автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Метод и система мониторинга состояния водно-солевого обмена пациента в постоперационный период

На правах рукописи

005045351

Машевский Глеб Алексеевич

МЕТОД И СИСТЕМА МОНИТОРИНГА СОСТОЯНИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА ПАЦИЕНТА В ПОСТОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД

Специальность:

05.11.17 - Приборы, системы и изделия медицинского назначения

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

- 7 ИЮНШ

Санкт-Петербург - 2012

005045351

Работа выполнена на кафедре биотехнических систем Санкт-Петербургского государственного электротехнического университета "ЛЭТИ" им. В.И. Ульянова (Ленина)

Научный руководитель -

доктор технических наук, профессор Юлдашев 3. М. Официальные оппоненты:

доктор технических наук, профессор Гельман Виктор Яковлевич, профессор кафедры информатики и управления в медицинских системах Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

кандидат технических наук, доцент Краснова Анастасия Ивановна, доцент кафедры медицинской радиоэлектроники Санкт-Петербургского государственного университета аэрокосмического приборостроения.

Ведущая организация - Санкт-Петербургский государственный политехнический университет, факультет медицинской физики и биоинженерии (СПбГПУ);

Защита диссертации состоится "20" июня 2012 г. в 15 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.238.09 Санкт-Петербургского государственного электротехнического университета "ЛЭТИ" им. В.И. Ульянова (Ленина) по адресу: 197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного электротехнического университета «ЛЭТИ» им. В.И.Ульянова (Ленина).

Автореферат разослан "18" мая 2012 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

Садыкова Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В практической медицине прилагаются значительные усилия для решения проблемы опережающего распознавания различных патологий, а также осуществления контроля лечения пациентов. Особую важность данный контроль имеет в те периоды течения болезни, когда врачебная ошибка может привести к развитию тяжёлых осложнений или смерти пациента. Наиболее острой данная проблема является при лечении онкологических больных, состояние которых характеризуется наличием нарушений сразу в большом числе систем организма, что затрудняет использование большинства известных методик для получения оперативной и комплексной оценки состояния пациента, и сопровождении больного после операции. Таким образом, существует необходимость в совершенствовании методик контроля и мониторинга состояния онко-больного и технических средств и комплексов, которые реализуют эти методики мониторинга и обеспечивают информационную поддержку врачам на протяжении всего периода постоперационного лечения больного.

Одним из перспективных направлений решения данной задачи необходимо признать контроль состояния функционирования водно-солевого обмена организма, а также оценку в биосубстратах динамики содержания продуктов обмена веществ, либо участвующих в важнейших физиологических процессах, либо косвенно отражающих их протекание. В свою очередь выбор данной методики анализа порождает необходимость создания соответствующего технического инструментария для её реализации.

Сам принцип мониторинга порождает многочисленные требования различного характера к разрабатываемым методикам. К ним можно отнести - простоту методики контроля, возможность осуществления его в реальном времени, безопасность, невмешательство в организм пациента и т.п. Одним из перспективных решений для развития системы мониторинга является использование ионоселективных электродов. Тем не менее, до настоящего времени метод прямой потенциометрии не получил широкого распространения в практической медицине из-за сложности интерпретации результатов измерений. Другим недостатком использования иономет-рии в современной медицинской практике является ограниченность информационной базы, используемой в настоящий момент, и включающей в себя только такие параметры как рН, На+, К+, Са2+.

Для преодоления указанных недостатков необходимо не только существенно расширить инструментальную базу при анализе биосред организма человека, но и выполнить глубокий анализ по интерпретации измеряемых показателей с позиций биохимии и физиологии. Создание алгоритмов диагностики при моделировании изучаемых биосистем служит основой для дальнейшей разработки мультисенсорной системы потенцио-

!■'

I;

метрического контроля мочи, используемой для мониторинга при лечении больных.

Наконец, необходимой является разработка самой технологии и системы мониторинга состояния онкобольного. Она предполагает непосредственный выбор измерительных преобразователей, создание алгоритмического, технического и программного обеспечения системы.

Цель диссертационной работы состоит в разработке инструментального метода и системы диагностики и мониторинга состояния водно-солевого обмена пациентов с распространёнными формами онкологического заболевания в послеоперационный период.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

- Выбор и обоснование пространства контролируемых признаков, на

основе которых обеспечивается мониторинг состояния больного;

- Обоснование структуры и элементов инструментальных средств системы мониторинга;

- Разработка методик анализа, обработки и интерпретации экспери-

ментальной информации, алгоритмов распознавания послеоперационных патологий;

- Разработка компонентов инструментального, алгоритмического и программного обеспечения системы мониторинга;

- Экспериментальная апробация системы в клинических условиях.

Объектом исследования является система мониторинга состояния

водно-солевого обмена онкобольного в после операционный период.

Предметом исследования является информационное, методическое, инструментальное и алгоритмическое обеспечение системы.

Методы исследования. Исследование базируется на методологии электрохимического контроля биосред, методах математического моделирования электрохимических процессов, методах обработки экспериментальных данных с помощью углубленной математической статистики, факторного анализа, разложения случайных функций в ряды Фурье, разработке математических моделей на основе теории нейронных сетей, методах экспертных оценок, анализе устойчивости колебательных процессов в здоровом организме и при патологии с помощью фазовой плоскости.

Новые научные результаты.

В процессе проведения исследований получены новые научные результаты:

1. Новое пространство информационных признаков, обеспечивающих возможность мониторинга состояния пациента на основе изучения характера изменения в биосубстрате потенциалов девяти ионоселектив-ных электродов с перекрестной чувствительностью, отражающих особенности функционирования различных подсистем организма человека.

2. Методика оценки состояния системы выработки и аккумуляции энергии человеческого организма, основанная на изучения динамики потенциала №-селективного электрода в биосубстрате, позволившая выде-

лить области значений потенциалов, соответствующих различным степеням тяжести состояния больного. Исследования биосубстрата с использованием предложенной методики выявили стационарность процессов, связанных с колебаниями [№*] в моче здорового организма.

3. Методика диагностики интоксикаций организма ионами Ш" и Ре2+ в послеоперационный период, основанная на совместном измерении потенциалов Р[- и электродов.

4. Методика обработки комплекса из 9 показателей ионометрии биосубстрата, отражающих изменение состояния пациента, включающая построение топологической карты Кохонена и ее интерпретацию с помощью факторного анализа, проектирования выделенных нейронов на плоскости Fi с нанесением на них векторов измеряемых параметров и изолиний выходной функции.

5. Обобщенный вероятностный критерий оценки тяжести состояния пациента, вычисляемый с помощью разработанной нейросетевой модели состояния пациента с распространенными формами онкологического заболевания.

6. Референтные границы измеряемых показателей в биосубстрате для здорового организма, при патологии и при состояниях близких к терминальному.

Практическую ценность работы составляют:

1. Информационное пространство, основанное на результатах по-тенциометрических измерений ионных параметров мочи, обеспечивающее возможность мониторинга состояния водно-солевого обмена онкобольно-го при его послеоперационном сопровождении.

2. Совокупность предложенных элементов инструментального, алгоритмического и программного обеспечения системы мониторинга, позволяющая контролировать динамику изменения ионных параметров мочи на протяжении послеоперационного сопровождения пациента и обеспечивающая анализ результатов обследования.

3. Метод мониторинга состояния водно-солевого обмена пациента с распространёнными формами онкологического заболевания, на основе по-тенциометрического контроля мочи.

4. Система диагностики и мониторинга состояния пациента в после операционный период.

5. Результаты экспериментальной апробации разработанных методов и системы мониторинга состояния водно-солевого обмена пациентов.

Научные положения, выносимые на защиту.

1. При разработке системы мониторинга состояния водно-солевого обмена у пациента с распространенными формами ракового заболевания в после операционный период необходимо использовать информационное пространство диагностических признаков, учитывающее активности ионов К+, 1Ш/, величину рН, а также потенциалы ЬаК3, Р^ Ag2S, Сс1 и ЕМ - электродов, позволяющее контролировать состояние водно-солевого

обмена в организме пациента, использовать предложенные алгоритмы оценки состояния, методики обработки и модели, учитывающие динамику протекающих процессов в различных подсистемах организма.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационной работы нашли применение при выполнении НИР в СПбГЭТУ "Теоретические основы построения биотехнических систем обработки и анализа биомедицинской информации и сигналов и поддержки принятия решений врача" (БЭС-122, 2010-2012 гг., госрег. №01201154859); "Теоретические основы и методы обработки и анализа биомедицинской информации, сигналов и медицинских изображений для задач ранней диагностики заболеваний" (ФИЕТ/БЭС123, 2011 г., госрег. № 01201151506); "Разработка теоретических основ построения биотехнических систем управления состоянием человека" (БЭС-100, 2009-2010 гг., госрег. №01200906240); "Разработка теоретических основ, информационных и математических моделей взаимодействия человека и биотехнического комплекса" (БЭС-82, 20062007, госрег. № 01200905132); "Метод и автоматизированная система для ранней диагностики рака" (БЭС-76, 2005-2006,), а также учебном процессе в образовательной программе подготовки магистров по направлению 20100 - Биотехнические системы и технологии, были использованы при отработке новых методов лечения больных с распространенными формами онкологического заболевания на кафедре торакальной хирургии МА-ПО (2002-2012 гг.) и внедрены в практику работы отделения торакальной хирургии Городской больницы № 26 Санкт-Петербурга.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на ежегодных научно-технических конференциях профессорско-преподавательского состава СПбГЭТУ «ЛЭТИ» (2007-2012 гг.), научно-технических конференциях НТО РЭС им. A.C. Попова (2007-2012 гг.), Международном симпозиуме «Электроника в медицине» (Санкт-Петербург, 2006-2012 гг.), Всероссийской научной школе по биомедицинской инженерии (БМИ - 2009, Санкт-Петербург, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, из них 8 статей в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определённых ВАК, 18 - в трудах международных и российских научно-технических конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы, включающего 103 наименований, и одного приложения. Основная часть работы изложена на 160 страницах машинописного текста. Работа содержит 50 рисунков и 27 таблиц и 35 формул.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы цели и задачи исследования, изложены основные научные и практические результаты, выносимые на защиту, приведено краткое содержание глав диссертации.

В первой главе анализируется состояние проблемы мониторинга в области диагностики послеоперационной патологии при лечении больных с распространенными формами рака. Подчеркивается, что создание мониторинговой системы является сложным и комплексным процессом, требующим проработки вопросов методического, информационного и технического обеспечения системы.

Анализ выполненных и опубликованных работ показал, что в настоящий момент мониторинг водно-солевого обмена с включением мочи, в качестве биоосубстрата слабо развит в медицинской практике. Причиной этого является большая сложность контролируемого биообъекта и трудность интерпретации результатов измерений. К недостаткам применяемых методик в медицинской практике следует отнести ограниченность используемых средств потенциометрического контроля мочи и математических методов обработки экспериментальных данных, что снижает эффективность лечения больных с распространенными формами ракового заболевания, особенно в послеоперационном периоде. На основании проведенного анализа определяются цель и задачи исследования.

Вторая глава посвящена разработке и обоснованию нового информационного пространства признаков для системы мониторинга больных в постоперационный период.

Путём выполненного сопоставительного анализа, показана большая информативность мочи в сравнении с кровью в качестве биосубрата для мониторинга состояния водно-солевого обмена в организме пациента.

В результате исследований было сформировано новое информационное пространство признаков для мониторинга, включающее активности ионов N3 , К , №-Г4+ (выраженные через потенциалы соответствующих электронных систем), величину рН, а также потенциалы ЬаР3, Рс, Ае28, Сс1 и ЕМ - электродов, позволяющие контролировать состояние водно-солевого обмена пациента.

В работе выдвинуто предположение о соответствии динамики изменения потенциала № - электрода в моче динамике изменения состояния системы выработки и аккумуляции энергии организма. Обоснованность этой взаимосвязи обусловлена работой энергозависимой К+/Ка+-АТФазы, потребляющей энергию, аккумулированную в молекулах АТФ. Теоретические и экспериментальные исследования позволили подтвердить выдвинутое предположение.

Выполненные исследования динамики изменения потенциалов пленочного мембранного электрода на основе четвертичных аммониевых оснований (ЕМ), и сопоставление измеренных потенциалов с результатами

коагулограмм показывают возможность контроля в моче простейших метаболитов, которые отражают работу подсистемы гемостаза в организме человека.

В отличие от выполненных ранее работ по применению ЬаБз - электрода с целью контроля концентрации фторидных ионов в моче, показано, что электрод имеет смешанную функцию и обладает перекрестной чувствительностью по отношению, как к фторидным, так и фосфатным ионам. Выявлено, что повышение абсолютных значений потенциалов электрода является плохим прогностическим фактором.

Выполненные исследования подтвердили высокую информативную значимость применения в системе мониторинга Ag2S - иП - электродов, диагностирующих возникновение Ш" и Ре2+ интоксикаций, сопровождающихся развитием воспалительных процессов.

Исследование динамики изменения потенциалов С<1 — электрода позволило выдвинуть предположение, о связи значений потенциалов электрода с величиной осмолялыюсти мочи.

Статистические исследования результатов более 7000 измерений подтвердили значимость контроля рН мочи, значение которого лежит в основе динамических равновесий между ионными параметрами мочи и определяет достоверность диагностики по степени отклонения от выявленных закономерностей в здоровом организме, а не просто по абсолютным значениям измеренных потенциалов.

Проектируемая система мониторинга, по решаемым задачам сходна с экспертными системами и представлена на рисунке 1. На рисунке даны условные обозначения: МВ — машина вывода; БЗ - база знаний; СЛВ — средства лечебного воздействия. При проведении диссертационного исследования основное внимание было сосредоточено на разработке компонентов, входящих в состав базы знаний системы и базирующихся на предложенных алгоритмах и методиках.

Третья глава посвящена разработке моделей состояния водно-солевого обмена, а также отражающих характер патологических отклонений обнаруживаемых с помощью разрабатываемого метода мониторинга.

Методами статистического анализа изучены непараметрические характеристики потенциала натрийселективного электрода и построены кривые распределения данного параметра для здорового организма и при патологии (рисунок 2). Показано наличие трёх характерных областей значений потенциалов электрода:

Первая область (75-100 мВ) отражает нормальное функционирование организма. Вторая область (50-75 мВ), свидетельствует о развитии патологии. Третья область (0-50 мВ) соответствует пациентам в тяжёлом состоянии.

Показано, что удержание в организме Иа+ является плохим прогностическим фактором и присутствует при наличии большинства видов изученных нами патологических отклонений.

Рисунок 1 - Структура системы мониторинга

Выявленное нами влияние алкалоза и ацидоза на натриевый потенциал организма позволило сформулировать взаимосвязь между этими параметрами

АрН

Рисунок 2 - Кривые распределения потенциала №-электрода по группам

В соответствии с разработанной моделью, определены границы области существования здорового организма: для алкалоза

Ема = 55е ^ и для ацидоза ЕНа= 55е

Выполнено исследование по анализу стационарности и устойчивости биологических ритмов в здоровом организме и при патологии. Исследование стационарности натриевого потенциала выполнено путем сравнения фазовых плоскостей, отражающих устойчивые и неустойчивые предельные циклы. Рассчитаны параметрические уравнения для здорового организма:

№ = 90 + 4соз (1,51 - 4) и рН = 6 + 0,5зт (0,71 -1,5),

и при патологии:

N3 = 50 + 5Особ (501) и рН = 6 + 0,7зт (0,21).

Подтверждено существенное различие предельных циклов на фазовой плоскости.

В основе предложенной методики распознавания интоксикаций организма ионами Ш" и Бе2* лежит электрохимическая модель, описывающая работу А§28 - ий - электродов в присутствии сульфгидрильных компонентов, а также влияния на результат рН исследуемой среды. Из соответствующих электродных функций для А§28 - и Р1 — электродов:

ф! = - 0,688 - 0,0291§[82"], В ф2 = - 0,480 - 0,0291§[Б2"]! В вытекает теоретическое соотношение

и

Едё28 = - 0,208 + Ер{, В и значение рабочего параметра, определяющего вид интоксикации

ДрЯ = ЕАё28факт - (-208+ ЕР1фшсг), мВ

Др8 = измеренное - (-208 + Ер{> измеренное) > 0 -> Ре2+-интоксикация,

ЛрБ = Елё28, измеренное - ("208 + ЕР[, измеренное) £ 0 НВ-интоксикация.

Выполнена разработка нейросетевых моделей диагностики патологических отклонений в организме человека. В основу разработки положено использование нейросетевых карт Кохонена. Для достижения более высокой достоверности при идентификации топологических карт Кохонена в целях диагностики предложена методология, включающая интерпретацию вычисленных средних значений исследуемых параметров по всем нейронам, с помощью метода факторного анализа, проектирование выделенных нейронов на плоскости главных компонент F¡ - ^ и нанесение на них значений физических векторов измеряемых параметров и изолиний выходной функции.

Одна из проекций многофакторного пространства на плоскость Р2-представлена на рисунке 3. В обратном направлении вектора Ыа наблюдается развитие различных патологий, сопровождающихся возникновением энергетической недостаточности. В этом направлении концентрируются изолинии, отражающие повышенный процент ракового заболевания. В направлении вектора № формируется кластер нейронов, соответствующий компенсированному состоянию системы ионного гомеостаза.

Сформулирован обобщенный вероятностный критерий оценки степени тяжести состояния организма, вычисляемый по разработанной нейронной модели ОРНС 9:9-1316-2-1:1 при патологии организма. Учитывая контингент пациентов, в основном с различными формами ракового заболевания, утверждается, что степень нарушения электролитного баланса, связана с наличием (01) или отсутствием (10) ракового заболевания. Эта категориальная переменная выбрана в качестве выходной функции нейро-сетевой модели ОРНС.

Четвертая глава посвящена экспериментальной апробации разработанного метода в клинических условиях. В главе рассмотрен экспериментальный макет предложенной системы, его технические характеристики, а также программное обеспечение.

Предложены алгоритмы для диагностики и лечения нарушений работы системы выработки и аккумуляции энергии организма, нарушений в антиоксидантной и антикоагулянтной системах организма, наличия сероводородной или Ре2+ интоксикаций. Рассматриваются примеры, обеспечивающие решение одной из важнейших задач практической медицины по выбору оптимальной дозы вводимых лекарственных средств на основе определенных в работе референтных границ измеряемых электродных по-

тенциалов. На рисунке 4 приведен алгоритм принятия решения по виду интоксикации.

■30 -2,5 -20 -15 -1,0 ад ол 05 Ц0 15 2 А

растсго Коагулопатические осложнения

80 72 64 60 56 48 40 32 24

[ |-почечная недостаточность (ПН); "\7-ЭнеРгетичесая недостаточность (ЭН);

Д-гипокоагуляция; <0> -нарушение метаболизмаР'и Н2Р04" ;0 -гипокалиурия;

О-нарушение функций печени; ()-компенсация ионных параметров;

Рисунок 3 - Проекция многофакторного пространства на плоскость Р2-Р4

В алгоритме учтена возможность протекания у пациента воспалительного процесса в форме Ш - интоксикации, либо интоксикации катионами Ре2+. Соответственно, проводится дифференциация этих двух состояний на основе значений параметра Др8 с последующим уточнением окончательного диагноза. Если Ар8 < 0 и Ед^б > -300 делается вывод об отсутствии у пациента патологии. Дополнительно учитывается присутствие факторов, способных оказать влияние на показания электродов — приёма пациентом железосодержащих препаратов (в случае если АрБ > 0), либо наличие у пациента цистита или цистэктомии (в случае, если АрБ < О иЕАе28<-300).

Рисунок 4. Алгоритм диагностики и лечения воспалительного заболевания

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Осуществлён выбор объекта для мониторирования. Показано, что в качестве контролируемого биосубстрата при мониторинге состояния больных с распространёнными формами ракового заболевания моча характеризуется большей информативностью ионных параметров, по сравнению с кровью.

2. Определено новое пространство входных признаков системы мониторинга, включающее измеренные потенциалы девяти ионоселективных электродов с перекрестной чувствительностью, учитывающее особенности функционирования различных подсистем в организме человека. Представленная модель системы мониторинга включает на входе контроль измеренных потенциалов композиции электродов: рН, К, N11,, ЬаБз, Р1, А£23, Сс1 и ЕМ. В работе раскрыт физиологический смысл выбранных параметров.

3. Осуществлёна разработка технологии контроля ионных параметров выбранного биосубстрата (мочи), выбрана методика проведения измерений, - прямая потенциометрия, предложен алгоритм проведения измерений.

4. Предложены структура системы мониторинга, отражающая циркуляцию информационных потоков внутри системы. На базе предложенной структуры создан экспериментальный макет системы, экспериментальная апробация которого в клинических условиях подтвердила эффективность разработанной системы при прослеживании изменения состояния пациента в послеоперационный период.

5. Предложена биохимическая модель натриевого потенциала человеческого организма, на основании которой показана возможность контроля состояния системы выработки и аккумуляции энергии организма по величине активности ионов натрия в моче.

6. Разработаны электрохимическая и дифференциальная модели диагностики интоксикации человеческого организма ионами Ре2+ и Ж". Анализ дифференциальной модели позволяет сделать предположение о единстве этиологии форм Ре2*" — и НБ" - интоксикации организма, которые являются следствием уровня водородного показателя. Данный вывод подтверждается клиническими наблюдениями.

7. Построены математические модели на основании карт самоорганизации Кохонена, описывающие патологические отклонения в системе ионного гомеостаза организма человека.

8. Разработан обобщенный критерий оценки степени тяжести состояния пациента, позволяющий оценивать эффективность лечебной стратегии в послеоперационном периоде.

9. Разработана методика математической обработки экспериментальных данных многопараметрического биообъекта. Методика включает построение топологической карты Кохонена, ее интерпретации с помощью метода факторного анализа, проектирование выделенных нейронов

на плоскости главных компонент F¡ - Fj, и нанесение на них значений физических векторов измеряемых параметров и изолиний выходной функции.

10. В соответствии с полученными результатами теоретических исследований, разработаны алгоритмы оценки состояния энергетики организма, диагностики и лечения воспалительных процессов и диагностики состояния антиоксидантной и антикоагуляционных систем организма. Экспериментальная апробация показала их работоспособность.

11. Определены референтные границы измеряемых потенциалов в биосубстрате человека для здорового организма, при патологии и при состояниях близких к терминальному.

Публикации автора в журналах, рекомендованных ВАК

1. Машевский Г. А. Исследование влияния ионов фторида и фосфата на состояние организма человека с помощью ЬаР3-электрода [текст] // Биомедицинская радиоэлектроника. 2010. № \ 1. с. 69-73.

2. Машевский Г. А. Использование математического моделирования для распознавания и мониторинга интоксикации человеческого организма [текст] / Машевский Г.А, Юлдашев З.М. // Биомедицинская радиоэлектроника. 2010. № 4. с. 73-78.

3. Машевский Г. А. Оценка энергетического потенциала организма человека по данным ионометрии мочи [текст] / Машевский Г.А, Юлдашев З.М. // Биомедицинская радиоэлектроника. 2009. № 11. С. 40-44.

4. Машевский Г. А. Экспресс-контроль нарушения металло-лигандного гомеостаза при ионометрировании мочи больных с распространенными формами рака [текст] / Машевский Г.А., Тарасов В.А. // Известия СПбГЭТУ «ЛЭТИ» (Известия Государственного электротехнического университета); Сер. Биотехнические системы в медицине и экологии. 2006. Вып. 2. С. 125-131.

5. Машевский Г.А. Развитие информационной базы при ионометрировании больных с распространенными формами рака [текст] / Машевский Г.А., Тарасов В.А. // Информационно-управляющие системы . 2006. №4(23). С. 50-53.

6. Машевский Г.А. Развитие информационной базы системы функционального компьютерного мониторинга при лечении больных с распространенными формами рака [текст] / Машевский Г.А., Тарасов В.А. // Известия СПбГЭТУ «ЛЭТИ» (Известия Государственного электротехнического университета); Сер. Биотехнические системы в медицине и экологии. 2005. Вып. 2. С. 75-78.

7. Машевский Г.А. Потенциометрический контроль мочи больных с распространенными формами рака [текст] // Известия СПбГЭТУ «ЛЭТИ» (Известия Государственного электротехнического университета); Сер. Биотехнические системы в медицине и экологии. 2005. Вып. 1. С. 7279.

8. Машевский Г.А. Об информационной базе системы функционального компьютерного мониторинга при лечении больных с распространенными формами рака [текст] / Машевский Г.А., Тарасов В.А., Филиппов Д.И. // Известия СПбГЭТУ «ЛЭТИ» (Известия Государственного электротехнического университета); Сер. Биотехнические системы в медицине и экологии. 2004. Вып. 1. С. 40-46.р

Публикации автора в других изданиях

Ниже представлен перечень наиболее значимых публикаций.

9. Машевский Г.А. Использование нейросетевого моделирования для диагностики патологических отклонений при лечении больных в постоперационный период, [текст] // Труды VIII Международного симпозиума «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия», Санкт- Петербург, Вестник Аритмологии, приложение А, 16-18 февраля 2012 г. С. 129.

10. Машевский Г.А. Особенности динамики ионных параметров мочи здорового организма [текст] // Современные техника и технологии: сб. тр. XVI Международной научно - практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. В 3 т. Т. 2 // Национальный исследовательский Томский политехнический университет. Томск: Изд-во Томского политехнического университета. 2010.426 с. С. 60-62.

11. Машевский Г.А. Система мониторинга состояния пациента в постоперационный период, [текст] // «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия», Санкт- Петербург, Вестник Аритмологии, приложение А, 18-20 февраля 2010 г. С. 527.

12. Машевский Г.А. Математическая модель интоксикации организма. [текст] // Труды VII Международного симпозиума «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия», Санкт- Петербург, Вестник Аритмологии, приложение А, 18-20 февраля 2010 г. С. 528.

13. Машевский Г.А. Математическая модель интоксикации организма [текст] // Тр. международной конференции с элементами научной школы для молодежи «Биотехнические, медицинские и экологические системы и комплексы (Биомедсистемы - 2009)» РГРТУ. Рязань: Редакци-онно-издательский центр РГРТУ, 2009. С. 308-311.

14. Машевский Г.А. Особенности динамики ионных параметров мочи здорового организма [текст] // «Всероссийская научная школа по биомедицинской инженерии» (БМИ - 2009); Федеральная целевая программа «научные и научно-педагогические кадры инновационной России», 2009-2013 гг.; сб. тр. молодых ученых. СПб.: Изд-во СПбГЭТУ «ЛЭТИ». 2009. С. 257-264.

Подписано в печать 11.05.12. Формат 60*84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0. __Тираж 100 экз. Заказ 48.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательства СПбГЭТУ "ЛЭТИ'

Издательство СПбГЭТУ "ЛЭТИ" 197376, С.-Петербург, ул. Проф. Попова, 5

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Методические, технические и информационные аспекты применения систем мониторинга в клинической практике.

1.1. Актуальность проблемы исследования.

1.2. Проблема методического обеспечения мониторинга.

1.3. Проблема технического обеспечения мониторинга.

1.4. Проблема информационного обеспечения мониторинга.

1.5. Постановка цели и задач исследования.

Глава 2. Система диагностики мониторинга состояния пациента в постоперационный период.

2.1. Формирование пространства исходных признаков системы мониторинга состояния пациента.

2.2. Разработка технологии контроля и мониторинга ионных параметров биосубстрата.

2.3. Информационная модель системы мониторинга состояния пациента.

2.4 Выводы.

Глава 3. Разработка математических моделей патологических отклонений в системе ионного гомеостаза.

3.1. Разработка биохимической модели натриевого потенциала человеческого организма.

3.2. Анализ стационарности и устойчивости величины натриевого потенциала здорового организма и при патологии.

3.3. Разработка модели распознавания интоксикации человеческого организма.

3.4. Формирование набора входных параметров для построения нейросетевых моделей состояния организма пациента.

3.5. Разработка нейросетевой модели для диагностики патологических отклонений при лечении больных с распространенными формами ракового заболевания.

3.6. Разработка нейросетевой модели для диагностики патологических отклонений при лечении больных с распространенными формами ракового заболевания с исключением наблюдений интоксикации организма.

3.7. Выбор обобщенного критерия оценки состояния пациента в постоперационный период.

3.8. Выводы.

Глава 4. Разработка и экспериментальная апробация системы мониторинга.

4.1. Техническое и программное обеспечение системы мониторинга.

4.2. Алгоритмическое обеспечение системы мониторинга состояния пациента.

4.3. Оценка эффективности работы системы мониторинга.

4.4 Выводы.

Актуальность проблемы. В практической медицине сегодня прилагаются значительные усилия для решения проблемы опережающего распознавания различных патологий, а также осуществления контроля лечения пациентов. Особую важность данный контроль имеет в те периоды течения болезни, когда врачебная ошибка может привести к развитию тяжёлых осложнений или смерти пациента. Наиболее острой данная проблема является при лечении онкологических больных, состояние которых характеризуется наличием нарушений сразу в большом числе систем организма, что затрудняет использование большинство известных методик для получения оперативной и комплексной оценки состояния пациента. Тяжёлые формы ракового заболевания, приводят к метаболическим изменениям сразу на всех уровнях организации организма, сходный эффект оказывают на состояние пациента и серьёзные хирургические вмешательства. Результатом становится рассогласование протекающих в организме процессов, способное привести к утрате им гомеостатических свойств и летальному исходу. Таким образом, существует необходимость разработки, таких методик контроля и мониторинга состояния онкобольного и таких технических средств, которые бы с одной стороны были способны фиксировать изменения в функционировании максимально большого числа систем организма, с другой стороны обеспечивать информационную поддержку врачей на протяжении всего периода постоперационного лечения больного.

Одним из перспективных направлений решения этой задачи необходимо признать контроль состояния функционирования водно-солевого обмена организма, а также оценки содержания других компонентов, либо участвующих в наиважнейших физиологических процессах, либо косвенно отражающих их протекание. В свою очередь выбор данной методики анализа порождает необходимость создания соответствующего технического инструментария для её реализации.

Сам принцип мониторинга порождает многочисленные требования различного характера к разрабатываемым методикам. К ним можно отнести -простоту методики контроля, возможность осуществления его в реальном времени, безопасность, невмешательство в организм пациента и т.п. Контроль крови по содержанию в ней катионов в большинстве случаев представляется малоперспективным в рамках решаемых задач. Это вызвано тем, что кровь является важнейшей буферной системой организма, содержание важнейших веществ в ней имеет узкие, чётко фиксированные границы изменения, выход за пределы которых возможен только в случае тяжёлых патологий, и никогда не бывает продолжителен. Поскольку, при помощи многочисленных систем регуляции, организм стремится сохранить состав крови постоянным, патологический процесс будет протекать длительное время скрытно, и может принять угрожающий жизни характер, прежде чем будет проявлен клинически. В этом отношении, намного, большую ценность представляет контроль электрохимических характеристик и ионных параметров мочи, хотя бы потому, что значительная вариабельность её параметров во многом позволяет сохранять буферные свойства крови. Наиболее перспективным решением для развития системы мониторинга является использование ионоселективных электродов. Тем не менее, до настоящего времени метод прямой потенциометрии не получил широкого распространения в практической медицине из-за сложности интерпретации результатов измерений. Другим недостатком использования ионометрии в современной медицинской практике является также ограниченность информационной базы, используемой в настоящий момент, и включающей в себя только такие параметры как рН, К+, Са2+.

Существенное расширение информационной базы для диагностики требует применения новых методов математической обработки исходных данных и нового подхода к математическому моделированию биосистем. Многолетние исследования различных классических алгоритмов, показали, что медицинские задачи, отличающиеся нечеткой логикой и неявным характером, решаются традиционными методами с недостаточной точностью и информационной достоверностью для практического использования в конкретных задачах диагностики, прогнозирования и принятия решений. Таким образом, возникает необходимость использования математических методов, способных работать с нелинейными системами. Неявные задачи медицины являются привлекательными для применения нейросетевых технологий. Поэтому, именно в этой области, применение методов моделирования объекта при помощи нейронных сетей наиболее целесообразно.

Для преодоления указанных недостатков необходимо не только существенно расширить инструментальную базу при анализе биосред организма человека, но и выполнить глубокий анализ по интерпретации измеряемых параметров с позиций биохимии и физиологии. Создание алгоритмов диагностики при моделировании изучаемых биосистем служит основой для дальнейшей разработки мультисенсорной системы потенциометрического контроля мочи, используемой для мониторинга при лечении больных и массовом скрининге населения.

Наконец, необходимой является разработка самой технологии и системы мониторинга состояния онкобольного. Данная необходимость предполагает непосредственный выбор измерительных преобразователей, создание алгоритмического, технического и программного обеспечения системы.

Цель диссертационной работы состоит в разработке инструментального метода и системы диагностики и мониторинга состояния водно-солевого обмена пациентов с распространёнными формами онкологического заболевания в послеоперационный период.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи: - Выбор и обоснование пространства контролируемых признаков, на основе которых обеспечивается мониторинг состояния больного;

- Обоснование структуры и элементов инструментальных средств системы мониторинга;

- Разработка методик анализа, обработки и интерпретации экспериментальной информации, алгоритмов распознавания послеоперационных патологий;

- Разработка компонентов инструментального, алгоритмического и программного обеспечения системы мониторинга;

- Экспериментальная апробация системы в клинических условиях.

Методы исследования. Исследование базируется на методологии электрохимического контроля биосред, методах математического моделирования электрохимических процессов, методах обработки экспериментальных данных с помощью углубленной математической статистики, факторного анализа, разложения случайных функций в ряды Фурье, разработке математических моделей на основе теории нейронных сетей, методах экспертных оценок, анализе устойчивости колебательных процессов в здоровом организме и при патологии с помощью фазовой плоскости.

Научные положения, выносимые на защиту.

1. При разработке системы мониторинга состояния водно-солевого обмена у пациента с распространенными формами ракового заболевания в после операционный период необходимо использовать информационное пространство диагностических признаков, учитывающее активности ионов К+, ЫН4+, величину рН, а также потенциалы ЬаБ3, Р^ Ag2S, Сс1 и ЕМ - электродов, позволяющее контролировать состояние водно-солевого обмена в организме пациента, использовать предложенные алгоритмы оценки состояния, методики обработки и модели, учитывающие динамику протекающих процессов в различных подсистемах организма.

Новые научные результаты.

В процессе проведения исследований получены новые научные результаты:

1. Новое пространство информационных признаков, обеспечивающих возможность мониторинга состояния пациента на основе изучения характера изменения в биосубстрате потенциалов девяти ионоселективных электродов с перекрестной чувствительностью, отражающих особенности функционирования различных подсистем организма человека.

2. Методика оценки состояния системы выработки и аккумуляции энергии человеческого организма, основанная на изучения динамики потенциала Иа - селективного электрода в биосубстрате, позволившая выделить области значений потенциалов, соответствующих различным степеням тяжести состояния больного. Исследования биосубстрата с использованием предложенной методики выявили стационарность процессов, связанных с колебаниями [Ма+] в моче здорового организма.

3. Методика диагностики интоксикаций организма ионами НБ" и Бе2+ в послеоперационный период, основанная на совместном измерении потенциалов Р1 - и Ag2S - электродов.

4. Методика обработки комплекса из 9 показателей ионометрии биосубстрата, отражающих изменение состояния пациента, включающая построение топологической карты Кохонена и ее интерпретацию с помощью факторного анализа, проектирования выделенных нейронов на плоскости Б, с нанесением на них векторов измеряемых параметров и изолиний выходной функции.

5. Обобщенный вероятностный критерий оценки тяжести состояния пациента, вычисляемый с помощью разработанной нейросетевой модели состояния пациента с распространенными формами онкологического заболевания.

6. Референтные границы измеряемых показателей в биосубстрате для здорового организма, при патологии и при состояниях близких к терминальному.

Практическую ценность работы составляют:

1. Информационное пространство, основанное на результатах потен-циометрических измерений ионных параметров мочи, обеспечивающее возможность мониторинга состояния водно-солевого обмена онкобольного при его послеоперационном сопровождении.

2. Совокупность предложенных элементов инструментального, алгоритмического и программного обеспечения системы мониторинга, позволяющая контролировать динамику изменения ионных параметров мочи на протяжении послеоперационного сопровождения пациента и обеспечивающая анализ результатов обследования.

3. Метод мониторинга состояния водно-солевого обмена пациента с распространёнными формами онкологического заболевания, на основе по-тенциометрического контроля мочи.

4. Система диагностики и мониторинга состояния пациента в после операционный период.

5. Результаты экспериментальной апробации разработанных методов и системы мониторинга состояния водно-солевого обмена пациентов.

Реализация. Результаты диссертационной работы были использованы в течение 10 лет при отработке новых методов лечения больных с распространенными формами ракового заболевания на кафедре торакальной хирургии СПб. Медицинской Академии последипломного образования и внедрены в практику работы отделения торакальной хирургии Городской больницы № 26.

Апробация. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на ежегодных научно-технических конференциях профессорско-преподавательского состава СПбГЭТУ «ЛЭТИ» (2007-2012 гг.), научно-технических конференциях НТО РЭС им. A.C. Попова (2007-2012 гг.), Международном симпозиуме «Электроника в медицине» (Санкт-Петербург, 20062012 гг.), Всероссийской научной школе по биомедицинской инженерии (БМИ - 2009, Санкт-Петербург, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, из них 8 статей в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определённых ВАК, 18 - в трудах международных и российских научно-технических конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, списка литературы, включающего 103 наименований. Основная часть работы изложена на 159 страницах машинописного текста. Работа содержит 56 рисунков и 20 таблиц.

4.4 Выводы

В процессе выполнения экспериментальной разработки системы мониторинга состояния пациента в послеоперационный период и ее апробации в клинических условиях были получены следующие результаты:

1. В соответствии с обобщённой структурной схемой системы, описанной в главе 2, разработан экспериментальный образец системы мониторинга состояния пациентов в постоперационный период. Экспериментальный образец прошел апробацию в отделении торакальной хирургии больницы № 26 Санкт-Петербурга.

2. В соответствии с результатами теоретических исследований, изложенных в главе 3, разработаны алгоритмы оценки состояния энергетики организма, диагностики и лечения воспалительных процессов и диагностики состояния антиоксидантной и антикоагуляционных систем организма.

3. Проведена экспериментальная апробация системы, показавшая, что использование системы позволяет прослеживать изменение состояния пациента в послеоперационный период.

4. Показана работоспособность предложенных алгоритмов оценки состояния энергетики организма, диагностики и лечения воспалительных процессов и диагностики состояния антиоксидантной и антикоагуляционных систем организма.

5. Показана работоспособность классификатора состояний пациента на основе карт самоорганизации Кохонена.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящий момент одной из актуальных проблем медицинской практики является необходимость поиска эффективных систем мониторинга при лечении онкобольных, прежде всего в постоперационном периоде их лечения.

Анализ разрабатываемых систем мониторинга показал, что при реализации таких систем в основном упор делается на выбор в качестве контролируемого биосубстрата человека плазмы крови. Мнения широкого круга специалистов об использовании мочи для мониторинга в качестве биосубстрата человека весьма противоречивы. Причиной этого является недостаточная информативность применяемого в практике рутинного анализа мочи и отсутствие эффективных методов обработки получаемых результатов из клинической лаборатории.

В результате проведения теоретических и экспериментальных исследований, представленных в работе, доказана эффективность использования мочи в качестве биосубстрата для контроля состояния организма человека и разработана методология системы мониторинга, обеспечивающая повышение достоверности диагностики патологических отклонений при лечении больных в постоперационном периоде.

В результате выполненных исследований:

1. Осуществлён выбор объекта для мониторирования. Показано, что в качестве контролируемого биосубстрата при мониторинге состояния больных с распространёнными формами ракового заболевания моча характеризуется большей информативностью ионных параметров, по сравнению с кровью.

2. Определено новое пространство входных признаков системы мониторинга, включающее измеренные потенциалы девяти ионоселективных электродов с перекрестной чувствительностью, учитывающее особенности функционирования различных подсистем в организме человека. Представленная информационная модель системы мониторинга включает на входе контроль измеренных потенциалов композиции электродов: рН, К, 1ЧН4, ЬаБз, Р1:, Ag2S, Сё и ЕМ. В работе раскрыт физиологический смысл выбранных параметров.

3. Осуществлена разработка технологии контроля ионных параметров выбранного биосубстрата (мочи), выбрана методика проведения измерений, - прямая потенциометрия, предложен алгоритм проведения измерений.

4. Предложены структура системы мониторинга, отражающая циркуляцию информационных потоков внутри системы, а также модель системы в виде чёрного ящика, описывающая взаимодействие системы с внешней по отношению к ней средой. На базе построенной информационной модели системы создан экспериментальный образец системы мониторинга состояния пациента в постоперационный период. Проведённая экспериментальная апробация системы, показала, что использование системы позволяет прослеживать изменение состояния пациента в послеоперационный период.

5. Предложена биохимическая модель натриевого потенциала человеческого организма, на основании которой показана возможность контроля состояния системы выработки и аккумуляции энергии организма по величине активности ионов натрия в моче.

6. Разработаны электрохимическая и дифференциальная модели диагностики интоксикации человеческого организма ионами Ее2+ и НБ . Анализ дифференциальной модели приводит к выводу о единстве этиологии форм Ее2+ - и НЭ" - интоксикации организма, которые являются следствием уровня водородного показателя. Этот вывод подтвержден клиническими наблюдениями.

7. Построены математические модели на основании карт самоорганизации Кохонена, описывающие патологические отклонения в системе ионного гомеостаза организма человека.

8. Разработан обобщенный критерий оценки степени нарушения электролитного баланса и эффективности лечебной стратегии в послеоперационном периоде.

9. Разработана методика математической обработки экспериментальных данных многопараметрического биообъекта. Методика включает построение топологической карты Кохонена, ее интерпретации с помощью метода факторного анализа, проектирование выделенных нейронов на плоскости главных компонент ^ - и нанесение на них значений физических векторов измеряемых параметров и изолиний выходной функции.

10. В соответствии с полученными результатами теоретических исследований, разработаны алгоритмы оценки состояния энергетики организма, диагностики и лечения воспалительных процессов и диагностики состояния антиоксидантной и антикоагуляционных систем организма. Экспериментальная апробация показала их работоспособность.

11. Определены референтные границы измеряемых потенциалов в биосубстрате человека для здорового организма, при патологии и при состояниях близких к терминальному.

12. Результаты исследований выполненной работы внедрены в практику лечения больных на базе кафедры торакальной хирургии МАЛО и отделения торакальной абдоминальной хирургии городской больницы № 26.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфат

ЗИП - завод измерительных приборов (Гомель, Республика Беларусь)

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИТ - интенсивная инфузионная терапия

КМ - кардиомонитор

КОС - кислотно-основное состояние

ЛС - лекарственные средства

МП - многослойный персептрон

НС - нейронные сети н.х.с.э. - насыщенный хлорсеребряный электрод сравнения ОВП - окислительно-восстановительный потенциал ОРНС - обобщенная регрессионная нейронная сеть РБФ - радиальная базисная функция СОКК - самоорганизующиеся карты Кохонена

ТАХ ГБ № 26 - отделение торакальной абдоминальной хирургии городской больницы № 26 ХТ - химиотерапия ЭКГ - электрокардиограмма ЭКС - электрокардиосигнал Эксц - эксцесс (куртозис) ЭН - энергетическая недостаточность ЭЭГ - электроэнцефалограмма

АХ; - отклонение потенциала электрода от среднестатистической зависимости для здорового организма, мВ

Ар8 - отклонение фактически измеренного потенциала Ag2S - электрода от значения, вычисленного по электрохимической модели, мВ Ag - потенциал Ag2S- электрода Сс1 - потенциал кадмиевого электрода

- дисперсия еь - овп

ЕМ - пленочный мембранный электрод (электрод нитрат селективный)

К - потенциал К - селективного электрода ка - коэффициент асимметрии

Ьа - потенциал лантанфторидного электрода (ЬаЕ3)

Ме - медиана

Мо - мода

Ка - потенциал № - селективного электрода 1ЧН4 - потенциал ]ЧН4 - селективного электрода Р1 - потенциал платинового электрода СЬ - нижняя квартиль СЬ - верхняя квартиль АР - квартальный размах

Хгарм- средняя гармоническая

Хгеом- средняя геометрическая

Хср- средняя арифметическая о - среднее квадратическое отклонение

X - вектор состояния человеческого организма

1. Биотехнические системы: Теория и проектирование: учеб. пособие /

2. B.М. Ахутин, В.М., А.П. Немирко, И.Н. Першин, А.В, Е.П. Попечителев,

3. C.B. Романов. Л.: Изд-во Ленингр. Ун-та, 1981. 220 с.

4. Свистов В.В., Галкин Г.С. Проблемы современной медицины. Электронный ресурс. URL: http://detahome.ru/terapyl/ (дата обращения 12.06.2011).

5. Севастьянов В. В. Инженерное дело в медико-биологической практике. Введение в специальность: учебное пособие. Йошкар-Ола: МагГТУ, 2002. 162с.

6. Устюжанин В.А. Технические средства в системе здравоохранения: учеб. пособие / Разраб. В.А. Устюжанин. Чита: ЧитГУ, 2004. Ч. 1. 186 с.

7. Проблема постановки диагноза Электронный ресурс. URL: http://www.examen.ru/add/School-Subjects/Human-Sciences/Medical-Science/14337/14339 (дата обращения 12.06.2011).

8. Боровикова Т.М., Мореев И.А. Мониторинг развития систем образования. Ч. 1. Теоретические аспекты. Гл. 3. Мониторинг как практическая система. Электронный ресурс. URL: http://www.pedlib.ra/Books/l/0208/l0208-78.shtml (дата обращения 19.06.2011).

9. Мокшеев В.А. Современные подходы к организации системы мониторинга в образовании. Электронный ресурс. URL:http://www.depedu.yar.ru/megaproj/pronworkings/schoollmon/moksheev.html (дата обращения 17.06.2011).

10. Яременко К.В. Природные средства против рака. СПб.: Изд-во ЭЛ-БИ-СПб., 2010. 112 с.

11. Яременко К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены. СПб.: Изд-во ЭЛБИ-СПб., 2007. 131 с.

12. Сент-Дьёрдьи. Биоэлектроника. Исследование в области клеточной регуляции, защитных механизмов и рака / пер. с англ. О.С. Неделиной; под ред. и с предисл. Я.И.Ажины и Л.П. Каюшина. М.: Изд-во Мир, 1971. 80 с.

13. Айлан A.M. Хеннеси, Алан Дж. Джапп. Анализ газов артериальной крови понятным языком / пер. с анг.; под ред. Вл. Кассиля. М.: Практическая медицина, 2010. 140 с.

14. Мониторинг физиологических функций хирургического больного. Электронный ресурс. URL: http://www.symona.ru/school/monitoring-general/monitoring6.html (дата обращения 17.06.2011).

15. Общая характеристика и основные требования, предъявляемые к кардиомониторам. Электронный ресурс. URL:http://www.rosmedic.ru/kardiomonitoryi/obschaya-harakteristika-i-osnovnyie-trebovaniya-pred-yavlyaemyie-k-kardiomoni.html (дата обращения 17.06.2011).

16. Кардиомониторинг. Функциональный состав электронных устройств. Электронный ресурс. URL: http://www.basko.spb.ru/articlell4.html (Дата обращения 17.06.2011).

17. Парди-Ллойд К. Технология микрокластерных минералов: сб. статей / пер. с англ. Г.Л. Михайлова; научн. ред. Е.В.Яковчук. М.: Корал Клаб, 2002. 52 с.

18. Мейерс Р. Микрогидрин / пер. с англ. Г.Л. Михайлова; научн. ред. Л.Я. Долинина. М.: Корал Клаб, 2000. 32 с

19. Микрогидрин: сб. статей / К. Ховард и др.; пер. с англ. A.A. Волкова; научн. ред. Л.Я. Долинина. М.: Корал Клаб, 1999. 28 с.

20. Биоэлектронный анализ по методу профессора Винцента (Prof. Vincent). Электронный ресурс. URL: htth://mora-super.ru/method4.htm (дата обращения: 06.12.2005).

21. Биоэлектронный анализатор по оригинальной концепции профессора Винсента: Новое поколение: МТ 732. Электронный ресурс. URL: htth://mdi.kiev.ua/moramt732ru.html (дата обращения: 17.08.2010).

22. Захарьевский М.С. Оксредметрия / под ред. Б.П. Никольского и В.В. Пальчевского. Л.: Изд-во Химия. Ленинградское отделение, 1967. 118 с.

23. Оксредметрия / Б.П. Никольский, В.В. Пальчевский, A.A. Пендин, Х.М. Якубов; под ред. акад. Б.П. Никольского и докт. хим. наук В.В. Пальчевского. Л.: Изд-во Химия. Ленинградское отделение, 1975. 304 с.

24. Лифшиц В.М., Сидельникова В.И. Медицинские лабораторные анализы: справочник / 3-е изд., испр. и доп. М.: Триада-Х, 2007. 304 с.

25. Эмануэль В.Л. Пособие для семейного врача по лабораторным технологиям и интерпретации исследования мочи. СПб.; Тверь: ООО Изд-во Триада, 2007. 128 с.

26. Инвитро-диагностика. Лабораторная диагностика / под ред. Е.А. Кондрашевой, А.О. Островского, В.В. Юрасова. М.: Медиздат,2007. 560 с.

27. Минкин Р.Б. Болезни почек. СПб.: Дорвань, 1994. 160 с.

28. Юрьева Э.А., Длин В.В. Диагностический справочник нефролога. М.: Изд-во Оверлей, 2007. 352 с.

29. Чиркин A.A., Окороков А.Н., Гончарик И.И. Диагностический справочник терапевта: Клинические симптомы, программы обследования больных, интерпретация данных. 2-е изд., стереатип. Мн.: Беларусь, 1993. 688 с.

30. Неорганические (минеральные) компоненты мочи. Электронный ресурс. URL: htth://www.xumuk.ru/biologhim/274.htmI (дата обращения: 08.02.2008).

31. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. СПб.: Изд-во Фолиант, 2001. 736 с. (Руководство для врачей).

32. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патофизиология: учебник для студентов медицинских ВУЗов: в 3 т. 2-е изд. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2001. Т. 2: Основы патохимии. 688 с.

33. Патологическая физиология / А.Д. Адо и др.; под ред. А.Д. Адо и Л.М. Ишимовой. М.: Медицина, 1973. 535 с.

34. Анализы: полный справочник / Г.Р. Колоколов и др.; под ред. Ю.Ю. Елисеева. М.: Эксмо, 2008. 767 с.

35. Энциклопедия лабораторных тестов. Электронный ресурс. URL: htth://www.rnedtrust.ru/pls/bibliotecka/dooks/labtests/index.html?tld=611 (дата обращения: 08.02.2008).

36. Распределение некоторых элементов в биосубстратах рабочих, занятых в производстве минеральных азотно-фосфорных удобрений /

37. A.B. Горбунов и др.; Геологический институт РАН. М.: Издательский отдел Объединенного института ядерных исследований, 2005. 22 с.

38. Биохимия человека: в 2 т. / Р. Марри и др.; пер. с англ. В.В. Борисова и Е.В. Данильченко; под ред. Л.М. Гинодмана. М.: Мир, 1993. Т. 1. 384 с.

39. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патофизиология: учебник для студентов медицинских ВУЗов: в 3 т. 2-е изд. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2001. Т. 1: Общая патофизиология. 624 с.

40. Фирма «Электронная медицина». Витаминоподобные вещества. Холин. Электронный ресурс. URL: htth://www.elm.su/vitlike (дата обращения: 02.08.2011).

41. Машевский Г.А. Исследование влияния ионов фторида и фосфата на состояние организма человека с помощью LaF3 электрода // Биомедицинская радиоэлектроника. 2010. № 11. С. 69-73.

42. Гельман В .Я. Медицинская информатика: практикум. 2-е изд. СПб: Питер, 2002. 480 с. (Серия Национальная медицинская библиотека).

43. Резников А. П. Обработка накопленной информации в затруднённых условиях. М.: «Наука», 1976. 236 с.

44. Елисеева И.И., Юзбашев М.М. Общая теория статистики: учебник / под ред. И.И. Елисеевой. 4-е издание, переработанное и дополненное. М.: Финансы и Статистика, 2002. 480 с.

45. Общая теория статистики: учебник / под ред. P.A. Шмойловой. 3-е издание, переработанное. М.: Финансы и Статистика, 2002. 560 с.

46. Шараф М.А., Иллмэн Д.Л., Ковальски Б.Р. Хемометрика / пер. с англ. А.Н. Мариничева и А.К. Чарыкова; под ред. И.А. Ибрагимова и

47. А.К. Чарыкова. Л.: Химия, 1989. 272 с. (Пер. изд.: США, 1986).

48. Марьянов Б.М. Избранные главы хемометрики: учеб. пособие для хим. фак. Вузов. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 2004. 166 с.

49. Родионова O.E., Померанцев А.Л. Хемометрика: достижения и перспективы // Успехи химии. 2006. 75. № 11. С. 302-321.

50. Маршал В.Дж. Клиническая биохимия / пер. с англ. А.Г. Голубевой, Е.М. Еропкиной, М.Ю. Еропкина и М.Г. Королевой; под ред. Н.И. Новикова. М.: Изд-во БИНОМ; СПб.: Изд-во Невский Диалект, 1999. 368 с.

51. Россиев Д.А. Медицинская нейроинформатика. Гл. 5. Отдел Медицинской нейроинформатики, КрасГМА. Электронный ресурс. URL: http://www.gotai.net/documents/doc-art-003-08.aspx (дата обращения: 17.08.2010).

52. Дворчик И.С. Интерактивная методология представления данных для нейросетевого моделирования медицинских задач: автореф. дис. . канд. техн. наук. СПб.: Издательско полиграфический центр ГЭТУ, 1997. 18 с.

53. Кохонен Т. Ассоциативная память / пер. с англ. изд. В.К. Быховско-го. М.: Мир, 1980. 239 с.

54. Кохонен Т. Самоорганизующиеся карты: Адаптивные и интеллектуальные системы / пер. 3-го англ. изд. В.Н. Агеева; под ред. Ю.В. Тюменце-ва. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. 655 с.

55. Бендерская E.H., Жукова C.B. Осцилляторные нейронные сети с хаотической динамикой в задачах кластерного анализа // Нейрокомпьютеры: разработка и применение. 2011. № 7. С. 74-86.

56. Шейман Дж.А. Патофизиология почки / пер. с англ. Л.П. Певзнера; под ред. Ю.В. Наточина. 2-е изд., испр. М.: Изд-во БИНОМ; СПб.: Изд-во Невский Диалект, 2002. 205с.

57. Вандер А. Физиология почек / пер. с англ. Г.А. Лапица; под ред. Академика Ю.В. Наточина. СПб.: Изд-во Питер, 2000. 256 с.

58. Тодоров Иордан. Клинические лабораторные исследования в педиатрии / пер. с бол. София: Изд-во Медицина и физкультура София, 1963.1038 с.

59. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия: учебник. 3-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2004. 704 с.

60. Лея Ю.Я. Оценка результатов клинических анализов крови и мочи: справочн. пособ. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2005. 192 с.

61. Медикаментозное лечение мочекаменной болезни. Статьи по медицине «Урология и нефрология» Электронный ресурс. Научный медицинский портал. URL: htth://www. scientificmedicine.ru/urolog/Medikamentoznoe-lechenie-mocheka. (дата обращения: 19,09.2011).

62. Физиология человека: в 3 т. / М Цимерман и др. // под ред.

63. Р. Шмидта и Г. Тевса; пер. с англ. H.H. Алимова, О.В. Левашова, М.С. Морозовой; под ред. академика П.Г. Костюка. М.: Мир, 2005. Т. 1. 323 с.

64. Машевский Г.А., Юлдашев З.М. Оценка энергетического потенциала организма человека по данным ионометрии мочи // Биомедицинская радиоэлектроника. 2009. № 11. С. 40-44.

65. Неговский В.А., Гурвич A.M., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь / 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1987. 480 с.

66. Унифицированные методы анализа вод / под общей ред. Ю.Ю. Лурье. М.: Химия, 1973. 375 с.

67. Тихонов М.Н., Цыган В.Н. Общие механизмы токсичности металлов. Электронный ресурс. URL:http://www.proatom.ru/modules.php ?name=News&file=article&sid=2391 (дата обращения: 25.07.2011).

68. Механизмы свободно-радикального некробиоза. Электронный ресурс. URL: http://meditsina-info.ru/content/view/80/45/ (дата обращения: 25.07.2011).

69. Кольман Я. Наглядная биохимия / пер. с нем. Л.В. Козлова,

70. Е.С. Левиной и П.Д. Решетова; под ред. П.Д. Решетова и Т.И. Сорокиной. М.: Мир, 2000. 469 с.

71. Машевский Г.А., Тарасов В.А. Развитие информационной базы при ионометрировании больных с распространенными формами рака // Инфор-мационо-управляющие системы . 2006. № 4(23). С. 50-53.

72. Распределение некоторых элементов в биосубстратах рабочих, занятых в производстве минеральных азотно-фосфорных удобрений /

73. A.B. Горбунов и др.. Геологический институт РАН. М.: Издательский отдел Объединенного института ядерных исследований, 2005. 22 с.

74. Кумок В.Н., Кулешова О.М., Карабин JI.A. Произведения растворимости. Новосибирск: Наука, 1983. 230 с.

75. Химический анализ сложных фторидофосфатов эрбия натрия / М.А. Стрелков и др. // Вестн. Моск. Ун-та. Сер.2. Химия. 2002. Т. 43. №3. С. 162-166.

76. Камман К. Работа с ионоселективными электродами / пер. с нем. А.Ф.Жукова; под ред. О.М. Петрухина. М.: Мир, 1980. 283 с.

77. Беляев В.А., Борисинский Ю.Н., Давыдов Б.Н. Клиренс и толерантность к фторидам у пациентов с кариесом и флюорозом зубов: тр. конференции // Тверская государственная медицинская академия. 2005. № 1-2. 4 с.

78. Кобаидзе В.В. Центральные управляющие механизмы человеческого организма в норме и патологии. Часть 1. Введение в теорию циклов и информационную терапию. М.: Медицинская книга, 2007. 91 с.

79. Камышников B.C. Клинико -биохимическая лабораторная диагностика: Справочник: в 2 т. 2-е изд. Мн.: Интерпрессервис, 2003. Т. 2. 463 с.

80. Ризниченко Г.Ю. Лекции по математическим моделям в биологии. Ч. 1. Лекция 8. Колебания в биологических системах. Электронный ресурс. URL: htth://www.libraly.biophys.msu,ru/LectMB/PREDISL.htm.- (дата обращения: 02.09.2011).

81. Машевский Г.А., Юлдашев З.М. Использование математического моделирования для распознавания и мониторинга интоксикации человеческого организма // Биомедицинская радиоэлектроника. 2010. № 4. С. 73-78.

82. Михаэлис Л. Окислительно-восстановительные потенциалы и их физиологическое значение / пер. с нем.; под ред. В.А. Дорфмана. 2-е изд. М.: ОНТИ, Главная редакция химической литературы, 1936. 284 с.

83. Физиология водно-солевого обмена и почки / под. ред. Ю.В. Нато-чина; В сер. Основы современной физиологии. СПб.: Наука, 1993. 576 с.

84. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Клеточные механизмы токсичности аммиака. М.: Изд-во ЖИ, 2008. 288 с.

85. Тубулопатии / Синдром Фанкони. Электронный ресурс . URL: http:// www.doktorvisus.ru/medarticle/articles/42461.htm (дата обращения: 23.08.2010).

86. Клиническая биохимия / пер. с англ. А.Г. Голубевой, Е.М. Еропкиной, М.Ю. Еропкина и М.Г. Королевой; под ред. Н.И. Новикова. М.: Изд-во БИНОМ; СПб.: Изд-во Невский Диалект, 1999. 368 с.

87. Владимиров Ю.А. Лазерная терапия: настоящее и будущее // СОЖ. 1999. № 12. С. 2-8.

88. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах //СОЖ. 2001. № 12. С. 13-19.

89. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита // СОЖ. 1999. № 1. С. 2-7.

90. Лопатин Ю.М. Низкомолекулярные гепарины в лечении нестабильной стенокардии //www. volgadvin.ru/vorma/archiv.

91. Vlasov Yu., begin A., Rudnitskaya A. Cross-sensitivity evaluation of chemical sensors for electronic tongue: determination of heavy metal ions // Sensor and actuators B. 1997. V. 44. N1-3. P. 532-537.

92. Electronic tongue new analytical tool for liquid analysis on the of non-specific sensors and methods of pattern recognition / Yu. Vlasov, A. Legin, A. Rudnitskaya, A. D'Amico, Di Natale // Sensor and actuators Chemical. 2000. V. 65. N1-3. P. 235-236.

93. Electronic tongue for quality assessment of ethanol, vodka and eau-de-vie / Yu Vlasov, A. Legin, A. Rudnitskaya, B. Seleznev // Analytica Chimica Acta 534 (2005). P. 129-135.