автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое моделирование волновых процессов и ауторегуляции при течении крови в сосудах

На правах рукописи

ЧЕРНЯВСКИЙ ИГОРЬ ЛЕОНИДОВИЧ

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЛНОВЫХ ПРОЦЕССОВ И АУТОРЕГУЛЯЦИИ ПРИ ТЕЧЕНИИ КРОВИ В СОСУДАХ

Специальность 05 13 18 — математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва - 2008

003168896

Работа выполнена в Московском инженерно-физическом институте (государственном университете)

Научный руководитель доктор физико-математических наук,

профессор Кудряшов Николай Алексеевич

Официальные оппоненты доктор физико-математических наук,

профессор Аксенов Александр Васильевич, МГУ им М В Ломоносова

доктор физико-математических наук, ведущий научный сотрудник Порубов Алексей Викторович, Институт проблем машиноведения РАН

Ведущая организация Лаборатория информационных технологий

Объединенного института ядерных исследований (ЛИТ ОИЯИ)

Защита состоится «_£.» июня 2008 г в 15 часов на заседании диссертационного совета Д212 130 09 в Московском инженерно-физическом институте по адресу 115409, г Москва, Каширское шоссе, д 31, тел 324-84-98, 323-92-56

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИФИ

Просим принять участие в работе совета или прислать отзыв в одном экземпляре, заверенный печатью организации

Автореферат разослан «_» мая 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор физико-математических наук, профессор Леонов А С

Общая характеристика работы

Объектом исследования диссертационной работы являются математические модели процессов распространения нелинейных волн и ауторегуляции при течении крови в артериях

Актуальность работы Сосуды кровеносной системы (артерии, ар-териолы) выполняют проводящую и демпфирующую функции [1,2] Проводящая функция отвечает за транспорт крови обогащенной кислородом к различным органам и тканям, а демпфирующая функция приводит к сглаживанию импульсов давления

Заболевания сердечно-сосудистой системы приводят к нарушению, как первой, так и второй функции Так, атеросклероз есть нарушение проводимости вследствие отложений холестерина, сужения просвета вплоть до окклюзии (полного перекрытия) сосуда, что приводит к ишемическим заболеваниям тканей Атеросклеротический процесс поражает, в первую очередь, крупные артерии Нарушением демпфирующей функции является артериосклероз, когда импульсы давления плохо сглаживаются из-за структурных изменений стенок сосудов, что приводит к повышению кровяного давления (гипертонии) и дополнительным разрушениям сосудов Поэтому представляет интерес построение и анализ модели, учитывающей специфические свойства стенки сосуда

Еще одной важной функцией кровеносных сосудов является ре-гуляторная функция, которая заключается в способности сосудов к изменению сопротивления, оказываемого потоку крови, за счет изменения своего диаметра [3] Регуляторная функция характерна для артерий среднего и малого калибра, вплоть до прекапилляров [4] Таким образом, глобальное или местное изменение сопротивления потоку крови позволяет ограничивать или селективно перераспределять кровоток между органами и тканями

Исследование особенностей волновых процессов и ауторегуляции при течении крови в артериях может способствовать изучению развития многочисленных заболеваний сердечно-сосудистой системы Дан-

ное направление носит как фундаментальное, так и прикладное значение, поскольку понимание роли механических свойств артерии и биохимических процессов в ее стенке при адаптации к кровотоку дает возможность построения упрошенных математических моделей и программных комплексов, воссоздающих основные свойства кровотока в артерии Характеристики кровотока, измеряемые с помощью современных методов доплеровской ультразвуковой и лазерной флоумет-рии [4], могут быть проанализированы на предмет проявления сосудистых патологий путем их сравнения с результатами математического моделирования Это позволяет создавать новые методы неинвазивяой диагностики (без хирургическою вмешательства) в клинической практике

Изучение Т Юнгом, Д Дж Кортевегом и А И Моэнсом влияния таких механических свойств артерии как упругость и толщина ее стенки, а также плотность крови на скорость распространения пульсовой волны давления стимулировало последующие исследования в этом направлении В большинстве ранних подходов при изучении кровотока в сосудах использовались линейные модели Однако, необходимость учета нелинейных эффектов отмечалась уже в работах [5,6] Для описания взаимодействия стенки упругой трубки с потоком жидкости в ряде работ получены уравнения, связывающие давление в жидкости с радиусом трубки Анализ нелинейных одномерных замкнутых систем в длинноволновом приближении приводит к набору редуцированных уравнений [7-11] Среди них имеются уравнения Буссинеска, Бюргер-са, Кортевега - де Вриза и Кортевега - де Вриза — Бюргерса

Влияние отражения волн давления на ветвлениях артерий изучено в работах [5,12] Вопросы существования автоколебательных процессов и образования осциллирующих ударных фронтов при пережатии артерии (звуки Короткова), а также коллапса (схлопывания) некоторых кровеносных сосудов исследованы в работах [13-16]

Целый ряд работ посвящен численному решению задачи течения жидкости в вязкоупругих и упругих трубках с привлечением метода конечных разностей и конечных элементов (см , например, обзорную

работу А Квартерони с соавторами [17]) При этом, высшие производные, отвечающие вязкоэластичным эффектам, не учитываются ввиду сложности численного моделирования Вместе с тем, в работах Т Пе-дли и др [5] подчеркивалось, что вязкоэлаетичность стенки является важным фактором для демпфирования высокочастотных составляющих колебаний в потоке крови

Наиболее частый подход к задаче моделирования кровообращения состоит в прямом переносе классических моделей гидродинамики течения жидкости в оболочках или эластичных трубках [10,17,18] Но в ряде случаев, например, для резистивных артерий, имеющих мощный гладкомышечный слой, необходимо учитывать различия обычной "пассивной" и "активной" трубок Как отмечается в ряде работ, механическая природа локальной регуляции тонуса артериальной стенки при постоянном кровяном давлении обусловлена сдвиговым напряжением на его поверхности [19-21] Один из возможных путей учета уникальных особенностей стенки артерии — изучение механизма расширения сосуда (вазодилятации) под действием оксида азота (N0), выделяемого в эндотелиальном слое клеток, выстилающих русло сосуда Это, так называемый, эндотелий-зависимый фактор расслабления гладких мышц - оксид азота (ЕВИЕ-ГЮ), впервые обнаруженный в 1980 году Р Фурчготтом с соавторами [22] Впоследствии, оксид азота был предложен в качестве универсальной сигнальной молекулы-посредника между эндотелиальным и гладкомышечным слоем

Процесс диффузии оксида азота в сосудистой стенке впервые изучался в работах [23,24] В последующих работах предложены различные модели диффузии, конвекции и реакции с участием оксида азота [25-27] Моделирование мышечного сокращения, начатое А Хиллом и А Хаксли, развито в работах [28-30] Математическая модель для процесса адаптации (ремоделирования) стенки артерии к длительному изменению характеристик кровотока представлена в [31] В работе [32] регуляция кровотока описывается с помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений, с учетом временной задержкой Упрошенная динамическая модель ауторегуляции, без учета диффузии ок-

сида азота в стенке артерии, предложена в работе [33]

Наиболее полное описание современного состояния исследований, посвященных математическому описанию распределения оксида азота в стенке кровеносного сосуда и участия N0 в регуляториых реакциях, представлено в обзорной работе С А Регирера, Н X Шадриной [34], в которой подчеркивается отсутствие удовлетворительных экспериментальных и теоретических описаний, учитывающих одновременно биохимические процессы, протекающие в стенке сосуда, и активность гладких мышц стенки

Несмотря на многолетний интерес к проблеме математического описания кровообращения, некоторые задачи остаются открытыми и малоизученными При описании распространения возмущений в кровеносном сосуде часто не учитывается нелинейная вязкоэластичность материала стенки, существенная для описания демпфирующей функции артерии и объяснения формы пульсовых волн давления и расхода [5] До настоящего времени, не существовало комплексных исследований процесса локальной регуляции кровотока, учитывающих гидродинамическое напряжение сдвига, действующего на стенку артерии, и протекающие в ней диффузионно-кинетические процессы [34] Поэтому, эти вопросы требуют дополнительного изучения

Це.1ъю диссертационной работы является исследование распространения пульсовых волн и изучение особенностей процесса ауторегуля-ции при течении крови в артерии

Методы исследования В диссертационной работе использовано сочетание аналитических и численных методов исследования Для вывода математических моделей применялся вариационный подход, метод усреднения, элементы теории упругих оболочек и диффузионно-кинетических процессов При анализе и упрощении полученных систем уравнений использовались подходы теории возмущений, метод многих масштабов и теория динамических систем Для поиска точных решений применялись методы аналитической теории нелинейных дифференциальных уравнений [35] При нахождении численного решения задач, соответствующие математические модели аппроксимиро-

вались с помощью конечно-разностных одношаговых и итерационных методов

В диссертационной работе решены следующие задачи

• предложена математическая модель для описания течения крови в сосудах,

• получены нелинейные эволюционные уравнения для описания нелинейных волн давления в вязкоэластичном сосуде,

• найдены точные решения уравнений, описывающие распространение возмущений в артерии,

• изучены аналитические свойства динамической модели, описывающей процесс ауторегуляции кровотока в приближении тонкостенной артерии,

• проведено численное моделирование процесса локальной ауторегуляции с учетом диффузионно-кинетических процессов,

• выполнено сравнение результатов расчета с экспериментальными данными

Научная новизна работы

• Предложена математическая модель локальной ауторегуляции кровотока в артерии с помощью сдвигового напряжения, с учетом диффузионных процессов для оксида азота,

• Изучены случай регуляции кровотока в тонкостенном сосуде и случай пассивного расширения артерии под воздействием вазо-диляторов (сосудорасширяющих препаратов),

• Получено уравнение движения стенки нелинейно-вязкоэластич-ною сосуда с помощью вариационного подхода,

• Расширено семейство нелинейных эволюционных уравнений, используемых при описании распространения возмущений в вязко-эластичном сосуде,

• Найдены точные решения для описания нелинейных волн давления в артерии,

• Изучена роль вязкоэластичности для обеспечения устойчивости равновесного состояния артерии и проведено исследование влияния диссипативных процессов на реализацию демпфирующей функции кровеносного сосуда

Обоснованность и достоверность результатов работы определяется выбором математических моделей, основанных на законах сохранения, а также подтверждаются сравнением результатов численных расчетов с тестовыми точными решениями и экспериментальными данными

Апробация работы Основные результаты и положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих научных семинарах и конференциях на семинаре кафедры прикладной математики МИФИ «Современные проблемы математики» в 2005 и 2006 годах, на семинаре Лаборатории информационных технологий Объединенного института ядерных исследований, Дубна, сентябрь 2007 года, на семинаре кафедры Гидромеханики МГУ под руководством А В Аксенова и А Н Голубятникова, сентябрь 2007 года, на IX всероссийском съезде по теоретической и прикладной механике, Нижний Новгород, Россия, август 2006, на XIII международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2006», МГУ, Москва, Россия, апрель 2006 года, на XXXII и XXXIII международной летней школе-конференции «Актуальные проблемы механики», Санкт-Петербург, Россия, июнь 2004 и 2005 года (АРМ-2004, АРМ-2005), на V съезде по физиологическим течениям, Империал Колледж, Лондон, Великобритания, сентябрь 2007 года; на ежегодной Научной Сессии МИФИ в 2004, 2005, 2006 и 2007 годах

Практическая значимость работы Получаемые в диссертационной работе модели могут быть использованы в клинической практике для диагностирования и прогнозирования развития патологических процессов в стенке артерии и при конструировании искусственных сосудов

На защиту выносятся

• математическая модель для описания течения крови в вязкоэла-стичном сосуде с учетом нелинейных механических свойств стенки,

• математическая модель для описания процесса локальной ауто-регуляции кровотока с учетом сдвигового напряжения и биохимических реакций в стенке артерии,

• нелинейные эволюционные уравнения для описания пульсовых волн в потоке крови,

• точные решения семейства нелинейных эволюционных уравнений четвертого порядка для описания распространения волн давления в артерии,

• точные стационарные решения для концентраций основных реагентов процесса ауторегуляции,

• условие линейной устойчивости стационарного состояния в задаче локальной ауторегуляции,

• результаты численного моделирования процесса ауторегуляции кровотока в артерии

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, четырех разделов, заключения, приложения и списка литературы Диссертация содержит 134 машинописных страницы и 31 рисунок В список литературы включено 129 наименований

Краткое содержание работы.

В первом разделе дается вывод математических моделей, которые будут детально рассмотрены в последующих главах Представлен исторический обзор задач гемодинамики и развитие методов их исследования Обсуждаются уравнения состояния, характеризующие соотношение между напряжениями и деформациями для биологических тканей стенки кровеносного сосуда С тмощыо вариационного принципа наименьшего действия для полной механической энергии артерии получено уравнение связи давления крови (Р) и радиуса сосуда (Я.)

л л I .1 I ХЫ *сЪо о

Р-Ре = РтПо % - кЪйТ]хх - ХПо Шхх + ЦЩ + V + тгт Ч Ш

-Ко Но

где = Я—Яо - отклонение радиуса артерии от равновесного значения Яо {\т]\/Яо < 1), Ре - внешнее давление, /¡о - толщина невозмущенной артериальной стенки, рш - плотность стенки, к, я, к' и (I, х ~ соответственно, упругие и вязкие характеристики материала стенки артерии и окружающих ее тканей

Обсуждаются виды профилен осевых скоростей при двумерном аксиально-симметричном течении несжимаемой жидкости в вязкоэла-стичком сосуде Учитываются установившиеся режимы для квазистационарного и пульсирующего потока В квазиодномериом приближении получены гидродинамические уравнения сохранения массы и импульса, усредненные по поперечному сечению артерии

Ы дх '

дя дг

(2)

где А(х,<) - площадь поперечного сечения сосуда, ф = Ай - расход крови, й{х, £) - средняя по сечению скорость кровотока, р, V - плотность и вязкость крови ф, в - коэффициенты, определяемые профилем осевых скоростей

Рассматриваются аналитические и численные подходы при изучении замкнутых систем уравнений, описывающих взаимодействие потока крови и сосудистой стенки для моделей различной размерности и в разных геометриях Обсуждаются вычислительные сложности задач гемодинамики и перспективы сочетания аналитических и численных методов, позволяющих выделить существенные механические свойства артерии и определить их влияние на особенности кровотока

Второй раздел посвящен описанию методов анализа сформулированной в первом разделе системы уравнений течения несжимаемой жидкости в нелинейно-вязкоэластичном аксиально-симметричном сосуде Предполагается, что течение реализуется при больших числах Рейнольдса и является докритическим, то есть скорость течения много меньше скорости распространения возмущений в потоке

Для линеаризованной системы уравнений гемодинамики дается скорость Моэнса-Кортевега распространения линейных волн давления, расхода и эластических волн в кровеносном сосуде

где Е - модуль продольной упругости Юнга, а - коэффициент Пуассона После выбора безразмерных переменных исходная система уравнений анализируется с привлечением математического аппарата теории возмущений и метода многих масштабов, учитывающих наличие малых параметров Находится семейство нелинейных эволюционных уравнений для описания распространения длинноволновых возмущений (пульсовых волн) в сосуде, которое включает нелинейное уравнение четвертого порядка (4), отвечающее вязкоэластичным свойствам сосуда и уравнения Бюргерса (5), Кортевега - де Вриза (6), и Корте-вега - де Вриза — Бюргерса (7) в качестве его частных случаев при различных характерных масштабах времени, амплитуды, длины волны и порядков малости коэффициентов системы

(3)

л

ut + uux = —uxx (5)

la

7-/3

щ + иих + ^ иххх = 0 (6)

7 ~ Р А

И4 + И Uz + —-= — Uxx (7)

2а 2а

ut + uux + —ихххх = 0 (8)

2 а

X = ^оДо у 2а 4рЛ3Со л'

leo'

Л - характерная длина пульсовых волн (fío/Л < 1)

Получены точные решения некоторых уравнений из этого семейства и приводится классификация влияния механических свойств модели на эволюцию возмущений в различных пространственно-временных масштабах Представлено численное исследование волн, описываемых нелинейными эволюционными уравнениями, и выполнено сравнение различных типов диссипации при распространении пульсовой волны Показано, что уравнение Бюргерса (5) эффективно подавляет длинноволновые возмущения, а нелинейное уравнение четвертого порядка (8), также полученное из дисперсионного соотношения в работе [36], эффективно демпфирует более коротковолновые гармоники, сглаживая профиль волны (рис 1) Тем самым подтверждается важность вязкоэластичности сосудистой стенки в осуществлении демпфирующей функции артерии

В третьем разделе изучается процесс ауторегуляции кровотока с учетом вязкого сдвигового напряжения и биохимических реакций, протекающих в сосудистой стенке мелких артерий и артериол Формулируется математическая модель для случая квазистационарного кровотока при постоянном трансмуральном давлении, включающая кинетические процессы для основных агентов оксида азота, свободного кальция и миозина, и уравнение движения стенки, учитывающее активное мышечное напряжение Осуществляется переход к безразмерным переменным Соответствующая динамическая система урав-

Рис. 1. а: Эволюция уединенного начального профиля, описываемого 1 уравнением (8). б: Зависимость амплитуды волны давления от времени

для уравнения Бюргерса (5) (кривая 1) и уравнения (8) (кривая 2).

нений имеет следующий вид:

6п _ а

¿X ,

— = —а\ х — к\ пх — 71 п + о, аЬ

с1/ . .

— = —«2 / + 72

йу А . Ио Г 21 В

где п, ж и / - концентрации оксида азота, ионов кальция и фосфори-лированного миозина в сосудистой стенке, у = ДдД" - малое относительное отклонение радиуса артерии от равновесного (\у\ 1).

Первое уравнение системы (9) описывает синтез оксида азота в эн-дотелиальной клетке, зависящий от величины сдвигового напряжения; второе уравнение описывает баланс Са2+ в гладкомышечной клетке; третье уравнение отвечает генерации активного мышечного напряжения (концентрации сокращающихся актин-миозиновых комплексов), задаваемого уровнем концентрации ионов'кальция; последнее уравнение определяет движение нелинейно-вязкоэластичной стенки артерии под влиянием средней концентрации фосфорилированного миозина.

Дается условие устойчивости по Ляпунову равновесного состояния линеаризованной динамической системы ауторегуляции. Численно

(9)

определяются области значений параметра вязкости стенки, соответствующие линейной устойчивости системы (рис 2 в)

Анализируется поведение фазовых траекторий динамической системы вблизи положения равновесия (рис 2 а,б) Показывается существование предельных циклов и нерегулярных осцилляций радиуса и концентраций в стенке сосуда при достаточно низкой вязкости сосудистой стенки, где величина вязкоэластичности выступает в качестве бифуркационного параметра

Рис 2 а,б Проекция фазовой траектории системы (9) на плоскость (,х,у) при различных значениях параметра ¡5, в области линейной устойчивости динамической системы по параметру вязкости стенки /?, отвечающие верхней полуплоскости

Четвертый раздел содержит результаты исследования математической модели ауторегуляции, являющейся развитием динамической модели из третьего раздела Рассматривается процесс регуляции просвета кровеносного сосуда, обусловленный чувствительностью стенки к сдвиговому напряжению, в рамках двуслойной диффузионно-кинетической модели Определяются граничные и начальные условия

для процесса ауторегуляции и выбираются безразмерные переменные

Находится условие на характерную тотщину стенки сосуда (калибр артерии), определяющее применимость приближения тонкостенной артерии Методами аналитической теории дифференциальных уравнений получается точное решение, описывающее резкое расслабление артерии, которое использовано при тестировании разностной схемы Находятся точные решения задачи ауторегуляции, соответствующие положению равновесия артерии Стационарные распределения концентраций основных реагентов приводятся в работе в виде графиков

Приведены результаты численного моделирования процесса ауторегуляции Показан переход системы в новое равновесное состояние при изменении уровня кровотока (рис 3)

Рис 3 Зависимость относительного отклонения радиуса артерии от времени при уменьшении на 25% (а) и при увеличении на 25% (б) средней скорости кровотока

Получена оценка для частоты наблюдаемых медленных осцилля-ций, определяемая механическими и биохимическими свойствами сосудистой стенки

здесь а - характеризует интенсивность производства оксида азота в эндотелиальных клетках, к\ - определяет опосредованную оксидом

азота скорость реакции, ведущей к понижению концентрации свободных ионов кальция в гладкомышечных клетках, Р0 - трансмуральное давление крови в сосуде, Е - модуль упругости сосудистой стенки

Соответствующие колебания потока крови (перфузии) в микроциркуляции, обусловленные эндотелиальной регуляцией кровотока, имеют диапазон 0 01 - 0 1 Гц [4]

Сравнение зависимости диаметра артерии от уровня кровотока, полученной в результате серии расчетов, дает удовлетворительное согласие с экспериментальными данными [37,38]

В работе X М Сноу и соавторов поддерживаемое увеличение среднего уровня кровотока во внешней подвздошной артерии собаки с 104 7 ± 15 1 до 694 7 ± 135 1 мл/мин при неизменном среднем транс-муральном давлении давало увеличение внешнего диаметра до 5.37 ± 0 10 мм от контрольного диаметра 4 89 ± 0 12 мм (рис 4)

Рис 4 Сравнение экспериментальной и численной зависимостей изменения диаметра артерии от изменения уровня кровотока (а) - экспериментальные данные [37], (б) - результат математического моделирования процесса локальной ауторегуляции

В эксперименте А М Мелькумянца и С А Балашова давление на рассматриваемом участке сонной артерии кошек стабилизировалось с помощью автоматической системы слежения, а расход крови увеличивался ступенчато с 15 до 55 мл/мин с шагом 10 мл/мин в течение 5 — 6 мин, при этом измеряемый диаметр участка артерии увеличи-

6

Д| --1---1---

<1 20(1 -МК1 МК)

Л[ Iт! пш ')

вался примерно на 25 % от первоначального значения В реакции расслабления стенки наблюдалась временная задержка, не превышающая 25 сек Результаты численных расчетов процесса ауторегуляции при сходных условиях показаны на рис 5

б

П г !$ 15

И г J

50

•го

¡30 Г

по1

Г*

_л

бОгес

Рис 5 Изменение диаметра сонной артерии при ступенчатом увеличении кровотока (а) - результат численного моделирования (внизу расход крови С), вверху внутренний диаметр артерии И), (б) - измерения эксперимента [38] (сверху вниз диаметр в мм, расход крови в мл/мин, давление в мм ртст)

В приложение вынесено описание численных методов, использованных при моделировании волн, описываемых нелинейными эволюционными уравнениями, и системы уравнений локальной ауторегуля-ции сдвиговым напряжением

Заключение

В диссертационной работе получены следующие результаты

Получены уравнение, связывающее давление и радиус при течении жидкости в нелинейно-вязкоэластичном сосуде, и квазиодномерные уравнения гидродинамики, усредненные по сечению сосуда, для описания квазистационарного и нестационарного потока,

Сформулирована математическая модель для описания движения стенки артерии и кровотока в аксиально-симметричных вяз-коэластичных кровеносных сосудах, с учетом их основных механических свойств,

Найдено семейство нелинейных эволюционных уравнений, описывающих распространение возмущений радиуса, давления и скорости течения крови в артерии при различных пространственно-временных масштабах и при различных порядках малости коэффициентов математической модели,

Изучены свойства нелинейных эволюционных уравнений, полученных с помощью метода многих масштабов и асимптотических разложений, и влияние механических свойств артерии на эволюцию волн давления и расхода крови,

Найдены точные решения нелинейного дифференциального уравнения четвертого порядка, описывающего вязкоэластичные свойства артерии,

Предложены уравнения для описания биохимических реакций в стенке артерии, сопровождающих процесс регуляции просвета сосуда с помощью активного мышечного напряжения, согласно механизму ЕВИЕ-Ю,

Сформулированы динамическая и диффузионно-кинетическая модели для описания процесса локальной ауторегуляции диаметра артерии, обусловленного сдвиговым напряжением,

Получено достаточное условие линейной устойчивости стационарного состояния мелких артерий и артсриол,

• Найдены распределения концентраций ключевых реагентов оксида азота, ионов кальция и фосфорилированного миозина в стационарном случае и точное решение в форме кинка, описывающее пассивное расширение артерии в случае полного расслабления мышц стенки,

• Изучены временная задержка в реакции артерии при изменении среднего расхода крови, низкочастотные осцилляции ее радиуса, и влияние вязкоэластичности сосудистой стенки на демпфирующую и регуля горную функции артерии

Список литературы

1 O'Rourke М Mechamcal pnnciples in arterial disease // Hypertension - 1995 - Vol 26, No 1 - P 2-9

2 Fung Y С Biomechamcs Mechanical Properties of Livmg Tibsues — 2nd edition — New York Springer-Verlag , 1993 — 592 p

3 Мелщмянц А M, Балашов С А Механочувствительность артериального эндотелия — Тверь Триада, 2006 — 208 с

4 Лазерная доплеровская флоуметрия микроциркуляции крови / Под ред А И Крупаткина, В В Сидорова — М Медицина, 2005 - 256 с

5 Механика кровообращения / К Kapo, Т Педли, Р Шротер, У Сид - М Мир, 1981 - 624 с

6 Регирер С А Некоторые вопросы гидродинамики кровообращения // Гидродинамика кровообращения / Под ред С А Регире-ра - М Мир, 1971 - С 252-258

7 Demiray Н On some nonlinear waves m fluid-filled viscoelastic tubes weakly dispersive case // Commun Nonlm Set Num Simulation — 2005 - Vol 10, No 4 - P 425-440

8 Cascaval R С Variable coefficient KdV equations and waves m elastic tubes // Evolution Equations / Ed by G R Goldstein, R Nagel, S Romanelli — Marcel Dekker, 2003 — Vol 234 of Lecture Notes m Pure and Appl Math — 440 p

9 Волобуев A H Течение жидкости в трубках с эластичными стенками (обзоры актуальных проблем) // Успехи физических наук — 1995 - Т 165, Л* 2 - С 177-186

10 Game S, Mikelic A Effective equations modeling the flow of a viscous incompressible fluid through a long elastic tube arising m the study of blood flow through small arteries // SI AM J Appl Dyn Syst — 2003 - Vol 2, No 3 - P 431-463

11 Paquerot J -F, Remoissenet M Dynamics of nonlinear blood pressure waves m large arteries // Phys Lett A — 1994 — Vol 194, No 1-2 — P 77-82

12 Kmlova N N Modeling of intraorgan arterial vasculature II Propagation of pressure waves // Biophysics — 2007 — Vol 52, No 1 - P 77-82

13 Ланда П С К теории акустического метода измерения кровяного давления // Акустический журнал —1992 — Т 38, № 4 — С 716— 723

14 Heil М, Jensen О Е Flow Past Highly Compliant Boundaries and in Collapsible Tubes / Ed by P W Carpenter, T J Pedley - Kluwer, 2003 — Vol 72 of Fluid Mechanics and Its Applications — P 15-49

15 Клочков Б H, Кузнецова Е А Нелинейные режимы изменения формы упругой трубки с потоком жидкости в ней / / Из в РАН МЖГ. - 2000 - № 4 - С 46-55

16 Григорян С С, Саакян Ю 3, Цатурян А К О механизме генерации звуков короткова //ДАН СССР - 1980 - Т 251, № 3 -С 570-574

17 Quarteroni A , Tuven M, Veneziani A Computational vascular fluid dynamics problems, models and methods // Comp Visualization m Science - 2000 - Vol 2, No 4 - P 163-197

18 Pontrelli G, Rossom E Numerical modelling of the pressure wave propagation in the arterial flow // Int J Numer Meth Fluids — 2003 - Vol 43, No 6-7 - P 651-671

19 Characteristics of arterial wall shear stress which cause endothelmm-dependent vasodilatation m the anaesthetized dog /' H M Snow, F Markos, D O'Regan, К Pollock // J Physiology - 2001 - Vol 531, No 3 - P 843-848

20 Марков X M Оксид азота и сердечно-сосудистая система // Успехи физиол наук - 2001 - Т 32, № 3 - С 49-65

21 Pries A R, Reghn Б, Secomb Т W Structural response of microcirculatory networks to changes m demand information transfer by shear stress // Am J Physiol Heart Circ Physiol —2003 — Vol 284, No 6 - P H2204-2212

22 Furchgott R F Endothelium-denved relaxing factor discovery, early studies, and identification as nitric oxide // Les Prix Nobel 1998 — 1999 - P 226-243 - (The Nobel Foundation, Stockholm, Sweden)

23 Lancaster J R J Simulation of the diffusion and reaction of endogeneously produced nitric oxide // PNAS — 1994 — Vol 91, No 17 - P 8137-8141

24 Vaughn M W, Kuo L , Ьгао J С Effective diffusion distance of nitric oxide m the microcirculation // Am J Physiol Heart Circ Physiol - 1998 - Vol 274, No 5 - P H1705-1714

25 Серая И, Нарциссов P, Браун Г Математическое моделирование нестационарных пространственных градиентов оксида азота в мышечной стенке кровеносных сосудов // Биофизика — 2003 — Т 48, № 1 - С 91-96

26 Smith К M, Moore L С, Layton H E Advective transport of nitric oxide in a mathematical model of the afferent arteriole // Am J Physiol Renal Physiol - 2003 - Vol 284, No 5 - P F1080-1096

27 Zhang W, Edwards A Mathematical model of nitric oxide convection and diffusion in a renal medullary vas rectum //J Math Biology — 2006 - Vol 53, No 3 - P 1-36

28 Parthimos D, Edwards D H, Griffith T M Minimal model of arterial chaos generated by coupled intracellular and membrane Ca2+ oscillators // Am J Physiol Heart Circ Physiol — 1999 — Vol 277, No 3 - P H1119-1144

29 The myogenic response m isolated rat cerebrovascular arteries smooth muscle cell model / J Yang, J W Clark, R M Bryan, С Robertson // Med Eng Phys - 2003 - Vol 25, No 8 - P 691-709

30. Шестиков Д A , Цатурян А К Моделирование структуры прочно связанного комплекса актина и миозина методом молекулярной механики // Биофизика - 2006 - Т 51, № 1 - С 57-64

31 Rachev A A model of arterial adaptation to alterations m blood flow 11 J Elasticity - 2000 - Vol 61, No 1 - 3 - P 83-111

32 Регирер С A , Шадрина H X Элементарная модель сосуда со стенкой, чувствительной к механическим стимулам // Биофизика - 2002 - Т 47, № 5 - С 908-913

33 Payne S J, Moms Н J, Rowley ABA combined haemodynamic and biochemical model of cerebral autoregulation — Proc 27th IEEE EMBS conf - Shanghai, China 2005

34 Регирер С A , Шадрина H X Математические модели транспорта оксида азота в кровеносном сосуде // Биофизика — 2005 — Т 50, № 3 - С 515-536

35 Кудряшов Н А Аналитическая теория нелинейных дифференциальных уравнений — М -Ижевск ИКИ, 2004 — 360 с

36 Руденко О В, Робсмап В А Уравнение нелинейных волн в рассеивающей среде // ДАН - 2002 - Т 384 № 6 - С 755-759

37 The relationship between blood flow and diameter m the iliac artery of the anaesthetized dog the role of endothehum-derived relaxing factor and shear stress / H M Snow, S J McAuliffe, J A Moors, R Brownlie // Exp Physiol - 1994 - Vol 79, No 5 - P 635-645

38 Balashov S A , Mel'kumyants A M Changes m tone of the cat carotid artery m response to changes m rate of blood flow // Bulletin Exp Biol Med - 1984 - Vol 98, No 5 - P 1455-1458

Основные результаты диссертации представлены в работах

1 Кудряшов H А , Чернявский И Л , Нелинейные волны при течении жидкости в вязкоэластичной трубке // Изв РАН Механика жидкости и газа 2006 №1 С 54-67

2 Кудряшов H А , Чернявский И Л , Численное моделирование ауторегуляции кровотока в артерии // Изв РАН Механика жидкости и газа 2008 №1 С 38-56

3 Кудряшов H А , Синелыциков Д И , Чернявский И Л , Нелинейные эволюционные уравнения для описания возмущений в вязко-эластичной трубке // Нелинейная динамика 2008 Т 4 №1 С 69-86

4 Чернявский И Л , Численное исследование периодических решений обобщенного уравнения Курамото-Сивашинского со случайным источником // Научная сессия МИФИ-2004 Сб науч тр в 15 т M МИФИ, 2004 Т 7 С 106-108

5 Кудряшов H А , Чернявский И Л , Система уравнений течения крови в вязкоэластичном сосуде в квазиодномерном приближении и анализ ее методом скейлинга // Научная сессия МИФИ-2005 Сб науч тр в 16 т M МИФИ, 2005 Т 7 С 99-100

6 Кудряшов H А , Чернявский И Л , Модель авторегуляции течения крови в артерии с учетом эндотелий-зависимого фактора — оксида азота // Научная сессия МИФИ-2006 Сб науч тр в 16 т M МИФИ, 2006 Т 7 С 116-117

7 Кудряшов H А , Чернявский И Л , Динамическая модель ауторегуляции кровотока в тонкостенной артерии // Научная сессия МИФИ-2007 Сб науч тр в 16 т M МИФИ, 2007 Т 7 С 103-105

8 Chernyavsky I L , Kudryashov N A , Migita A V , Numerical simulation of waves described by the stochastic Kuramoto-Sivashmsky equation // XXXII International Summer School-Conference "Advanced Problems in Mechanics" С 65 (Санкт-Петербург, Репино июнь 2004)

9 Chernyavsky I L , Kudryashov N A , System of equations for nonlinear pressure waves 111 a viscoelastic vessel // XXXIII International Summer School-Conference "Advanced Problems m Mechanics" С 33 (Санкт-Петербург, Репино, июнь 2005)

10 Чернявский И Л , Математическая модель ауторегуляции течения крови в артерии // XIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2006' Т 4 С 87-88 (Москва, МГУ, апрель 2006)

11 К^дряшов Н А , Чернявский И Л , Численное моделирование процесса ауторегуляции потока крови в артерии //IX Всероссийский съезд по теоретической и прикладной механике Т 1 С 150-151 (Нижний Новгород, август 2006)

12 Chernyavsky I L , Kudryashov N А , Blood flow autoregulation by endothelium-derived relaxing factor - nitric oxide // 5th Physiological Flow Meeting P 19-20 (Imperial College London, UK, сентябрь 2007)

Подписано в печать 29 04 2008 г Печать трафаретная

Заказ № 361 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru

Введение

1 Математические модели взаимодействия стенки сосуда и потока крови

1.1 Особенности строения и функции стенки кровеносных сосудов

1.2 Зависимость давления крови от радиуса артерии.

1.3 Вывод уравнения состояния для вязкоэластичного сосуда с помощью вариационного подхода.

1.4 Гидродинамическое описание кровотока в сосудах.

1.5 Математические модели взаимодействия потока крови со стенкой артерии и методы их исследования.

1.6 Выводы по первому разделу

2 Нелинейные пульсовые волны при течении крови в артерии

2.1 Система уравнений для описания течения крови в вязко-эластичном сосуде.

2.2 Асимптотические методы анализа распространения пульсовых волн в сосудах.

2.3 Эволюционные уравнения для описания нелинейных пульсовых волн в крупных артериях.

2.4 Численное моделирование распространения возмущений в вязкоэластичном сосуде.

2.5 Выводы по второму разделу

3 Регуляция кровотока с помощью оксида азота в тонкостенной артерии

3.1 Механизм эндотелий-зависимого расслабления мышц в стенке артерии.

3.2 Основные предположения модели для описания процесса локальной ауторегуляции.

3.3 Динамическая система для описания адаптации артерии к изменению кровотока с учетом биохимических процессов

3.4 Исследование устойчивости равновесного состояния артерии

3.5 Качественный анализ динамической системы ауторегуляции

3.6 Выводы по третьему разделу.

4 Численное моделирование процесса ауторегуляции с учетом диффузии

4.1 Математическая модель локальной ауторегуляции с учетом диффузионно-кинетических процессов.

4.2 Система уравнений для описания течения крови в артерии, с учетом "активного" напряжения

4.3 Условие процесса ауторегуляции кровотока в тонкостенном сосуде.

4.4 Модель для описания расширения "пассивной" артерии

4.5 Стационарные распределения концентраций оксида азота и ионов кальция в сосудистой стенке.

4.6 Численное моделирование процесса ауторегуляции вблизи равновесного состояния артерии.

4.7 Выводы по четвертому разделу.

Объектом исследования диссертационной работы являются математические модели процессов распространения нелинейных волн и ауторе-гуляции при течении крови в артериях.

Актуальность работы. Сосуды кровеносной системы (артерии, арте-риолы) выполняют проводящую и демпфирующую функции [1-4]. Проводящая функция отвечает за транспорт крови обогащенной кислородом к различным органам и тканям, а демпфирующая функция приводит к сглаживанию импульсов давления.

Заболевания сердечно-сосудистой системы приводят к нарушению, как первой, так и второй функции. Так, атеросклероз есть нарушение проводимости вследствие отложений холестерина, сужения просвета артерии вплоть до окклюзии (полного перекрытия) сосуда, что приводит к ишемическим заболеваниям тканей. Атеросклеротический процесс поражает, в первую очередь, крупные артерии. Нарушением демпфирующей функции является артериосклероз, когда импульсы давления плохо сглаживаются из-за структурных изменений стенок сосудов, что приводит к повышению кровяного давления (гипертонии) и дополнительным разрушениям сосудов. Поэтому представляет интерес построение и анализ модели, учитывающей специфические свойства стенки сосуда.

Еще одной важной функцией кровеносных сосудов является регуля-торная функция, которая заключается в способности сосудов к изменению сопротивления, оказываемого потоку крови, за счет изменения своего диаметра [5]. Регуляторпая функция характерна для артерий среднего и малого калибра, вплоть до прекапилляров [6]. Глобальное или местное изменение сопротивления потоку крови позволяет ограничивать или селективно перераспределять кровоток между органами и тканями.

Исследование особенностей волновых процессов и ауторегуляции при течении крови в артериях может способствовать изучению развития многочисленных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Данное направление носит как фундаментальное, так и прикладное значение, поскольку понимание роли механических свойств артерии и биохимических процессов в ее стенке при адаптации к кровотоку дает возможность построения упрошенных математических моделей и программных комплексов, воссоздающих основные свойства кровотока в артерии. Характеристики кровотока, измеряемые с помощью современных методов доплеровской ультразвуковой и лазерной флоуметрии [6], могут быть проанализированы на предмет проявления сосудистых патологий путем их сравнения с результатами математического моделирования. Это позволяет создавать новые методы неинвазивной диагностики (без хирургического вмешательства) в клинической практике [7].

Изучение Т. Юнгом, Д. Дж. Кортевегом и А. И. Моэнсом [8,9] влияния таких механических свойств артерии как упругость и толщина ее стенки, а также плотность крови на скорость распространения пульсовой волны давления стимулировало последующие исследования в этом направлении. В большинстве ранних подходов при изучении кровотока в сосудах использовались линейные модели [10]. Однако, необходимость учета нелинейных эффектов отмечалась уже в работах [11-13]. Для описания взаимодействия стенки упругой трубки с потоком жидкости в ряде работ получены уравнения, связывающие давление в жидкости с радиусом трубки [14-17]. Анализ нелинейных одномерных замкнутых систем в длинноволновом приближении приводит к набору редуцированных уравнений [14,17-20]. Среди них имеются уравнения Буссинеска, Бюргерса, Кортевега - де Вриза и Кортевега - де Вриза — Бюргерса.

Влияние отражения волн давления на ветвлениях артерий изучено в работах [11,21,22]. Вопросы существования автоколебательных процессов при пережатии артерии и образования осциллирующих ударных фронтов при пережатии артерии (звуки Короткова), а также коллапса (схлопывания) некоторых кровеносных сосудов исследованы в работах [23-26].

Целый ряд работ посвящен численному решению задачи течения жидкости в вязкоупругих и упругих трубках с использованием метода конечных разностей [27] и конечных элементов, (см., например, обзорную работу А. Квартерони с соавторами [28]). При этом, высшие производные, отвечающие вязкоэластичным эффектам, не учитываются ввиду сложности численного моделирования [15]. Вместе с тем, вязкоэластичность стенки является важным фактором для демпфирования высокочастотных колебаний в потоке крови, что подчеркивалось, например, в работах Т. Педли и др. [11].

Наиболее частый подход к задаче моделирования кровообращения состоит в прямом переносе классических моделей гидродинамики течения жидкости в оболочках или эластичных трубках [14,15,29]. Но в ряде случаев, например, для резистивных артерий, имеющих мощный гладко-мышечный слой, необходимо учитывать различия обычной "пассивной" и "активной" трубок. Как отмечается в ряде работ, механическая природа локальной регуляции тонуса артериальной стенки при постоянном кровяном давлении обусловлена сдвиговым напряжением на его поверхности [5,30-33]. Один из возможных путей учета уникальных особенностей стенки артерии — рассмотрение механизма расширения сосуда (вазодиляции) под действием оксида азота (N0), выделяемого в эндо-телиальном слое клеток, выстилающих русло сосуда [5,34-38]. Это, так называемый, эндотелий-зависимый фактор расслабления гладких мышц - оксид азота (ЕБКР-ГТО), впервые обнаруженный в 1980 году Р. Фурч-готтом с соавторами [39,40]. Впоследствии, оксид азота был предложен в качестве универсальной сигнальной молекулы-посредника между эн-дотелиальным и гладкомышечным слоем.

Процесс диффузии оксида азота в сосудистой стенке впервые изучался в работах [41,42]. В последующих работах предложены различные модели диффузии, конвекции и реакции с участием оксида азота [38,43-45]. Моделирование мышечного сокращения, начатое А. Хиллом и А. Хаксли [46,47], развито в работах [48-52]. Математическая модель для процесса адаптации (ремоделирования) стенки артерии к длительному изменению характеристик кровотока представлена в [37]. В работе [53] регуляция кровотока описывается с помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений, с учетом временной задержкой. Упрошенная динамическая модель ауторегуляции, без учета диффузии оксида азота в стенке артерии, предложена в работе [54].

Наиболее полное описание современного состояния исследований, посвященных математическому описанию распределения оксида азота в стенке кровеносного сосуда и участия N0 в регуляторных реакциях, представлено в обзорной работе С. А. Регирера, Н. X. Шадриной [55], в которой подчеркивается отсутствие удовлетворительных экспериментальных и теоретических описаний, учитывающих одновременно биохимические процессы, протекающие в стенке сосуда, и активность гладких мышц стенки.

Несмотря на многолетний интерес к проблеме математического описания кровообращения, некоторые задачи остаются открытыми и малоизученными. При описании распространения возмущений в кровеносном сосуде часто не учитывается нелинейная вязкоэластичность материала стенки, существенная для описания демпфирующей функции артерии и объяснения формы пульсовых волн давления и расхода [11]. До настоящего времени, не существовало комплексных исследований процесса локальной регуляции кровотока, учитывающих гидродинамическое напряжение сдвига, действующего на стенку артерии, и протекающие в ней диффузионно-кинетические процессы [55,56]. Поэтому, эти вопросы требуют дополнительного изучения.

Целью диссертационной работы является исследование распространения пульсовых волн и изучение особенностей процесса ауторегуляции при течении крови в артерии.

Методы исследования. В диссертационной работе использовано сочетание аналитических и численных методов исследования. Для вывода математических моделей применялся вариационный подход, метод усреднения, элементы теории упругих оболочек и диффузионно-кинетических процессов. При анализе и упрощении полученных систем уравнений использовались подходы теории возмущений, метод многих масштабов и теория динамических систем. Для поиска точных решений нелинейных дифференциальных уравнений применялся метод "простейших" уравнений [57]. При нахождении численного решения задач, соответствующие математические модели аппроксимировались с помощью конечно-разностных одношаговых и итерационных методов.

В диссертационной работе решены следующие задачи:

• предложена математическая модель для описания течения крови в сосудах;

• получены нелинейные эволюционные уравнения для описания нелинейных волн давления в вязкоэластичном сосуде;

• найдены точные решения уравнений, описывающие распространение возмущений в артерии;

• изучены аналитические свойства динамической модели, описывающей процесс ауторегуляции кровотока в приближении тонкостенной артерии;

• проведено численное моделирование процесса локальной ауторегуляции с учетом диффузионно-кинетических процессов;

• выполнено сравнение результатов расчета с экспериментальными данными.

Научная новизна работы.

• Предложена математическая модель локальной ауторегуляции кровотока в артерии с помощью сдвигового напряжения, с учетом диффузионных процессов для оксида азота;

• Изучены случай регуляции кровотока в тонкостенном сосуде и случай пассивного расширения артерии под воздействием вазодилято-ров (сосудорасширяющих препаратов);

• Получено уравнение движения стенки нелинейно-вязкоэластичного сосуда с помощью вариационного подхода;

• Расширено семейство нелинейных эволюционных уравнений, используемых при описании распространения возмущений в вязко-эластичном сосуде;

• Найдены точные решения для описания нелинейных волн давления в артерии;

• Установлена роль вязкоэластичности в обеспечении устойчивости равновесного состояния артерии и проведено исследование влияния диссипативных процессов на демпфирующую функцию кровеносного сосуда.

Обоснованность и достоверность результатов работы определяется выбором математических моделей, основанных на законах сохранения, а также подтверждаются сравнением результатов численных расчетов с тестовыми точными решениями и экспериментальными данными.

Апробация работы. Основные результаты и положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих научных семинарах и конференциях: на семинаре кафедры прикладной математики МИФИ «Современные проблемы математики» в 2005 и 2006 годах; на семинаре Лаборатории информационных технологий Объединенного института ядерных исследований, Дубна, сентябрь 2007 года; на семинаре кафедры Гидромеханики МГУ под руководством A.B. Аксенова и А.Н. Голубятникова, сентябрь 2007 года; на IX всероссийском съезде по теоретической и прикладной механике, Нижний Новгород, Россия, август 2006; на XIII международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2006», МГУ, Москва, Россия, апрель 2006 года; на XXXII и XXXIII международной летней школе-конференции «Актуальные проблемы механики», Санкт-Петербург, Россия, июнь 2004 и 2005 года (АРМ-2004, АРМ-2005); на V съезде по физиологическим течениям, Империал Колледж, Лондон, Великобритания, сентябрь 2007 года; на ежегодной Научной Сессии МИФИ в 2004, 2005, 2006 и 2007 годах [58-66].

Практическая значимость работы. Получаемые в диссертационной работе модели могут быть использованы в клинической практике для диагностирования и прогнозирования развития патологических процессов в стенке артерии и при конструировании искусственных сосудов.

На защиту выносятся:

• математическая модель для описания течения крови в вязкоэла-стичном сосуде с учетом нелинейных механических свойств стенки;

• математическая модель для описания процесса локальной ауторе-гуляции кровотока с учетом сдвигового напряжения и биохимических реакций в стенке артерии;

• нелинейные эволюционные уравнения для описания пульсовых волн в потоке крови;

• точные решения семейства нелинейных эволюционных уравнений четвертого порядка для описания распространения волн давления в артерии;

• точные стационарные решения для концентраций основных реагентов процесса ауторегуляции;

• условие линейной устойчивости стационарного состояния в задаче локальной ауторегуляции;

• результаты численного моделирования процесса ауторегуляции кровотока в артерии.

Краткое содержание работы.

Первый раздел посвящен выводу математических моделей, которые будут детально рассмотрены в последующих главах. Представлен исторический обзор задач гемодинамики и развитие методов их исследования. Обсуждаются уравнения состояния, характеризующие соотношение между напряжениями и деформациями для биологических тканей стенки кровеносного сосуда. С помощью вариационного принципа наименьшего действия для полной механической энергии артерии получено уравнение связи давления крови и радиуса сосуда.

Приводятся профили осевых скоростей для двумерного аксиально-симметричного течения несжимаемой жидкости в вязкоэластичном сосуде. Учитываются установившиеся режимы для квазистационарного и пульсирующего потока. В квазиодномерном приближении получены гидродинамические уравнения сохранения массы и импульса, усредненные по поперечному сечению артерии.

Рассматриваются аналитические и численные подходы к изучению замкнутых систем уравнений, описывающих взаимодействие потока крови и сосудистой стенки для моделей различной размерности и в разных геометриях. Обсуждаются вычислительные сложности задач гемодинамики и перспективы сочетания аналитических и численных методов, позволяющих выделить существенные механические свойства артерии и определить их влияние на особенности кровотока.

Во втором разделе предложено описание методов анализа сформулированной в первом разделе системы уравнений течения несжимаемой жидкости в нелинейно-вязкоэластичном аксиально-симметричном сосуде. Предполагается, что течение характеризуется большими числами Рейнольдса и является докритическим, то есть скорость течения много меньше скорости распространения возмущений в потоке.

Для линеаризованной системы уравнений гемодинамики находится скорость Моэнса-Кортевега распространения волн давления, расхода и эластических волн в кровеносном сосуде. Выбираются безразмерные переменные и исходная система уравнений анализируется с привлечением математического аппарата теории возмущений и метода многих масштабов, учитывающих наличие малых параметров. Находится семейство нелинейных эволюционных уравнений для описания распространения длинноволновых возмущений (пульсовых волн) в сосуде.

Получены точные решения некоторых уравнений из этого семейства и приводится классификация влияния механических свойств модели на эволюцию возмущений в различных пространственно-временных масштабах. Представлено численное исследование волн, описываемых нелинейными эволюционными уравнениями, и выполнено сравнение различных типов диссипации при распространении пульсовой волны. Показано, что уравнение Бюргерса эффективно подавляет длинноволновые возмущения, а нелинейное уравнение четвертого порядка эффективно демпфирует более коротковолновые гармоники, сглаживая профиль волны. Тем самым подтверждается важность вязкоэластичности сосудистой стенки в осуществлении демпфирующей функции артерии.

В третьем разделе изучается процесс ауторегуляции кровотока с учетом вязкого сдвигового напряжения и биохимических реакций, протекающих в сосудистой стенке мелких артерий и артериол. Формулируется математическая модель для случая квазистационарного кровотока при постоянном трансмуральном давлении, включающая кинетические процессы для основных агентов: оксида азота, свободного кальция и миозина, и уравнение движения стенки, учитывающее активное мышечное напряжение. Осуществляется переход к безразмерным переменным.

Дается условие устойчивости по Ляпунову равновесного состояния линеаризованной динамической системы ауторегуляции. Численно определяются области значений параметра вязкости стенки для линейной устойчивости.

Анализируется поведение фазовых траекторий динамической системы вблизи положения равновесия. Показывается существование предельных циклов и нерегулярных осцилляций радиуса и концентраций в стенке сосуда для области нелинейной устойчивости, где величина вязкоэластичности выступает в качестве бифуркационного параметра.

Четвертый раздел содержит результаты исследования математической модели ауторегуляции, являющейся развитием динамической модели из третьего раздела. Рассматривается процесс регуляции просвета кровеносного сосуда, обусловленный чувствительностью стенки к сдвиговому напряжению, в рамках двуслойной диффузионно-кинетической модели. Определяются граничные и начальные условия для процесса ауторегуляции и выбираются безразмерные переменные.

Находится условие на характерную толщину стенки сосуда (калибр артерии), определяющее применимость приближения тонкостенной артерии. Методами аналитической теории дифференциальных уравнений получается точное решение, описывающее резкое расслабление артерии, которое использовано при тестировании разностной схемы. Находятся точные решения задачи ауторегуляции, соответствующие положению равновесия артерии. Стационарные распределения концентраций основных реагентов приводятся в работе в виде графиков.

Приведены результаты численного моделирования процесса ауторегуляции. Показан переход системы' в новое равновесное состояние при изменении уровня кровотока. Сравнение зависимости диаметра артерии от уровня кровотока, полученной в результате серии расчетов, дает удовлетворительное согласие с экспериментальными данными.

В приложение вынесено описание численных методов, использованных при моделировании волн, описываемых нелинейными эволюционными уравнениями, и системы уравнений локальной ауторегуляции сдвиговым напряжением.

Основные результаты диссертации представлены в работах:

1. Кудряшов H.A., Чернявский И.Л. Нелинейные волны при течении жидкости в вязкоэластичной трубке // Изв. РАН Механика жидкости и газа. 2006. №1. С. 54-67.

2. Кудряшов H.A., Чернявский И.Л. Численное моделирование ауторегуляции кровотока в артерии // Изв. РАН Механика жидкости и газа. 2008. №1. С. 38-56.

3. Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A. A mathematical model for autoregulation of the arterial lumen by endothelium-derived relaxing factor // Advanced Science Letters. 2008. Vol. 1.

4. Чернявский И.Л., Численное исследование периодических решений обобщенного уравнения Курамото-Сивашинского со случайным источником // Научная сессия МИФИ-2004: Сб. науч. тр. в 15 т. М.:МИФИ, 2004. Т. 7. С. 106-108.

5. Кудряшов H.A., Чернявский И.Л. Система уравнений течения крови в вязкоэластичном сосуде в квазиодномерном приближении и анализ ее методом скейлинга // Научная сессия МИФИ-2005: Сб. науч. тр. в 16 т. М.:МИФИ, 2005. Т. 7. С. 99-100.

6. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Модель авторегуляции течения крови в артерии с учетом эндотелий-зависимого фактора — оксида азота // Научная сессия МИФИ-2006: Сб. науч. тр. в 16 т. М.:МИФИ, 2006. Т. 7. С. 116-117.

7. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Динамическая модель ауторегу-ляции кровотока в тонкостенной артерии // Научная сессия МИФИ-2007: Сб. науч. тр. в 16 т. М.:МИФИ, 2007. Т. 7. С. 103-105.

8. Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A., Migita A.V., Numerical simulation of waves described by the stochastic Kuramoto-Sivashinsky equation // XXXII International Summer School-Conference "Advanced Problems in Mechanics". C. 65 (Санкт-Петербург, Репино, июнь 2004).

9. Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A. System of equations for nonlinear pressure waves in a viscoelastic vessel // XXXIII International Summer School-Conference "Advanced Problems in Mechanics". C. 33 (Санкт-Петербург, Репино, июнь 2005).

10. Чернявский И.Л. Математическая модель ауторегуляции течения крови в артерии // XIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2006". Т. 4. С. 87-88 (Москва, МГУ, апрель 2006).

11. Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л., Численное моделирование процесса ауторегуляции потока крови в артерии //IX Всероссийский съезд по теоретической и прикладной механике. Т. 1. С. 150-151 (Нижний Новгород, август 2006).

12. Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A. Blood flow autoregulation by endo-thelium-derived relaxing factor - nitric oxide // 5th Physiological Flow Meeting. P. 19-20. (Imperial College London, UK, сентябрь 2007)

I. Математические модели взаимодействия стенки сосуда и потока крови

Задачами биомеханики и, в частности, гидродинамики крови (гемодинамики) исследователи интересуются уже более трехсот лет, начиная с открытия Уильямом Гарвеем замкнутой системы кровообращения в 1615 году. Примечательно, что к необходимости существования невидимой невооруженным глазом сети капилляров как недостающего звена между артериальной и венозной системой Гарвей пришел логическим путем, оценив расход крови сердцем в предположении выделенного направления течения [4]. В 1775 году Леонард Эйлер представил Санкт-Петербургской академии наук основополагающую работу по математическому описанию течения крови в артериях. Томас Юнг в 1808 и независимо от него Дидерик Кортевег и Адриан Моэнс в 1878, а также Горас Ламб в 1898 получили оценку для скорости распространения пульсовой волны в артерии в рамках линейного приближения течения невязкой жидкости в тонкостенной упругой трубке [8,9,67,68].

Многие законы физики были открыты при изучении функционирования организма человека. Даниил Бернулли опубликовал в 1738 одноименный закон гидродинамики идеальной жидкости, открытый им совместно с Л. Эйлером при изучении связи скорости течения и давления -крови в артерии [69]. Томас Юнг сформулировал принцип интерференции волн в 1801, начав с исследования механики вибраций для объяснения генерации голоса у человека. Жан Пуазейль открыл закон установившегося ламинарного течения вязкой жидкости в 1838 году, изучая кровоток в тонких сосудах. Бальтазар Ван-дер-Поль в 1929 году использовал предложенный им нелинейный осциллятор для электрической модели работы сердца [70].

Одним из первых напрямую измерил давление и скорость крови в артерии Стивен Гейлс в 1727 году. Он также определил податливость стенки аорты и разработал первую теорию, развитую позднее Отто Франком и называемую windkessel-эффсктом [71], которая объясняет преобразование исходящего из сердца пульсирующего кровотока в более сглаженный поток с помощью эластических свойств стенок сосудов, где стенки аорты и других крупных артерий выступают в роли компрессионных камер [4].

Основные результаты диссертационной работы следующие:

1. Получены уравнение, связывающее давление и радиус при течении жидкости в нелинейно-вязкоэластичном сосуде, и квазиодномерные уравнения гидродинамики, усредненные по сечению сосуда, для описания квазистационарного и нестационарного потока;

2. Сформулирована математическая модель для описания движения стенки артерии и кровотока в аксиально-симметричных вязкоэла-стичных кровеносных сосудах, с учетом их основных механических свойств;

3. Найдено семейство нелинейных эволюционных уравнений, описывающих распространение возмущений радиуса, давления и скорости течения крови в различных пространственно-временных масштабах и при различных порядках малости коэффициентов математической модели;

4. Изучены свойства нелинейных эволюционных уравнений, полученных с помощью метода многих масштабов и асимптотических разложений, и влияние механических свойств артерии на эволюцию волн давления и расхода крови;

5. Найдены точные решения нелинейного дифференциального уравнения четвертого порядка, описывающего вязкоэластичные свойства артерии;

6. Предложены уравнения для описания биохимических реакций в стенке артерии, сопровождающих процесс регуляции просвета сосуда с помощью активного мышечного напряжения, согласно механизму БОБР-Ш;

7. Сформулированы динамическая и диффузионно-кинетическая модели для описания процесса локальной ауторегуляции диаметра артерии, обусловленного сдвиговым напряжением;

8. Получено достаточное условие линейной устойчивости стационарного состояния мелких артерий и артериол, определяемое формулой (3.30);

9. Найдены распределения концентраций ключевых реагентов: оксида азота, ионов кальция и фосфорилированного миозина в стационарном случае и точное решение в форме кинка, описывающее пассивное расширение артерии в случае полного расслабления мышц стенки;

10. Изучены временная задержка в реакции артерии при изменении среднего расхода крови, низкочастотные затухающие осцилляции ее радиуса, и влияние вязкоэластичности сосудистой стенки на демпфирующую и регуляторную функции артерии.

Заключение

1. O'Rourke М. Mechanical principles in arterial disease // Hypertension. 1995. — Vol. 26, No. 1. - P. 2-9.

2. Лондон Ж. M. Ремоделирование артерий и артериальное давление у больных с уремией // Нефрология и диализ. — 2000. — Т. 2, № 3. — 11 с.

3. Поливода С. Н., Черепок А. А. Ремоделирование артериальных сосудов у больных с гипертонической болезнью // Укр. ж. кардиологии.- 2003.- № 6.- 9 с.

4. Fung Y. С. Biomechanics: Mechanical Properties of Living Tissues. — 2nd edition. — New York: Springer-Verlag., 1993. — 592 p.

5. Мелкумянц A. M., Балашов С. А. Механочувствительность артериального эндотелия. — Тверь: Триада, 2006. — 208 с.

6. Лазерная доплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. / Под ред. А. И. Крупаткина, В. В. Сидорова.— М.: Медицина, 2005.- 256 с.

7. Kizilova N. N. Reflection of pulse waves and resonance characteristics of arterial beds // Fluid Dynamics. — 2003. Vol. 38, No. 5. - P. 772781.

8. Young T. The croonian lecture: On the functions of the heart and arteries // Phil. Trans. Roy. Soc. London. 1809. - Vol. 99. - P. 1-31.

9. Korteweg D. J. Over de voortplantingsnelheid van golven in elastische buizen (On the propagation of waves in elastic tubes): Acad.proefschrift / Universiteit van Amsterdam. — The Netherlands, Leiden: Van Doesburgh, 1878. 166 p.

10. Кокс P. Г. Сравнение моделей артериального движения крови, основанных на линеаризованных теориях распространения волн // Гидродинамика кровообращения / Под ред. С. А. Регирера. — М.: Мир, 1971. С. 43-60.

11. Механика кровообращения / К. Каро, Т. Педли, Р. Шротер, У. Сид. М.: Мир, 1981. - 624 с.

12. Регирер С. А. Некоторые вопросы гидродинамики кровообращения // Гидродинамика кровообращения / Под ред. С. А. Регирера. М.: Мир, 1971. - С. 252-258.

13. Miekisz S. Non-linear theory of viscous flow in elastic tubes // Phys. Med. Biology. 1961. - Vol. 6, No. 1. - P. 103-109.

14. Canic S., Mikelic A. Effective equations modeling the flow of a viscous incompressible fluid through a long elastic tube arising in the study of blood flow through small arteries // SI AM J. Appl. Dyn. Syst.— 2003. Vol. 2, No. 3. - P. 431-463.

15. Formaggia L., Lamponi D., Quarteroni A. One-dimensional models for blood flow in arteries // J. Eng. Math. — 2003,— Vol. 47, No. 3-4.— P. 251-276.

16. Nardinocchi P., Pontrelli G., Teresi L. A one-dimensional model for blood flow in prestressed vessels // Eur. J. Mech. A/Solids. — 2005. — Vol. 24, No. l.-P. 23-33.

17. Demiray H. On some nonlinear waves in fluid-filled viscoelastic tubes: weakly dispersive case // Commun. Nonlin. Sci. Num. Simulation. — 2005. Vol. 10, No. 4. - P. 425-440.

18. Cascaval R. C. Variable coefficient KdV equations and waves in elastic tubes // Evolution Equations / Ed. by G. R. Goldstein, R. Nagel,

19. S. Romanelli. — Marcel Dekker, 2003. — Vol. 234 of Lecture Notes in Pure and Appl. Math. — 440 p.

20. Волобуев A. H. Течение жидкости в трубках с эластичными стенками (обзоры актуальных проблем) // Успехи физических наук. — 1995. Т. 165, № 2. - С. 177-186.

21. Paquerot J.-F., Remoissenet М. Dynamics of nonlinear blood pressure waves in large arteries // Phys. Lett. A. — 1994. — Vol. 194, No. 1-2. — P. 77-82.

22. Taylor M. G. The input impedance of an assembly of randomly branching elastic tubes // Biophys. J. — 1966. — Vol. 6, No. 1. — P. 2951.

23. Kizilova N. N. Modeling of intraorgan arterial vasculature. II. Propagation of pressure waves // Biophysics.— 2007.— Vol. 52, No. 1,- P. 77-82.

24. Ланда П. С. К теории акустического метода измерения кровяного давления // Акустический журнал. — 1992. — Т. 38, № 4. — С. 716723.

25. Ней М., Jensen О. Е. Flow Past Highly Compliant Boundaries and in Collapsible Tubes / Ed. by P. W. Carpenter, T. J. Pedley. Kluwer, 2003. — Vol. 72 of Fluid Mechanics and Its Applications. — P. 15-49.

26. Клочков Б. И., Кузнецова Е. А. Нелинейные режимы изменения формы упругой трубки с потоком жидкости в ней // Изв. РАН. МЖГ. 2000. - № 4. - С. 46-55.

27. Григорян С. С., Саакян Ю. 3., Цатурян А. К. О механизме генерации звуков короткова // ДАН СССР. 1980.- Т. 251, № 3.-С. 570-574.

28. Кунделев А. Ю. Гидроупругое деформирование физически нелинейных цилиндрических оболочек: Дис. канд. техн. наук / Институтпроблем машиностроения им. А. Н. Подгорного НАН Украины. — Харьков, 2003. — 133 с.

29. Quarteroni A., Tuveri М., Veneziani A. Computational vascular fluid dynamics: problems, models and methods // Сотр. Visualization in Science. 2000. - Vol. 2, No. 4. - P. 163-197.

30. Pontrelli G., Rossoni E. Numerical modelling of the pressure wave propagation in the arterial flow // Int. J. Numer. Meth. Fluids. — 2003. Vol. 43, No. 6-7. - P. 651-671.

31. Марков X. M. Оксид азота и сердечно-сосудистая система // Успехи физиол. наук. 2001. - Т. 32, № 3. - С. 49-65.

32. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo / R. Joannides, W. E. Haefeli, L. binder et al. // Am. Heart Association: Circulation.— 1995.— Vol. 91, No. 5,- P. 1314-1319.

33. Rubanyi G. M., Romero J. C., Vanhoutte P. M. Flow-induced release of endothelium-derived relaxing factor // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1986. - Vol. 250, No. 6. - P. H1145-1149.

34. Kamiya A., Togawa T. Adaptive regulation of wall shear stress to flow change in the canine carotid artery // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1980. - Vol. 239, No. 1. - P. H14-21.

35. Characteristics of arterial wall shear stress which cause endothelium-dependent vasodilatation in the anaesthetized dog / H. M. Snow, F. Markos, D. O'Regan, K. Pollock // J. Physiology. 2001.- Vol. 531, No. 3. - P. 843-848.

36. Buchanan J. E., Phillis J. W. The role of nitric oxide in the regulation of cerebral blood flow // Brain. Res.— 1993.— Vol. 610, No. 2.— P. 248-255.

37. Rachev A. A model of arterial adaptation to alterations in blood flow // J. Elasticity. 2000. - Vol. 61, No. 1 - 3. - P. 83-111.

38. Smith К. M., Moore L. C., Layton H. E. Advective transport of nitric oxide in a mathematical model of the afferent arteriole // Am. J. Physiol. Renal. Physiol 2003. - Vol. 284, No. 5. - P. F1080-1096.

39. Furchgott R. F., Zawadzki J. V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. — 1980. Vol. 288, No. 5789. - P. 373-376.

40. Furchgott R. F. Endothelium-derived relaxing factor: discovery, early studies, and identification as nitric oxide // Les Prix Nobel 1998.— 1999,- P. 226-243. (The Nobel Foundation, Stockholm, Sweden).

41. Lancaster J. R. J. Simulation of the diffusion and reaction of endogeneously produced nitric oxide // PNAS.— 1994.— Vol. 91, No. 17.-P. 8137-8141.

42. Vaughn M. W., Kuo L., Liao J. C. Effective diffusion distance of nitric oxide in the microcirculation // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 1998. Vol. 274, No. 5. - P. H1705-1714.

43. Sherratt J., Weller R., Savill N. Modelling blood flow regulation by nitric oxide in psoriatic plaques // Bulletin Math. Biology. — 2002. — Vol. 64, No. 4. P. 623-641.

44. Серая И., Нарциссов PБраун Г. Математическое моделирование нестационарных пространственных градиентов оксида азота в мышечной стенке кровеносных сосудов // Биофизика. — 2003. — Т. 48, № 1.-С. 91-96.

45. Zhang W., Edwards A. Mathematical model of nitric oxide convection and diffusion in a renal medullary vas rectum // J. Math. Biology.— 2006. Vol. 53, No. 3. - P. 1-36.

46. Hill A. V. The heat of shortening and the dynamic constants of muscle // Proc. Royal Soc. London. В. — 1938. — Vol. 126, No. 843.' — P. 136-195.

47. Huxley A. F. Muscle structure and theories of contraction // Prog. Biophys. Biophys. Chem. 1957. - Vol. 7. - P. 255-318.

48. Регирер С. А., Руткевич И. M., Усик П. И. Модель сосудистого тонуса // Механика полимеров. — 1975. — № 4. — С. 585-589.

49. Parthimos D., Edwards D. Н., Griffith Т. М. Minimal model of arterial chaos generated by coupled intracellular and membrane Ca2+ oscillators // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 1999.— Vol. 277, No. 3.-P. H1119-1144.

50. The myogenic response in isolated rat cerebrovascular arteries: smooth muscle cell model / J. Yang, J. W. Clark, R. M. Bryan, C. Robertson // Med. Eng. Phys. 2003. - Vol. 25, No. 8. - P. 691-709.

51. Muscle force is generated by myosin heads stereospecifically attached to actin / S. Y. Bershitsky, A. K. Tsaturyan, O. N. Bershitskaya et al. // Nature. 1997. - Vol. 388, No. 6638. - P. 186-190.

52. Шестиков Д. А., Цатурян А. К. Моделирование структуры прочно связанного комплекса актина и миозина методом молекулярной механики // Биофизика. 2006. - Т. 51, № 1. — С. 57-64.

53. Регирер С. А., Шадрина Н. X. Элементарная модель сосуда со стенкой, чувствительной к механическим стимулам // Биофизика. — 2002. Т. 47, № 5. - С. 908-913.

54. Payne S. J., Morris Н. J., Rowley А. В. A combined haemodynamic and biochemical model of cerebral autoregulation. — Proc. 27th IEEE EMBS conf. Shanghai, China: 2005.

55. Регирер С. А., Шадрина Н. X. Математические модели транспорта оксида азота в кровеносном сосуде // Биофизика. — 2005.— Т. 50, № 3. С. 515-536.

56. Быкова А. А., Регирер С. А. Математические модели в механике мочевой системы (обзор) // Изв. РАН. МЖГ.— 2005.— № 1,— С. 4-23.

57. Kudryashov N. A. Simplest equation method to look for exact solutions of nonlinear differential equations // Chaos, Solitons and Fractals. — 2005. Vol. 24, No. 5. - P. 1217-1231.

58. Чернявский И. Л. Численное исследование периодических решений обобщенного уравнения Курамото-Сивашинского со случайным источником // Научная сессия МИФИ-2004: Сб. науч. тр. в 15 т.— Т. 7. М.: МИФИ, 2004. - С. 106-108.

59. Кудряшов Н. А., Чернявский И. Л. Система уравнений течения крови в вязкоэластичном сосуде в квазиодномерном приближении и анализ ее методом скейлинга // Научная сессия МИФИ-2005: Сб. науч. тр. в 16 т. Т. 7. - М.: МИФИ, 2005. - С. 99-100.

60. Chernyavsky I. L., Kudryashov N. A. System of equations for nonlinear pressure waves in a viscoelastic vessel // XXXIII International Summer School-Conference "Advanced Problems in Mechanics". — Санкт-Петербург, Репино: 2005.- С. 33.

61. Кудряшов Н. А., Чернявский И. Л. Модель авторегуляции течения крови в артерии с учетом эндотелий-зависимого фактора оксида азота // Научная сессия МИФИ-2006: Сб. науч. тр. в 16 т. — Т. 7. — М.: МИФИ, 2006.-С. 116-117.

62. Чернявский И. Л. Математическая модель ауторегуляции течения крови в артерии // XIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2006". — Т. 4. — М.: МГУ, 2006.- С. 87-88.

63. Кудряшов Н. А., Чернявский И. Л. Численное моделирование процесса ауторегуляции потока крови в артерии //IX Всероссийский съезд по теоретической и прикладной механике. — Т. 1.— Нижний Новгород: 2006.- С. 150-151.

64. Кудряшов Н. А., Чернявский И. Л. Динамическая модель ауторегуляции кровотока в тонкостенной артерии // Научная сессия МИФИ-2007: Сб. науч. тр. в 16 т.- Т. 7.- М.: МИФИ, 2007,-С. 103-105.

65. Chernyavsky I. L., Kudryashov N. A. Blood flow autoregulation by endothelium-derived relaxing factor nitric oxide // 5th Physiological Flow Meeting. - Imperial College London, UK: 2007. - P. 19-20.

66. Moens A. I. Ueber die Pulscurve (About the pulse curve) // E. J. Brill, Leiden, The Netherlands. — 1878.

67. Lamb H. On the velocity of sound in a tube as affected by the elasticity of the walls // Mem. Proc. Manchester Lit. Philos. Soc. — 1898. — Vol. 42, No. 9. P. 1-16.

68. Frank O. Die Grundform des arteriellen Pulses (The basic shape of the arterial pulse) // Zeitschrift für Biologie. — 1899. — Vol. 37. — P. 483526.

69. Pedley T. J. Mathematical modelling of arterial fluid dynamics // J. Eng. Math. 2003. - Vol. 47, No. 3 - 4. - P. 419-444.

70. McDonald D. A. Blood flow in arteries. — 2nd edition. — London: Edward Arnold, 1974. 512 p.

71. Melkumyants A., Balashov S., Khayutin V. Control of arterial lumen by shear stress on endothelium // News Physiol. Sci. — 1995. — Vol. 10, No. 5. P. 204-210.

72. Reneman R. S., Arts T., Hoeks A. P. G. Wall shear stress an important determinant of endothelial cell function and structure - in the arterial system in vivo // J. Vase. Res. — 2006. — Vol. 43, No. 3. — P. 251-269.

73. Kappel F., Peer R. O. A mathematical model for fundamental regulation processes in the cardiovascular system //J. Math. Biology. — 1993. Vol. 31, No. 6. - P. 611-631.

74. Blood pressure and blood flow variation during postural change from sitting to standing: model development and validation / M. S. Olufsen, J. T. Ottesen, H. T. Tran et al. // J. Appl. Physiol. 2005. - Vol. 99, No. 4.- P. 1523-1537.

75. Pries A. R., Reglin B., Secomb T. W. Structural response of microcirculatory networks to changes in demand: information transfer by shear stress // Am. J. Physiol Heart. Circ. Physiol — 2003. — Vol. 284, No. 6. P. H2204-2212.

76. Langewouters G., Wesseling K., Goedhard W. The static elastic properties of 45 human thoracic and 20 abdominal aortas in vitro and the parameters of a new model //J. Biomech.— 1984.— Vol. 17, No. 6. P. 425-435.

77. Hayashi K. Experimental approaches on measuring the mechanical properties and constitutive laws of arterial walls //J. Biomech. Eng. — 1993. Vol. 115, No. 4B. - P. 481-488.

78. Gupta В. S., Kasyanov V. A. Biomechanics of human common carotid artery and design of novel hybrid textile compliant vascular grafts // J. Biomed. Mater. Res. 1997. - Vol. 34, No. 3. - P. 341-349.

79. Zhou J., Fung Y. C. The degree of nonlinearity and anisotropy of blood vessel elasticity // PNAS. 1997. - Vol. 94, No. 26. - P. 14255-14260.

80. A stress-strain relation for a rat abdominal aorta / H. Demiray, H. Weizsäcker, К. Pascale, H. Erbay // J. Biomech. — 1988. Vol. 21, No. 5. - P. 369-374.

81. Ландау JI. Д., Лифшиц Е. М. Теоретическая физика. Т. 7. Теория упругости. — М.:Физматлит, 2001. — 264 с.

82. Ландау Л. Д., Лифшиц Е. М. Теоретическая физика. Т. 6. Гидродинамика. — М.:Физматлит, 2001. — 736 с.

83. Ottesen J. Valveless pumping in a fluid-filled closed elastic tubesystem: one-dimensional theory with experimental validation // J. Math. Biology. 2003. - Vol. 46, No. 4. - P. 309-332.

84. Womersley J. R. Oscillatory flow in arteries: the constrained elastic tube as a model of arterial flow and pulse transmission // Physics in Medicine and Biology. 1957. - Vol. 2, No. 2. — P. 178-187.

85. Womersley J. R. Method for the calculation of velocity, rate of flow and viscous drag in arteries when the pressure gradient is known // J. Physiol. 1955. - Vol. 127, No. 3. - P. 553-563.

86. Педли Т. Гидродинамика крупных кровеносных сосудов. — М.: Мир, 1983. 400 с.

87. Аксенов А. В. Нелинейные периодические волны в газоподобных средах: Дис. д-ра физ.-мат. наук: 01.02.05 / Механико-математический ф-т МГУ им. М.В. Ломоносова. — Москва, 2004. — 242 с.

88. Olufsen M. S. Structured tree outflow condition for blood flow in larger systemic arteries // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 1999. — Vol. 276, No. 1.- P. H257-268.

89. Методика математического моделирования сердечно-сосудистой системы / М. В. Абакумов, И. В. Ашметков, Н. Б. Есикова и др. // Матем. моделирование. — 2000. — Т. 12, № 2. — С. 106—117.

90. Математическое моделирование кровообращения на основе программного комплекса CUSS / А. П. Фаворский, И. В. Ашметков, А. . Буничева и др. // Компьютерные модели и прогресс медицины. — М.: Наука, 2001. 300 с.

91. Multiscale modelling of the circulatory system: a preliminary analysis / L. Formaggia, F. Nobile, A. Quarteroni, A. Veneziani // Comput. Visual. Sci. 1999. - Vol. 2, No. 2 - 3. - P. 75-83.

92. Pontrelli G. A multiscale approach for modelling wave propagation in an arterial segment // Comput. Meth. Biomech. Biomed. Eng. — 2004. — Vol. 7, No. 2. P. 79-89.

93. Su С. H., Gardner C. S. Korteweg-de Vries equation and generalizations. III. Derivation of the Korteweg-de Vries equation and Burgers equation // J. Math. Phys. 1969. - Vol. 10, No. 3. - P. 536539.

94. Лэм Д. Л. Введение в теорию солитонов / Под ред. В. Е. Захарова. — Меркурий-пресс, 2000. — 294 с.

95. Grotberg J. В., Jensen О. Е. Biofluid mechanics in flexible tubes // Ann. Rev. Fluid Mech. 2004. - Vol. 36, No. 1. - P. 121-147.

96. Jensen О. E. Physiological fluid dynamics // Summer School Program Introduction to Mathematical Medicine / University of Waterloo. — 2003.-July 21-26.- 32 p.

97. Кудряшов Н. А., Чернявский И. Л. Нелинейные волны при течении жидкости в вязкоэластичной трубке // Изв. РАН. МЖГ. — 2006. — № 1.-С. 54-67.

98. Вицлеб Э. Функции сосудистой системы // Физиология человека: в 3-х томах / Под ред. Р. Шмидта, Г. Тевса. М.: Мир, 1996. — Т. 2. — С. 498-566.

99. Кудряшов Н. А., Синелъщиков Д. И., Чернявский И. Л. Нелинейные эволюционные уравнения для описания возмущений в вязкоэластичной трубке // Нелинейная динамика. — 2007. — (направлена в печать).

100. CRC Handbook of Engineering Tables / Ed. by R. C. Dorf. CRC Press, 2003. — Vol. 32 of Electrical Engineering Handbook. — 656 p.

101. Кудряшов H. А. Точные солитонные решения обобщенного эволюционного уравнения волновой динамики // Прикл. мат. мех.— 1988. Т. 52, № 3. - С. 465-470.

102. Kudryashov N. A. Exact solutions of the generalized Kuramoto-Sivashinsky equation // Phys. Lett. A. — 1990.— Vol. 147, No. 5-6.-P. 287-291.

103. Kudryashov N. A., Zargaryan E. D. Solitary waves in active-dissipative dispersive media // J. Phys. A: Math. Gen. 1996. - Vol. 29, No. 24. -P. 8067-8077.

104. Kliakhandler I. L., Porubov A. V., Velarde M. G. Localized finite-amplitude disturbances and selection of solitary waves // Phys. Rev. E. 2000. - Vol. 62, No. 4. - P. 4959-4962.

105. Hopf E. The partial differential equation щ + иих = (i uxx // Commun. Pure Appl. Math. 1950. - Vol. 3, No. 3. - P. 201-230.

106. Cole J. D. On a quasi-linear parabolic equation occurring in aerodynamics // Quart. Appl. Math. 1951. - Vol. 9, No. 3. - P. 225236.

107. Method for solving the Korteweg-de Vries equation / C. S. Gardner, J. M. Greene, M. D. Kruskal, R. M. Miura // Phys. Rev. Lett. — 1967. — Vol. 19, No. 19. P. 1095-1097.

108. Руденко О. В., Робсман В. А. Уравнение нелинейных волн в рассеивающей среде // ДАН. 2002. - Т. 384, № 6. - С. 755-759.

109. Кудряшов Н. А. Аналитическая теория нелинейных дифференциальных уравнений. — М.-Ижевск: ИКИ, 2004. — 360 с.

110. Kudryashov N. A., Demina М. V. Polygons of differential equations for finding exact solutions // Chaos, Solitons and Fractals. — 2007. — Vol. 33, No. 5.- P. 1480-1496.

111. Weiss J., Tabor M., Carnevale G. The Painleve property for partial differential equations // J. Math. Phys. — 1983.— Vol. 24, No. 3.— P. 522-526.

112. Kudryashov N. A. On types of nonlinear nonintegrable equations with exact solutions // Phys. Lett. A. — 1991. — Vol. 155, No. 4-5. P. 269275.

113. Kudryashov N. A. Method for deriving rational solutions of some nonlinear evolution equations // J. Phys. A: Math. Gen. — 1997. — Vol. 30, No. 15.- P. 5445-5453.

114. Ланда П. С. Нелинейные колебания и волны. — М.: Наука-Физматлит, 1997. — 496 с.

115. Ньюэлл А. Солитоны в математике и физике. — М.: Мир, 1989. — 323 с.

116. Абловиц М., Сигур X. Солитоны и метод обратной задачи. — М.: Мир, 1987. 480 с.

117. Кудряшов Н. А., Чернявский И. Л. Численное моделирование ауто-регуляции кровотока в артерии // Изв. РАН. МЖГ.— 2008.— № 1.-С. 38-56.

118. Lopata R. G. P. Say NO to atherosclerosis modelling the role of NO in vasodilation and vascular dysfunction: Practical Training Report 02/BMT/S05: Eindhoven University of Technology, 2002.

119. Murray J. D. Mathematical Biology. I: An Introduction. — 3rd edition. — Springer, 2004. — Vol. 17 of Interdisciplinary Applied Mathematics. — 551 p.

120. Карташев А. П., Рождественский Б. JI. Обыкновенные дифференциальные уравнения и основы вариационного исчисления. — 2-е изд. М.: Наука, 1980. - 288 с.

121. Данилов Ю. А. Лекции по нелинейной динамике. Элементарное введение. Синергетика: от прошлого к будущему. — 2-е изд. — М.: УРСС, 2006. 208 с.

122. Анищенко В. С. Знакомство с нелинейной динамикой. — 2-е изд. — М.-Ижевск: ИКИ, 2002.- 144 с.

123. Parthimos D., Edwards D. Н., Griffith Т. М. Shil'nikov homoclinic chaos is intimately related to type-Ill intermittency in isolated rabbit arteries: Role of nitric oxide // Phys. Rev. E. 2003. - Vol. 67, No. 5. — P. 051922-051927.

124. Li J. K.-J. Dynamics of the Vascular System. — World Scientific, 2004. — Vol. 1 of Bioengineering and Biomedical Engineering. — 272 p.

125. Balashov S. A., Mel'kumyants A. M. Changes in tone of the cat carotid artery in response to changes in rate of blood flow // Bulletin Exp. Biol. Med. 1984. - Vol. 98, No. 5. - P. 1455-1458.

126. Reverse arterial wall shear stress causes nitric oxide-dependent vasodilatation in the anaesthetised dog / F. Markos, B. Hennessy, M. Fitzpatrick et al. // Pjiugers Archiv Eur. J. Physiol— 2002,— Vol. 445, No. l.-P. 51-54.