. 133, N 7. -P. 2204-2209.

155. Sauvant C. Prostaglandin E2 Inhibits Its Own Renal Transport by Downregulation of Organic Anion Transporters ЮАТ1 and ЮАТЗ/ C. Sauvant // J. Am. Soc. Nephrol. -2006;. -Vol. 17, N 1. -P. 46-53.

156. Sharpe P.C. Ascorbate and malondialdehyde in stroke patients/P.C. Sharpe // Ir. J. Med. Sci.- 1994. -Vol. 163. -P. 487-491.

157. Skvortsova V.I. Connection between p53 gene Bam HI RFLP polymorphism with the volume of brain infarction in patients with carotid atherothrombotic ischemic stroke/ V.I. Skvortsova // J. Restorative Neurology Neuroscience. 2003. - Vol.22, №.-P. 81-85.

158. Smith W. Safety and Efficacy of Mechanical Embolectomy in Acute Ischemic Stroke. Results of the MERCI Trial/ W.Smith // Stroke.- 2005. -Vol. 36.-P. 1432-1440.

159. Spranger M. Superoxide dismutase activity in serum of patients with acute cerebral ischemic injury: correlation with clinical course and infarct size/ M. Spranger// Stroke. 1997.-Vol. 28.-P. 2425-2428.

160. Stanimirovic D.B. Increase in surface expression of 1С AM-1, VCAM-1 and E-selectin in human cerebromicro vascular endothe-lial cells subjected to ischemia-like insults/ D.B. Stanimirovic // Acta Neurochir. Suppl 1997. -Vol. 70.-P. 12-16.

161. Sutherland G. Global elevation of brain super-oxide dismutase activity following forebrain ischemia in the rat/ G. Sutherland // Neurosci. Lett 1991. — Vol. 128.-P. 3169-3172.

162. Tarpey M.M.Chemiluminescent detection of oxidants in vascular tissue. Lucigenin but not coe-lenterazine enhances superoxide formation/ M.M. Tarpey // Circ. Res.-1999.-Vol. 84.—P. 1203-1211.

163. Tokuda Y. The superoxide dismutase activities of cerebral tissues, assayed by the chemiluminescence method, in the gerbil focal ischemia/reperfusion and global ischemia models/ Y. Tokuda // Neurochem .Int. -1993. -Vol. 23. -P. 107-114.

164. Truelsen T. The EXSTROKE trial. Physical activity before ischaemic stroke / T. Truelsen //European Journal of Neurology. Abstracts of the 8th Congress of the European Federation of Neurological Societies, September 4-7. -,2004.-P. 16.

165. Tzvetanov P. Increased levels of elastin-derived peptides in cerebrospinal fluid of patients with lacunar stroke/ P. Tzvetanov // Clin. Neurol. Neuro-surg.- 2008. -Vol. 110, N 3. -P. 239-244.

166. Votyakova T.V. Detection of hydrogen peroxide with Amplex Red: interference by NADH and reduced glutathione auto-oxidation/ T.V. Votyakova // Arch. Biochem.Biophys.-2004.-Vol. 431.-P. 138-144.

167. Warnholtz A. Increased NADH-oxidase-mediated superoxide production in the early stages of atherosclerosis: evidence for involvement of the renin-angiotensin system/ A. Warnholtz // Circulation.-1999.-Vol. 99.-P. 2027-2033.

168. Weber D.S. Angiotensin II-induced hypertrophy is potentiated in mice overexpressing p22phox in vascular smooth muscle/ D.S. Weber// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2005. -Vol. 288. -P. 37-42.