автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Биотехническая система оценки количества жидкости в организме и распределения ее по секторам в реальном времени

На правах рукописи

Тестов Артем Леонидович

БИОТЕХНИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ОЦЕНКИ КОЛИЧЕСТВА ЖИДКОСТИ В ОРГАНИЗМЕ И РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЕЕ ПО СЕКТОРАМ В РЕАЛЬНОМ

ВРЕМЕНИ

Специальность:

05.11.17 - приборы, системы и изделия медицинского назначения

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Томск - 2004 г.

Работа выполнена в Томском политехническом университете

Научный руководитель: Пеккер Яков Семенович, к.т.н., профессор

Томского политехнического университета, г. Томск

Официальные оппоненты: Тюльков Геннадий Иванович, д.ф.-м.н., профессор

Сибирского физико-технического института при ТГУ, г. Томск.

Рязанцева Наталья Владимировна, д.м.н., профессор Сибирского государственного медицинского университета, г. Томск.

Ведущая организация: Новосибирский государственный технический

университет,

Защита состоится 18 октября 2004г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.269.09 при Томском политехническом университете по адресу: 634028, г. Томск, ул. Савиных, 7, библиотека НИИ Интроскопии.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке Томского политехнического университета по адресу: г. Томск, ул. Белинского, 53.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета -^—

кандидат технических наук, доцент ^^ Б.Б.Винокуров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Доминирующей тенденцией развития современной клинической медицины является разработка объективных методов и соответствующих технических средств получения информации о состоянии здоровья человека. Появление в последние годы в клинической практике многочисленной аппаратуры мониторного контроля физиологических показателей открывает большие возможности в совершенствовании лечебно-диагностических методов медицины критических состояний. Именно в этой области медицины наиболее важным является непрерывный контроль и прогнозирование изменения состояния пациента на фоне проведения лечебных процедур. Особое место в этом процессе занимает мониторинг водного баланса (МВБ) организма человека.

Вода имеет ведущее биологическое значение в метаболических процессах и транспорте веществ, при ее обязательном участии протекают физические и химические реакции, без которых жизнь организма невозможна. При различных патологиях (перитонит, панкреатит, болезни печени и почек, ожоги, онкологические заболевания, кровопотери и т. д.) происходят нарушения водного обмена. Чрезвычайно актуальной данная проблема является для отделений интенсивной терапии, где в основе различного вида водных нарушений лежит тяжелая сердечная недостаточность, патология печени и почек.

Такие ситуации возникают при хирургическом лечении в условиях искусственного кровообращения, которое сопровождается выраженными нарушениями водного обмена, например, тканевыми отеками. Достигнув определенного уровня, отеки вызывают органные повреждения, особенно сердца, легких и головного мозга. Необходимость контроля водного баланса возникает также и у больных почечной недостаточностью во время процедуры гемодиализа. Если во время гемодиализа удаляемая из крови жидкость не успевает пополняться за счет внеклеточной жидкости объем крови уменьшается, и при уменьшении до

возникает гипотензия. И, наоборот, при недостаточном очищении крови избыток воды скапливается в тканях организма. Поддержание объема циркулирующей крови (ОЦК) на определенном уровне является одним из важнейших условий доставки кислорода и жизненно необходимых питательных веществ. Снижение ОЦК более чем на 15% не может компенсироваться организмом, в результате чего артериальное давление проявляет устойчивую тенденцию к снижению, и увеличивается частота сердечных сокращений. В результате этого нарушается макро- и микроциркуляция, возникает гипоксия и т.д. Конечным результатом всех этих процессов является циркуляторная недостаточность, что приводит к полиорганной недостаточности, которая может явиться причиной смерти больного.

В этих условиях нарушения водного баланса очень трудно поддаются коррекции, а их диагностика сложна. Владея методами оценки количества воды в организме и перераспределения ее по секторам в реальном времени, можно обнаружить скрытое накопление жидкости на ранних стадиях. Кроме того, использование для этой цели клинического мониторинга рассматривается в анестезиологии как необходимая мера по обеспечению безопасности пациента. МВБ позволят предупредить развитие осложнений за счет ранней диагностики и проведения соответствующих действий до появления у больного патофизиологических и метаболических изменений.

До настоящего времени диагностические возможности динамического наблюдения за состоянием водного баланса являются ограниченными. Наиболее распространенные методы измерения жидкостных сред (методы разведения) обладают существенными недостатками: все они являются инвазивными и не пригодны для непрерывного использования. В последнее десятилетие в развитых странах мира наблюдается повышенный интерес к инструментальным средствам неинвазивного МВБ организма. Распространение ВИЧ инфекций,- открытия новых разновидностей гепатитов выдвигает строгие требования стерильности при использовании традиционных инвазивных

средств оценки жидкостных объемов (методы разведения). Актуальность разработки неинвазивных биоимпедансметрических систем для палат интенсивной терапии и реанимаций определяется еще и тем, что существующие инвазивные методы диагностики кроме повышенных требований стерильности, дорогостоящей аппаратуры и катетеров, травматичны для пациентов и имеют ограничения во времени проведения исследования.

В нашей стране неинвазивные биоимпедансные методы диагностики получили широкое распространение в клинической практике отделений функциональной диагностики, в основном для оценки параметров гемодинамики сердечно-сосудистой системы, но практически не используются в области МВБ. В настоящее время серийно выпускаются несколько биоимпедансметрических систем, подавляющее большинство которых определяют такие электрические параметры организма, как импеданс тела, активную и реактивную составляющую импеданса. С помощью данных показателей медицинский персонал должен самостоятельно оценить изменения водного баланса, либо, в лучшем случае, прибор автоматически вычисляет объемы водных секторов по какой-либо эмпирически полученной зависимости. Однако многими исследователями приводятся данные, свидетельствующие о расхождении показаний разных приборов, снятых у одних и тех же пациентов. Из этого можно сделать вывод, что необходим тщательный методический подход и стандартизация проведения измерений, учет половозрастных особенностей и других параметров организма. Кроме того, все перечисленные приборы либо не обладают достаточной точностью, либо не обеспечивают возможности раздельного мониторирования объема водных секторов в реальном времени в целом и по секторам, и чаще всего приспособлены для лабораторных либо эпизодических исследований.

Целью диссертационной работы является разработка и построение биотехнической системы для оценки количества жидкости в организме и распределения ее по секторам в реальном времени.

Достижение этой цели предполагает решение следующих основных задач:

• Анализ состояния вопроса мониторинга водного баланса организма и выбор современного подхода к решению данной проблемы;

• Разработка математической модели, описывающей динамику изменений жидкостных объемов организма;

• Разработка и построение программно-технического комплекса для оценки количества жидкости в организме и распределения ее по секторам в реальном времени;

• Оценка метрологических характеристик разработанной модели.

Методы исследования. Проведенные в диссертационной работе исследования основаны на общих принципах построения электронной медицинской аппаратуры; разделах программирования, связанных с разработкой программ для однокристальных микроЭВМ, а также прикладных программ для персонального компьютера; технологиях математического моделирования и проведения экспериментов по схеме: физиологическая модель - метод - математическая модель - алгоритм - программа - тестовые задачи -реальные задачи.

Достоверность и обоснованность научных положений, результатов, выводов и рекомендаций подтверждаются математическими доказательствами, базирующимися на общих положениях теории проектирования, теории дифференциальных и алгебраических уравнений, вычислительных методах и использовании современных инструментальных систем схемотехнического моделирования, проведении экспериментальных исследований разработанной биотехнической системы в реальных ситуациях, имеющих точные клинические проявления изменений объемов жидкостных секторов.

Научная новизна.

• Предложен способ и разработана математическая модель для неинвазивного определения показателя гематокрита в реальном времени;

• Разработана и экспериментально проверена модель оценки динамики количества жидкости в организме;

• Разработан программно-технический комплекс мониторинга водного баланса организма в реальном времени.

Практическая ценность работы. Полученные в работе результаты использованы для неинвазивного определения показателя гематокрита, а также мониторинга водного баланса организма в реальном времени. Созданная версия компьютерной программы избавляет медицинский персонал от необходимости рутинных вычислений величин объемов водных секторов на основе данных биоимпедансметрии и позволяет оперативно реагировать на изменения жидкостных объемов организма. Разработанные методики и технические средства апробированы и внедрены в клиниках СибГМУ и Томском военно-медицинском институте, а также внедрены в учебный процесс на кафедре медицинской и биологической кибернетики СибГМУ.

Личный вклад автора. Все исследования, определившие защищаемые положения, выполнены автором лично, либо при его непосредственном участии. Личный вклад автора состоит в:

• анализе состояния вопроса мониторинга водного баланса организма;

• разработке математической модели, описывающей динамику изменений жидкостных объемов организма, и оценке ее метрологических характеристик;

• построении программно-технического комплекса для оценки количества жидкости в организме и распределения ее по секторам в реальном времени:

• анализе и интерпретации результатов экспериментальных исследований и выработке практических рекомендаций;

На различных этапах в исследованиях, постановке задач и обсуждении результатов принимали участие Я.С.Пеккер, К.С.Бразовский, А.Н.Рыбаков.

Апробация результатов. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на 6-й - 8-й научно-практических конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Современная техника и технологии» (г. Томск, 2000 - 2002); 2-й межвузовской научно-практической конференции «Воспитание личности на рубеже веков: взгляд из Сибири» (г. Томск, 2001), 3-й научно-практической конференции «Современные средства и системы автоматизации - гарантия высокой эффективности производства» (г. Томск, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Электронные средства и системы управления» (г. Томск, 2003).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 5 опубликованных статьях и докладах, получен патент на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 113 библиографических ссылок (исключая публикации автора) и 7 ссылок на электронные ресурсы, приложения. Ее основной текст изложен на 133 страницах, 7 таблицах и иллюстрирован 39 рисунками.

Основные положения, представляемые на защиту.

• Математическая модель оценки количества жидкости в организме и распределения ее по секторам в реальном времени;

• Способ оценки динамики показателя гематокрита в реальном времени;

• Программно-технический комплекс для оценки количества жидкости в организме и распределения ее по секторам в реальном времени.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснованы актуальность, научная новизна и практическая значимость проблемы, сформулированы цель работы и задачи исследования, приведена краткая характеристика работы.

В первой главе рассмотрены основы физиологии водного баланса организма: роль жидкости в организме, ее состав, механизмы регуляции водного обмена. Выделены основные жидкостные сектора (пространства) организма, которые затем рассмотрены с точки зрения физико-химического состава.

Проведен обзор основных методов МВБ: методы разведения индикатора и биоимпедансметрические методы. Суть методов разведения сводится к введению орально или внутривенно определенного вещества, которое, попав в жидкостный объем, равномерно в нем распределяется. Затем по концентрации введенного вещества определяют величину объема интересующей области. Таким образом, методы на основе разведения индикатора обладают следующими недостатками: являются инвазивными; не пригодны частого повторного, тем более, непрерывного использования; результат определения, требующий применения точных биохимических методик, может быть получен через значительный промежуток времени.

Методики, основанные на биоимпедансметрии, лишены вышеперечисленных недостатков. Основа эта способа лежит на предположении, что тело человека представляет собой цилиндр, и из выражения для определения сопротивления проводника цилиндрической формы получается следующее уравнение:

где V - объем тела. Я - сопротивление тела; р - удельное сопротивление объекта; / - длина проводника; площадь поперечного сечения тела.

Проводником тока в теле человека является жидкость, поэтому это выражение можно использовать для нахождения объема водных секторов, для разделения всей воды организма по секторам используются разные частоты измерительного тока. Чаще всего выражением для оценки объема являются уравнения регрессии, полученной с помощью сравнения используемого метода с контрольным (обычно методом разведения индикаторов).

Проведен критический анализ существующих систем МВБ организма на основе данного метода, выявлены следующие недостатки: все перечисленные приборы либо не обладают достаточной точностью, либо не обеспечивают возможности раздельного мониторирования объема водных секторов в реальном времени в целом и по регионам, и чаще всего приспособлены для лабораторных либо эпизодических исследований.

Вторая глава посвящена вопросам моделирования водного баланса. Рассмотрены электрические эквивалентные схемы замещения тканей, обоснован выбор подобной схемы для биоимпедансметрических исследований (рис. 1).

Проведены теоретические и экспериментальные исследования зависимости импеданса тела человека от частоты зондирующего тока, которая носит монотонный убывающий характер, т.е. с увеличением частоты тока импеданс тела уменьшается. Данное явление объясняется наличием клеточных мембран. Проводящей средой в организме является жидкость, с растворенными в ней заряженными ионами, жир и кости, напротив, очень плохой проводник, так как в них практически нет жидкости и проводящих электролитов. Клетки содержат воду, однако, наличие клеточных мембран препятствует прохождению тока, т.к. мембрана живой клетки представляет собой непроводящий слой липидов, окруженный с двух сторон проводящими слоями белков и имеющий поры для обмена веществ. Ее биологическая функция состоит в разделении внутриклеточного пространства от внеклеточного с целью избирательного прохождения необходимых клетке веществ, по своей же стр>кт>ре клеточная мембрана - обычный конденсатор с диэлектрическим

слоем липидов и проводящими белковыми пластинами. Как известно, конденсатор является частотно - зависимым элементом, его сопротивление изменяется при изменении частоты.

Рис. 1. Эквивалентные схемы замещения организма для биоимпедансметрических исследований.

Рис. 1, а - физиологическая схема замещения; б - электрическая схема замещения.

Проанализировав уже используемые типы моделей, за основу выбрали двухчастотную модель с частотами зондирующего тока 30 и 300 кГц. Для ее описания использовали эквивалентную схему замещения организма (рис. 1), а также предположение, что тело человека цилиндрической формы. Сопротивления объемов клеточной и интерстициальной жидкостей являются постоянными величинами (на малом отрезке времени), где базовое сопротивление тела равно сопротивлению параллельного соединения сопротивлений объемов КЖ и ИЖ, а также постоянной составляющей сопротивления объема крови на этой частоте. Переходя от сопротивлений к проводимостям, можно записать:

где - базовые проводимости тела на частотах 30 и 300 кГц

соответственно; - проводимости объема крови на частотах 30 и 300

кГц соответственно; - проводимости объема интерстициальной

жидкости на частотах 30 и 300 кГц соответственно; К*зо, -

проводимости объема клеточной жидкости на частотах 30 и 300 кГц соответственно.

Учитывая связь между сопротивлением и проводимостью, а также выражение (1), перепишем модель в следующем виде:

где ст^зо и сг^зоо, о1""^ и ст^зоо, ст**зоо, - удельные проводимости ЦК, ИЖ, КЖ

на частотах 30 и 300 кГц соответственно; - объемы ЦК, ИЖ и КЖ

соответственно; Ь — рост человека; остальные обозначения те же, что и в (2).

Величины удельных проводимостей ИЖ и КЖ от частоты не зависят, а связаны в разной степени с удельной проводимостью плазмы. Удельная проводимость крови также зависит от плазмы, но наличие в крови клеток (эритроцитов) влияет на ее величину в зависимости от частоты зондирующего тока.

Большинство авторов в своих моделях пользовались постоянным коэффициентом в качестве удельного сопротивления крови, это значение по различным данным составляло от 100 до 208 Ом • см. Если при нормальном состоянии пациента еще возможно использование постоянного коэффициента, то при нарушении водного баланса показатель гематокрита может сильно изменяться, что вносит дополнительную погрешность на результат оценки объемов водных секторов. В результате теоретических исследований была выбрана наиболее адекватная математическая модель крови как дисперсной системы, отражающей ее электрические свойства в вышеуказанном частотном диапазоне:

V V

V — кр I . '50 ~ °30 ' £ "|"°50 ' £2 »

У уи1Г

с-'

(3)

о-: =о-„-(1-//) + <т4 Н.

где Ст| - удельная электропроводность крови на низкой (10 - 100 кГц) частоте; О! - удельная электропроводность крови на высокой (100 - 500 кГц) частоте; оа - удельная электропроводность плазмы крови; - удельная

электропроводность цитоплазмы крови; Н- показатель гематокрита.

Выражения модели (4) можно использовать в (3) вместо и , кроме того, с их помощью можно определять показатель гематокрита. Показатель гематокрита варьирует в прямой зависимости от количества и размеров эритроцитов, которые в свою очередь влияют на проводимость крови. Таким образом, после преобразования (4) получаем:

МШ-'М'М^+М-Ь (5)

Известно, что переменная составляющая сопротивления тела человека определяется, в основном, электропроводностью < крови, а также степенью кровенаполнения сосудов. Степень кровенаполнения от частоты зондирующего тока не зависит, а так как используется отношение амплитуд переменных составляющих сопротивления на частотах 30 кГц и 300 кГц то это

отношение будет определяться электрическими свойствами крови. Если принять отношение из уравнения (5) за постоянную величину, то выделив, усилив и определив значение переменной составляющей импеданса на двух частотах с помощью технических средств, мы можем, учитывая, что величина переменной составляющей сопротивления тела обратно пропорционально электропроводности, оценить величину гематокрита Н из следующего выражения:

где - амплитуда переменной составляющей сопротивления тела человека

на частоте 30 кГц, Ом; - амплитуда переменной составляющей

сопротивления тела человека на частоте 300 кГц, Ом.

Анализ выражения (6) показал, что при любых возможных значениях отношения ДКзоо/АЛзо, это уравнение имеет один действительный и два комплексно - сопряженных корня, поэтому выбираем действительный корень, удовлетворяющий физиологически возможному диапазону изменений показателя гематокрита.

На основе вышеописанной модели был разработан способ определения показателя гематокрита, позволяющий без предварительных заборов крови оценивать его динамику. На предложенный способ выдан патент РФ на изобретение № №2209430 от 27.06.2003 г.

Кроме того, мы получили возможность косвенно оценивать объем крови (кроме случая кровопотери), так как за относительно короткий период времени количество эритроцитов в сосудистом русле не может резко измениться, и изменения гематокрита будут свидетельствовать об изменении количества жидкости в этом объеме. Так была предложена модель мониторинга водного баланса в организме в реальном времени:

где I - временные отсчеты, в которые непосредственно происходит измерение.

Таким образом, полученная физиологически обоснованная математическая модель мониторинга водного баланса, учитывающая изменения показателя гематокрита и электропроводности крови, позволит производить более точную оценку количества жидкости в организме.

В третьей главе рассмотрены вопросы проверки адекватности математической модели, идентификации параметров модели и решения

вопросов методического характера, позволяющих оценить достоверность результатов исследования и работоспособность технических средств, реализующих предлагаемый способ.

Автором проведены исследования по оценке ошибки идентификации показателя гематокрита, определяемого из выражения модели (7). Показано, что относительная погрешность определения гематокрита 5Н в физиологически значимом диапазоне не превышает 3...5 % при погрешности отношения переменных составляющих активной части импеданса на высокой и низкой частотах 5А = 1 % и отношения удельных электропроводностей цитоплазмы эритроцитов и плазмы крови 5= 1 %, а при отсутствии отклонений у пациента (нормальная величина показателя гематокрита) ошибка составляет 1,5...2,0 %. Поэтому данную модель можно применять без опасения за искажение результата. Кроме того, была произведена оценка степени влияния каждой составляющей на величину которая показала, что. весьма чувствительна к изменению параметра А и относительно слабо к отношению В. Это подтверждает правомерность сделанного нами выше допущения, использования в модели определения показателя гематокрита фиксированной величины В, так как ее изменения в силу индивидуальных особенностей в пределах физиологически нормального диапазона вносят незначительную погрешность в итоговый результат. Если допустить, что В у разных людей будет сильно изменяться, то эта погрешность будет оказывать влияние на абсолютную величину показателя гематокрита, но не на динамику его изменений. В. численном выражении это выглядит так: при отклонении отношения В от его среднего значения на 10 % может привести к увеличению погрешности 5Ндо 5...6 % (при 5/= 1 %), что является вполне приемлемым результатом.

Таким же образом были проанализированы возможные изменения относительной погрешности определения объемов КЖ и ИЖ

Результаты этих исследований свидетельствуют о возможности применения данной модели без опасения за искажение определяемых величин: не

превышает 3...5 % при относительной погрешности измерения активной составляющей импеданса на частоте 300 и 30 кГц ( ЗЛ^оо и 5Л}о соответственно) равной 1 %, 8Уиж не превышает 5 % при 5Лзо = 1... 1,5 %. При увеличении бЛэдо и ЗЛзо до 5 % ошибка идентификации 5К,,,,. составляет 10... 12 %, а 5И"„.Ж. может составить 10 %.

Таким образом, на основании вышеизложенного был сделан ряд заключений: относительная погрешность измеряемых составляющих импеданса (ДД}оо/Д/?эо> Лзоо> Л}о) не должна превышать 1 %, а роста (Ь) - 0,5 %. Также необходимо сделать допущение, что разброс параметров ац и стп от их среднего значения не превысит 1 % во время мониторинга. В этом случае предельные относительные погрешности идентификации объемов ЦК, ИЖ, КЖ не превысят 5...6 %, что говорит о высокой достоверности результатов, полученных с помощью математической модели (7), по сравнению с аналогичными разработками на основе данной методики (ошибка до 20. ..30 %).

Автором была проведена проверка разработанной ранее модели мониторинга водного баланса в реальном времени с помощью тестовых задач в программном пакете МаШСаё, которая подтвердила адекватность данной модели процессам, протекающим в организме.

Кроме того, в ходе выполнения работы в реальных условиях был проведен ряд экспериментов, позволяющих оценить достоверность результатов работы. Первая часть опытов проводилась во время процедуры плазмофареза: к пациентам прикреплялись электроды по предлагаемой методике, данные передавались в компьютер, где с помощью специально разработанной программы обрабатывались и отображались на экране монитора. По завершении процедуры и записи результатов мониторинга водного баланса осуществлялась дополнительная обработка экспериментальных данных с целью исключения артефактов, возникающих преимущественно от резких движений испытуемого. Всего было проведено пять исследований на животных и девятнадцать на людях, результаты одного из исследований представлены на рис. 3. Здесь не отображены изменения распределения водных объемов по

секторам, так как в данном случае эти диаграммы малоинформативны - потеря 1000 мл жидкости (около 3 % объема ОВО) и дальнейшее ее восполнение практически не заметны на общем фоне.

Здесь (¡Уеас (рис. 3) - динамика объема ВКЖ - определялась по измеренным (с помощью специальных отметок лабораторной посуды, которая использовалась для забора крови и для инфузии) в определенные моменты времени объемам потерям и поступлениям жидкости сосудистого русла. На самом деле динамика не является линейной, например, забор крови в

первые 3-5 минут происходит более интенсивно, чем после этого периода времени. Но определить более точно характер изменений объема ВКЖ, т.е. регистрировать эти изменения ежеминутно с высокой точностью не представляется возможным, так как это вызвало бы затруднения для работы медицинского персонала. Уиж, л

1 6 11 18 21 26 31 36 41 46 51

/, МИН

Рис. 3. Динамика объема ВКЖ в реальном времени.

Динамика объема ВКЖ во время мониторинга (сплошная линия), то же, измеренное с помощью БТС (точечная линия, Y-погрешности на уровне 3 %). Мониторинг 26.05.2003 (пациент Л., жен., плазмофарез: забор 800 мл крови, инфузия 1100 мл).

Из полученных результатов видно, что БТС достаточно точно отражает динамику объема ВКЖ (погрешность измеренных значений относительно смоделированных не превышает 3 %). Обращает на себя внимание одна особенность - несоответствие результатов исследования с контрольным методом в течение первых 5-7 минут, во время которых происходит установление рабочего режима БТС. Этого можно избежать, если включить

БТС и прикрепить электроды к пациенту за 10 - 15 минут до начала исследования.

Кроме того, были проведены эксперименты по оценке изменений показателя гематокрита в реальном времени, результаты одного из них представлены на рис. 4.

Как видно из рис. 4, значения показателя гематокрита (точечные кривые), измеренные с помощью БТС, в целом достаточно точно отражают реальные изменения этого параметра, относительная погрешность не превышает 5 %. Однако это справедливо не для всех случаев, о чем свидетельствуют начальные отрезки в 20 - 30 мин во время мониторинга (рис. 4). Данная ошибка обусловлена в основном двумя факторами: в этот период проводился забор крови, при котором пациент напрягал и расслаблял мышцы руки, из которой забиралась кровь, а, как известно, метод биоимпедансметрии чувствителен к движениям тела. Вторым фактором явилось то, что мониторинг начинался одновременно с наложением электродов на испытуемого и включения БТС, поэтому в этот момент еще происходило установление рабочего режима комплекса.

Рис. 4. Динамика показателя гематокрита в реальном времени.

Динамика показателя гематокрита во время мониторинга (сплошная линия), то же, измеренное с помощью БТС (точечная линия, У-погрешности на уровне 5 %). Мониторинг 29.01.2004 (пациент А., жен., плазмофарез: забор 800 мл крови, инфузия 500 мл, ввод эритроцитов - 300 мл);

Во второй части испытаний были проведены эксперименты при более длительной инфузии, чем при плазмофарезе (рис. 5). Хотя здесь гораздо

сложнее оценить степень достоверности используемого метода, но, тем не менее, диаграммы на рис. 5 также свидетельствуют об адекватности результатов исследования протекающим в организме процессам.

В результате теоретических и экспериментальных исследований были выработаны требования к системе, касающиеся точности измерительного тракта.

■\Лср,л □\/иж,л ■Укж.л

г, мин

Рис. 5. Пример мониторинга объемов водных секторов в реальном времени. -

Примечание: пациент Н., муж. Ожоговое отделение, инфузионная терапия: инфузия 1500 мл; поступление жидкости с пищей 500 мл; диурез 300 мл).

Четвертая глава отражает вопросы технической реализации системы мониторинга водного баланса организма в реальном времени. Исходя из вышесказанного и исследований, проведенных в медицинских учреждениях, были сформулированы основные требования к проектируемой системе:

• непрерывный контроль процесса;

• оценка состояния водного баланса организма;

• использование метода биоимпедансметрии;

• безопасность для пациента;

• малая инерционность, позволяющая вести наблюдения в реальном масштабе времени;

• интерпретация измеряемых параметров с помощью математического моделирования;

• простота и удобство использования датчиков;

• дружественный интерфейс, доступный для врача - пользователя;

• удобный для восприятия вид предъявляемой информации.

С учетом вышеуказанных требований и результатов анализа существующих биоимпедансметрических систем была разработана аппаратная часть БТС мониторинга водного баланса, структурная схема которой представлена на рис. 6.

Рис. 6. СФС БТС мониторинга водного баланса организма.

Обозначения: П, Г2 - задающие генераторы (/"= 30 и 300 кГц соответственно); ИСТ -источник стабильного тока; СД1, СД2 - синхронные детекторы для двух каналов; Ф1, Ф2 -ФНЧ для двух каналов; АЦП - аналого-цифровой преобразователь; МК - микроконтроллер; УС - устройство согласования; ПК - персональный компьютер.

Работает данный комплекс следующим образом. Синусоидальные колебания частотой 30 и 300 кГц с генераторов П и Г2 соответственно поступают на источник стабильного тока ИСТ, с которого затем зондирующий переменный ток постоянной амплитуды частотой подается на электроды, подключенные к БО. Напряжение с электродов, пропорциональное сопротивлению тела человека, поступает на вход детекторов СД1 и СД2, с помощью которых усиливается и детектируется. С выходов детекторов выделенные сигналы поступают на входы • фильтров нижних частот Ф1 и Ф2, где происходит фильтрация и дополнительное усиление сигналов, пропорциональных переменным составляющим сопротивления на частотах 30 и 300 кГц. С выходов фильтров Ф1 и Ф2 сигналы поступают на вход аналого-цифрового преобразователя, затем в цифровом формате - в микроконтроллер МК. С выхода МК через устройство согласования УС происходит передача данных в персональный компьютер ПК, где происходит непосредственно обработка сигналов, и на экран монитора выдается информация в удобной для пользователя форме.

Для МК была разработана программа для передачи измеряемых данных в компьютер. На базе компьютерной системы разработан пакет прикладных программ на языке программирования Object Pascal в среде визуального программирования Delphi 5.0, который запускается пользователем и выполняет следующие функции:

• сохранение информации о сеансе работы;

• поддержку работы с базами данных пациентов;

• работу с карточкой исследования;

• определение переменной и постоянной составляющей импеданса тела;

• определение значений объемов водных секторов организма;

• визуализация измеряемых параметров в удобном для восприятия виде;

• поддержку проведения дополнительных исследований.

В заключении приведены основные результаты исследований, проведенных в данной работе.

Основные результаты работы заключаются в следующем:

1. В результате проведенного анализа особенностей структуры водного пространства организма, механизмов регуляции водно-солевого баланса и способов определения количества жидкости организма дано обоснование использованию метода двухчастотной биоимпедансметрии для мониторинга водного баланса в реальном времени.

2. Разработаны рекомендации по выбору частот зондирующего тока для биоимпедансметрических исследований водного баланса в реальном времени в соответствии с зависимостью импеданса тела человека от частоты зондирующего тока.

3. Доказана принципиальная возможность создания неинвазивных диагностических методик определения показателя гематокрита, и разработан метод определения показателя гематокрита с помощью двухчастотной биоимпедансметрии на основе математической модели импеданса крови на разных частотах.

4. Разработана математическая модель мониторинга водного баланса организма в реальном времени для метода двухчастотной биоимпедансметрии.

5. Проведены метрологические исследования разработанной модели при различных значениях параметров, входящих в нее, и уровнях случайной ошибки, накладываемой на измеряемые величины. Показано, что при определенном в работе допустимом уровне суммарной инструментальной погрешности регистрации импеданса, погрешность измерения величин жидкостных секторов с помощью данной модели не превысит 5... 6 %.

6. Практические испытания БТС, проведенные в клиниках СибГМУ и Томском военно-медицинском институте, доказали правомерность использования модели и позволили провести ее коррекцию с целью увеличения точности определяемых параметров.

7. Определен функциональный состав БТС оценки количества жидкости организма, а также возможные пути его схемной реализации.

8. Разработан алгоритм функционирования и соответствующее программное обеспечение БТС для оценки объемов ОВО, ВКЖ, КЖ, ЦК и показателя гематокрита.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

1. Патент №2209430 РФ, МПК7 G 01 N 33/48. Способ определения показателя гематокрита. / Пеккер Я.С., Тестов А.Л. - 2003.

2. Рыбаков А.Н., Тестов А.Л. Проектирование цифровых приборов для биоимпедансных исследований параметров сердечно-сосудистой системы. Электронные средства и системы управления: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. Томск: Издательство Института оптики атмосферы СО РАН, 2003. - 286с.

3. Тестов А.Л. Математическая модель оценки динамики водного баланса в реальном времени. Материалы третьей научно-практической конференции: Современные средства и системы автоматизации - гарантии высокой эффективности производства. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2003. - 370с.

4. Тестов А.Л. Проблемы определения объема общей внеклеточной воды организма. Шестая научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Современная техника и технологии». Сб. статей. - Томск: Изд-во ТПУ, 2000. - 479с.

5. Тестов А.Л. Экспресс-оценка основных гемодинамических показателей и водно-солевого баланса с помощью биоимпедансметрии. Современная техника и технологии: Труды седьмой научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Томск: Изд-во ТПУ, 2001. -Т.2. - 390с.

6. Testov A.L., Shkatov D.A Application of the method of two-frequency bioimpedancemetry for the estimation of living tissue viability degree in real time. The eight International Scientific and Practical Conference of Students, Post graduates and Young Scientists "Modern Technique and Technologies". -Tomsk: TPU, 2002.-212p.

04-1 484 9

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПРОБЛЕМЫ ОЦЕНКИ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА.

1.1 Водно-солевой баланс организма.

1.1.1 Роль воды в организме.

1.1.2 Состав воды в организме и распределение ее по секторам.

1.1.3 Физиология системы крови.

1.1.4 Интерстициальное пространство.

1.1.5 Внутриклеточная жидкость.

1.1.6 Регуляция водно-солевого баланса.

1.2 Методы оценки водного баланса организма.

1.2.1 Методы разведения индикатора.

1.2.2 Биоэлектрический импедансный анализ.

ГЛАВА 2. МОДЕЛИРОВАНИЕ ВОДНОГО БАЛАНСА В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА.

2.1 Теоретические предпосылки построения модели.

2.1.1 Физиологическая модель водного пространства организма.

2.1.2 Электрическая схема замещения тканей человека.

2.1.3 Математические модели для биоимпедансметрии.

2.1.4 Теоретические предпосылки выбора частот зондирующего тока.

2.2 Математическое моделирование процессов водного баланса организма человека.

2.2.1 Определение электропроводности крови.

2.2.2 Определение показателя гематокрита.

2.2.3 Описание математической модели мониторинга водного баланса организма.

ГЛАВА 3. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ МОНИТОРИНГА ВОДНОГО БАЛАНСА

ОРГАНИЗМА.

3.1 Общие вопросы возникновения погрешностей проектируемой биотехнической системы.

3.2 Метрологические аспекты идентификации параметров модели мониторинга водного баланса организма.

3.3 Оценка достоверности модели.

3.3.1 Исследование модели оценки динамики количества жидкости в организме.

3.3.2 Исследование модели оценки динамики количества жидкости в организме и распределения ее по секторам.

3.4 Экспериментальные испытания биотехнической системы.

ГЛАВА 4. ТЕХНИЧЕСКАЯ РЕАЛИЗАЦИЯ БИОТЕХНИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ МОНИТОРИНГА ВОДНОГО БАЛАНСА В РЕАЛЬНОМ ВРЕМЕНИ.

4.1 Определение требований к структуре проектируемой системы.

4.2 Требования к безопасности проектируемой системы.

4.3 Особенности построения биотехнической системы мониторинга водного баланса организма.

4.4 Описание работы программного комплекса.

Актуальность работы. Доминирующей тенденцией развития современной клинической медицины является разработка объективных методов и соответствующих технических средств получения информации о состоянии здоровья человека. Появление в последние годы в клинической практике многочисленной аппаратуры мониторного контроля физиологических показателей открывает большие возможности в совершенствовании лечебно-диагностических методов медицины критических состояний. Именно в этой области медицины наиболее важным является непрерывный контроль и прогнозирование изменения состояния пациента на фоне проведения лечебных процедур [29]. Особое место в этом процессе занимает мониторинг водного баланса (МВБ) организма человека.

Вода имеет ведущее биологическое значение в метаболических процессах и транспорте веществ, при ее обязательном участии протекают физические и химические реакции, без которых жизнь организма невозможна. При различных патологиях (перитонит, панкреатит, болезни печени и почек, ожоги, онкологические заболевания, кровопотери и т. д.) происходят нарушения водного обмена. Чрезвычайно актуальной данная проблема является для отделений интенсивной терапии, где в основе различного вида водных нарушений лежит тяжелая сердечная недостаточность, патология печени и почек.

Такие ситуации возникают при хирургическом лечении в условиях искусственного кровообращения, которое сопровождается выраженными нарушениями водного обмена, например, тканевыми отеками. Достигнув определенного уровня, отеки вызывают органные повреждения, особенно сердца, легких и головного мозга. Необходимость контроля водного баланса возникает также и у больных почечной недостаточностью во время процедуры гемодиализа. Если во время гемодиализа удаляемая из крови жидкость не успевает пополняться за счет внеклеточной жидкости, объем крови уменьшается, и при уменьшении до определенного уровня у пациентов возникает гипотензия. И, наоборот, при недостаточном очищении крови избыток воды скапливается в тканях организма. Поддержание объема циркулирующей крови (ОЦК) на определенном уровне является одним из важнейших условий доставки кислорода и жизненно необходимых питательных веществ. Снижение ОЦК более чем на 15% не может компенсироваться организмом, в результате чего артериальное давление проявляет устойчивую тенденцию к снижению, и увеличивается частота сердечных сокращений. В результате этого нарушается макро- и микроциркуляция, возникает гипоксия и т.д. Конечным результатом всех этих процессов является циркуляторная недостаточность, что приводит к полиорганной недостаточности, которая может явиться причиной смерти больного.

В этих условиях нарушения водного баланса очень трудно поддаются коррекции, а их диагностика сложна. Владея методами оценки количества воды в организме и перераспределения ее по секторам в реальном времени, можно обнаружить скрытое накопление жидкости на ранних стадиях. Кроме того, использование для этой цели клинического мониторинга рассматривается в анестезиологии как необходимая мера по обеспечению безопасности пациента: МВБ позволит предупредить развитие осложнений за счет ранней диагностики и проведения соответствующих действий до появления у больного патофизиологических и метаболических изменений.

До настоящего времени диагностические возможности динамического наблюдения за состоянием водного баланса являются ограниченными. Наиболее распространенные методы измерения жидкостных сред (методы разведения) обладают существенными недостатками: все они являются инвазивными и не пригодны для непрерывного использования. В последнее десятилетие в развитых странах мира наблюдается повышенный интерес к инструментальным средствам неинвазивного МВБ организма. Распространение ВИЧ инфекций, открытия новых разновидностей гепатитов выдвигает строгие требования стерильности при использовании традиционных инвазивных средств оценки жидкостных объемов (методы разведения). Актуальность разработки неинвазивных биоимпедансметрических систем для палат интенсивной терапии и реанимаций определяется еще и тем, что существующие инвазивные методы диагностики кроме повышенных требований стерильности, дорогостоящей аппаратуры и катетеров, травматичны для пациентов и имеют ограничения во времени проведения исследования [83].

В нашей стране неинвазивные биоимпедансные методы диагностики получили широкое распространение в клинической практике отделений функциональной диагностики, в основном для оценки параметров гемодинамики сердечно-сосудистой системы, но практически не используются в области МВБ. В настоящее время серийно выпускаются несколько биоимпедансметрических систем (Holtain, RJL, Bodytest, Ezcomp, ИСГТ-01 и др.), подавляющее большинство которых определяют такие электрические параметры организма, как импеданс тела, активную и реактивную составляющую импеданса. С помощью данных показателей медицинский персонал должен самостоятельно оценить изменения водного баланса, либо, в лучшем случае, прибор автоматически вычисляет объемы водных секторов по какой-либо эмпирически полученной зависимости. Исключение составляет комплекс компании Xitron technologies, использующий математическую модель, предложенную Де Лоренцо (De Lorenzo). Однако различными исследователями приводятся данные, свидетельствующие о расхождении показаний разных приборов, снятых у одних и тех же пациентов. Из этого можно сделать вывод, что необходим тщательный методический подход и стандартизация проведения измерений, учет половозрастных особенностей и других параметров организма.

В нашей стране разработками в данной области занимаются сотрудники НТЦ «Медасс» (г. Москва). Авторы "АВС-01 Медасс" (анализатор баланса водных секторов организма) утверждают, что данный прибор позволяет осуществить адекватный мониторинг секторального распределения жидкости, однако дальнейшее совершенствование метода (учет половозрастных особенностей, коррекция измеряемых величин в соответствии с уровнем гематокрита, осмолярности и др.) позволит уточнить получаемые результаты и оптимизировать лечение больных с нарушениями водных пространств.

Однако все перечисленные приборы либо не обладают достаточной точностью, либо не обеспечивают возможности раздельного мониторирования объема водных секторов в реальном времени в целом и по секторам, и чаще всего приспособлены для лабораторных либо эпизодических исследований.

Целью диссертационной работы является разработка и построение биотехнической системы для оценки количества жидкости в организме и распределения ее по секторам в реальном времени.

Достижение этой цели предполагает решение следующих основных задач:

• Анализ состояния вопроса мониторинга водного баланса организма и выбор современного подхода к решению данной проблемы;

• Разработка математической модели, описывающей динамику изменений жидкостных объемов организма;

• Разработка и построение программно-технического комплекса для оценки количества жидкости в организме и распределения ее по секторам в реальном времени;

• Оценка метрологических характеристик разработанной модели.

Методы исследования. Проведенные в диссертационной работе исследования основаны на общих принципах построения электронной медицинской аппаратуры; разделах программирования, связанных с разработкой программ для однокристальных микроЭВМ, а также прикладных программ для персонального компьютера; технологиях математического моделирования и проведения экспериментов по схеме: физиологическая модель - метод - математическая модель - алгоритм - программа - тестовые задачи -реальные задачи.

Достоверность и обоснованность научных положений, результатов, выводов и рекомендаций подтверждаются математическими доказательствами, базирующимися на общих положениях теории проектирования, теории дифференциальных и алгебраических уравнений, вычислительных методах и использовании современных инструментальных систем схемотехнического моделирования, проведении экспериментальных исследований разработанной биотехнической системы в реальных ситуациях, имеющих точные клинические проявления изменений объемов жидкостных секторов.

Научная новизна.

• Предложен способ и разработана математическая модель для неинвазивного определения показателя гематокрита в реальном времени;

• Разработана и экспериментально проверена модель оценки динамики количества жидкости в организме;

• Разработан программно-технический комплекс мониторинга водного баланса организма в реальном времени.

Практическая ценность работы. Полученные в работе результаты использованы для неинвазивного определения показателя гематокрита, а также мониторинга водного баланса организма в реальном времени. Разработанная версия компьютерной программы избавляет медицинский персонал от необходимости рутинных вычислений величин объемов водных секторов на основе данных биоимпедансметрии и позволяет оперативно реагировать на изменения жидкостных объемов организма.

Личный вклад автора. Все исследования, определившие защищаемые положения, выполнены автором лично, либо при его непосредственном участии. Личный вклад автора состоит в:

• анализе состояния вопроса мониторинга водного баланса организма;

• разработке математической модели, описывающей динамику изменений жидкостных объемов организма, и оценке ее метрологических характеристик;

• построении программно-технического комплекса для оценки количества жидкости в организме и распределения ее по секторам в реальном времени;

• анализе и интерпретации результатов экспериментальных исследований и выработке практических рекомендаций;

На различных этапах в исследованиях, постановке задач и обсуждении результатов принимали участие Я.С.Пеккер, К.С.Бразовский, А.Н.Рыбаков.

Апробация результатов. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях:

• Шестая научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Современная техника и технологии», г. Томск, 2000;

• Вторая межвузовская научно-практическая конференция «Воспитание личности на рубеже веков: взгляд из Сибири», г. Томск, 2001;

• Седьмая научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Современная техники и технологии», г. Томск, 2001;

• The eight International Scientific and Practical Conference of Students, Post graduates and Young Scientists "Modern Technique and Technologies", Tomsk, 2002;

• Третья научно-практическая конференция «Современные средства и системы автоматизации - гарантия высокой эффективности производства», г. Томск, 2003;

• Всероссийская научно-практическая конференция «Электронные средства и системы управления», г. Томск, 2003.

Публикации. Основное содержание работы изложено в 5 опубликованных статьях и докладах [61-64,117], получен патент на изобретение [48].

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 113 библиографических ссылок (исключая публикации автора) и 7 ссылок на электронные ресурсы, приложения. Ее основной текст изложен на 133 страницах, 7 таблицах и иллюстрирован 38 рисунками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. В результате проведенного анализа особенностей структуры водного пространства организма, механизмов регуляции водно-солевого баланса и способов определения количества жидкости организма дано обоснование использованию метода двухчастотной биоимпедансметрии для мониторинга водного баланса в реальном времени.

2. Разработаны рекомендации по выбору частот зондирующего тока для биоимпедансметрических исследований водного баланса в реальном времени в соответствии с зависимостью импеданса тела человека от частоты зондирующего тока.

3. Доказана принципиальная возможность создания неинвазивных диагностических методик определения показателя гематокрита, и разработан метод определения показателя гематокрита с помощью двухчастотной биоимпедансметрии на основе математической модели импеданса крови на разных частотах.

4. Разработана математическая модель мониторинга водного баланса организма в реальном времени для метода двухчастотной биоимпедансметрии.

5. Проведены метрологические исследования разработанной модели при различных значениях параметров, входящих в нее, и уровнях случайной ошибки, накладываемой на измеряемые величины. Показано, что при определенном в работе допустимом уровне суммарной инструментальной погрешности регистрации импеданса, погрешность измерения величин жидкостных секторов с помощью данной модели не превысит 5. .6 %.

6. Проведены практические испытания БТС, что позволило провести коррекцию модели с целью увеличения точности определяемых параметров.

7. Определен функциональный состав БТС оценки количества жидкости организма, а также возможные пути его схемной реализации.

8. Разработан алгоритм функционирования и соответствующее программное обеспечение БТС для оценки объемов ОВО, ВКЖ, КЖ, ЦК и показателя гематокрита.

122

1. A.C. 795158 СССР, МКИ G Ol N 21/00. Способ определения гематокритного числа в цельной крови / В.С.Бондаренко, Г.С.Дубова, А.Я.Хейруллина, С.Ф.Шумилина (СССР). - № 2699763/28-13; Заявлено 22.12.78.; Опубл. 30.05.83. Бюл. №20. - 2с.

2. Адаптивные фильтры: Пер. с англ. / Под ред. К.Ф.Н.Коуэна и П.М.Гранта. M.: Мир, 1988. - 392 е., ил.

3. Андреев B.C. Кондуктометрические методы и приборы в биологии и медицине. М.: Медицина, 1973. -336с.

4. Аркатов В.А., Фесенко B.C. Импедансометрическое определение объема циркулирующей крови при позднем токсикозе беременных. // Анестезиология и реаниматология. 1985, №4. - с.50.

5. Балакирева С.Ю., Яшин Ю.А. Ячейка для определения объемного индекса эритроцитов. // Лаб. дело. 1973, №2. - с.112.

6. Блажа К., Кривда С. Теория и практика оживления в хирургии. 3-е изд. -Бухарест: Мед. изд-во, 1967. - 522 е., ил., Малышев В.Д. Интенсивная терапия острых водно-электролитных нарушений. - М.: Медицина, 1985. -192 е., ил.

7. Бочаров В.А., Федоров C.B. Спектральная биоимпедансометрия водных пространств организма в интенсивной терапии. Достоинства и недостатки. http://kafedra.newmail.ru/publications/articles/impedanse.htm

8. Братусь В. Д., Бутылин Ю. П., Дмитриев Ю. JI. Интенсивная терапия в неотложной хирургии. Киев, 1980. С. 16-17

9. Вайнштейн Г.Б., Ирипханов Б.Б. Механизмы изменения электропроводности крови при введении дегидратирующих веществ. // Физиол. журн. СССР. 1982, т.68, №1. - с.45.

10. Визель A.A. Определение состояния центральной гемодинамики методом тетраполярной грудной реографии. // Проблемы туберкулеза. 1990, №8. -с.66.

11. Гнатейко 0.3., Ступко А.И., Возница Я.В. и др. Определение величины гематокрита в педиатрической практике электрическим методом. // Педиатрия. 1984, №2. - с.55.

12. Гольдберг Д.И. Справочник по гематологии с атласом микрофотограмм. -Томск: Изд-во ТГУ, 1989. 468с.

13. Горбашко А. И. Диагностика и лечение кровопотери: Руководство для врачей. JL, Медицина, 1982.

14. ГОСТ Р 50267.0-92. Изделия медицинские электрические. Часть 1. Общие требования безопасности.

15. ГОСТ Р 50326-92. Основные принципы безопасности электрического оборудования, применяемого в медицинской практике.

16. Грилихес М.С., Филановский Б.К. Контактная кондуктометрия. JL: Химия, 1980.- 176с.

17. Грушевский В. Е. Основы клинической гидростазиологии: Монография. -Красноярск: Изд-во Красноярского ун-та, 1994.

18. Гутников B.C. Интегральная электроника в измерительных устройствах. -2-е изд., перераб. и доп. Д.: Энергоатомиздат. Ленингр. отд-ние, 1988. -304 е.: ил.

19. Духин С.С. Электропроводность и электрокинетические свойства дисперсных систем. Киев: Наукова думка, 1975. - 248с.

20. Жидков В.В. и др. Микрометод определения ОВЖ. Космич. Биология и авиакосм. Медицина. 1988, №4. - с.86.

21. Жуковский В.Д. Медицинские электронные системы. М.: «Медицина», 1976.-312с.

22. Звягинцев В.В. Измерение удельного электрического сопротивления крови. // Мед. техника. 1982, №5. - с.30.

23. Зельцер М.Р., Гусева JI.A. Определение общей воды в организме кроликов при воздействии высокой температуры окружающей среды с использованием трития в качестве метки. Биологические эксперименты биологии и медицины. - 1969, т.68, №8.

24. Земцовский Э.В., Гусейнов А.Б., Тимофеев В.И. и др. Пути оптимизации импедансометрических методов исследования гемодинамики. // Физиология человека. 1991, т. 17, №2. - с.24.

25. Зюков А. М. Обмен воды в организме. Физиология и патология. Киев, изд-во "Научная мысль", 1973

26. Иванов Г.Г., Мещеряков Г.Н., Кравченко И.Р. и др. Биоимпедансметрия в оценке водных секторов организма. // Анестезиология и реаниматология. -1999, №3. с.59.

27. Импедансная реоплетизмография. / Гуревич М.И. и др. Киев: Наукова думка, 1982.- 175с.

28. Калакутский Л.И., Манелис Э.С. Аппаратура и методы клинического мониторинга: Учебное пособие . Самара: Самар. гос. аэрокосм, ун-т., 1999.- 161с.

29. Каменская В.П., Александров В.Н. Автоматическое вычисление с помощью программируемого калькулятора основных показателей центральной гемодинамики на основе тетраполярной грудной реографии. // Анестезиология и реаниматология. 1989, №3. - с.46.

30. Кедров A.A. Электроплетизмография как метод функциональной оценки кровообращения. Клин, медицина. - 1948, №5. - с.32-51.

31. Кореневский H.A., Попечителев Е.П., Филист С.А. Проектирование электронной медицинской аппаратуры для диагностики и лечебных воздействий: Монография/ Курская городская типография, Курск, 1999. -537с.

32. Кравчинский Б. Д. Физиология водно-солевого обмена жидкостей тела. Л., Медгиз, 1963., С.47.

33. Кулакович A.B. Применение импедансной плетизмографии для определения объема циркулирующей крови. Здравоохранение Белоруссии. - 1987, №10. - с.22-25.

34. Ливенсон А.Р. Электробезопасность медицинской техники. Вып. 1. - М.: Медицина, 1975. - 165с., ил.

35. Мажбич Б.И. Электроплетизмография легких. Новосибирск: Наука. -1969.

36. Мажбич Б.И., Шевченко Т.П. О природе ИРГТ. // Терап. архив. 1984, т.56, №4.-с.118.

37. Малышев В.Д. Интенсивная терапия острых водно-электролитных нарушений. М.: Медицина, 1985. - 192 е., ил.

38. Морозова В.Т. Клиническое значение гематокрита. // Лаб. дело. 1978, №2. -с.122.

39. Наточин В.Ю. Водно-солевой гомеостаз и его клиническое значение. Российский журнал анестезиологии и интенсивной терапии. 1999, №2.

40. Новицкий П.В. Зограф И.А. Оценка погрешностей результатов измерений. -2-е изд., перераб. и доп. Л.: Энергоатомиздат. Ленингр. отд-ние, 1991. -304 е.: ил.

41. Носова Е.А. и др. // Анестезиология и реаниматология. 1983, №2. - с.59.

42. Основы физиологии. Пер. с англ. / Под общ. ред. Косицкого Г. И. М., Мир, 1984.; Зюков А. М. Обмен воды в организме. Физиология и патология. Киев, изд-во "Научная мысль", 1973.

43. ОСТ 42-21-8-81. Изделия медицинской техники. Реоплетизмографы. Общие технические условия.

44. ОСТ 42-21-8-81. Изделия медицинской техники. Реоплетизмографы. Общие технические условия.

45. OCT 64-1-203-75. Аппараты, приборы и оборудование медицинские. Электробезопасность. Технические требования. Методы испытаний.

46. Патент №2209430 РФ, МПК7 G 01 N 33/48. Способ определения показателя гематокрита. / Пеккер Я.С., Тестов A.JI. 2003.

47. Пеккер Я.С., Псахис М.Б. О выборе формы и показателей зондирующего тока в реографической аппаратуре с временным разделением каналов.// Мед. техника. 1987, №2. - с.31-36.

48. Полищук В.И., Терехова А.Г. Техника и методика реографии и реоплетизмографии. М.: Медицина, 1983. - 176с., ил.

49. Польский О.Г. Определение внеклеточной воды в организме животных при воздействии тепла с использованием радиоактивной серы. Материалы конференции молодых научных работников, 1969, с. 186-187.

50. Программирование в среде Delphi: Пер. с англ./Джефф Дантеманн, Джим Мишел, Дон Тейлор. Киев: НИПФ «ДиаСофт Лтд.», 1995. - 608с.

51. Пушкарь Ю.Т. и др. Определение сердечного выброса методом тетраполярной грудной реографии и его метрологические возможности. // Кардиология. 1977, №7. - с.85.

52. Романов Ю.В., Леус В.И., Андреев B.C. и др. Кондуктометрический метод определения гематокритного числа. // Лаб. дело. 1973, №8. - с.451.

53. Руководство по гематологии: В 2-х т. Т. 1 / Под ред. А.И.Воробьева. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1985. - 448с., ил.

54. Рябухин Ю.С. и др. Использование стабильного брома с последующим нейрон-активационным анализом для определения показателей внеклеточной жидкости у человека. Мед. радиология. - 1972, №3. - с.24.

55. Сингаевский С.Б., Костюченко А.Л., Малинский Д.М. Оценка кондуктометрических методов определения объема циркулирующей крови. // Вестник хирургии. 1988, №10. -с.97.

56. Слынько П.П. Основы низкочастотной кондуктометрии в биологии. М.: Наука, 1972.- 132с.

57. Стецюк Е.А. Современный гемодиализ. М.: Мед. информационное агенство, 1998. - 208с., ил.

58. Темников В.Я. и др. Метод одномоментной регистрации параметров гемодинамики при хирургическом лечении туберкулеза легких. // Анестезиология и реаниматология. 1984, №1. - с.8.

59. Тестов A.JI. Проблемы определения объема общей внеклеточной воды организма. Шестая научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Современная техника и технологии». Сб. статей. Томск: Изд-во ТПУ, 2000. - 479с.

60. Тищенко М.И. Биофизические и метрологические основы интегральных методов определения ударного объема крови человека. Автореф. дисс. докт. М., 1971.

61. Тищенко М.И. Измерение ударного объема крови по интегральной реограмме тела человека. // Физиол. журн. СССР. 1973, !8. - с. 1216.

62. Уидроу Б., Стирнз С. Адаптивная обработка сигналов: Пер. с англ. М.: Радио и связь, 1989. - 440 е.: ил.

63. Уманский О. С. Биотехническая система экспресс-оценки группы гематологических параметров в одной микропробе: Дисс. к. т. н. / ТПУ; Сиб. ГМУ. Томск, 1996.

64. Физиология водно-солевого обмена и почки./Под ред. Ю.В.Наточина. В сер. Основы современной физиологии. СПб. Наука. 1993. 576 с.

65. Физиология системы крови. В серии: «Руководство по физиологии». Л.: Наука, Ленингр. отд., 1968. - 280 с.

66. Финкинштейн Я. Д. Осморецепторы антидиуретической системы. Автореф. на соиск. учен, степени доктора мед. наук. Томск, 1963, С.3-9

67. Фолкенберри Л. Применение операционных усилителей и линейных ИС: Пер. с англ. М.: Мир, 1985. - 572с.

68. Херпи М. Аналоговые интегральные схемы: Пер. с англ. М.: Радио и связь, 1983-416с.

69. Цветков Э.И. Методические погрешности статических измерений. Л.: Энергоатомиздат, 1984. - 144 с.

70. Челидзе Т.Л. и др. Электропроводность цитоплазмы эритроцитов. // Биофизика. 1980, т. 25, №6. - с.27.

71. Челидзе Т.Л., Деревянко А.И., Куриленко О.Д. Электрическая спектроскопия гетерогенных систем. Киев: Наукова думка, 1977. - 231с.

72. Челидзе Т.Л., Кикнадзе В.Д., Кевлишвилли Г.Е. и др. Диэлектрическая спектроскопия крови. // Биофизика. 1973, т. 18, №5. - с.932.

73. Шанин С.С., Губин В.В. Расширение возможгостей определения объема циркулирующей крови в клинической практике. // Вестник хирургии. -1985, №12. с.107.

74. Шеверда М.Г. Объем внеклеточной жидкости один из объективных показателей состояния водного обмена у больных гипертонической болезнью. - Терап. архив. - 1963, т.35, №9. - с.34-40.

75. Шестаков Н.М. О сложности и недостатках современных методов определения ОЦК и о возможности более быстрого и простого метода его определения. // Терап. архив. 1977, №3. - С.115.

76. Шило B.JI. Линейные интегральные схемы в радиоэлектронной аппаратуре. М.: Сов. Радио, 1979. - 368с.

77. Щукин С.И, Зубенко В.Г,Беляев К.Р, Морозов А.А. Средства и методы неинвазивных измерений кровообращения. // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2001, № 6. - с. 54-96.

78. Яковлев Г.М. Опыт разработки и использования количественной реографии для функциональной оценки системы кровообращения: Автореф. дисс. докт. мед. наук. Томск, 1973, 36с.

79. Яруллин Х.Х. Клиническая реоэнцефаллография. JL: Медицина, 1967. -276с., ил.

80. Albert S. N. Blood Volume and Extracellular Fluid Volume. Springfield, 1971.

81. ATMEL Russian Home Электронный ресурс.: база данных содержит информацию о продукции корпорации Atmel. / ООО «ЭФО». Электрон, дан. и прог. - [СПб.], [200-]. - Режим доступа: http://www.atmel.ru, свободный. - Загл. с экрана. - Яз. рус.

82. Baumgartner R. N., W. С. Chumlea, A. F. Roche. Bioelectric impedance phase angle and body composition. // Am. J. Clin. Nutr. 1988,48. - p. 16-23.

83. Bodystat Electronic resource.: inform, about company and their prod. / Bodystat ltd. Electronic data - Douglas (Isle of Man) [etc.], 2002. - Mode of access: http://www.bodystat.com, free. - Title from screen. - Lang. eng.

84. Chumlea W. C., S. S. Guo, R. M. Siervogel. Phase angle spectrum analysis and body water. // Appl. Radiat. Isotopes. 1998,49. - p.489-491.

85. De Lorenzo A., A. Andreoli, J. Matthie, and P. Withers. Predicting body cell mass with bioimpedance by using theoretical methods: a technological review. // Journal of Applied Physiology. 1997, 82. - №5. - p.1542-1558.

86. Deurenberg P., and F. J. M. Schouten. Loss of total body water and extracellular water assessed by multifrequency impedance. // Eur. J. Clin. Nutr. 1992, 46. -p.247-255.

87. Edelman I. S., J. M. Olney, A. H. James. Body composition: studies in the human being by the dilution principle. // Science. 1952,115. - p.447-454.

88. Fjeld C. R., J. Freundt-Thurne, and D. A. Schoeller. Total body water measured1 8by O dilution and bioelectrical impedance in well and malnourished children. // Pediatr. Res. 1990, 27. -p.98-102.

89. Gudivaka R. D. A. Schoeller, R. F. Kushner, and M. J. G. Bolt. Single- and multifrequency models for bioelectrical impedance analysis of body water compartments. // J. Appl. Physiol. 1999, 87. - №3. - p. 1087-1096.

90. Hoffer E. C., C. K. Meador, and D. C. Simpson. Correlation of whole-body impedance with total body water volume. // J. Appl. Physiol. 1969, 27. -p.531-534.

91. Holtain Body Composition Analyser Electronic resource.: inform, about BCA. / Holtain ltd. Electronic data - Crymych (UK), 2001. - Mode of access: http://www.fullbore.co.uk/holtain/medical/bca.html, free. - Title from screen. -Lang. eng.

92. Kubicek W.G., Karnegis M.D., Patterson R.P. et al. Development and evaluation an impedance cardiac output system. // Aerospace Med. 1966, 37, №12. -p.1208.

93. Kubicek W.G., Patterson R.P., Witsoe D.A. Impedance cardiography as a noninvasive method of monitoring cardiac function and other parameters of the cardiovascular system. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1970,170. - p.724-732.

94. Kuchner R. F., D. A. Schoeller. Estimation of total body water by bioelectrical impedance analysis. // Am. J. Clin. Nutr. 1986, 44. - p.417-424.

95. Lukaski H. C., P. E. Johnson, W. W. Bolonchuk, G. I. Lykken. Assessment of fat free mass using bioelectric impedance measurements of the human body. // Am. J. Clin. Nutr. 1985,41.-p.810-817.

96. Lukaski H. C., W. W. Bolonchuk. Estimation of body fluid volumes using tetrapolar bioelectrical impedance measurements. // Aviat. Space Environ. Med.- 1988, 59. -p.1163-1169.

97. Matthie J., B. Zarowitz, A. De Lorenzo, A. Andreoli, K. Katzarski, G. Pan, and P. Withers. Analytic assessment of the various bioimpedance methods used to estimate body water. // J. Appl. Physiol. 1998, 84. - №5. - p.1801-1816.

98. Meijer J. H., P. M. de Vries, H. G. Goovaerts, P. L. Oe, A. J. M. Donker, and H. Schneider. Measurement of transcellular fluid shift during haemodialysis. // Med. Biol. Eng. Comput. 1989, 27. - p. 147-151.

99. Miller, M. E., J. M. Cosgriff, G. B. Forbes. Bromide space determination using anion-exchange chromatography for measurement of bromide. Am. J. Clin. Nutr.- 1989, 50. -p.168-171.

100. Novak I., Davies P.S.W., Elliot M.J. Noninvasive estimation of total body water in critically ill children after cardiac operations. // Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1991, 104. - №3. - p.585-589.

101. Nyboer J. Regional pulse volume and perfusion flow measurment. // Arch, intern. Med. 1960, 105. - p.264-276.

102. Nyboer J. Workable volumes and flow concepts of biosegments by IPG. // Nutrition. 1972, 7. - p.396-409.

103. Picoli A. Identification of operational clues to dry weight prescription in hemodialysis using bioimpedance vector analysis. // Kidney Int. 1998, 53. -p.1036-1043.

104. Picoli A., B. Rossi, L. Pillon, G. Bucciante. Body fluid overload and bioelectrical impedance analysis in renal patients. // Miner. Electrolyte Metab. -1996, 22. -p.76-78.

105. Price D. C., L. Kaufman, R. N. Pierson, JR. Determination of the bromide space in man by fluorescent excitation analysis of oral bromine. J. Nucl. Med. 1975, 16. -p.814-818.

106. Schwan H. The Practical Success of Impedance Techniques from an Historical Perspective. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999, 873. - №1. - p. 12.

107. Segal K. R., S. Burastero, A. Chun, P. Coronel, R. N. Pierson, JR., J. Wang. Estimation of extracellular and total body water by multiple-frequency bioelectrical-impedance measurement. // Am. J. Clin. Nutr. 1991, 54. - p.26-29.

108. Sheng H.P., R. A. Huggins. A review of body composition studies with emphasis on total body water and fat. // Am. J. Clin. Nutr. 1979, 32. - p.630-647.

109. Siconolfi S. F., R. J. Gretebeck, W. W. Wong, R. A. Pietrzyk, and S. S. Moore. Assessing total body and extracellular water from bioelectrical response spectroscopy. // J. Appl. Physiol. 1997, 82. -p.704-710.

110. Thomas L. D., D. Van Der Velde, P. R. Schloeb. Optimum doses of deuterium oxide and sodium bromide for the determination of total body water and extracellular fluid. // J. Pharm. Biomed. Analysis 1991, 9. - p.581-584.

111. Thomasset A. Bioelectrical properties of tissue impedance. // Lyon Med. 1962, 207. — p.107-118.

112. Trapp S. A., E. F. Bell. An improved spectrophotometric bromide assay for the estimation of extracellular water volume. // Clin. Chim. Acta. 1989, 181. -p.207-212.

113. Vanloan M. D., P. Mayclin. Use of multifrequency bioelectrical impedance analysis for the estimation of extracellular fluid. // Eur. J. Clin. Nutr. 1992, 46. -p.l 17-124.

114. Wang, Z. M., S. Heshka, R. N. Pierson, JR., and S. B. Heymsfield. Systematic organization of body-composition methodology: an overview with emphasis on component-based models. // Am. J. Clin. Nutr. 1995, 61. - p.457-465.

115. Wells J., N. J. Fuller, O. Dewit, M. S. Fewtrell, M. Elia, and T. J. Cole. Four-component model of body composition in children: density and hydration of fat-free mass and comparison with simpler models. // Am. J. Clin. Nutr. 1999, 69. -p.904-912.

116. Wong W. W., H. P. Sheng, J. C. Morkeberg, J. L. Kosanovich, L. L. Clarke, P. D. Klein. Measurement of extracellular water volume by bromide ion chromatography. // Am. J. Clin. Nutr. 1989, 50. - p. 1290-1294.

117. С.Ф. Старинский Ю.Н. Новиков1. АКТоб использовании результатов диссертационной работы.

118. Автор внедрения: Тестов Артем Леонидович.

119. Источник предложения: фрагмент диссертационной работы А.Л. Тестова «Биотехническая система оценки количества жидкости в организме и распределения ее по секторам в реальном времени».

120. Заключение: использование данного способа оценки количества жидкости в организме позволяет проводить мониторинг водного баланса организма в реальном времени и отслеживать перераспределение жидкости между водными секторами в динамике.

121. Заведующий ожоговым отделением1. М.Ш.Евескин

122. Заведующий отделением анестезиологии и реанимации1. М.Ю.Чист охин