автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Модель согласования биомедицинских данных и комплекс программ для интегральной оценки состояния биосистем

На правах рукописи

ФОКИН Василий Александрович

МОДЕЛЬ СОГЛАСОВАНИЯ БИОМЕДИЦИНСКИХ ДАННЫХ И КОМПЛЕКС ПРОГРАММ ДЛЯ ИНТЕГРАЛЬНОЙ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ ВИОСИСТЕМ

05.13.18 - математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степс доктора технических наук

Томск - 2009

003480903

Работа выполнена на кафедре медицинской и биологической кибернетики ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет».

Научные консультанты: доктор физико-математических наук,

профессор Кистенев Юрий Владимирович;

доктор медицинских наук, академик РАМН, Новицкий Вячеслав Викторович.

доктор физико-математических наук, профессор Кошкин Геннадий Михайлович;

доктор технических наук, профессор, Евтушенко Геннадий Сергеевич;

доктор технических наук, профессор, Попечителев Евгений Парфирович.

Новосибирский государственный технический университет.

Защита состоится 12 ноября 2009 г. в 12:30 на заседании диссертационного совета Д 212.267.08 при Томском государственном университете по адресу: 634050, г. Томск, пр. Ленина 36, корп.2, ауд.102.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Томского государственного университета.

Отзывы на автореферат (в двух экземплярах, заверенные печатью) просьба высылать по адресу: 634050, г. Томск, пр. Ленина 36, Томский государственный университет, ученому секретарю университета Буровой Н.Ю.

Автореферат разослан 5 октября 2009 г.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Ученый секретарь диссертационного совета, / / доктор технических наук, профессор Zw A.B.

Скворцов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Проблема описания живого организма в целом далека от своего решения вследствие большого многообразия и сложности протекающих в нем взаимосвязанных процессов, недостатка априорной информации об условиях существования и свойствах исследуемых биосистем. В рамках данной проблемы анализ медико-биологических данных, разработка математических моделей и численных алгоритмов оценки параметров состояния биосистем представляют собой активно развивающееся направление применения методов математического моделирования и информационных технологий в биомедицинских исследованиях. (A.B. Богомолов, A.A. Генкин, A.B. Дюк, М. Akay, R. Bellma).

В целом, в медико-биологических исследованиях складывается достаточно противоречивая ситуация. С одной стороны, накоплены разнообразные массивы данных, отражающие всевозможные встречающиеся в медицинской науке и клинической практике ситуации, а с другой — непропорционально малое количество информации, получаемое из их анализа. Это связано с тем, что, несмотря на очевидные успехи, использование математических методов и вычислительной техники в ряде случаев оказывается недостаточно эффективным с точки зрения прикладных целей исследования: попытки точного описания приводят к чрезвычайно сложным для анализа математическим моделям, а недостаточные объемы данных не позволяют проводить адекватные реальным процессам вычислительные эксперименты. Как результат, при хороших теоретических построениях практическое применение математических моделей и алгоритмов для количественной оценки состояния биосистем может приводить к широкому разбросу в величине и надежности получаемых оценок.

В настоящее время для исследования биосистем широко применяются методы статистического анализа данных (А.Ф. Бобров, A.B. Богомолов, В.К. Боженко, A.A. Генкин, Б.А. Кобринский, A.A. Конрадов, Ю.А. Кукушкина, Ю.Н. Миронкина, А.И. Орлов, C.JI. Подвальный, Е.В. Попова, D.G. Altman, P. Armitage, G. Berry, F. J. Bryan, К. L'Abbe, B.K. Mallick, S.G. Walker, K. Yamaoka). Основная проблема оценки состояния биосистем на их основе заключается в разнородности и фрагментарности массивов первичных биомедицинских данных и, как следствие, ограниченности их содержательного анализа традиционными статистическими методами. В частности, следствием такой разнородности является требование наличия достаточно больших объемов многомерных выборочных данных для получения устойчивых и надежных интегральных оценок состояния биосистем.

Другие методы получения обобщенных оценок состояния биосистем основаны на, так называемых, «модельно-независимых» подходах: построении

полуэмпирических индексов состояния, таких как биохимический, клинический индексы (Г.И. Марчук, Н.И. Нисевич, И.Б. Погожев); анализе вербальных данных на основе теории нечетких множеств (Д.В. Смолин); методах многомерного шкалирования (A.M. Носовский, W.S. Torgerson), нейросете-вых технологиях (Ю.П. Муха, М.Г. Скворцов, W.G. Baxt); разработке интеллектуальных систем оценки состояния (Б.А. Кобринский, В.К. Финн, А.Е. Янковская,), методах мета-анализа данных (С.Л. Плавинский, B.JI. Фейгин, R. DerSimonian, М. Egger, L.Hedges) и ряде других. Такое разнообразие используемых методов ясно показывает, что проблема получения оценок состояния биосистем далека от своего решения. Объективное существование общих системных закономерностей функционирования биосистем обусловливает необходимость комплексного подхода к разработке математических моделей и алгоритмов оценки параметров их состояния (П.К. Анохин, H.A. Ардаматский, Е.П. Попечителев, М.Б. Славин, A.A. Хадарцев), причем эффективность использования всей совокупности разнородных биомедицинских данных существенным образом определяется возможностями их согласования, т.е. разработки концепции их совместного использования для получения более надежных оценок параметров состояния биосистемы или новой информации о ее свойствах.

С методологической точки зрения количественной оценкой состояния биосистемы являются интегральные характеристики, рассчитываемые по совокупности многомерных данных, характеризующих ее по отношению к некоторому референтному состоянию, в качестве которого наиболее часто используется функциональное состояние биосистемы представляющее норму или, в случае диагностики заболеваний, — состояние здоровья. Если свойства системы полностью известны, то качество получаемых интегральных характеристик может быть исследовано аналитически. В условиях недостатка априорной информации о свойствах биосистемы более адекватными будут являться оценки, полученные методами статистического моделирования.

Таким образом, разработка концепции согласования биомедицинских данных, математических моделей и методов оценки параметров состояния биосистем является актуальной, как с точки зрения решения фундаментальных и прикладных проблем в области медицины и биологии, так и приложения методов математического моделирования к исследованию биологических объектов. Важным составляющим элементом в реализации данного подхода является создание комплекса проблемно-ориентированных компьютерных программ, обеспечивающих как возможность накопления результатов исследований в виде некоторой интегрированной системы данных, так и проведения количественных оценок состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации.

Цель исследования. Построение концептуальной модели согласования многомерных биомёдицинских данных как основы для разработки методов интегральной оценки состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации и их программной реализации.

Задачи исследования. Для реализации цели исследования были поставлены и решены следующие задачи:

1. На основе анализа совокупности медико-биологических данных как системного объекта разработаь концептуальную модель интегрированной системы биомедицинских данных.

2. Разработать модель уровней согласования биомедицинских данных, удовлетворяющих требованию их соответствия заданному виду модельного описания биосистемы.

3. Предложить критерий и обосновать методику интегральной оценки состояния биосистем на основе статистического моделирования массивов данных.

4. Построить математическую модель кинетики системы эритропоэза в стационарном состоянии, с использованием которой провести согласование данных о распределении ядросодержащих эритроидных клеток по стадиям дифференцировки.

5. Построить прогностическую модель для оценки факторов риска онкозаболеваний на основе статистического согласования результатов анкетирования методом мета-анализа данных и реализовать ее в виде программного комплекса в задаче формирования групп повышенного риска возникновения рака молочной железы.

6. Разработать и провести апробацию комплекса проблемно-ориентированных компьютерных программ для интегральной оценки состояния биосистем на примерах оценки состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации.

Методы исследования. В диссертационной работе использованы методы математического моделирования, математической статистики, компьютерные методики вычислительного эксперимента и системного анализа.

Достоверность полученных результатов и выводов основана на корректном использовании общепринятых математических методов, на результатах моделирования и верификации предлагаемых моделей, а также на согласии результатов математического моделирования с общепринятыми клиническими оценками параметров состояния исследуемых биосистем.

Научная новизна заключается в следующем:

1. Впервые предложена концептуальная модель системы биомедицинских данных, определяемая как совокупность множеств методологических требований, групп и целей пользователей, семантических моделей предметной области и каналов идентификации объекта исследования, элементы кото-

рых задаются исходя из формализованного описания предметной области. Модель позволяет сохранять концептуальную взаимосвязь между результатами отдельных исследований и может служить платформой для формирования банков медико-биологических данных с целью поддержки и оптимизации научно-исследовательских работ по комплексному анализу и оценке состояния сложных биосистем.

2. Впервые разработана модель уровней согласования биомедицинских данных, в основу которой положено требование существования инвариантности свойств системы данных, выражающееся в неизменности определенных характеристик биосистемы в пределах ее параметрического множества. Инвариантность следует из ограничений, накладываемых на массивы данных, которые заключаются в требовании их соответствия заданному модельному описанию. В зависимости от вида модельного описания (статистическое-, детерминированное, структурное) выделены три уровня согласования данных, характеризуемые степенью обобщения количественного описания инвариантных характеристик и свойств биосистемы.

3. Предложен и обоснован критерий интегральной оценки состояния биосистем, определяемый как мера близости областей оцениваемого и референтного состояний в пространстве признаков, нормируемая на внутримно-жественное расстояние области референтного состояния в метрике Маха-ланобиса. Алгоритм его использования, основанный на статистическом моделировании массивов данных референтного состояния, позволяет получать устойчивые оценки состояния биосистем в условиях широкой внутри- и междуиндивидуальной вариабельности массивов биомедицинских данных.

4. Построена математическая модель кинетики системы эритропоэза для стационарного случая, учитывающая процессы деления клеток, неэффективного эритропоэза, тип клеточного деления: получены соотношения для количества клеток, находящихся в различных стадиях дифференцировки и фазах генерационного цикла, параметров пролиферативной активности эритроидных клеток. С использованием модели проведено согласование данных о распределении ядросодержащих эритроидных клеток по стадиям дифференцировки, показано что наблюдаемые в эксперименте различия в количественных данных могут быть объяснены сдвигом временных границ между стадиями дифференцировки в результате использования различных морфологических критериев идентификации клеток.

5. Построена прогностическая модель оценки факторов риска онкозаболеваний, в основу которой положено согласование данных анкетирования населения методом мета-анализа данных. С использованием модели проведен анализ результатов анкетного опроса по выявлению факторов риска развития рака молочной железы, в группе женского населения, проживающего на территории Сибири и Дальнего Востока, выявлены значимые факторы

риска и разработана компьютерная программа для интегральной оценки риска возникновения рака молочной железы.

6. Создан комплекс проблемно-ориентированных компьютерных программ для интегральной оценки состояния биосистем и проведена его апробация на примерах оценки состояния биосистем разного уровня структурно-функциональной организации:

- по данным сканирующей электронной микроскопии эритроцитов — системы красной крови при различных локализациях онкологического процесса;

- по данным оптико-акустического газоанализа спектров поглощения газовыделений — культур колоний бактерий, больных бронхо-легочными заболеваниями.

Теоретическая значимость исследования состоит в разработке концептуальной модели согласования биомедицинских данных как методологической основы для генерации научных гипотез и выявления проблем, обнаружения закономерностей и получения интегральных оценок состояния биосистем на разных уровнях их структурно-функциональной организации, что открывает перспективы для разработки новых методов медицинской диагностики, направленных, прежде всего, на более раннее выявление возникновения и развития патологических процессов в организме.

Практическая ценность исследования обусловлена тем, что

1. Предлагаемый подход к интегральной оценке состояния обеспечивает единство оценочного алгоритма на различных уровнях структурно-функциональной организации биосистем, а использование статистического моделирования данных референтного состояния биосистем позволяет получать устойчивые асимптотические оценки в условиях малых объемов многомерных выборочных данных.

2. Разработанный комплекс проблемно-ориентированных программ по интегральной оценке состояния биосистем может быть использован при решении задач оценки состояния сложных систем в других областях научных исследований.

Положения выносимые на защиту.

1. Концептуальная модель системы биомедицинских данных, определяемая как совокупность множеств методологических требований, групп и целей пользователей, семантических моделей предметной области и каналов идентификации объекта исследования.

2. Модель уровней согласования биомедицинских данных на основе концепции выделения инвариантных характеристик биосистемы.

3. Критерий интегральной оценки состояния биосистем, определяемый как мера близости оцениваемого состояния биосистемы к ее референтному состоянию, нормированная на внутримножественное расстояние области

референтного состояния в метрике Махаланобиса.

4. Математическая модель кинетики стационарного состояния эритропоэ-за и результаты согласования экспериментальных данных о количественном распределении эритроидных клеток по стадиям дифференцировки.

5. Прогностическая модель оценки факторов риска онкозаболеваний на основе согласования результатов анкетирования населения методом мета-анализа данных и компьютерная программа для интегральной оценки риска возникновения рака молочной железы.

6. Комплекс проблемно-ориентированных компьютерных программ для интегральной оценки состояния биосистем и полученные с его использованием результаты оценок состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации.

Апробация работы. Основные положения и отдельные результаты исследования докладывались на Всесоюзной конференции «Реализация математических моделей и методов на основе ЭВМ в клинических и экспериментальных исследованиях» (Москва, 1983); IV Всесоюзной конференции «Адаптация человека к климато-географическим условиям и первичная профилактика» (Новосибирск, 1986); XVI International Cancer Congress (New Delhi, 1994); The 5th World Congress of the World Federation of Associations of Clinic Toxicology Centers & Poison Control Centers (Taipei, 1994); Межрегиональной научно-практической конференции «Современные технологии в медицине» (Томск, 1998); на Международном Форуме по проблемам науки, техники и образования (Москва, 2005); XVth Symposium on High Resolution Molecular Spectroscopy (Nizhny Novgorod, 2006); на Российской научно-практической конференции «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях» (Барнаул, 2007); на XV Международном симпозиуме «Оптика атмосферы и океана. Физика атмосферы» (Красноярск, 2008); научных конференциях «Системный анализ в медицине» (Благовещенск, 2008, 2009); 5th International Symposium Modern Problems of Lasers Physics, (Novosibirsk, 2008); на научных конференциях и семинарах медико-биологического факультета, проблемной комиссии по моделированию процессов и явлений в области естественных и медико-биологических наук и Центральной научно-исследовательской лаборатории СибГМУ(1992-2009 гг).

Реализация и внедрение результатов. Работа является составной частью комплексной научной темы «Системные аспекты в исследовании физических и медико-биологических объектов» (2006-2010 гг.) проблемной комиссии по моделированию процессов и явлений в области естественных и медико-биологических наук СибГМУ.

Полученные результаты использовались при проведении научных исследований, выполняемых по Федеральным целевым программам «Исследова-

ния и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» на 2002-2006 годы, госконтракт № 02.438.117018; «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» 2009-2013 гг., госконтракт № 02.740.11.0083; по грантам Президента РФ поддержки ведущих научных школ России 2003-2008 годы (рук. академик РАМН В.В.Новицкий); грантам РФФИ № 08-02-99031-р_офи, № 09-02-99038-р_офи; гранту АВЦП Министерства Образования и Науки РФ, № 2.1.1/3436, а именно, в части применения математического моделирования и численных методов к разработке алгоритмов интегральной оценки состояния биосистем на основе анализа комплекса измеряемых показателей.

Результаты работы применяются в виде разработанных алгоритмов и программных комплексов при проведении научно-исследовательских работ по анализу биомедицинских данных и интегральной оценке состояния биосистем в ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, Институте оптики атмосферы СО РАН, НИИ онкологии СО РАМН, Научно-образовательном центре «Лазерные технологии в медицинской диагностике»(г.Томск).

Научно-методические результаты, полученные в результате выполнения диссертационной работы используются при подготовке медицинских специалистов по специальности 041000 - «медицинская кибернетика» на медико-биологическом факультете СибГМУ; бакалавров и магистров по направлению 200300 - «биомедицинская инженерия» в Томском политехническом университете, а также в программе обучения совместных аспирантов СибГМУ и ИОА СО РАН по специальностям 01.04.05 - «оптика» и 03.00.02 -«биофизика».

Внедрение результатов работы подтверждено соответствующими актами, свидетельствами о регистрации программ для ЭВМ, грифами УМО на учебно-методические пособия.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 57 печатных работ, в том числе 27 статей (из них 16 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертаций), 2 монографии, 3 учебных пособия (из них 2 с грифами УМО Министерства образования РФ), методические рекомендации МЗ СССР, 3 свидетельства об официальной регистрации программ для ЭВМ.

Объем и структура работы. Работа состоит из введения, 6 глав, заключения, списка литературы содержащего 232 источника и приложения. Объем диссертации составляет 286 страниц, содержит 46 рисунков и 31 таблицу.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы диссертационной работы, формулируются цель и решаемые задачи, описываются новизна, практическая значимость, основные положения выносимые на защиту.

В первой главе проводится обоснование концептуальной модели системы биомедицинских данных.

В § 1.1 рассматриваются общесистемные принципы функционирования биосистем и факторы, определяющие свойства биомедицинских данных. Отмечается, что использование данных, измеренных на фоне широкой внутри-и межиндивидуальной вариабельности характеристик биообъектов, требует применения математических подходов для интегральной оценки состояния биосистем.

В § 1.2 проводится обзор технологий анализа и обобщения биомедицинских данных, методик получения интегральных оценок состояния биосистем. Оценка состояния биосистемы представляет собой целевой выбор из множества альтернатив, соответствующих ее состояниям, на основе задания изоморфизма Р между исходными данными X и идентифицированными состояниями системы 5:

X 4 Б.

Выделение состояний носит альтернативный характер = 0,Уг ф

3, как правило, в терминах «здоров-болен», «норма-функциональное напряжение-адаптация-срыв», «благоприятный-неблагоприятный прогноз» и т.п. В конце параграфа описан общий алгоритм оценивания состояния.

В § 1.3 проводится обоснование концептуальной модели интегрированной системы данных (ИСД), которая в работе определяется как совокупность множеств:

Мзп-{ Р, С, Я, (3,0}, где Р = {Р^г 6 Ыр} — множество требований методологического характера; С = {(?;|г € Мд} — множество групп пользователей; И = {Щг € Nr} — множество целей пользователей; С2 = \Qi\i € Лгд} — множество семантических моделей предметной области; С = {С,|г € АГС} — множество каналов идентификации (наблюдения) объекта исследования; Ыр, Ыд, Иг, Ис — количество элементов соответствующих множеств.

Структурная схема модели ИСД представлена на рис. 1. К методологическим требованиям Д формирования интегрированной системы данных относится выполнение условий:

- познавательной полезности любых биомедицинских данных в описании состояния системы,

- отделения процессов обработки данных от процессов принятия решений.

С®

___________

I Интегрированная система данных

I Предметная область ' i________________j

Рис. 1. Структурная схема модели ИСД

Предметная область исследования может описываться различными семантическими моделями Cj, адекватными потребностям пользователей реализующим определенные цели Ri. Не конкретизируя предметную область исследований, в самом общем виде можно выделить следующие цели пользователей:

- оценка состояния биосистемы;

- выявление механизмов (причинно-следственных связей) функционирования биосистемы;'

- выбор воздействия на биосистему, обуславливающего оптимальный и контролируемый ответ.

Семантическая модель Qi находит свое выражение в установлении смыслового соответствия множества переменных = {xij | j € тх} — свойств, определяющих исследуемую систему S в терминах семантической модели Qi и множества параметров = | j £ ть} — свойств, характеризующих различия в проявлениях переменных Xij, здесь тх и ть — количество элементов соответствующих множеств. Каждая переменная Xij имеет свое уникальное имя, определяемое семантической моделью Qi, и представлена множеством количественных или качественных величин Xfj — данных, однозначно определяемых декартовым произведением параметров В — Biti х Bit2 х ... х BiiJnb. Здесь через Д-j обозначено множество значений, принимаемых параметром

Множество данных измеренных в г-м исследовании определяется доступными исследователю каналами наблюдения С и заданными целями исследования R:

Поскольку значения переменных !?i могут быть измерены через различ-

Предметная область

ные каналы наблюдения, на разных параметрических множествах, в соответствии с целями пользователей, система данных' соответствующая семантической модели <3,-, определяется следующим образом:

= у ХСЛ = е ЛГС}, {("?,, в*)\з- е ВД.

с,я

В общем виде система данных X характеризуется совокупностью всевозможных множеств данных, соответствующих различным семантическим моделям предметной области исследований:

Я

В определенной подобным образом системе данных наиболее полным образом отображается информация об изучаемом объекте, что позволит устанавливать концептуальную взаимосвязь между результатами проводимых исследований, будет способствовать оптимизации научно-исследовательских работ по комплексному анализу и оценке состояния сложных биосистем.

В § 1.4 проводится обоснование модели уровней согласования данных. Пусть на общем параметрическом множестве Ь измерены массивы данных (г = 1,71), соответствующие результатам п исследований, проведенных в рамках одной и той же семантической модели ф. Они могут удовлетворять следующим условиям измерений:

1. Измерены одинаковые наборы переменных с использованием одних и тех же измерительных каналов: х1 — С\ — Су

2. Измерены одинаковые наборы переменных с использованием различных измерительных каналов: а^ = х}, С* ф Су

3. Измерены разные наборы переменных с использованием различных измерительных каналов: ф х}, С, ^ С].

Согласование данных определим следующим образом: массивы данных согласованы, если они имеют параметрически инвариантные свойства, которые определяются ограничениями, накладываемыми на массивы данных в виде требования соответствия их заданному виду модельного описания М и: проявляются в неизменности определенных характеристик биосистемы в пределах ее параметрического множества:

М : Г(ХС'П, V) = О,

здесь V = {г>1,г!2,... , г^} - множество инвариантных свойств (характеристик) объекта исследования, т.е. величин, принимающих постоянные значения при заданном виде описания.

Согласованность данных в первом случае выражается в том, чтобы множества измеренных значений ХСиК* и Хс>'н' удовлетворяли одной той.же

статистической модели. Массивы данных, удовлетворяющие этому требованию, являются статистически согласованными (статистический уровень), что эквивалентно статистическому понятию «однородности» данных: множества Хс',к* и Хс>,к> принадлежат одной и той же генеральной совокупности и их можно объединять для повышения статистической надежности результатов исследований. Инвариантные свойства V, биосистемы будут представлены параметрами функции распределения: математическим ожиданием, моментами высших порядков и т.п.

При использовании различных измерительных каналов С, ф (случай 2), статистическая несогласованность данных будет присутствовать в явном виде. В этом случае согласование массивов данных определяется как требование соответствия их детерминированной математической модели Е, построенной с использованием дополнительной информации о структурно-функциональных или причинно-следственных свойствах биосистемы:

здесь V = {г/1, г/г, •. •, и*} — инварианты исследуемой биосистемы, т.е. параметры, рассчитываемые по математической модели, которые остаются неизменными при использовании каждого из массивов в качестве входных данных, и имеющие интерпретацию в рамках семантической модели предметной области. Таким образом, массивы данных Хс*,н* и будут согласованными на детерминированном уровне, если из математической модели (1) следует, что уц = ь^, I = 1, к.

Согласованность данных в случае 3 определяется на уровне структурной модели системы, т.е. на уровне представления ее свойств в терминах обобщенных (латентных) характеристик структуры и связей биосистемы. Массивы данных Хс*,н* и Xе'будем полагать структурно согласованными, если они измерены на одном и том же состоянии 5 биосистемы. Инвариантным свойством биосистемы, будет являться интегральная оценка состояния 5 по отношению к заданному референтному состоянию 5о:

где ^ — функциональный вид интегрального критерия оценки состояния.

Предложенная модель уровней согласования данных имеет иерархическую структуру. В частности, статистически согласованные данные всегда будут согласованы на детерминированном и структурном уровнях, в тоже время совместное использование статистически несогласованных данных возможно на уровнях их модельного или структурного согласования: оно базируется на привлечении дополнительной содержательной информации о свойствах объекта исследования, путем построения адекватной математической или структурной модели.

Р(ХСЯ,У) = О,

(1)

(2)

Во второй главе рассматривается методика и компьютерная реализация технологии интегральной оценки состояния биосистем, на основе положений описанной в главе 1 концептуальной модели системы данных.

В § 2.1 проводится обоснование вида критерия интегральной оценки состояния биосистём, с учетом методологических требований к его построению, следующих из анализа свойств биосистем:

-в оценке состояния необходимо учитывать вариабельность и наличие взаимосвязей между анализируемыми показателями;

- в оценку состояния необходимо включать совокупность показателей, характеризующих определенный уровень ее структурно-функционального описания;

- должно обеспечиваться единство оценочного алгоритма для различных целевых состояний биосистемы и индивидуализированной оценки состояния отдельного биообъекта.

Пусть 5о, 5" — заданные референтное и оцениваемое состояния системы, характеризуемые множествами объектов {щ\г € и {х}У € Л^} соответственно. Выражение для интегрального критерия оценки близости объекта Щ к состоянию 5о можно записать в следующем виде:

где с((х3-,5о) — мера близости объекта Щ к состоянию ¿о, — количественная оценка взаимного расположения объектов референтного состояния в пространстве признаков. Нормировка ее величину позволяет учесть вклад в интегральную оценку состояния как конфигурации области 5о в пространстве признаков, так и взаимного расположения объектов в ней.

В работе в качестве меры близости объектов в пространстве признаков использовано расстояние Махаланобиса которое естественным образом учитывает взаимозависимость признаков, характеризующих состояние биосистем, а для оценки Ду0 использовалось внутримножественное расстояние:

Показано, что в метрике Махаланобиса оно будет равно удвоенной размерности пространства признаков: £)д0 = 2т. Явный вид интегрального критерия оценки состояния в этом случае будет следующий:

(3)

где Со — матрица ковариации признаков состояния 5о-

В § 2.2 описан алгоритм проведения оценок состояния биосистем с использованием интегрального критерия (4), основанный на статистическом моделировании массивов данных референтного состояния, применение которого позволяет определять объемы референтных выборок, необходимые для получения устойчивых оценок.

Оценка статистических характеристик интегрального критерия (рис. 2) осуществляется путем моделирования М множеств данных Х^, к = 1 , Л/, статистические свойства которых соответствуют характеристикам референтного состояния ¿о- Для каждого множества данных Хк рассчитывается величина распределение которых в дальнейшем использовалось для получения статистических оценок интегрального критерия. Здесь вектор а^ представляет некоторый эталонный объект исследуемого состояния 5, например, соответствующий вектору средних значений для состояния £>.

Рис. 2. Алгоритм исследования статистических свойств

В конце параграфа описаны используемые в работе алгоритмы статистического моделирования многомерных данных для случаев нормального закона распределения и неизвестного закона распределения данных (бутстреп-моделирование).

В § 2.3 описан разработанный комплекс проблемно-ориентированных компьютерных программ для хранения медико-биологических данных и интегральной оценки состояния биосистем. Структурная схема комплекса представлена на рис. 3. Описание предметной области исследований содержится в базе описаний показателей, которая может дополняться пользователем по

мере необходимости. Единицей записи в ней является описание совокупности атрибутов измеряемого показателя или условий проведения измерения. При ее разработке учтена возможность пополнения ее новыми показателями со своими атрибутами описания. В базе данных пациентов содержатся те атрибуты их состояния, которые являются постоянными. Для хранения информации об условиях проведения исследований формируется база бланков исследований. Каждый бланк содержит условия проведения измерений, описание измеряемых показателей и служит основой для внесения данных в базу данных результатов.

С

Предметная область исследований

)

База бланков исследо- Ф Задание ' бланка исследо- 11 - База описаний показателей Г— --------- N Создание запросов

ваний ваний „

База результатов экспериментов

Референтная выборка

ТГ

Статистическое моделирование и оценка состояния

Рис. 3. Структурная схема программного комплекса.

Система состоит из модулей:

- создания бланков исследований, предназначен для разработки форм бланков занесения результатов исследований;

- формирования референтных выборок из базы результатов исследований;

- статистического моделирования и интегральной оценки состояния биосистем.

В системе предусмотрен ряд дополнительных функций, обеспечивающих удобство взаимодействия с пользователем: экспорт данных в стандартных форматах, ведение и сохранение протокола результатов анализа, встроенная помощь по работе с системой.

Программный комплекс является достаточно универсальным продуктом и может найти применение для организации хранения данных в различных предметных областях биомедицинских исследований, так как позволяет легко расширять и дополнять базы описаний показателей, т.е. по мере надоб-

поста производить настройку системы на хранение результатов новых по своему дизайну и целям исследований.

В заключение параграфа описаны интерфейсы разработанных модулей и приводятся основные оконные формы.

В третьей главе решена задача согласования данных, характеризующих процентное распределение костномозговых эритроидных клеток по стадиям дифференцировки в норме, в соответствии с описанной в § 1.4 концепцией модели уровней согласования.

В § 3.1 рассматривается постановка задачи согласования данных, характеризующих процесс эритропоэза — развития костномозговых эритроидных клеток, результатом которого является образование эритроцитов периферической крови. Эритроидные клетки не являются однородными и по совокупности морфологических признаков подразделяются на отдельные стадии созревания (дифференцировки) или пулы (на рис. 4. обозначены цифрами 1,2,...,к). Созревание эритроидных клеток заключается в последовательном переходе их из одной стадии дифференцировки в другую, сопровождаемом процессами деления и, так называемого, «неэффективного эритропоэза» — случайной гибели клеток.

12 к

гг-1 р- —

Стволовые _^ - «---

клетки I £=С> *->»-. -

„У«о П-*

Неэффективный эритропоэз

Рис. 4. Схема кинетики эритропоэза в норме

Использование различных критериев морфологической идентификации при подсчете эритроидных клеток приводит к различному процентному распределению клеток по стадиям дифференцировки и, как следствие, к различным количественным оценкам ряда кинетических характеристик эритропоэза, таких как интенсивность поступления клеток в кровь рвых, величина неэффективного эритропоэза и т.п. Поскольку эти характеристики являются инвариантами эритропоэза в норме, то различия в используемых классификациях не должны сказываться на величине их количественной оценки. Согласование данных о распределении клеток по стадиям дифференцировки проведено в результате построения математической модели эритропоэза, описанной ниже.

В § 3.2 получены уравнения математической модели, описывающие кинетику эритроидных клеток в норме.

Эритроциты периферической крови

При отсутствии деления клеток в стадии дифференцировки их количество N(t) определяется суммированием клеток всех биологических возрастов, находящихся в ней в момент времени i:

п п т

= Jp(t,T)dr=p{t, 0) J exp(- ja{6)d9)dT, (5)

0 0 0

здесь p(t, т) - количество клеток биологического возраста т находящихся в популяции в момент времени t, а(в) - интенсивность гибели клеток, имеющих биологический возраст в, п- длительность пребывания клеток в рассматриваемой популяции.

Интенсивность выхода клеток из клеточной популяции определятся количеством клеток, имеющих биологический возраст равный п:

п

Pi(t, п) = p{t, 0)ехр(- J a{6)d9}. (б)

о

Соотношения (5)и (6) были получены E.H. Мосягицой (1976) для эритроцитов периферической крови. Построенная в диссертационной работе математическая модель является их обобщением для случая делящихся клеточных популяций. При выводе уравнений модели учитывались следующие ограничения: интенсивности поступления клеток в стадию дифференцировки и выхода из нее не зависят от времени (стационарное состояние); количество делений клеток в г-й стадии, одинаково для всех клеток; временные характеристики митотического цикла постоянны для всех клеток; для всех клеток рассматриваемой стадии дифференцировки отсутствует фаза обратимого покоя.

Пусть Ni(t) - количество клеток, находящихся в г-й стадии дифференцировки в момент времени i; pi(t) - интенсивность поступления клеток в г-ю стадию; Г,- - продолжительность генерационного цикла ; ki - число делений клеток ; щ - длительность созревания клеток; щ(9) - интенсивность гибели клеток, имеющих биологический возраст в, Si - время требуемое клеткам для приобретения морфологических признаков г-й стадии после последнего деления в (г — 1)-й стадии дифференцировки (гомоморфогенетический тип деления клеток).

Рассматривая г-ю стадию дифференцировки в виде последовательности (ki + 1) клеточных генераций, с учетом деления клеток на границах между генерациями, связь между интенсивностями поступления клеток в г-ю и (г 4- 1)-ю стадии в стационарном состоянии (Ni(t) — ЛГ,- = const, pi(t) =Pi =

const) будет иметь следующий вид:

kiTi+Si+i-6)

Pi+1 =pi2kiexp{~ J a,

me),

а общее количество клеток, находящихся в г-Й стадии дифференцировки: fci+i ( T<~s<

Nt

/ expf- f ai(e)de)dT+ J=i n i

(i-m-Si

+ J2 У ax(9)d0y.

о

. Л r

X J exp(- J a i(

(г-1)Г4-Л (f-l)Zi

kiTi-Si

+ 2kiexp(- j a.i(e)de) J exp{- J ai(0)d0)dr I .

dr

kiTt+Si^-Si

0 kiTi-Si

Далее в работе получены соотношения для количества клеток, находящихся в различных фазах генерационного цикла и для характеристик пролифера-тивной активности клеток, таких как митотический и статмокинетический индексы, индексы импульсной и непрерывной меток 3#-тимидином.

В заключение параграфа рассмотрен случай независимости интенсивности гибели клеток от их биологического возраста в пределах отдельных стадий дифференцировки: щ(в) = а,' = const.

В § 3.3 описана методика расчета кинетических характеристик эритропо-эза с использованием построенной модели и решается задача согласования данных количественного распределения клеток по стадиям дифференцировки. В таблице 1 приведены экспериментальные данные, взятые из литературных источников, характеризующие процентное распределение ядросо-держащих эритроидных клеток по 'стадиям дифференцировки.

Таблица 1. Процентное содержание ядросодержащих эритроидных клеток

Автор Группа n2,% Ni/N2

Козинец Г.И. муж.+жен. 19,9 80,1 0,248

Ярустовская Л.Я. жен. 18,5 81,5 0,227

Ярустовская Л.Я. муж. 20,9 79,1 0,264

Ткачева Т.В. муж.+жен. 15,1 84,9 0,178

Козинец Г.И. и Ярустовская Л.Я. использовали набор морфологических критериев идентификации эритроидных клеток, который соответствует следующим стадиям дифференцировки: «проэритробласт»~«базофильный эри-тробласт»-«полихроматофильный эритробласт»-«оксифильныйэритробласт» (1-й измерительный канал). В последнем случае (Ткачева Т.В.) использовалась классификация «пронормоцит»-«базофильный нормоцит»-«полихро-матофильный нормоцит»-«оксифильный нормоцит» (11-й измерительный канал). N1 - количество проэритробластов и базофильных эритробластов (пронормоцитов и базофильных нормоцитов), N2 - полихроматофильных и оксифильных эритробластов (полихроматофильных и оксифильных нормоцитов) в %.

Видно, что наблюдаемое соотношение ^/N2 полученное первом случае, выше чем во втором. Поскольку значения кинетических показателей, таких как интенсивность случайной гибели клеток а, увеличение интенсивности потока клеток при прохождении через эритроидный росток кроветворения Реых/Р1 и суточная продукция эритроидных клеток рсут являются инвариантами системы эритропоэза, то их количественные оценки не должны зависеть от используемых измерительных каналов.

Таблица 2. Кинетические параметры эритропоэза человека в норме

(гетероморфогенетический тип деления клеток)

Автор Группа а х 1СГ2 час"1 Рвъа/Р1 Рсут X Ю11

Козинец Г.И. муж.+жен. 0,93 4,4 1,39

Ярустовская Л.Я. жен. 0,79 5,3 1,51

Ярустовская Л.Я. муж. 1,02 3,8 1,34

Ткачева Т.В. муж.+жен. 0,42 8,9 1,79

Таблица 3. Кинетические параметры эритропоэза человека в норме _(гомоморфогенетический тип деления клеток)_

Автор Группа а х Ю-2 час-1 Рвьа/Р1 Рсут X Ю11 6 час.

Козинец Г.И. муж.+жен. 0,45 8,5 1,76 6,6

Ярустовская Л.Я. жен. 0,30 10,5 1,87 6,7

Ярустовская Л.Я. муж. 0,55 7,4 1,63 6,6

Ткачева Т.В. муж.+жен. - - - -

Анализ инвариантных характеристик эритропоэза, рассчитанных с использованием построенной математической модели (таблицы 2 и 3) показывает, что морфологические критерии идентификации клеток для 1-го измерительного канала соответствуют гомоморфогенетическому, а Н-го — ге-тероморфогенетическому типу деления эритроидных клеток. Полученные результаты позволяют также объяснить, почему в случае 1-го измерительного канала отношение N¡./N2 выше, чем для 11-го: сдвиг временных границ между стадиями клеточной дифференцировки на величину 5 приводит,

за счет делений, к увеличению количества клеток, идентифицируемых как клетки первой стадии.

В заключение параграфа показано, что рассчитанные по математической модели значения оценок инвариантных характеристик количественно согласуются с имеющимися представлениями о кинетике системы эритропоэза в целом.

В четвертой главе решается задача оценки факторов риска и прогноза повышенного риска онкозаболеваний на уровне статистического согласования данных анкетирования населения.

В § 4.1 описана прогностическая модель выявления факторов риска и формирования групп повышенного риска на основе анализа результатов анкетирования населения. Для статистического согласования результатов анкетирования, полученных в различных исследованиях, в работе применялся метод метаганализа данных.

В предположении, что основным источником вариабельности данных, получаемых в различных исследованиях, является случайная составляющая (модель фиксированных факторов), обобщенная оценка величины риска возникновения заболевания рассчитывалась как средневзвешенная величина по совокупности данных исследований:

где ОВ^ - отношение шансов, рассчитанное по результатам г-го исследования, ил - вес г-го исследования, т - количество совместно анализируемых исследований. Вывод о связи изучаемого фактора с риском возникновения заболевания делается, если соответствующий доверительный интервал для О Я не включает 1.

Далее описан применяемый алгоритм оценки индивидуального риска и формирования групп повышенного риска возникновения онкозаболеваний на основе байесовского классификатора.

В § 4.2 приведено описание разработанной специализированной компьютерной программы для анализа результатов анкетирования и оценки факторов риска возникновения онкозаболеваний, структурная схема которой представлена на рис. 5. Программа состоит из двух независимых модулей, первый из которых предназначен для исследования и выявления факторов риска врачем-иеследователем, а второй — для проведения анкетирования населения на основе построенной прогностической модели.

В заключение параграфа описаны интерфейсы разработанных модулей и приводятся основные оконные формы.

В § 4.3 разработанная программа применена для выявления значимых факторов риска рака молочной железы (РМЖ) и построения прогностиче-

ской модели формирования групп риска на основе обобщения результатов анкетного опроса по выявлению факторов риска развития РМЖ среди женского населения, проживающего на различных территориях региона Сибири и Дальнего Востока, проведенного сотрудниками отдела эпидемиологии НИИ онкологии СО РАМН (руководитель проф. Писарева Л.Ф.).

В результате анализа 1893 анкет (684 - больные РМЖ, 1023 - здоровые) была построена прогностическая модель, включившая 26 вопросов, ответы на которые были статистически значимо связаны с наличием или отсутствием факторов риска возникновения РМЖ. Оценка качества прогностической модели проводилась на экзаменационной выборке, состоящей из анкет 118 больных и 178 здоровых женщин, не включенных в исходную выборку. Диагностическая точность модели составила 86%. На рис. б показано распределение диагностических коэффициентов (DK), рассчитанных по построенной прогностической модели в группах больных РМЖ и здоровых женщин для уровня ошибок первого и второго рода 5% и 10%, соответственно. Пунктирными линиями отмечена область непринятия решения.

На последнем этапе верификации прогностической модели формирования групп риска РМЖ была протестирована группа из 101 женщины, пришедшей на специализированный маммологический прием в диагностический центр НИИ онкологии СО РАМН (таблица 4). После тестирования им

Таблица 4. Сопоставление диагноза врача и результатов тестирования

Результаты обследования Диагноз врача Тестирование

Здоровые 23 (22,7%) 17 (16,8%)

Больные 78 (77,3%) 62 (61,4%)

Группа неопределенности. В том числе — 22 (21,8%)

гипердигностика — 6 (5,9%)

гиподиагностика — 16 (15,9%)

Видно, что формирование групп риска, основанное на использовании построенной прогностической модели, является достаточно эффективным. В частности, все женщины из обследуемой группы с подтвержденным клиническим диагнозом РМЖ были отнесены по результатам тестирования либо к группе больных, либо к группе неопределенности постановки диагноза, включение в которую предполагает рекомендацию на проведение дополнительного специализированного обследования.

В пятой главе методами статистического моделирования проведена интегральная оценка состояния системы красной крови при некоторых патологических состояниях.

В § 5.1 обосновывается выбор системы красной крови, как объекта исследования, имеющего определяющее значение для диагностики, прогноза и оценки состояния организма в целом.

В § 5.2 представлены результаты исследования зависимости вариабельности от объема модельной референтной выборки А^. Для этого

проводилось УЗИ-исследование или рентгенологическое маммографирова-ние, на основании которого врачом-маммологом устанавливался клинический диагноз.

Больные □ Здоровые

Интервал ДК

Рис. 6. Распределение йК больных РМЖ и здоровых женщин по прогностической

модели

генерировалось М модельных выборок объемов Л^,,, равных 50, 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 наблюдений, с вектором средних значений и матрицей ковариации, соответствующих массиву данных референтной выборки 5о-Массивы рассчитанных по ним значений 7$с использовались далее для получения статистических оценок вариабельности значений интегрального критерия.

Данными для формирования модельных референтных выборок послужила совокупность показателей сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) поверхностной архитектоники циркулирующих клеток красной крови, полученных по результатам обследования здоровых лиц. Оцениваемые состояния были представлены результатами обследования онкологических больных при различных локализациях опухолевых заболеваний (первичные больные Ш-1У стадии). Анализ результатов моделирования показывает, что величина /яоС^) зависит от объема референтной выборки в то время как количество моделируемых выборок М практически не сказывалось на средних значениях оценок (рис. 7).

"120' 100806040 ■ 20-

М=100

4—ь

-14 532

» 120 ю о-80 60 40 20"

200 400 600 ВОО 1000 N

М=500.

1 - рак легких

2 - рак области головы и шеи 3-рек желудка

4 - рак толстой кишки_

-4 4

—! 3 2 — 1

200 400 600 800 1000

N

Рис. 7. Зависимость величины интегрального критерия от объема модельной выборки

референтного состояния.

Из графика видно, что оценка состояния биосистемы получаемая по отношению к референтному состоянию, характеризуемому малой выборкой Лг50, будет приводить к завышению оценки тяжести состояния в целом.

В заключение параграфа проведено статистическое моделирование свойств интегрального критерия оценки в случае, когда для формирования референтного состояния 5о используется бутстреп-моделирование.

В § 5.3 приводятся результаты интегральной оценки состояния системы красной крови по данным СЭМ при различных патологиях (рис. 8).

А. Различная локализация одного и того же патологического процесса. Референтная выборка - здоровые, оцениваемые состояния - первичный рак III-IV стадий различных локализаций: легкие (РЛ), область головы и шеи (РОГШ), желудок (РЖ), тонкая кишка (РТК). Видно, что в зависимости от локализации опухолевого процесса степень изменений со стороны красной

крови существенно различается. В частности, при раке органов пищеварительной системы степень изменений в системе красной крови значительно выше, чем при раке легкого и опухолях головы и шеи.

Б. Различные стадии одного и того же патологического процесса. Из графика видно, что степень изменений в системе красной крови слабо коррелирует со степенью тяжести опухолевого процесса.

60 40 20 0

РЖ РЛ РОГШ Локализация

40 30 20 10 о

к 40

30

20

10

РЛ IV РЖ III РЖ IV Локализация, стадия

ХНЗЖ ХНЗЛ ХНЗОГШХНЗТК Локализация

До I После I До II посла II Циклы лечения

Рис. 8. Интегральная оценка изменений системы красной крови при различных патологических состояниях. = 1000, М = 100.

В. Оценка степени изменений системы красной крови при неспецифических хронических заболеваниях с локализацией, аналогичной рассмотренным выше опухолевым процессам: ХНЗЖ - хронические неспецифические заболевания желудка, ХНЗЛ - хронические неспецифические заболевания легких, ХНЗОГШ - хронические неспецифические заболевания области головы и шеи, ХНТК - хронические неспецифические заболевания тонкой кишки. Как и в случае А затрагиваются одни и те же подсистемы организма, однако величина выявленных изменений в красной крови при хронических неспецифических заболеваниях оказалась существенно ниже, чем при опухолях соответствующих локализаций.

Д. Интегральная оценка изменений системы красной крови в динамике лечения рака легких химиотерапией при одной из двух стандартных схем назначения цитостатических препаратов: ЦАМ (циклофосфан-адриамицин-метатрексат) или ПЦМ (проспидин-циклофосфат-метатрексат). Измерения показателей СЭМ проводились до и после каждого цикла химиотерапии. Полученные оценки показывают, что при применении схемы ПЦМ состояние системы крови в целом ухудшается по окончании каждого из циклов, в отличие от схемы ЦАМ, при которой существенных сдвигов в динамике

полученной оценки не отмечается, что можно интерпретировать как более щадягцее воздействие схемы ЦАМ на систему красной крови в целом.

В шестой, главе разработанная методика применена для интегральной оценки состояния биосистем на основе анализа спектров поглощения их газовыделений.

В § 6.1 описана использованная методика получения спектров поглощения газовыделений биосистем. Векторы состояния задавались интенсив-ностями поглощения на линиях генерации СОг-лазера в диапазонах 932 -954 и 966 — 982 см V Состояние биосистемы рассматривалось как точка в двумерном пространстве (/ъ/г) интегральных оценок, соответствующем указанным диапазонам длин волн.

В § 6.2 приведены результаты расчетов интегральной оценки состояния биосистем на основе данных спектров поглощения их газовыделений.

А. Оценка степени изменений состава выдыхаемого воздуха (рис. 9А) при некоторых бронхо-легочных заболеваниях (БА-бронхиальная астма, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, ПНЕВМ - пневмония) и ише-мидческой болезни сердца (ИБС).

11 (932-964 см"1) I/ (Э32-Э54 см'1 >

Рис. 9. Интегральная оценка изменений состава газовыделений

Референтное состояние составили пробы выдыхаемого воздуха здоровых лиц. Видно, что точки, соответствующие БА и ХОБЛ — хроническим заболеваниям со сходными патологическими механизмами и близкими по клинике симптомами — на графике расположены обособленно, что может интерпретироваться, как проявление системных сдвигов в организме при переходе заболеваний в хроническую фазу. При ИБС бронхо-легочная система затрагивается в меньшей степени, что и нашло отражение в меньшем отклонении интегральной оценки состава выдыхаемого воздуха по сравнению с другими анализируемыми состояниями.

Б. Оценка степени изменений состава газовыделений бактерий (рис. 12Б) помещенных в питательный бульон (Клебс - клебсиелла, Прот - протей, Стаф - стафилококк, Киш.пал. - кишечная палочка, Синегн. - синегнойная палочка). Референтное состояние: газовыделения чистого бульона. Видно,

что интегральная оценка спектра поглощения газовыделений бактерий протея и клебсиеллы значительно отличается от оценок, полученных для бактерий синегнойной и кишечной палочек и стафилококка, что может иметь определенное диагностическое значение.

В. Измерения спектра поглощения газовыделений колоний бактерий, из мокроты 8 пациентов с различными формами туберкулеза.

38 30

§ 18 <о

3 12 6 0

О 5 10 15 20 25 30 35 ]I (932-954 см1)

Рис. 10. Оценка газовыделений колоний бактерий туберкулеза

Из представленных на рис. 10 данных видно, что величина рассчитанной интегральной оценки газовыделений колоний бактерий туберкулезной палочки коррелирует с тяжестью заболевания туберкулезом (диссеминированная - инфильтративная - фиброзно-кавернозная).

Можно отметить ряд перспективных преимуществ анализа спектра поглощения газовыделений биосистем, с использованием предлагаемого подхода к интегральной оценке состояния, для решения задач медицинской диагностики — быстрый и неинвазивный характер диагностической процедуры, возможность автоматизации измерений до уровня рутинных процедур, возможность выявления патологических и воспалительных процессов на более ранних стадиях, работа в режиме экспресс-диагностики.

В заключении сформулированы основные результаты работы.

В приложении приведены копии актов внедрения, свидетельств о регистрации компьютерных программ, решений о присвоении грифов УМО на учебные пособия.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Статьи в журналах рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертаций

1. Свищенко В.В. Математическая модель кинетики клеточных популяций в норме [Текст] / В.В. Свищенко, В.А. Фокин, И.А. Хохлов, Е.Д. Гольд-

♦ Диссем. £ а Инфилыр,

• Фибр.-кйверн.

8 I

1 *

з ♦

5

берг // Редкол. жури. «Биофизика». - М., 1985. - 18 с. - Деп. в ВИНИТИ 05.05.85, № 2964-85. •

2. Свищенко В.В. Влияние костномозговой деструкции на оценку мито-тической активности эритроидных клеток в норме [Текст] / В.В. Свищенко, В.А. Фокин // Редкол. жури. «Биофизика». - М., 1988.- - 12 с. - Деп. в ВИНИТИ 01.04.88, № 2505-В88.

3. Гольдберг Е.Д. Кинетика морфологически различимых клеток в норме [Текст] / Е.Д. Гольдберг, В.В. Свищенко, В.А. Фокин // Редкол. Журн. «Биофизика». - М., 1990. - 52 с. - Деп. в ВИНИТИ 16.02.1990, № 973-В90.

4. Чернышева Г.А. Фармакинетика полиосма [Текст] / Г.А. Чернышева, М.Б. Плотников, В.И Смольякова, В.А. Фокин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т. 61. - № 5. - С. 50-52.

5. Фокин В.А. Концепция банка данных научных исследований в медицине [Текст] / В.А. Фокин, Т.В. Новикова, Я.С. Пеккер, В.В. Новицкий // Сибирский медицинский журнал. - 2000. - № 4. - С. 32-35.

6. Чернышева Г.А. Оценка основных фармакокинетических параметров высокомолекулярного полиэтилленоксида с использованием гидродинамических свойств полимера [Текст] / Г.А. Чернышева, М. Б. Плотников, В.И. Смольякова, В.А. Фокин, М.С. Невзоров // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - Т. 65. - № 4. - С. 53-58.

7. Фокин В.А. Критерий оценки состояния сложных биосистем [Текст] / В.А. Фокин // Известия Томского политехнического университета. -2004. -Т. 307. - №5. - С. 136-138.

8. Фокин В.А. Концептуальная модель системы биомедицинских данных [Текст] / В.А. Фокин // Вестник новых медицинских технологий. - 2005. -Т. XII. - Jf» 1. - С. 118-120.

9. Фокин В.А. Статистическое моделирование данных при оценке состояния биологических систем [Текст] / В.А. Фокин // Известия Томского политехнического университета. - 2007. - Т. 311. - № 5. - С. 132-135.

10. Фокин В.А. Технология интегральной оценки состояния биомедицинских систем [Текст] / В.А. Фокин // Системы управления и информационные технологии. - 2008. - № 1.1(31). - С. 191-194.

11. Фокин В.А. Модель уровней согласования биомедицинских данных [Текст] / В.А. Фокин // Системы управления и информационные технологии. - 2008. - № 1.1(31). - С. 194-198.

12. Фокин В.А. Информационная технология интегральной оценки состояния биосистем [Текст] / В.А. Фокин // Информатика и системы управления. - 2008. - № 2(16). - С. 56-58.

13. Аианина O.A. Информационная система оценки факторов риска онкологических заболеваний [Текст] / O.A. Ананина, Л.Ф. Писарева, В.А. Фокин // Известия Томского политехнического университета. - 2009. - Т. 314. - №

5. - С. 188-193.

14. Дубровин А.В. Объектно-ориентированный подход к описанию биомедицинских данных [Текст] / А.В. Дубровин, В.А. Фокин // Известия Томского политехнического университета. - 2009. - Т. 314. - № 5. - С. 193-195.

15. Дубровин А. В. Представление результатов медико-биологических исследований в виде иерархии классов [Текст] / А.В. Дубровин, В.А. Фокин // Информатика и системы управления. - 2009. - № 4(20). - С. 24-26.

16. Кистенев Ю.В. Интегральная оценка состояния больных туберкулезом на основе данных лазерного спектроскопического газоанализа [Текст] / Ю.В Кистенев, В.А. Фокин, Е.В. Некрасов, Е.С. Никотин, Ю.И. Ефремова // Информатика и системы управления. - 2009. - № 4(20). - С. 104-105.

Публикации в других изданиях

17. Свищенко В.В. Гибель клеток и параметры клеточной кинетики в условиях нормы [Текст] / В.В. Свищенко, В.А. Фокин // - Томск, 1986. -28 с. - Деп. в ВИНИТИ 18.08.1986, № 5818-86.

18. Фокин В.А. Использование математической модели для определения кинетических параметров эритропоэза в норме [Текст] / В.А. Фокин // Применение математических методов и ЭВМ в медико-биологических исследованиях, - Томск, 1988. - С. 46-48.

19. Фокин В.А. Способ интегральной оценки токсического действия противоопухолевых препаратов на систему крови: методические рекомендации [Текст] / В.А. Фокин, В.В. Новицкий, В.Е. Гольдберг - МЗ СССР, 1990. -24 с.

20. Новицкий В.В. Методологические аспекты и методические подходы к оценке интегральных токсических эффектов противоопухолевых препаратов на кроветворение [Текст] / В.В. Новицкий, В.Е. Гольдберг, М.Ю. Хлу-сова, В.А. Фокин // Профилактика и экспериментальная терапия экстремальных и терминальных состояний. - Омск, 1992. - С. 112-114.

21. Novitski V.V. A new manner of integral estimation of antitumor drugs toxic effect on blood system [Text] / V.V. Novitski, V.Yu. Serebrov, V.A. Fokin, V.E. Goldberg // XVI International Cancer Congress. Abstact book I. UICC. PSCT7-01. - New Delhi, India, 1994. - P. 286.

22. Novitski V.V. The new method to estimate of anticancer drugs toxic effects [Text] / V.V. Novitski, V.Yu. Serebrov, E.V. Novitski, V.E. Goldberg, V.A. Fokin // The 5th World Congress of the World Federation of Associations of Clinic Toxicology Centers & Poison Control Centers. Abstract Book. - Taipei, 1994. - P. 107.

23. Фокин В.А. Основы построения банка данных научных исследований в медицине [Текст] / В.А. Фокин, Т.В. Новикова // Современные технологии

с медицине: - Материалы Межрегиональной научно-практической конференции. - Томск: Изд-ßo Том. ун-та, 1998. - С. 318-232,

24. Булавина Я.В Интегральная оценка изменений в системе красной крови при патологическом процессе [Текст] / Я.В. Булавина, В.А. Фокин // Вестник Сибирского государственного медицинского университета. - 2000. - № 1. - С. 62-67.

25. Рязанцева Н.В. Типовые изменения обратимой агрегации эритроцитов при патологических процессах разного генеза [Текст] / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, Е.А. Степовая, В.А. Фокин, Я.В. Булавина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Xs 1. - С. 26-34.

26. Фокин В.А. Системный подход к интегральной оценке состояния био-систе.м [Текст] // Современные методы представления и обработки биоме-дишшской информации / Под ред. Ю.В. Кистенева, Я.С. Пеккера. - Томск: Изд-во ТПУ, 2004. - С. 51-123.

27. Фокин В.А. Систематизация и согласование данных медицинских научных исследований [Текст] / В.А. Фокин // Труды Международного Форума по проблемам науки, техники и образования. - Т. 3. / Под ред. В.П.Савиных, В.В.Вишневского. - М.: Академия наук о земле, 2005. - С. 118-119.

28. Ageev В.G. Optical-acoustic spectroscopy of the expired air at human respiratory pathology [Text] / B.G. Ageev, Yu.N. Ponomarev, V.A. Fokin, [et.al.] // XVth Symposium on High Resolution Molecular Spectroscopy. - Nizhny Novgorod. Russia, 2006. - P. 158.

29. Ананина O.A. Мета-анализ результатов эпидемиологических исследований рака молочной железы [Текст] / O.A. Ананина, Л.Ф. Писарева, В.А. Фокин // «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях» — материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул, 2007. - С. 197.

30. Фокин В.А. Модель уровней согласования данных биомедицинских исследований [Текст] / В.А. Фокин // Информационные технологии моделирования и управления. - 2008. - № 2(45). - С. 159-165.

31. Фокин В.А. Информационная технология интеграции данных биомедицинских исследований [Текст] / В.А. Фокин // Информационные технологии моделирования и управления. - 2008. - № 3(46). - С. 347-353.

32. Писарева Л.Ф. Информационно-аналитический подход к выявлению факторов риска развития рака молочной железы [Текст] / Л.Ф. Писарева, O.A. Ананина, И..Н. Одинцова, О.Ю. Муранова, В.А Фокин // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 2008, - С. 27.

33. Ageev B.G. Noninvasive express diagnostics of human respiratory pathology 'using optical-acoustic spectroscopy of the expired air [Text] / Yu.N. Ponomarev, O.Yu. Nikiforova, V.A. Fokin, [et.al.] // XV-th International Symposium «Atmospheric

and Ocean Optics, Atmospheric physics». - Krasnoyarsk, 2008. - P. 102.

34. Kabanov A.M. Monitoring of bacteria gas emission using multierequency laser gas analyser [Text] / A.M. Kabanov, Yu.V. Kistenev, V.A. Fokin, [et.al.] // 5th International Symposium Modern Problems of Lasers Physics, MPLP'2008.

- Novosibirsk, 2008. - P. 197.

35. Агеев Б.Г. Диагностика инфекционных и бронхо-легочных заболеваний человека с использованием оптико-акустической спектроскопии выдыхаемого воздуха [Текст] / Б.Г. Агеев, Ю.В Кистенев, В.А. Фокин, [и др.] // Оптика атмосферы и океана. - 2008. - Т. 21. - № 12. - С. 1108-1114.

Программные продукты

36. Свид. об официальной регистрации. Программа для ЭВМ «StatSys» / В.А. Фокин, И.О. Хакимов, О.Ю. Никифорова. - № 2006614010; заявл. 29.09.2006; зарегистр. 22.11.2006. - М.: РОСПАТЕНТ, 2006.

37.Свид. об официальной регистрации. Программа для ЭВМ «ИСД Био-мед» / В.А. Фокин, A.B. Дубровин. - X« 2007612525; заявл. 27.04.2007; зарегистр. 15.06.2007. - М.: РОСПАТЕНТ, 2007.

38. Свид. об официальной регистрации. Программа для ЭВМ «ПИФА-РО» / O.A. Ананина, В.А. Фокин, Л.Ф. Писарева. - № 2007613323; заявл. 13.06.2007; зарегистр. 08.08.2007. - М.: РОСПАТЕНТ, 2007.

Монографии и учебные пособия

39. Пеккер Я.С. Анализ и обработка медико-биологической информации: Учеб. пособие [Текст] / Я.С. Пеккер, В.А. Фокин. - Томск: Изд. ТПУ, 2002.

- 160 с. - 150 экз.

40. Современные методы представления и обработки биомедицинской информации: Учеб. пособие [Текст] /Т.В. Новикова, В.А. Фокин, С.И. Карась [и др.]; Под ред. Ю.В. Кистенева, Я.С. Пеккера. - Томск: Изд-во ТПУ, 2004.

- 338 с. - 500 экз.

41. Кистенев Ю.В. Нелинейный анализ медико-биологических данных: Монография [Текст] / Ю.В, Кистенев, О.Ю. Никифорова, Я.С. Пеккер, В.А. Фокин, A.B. Шаповалов. - Томск: Изд-во ТПУ, 2007. - 126 с. - 500 экз. -ISBN 5-98298-121-4.

42. Применение методов лазерной спектроскопии и нелинейного анализа для исследования медико-биологических объектов: Монография [Текст] / Б.Г. Агеев, H.H. Бочкарев, В.А. Фокин, [и др.]; под ред. Ю.В. Кистенева. -Томск: Изд-во ТПУ, 2007. - 286 с. - 500 экз. - ISBN 5-98298-141-9.

43. Джайчибеков Н.Ж. Методы преобразования и анализа данных: Учеб. пособие [Текст] / Н.Ж. Джайчибеков, Я.С. Пеккер, В.А. Фокин. - Караганда: Изд-во ТОО «Издатсервис», 2008. - 248 с. - 1000 экз. - ISBN 9965-99108-1.

Заказ №0235 от 25.09.2009 г. Тираж 100 экз. Печать трафаретная. Формат 60*84"16. ИП Каверин И.А. Лицензия ИД №02785 от 11,09.2000г. г. Томск, пр. Кирова, 23, оф.19. т.55-80-59.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. КОНЦЕПТУАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ СОГЛАСОВАНИЯ БИОМЕДИЦИНСКИХ ДАННЫХ

1.1. Общая характеристика биомедицинских данных.

1.1.1. Принципы функционирования биосистем.

1.1.2. Факторы, определяющие свойства биомедицинских данных

1.2. Методы математического моделирования и интегральной оценки состояния биосистем.

1.3. Структурная модель интегрированной системы данных

1.4. Модель уровней согласования биомедицинских данных

1.4.1. Определение согласования данных . . . . l.

1.4.2. Уровни согласования данных.!

Выводы.

Глава 2. ИНТЕГРАЛЬНАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ БИОСИСТЕМ

НА УРОВНЕ СТРУКТУРНОГО СОГЛАСОВАНИЯ ДАННЫХ

2.1. Построение интегрального критерия оценки состояния

2.1.1. Методологические требования к построению критерия интегральной оценки.

2.1.2. Общий вид интегрального критерия оценки состояния

2.1.3. Интегральный критерий оценки состояния для случая расстояния Махаланобиса.

2.2. Статистическое моделирование свойств интегрального критерия оценки состояния.

2.2.1. Алгоритм проведения статистических оценок.

2.2.2. Моделирование данных референтного состояния

2.3. Разработка комплекса программ для интегральной оценки состояния биосистем.

2.3.1. Назначение, структура и функции.

2.3.2. Программно-техническая реализация

2.3.3. Описание интерфейса программного комплекса

2.3.4. Модуль формирования бланков исследований.

2.3.5. Модуль формирования референтных выборок

2.3.6. Модуль статистического моделирования и интегральной оценки состояния.

Выводы.

Глава 3. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ СОГЛАСОВАНИЯ ДАННЫХ НА ПРИМЕРЕ КИНЕТИКИ ЭРИТРОПОЭЗА

3.1. Постановка задачи согласования данных.

3.2. Математическая модель кинетики эритропоэза в норме

3.2.1. Эффекты, определяющие кинетику эритропоэза в норме

3.2.2. Соотношения между числом клеток и интенсивностями перехода между стадиями дифференцировки

3.2.3. Соотношения для параметров пролиферативной активности клеток

3.2.4. Случай независимости интенсивности гибели от биологического возраста клеток

3.3. Согласование данных о распределении эритроидных клеток человека в норме.

3.3.1. Методика расчета кинетических характеристик эритро-поэза.

3.3.2. Согласование данных распределения эритроидных клеток на основе модели эритрона Lajtha.

3.3.3. Верификация инвариантных характеристик системы эритропоэза.

Выводы.

Глава 4. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ СТАТИСТИЧЕСКОГО СОГЛАСОВАНИЯ ДАННЫХ НА ПРИМЕРЕ ОЦЕНКИ ФАКТОРОВ РИСКА ОНКОЗАБОЛЕВАНИЙ

4.1. Алгоритм прогностической модели формирования групп риска

4.1.1. Анкетирование, как метод оценки факторов риска

4.1.2. Мета-анализ результатов анкетирования.

4.2. Разработка программного приложения для выявления факторов риска онкозаболеваний.

4.2.1. Назначение, структура и функции.

4.2.2. Описание интерфейса программного приложения

4.3. Верификация прогностической модели формирования групп риска возникновения рака молочной железы.

4.3.1. Выявление значимых факторов риска.

4.3.2. Оценка эффективности прогностической модели

Выводы.

Глава 5. СТАТИСТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ МАССИВОВ ДАННЫХ РЕФЕРЕНТНОГО СОСТОЯНИЯ БИОСИСТЕМ

5.1. Обоснование выбора и общая характеристика данных референтного состояния.'

5.2. Статистическое моделирование свойств интегральной оценки состояния.

5.2.1. Проверка гипотез о равенстве параметров референтной и модельных выборок.

5.2.2. Анализ результатов моделирования статистических характеристик интегральной оценки состояния

5.2.3. Бутстреп-моделирование статистических свойств интегрального критерия оценки состояния.

5.3. Результаты интегральной оценки некоторых состояний системы красной крови на основе статистического моделирования данных.

5.3.1. Сравнительная оценка состояния системы красной крови для различных локализаций патологического процесса

5.3.2. Оценка состояния системы красной крови в процессе химиотерапии опухолевого процесса.

Выводы.

Глава 6. ИНТЕГРАЛЬНАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ БИОСИСТЕМ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА СПЕКТРОВ ПОГЛОЩЕНИЯ ИХ ГА

ЗОВЫДЕЛЕНИЙ

6.1. Интегральная оценка состояния биосистем на основе анализа спектров поглощения их газовыделений методами оптико-акустической спектроскопии

6.1.1. Принцип оптико-акустического газоанализа.

6.1.2. Задание вектора признаков состояния биосистемы

6.1.3. Предварительная обработка вектора признаков

6.2. Результаты интегральной оценки состояния биосистем

6.2.1. Оценка бронхо-легочных заболеваний на основе анализа выдыхаемого воздуха

6.2.2. Анализ газовыделений культур бактерий.

6.2.3. Анализ микрофлоры полости рта в процессе противоопухолевой химиотерапии

6.2.4. Анализ газовыделений проб при туберкулезе.

Выводы.

Актуальность. Проблема описания живого организма в целом далека от своего решения вследствие большого многообразия и сложности протекающих в нем взаимосвязанных процессов, недостатка априорной информации об условиях существования и свойствах исследуемых биосистем [56,11,127, 126]. В рамках данной проблемы анализ медико-биологических данных, разработка математических моделей и численных алгоритмов оценки параметров состояния биосистем представляют собой активно развивающееся направление применения методов математического моделирования и информационных технологий в биомедицинских исследованиях [29, 81, 38, 39, 50, 163, 46, 36, 18, 30, 157, 160].

Основная методологическая проблема оценки параметров состояния биосистем заключается в разнородности и фрагментарности первичных биомедицинских данных и, как следствие, ограниченности их содержательного анализа традиционными статистическими методами. Следствием разнородности исходных данных является требование наличия достаточно больших объемов многомерных выборочных данных для получения устойчивых и надежных интегральных оценок параметров состояния бпо-систем, основанных на совместном анализе комплекса измеренных показателей. Кроме того, особенностью биообъектов является то, что параметры, характеризующие их состояние, как правило, недоступны для непосредственных измерений и оцениваются на основе анализа «косвенных» экспериментальных данных.

В целом, в медико-биологических исследованиях складывается достаточно противоречивая ситуация. С одной стороны, накоплены разнообраз8 I ные массивы данных, отражающие всевозможные встречающиеся в клинической практике ситуации [198, 185], а с другой — непропорционально малое количество информации, получаемое из их анализа. В зарубежной литературе встречается специальный термин, характеризующий подобную ситуацию — DRIP-синдром (Data-Rich, Information-Poor — много данных, мало информации). Это связано с тем, что, несмотря на очевидные успехи, использование математических методов и вычислительной техники в ряде случаев оказывается недостаточно эффективным с точки зрения прикладных целей исследования: попытки точного описания приводят к чрезвычайно сложным для анализа математическим моделям, а недостаточные объемы данных не позволяют проводить адекватные реальным процессам вычислительные эксперименты. Как результат, при хороших теоретических построениях практическое применение математических моделей и алгоритмов для количественной оценки параметров состояния биосистем приводит к широкому разбросу в величине и надежности получаемых оценок.

В настоящее время для исследования биосистем широко применяются методы статистического анализа данных [18, 29, 68, 89, 103, 171, 176, 181, 211, 232]. Основная проблема оценки состояния биосистем на их основе заключается в разнородности и фрагментарности массивов первнчных биомедицинских данных и, как следствие, ограниченности их содержательного анализа традиционными статистическими методами. В частности, следствием такой разнородности является требование наличия достаточно больших объемов многомерных выборочных данных для получения устойчивых и надежных интегральных оценок состояния биосистем.

Другие методы получения обобщенных оценок состояния биосистем ос

9 i нованы на, так называемых, «модельно-независимых» подходах: построении полуэмпирических индексов состояния, таких как биохимический, клинический индексы [95]; анализе вербальных данных на основе теории нечетких множеств [128]; методах многомерного шкалирования [102], ней-росетевых технологиях [93, 178]; методах мета-аналпза данных [137, 188, ?] и ряде других. Такое разнообразие используемых методов ясно показывает, что проблема получения оценок состояния биосистем далека от своего решения. Объективное существование общих системных закономерностей функционирования биосистем обусловливает необходимость комплексного подхода к разработке математических моделей и алгоритмов оценки параметров их состояния [11, 120, 157], причем эффективность использования всей совокупности разнородных биомедицинских данных существенным образом определяется возможностями их согласования, т.е. разработки концепции их совместного использования для получения более надежных оценок параметров состояния биосистемы или новой информации о ее свойствах.

С методологической точки зрения количественной оценкой состояния биосистемы являются интегральные характеристики, рассчитываемые по совокупности многомерных данных, характеризующих ее по отношению к некоторому референтному состоянию, в качестве которого наиболее часто используется функциональное состояние биосистемы представляющее норму или, в случае диагностики заболеваний, — состояние здоровья. Если свойства системы полностью известны, то качество получаемых интегральных характеристик может быть исследовано аналитически. В условиях недостатка априорной информации о свойствах биосистемы более адекватными будут являться оценки, полученные методами статистического моделирования.

Таким образом, разработка концепции согласования биомедицинских данных, математических моделей и методов оценки параметров состояния биосистем является актуальной, как с точки зрения решения фундаментальных и прикладных проблем в области медицины и биологии, так и приложения методов математического моделирования к исследованию биологических объектов. Важным составляющим элементом в реализации данного подхода является создание комплекса проблемно-ориентированных компьютерных программ, обеспечивающих как возможность накопления результатов исследований в виде некоторой интегрированной системы данных, так и проведения количественных оценок состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации.

Цель исследования. Построение концептуальной модели согласования многомерных биомедицинских данных как основы для разработки методов интегральной оценки состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации и их программной реализации.

Задачи исследования. Для реализации цели исследования были поставлены и решены следующие задачи:

1. На основе анализа совокупности медико-биологических данных как системного объекта разработать концептуальную модель интегрированной системы биомедицинских данных.

2. Разработать модель уровней согласования биомедицинских данных, удовлетворяющих требованию их соответствия заданному виду модельного описания биосистемы.

3. Предложить критерий и обосновать методику интегральной оценки состояния биосистем на основе статистического моделирования массивов данных.

4. Построить математическую модель кинетики системы эритропоэза в стационарном состоянии, с использованием которой провести согласование данных о распределении ядросодержащих эритроидных клеток по стадиям дифференцировки. i

5. Построить прогностическую модель для оценки факторов риска онкозаболеваний на основе статистического согласования результатов анкетирования методом мета-анализа данных и реализовать ее в виде программного комплекса в задаче формирования групп повышенного риска I возникновення рака молочной железы.

6. Разработать и провести апробацию комплекса проблемно-ориентированных компьютерных программ для интегральной оценки состояния биосистем на примерах оценки состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации.

Методы исследования. В диссертационной работе использованы методы математического моделирования, математической статистики, компьютерные методики вычислительного эксперимента и системного анализа.

Достоверность полученных результатов и выводов основана на корректном использовании общепринятых математических методов, на результатах моделирования и верификации предлагаемых моделей, а также на согласии результатов математического моделирования с общепринятыми клиническими оценками параметров состояния исследуемых биосистем.

Научная новизна заключается в следующем:

1. Впервые предложена концептуальная модель системы биомедицинских данных, определяемая как совокупность множеств методологических требований, групп и целей пользователей, семантических моделей предметной области и каналов идентификации объекта исследования, элементы которых задаются исходя из формализованного описания предметной области. Модель позволяет сохранять концептуальную взаимосвязь между результатами отдельных исследований и может служить платформой для формирования банков медико-биологических данных с целью поддержки и оптимизации научно-исследовательских работ по комплексному анализу и оценке состояния сложных биосистем.

2. Впервые разработана модель уровней согласования биомедицинских данных, в основу которой положено требование существования инвариантности свойств системы данных, выражающееся в неизменности определенных характеристик биосистемы в пределах ее параметрического множества. Инвариантность следует из ограничений, накладываемых на массивы данных, которые заключаются в требовании их соответствия заданному модельному описанию. В зависимости от вида модельного описания (статистическое, детерминированное, структурное) выделена три уровня согласования данных, характеризуемые степенью обобщения количественного описания инвариантных характеристик и свойств биосистемы.

3. Предложен и обоснован критерий интегральной оценки состояния биосистем, определяемый как мера близости областей оцениваемого и референтного состояний в пространстве признаков, нормируемая на внут-римножественное расстояние области референтного состояния в метрике Махаланобиса. Алгоритм его использования, основанный на статистическом моделировании массивов данных референтного состояния, позволяет получать устойчивые оценки состояния биосистем в условиях широкой внутри- и междуиндивидуальной вариабельности массивов биомедицинских данных.

4. Построена математическая модель кинетики системы эритропоэза для стационарного случая, учитывающая процессы деления клеток, неэффективного эритропоэза, тип клеточного деления: получены соотношения для количества клеток, находящихся в различных стадиях дифференци-ровки и фазах генерационного цикла, параметров пролиферативной активности эритроидных клеток. С использованием модели проведено согласование данных о распределении ядросодержащих эритроидных клеток по стадиям дифференцировки, показано что наблюдаемые в эксперименте различия в количественных данных могут быть объяснены сдвигом временных границ между стадиями дифференцировки в результате использования различных морфологических критериев идентификации клеток.

5. Построена прогностическая модель оценки факторов риска онкозаболеваний, в основу которой положено согласование данных анкетирования населения методом мета-анализа данных. С использованием модели проведен анализ результатов анкетного опроса по выявлению факторов риска развития рака молочной железы, в группе женского населения, проживающего на территории Сибири и Дальнего Востока, выявлены значимые факторы риска и разработана компьютерная программа для интегральной оценки риска возникновения рака молочной железы.

6. Создан комплекс проблемно-ориентированных компьютерных про! грамм для интегральной оценки состояния биосистем и проведена его апробация на примерах оценки состояния бносистем разного уровня структурно-функциональной организации:

- по данным сканирующей электронной микроскопии эритроцитов — системы красной крови при различных локализациях онкологического процесса;

- по данным оптико-акустического газоанализа спектров поглощения газовыделений — культур колоний бактерий, больных бронхо-легочными заболеваниями.

Теоретическая значимость исследования состоит в разработке концептуальной модели согласования биомедицинскнх данных как методологической основы для генерации научных гипотез и выявления проблем, обнаружения закономерностей и получения интегральных оценок состояния биосистем на разных уровнях их структурно-функциональной организации, что открывает перспективы для разработки новых методов медицинской диагностики, направленных, прежде всего, на более раннее выявление возникновения и развития патологических процессов в организме.

Практическая ценность исследования обусловлена тем, что

1. Предлагаемый подход к интегральной оценке состояния обеспечивает единство оценочного алгоритма на различных уровнях структурно-функциональной организации биосистем, а использование статистического моделирования данных референтного состояния биосистем позволяет получать устойчивые асимптотические оценки в условиях малых объемов многомерных выборочных данных.

2. Разработанный комплекс проблемно-ориентированных программ по интегральной оценке состояния биосистем может быть использован при решении задач оценки состояния сложных систем в других областях научных исследований.

Положения выносимые на защиту.

1. Концептуальная модель системы биомедицннскнх данных, определяемая как совокупность множеств методологических требований, групп и целей пользователей, семантических моделей предметной области и каналов идентификации объекта исследования.

2. Модель уровнен согласования биомедицинских данных на основе концепции выделения инвариантных характеристик биосистемы.

3. Критерий интегральной оценки состояния биосистем, определяемый как мера близости оцениваемого состояния биосистемы к ее референтному состоянию, нормированная на виутримножественное расстояние области референтного состояния в метрике Махаланобиса.

4. Математическая модель кинетики стационарного состояния эритропоэза и результаты согласования экспериментальных данных о количественном распределении эритроидных клеток по стадиям дифференци-ровкн.

5. Прогностическая модель оценки факторов риска онкозаболеваний на основе согласования результатов анкетирования населения методом мета-аналнза данных и компьютерная программа для интегральной оценки риска возникновения рака молочной железы.

6. Комплекс проблемно-ориентированных компьютерных программ для интегральной оценки состояния биосистем и полученные с его использованием результаты оценок состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации.

Апробация работы. Основные положения и отдельные результаты исследования докладывались на Всесоюзной конференции «Реализация математических моделей и методов на основе ЭВМ в клинических и экспериментальных исследованиях» (Москва, 1983); IV Всесоюзной конференции «Адаптация человека к климато-географическим условиям и первичная профилактика» (Новосибирск, 1986); XVI International Cancer Congress (New Delhi, 1994); The 5th World Congress of the World Federation of Associations of Clinic Toxicology Centers &; Poison Control Centers (Taipei, 1994); Межрегиональной научно-практической конференции «Современные технологии в медицине» (Томск, 1998); на Международном Форуме по проблемам науки, техники и образования (Москва, 2005); XVth Symposium on High Resolution Molecular Spectroscopy (Nizhny Novgorod, 2006); на Российской научно-практической конференции «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях» (Барнаул, 2007); на XV Международном симпозиуме «Оптика атмосферы и океана. Физика атмосферы» (Красноярск, 2008); научных конференциях «Системный анализ в медицине» (Благовещенск, 2008, 2009); 5th International Symposium Modern Problems of Lasers Physics, (Novosibirsk, 2008); на научных конференциях и семинарах медико-биологического факультета, проблемной комиссии по моделированию процессов и явлений в области естественных и медико-биологических наук и Центральной научно-исследовательской лаборатории СибГМУ( 1992-2009 гг).

Реализация и внедрение результатов. Работа является составной частью комплексной научной темы «Системные аспекты в исследовании физических и медико-биологических объектов» (2006-2010 гг.) проблемной комиссии по моделированию процессов и явлений в области естественных и медико-биологических наук СибГМУ.

Полученные результаты использовались при проведении научных исследований, выполняемых по Федеральным целевым программам «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» на 2002-2006 годы, госконтракт № 02.438.117018; «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» 2009-2013 гг., госконтракт № 02.740.11.0083; по грантам Президента РФ поддержки ведущих научных школ России 2003-2008 годы (рук. академик РАМН В.В.Новицкий); грантам РФФИ № 08-02-99031-рофи, № 09-02-99038-рофи; гранту АВЦП Министерства Образования и Науки РФ, № 2.1.1/3436, а именно, в части применения математического моделирования и численных методов к разработке алгоритмов интегральной оценки состояния биосистем на основе анализа комплекса измеряемых показателей.

Результаты работы применяются в виде разработанных алгоритмов и программных комплексов при проведении научно-исследовательских работ по анализу биомедицинских данных и интегральной оценке состояния биосистем в ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, Институте оптики атмосферы СО РАН, НИИ онкологии СО РАМН, Научно-образовательном центре «Лазерные технологии в медицинской диагностике»(г.Томск).

Научно-методические результаты, полученные в результате выполнения диссертационной работы используются при подготовке медицинских специалистов по специальности 041000 - «медицинская кибернетика» на медико-биологическом факультете СибГМУ; бакалавров и магистров по направлению 200300 - «биомедицинская инженерия» в Томском политехническом университете, а также в программе обучения совместных аспирантов СибГМУ и ИОА СО РАН по специальностям 01.04.05 - «оптика» и 03.00.02 - «биофизика».

Внедрение результатов работы подтверждено соответствующими актами, свидетельствами о регистрации программ для ЭВМ, грифами УМО на учебно-методические пособия.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 57 работ, в том числе 27 статей в периодических изданиях (из них 16 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов докторских диссертаций [2, 8, 34, 48, 49, 60, 122, 124, 142, 162, 144, 146, 150, 151, 152, 155]), 2 монографии, 2 учебных пособия с грифами УМО Минздрава и Минвуза РФ, методические рекомендации (МЗ СССР), 3 свидетельства об официальной регистрации программ для ЭВМ.

Объем и структура работы. Работа состоит из введения, 6 глав, заключения, списка литературы содержащего 232 источника и приложения. Объем диссертации составляет 286 страниц, содержит 46 рисунков и 31 таблицу.

Основные результаты, полученные с использованием предлагаемой технологии получения интегральных оценок на основе статистического моделирования данных заключаются в следующем:

- Статистическое моделирование данных референтного состояния позволяет уменьшить вариабельность интегральной оценки состояния исследуемой биосистемы в условиях малых объемов исходных экспериментальных данных.

- Малые объемы референтных выборок, наряду с большой вариабельностью получаемых интегральных оценок, приводят к завышению средней величины получаемой интегральной оценки.

- В качестве интегральной оценки состояния биосистем следует использовать ее асимптотическое значение, когда объем модельной референтной выборки стремится к бесконечности.

- Формирование референтных выборок методом статистического моделирования, основанном на многомерном нормальном законе распределения данных, и методом бутстреп-моделирования, приводит к качественно одинаковым результатам в оценке состояния биосистсм.

Эффективность и универсальность разработанного подхода к интегральной оценке состояния и апробация разработанного комплекса программ была продемонстрирована на примерах оценки состояния биосистем разного уровня структурно-функциональной организации.

С использованием массивов данных сканирующей электронной микроскопии поверхностной архитектоники эритроцитов получена:

- интегральная оценка степени нарушений системы красной крови при опухолевом процессе и хронических неспецифических заболеваний аналогичной локализации; динамика изменения интегральной оценки системы красной крови в процессе химиотерапии опухолевого процесса при применении различных схем лечения.

С использованием данных оптико-акустического газоанализа спектров поглощения газовыделений биосистем: интегральная оценка изменений состава выдыхаемого воздуха у больных с бронхо-легочных заболеваниями; интегральная оценка газовыделений различных культур колоний бактерий; интегральная оценка изменений микрофлоры ротовой полости в процессе противопухолевой химиотерапии онкобольных;

Оценивая полученные результаты интегральной оценки состояния на основе анализа спектров поглощения газовыделений биосистем, можно отметить ряд перспективных преимуществ данного подхода для решения задач медицинской диагностики — неинвазивный характер диагностической процедуры, быстрое, в течение нескольких минут, получение результата, • возможность автоматизации измерений до уровня рутинных процедур, не требующих высокой квалификации, возможность выявления патологических и воспалительных процессов на более ранних стадиях, работа в режиме экспресс-диагностики.

Разработанный в диссертационной работе подход к интегральной оценке состояния сложных биосистем на основе концептуальной модели согласования данных позволяет эффективно решать задачи разработки информационных технологий и методов обобщенной оценки состояния биосистем, что является актуальными, как с точки зрения применения методов математического моделирования к задачам, стоящим перед медицинской наукой в целом, так и для решения практических задач медицинской диагностики, оценки и прогноза состояния.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработка методов интегральной оценки состояния биосистем, методологической основой которых является системный подход, представляет собой активно развивающееся направление математического моделирования и информационных технологий в прикладных биомедицинских исследованиях. Усиление роли системных представлений при решении медико-биологических и клинических задач обусловлено как априорно слабой формализацией предметной области, так и спецификой функционирования биосистем как целостного объекта. Объективное существование общих принципов функционирования биосистем обусловливает необходимость комплексного подхода к согласованию массивов биомедицинских данных, следствием которого будет являться повышение эффективности применения методов математического моделирования для решения широкого спектра биомедицинских задач.

Анализ современного состояния в исследовании биомедицинских систем, свидетельствует о том, что накапливаемые в результате исследований массивы медико-биологической информации представляют собой разнообразные и разнородные по источникам, методам получения и т.п. данные клинических испытаний или биологического эксперимента, мониторинга или рутинных действий медицинского специалиста. Их измерение характеризуется рядом особенностей, которые необходимо учитывать при разработке математических моделей и методов количественных оценок параметров состояния биосистем. К их числу относятся:

- существование пространственно-временной несовместимости наблюдений на разных уровнях организации биологических объектов;

- в основу методов измерения экспериментальных данных, характеризующих ту или иную биосистему, могут быть положены различные теоретические концепции предметной области;

- характеристики объекта исследования могут быть измерены в рамках реализации различных исследовательских задач и целей;

- значительная часть биомедицинских данных накапливается в результате рутинных действий, проводимых вне каких-либо специально запланированных исследований.

В то же время, результаты медико-биологических и клинических исследований всегда имеют естественную концептуальную основу для систематизации и интеграции: они относятся к одному и тому же объекту — биологической системе (человеческому организму), поэтому любые наблюдения или измерения не теряют своей значимости и всегда несут в себе потенциальную возможность получения новой информации. Поэтому разработка концепции согласования биомедицинских данных и, на ее основе, математических моделей и методов оценки параметров состояния биосистем является актуальной, как с точки зрения решения фундаментальных и прикладных проблем в области медицины и биологии, так и приложения методов математического моделирования к исследованию биологических объектов. Важным составляющим элементом в реализации данного подхода является создание комплекса проблемно-ориентированных компьютерных программ, обеспечивающих как возможность накопления результатов исследований в виде некоторой интегрированной системы данных, так и проведения количественных оценок состояния биосистем различного уровня структурно-функциональной организации.

В ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЕ ПОЛУЧЕНЫ СЛЕДУЮЩИЕ

1. Агеев Б.Г. Применение методов лазерной спектроскопии и нелинейного анализа для исследования медико-биологических объектов: Монография Текст. / Б.Г. Агеев, Н.Н. Бочкарев, В.А. Фокин, [и др.]; под ред. Ю.В. Кистенева. - Томск: Изд-во ТПУ, 2007. - 286 с.

2. Айвазян С.А. Прикладная статистика. Классификация и снижение размерности: Учебное пособие Текст. / С.А. Айвазян, В.М. Бухшта-бер, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин. М.: Финансы и статистика. -1989. - 607 с.

3. Айламазян А.К. Информационные системы в медицине: проблемы и решения.Текст. / А.К. Айламазян, Я.И. Гулиев, С.И. Комаров, В.Л. Малых, В.Ю. Морозов // Прогр. системы: Теор. основы и прил. / Ин-т прогр. систем РАН. М., 1999. - С. 162-168.

4. Ананина О.А. Свид. об официальной регистрации. Программа для ЭВМ «ПИФАРО» / О.А. Ананина, В.А. Фокин, Л.Ф. Писарева. № 2007613323; заявл. 13.06.2007; зарегистр. 08.08.2007. - М.: РОСПАТЕНТ, 2007.

5. Ананина О.А. Формирование групп риска рака молочной железы Текст. / О.А. Ананина, Л.Ф. Писарева, В.А. Фокин, И.Н. Одинцова // Материалы 14-й межрегиональной конференции «Актуальные вопросы маммологии на Севере». Якутск, 2008. - С.7-9.

6. Ананина О.А. Информационная система оценки факторов риска онкологических заболеваний Текст. / О.А. Ананина, Л.Ф. Писарева,

7. В.А. Фокин // Известия Томского политехнического университета. -2009. Т. 314. - № 5. - С. 188-193.

8. Андреева Л.Ф. Кинетика клеточных популяций в раннем развитии животных Текст. / Л.Ф. Андреева, А.Г. Десницкий, А.К. Догдуа, Н.А. Лукина // Клеточное размножение и процессы дифференциации: Монография. Л.: Наука, Ленинградское отд-е. - 1983. - С. 181-233.

9. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функционирования системы: Монография Текст. / П.К. Анохин. М.: Наука, - 1980. - 196 с.

10. Ардаматский Н.А. Системный подход и системный анализ как методологическая основа прогресса медицинской науки практики Текст. / Н.А. Ардаматский // Вестник новых медицинских технологий. -1996. T.III. - № 1. - С. 85-88.

11. Ардаматский Н.А. Кризис современной медицины и вероятные условия его возниконовения.//Вестник новых медицинских технологий. -2001. -т. VIII. № 1. с. 95-98.

12. Баевский P.M. Оценка и классификация уровней здоровья с точки зрения теории адаптации Текст. / P.M. Баевский // Вестник АМН СССР. 1989. - № 8. - С. 73-78.

13. Баженов С.М. Показатели энтропии биологических систем на примере лейкоцитарной формулы периферической крови Текст. / С.М. Баженов, Л.И. Дубенская, М.В. Никульников // Вестник новых медицинских технологий. 2004. - Т. XI. - № 1-2. - С. 14-16.

14. Берестнева О.Г. Оценка функционального состояния организма человека с применением интегральных критериев энтропийного типа Текст. / О.Г. Берестнева, Я.С. Пеккер, А.В. Ротов, М.А. Медведев // Сибирский психологический журнал. 1996. - № 2. - С. 36-42.

15. Береснева О.Г. Анализ структуры многомерных данных методом локальной геометрии Текст. / О.Г. Береснева, У.Ф. Муратова, А.Е.

16. Янковская // Известия Томского политехнического университета. -2003. Т. 306. - № 3. - С. 19-23.

17. Богомолов А.В. Диагностика состояния человека: математические подходы: Монография Текст. / А.В. Богомолов, JI.A. Гридин, Ю.А. Кукушкин, И.Б. Ушаков. М.: Медицина, - 2003. - 464 с.

18. Бокерия А.А. Использование информационных ресурсов для научных исследований и в практическом здравоохранении Текст. / А.А. Бокерия, Е.И. Звягинцева, А.С. Лужевский, [и др.] // Вестник нов. мед. технологий. 2001. - Т. VIII. - № 1. - С. 80-81.

19. Булавина Я.В. Интегральная оценка изменений в системе красной крови при патологическом процессе Текст. / Я.В. Булавина, В.А. Фокин // Вестник Сибирского государственного медицинского университета. 2000. - № 1. - С. 62-67.

20. Бухштабер В.М., Зеленюк Е.А., Зубенко А.А. Конструирование интерактивных систем анализа данных Текст. / В.М. Бухштабер, Е.А. Зеленюк, А.А. Зубенко. М.: Финансы и статистика. - 1989. - 119 с.

21. Варшавский С.Ю. О работе «Кокрейн Коллаборейшн» Текст. / С.Ю. Варшавский // Международный журнал медицинской практики. -1998, № 1. - С.42-52.

22. Воробьев А.И. Руководство по гематологии: в 2-х т.Текст. / Под ред. А.И. Воробьева. 2-е изд. - М.: Медицина, - 1985. - Т. 1. - 448 е.; -Т. 2. - 367 с.

23. Внутрирезонаторный лазерный оптико-акустический сенсор ILPA-1. Паспорт. Техническое описание. Руководство по эксплуатации. // ЗАО «ЭльСиЭс Фасилити Менеджмент». Новосибирск, 2005. - 25 С.

24. Воронин B.C. Продолжительность периодов митотического цикла эритропоэтических клеток костного мозга крыс Текст. / B.C. Воронин, К.Н. Муксинова // Бюл. эксп. биол. и мед. 1973. - Т. 75. -№ 4. - С.91-94.

25. Воронин B.C. Изменение кинетики пролиферации эритронормобла-стов при длительном 7-облучении Текст. / B.C. Воронин, Л.Д. Мур-зина // Радиобиология. 1976. - Т.16.- вып. 5. - С. 699-702.

26. Гаврилов O.K. Клетки костного мозга и периферической крови: Монография Текст. / O.K. Гаврилов, Г.И. Козинец , Л.Б. Черняк. М.: Медицина. - 1985. - 288 с.

27. Гаев Л.В. Компьютерное моделирование джекнайф-моделирования и бутстреп-моделирования.Текст. /Л.В. Гаев, М.Ю. Шмарион // Системы управления и информационные технологии. 1998. - № 9. - С. 149-154.

28. Генкин А.А. Новая информационная технология анализа медицинских данных (программный комплекс ОМИС): Монография Текст. / А.А. Генкин. СПб.: Политехника, 1999. - 191 с.

29. Гимадеев Ш.М. Интеграция источников медицинской информации: цели и методология Текст. /Ш.М. Гимадеев, А.И. Латыпов, С.В. Радченко // Врач и информационные технологии. 2006. - № 6. - С. 45-48.

30. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика: Учебное пособие Текст. / В.Е. Гмурман; Изд. 5-е, перераб. и доп.- М.: Высш. школа. 1977. - 479 с.

31. Гольдберг Е.Д. Справочник по гематологии с атласом микрофотограмм. Текст. / Е.Д. Гольдберг. Томск: Изд-во Том. ун-та. - 1989.- 468 с.

32. Гольдберг Е.Д. Кинетика морфологически различимых клеток в норме Текст. / Е.Д. Гольдберг, В.В. Свищенко, В.А. Фокин // Редкол. Журн. «Биофизика». М., 1990. - 52 с. - Деп. в ВИНИТИ 16.02.1990, № 973-В90.

33. Гольдберг В.Е. Рак легкого и система крови: Монография Текст. / В.Е. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.В. Новицкий. Томск: Изд-во ТГУ. -1992. - 238 с.

34. Городецкий В.И. Современное состояние технологии извлечергая знаний из баз и хранилищ данных Текст. / В.И. Городецкий, В.В. Самойлов, А.О. Малов // Новости искусственного интеллекта. 2002.- № 3. С. 3-12.

35. Грановский В.А.Методы обработки экспериментальных данных при измерениях: Учебное пособие Текст. / В.А. Грановский, Т.Н. Сирая.- JL: Энергоатомиздат. Ленингр. отд-ние, 1990. - 288 с.

36. Гриценко В.И. Информационные технологии для оценки функционального состояния человека при взаимодействии со средой Текст. / В.И Гриценко, И.И. Ермакова, Е.Г. Лябах // Киб. и системный анализ. 1995, - № 3, - С. 181-189.

37. Громов М.И. Математическое моделирование — объективная оценка новых лекарственных препаратов и лечебных технологий. Текст. / М.И. Громов, Д.М. Широков // Вести, хирургии. 2002. - 161, - № 5. - С. 66-70.

38. Груздев Г.И. Итоги математического моделирования процесса кроветворения Текст. / Г.П. Груздев, А.Я. Моничев, Е.Н. Щерба // Вопросы кибернетики. 1979. - Вып. 49. - С. 64-106.

39. Груздев Г.П. О некоторых аспектах количественного анализа костного мозга здоровых людей. Текст. / Г.П. Груздев, Л.А. Суворова, Н.А. Вялова, В.Н. Покровская // Пробл. гем. и перел. крови. 1980.- Т. 25. № 9. - С. 41-45.

40. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов: Монография Текст. / Е.В. Гублер. Л.: Медицина, 1978. - 296 с.

41. Гусев А.В. Медицинские информационные системы. Текст. /А.В. Гусев, Ф.А. Романов, И.П. Дуданов, А.В. Воронин. Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2005. - 404 с.

42. Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001 г. Текст. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - С. 95-97.

43. Даровских С.Н. Новые информационные технологии в лечении заболеваний человека. Текст. / С.Н. Даровских, В.М. Бойцов, Б.В. Иваненко, А.Н. Узунова // Вычисл. техн. и нов. инф. технол. 2001. -№ 4. - С. 128-131.

44. Даутов Ю.Ю. Системный подход в комплексной реабилитации организма на клеточном уровне в клинике внутренних болезней Текст. / Ю.Ю. Даутов // Автореф. дисс. . д.м.н. Саратов, гос.мед.ун-т. -Саратов. - 2000. - 24 с.

45. Доценко М.С. Определение деструкции ядерных эритроидных клеток в культуре костного мозга. Текст. / М.С. Доценко, С.В. Канаев // Лаб. дело. 1974. - № 6. - С.323-325.

46. Дубровин А.В. Объектно-ориентированный подход к описанию биомедицинских данных Текст. / А.В. Дубровин, В.А. Фокин // Известия Томского политехнического университета. 2009. - Т. 314. - № 5. - С. 193-195.

47. Дубровин А.В. Представление результатов медико-биологических исследований в виде иерархии классов Текст. / А.В. Дубровин, В.А. Фокин // Информатика и системы управления. 2009. - № 4(20). -С. 24-26.

48. Дюк В. Информационные технологии в медико-биологических исследованиях: Монография Текст. / Дюк В., Эммануэль В. СПб.: Питер, 2003. - 528 с.

49. Ермаков С.М. Статистическое моделирование: Учебное пособие Текст. / С.М. Ермаков, Г.А. Михайлов. 2-е изд. М.: Наука. - 1982. - 296 с.

50. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность) Текст. / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старин-ского, Г. В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2008. - 248 с.

51. Иржак Л.И. Состав и функции крови. Текст. / Л.И. Иржак // Со-росовский образовательный журнал. 2001. - №2. - С.11-19.

52. Исследование системы крови в клинической практике Текст. / Под ред. Г.И.Козинца, В.А.Макарова. М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

53. Козинцев В.И. Лазерный оптико-акустический анализ многокомпонентных газовых смесей Текст. / В.И.Козинцев, М.Л.Белов, В.А.Городничев, Ю.В.Федотов // М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2003. 352 с.

54. Калью П.И. Сущность системного подхода и его применение в области здравоохранения : Научн.обзор Текст. / П.И. Калью. ВНИИ-МИ. - М.: Б.и., 1975. - 104 с.

55. Капилевич Л.В. Диагностика воспалительных процессов в органах дыхания на, основе анализа состава выдыхаемого воздуха: Монография Текст. / Л.В. Капилевич, Ю.В Кистенев, Л.М. Огородова [и др.]- Томск, Изд-во ТПУ, 2006. - 128 С.

56. Карась С.И. Нелинейный анализ медико-биологических данных: Монография Текст. / С.И. Карась, Ю.В. Кистенев, В.А. Фокин [и др.]- Томск: Изд-во ТПУ, 2007. 126 с.

57. Киселев С.Ю. Универсальная модель данных по методом медико-биологических исследований и информационно-справочные системы на ее основе Текст. / С.Ю. Киселев. Дисс. . к.т.н, СПб., 2000. -132 с.

58. Клир Дж. Системология. Автоматизация решения системных задач: Монография Текст. / Клир Дж.; Пер. с англ. М.: Радио и связь, 1990. - 554 с.

59. Кобринский Б.А. Принципы математико-статистического анализа данных медико-биологических исследований Текст. / Б.А. Кобринский // Росс, вестн. перииатол. и пед. 1996. - № 4. - С. 60-64.

60. Козинец Г.И. Эффективный и неэффективный эритропоэз и его клиническое значение Текст. / Г.И. Козинец, И.А. Быкова // Сов. медицина. 1980. - № 11. - С. 76-80.

61. Козинец Г.И. Кинетика эритрона Текст. / Г.И. Козинец, И.А. Быкова, Т.Г. Сукиасова // Кинетические аспекты гемопоэза / Под ред.

62. Г.И.Козинца и Е.Д. Гольдберга. Томск: изд-во Томск, ун-та. - 1982. - С. 79-148.

63. Компьютерная биометрика Текст. / Под ред. В.Н. Носова. М.: Изд-во МГУ, 1990. - 232 с.

64. Коиов В.И., Осико В.В., Щербаков И.А. Фундаментальные достижения оптики и лазерной физики для медицины Текст. / В.И. Конов,

65. B.В. Осико, И.А. Щербаков // Вестник Российской академии наук. -2004, Т. 74, - № 2. - С. 99-113.

66. Конрадов А.А. Статистические подходы к анализу многомерных гетерогенных биологических систем Текст. / А.А. Конрадов // Радиационная биология, радиоэкология. 1994. - Т\ 34. - Вып. 6. - С. 877-886.

67. Корн Г.А. Справочник по математике для научных работников и инженеров. Определения, теоремы, формулы Текст. / Г.А. Корн, Т.М. Корн; 5 изд. - М.: Наука. - 1984. - 831 с.

68. Коробейников А.Г. Концептуальное и инфологическое моделирование в задачах проектирования систем сбора и обработки информации Текст. / А.Г. Коробейников // Информ. технологии. 2001. - № 8.1. C. 20-24.

69. Корольков А.А. Философские проблемы теории нормы в биологии и медицине Текст. / А.А. Корольков, В.П. Петленко. М.: Медицина, 1977. - 392 с.

70. Корюкин В.И. Влияние случайной гибели клеток на соотношение кинетических параметров пролиферации Текст. / В.И. Корюкин, В.А. Фокин, В.В. Свищенко, И.А. Хохлов // Томск, 1990. - 14 с. - Деп. в ВИНИТИ 18.08.1990, № 1655-В90.

71. Котов Ю.Б. Технология построения шкалы оценки состояния организма. Текст. / Ю.Б. Котов // Препр. / Ин-т прикл. мат. РАН. -2000. № 26. - С. 1-19.

72. Кошевник Ю.А. Асимптотические оценки бутстреп- оценок (Обзор) Текст. / Ю.А. Кошевник // Заводская лаборатория. 1987. - № 10.- С. 76-81.

73. Коява Н.А. Исследование пролиферативной активности клеток костного мозга здоровых людей Текст. / Н.А. Коява, Т.Г. Сукиасова // Болезни крови, кровезаменители и консервирование крови. М.: Медицина. - 1975. - С. 35-36.

74. Крючков А.Н. Моделирование в биомедицине: аспект организации банков данных долговременного хранения Текст. / А.Н. Крючков // Вестник новых медицинских технологий. 1999. - № 1. - С.81-82 .

75. Кузнецов А.И. Анализ выдыхаемого человеком воздуха методами диодной лазерной спектроскопии Текст. / А.И. Кузнецов, А.П. Логачев, Е.В. Степанов // Известия АН СССР. 1990. - № 10. - С. 1909-1914.

76. Кукушкин Ю.А. Обобщение результатов независимых экспериментальных исследований методом мета-анализа Текст. / Ю.А. Кукушкин, И.В. Бухтияров, А.В. Богомолов // Информационные технологии. 2001. - № 6. - С. 48-54.

77. Куприй В.Т. Моделирование в биологии и медицине: Философский анализ Текст. / В.Т. Куприй. Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1989. -188 с.

78. Курочкина А.И., Тимин Е.Н. Современные методы анализа медицинских данных Текст. / А.И. Курочкина, Е.Н. Тимин // Анналы хирургической гепатологии. 1998. - Том 3. - № 1. — С. 6-10.

79. Лебедев К.А. Принципы работы систем организма и их приложение в практической медицине. Сообщение 1 Текст. / К.А. Лебедев , И.Д. Понякина // Физиол.чел. 1991. - № 4. - т. 17. - С. 132-146.

80. Лебедев К.А. Принципы работы систем организма и их приложение в практической медицине. Сообщение 2 Текст. / К.А. Лебедев , Й.Д. Понякина // Физиол.чел. 1991. - № 6. - т. 17. - С. 95-110.

81. Лемешко Б.Ю. Корреляционный анализ наблюдений многомерных случайных величин при нарушении предположений о нормальности Текст. / Б.Ю. Лемешко, С.С. Помадин // Сибирский журнал индустриальной математики. 2002. - Т. 5. - № 3. - С.115-130.

82. Луцкий М.А. Моделирование и алгоритмизация процесса интегрального анализа иммуно-метаболическнх корреляций составляющих лабораторного статуса Текст. / М.А. Луцкий : Автореф. Дис. . д. м. н. Воронеж, гос. техн. ун-т, Воронеж, 2002. - 32 с.

83. Марчук Г.И. Динамика кроветворения: Монография Текст. / Г.И. Марчук. М.: Медицина. - 1980. - 176 с.

84. Медик В.А. Статистика в медицине и биологии: Руководство. Текст. / В.А. Медик, М.С. Токмачев, Б.Б. Фишман; / Под ред. Ю.М. Комарова. М.: Медицина, 2000. - 412 с.

85. Медик В.А. Методические подходы к организации целевых (скринин-говых) медицинских осмотров Текст. / В.А. Медик, В.Г. Черенков // Медицинский академический журнал. 2003. - Т. 3. - № 4. - С.77-83.

86. Моисеева О.И. Физиологические механизмы регуляции эритропоэза: Монография Текст. / О.И. Моисеева. Л.: Наука. - 1985. - 184 с.

87. Моничев А.Я. Динамика кроветворения: Монография Текст. / А.Я. Моничев М.: Медицина. - 1984. - 176 с.

88. Мосягина Е.Н. Кинетика форменных элементов крови: Монография Текст. / Е.Н. Мосягина, Е.Б. Владимирская, Н.А. Торубаров, [и др.]. М.: Медицина. 1976. - 271 с.

89. Муха Ю.П. Диагностический комплекс основных жизненно важных функций человека по интегральному параметру на основе нейросете-вых технологий Текст. / Ю.П. Муха, М.Г. Скворцов, О.А. Авдеюк, [и др.] // Биомед. радиоэлектрон. 2001. - № 4. - С. 38-41.

90. Назаров С.Б. Системный подход к изучению физиологии эритрона и его реализация в онтогенетических исследованиях Текст. / С.Б. Назаров, Л.Г. Горожанин // Вестник Ивановской мед. академии. -1996. Т.1. - № 3-4. - С. 30-37.

91. Нисевич Н.И. Математическое моделирование вирусного гепатита. Текст. / Н.И. Нисевич, Г.И. Марчук, И.И. Зубикова, И.Б. Погожев. М.: Наука, 1981. - 352 с.

92. Новицкий В.В. Белковый спектр мембран у больных раком легкого и с опухолями головы и шеи Текст. / В.В. Новицкий, К.Г. Корешкова, Е.А. Степовая, [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 127, Пр. 1. - С. 18-20.

93. Новицкий В.В. Эритроциты и злокачественные образования: Монография Текст. / В.В. Новицкий, Е.А. Степовая, В.Е. Гольдберг, [и др.]. Томск, «STT», 2000. - 288 с.

94. Новицкий В.В. Клинический патоморфоз эритроцитов: Атлас Текст. / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, Е.А. Стеновая, [и др.]. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 208 с.

95. Носовский A.M. Развитие метода многомерного шкалирования применительно к практике медико-биологических исследований Текст. / A.M. Носовский // Авиакосм, и экол. мед. 2002. - Т. 36. - № 3. -С. 62-66.

96. Орлов А.И. О применении статистических методов в медико-биологических исследованиях Текст. / А.И. Орлов // Вестник АМН СССР. 1987. - № 2. - С. 88-94.

97. Орлов А.И. О реальных возможностях бутстрепа как статистического метода Текст. / А.И. Орлов // Заводская лаборатория. 1987. - № 10. - С. 82-86.

98. Орлов А.И. О современных проблемах внедрения прикладной статистики и других статистических методов Текст. / А.И. Орлов // Заводская лаборатория. 1992. - № 1. - С. 67-72.

99. Пеккер Я.С. Анализ и обработка медико-биологической информации: Учебное пособие Текст. / Я.С. Пеккер, В.А. Фокин. Томск: Изд. ТПУ, 2002. - 160 с. - 150 экз.

100. Переверзев-Орлов B.C. Проблемы и концепции построения интеллектуальных партнерских систем Текст. / B.C. Переверзев-Орлов // Компьютеры и познание. М. 1990. - С.52-57.

101. Перегудов Ф.И. Основы системного анализа: Учебное пособие Текст. / Ф.И. Перегудов, Ф.П. Тарасенко 2-е изд., доп. Томск: Изд-во HTJI, 2001. - 396 е.: ил.

102. Петри А. Наглядная статистика в медицине: Учебное пособие Текст. / А. Петри, К. Сэбин. М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2003. - 144 с.

103. Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные моделыю-независимые параметры фармакинетики Текст. / В.К. Пиотровский // Фармакология и токсикология. 1986. - № 5. - С. 118-127.

104. Писарева Л.Ф. Особенности онкологической заболеваемости населения Сибири и Дальнего Востока Текст. / Л.Ф. Писарева, А.П. Бояр кина, P.M. Тахауов [и др.] Томск: изд-во Том. ун-та , 2001. - 441 с.

105. Писарева Л.Ф. Эпидемиологические особенности злокачественных новообразований молочной железы в Регионе Сибири и Дальнего Востока Текст. / Л.Ф. Писарева, И.Н. Одинцова, Б.К.Кудерек [и др.]. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2006. - 208 с.

106. Писарева Л.Ф. Информационно-аналитический подход к выявлению факторов риска развития рака молочной железы Текст. / Л.Ф. Писарева, О.А. Ананина, Фокин В.А. [и др.] // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, - 2008, - С. 27.

107. Пичугина Т.В. Механизм миелоингибирующего действия противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда рубомицина и кар-миномицина (экспериментальное исследование) Текст. / Т.В. Пичугина // Дис. . к.м.н. Томск, 1983. - 214 с.

108. Плавинский С.Л. Биостатистика: Планирование, обработка и представление результатов биомедицинских исследований при помощи системы SAS Текст. / С.Л. Плавинский. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. - 560 с.

109. Плоткин В.А., Шехтер С.Ю., Австрих: М.И. Изучение синтеза ДНК в клетках костного мозга с использованием 3Л"-тимидина Текст. / В.А. Плоткин, С.Ю. Шехтер, М.И. Австрих // Мед. радиология. -1968. Т. 10. - С. 26-31. ,

110. Подвальный С.Л. Методы многомерной классификации в задачах медицинской диагностики Текст. / С.Л. Подвальный, А.С. Матасов, И.А. Бырко // Машиностроитель. 2002. - № 8. - С. 59-61.

111. Пономарев Ю.Н. Диагностика воспалительных процессов в органах дыхания на основе анализа состава выдыхаемого воздуха Текст. /

112. Ю.Н. Пономарев, Ю.В. Кистенев, JI.M. Огородова и др.. Томск: изд-во ТПУ, 2007. - 181 с.

113. Попечителев Е.П. Методы медико-биологических исследований. Системные аспекты: Учебное пособие Текст. / Е.П. Попечителев. Житомир: ЖИТИ, 1997. - 186 с.

114. Свищенко В.В. Математическая модель кинетики клеточных популяций в норме Текст. / В.В. Свищенко, В.А. Фокин, И.А. Хохлов, Е.Д. Гольдберг // Редкол. журн. «Биофизика». М., 1985. - 18 с. -Деп. в ВИНИТИ 05.05.85, № 2964-85.

115. Свищенко В.В. Гибель клеток и параметры клеточной кинетики в условиях нормы Текст. / В.В. Свищенко, В.А. Фокин // Томск, 1986. - 28 с. - Деп. в ВИНИТИ 18.08.1986, № 5818-86.

116. Свищенко В.В. Влияние костномозговой деструкции на оценку ми-тотической активности эритроидных клеток в норме Текст. / В.В. Свищенко, В.А. Фокин // Редкол. журн. «Биофизика». М., 1988. -12 с. - Деп. в ВИНИТИ 01.04.88, № 2505-В88.

117. Сиест Ж. От концепции референтных величин к созданию банка референтных данных Текст. / Ж. Сиест, А. Флокс, А. Пулизак, Р. Сено // Лаб.дело. 1979. - № 5. - С. 304-310.

118. Славин М.Б. Системное моделирование патологических процессов. Текст. / М.Б. Славин. М.: Медицина. - 1983. - 144 с.

119. Смолин Д.В. Интерпретация многомерных данных. Текст. / Д.В. Смолин // Инф. системы в экон., экол., образ. / Алтайск. гос. техн. ун-т. Барнаул, 1999. - № 5. - С. 79-88.

120. Сошникова J1.А. Многомерный статистический анализ в экономике Текст. / Л.А. Сошникова, В.Н. Тамашевич, Г. Уебе, М. Шефер; Под ред. В.Н. Тамашевича. М.: ЮНИТИ-ДАНА, 1999. - 598 с.

121. Справочник по прикладной статистике Текст. / Под. ред. Э.Ллойда, У.Лидермана. Том 1. М.: Финансы и статистика, 1989. - 512 с.

122. Степанов Е.В. Лазерная ортомолекулярная медицинская диагностика Текст. / Е.В. Степанов, В.А. Миляев, Ю.Г. Селиванов // Успехи физических наук. 2000. - Т. 170. - № 4. - С. 458-462.

123. Ткачева Т.В. К вопросу о номенклатуре и количественной характеристике клеток эритрона у здоровых людей Текст. /Т.В. Ткачева, В.И. Шардаков // Пробл. гем. и перел. крови. 1978. - № 1. - С. 31-34.

124. Тропп Э.А. Математические методы для интеллектуальных баз данных в биологии. 1. Математические модели в биологии. Общий анализ Текст. / Э.А. Тропп, В.А. Егоров, Ю.Г. Морозов // Рус. орнитол. ж.- 2002. № 177. - С. 163-171.

125. Ту Дж. Принципы распознавания образов Текст. /Дж. Ту, Р. Гонса-лес. М.: Мир, 1978. - 416 с.

126. Турбина Н.С. Морфологические признаки дизэритропоэза у здоровых людей Текст. / Н.С. Турбина, Л.Э. Ярустовская, Л.П. Кишева // Лаб. дело. 1980. - № 10. - С. 606-607.

127. ТяжеловаВ.Г. Количественные закономерности регуляции эритропоэза Текст. / В.Г. Тяжелова, И.Г. Акоев // Изв. АН СССР, сер. биол.- 1986. № 5. - С. 704-720.

128. Фейгин В.Л. Основы мета-анализа: теория и практика Текст. / В.Л. Фейгин // Международный журнал медицинской практики. 1999.- №7. — С. 7-13.

129. Филипс М. Р. Анализ выдыхаемого воздуха в медицине Текст. / М.' Р.Филипс //В мире науки. 1992. - № 9-10. - С. 42-48.

130. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины Текст. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер М.: Медиа Сфера, 1998. - 345 с.

131. Фокин В.А. Математическое моделирование кинетики костномозговых эритроидных клеток в норме Текст. / В.А. Фокин // Дис. . к.ф.-м.н. Красноярск, Ин-т биофизики СО РАН. 1989. - 159 с.

132. Фокин В.А. Концепция банка данных научных исследований в медицине Текст. / В.А. Фокин, Т.В. Новикова, Я.С. Пеккер, В.В. Новицкий // Сибирский медицинский журнал. 2000. — № 4. - С. 32-35.

133. Фокин В.А. COCHRANE COLLABORATION информационная среда обучения доказательной медицине Текст. / В.А. Фокин, С.И. Карась, Н.В. Казанцева //Открытое и дистанционное образование. -2002. - № 4. - С. 42-44.

134. Фокин В.А. Критерий оценки состояния сложных биосистем Текст. / В.А. Фокин // Известия Томского политехнического университета.- 2004. Т. 307. - №5. - С. 136-138.

135. Фокин В.А. Системный подход к интегральной оценке состояния биосистем. Текст. / В.А. Фокин // Современные методы представления и обработки биомедицинской информации. / Под ред. Ю.В.Кистенева, Я.С.Пеккера. Томск: Изд-во ТПУ, 2004. - С. 51123.

136. Фокин В.А. Концептуальная модель системы биомедицинских данных Текст. / В.А. Фокин // Вестник новых медицинских технологий.- 2005. Т. XII. - № 1. - С. 118-120.

137. Фокин В.А. Свид. об официальной регистрации. Программа для ЭВМ «StatSys» / В.А. Фокин, И.С. Хакимов, О.Ю. Никифорова. № 2006614010; заявл. 29.09.2006; зарегистр. 22.11.2006. - М.: РОСПАТЕНТ, 2006.

138. Фокин В.А. Свид. об официальной регистрации. Программа для ЭВМ «ИСД Биомед» / В.А. Фокин, А.В. Дубровин. № 2007612525; заявл. 27.04.2007; зарегистр. 15.06.2007. - М.: РОСПАТЕНТ, 2007.

139. Фокин В.А. Статистическое моделирование данных при оценке состояния биологических систем Текст. / В.А. Фокин // Известия Томского политехнического университета. 2007. - Т. 311. - № 5. - С. 132-135.

140. Фокин В.А. Модель уровней согласования биомедицинских данных Текст. / В.А. Фокин // Системы управления и информационные технологии. 2008. - № 1.1(31). - С. 194-198.

141. Фокин В.А. Технология интегральной оценки состояния биомедицинских систем Текст. / В.А. Фокин // Системы управления и информационные технологии. 2008. - № 1.1(31). - С. 191-194.

142. Фокин В.А. Информационная технология интеграции данных биомедицинских исследований Текст. / В.А. Фокин // Информационные технологии моделирования и управления. 2008. - № 3(46). - С. 347353.

143. Фокин В.А. Модель уровней согласования данных биомедицинских исследований Текст. /В.А. Фокин // Информационные технологии моделирования и управления. 2008. - № 2(45). - С. 159-165.

144. Фокин В.А. Информационная технология интегральной оценки состояния биосистем Текст. / В.А. Фокин // Информатика и системы управления. 2008. - № 2(16). - С. 56-58.

145. Функциональные системы организма: Руководство Текст. / Под ред. К.В. Судакова. — М.: Медицина. 1987. - 432 с.

146. Информационные технологии в медицине: Монография Текст. / Под Ред. А.А. Хадарцева. Тула, 2006. - 272 с.

147. Хайруллин Р.Г. Механизмы противоинфекционной защиты кожи и слизистых оболочек у больных раком молочной железы в условиях кислородо- и озонотерапии Текст. / Р.Г. Хайруллин. // Дисс. . к.м.н. Томск, 2007. - 124 с.

148. Харченко В.П. Применение многопараметрических методов для анализа лабораторных показателей крови в онкологическом эксперименте Текст. / В.П. Харченко, В.К. Боженко, A.M. Шишкин, [и др.] // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45. - № 2. - С. 162-166.

149. Черноруцкий И.Г. Методы принятия решений: Учебное пособие Текст. / И.Г. Черноруцкий. СПб: БХВ-Петербург, 2005. - 416 с.

150. Чернышева Г.А. Фармакинетика полиосма Текст. / Г.А. Чернышева, М.Б. Плотников, В.И Смольякова, В.А. Фокин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - Т. 61. - № 5. - С. 50-52.

151. Чопоров О.Н. Оптимизация функционирования медицинских систем на основе интегральных оценок и классификационно-прогностического моделирования Текст. /О.Н. Чопоров // Автореф. дис. . д. т. н. Воронеж : Воронеж, гос. ун-т, 2001. - 33 с.

152. Шашкин А.В Продукция и деструкция эритроцитов в организме: Монография Текст. / А.В Шашкин, И.А. Терсков. Новосибирск: Наука, Сибирское отд-е. - 1986. - 89 с.

153. Эфрон Б. Нетрадиционные методы многомерного статистического анализа Текст. / Б. Эфрон. М.: Финансы и статистика, 1988. - 263 с.

154. Юрьев K.JI. Доказательная медицина. Кокрановское сотрудничество Текст. / K.JI. Юрьев, К.Н. Логановский // Украинский медицинский журнал, 2000. - № 6. - С. 6-15.

155. Ярустовская Л.Я. К вопросу с морфологическом составе костного мозга в норме Текст. / Л.Я. Ярустовская // Лаб. дело. 1975. - № 7. - С. 397-399.

156. Ageev B.G. Optical-acoustic spectroscopy of the expired air at human respiratory pathology Text. / B.G. Ageev, Yu.N. Ponomarev, V.A. Fokin, [et.al.] // XVth Symposium on High Resolution Molecular Spectroscopy.- Nizlmy Novgorod. Russia, 2006. P. 158.

157. Altman D.G. Practical Statistics for Medical Research Text. / D.G. Altman. London: Chapman and Hall, 1991. - 616 p.

158. Altman D. G. Statistics in medical journals: Some recent trends Text. / D. G. Altman // Statist. Med. 2000. - V. 19. - № 23. - P. 3275-3289.

159. Andersen B. Methodological Errors in Medical Research Text. / B. Andersen. Oxford: Blackwell. - 1990. - 270 p.

160. Andrews P. Supercomputing in Medicine. Text. / P. Andrews //J. Supercomp. 1997. - V. 11. - № 3. - P. 211-324.

161. Azzalini A., Hall P. Reducing variability using bootstrap methods with qualitative constraints Text. /А. Azzalini, P. Hall // Biometrika. 2000.- V. 87. № 4. - C. 895-906.

162. Armitage P. Statisticals Methods in Medical Research Text. / P. Armitage, G. Berry. Oxford: Blackwell Scientific Publication, 1994. -620 p.

163. Badrick T.C. The inappropriate use of statistics Text. / T.C. Badrick, R.J. Flatman // N. Z. J. Med. Lab. Sci. 1999. - V. 53. - № 3. - P. 95-103.

164. Baxt W.G. Application of artifical neural networks to clinical medicine Text. / W.G. Baxt // Lancet. 1995, Oct28-346 (8983). - P. 1135-1138.

165. Bickel P.J. Asymptotic Theory of the Bootstrap Text. / P.J. Bickel, D.A. Freedman // Ann. Statist. 1981, - V.9. - № 6. - P. 1196-1217.

166. Brockwell S. E. A comparison of statistical methods for meta-analysis Text. / S. E. Brockwell, Gordon I. R. // Statist. Med. 2001. - V. 20,- № 6. P. 825-840.

167. Bryan F. J. Randomization, Bootstrap and Monte Carlo Methods in Biology Text. / F. J. Bryan. Chapman and Hall/CRC, 1997. - 424 P

168. Chalmers I. The Cohrane collaboration Text. / A.Maynard, I. Chalmers (Eds) // Non-random reflections on health services research: on 25 anniversary of Archie Cohcrane's Effectiveness and Efficiency. B.M.J. Books, London, 1997. - P. 231-249.

169. DerSimonian R. Meta-analysis in clinical trials Text. / R. DerSimonian, N. Laird // Control Clin Trials. 1986. - V. 7. - P. 177-188.

170. Discala C. DBcat: A catalog of 500 biological databases Text. / C. Discala, X. Benigni, E. Barillot, G. Vaysseix // Nucl. Acids Res. 2000.- V. 28. № 1. - C. 8-9.

171. Dormer P. Zellkinetik im erythrozytaren system Text. / P. Dormer // Arttl. Lab. 1977. - V. 23. - № 3. - P. 57-62.

172. Efron B. The Jacknife, the Bootstap and Other Resampling Plans Text. / B. Efron // CBMS-NSF Regional Conference Series in Applied Mathematics, Monograph 38. Philadelphia: SIAM, 1982. - 92 p.

173. Egger M. Meta-analisys: principles and procedures Text. / M. Egger, S. G. Davey, A. Phillips //Brit.Med.J. 1997. - V. 315. - № 7121. - P. 1533-1537.

174. Foerster H. Some remarks on changing population Text. / H. Foerster // The kinetics of cellular proliferation. N.-Y., Grune and Stratton, 1959.- P. 382-407.

175. Fienberg S.E. Sharing statistical data in the biomedical and health sciences: Ethical, institutional, legal, and professional dimensions Text. / S.E. Fienberg // Annu. Rev. Public Health. -V. 15. Palo Alto (Calif.), 1994. - P. 1-18.

176. Finch A. Erythropoiesis, erythropoetin and iron Text. / A. Finch // Blood. 1982. - V. 60. - P. 1241-1246.

177. Glass G. Primery, secondary and meta-analisys of research Text. / G. Glass // Educational Researcher. 1976. - V. 5. - P. 3-8.

178. Goldarce M. Use of large medical databases to study associations between diseases Text. / M. Goldarce, L. Kurina, D. Yeates, [et.al.] // Quart. J. Med. 2000. - V. 93, - № 10. - P. 669-675.

179. Gutter P. A stochastic model haemopoiesis in cats Text. / P. Gutter, M.A. Newton // IMA J. Math. Appl. and Biol. 1990. - V. 7. - № 2. -P. 125-143.

180. Harris G.W. The red cell: production, metabolism, destruction (normal and abnormal) Text. / G.W. Harris, R.W. Kellermeyer. Cambrige, 1970. - 795 P.

181. Horschowski N. Dyserythropoiese Text. / N. Horschowski, C. Fossat, J. Sampol // Nouv. biol. 1985. - № 76. - P.33-35.

182. Hu Yuh-Jyh. The NCTU Bioinfo Archive of biological data sets for bioinformatics research and experimentation Text. / Hu Yuh-Jyh // Bioinformatics. 2002. - V. 18. - № 8. - P. 1145-1146.

183. Jin Zhezhen. A simple resampling method by perturbing the minimand Text. / Jin Zhezhen, Ying Zhiliang, L.J. Wei // Biometrika. 2001. -V. 88. - № 2. - P. 381-390.

184. Keefer M.J. Dyserythropoiesis and erythroblastfagocytosis preceding-pure red cell aplasia Text. / M.J.Keefer, D.L. Solonki // Amer. J. Hemat.- 1988. V. 27. - № 2. - P. 132-135.

185. Keitt A.S. Red cell maturation and survival Text. / A.S. Keitt // Hematology of infancy and childhood: Ed. Nathan D.C., Oski F.A. -W.B.Saunders, 1981. P.250-288.

186. Killman S.A. Cell classification and kinetic aspects of normoblastic and megaloblastic erythropoiesis Text. / S.A. Killman // Cell. Tissue Kinet.- 1970. № 3. - P. 217-230.

187. Kirk J. A mathematical analysis of red blood cell and bone marrow stem cell control mechanism Text. / J. Kirk, J.S. Orr, C.S. Hope // Brit.J.Haemat. 1968, - V. 15. - P.36-46.

188. Knapp R. Clinical epidemiology and biosfcatistics.Text. / R. Knapp, M.M. Clinton. Malvern: Harval Publishing Company, 1992. - 435 p.

189. L'Abbe K. Meta-analysis in Clinical research Text. / K. L'Abbe, A. Detsky, K. O'Rourke // Ann. Intern. Med. 1987. - V. 107. - P. 224233.

190. Lajtha L.G. Studies on the kinetics of erythropoiesis. A model of the erythron Text. / L.G. Lajtha, R. Oliver // Ciba found, sump, on haemopoiesis. London, 1960. - P. 289-234.

191. Lala P.K. Measurement of DNA-synthesis time in myeloid-erythroid precursors Text. / P.K. Lala, M.S. Maloney, H.M. Patt // Exp. Cell Res. 1965. - V. 38. - P. 626-629.

192. Langefors B. Infological Models and Information User Views Text. / B. Langefors // Inf. Syst. 1980. - V.5. - № I. - P. 17-32.

193. Mallick B.K. Combining information from several experiments with nonparametric priors Text. / B.K. Mallick, S.G. Walker // Biometrica.- 1997. V. 84. - № 3. - P. 697-706.

194. Morton N.E. Meta-analysis for complex inheritance Text. / N.E. Morton // Ann. Hum. Genet. 1998. - V. 62. - № 5. - P. 459.

195. Nagai K., Kakishita E. Destruction of immature erythrocytes measured bilirubin excretion Text. / K. Nagai, E. Kakishita // Blood. 1969. -V. 33. - P. 717-726.

196. Odartchenko N. A study on ineffective erythropoiesis in the dog Text. / N. Odartchenko, H. Cottier, V.P. Bond // Cell. Tissue Kinet. 1971. -№ 4. - P. 107-111.

197. Quastler H. The analysis of cell population kinetics Text. / H. Quastler // Cell proliferation. Oxford, 1963. - P. 18-37.

198. Russel W.I. Active bone marrow distribution in the adult Text. / W.I. Russel, H. Joshinaga, S. Antocu, M. Mizano // Brit. J. Radiol. 1966. -V. 39. - P. 735-738.

199. Safran C. Using routinely collected data for clinical researsh Text. / C. Safran //Stat. Med. 1991. - V. 10. - P. 559-564.

200. Schaffner K. F. Medical informatics and the concept of disease Text. / K. F. Schaffner // Theor. Med. and Bioethics. 2000. - V. 21. - № 1. -P. 85-101.

201. Thayer A. M. Bioinformatics for the masses Text. / A. M. Thayer // Chem. and Eng. News. 2000. - V. 78. - № 6. - P. 19-32.

202. Tiemey W.M. Practice databases and their uses in clinical research Text. / W.M. Tiemey, Mc C.J. Donald // Stat. Med. 1991. - V. 10. - P. 541557.

203. Tsuchija G. Citokinetic studies on haemopoietic cells of the bone marrow Text. / G. Tsuchija, T. Maekawa // Acta Haem. Jap. 1973. - V. 36. -P. 641-651.

204. Van Bemmel J.H. Medical Informatics, Art or Science? Text. / J.H. Van Bemmel // Meth. Inform. Med. 1996. - V. 35. - P. 157-182.

205. Vinsent L.M. Principles of a new approch to the information concept Text. / L.M. Vinsent // Acta biotheor. 1993. - V. 41. - № 1-2. - P. 139-145.

206. Walter S.D. Meta-analysis of screening data: A survey of the literature Text. / S.D. Walter, A.R. Jadad // Statist. Med. 1999. - V. 18. - № 24. - P. 3409-3424.

207. Wen H.J. Differential diagnose des pathologischen blutbildes Text. / H.J. Wen // Z. Allgemeinmed. 1983. - V. 59. - № 4. - P. 206-207.

208. Wickramasinghe S.N. Human bone marrow Text. / S.N. Wickramasinghe. Blackwell S.Publ., Oxford, 1975. - 280 p.

209. Wickramasinghe S.N. Globin chain precipitation deranged iron metabolism and diserythropoiesis in same thalassemia syndroms Text. / S.N. Wickramasinghe, M. Hughes // Haematologia. 1984. - V. 17. - №1. P. 35-55.

210. Wyatt J.C. Basic concepts in medical informatics Text. / J.C. Wyatt, J.L. Liu // J. Epidemiol, and Community Health. 2002. - V. 56. - №1.. P. 808-812.

211. Yamaoka K. Statistical moments in pharmacokinetics Text. / K. Yamaoka, T. Nakagawa, T. Uno // J.Pharmacokinet. Biopharm. 1978. - V. 6. - P. 547-558.