автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое моделирование двигательного аппарата живых клеток

%

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Ня ппавах рукописи

ии34ЭОЭ72

КРИВОВИЧЕВ Герасим Владимирович

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА ЖИВЫХ КЛЕТОК

05.1.'!.18 — математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

2 8 ННВ 20Ю

Санкт-Петербург 2009

003490972

Работа выполнена на кафедре моделирования электромеханических и компьютерных систем факультета прикладной математики - процессов управления Санкт-Петербургского государственного университета

Научный руководитель:

доктор физико-математических наук, профессор Трегубое Владимир Петрович

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, Покровский Андрей Николаевич

кандидат физико-математических наук, профессор

Смольников Борис Александрович

Ведущая организация:

Институт механики МГУ (г. Москва)

Защита состоится « ^ » (p&é'^a-^ij. 2010 г. в часов на заседании совета Д.212.232.50 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199034, Санкт-Петербург, В.О., Университетская наб., 7/9, Менделеевский Центр.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. М. Горького Санкт-Петербургского государственного университета по адресу: 199034, Санкт-Петербург, В.О., Университетская наб., 7/9. Автореферат размещен на сайте www.spbu.ru

Автореферат разослан «/5" » У+Л^ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор физ.-мат. наук,

профессор У*??^ Г.И. Курбатова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Подвижность, проявляющаяся в различных формах, является одним из основных признаков живых организмов. Одноклеточные организмы передвигаются в окружающей их жидкости за счет движений особых образований, называемых ресничками. Как движители, реснички характерны и для клеток примитивных многоклеточных организмов, обитающих в жидкой среде. У млекопитающих клетки внутреннего эпителия некоторых проводящих каналов снабжены ресничками, обеспечивающими транспортные функции.

В современной микробиологии исследования подвижности ресничек являются достаточно актуальными, поскольку поняв, за счет чего движутся примитивные живые организмы, можно приблизиться к познанию того, что такое жизнь и как она зародилась на Земле. Кроме того, данные исследования имеют и важные приложения в медицине: нарушения подвижности ресничек эпителия дыхательных путей и яйцевода человека приводят к хроническим респираторным заболеваниям, бесплодию, раку.

К настоящему времени по результатам наблюдений и экспериментов накоплена обширная база знаний об особенностях движения ресничек и их внутреннем строении. Тем не менее, до сих пор остается неясным механизм формирования этих движений как на уровне реснички в целом, так и на уровне ее внутренней структуры. По этому вопросу с середины 20 в. высказываются только гипотезы, которые основаны на том, что движение реснички происходит из-за конформационных перестроек белковых молекул, входящих в состав ее внутренней структуры. Однако существующие экспериментальные методики не позволяют полноценно наблюдать динамические процессы, происходящие в живом микрообъекте на молекулярном уровне. Выдвигаемые гипотезы не могут быть проверены в условиях эксперимента, и большую значимость в этой области знаний приобретают математические модели, позволяющие дать количественные оценки величин, характеризующих движения ресничек в норме и патологии. При этом математическая модель, описывая процесс движения на уровне реснички в целом, может способствовать пониманию механизма формирования подвижности на молекулярном уровне.

В биофизике ярким примером успешного использования математического моделирования является теория мышечного сокращения, значительный прогресс в которой связан именно с применением математических моделей. В настоящее время использование методов математического моделирования при исследовании подвижности ресничек представля-

ется не менее перспективным.

Цель диссертационной работы состоит в разработке математических моделей, позволяющих описывать процесс движения реснички с целью исследования его особенностей и проверки гипотез о механизмах формирования биологической подвижности.

Методы исследования. Основными методами исследования являются методы математического и компьютерного моделирования, вычислительной математики и теоретической механики.

Основные положения и результаты, выносимые на защиту:

1. Математическая модель механизма формирования подвижности реснички.

2. Метод идентификации параметров разработанной математической модели реснички, не требующий многократного решения задачи Коши.

3. Модель нелинейной зависимости внутренних сил от обобщенных координат, предложенная для случая движения реснички в среде с большим сопротивлением.

4. Комплекс программ для решения задач моделирования движений реснички и полученные с его использованием результаты вычислительных экспериментов, демонстрирующие адекватность разработанных моделей.

Научная новизна. Построена математическая модель механизма формирования подвижности, в основе которой лежит гипотеза о переходе от одного положениями равновесия к другому. Предложен метод идентификации параметров модели, не требующий многократного решения задачи Коши для системы уравнений движения. Метод использует решение первой задачи динамики, при котором обобщенные силы находятся как функции времени. Неизвестные параметры ищутся так, чтобы значения обобщенных сил как функций от обобщенных координат, обобщенных скоростей и параметров были близки к значениям обобщенных сил как функций времени. Предложена нелинейная зависимость внутренних сил от обобщенных координат, характерная для случая движения реснички в среде с большим сопротивлением. Разработано программное обеспечение, реализующее предложенные модели и алгоритмы применяемых численных методов, позволяющее проводить вычислительные эксперименты по моделированию движений ресничек.

Практическая значимость работы. Разработанные модели и комплекс программ позволяют осуществлять проверку гипотез о механизмах формирования подвижности ресничек. Используя предлагаемые модели, можно производить оценки влияния тех или иных отклонений от нормы

на подвижность ресничек.

Достоверность и обоснованность полученных результатов обеспечиваются корректным применением методов математического моделирования, вычислительной математики и теоретической механики. Программы, реализующие алгоритмы численных методов, прошли отладку и тестирование на задачах, решения которых известны. Результаты, полученные при численных расчетах, соответствуют приведенным в литературе результатам наблюдений и экспериментов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на 38-й, 39-й и 40-й международных конференциях студентов и аспирантов «Процессы управления и устойчивость» (СПб, СПбГУ, факультет ПМ-ПУ, 2007, 2008, 2009 гг.), на международной конференции «Тарапов-ские чтения» (Харьков, апрель 2008 г.), а также обсуждались на научных семинарах кафедры моделирования электромеханических и компьютерных систем факультета ПМ-ПУ СПбГУ.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы десять работ, три из которых в изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК [2, 7, 10]. Список работ приведен в конце автореферата.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и списка литературы. Объем работы составляет 129 страниц, среди которых 18 таблиц и 47 рисунков. Список литературы включает 97 наименований.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы работы, сформулирована се цель, указаны научная новизна и практическая значимость.

В первой главе, носящей обзорный характер, приведены сведения об объекте исследования и результаты анализа литературы, посвященной использованию математических моделей при исследовании движений ресничек.

В §1.1. обращается внимание на микроскопичность моделируемого объекта (реснички), представляющего собой тонкий волосообразный вырост из поверхности клетки, у разных организмов достигающий длины от 5 до 50 мкм и имеющий толщину около 0.25 мкм.

Рассматриваются особенности циклического гребкового движения реснички — биения, которое условно делится на две фазы, которые называются эффективным и восстановительным гребками (рис. 1). При эффективном гребке ресничка совершает быстрое размашистое движение,

оставаясь при этом достаточно жесткой. Затем происходит восстановительный гребок, во время которого ресничка, сильно изгибаясь, возвращается в состояние, из которого начинался эффективный гребок.

В §1.2 рассматриваются и анализируются модели ресничек, которые начали применяться в научных исследованиях во 2-ой половине 20 в., этому посвящены работы С. J. Brokaw, R. Rikmcnspoel, М. Hiñes, J.J. Blum, S. Gueron, K. Levit-Gurevich, M. Murase, В. П. Трегубова, И. Б. Токина, R. Н. Dillon, L. J. Fauci, S. Lowe и других авторов.

Рис. 1. Цикл гребкового движения реснички. 1-4 — эффективный гребок, 4-8 — восстановительный гребок (штрихом выделены положения, соответствующие начальным моментам восстановительного и эффективного гребка).

В большинстве публикаций в качестве механических моделей ресничек рассматриваются системы с распределенными параметрами — деформируемые твердые тела или их совокупности. Кроме того, существуют механические модели, представляющие собой системы с сосредоточенными параметрами — совокупности абсолютно твердых тел.

В §1.3 отмечается, что основная часть процесса моделирования движений реснички заключается в решении задачи идентификации постоянных или переменных параметров модели, входящих в выражения для сил и моментов, действующих на механическую модель.

В настоящее время основной методикой параметрической идентификации, применяемой в данной области исследований, является методика, основанная на решении второй задачи динамики — когда силы и моменты, действующие на модель, считаются известными функциями координат, времени, скоростей и параметров. В рассмотренных в обзоре работах идентификация осуществляется следующим образом: параметры, входящие в выражения для сил и моментов, подбираются путем варьирования в некоторых пределах случайным или детерминированным образом так, чтобы движения механической модели были в определенном смысле близки к наблюдаемым движениям моделируемой реснички. При каждом новом наборе значений параметров приходится заново решать задачу для системы уравнений движения. Процесс моделирования занимает достаточно много времени, и заранее неизвестно, когда он будет завершен. В связи с наличием таких проблем, задачи разработки

новых математических моделей ресничек и применения новых методик их идентификации до сих пор остаются востребованными.

В конце первой главы сформулированы основные задачи, которые необходимо решить для достижения цели диссертационной работы.

Во второй главе осуществляется постановка задачи: описывается механическая модель реснички, выписываются уравнения ее движения, излагается алгоритм метода идентификации и описывается математическая модель механизма формирования подвижности.

В §2.1 сформулированы допущения, принятые при постановке задачи. Рассматриваются только плоские движения ресничек. В механической модели не рассматриваются элементы внутренней структуры, но учитывается их роль в формировании сил и моментов, приводящих ресничку

В качестве механической модели в §2.2 предлагается рассматривать систему из N абсолютно твердых тонких стержней одинаковой длины и массы, последовательно соединенных посредством шарниров и шарнирно закрепляемую на неподвижном основании (рис. 2). В шарнирах приложены моменты, выступающие в качестве обобщенных сил.

В §2.3 уравнения движения выписываются в форме уравнений Лагранжа второго рода. Рассматриваются обобщенные координаты г = I, М, представляющие собой углы поворота между стержнями. Поскольку для биологов важно знать причины, вызывающие изгиб одной части реснички относительно другой, то «биологический» смысл имеют обобщенные силы С}\е\ вызывающие изменения ф^,), в связи с чем именно для данных координат и обобщенных сил формулируются все предположения. Но для проведения численных расчетов в качестве обобщенных координат удобно использовать углы между стержнями и вертикальными прямыми. В таких координатах уравнения движения легко выписываются и имеют удобный для программирования вид. После проведения всех необходимых преобразований нелинейные уравнения движения в безразмерной форме принимают следующий вид:

А(Ф)Ф + В(Ф, Ф) = (3, (1)

где Ф = (<р\,..., <р»)т, = (<?1> ■ • ■ 7 <Элг)Т ~~ векторы обобщенных ко-

Рис. 2. Схема механической

модели реснички: 1 — шарниры, 2 — стержни, 3 — неподвижное основание.

ординат и обобщенных сил соответственно. Компоненты вектора В и матрицы А задаются соотношениями:

N

Bi{ Ф,Ф) = Y^Cij&i,^ Д

3=1

Cij —

(¿ + N- j)sm{(pi-ipj), i<j, . —Cj'ii j < i.

(i + N - j) cos(tfi - <pj), i < j,

Aij(<Pi,<Pj) = Из + ^-О' *=J.

.AjiO^Vj), j < i-

i,j = 1, N.

Обобщенные силы Qi, фигурирующие в (1), связаны с Q\el следующим образом:

Qi = Q?l-Q1$1, i = I Qn = Q$. (2)

N

Q?* = T;Qj, ¿ = (з)

j=i

В §2.4 излагается алгоритм метода идентификации параметров модели, основанного на использовании решения первой задачи динамики. При решении данной задачи обобщенные силы находятся как функции времени. Однако основной интерес для исследователей представляют зависимости обобщенных сил от обобщенных координат и скоростей, поскольку именно данные зависимости характеризуют механизм формирования подвижности и влияние внешних факторов. В связи с этим обобщенные силы представляются в виде функций Q\el(t, а), где а представляет собой вектор неизвестных параметров модели (dim а = М).

Входными данными для предлагаемого алгоритма являются выражения Q\el(t, rpi, Tpi, а), а также значения обобщенных координат, известные в конкретные моменты времени. Эти значения могут быть получены посредством аппроксимации формы реснички механической моделью.

На первом этапе осуществляется аппроксимация обобщенных координат дважды непрерывно-дифференцируемыми функциями. Для аппроксимации используются сглаживающие кубические сплайны.

На втором этапе полученные аппроксимации <pi(t) подставляются в систему уравнений движения (1) и находятся обобщенные силы Qi как функции времени. Используя их, по формулам (3) определяются Q\el.

На третьем этапе параметры модели находятся из условий близости (в соответствии с определенным критерием) значений Qlcl(t, фi, а) и значений обобщенных сил, полученных после решения первой задачи динамики.

Для проверки правильности полученные значения параметров подставляются в выражения для обобщенных сил Qi = Ql(t, Ф, Ф, а), фигурирующие в (1), и затем для этой системы уравнений решается задача Коши.

В §2.5 предполагается, что обобщенные силы можно представить следующим образом:

Qf{t, фи фг, а) = фи а) + Q^U), * = Vt, (4)

где Q^el'pos представляет собой позиционную составляющую, a Q[c''res является диссипативной составляющей.

Диссипативные составляющие учитывают рассеяние энергии при движении реснички, связанное как с процессами, происходящими во внутренней структуре, так и с сопротивлением окружающей вязкой жидкости. Предполагается, что диссипативные составляющие линейно зависят от обобщенных скоростей:

Q7l're3№ = -bii>i, г = l77v, (5)

где bi > О представляют собой часть параметров модели. В работе предполагалось, что bi = b = const, и b является входным параметром модели.

Позиционные составляющие соответствуют внутренним силам, связанным исключительно с деятельностью элементов внутренней структуры, за счет которой формируется гребковое движение. В первом приближении предполагается, что позиционные составляющие представляются в следующем виде:

Qf'"os(t, ф{) = -а[ф{ - ф?]), i = mv, (6)

где Ci = Ci(t), ф= ф\°\ь) являются неизвестными параметрами модели.

В §2.6 представлена математическая модель механизма формирования гребкового движения. Модель определяется заданием правил изменения входящих в (6) функций Ci(t) и ф1°\ь) на промежутке времени,

соответствующем периоду гребкового движения, эти правила являются математической формализацией гипотезы о механизме формирования подвижности, выдвинутой В. П. Трегубовым и И. Б. Токиным. Согласно гипотезе, циклические гребковые движения осуществляются за счет переходов между положениями механохимического равновесия. Положения равновесия соответствуют крайним положениям реснички, в которые она стремится попасть при эффективном и восстановительном гребке. Поскольку в диссертации внимание уделяется только механическим аспектам проблемы, то данные положения являются положениями механического равновесия.

Первой фазой гребкового движения является восстановительный гребок, который начинается с момента времени, в который обобщенная координата '01 (i) имеет свое максимальное значение. Считается, что каждая из функций Ci(t) имеет свое минимальное значение CitMiN в момент времени, в который соответствующая ему обобщенная координата ipi(t) имеет максимальное значение ф^млх- Затем при изменении Функция Ci(t) не убывает, и достигает своего максимального значения С{,млх — обоснованием именно такого правила изменения Ci является анализ визуально наблюдаемого поведения реснички — в конце восстановительного гребка и при эффективном гребке ресничка является значительно более жесткой, чем в начале и при протекании восстановительного гребка. При повторном достижении функцией ф{(Ь) в цикле движения значения ф^млх функция c;(i) меняется до своего минимального значения CitMiN• Затем цикл изменения Ci(t) повторяется. На значения ф\°\ь) накладываются только условия удовлетворения наложенным на механическую модель голономным связям.

В конце §2.6 приведены результаты вычислительных экспериментов, в ходе которых для механических моделей с малым числом степеней свободы (N = 5,6, 7,8) удалось подобрать значения параметров, при которых воспроизводились движения, качественно похожие на движения ресничек. Отдельно удалось показать, что определенные изменения, привносимые в значения параметров, приводят к движениям, качественно похожим на движения мутантных образцов ресничек.

Третья глава посвящена результатам компьютерного моделирования движений ресничек двух конкретных видов организмов — пленчато-ротой инфузории Paramecium и полихета Sabellaria. На рис. 3 эти движения изображены после воспроизведения их механической моделью при N = 20.

В §3.3 излагаются результаты решения первой задачи динамики. Рас-

четы производились при варьировании значений b в пределах от нуля до величин порядка 10 . Для случая моделирования движения реснички Paramecium на рис. 4 приведены графики обобщенных координат ^¿(i) и графики обобщенных сил Qrjel'vos при 6 = 5000. На рис. 5 приведены аналогичные графики для случая движения реснички Sabellaria.

Рис. 3. Моделируемые движения. А — движение реснички Paramecium; Б — движение

реснички Sabellaria

№) Л Q7U

Рис. 4. Случай моделирования движения реснички Paramecium. А — графики обобщенных координат Б — графики обобщенных сил Qr^i,pos. полученные после решения первой

задачи динамики при b = 5000. Числа на графиках соответствуют номерам степеней

свободы.

Л Б

Рис. 5. Случай моделирования движения реснички ЙаЬсПапа. А — графики обобщенных координат Б — графики обобщенных сил С}™1'1"'*, полученные после решения первой

задачи динамики при Ь = 5000. Числа на графиках соответствуют номерам степеней

свободы.

По результатам анализа полученных решений можно отметить, что при различных значениях Ь при условии неизменности движений, совершаемых механической моделью, качественное и количественное поведение обобщенных сил является различным. В рамках предлагаемой модели это свидетельствует о том, что наличие окружающей среды оказывает важное влияние на механизм формирования гребкового движения на

уровне внутренней структуры реснички. Для воспроизведения одного и того же движения в средах с разной вязкостью организация деятельности элементов внутренней структуры должна происходить по-разному.

В §3.4 осуществляется постановка задачи поиска значений параметров с помощью метода наименьших квадратов. При проведении численных расчетов функции Cj(f) и ipf\t) предлагается аппроксимировать кусочно-постоянными функциями времени:

ci(i) = clV:^O)(i)='0S), l£[ti-uti), г = 1JN. (7)

При таком представлении величины сц и ipff являются неизвестными параметрами модели, требующими определения.

Общее число параметров, которые требуется определить, равно 2Nni. Решение задачи можно свести к решению последовательности задач минимизации функций двух переменных (с^^фц) на множествах, определяемых неравенствами вида:

О < см < Ci, сц-1 < C{ i <Си 1= г = MV, (8)

1 = Мй, -7Г<^У<7Г, = (9)

Следует отметить, что в силу второго из ограничений (8), решение задачи минимизации, полученное для (I — 1)-й ячейки сетки, на которой задаются Ci(t,) и является нижней границей для задачи миними-

зации, решаемой для ячейки с номером I. В соотношении (8) Ci являются параметрами модели, определяемыми исследователем. Для удобства проведения расчетов предполагалось, что С* = С = const и считалось, что щ — п, Vг — т.е. сД£) и для каждого г задаются на сетках из

одинакового числа промежутков. Задача решалась при различных значениях п.

В §3.5 обсуждаются проблемы, возникшие при численном решении задачи Коши для системы (1). При относительно небольших значениях b (b < 1000) для се решения могут быть использованы явные методы Рунге-Кутты — при численных расчетах использовался вложенный метод 5(4) порядка типа метода Дормана-Припса. При увеличении значения 6 (b ~ 103 и выше) при использовании явных методов требуется слишком малая величина шага интегрирования. В связи с этим было принято решение в случае таких значений b отказаться от применения явных методов и использовать при численных расчетах неявный многошаговый метод в сочетании с методом простых итераций.

В §3.6 приводятся результаты расчетов по проверке правильности решения задачи идентификации. Проверка производится сравнением fi{t)

(численного решения задачи Коши, полученного при найденных значениях параметров) и ф{{С) (законов изменения обобщенных координат, полученных при аппроксимации результатов наблюдений за движущейся ресничкой). В качестве критериев, оценивающих близость и <^(£), выступают интегралы:

кг = [ (<рг(0 - й(1))2<й, г = 17Ж (10)

¿о

Рис. 6. Случай моделирования движения реснички Paramecium. Сравнение (flig{t) и (i): А — случай 6 = 500, п = 50 (ДГ19 = 0.0042153); Б — случай b = 5000, п = 500 (К19 = 0.0039753); В - случай Ь = 50000,п = 50 (К1д = 0.001374G).

Рис. 7. Случай моделирования движения реснички ЗаЬеПапа. Сравнение и <рв(£): А - случай Ь = 50,п = 50 (К5 = 0.0025356); Б — случай Ь = 50,п = 350 (К5 = 0.0000248); В - случай Ь = 5000, п = 50 (К1 = 0.0000202).

Как показали результаты численных расчетов, меньшие значения Ki можно получить при увеличении числа разбиений сетки п (но до определенного предела) и за счет увеличения значения параметра 6 (рассматривался диапазон изменения b от 50 до 105). На рис. 6 и 7 для сравнения приведены графики некоторых из fi(t) и tpi(t), полученные при различных bun.

В §3.7 приведены результаты численных расчетов, проводимых при увеличении значений b при условии неизменности значений других параметров. Во всех случаях модель продемонстрировала поведение, качественно согласующееся с результатами натурных экспериментов, приведенных в литературе. А именно, изменение амплитуд и частот колебаний на качественном уровне соответствует изменениям, происходящим у реальных ресничек при увеличении вязкости окружающей среды.

В §3.8 рассмотрен случай движения реснички в среде с большим сопротивлением. Наличие последнего моделировалось посредством задания большого значения b (~ 106). После решения первой задачи динамики были получены графики зависимости QT^l'v0S 0т ф^ характерные для представленных на рис. 8.

Рис. 8. Графики зависимости Qriei'pos от ipi, полученные после решения первой задачи динамики при моделировании движения в среде с большим сопротивлением: А — i = 5, случай реснички Paramecium; Б — г — 10, случай реснички Sabellaria.

Было предложено аппроксимировать зависимости Q*el'pos от ^ нелинейными функциями следующего вида:

Q?l'pos(t, Фд = саШФ - <Л))2 + сМФг - Ф10)т i = UV, (11)

где сц,с{2 и ф^ представляют собой кусочно-постоянные функции времени с двумя промежутками постоянства, меняющими свои значения при смене знака обобщенной скорости

При использовании представления обобщенных сил вида (11) модель зависит от меньшего числа неизвестных параметров, чем в случае линейных обобщенных сил, представимых соотношениями (6). На рис. 9 при-

ведены результаты аппроксимации графиков, представленных на рис. 8, графиками зависимостей вида (11).

Результаты проверки правильности решения задачи идентификации параметров, входящих в (11), показали, что при нелинейном представлении обобщенных сил модель воспроизводит результаты наблюдений с высокой точностью (Ki ~ 10~8 — 10~9 в случае моделирования движения реснички Paramecium, Ki ~ 10~4 в случае моделирования движения реснички Sabellaria). С учетом того, что при нелинейном представлении обобщенных сил следует находить гораздо меньше параметров, эти результаты говорят о преимуществе использования представления вида (11) в задачах моделирования.

Д В

Рис. 9. Результаты аппроксимации решений первой задачи динамики зависимостями вида (11): a) i = 5, случай реснички Paramecium; б) i = 10, случай реснички Sabellaria.

В конце главы кратко проанализированы полученные в ней результаты, и по ним сделаны определенные выводы.

В заключении сформулированны основные положения и результаты, выносимые на защиту, приведенные в автореферате выше. Кроме того, сделаны основные выводы:

1. Показано, что разработанная модель и предложенная методика моделирования могут быть успешно применены при исследованиях движений ресничек различных видов и находящихся в различных условиях.

2. В связи с тем, что модель позволяет с высокой точностью описывать исследованные движения ресничек, можно заключить, что в рамках рассмотренных моделей и движений показана справедливость гипотезы, выдвигаемой в работе на проверку.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кривовичев Г.В. Математическое моделирование гребковых движений одноклеточных организмов // Процессы управления и устойчивость: Труды 38-й международной научной конференции аспирантов и

студентов. Россия, СПб., 9-12 апреля 2007 г. / Под ред. A.B. Платонова, Н.В. Смирнова. - СПб.: Изд-во СПбГУ, 2007 г. С. 267-272.

2. Кривовичев Г.В., Трегубов В.П. Математическое моделирование биологической подвижности одноклеточных организмов // Вестник СПб-ГУ, Сер. 10. 2007. Вып. 3. С. 45-53.

3. Кривовичев Г.В., Трегубов В.П. Математическое моделирование плоских движений живой клетки // Тараповские чтения: Сборник материалов международной научной школы-конференции (Харьков, 21-25 апреля 2008 г.). / Под ред. проф. Г.Н. Жолткевича. — Харьков: ХНУ, 2008 г. С. 231-233.

4. Кривовичев Г.В. Компьютерное моделирование гребковых движений ресничек // БИОМЕХАНИКА-2008. IX Всероссийская конференция по биомеханике: Тезисы докладов. — Нижний Новгород: ИПФ РАН, 2008 г. С. 64-65.

5. Krivovichev G. V., Tregoubov V.P. Computer modelling of ciliary motility // Acta of Bioengineering and Biomechanics. Vol. 10, supplement 1, 2008 (Abstracts of the Congress of the Polish Society of Biomechanics, Wroclaw, 31 August - 3 September 2008). P. 69.

6. Кривовичев Г.В. Моделирование движений живой клетки // Процессы управления и устойчивость: Труды 39-й международной научной конференции аспирантов и студентов. Россия, СПб., 7-10 апреля 2008 г. / Под ред. Н.В. Смирнова, Г.Ш. Тамасяна. — СПб.: Изд. дом СПбГУ, 2008 г. С. 219-225.

7. Krivovichev G.V., Tregoubov V.P. Computer modelling of ciliary motility // Acta of Bioengineering and Biomechanics. Vol. 10, № 3, 2008. P. 61-64.

8. Кривовичев Г.В., Трегубов В.П. Математическое моделирование плоских движений живой клетки // Вестник Харьковского национального университета. Серия «Математика, прикладная математика и механика». Вып. 59 (№ 850), 2009. С. 91-102.

9. Кривовичев Г.В. Моделирование движений микроорганизмов в средах с большим сопротивлением // Процессы управления и устойчивость: Труды 40-й международной научной конференции аспирантов и студентов / Под ред. Н.В. Смирнова и Г.Ш. Тамасяна. — СПб.: Издат. Дом С.-Петерб. гос. ун-та, 2009 г. С. 308-314.

10. Кривовичев Г.В., Трегубов В.П. Моделирование гребковых движений реснички инфузории // Вестник СПбГУ, Сер. 10. 2009. Вып. 4. С. 129-141.

Подписано к печати 21.12.09. Формат 60 х 84 Vie. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать цифровая. Печ. л. 1,0. Тираж J 00 экз. Заказ 4576.

Отпечатано в Отделе оперативной полиграфии химического факультета СПбГУ 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр., 26 Тел.: (812) 428-4043,428-6919

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Объект исследования.

1.1.1. Реснички и жгутики.

1.1.2. Особенности движения и функции двигательных органелл.

1.1.3. Гипотезы о механизме формирования подвижности.

1.2. Механические и математические модели двигательных органелл и механизмов формирования подвижности.

1.2.1. Модели двигательных органелл как систем с распределенными параметрами.

1.2.2. Модели двигательных органелл как систем с сосредоточенными параметрами.

1.3. Выводы.

ГЛАВА 2. МОДЕЛИ РЕСНИЧКИ И МЕХАНИЗМА ФОРМИРОВАНИЯ ПОДВИЖНОСТИ.

2.1. Основные допущения.

2.2. Механическая модель.

2.3. Уравнения движения.

2.4. Метод идентификации параметров модели, основанный на решении первой задачи динамики.

2.5. Структура обобщенных сил.

2.6. Математическая модель механизма формирования гребкового движения.

2.7. Основные результаты.

ГЛАВА 3. МОДЕЛИРОВАНИЕ ГРЕБКОВЫХ ДВИЖЕНИЙ РЕСНИЧЕК.

3.1. Исследуемые движения.

3.2. Аппроксимация обобщенных координат.

3.3. Решение первой задачи динамики.

3.4. Задача идентификации неизвестных параметров модели по решению первой задачи динамики.

3.4.1. Постановка задачи идентификации.

3.4.2. Методы решения задачи идентификации.

3.5. Проверка правильности решения задачи идентификации. Решение задачи Коши.

3.6. Результаты расчетов по проверке правильности решения задачи идентификации.

3.6.1. Случай моделирования движения Paramecium.

3.6.2. Случай моделирования движения Sabellaria.

3.7. Исследование поведения модели при увеличении коэффициента сопротивления.

3.8. Моделирование движения в среде с большим сопротивлением.

3.8.1. Случай моделирования движения Paramecium.

3.8.2. Случай моделирования движения Sabellaria.

Одной из характерных особенностей живых организмов является их способность к самостоятельному перемещению. Подвижность характерна для всех клеточных форм жизни — и для организмов, клетки которых не имеют ограниченного мембраной ядра — так называемых прокариот (бактерий и архей), и для организмов с ядерными клетками — эукариот. К последним относятся все высшие растения, животные, и многие одноклеточные организмы, обитающие в жидкой среде и перемещающиеся за счет движений особых нитевидных образований — двигательных органелл.

Более 300 лет прошло с того момента, как Антони Ван Левенгук (1632-1723 гг.) сконструировал первый микроскоп и смог наблюдать движения некоторых микроорганизмов. После этого многие поколения ученых стремились понять, каким образом эти микрообъекты перемещаются в окружающей среде и реагируют на ее изменения. Интерес к этой проблеме был обусловлен очевидной взаимосвязью движения с жизнью — поняв секрет формирования подвижности примитивных живых организмов, ученые напрямую приблизились бы к пониманию того, что такое жизнь и как она зародилась на Земле.

После Левенгука техника оптической микроскопии была значительно усовершенствована, и удалось увидеть все многообразие жизни на микроуровне. Уже в начале 20 в. двигательные органеллы, в зависимости от длины и особенностей движения, биологи стали разделять на жгутики и реснички. Однако их внутренняя структура, характерные размеры элементов которой составляют нанометры, оставалась неизвестной вплоть до начала 2-й половины 20 в., пока не появились первые электронные микроскопы, позволяющие изучать объекты на микро- и наноуровнях.

Согласно результатам экспериментов, двигательные органеллы эукариот имеют достаточно сложную внутреннюю структуру, относительно функций некоторых элементов которой нет каких-либо правдоподобных сведений, а высказываются только гипотезы. До сих пор мало известно и о том, как именно формируются движения на уровне внутренней структуры. Это связано с тем, что при использовании современных экспериментальных методик практически невозможно наблюдать поведение элементов внутренней структуры органелл в динамике. Поэтому ученым остается только исследовать структуру живого объекта в неживом состоянии (например, в состоянии заморозки [75]), и высказывать лишь гипотезы о механизмах формировании подвижности. Проверить ту или иную гипотезу при имеющемся несовершенстве экспериментальных методик может помочь математическое моделирование.

Актуальность проблемы. Актуальность темы диссертационного исследования обусловлена, прежде всего, интересом к проблеме подвижности двигательных ор-ганелл живых клеток, поскольку исследования в этой области могут приблизить ученых к пониманию того, как вообще возникает жизнь на микроуровне. Это делает проблему исследования движений двигательных органелл одной из наиболее актуальных и интересных проблем современного естествознания.

Движение ресничек и жгутиков — это одно из частных проявлений биологической подвижности. Выдающийся русский ученый В. А. Энгельгардт (1894-1984 гг.) ввел принцип «единства во множестве», определяющий единство механизма множества явлений, связанных с понятием биологической подвижности. К проявлениям биологической подвижности относятся также: сокращения различных типов мышц, движения амебы, внутриклеточные движения, рост живых тканей и некоторые другие процессы [8, 16]. Все эти различные проявления биологической подвижности имеют характерную общую черту — источником энергии для них является АТФ (адено-зинтрифосфат). Наиболее подробно экспериментально и теоретически исследовано мышечное сокращение, теория которого стала интенсивно развиваться в 20 в., причем математическое моделирование сыграло в этом важную роль [8]. Если же удастся понять, как формируются движения двигательных органелл, то и это может стать. существенным продвижением в исследовании биологической подвижности.

Интерес к двигательным органеллам связан и с некоторыми медицинскими проблемами. Дело в том, что такие органеллы, как жгутики, встречаются у сперматозоидов человека, и нарушения в механизме формирования их движений приводят к мужскому бесплодию. Реснички же встречаются в человеческих дыхательных путях и в яйцеводе — нарушения в механизме генерации их гребковых движений приводят-к серьезным заболеваниям [35, 58].

Цель работы. Цель диссертационной работы состоит в разработке математических моделей, позволяющих описывать процесс движения реснички с целью исследования его особенностей и проверки гипотез о механизмах формирования биологической подвижности.

Научная новизна работы. Построена математическая модель механизма формирования подвижности, в основе которой лежит гипотеза о переходе от одного положениями равновесия к другому. Предложен метод идентификации параметров модели, не требующий многократного решения задачи Коши для системы уравнений движения. Метод использует решение первой задачи динамики, при котором обобщенные силы находятся как функции времени. Неизвестные параметры ищутся так, чтобы значения обобщенных сил как функций от обобщенных координат, обобщенных скоростей и параметров были близки к значениям обобщенных сил как функций времени. Предложена нелинейная зависимость внутренних сил от обобщенных координат, характерная для случая движения реснички в среде с большим сопротивлением. Разработано программное обеспечение, реализующее предложенные модели и алгоритмы применяемых численных методов, позволяющее проводить вычислительные эксперименты по моделированию движений ресничек.

Основные положения и результаты, выносимые на защиту:

1. Математическая модель механизма формирования подвижности реснички.

2. Метод идентификации параметров разработанной математической модели реснички, не требующий многократного решения задачи Коши.

3. Модель нелинейной зависимости внутренних сил от обобщенных координат, предложенная для случая движения реснички в среде с большим сопротивлением.

4. Комплекс программ для решения задач моделирования движений реснички и полученные с его использованием результаты вычислительных экспериментов, демонстрирующие адекватность разработанных моделей.

Практическая значимость работы. Разработанные модели и комплекс программ позволяют осуществлять проверку гипотез о механизмах формирования подвижности ресничек. Используя предлагаемые модели, можно производить оценки влияния тех или иных отклонений от нормы на подвижность ресничек.

Методы исследования. Основными методами исследования являются методы математического и компьютерного моделирования, вычислительной математики и теоретической механики.

Достоверность и обоснованность полученных результатов обеспечиваются корректным применением методов теоретической механики и вычислительной математики. Программы, реализующие алгоритмы численных методов, прошли отладку и тестирование на задачах, решения которых известны. Результаты, полученные при численных расчетах, соответствуют приведенным в литературе результатам наблюдений и экспериментов.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доклады-■ вались на 38-й, 39-й и 40-й международных конференциях студентов и аспирантов «Процессы управления и устойчивость» (СПб, СПбГУ, факультет ПМ-ПУ, 2007, 2008, 2009 гг.), на международной конференции «Тараповские чтения» (Харьков, 2008 г.), а также неоднократно обсуждались па научных семинарах кафедры моделирования электромеханических и компьютерных систем факультета ПМ-ПУ СПбГУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ:

1. Кривовичев Г.В. Математическое моделирование гребковых движений одноклеточных организмов // Процессы управления и устойчивость: Труды 38-й международной научной конференции аспирантов и студентов. Россия, СПб., 9-12 апреля 2007 г. / Под ред. A.B. Платонова, Н.В. Смирнова. — СПб.: Изд-во СПбГУ, 2007 г.

1 С. 267-272.

2. Кривовичев Г.В., Трегубов В.П. Математическое моделирование биологической подвижности одноклеточных организмов // Вестник СПбГУ, Сер. 10. 2007. Вып. 3. С. 45-53.

3. Кривовичев Г.В., Трегубов В.П. Математическое моделирование плоских движений живой клетки // Тараповские чтения: Сборник материалов международной научной школы-конференции (Харьков, 21-25 апреля 2008 г.). / Под ред. проф. Г.Н. Жолткевича. - Харьков: ХНУ, 2008 г. С. 231-233.

4. Кривовичев Г.В. Компьютерное моделирование гребковых движений ресничек // БИОМЕХАНИКА-2008. IX Всероссийская конференция по биомеханике: Тезисы докладов. — Нижний Новгород: ИПФ РАН, 2008 г. С. 64-65.

5. Кривовичев Г.В. Моделирование движений живой клетки // Процессы управления и устойчивость: Труды 39-й международной научной конференции аспирантов и студентов. Россия, СПб., 7-10 апреля 2008 г. / Под ред. Н.В. Смирнова, Г.Ш. Тамасяна. - СПб.: Изд. дом СПбГУ, 2008 г. С. 219-225.

6. Krivovichev G.V., Tregoubov V.P. Computer modelling of ciliary motility // Acta of Bioengineering and Biomechanics. Vol. 10, supplement 1, 2008 (Abstracts of the Congress of the Polish Society of Biomechanics, Wroclaw, 31 August - 3 September 2008). P. 69.

7. Krivovichev G.V., Tregoubov V.P. Computer modelling of ciliary motility // Acta of Bio engineering and Biomechanics. Vol. 10, № 3, 2008. P. 61-64.

8. Кривовичев Г.В., Трегубов В.П. Математическое моделирование плоских движений живой клетки // Вестник Харьковского национального университета. Серия «Математика, прикладная математика и механика». Вып. 59 (№ 850), 2009. С. 91-102.

9. Кривовичев Г.В. Моделирование движений микроорганизмов в средах с большим сопротивлением // Процессы управления и устойчивость: Труды 40-й международной научной конференции аспирантов и студентов / Под ред. Н.В. Смирнова и Г.Ш. Тамасяна. - СПб.: Издат. Дом С.-Петерб. гос. ун-та, 2009 г. С. 308-314.

10. Кривовичев Г.В., Трегубов В.П. Моделирование гребковых движений реснич-' ки инфузории // Вестник СПбГУ, Сер. 10. 2009. Вып. 4. С. 129-141.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и списка литературы, содержащего 97 наименований. Работа изложена на 129 страницах, содержит 47 рисунков и 18 таблиц.

3.9. Основные результаты и выводы

1. Решена ПЗ для случаев моделирования гребковых движений двух различных видов ресничек. Исследовано поведение ее решений при различных значениях коэффициента Ъ.

2. Поставлена задачи идентификации неизвестных параметров модели.

3. Для исследуемых гребковых движений задача идентификации решена при задании параметров на сетке с различным числом ячеек и при различных значениях Ь.

4. Исследовано поведение модели при найденных параметрах при увеличении значения Ь.

5. В случае больших значений Ь предложено нелинейное представление для обобщенных сил, зависящее от гораздо меньшего числа параметров, чем в кусочно-линейном случае и лучше позволяющее описать качественную зависимость обобщенных сил от обобщенных координат.

По полученным результатам численных расчетов можно сделать следующие выводы:

1. Движение модели, похожее на гребковое движение реснички, возникает за счет того, что соответствующие разным степеням свободы обобщенные силы как функции времени имеют локальные экстремумы в разных точках временного промежутка.

2. Поведение обобщенных сил как функций времени при различных значениях Ь является различным, что, по отношению к объекту моделирования, подразумевает наличие связи между свойствами окружающей среды и механизмом формирования подвижности.

3. При моделировании движений ресничек двух различных видов организмов при использовании кусочно-линейного представления обобщенных сил удалось с достаточно высокой точностью воспроизвести движения при различных значениях Ь и пг. Данный факт говорит об адекватности предлагаемой в диссертации методики моделирования, основанной на решении задачи идентификации с использованием решений первой задачи динамики и об адекватности выдвигаемой гипотезы, на которой основана модель процесса управления движением. Таким образом, становится возможным использование предложенной модели и подхода к моделированию при решении прикладных задач.

4. При увеличении значений Ь модель, основанная на кусочно-линейном представлении обобщенных сил демонстрирует поведение, на качественном уровне близкое к результатам наблюдений за ресничкой. Это тоже может косвенно свидетельствовать об адекватности разработанной модели.

5. Использование нелинейного представления в случае больших значений Ь позво-. лило получить решения, с высокой точностью воспроизводящие результаты наблюдений, при значительно меньшем числе параметров, чем в случае кусочно-линейного представления. Это делает возможность использования именно такой зависимости весьма перспективным в данной области исследований.

Заключение

Подводя итог исследований, проведенных в диссертационной работе, перечислим основные положения и результаты, выносимые на защиту:

1. Математическая модель механизма формирования подвижности реснички.

2. Метод идентификации параметров разработанной математической модели реснички, не требующий многократного решения задачи Коши.

3. Модель нелинейной зависимости внутренних сил от обобщенных координат, предложенная для случая движения реснички в среде с большим сопротивлением.

4. Комплекс программ для решения задач моделирования движений реснички и полученные с его использованием результаты вычислительных экспериментов, демонстрирующие адекватность разработанных моделей.

По полученным при численных расчетах результатам можно сделать следующие выводы:

1. Показано, что разработанная модель и предложенная методика моделирования могут быть успешно примспенены при исследованиях движений ресничек различных в идо 15 и находящихся в различных условиях.

2. В связи с тем, что модель позволяет с высокой точностью описывать исследованные движения ресничек, можно заключить, что косвенно показана справедливость гипотезы, выдвигаемой в работе на проверку.

Методика моделирования и разработанный комплекс программ могут быть применены в задачах исследования движений ресничек других видов и двигательных органелл других типов — например, жгутиков сперматозоидов или жгутиков бактерий.

1. Албертс В., Брей Д., Лыоис Д., Рэфф М., Роберте К., Уотсои Дж. Молекулярная биология клетки. В 5-ти т. Т. 3. — М.: «Мир», 1987 г. 296 с.

2. Аругаанян О.Б., Залеткин С.Ф. Численное решение обыкновенных дифференциальных уравнений на Фортране. — М.: Изд-во МГУ, 1990 г. 336 с.

3. Бахвалов Н.С., Жидков Н.М., Кобельков Г.М. Численные методы. — М.: «ЛБЗ», 2002 г. 632 с.

4. Васильев Ф.П. Численные методы решения экстремальных задач. — М.: «На' ука», 1980 г. 520 с.

5. Ватульян А.О. Обратные задачи в механике деформируемого твердого тела. — М.: «ФИЗМАТЛИТ», 2007 г. 224 с.

6. Вержбицкий В.М. Основы численных методов. — М.: «Высшая школа», 2002 г. 840 с.

7. Гантмахер Ф.Р. Лекции по аналитической механике. — М.: ФИЗМАТЛИТ, 2001 г. 264 с.

8. Дещеревский В.И. Математические модели мышечного сокращения. — М.: «Наука», 1977 г. 161 с.

9. Калиткин H.H., Панченко С.Л. Оптимальные схемы для жестких неавтономных систем // Математическое моделирование. Т. 11, № 6, 1999. С. 52-81.

10. Квасов Б.И. Методы изогеометрической аппроксимации сплайнами. — М.Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», Институт компьютерных исследований, 2006 г. 416 с.

11. Пановко Я.Г. Введение в теорию механических колебаний. — М.: «Наука», 1970 г. 240 с.

12. Покорный Ю.В. Оптимальные задачи. — М.-Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», Институт компьютерных исследований, 2008 г. 160 с.

13. Ракитский Ю.В., Устинов С.М., Черноруцкий И.Г. Численные методы решения жестких задач. — М.: «Наука», 1979 г. 209 с.

14. Растригин JI.А., Маджаров Н.Е. Введение в идентификацию объектов управления. — М.: «Энергия», 1977 г. 216 с.

15. Рубин А.Б. Биофизика. В 2-х т. Т. 2. — М.: Изд-во МГУ, 2004 г. 469 с.

16. Соболь И.М., Статников Р.Б. Выбор оптимальных параметров в задачах со многими критериями. — М.: «Наука», 1981 г. 110 с.

17. Трегубов В.П., Соколов А.Б. Моделирование движения ресничек // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции по биомеханике. — Нижний Новгород, 1998 г., с.87.

18. Хайрер Э., Ваннер Г. Решение обыкновенных дифференциальных уравнений. Жесткие и дифференциально-алгебраические задачи. — М.: «Мир», 1999 г. 685 с.

19. Хайрер Э., Нерсетт С., Ваннер Г. Решение обыкновенных дифференциальных уравнений. Нежесткие задачи. — М.: «Мир», 1990 г. 512 с.

20. Blake J.R., Winet Н. On the mechanics of muco-ciliary transport // Biorheology. Vol.'17, 1980, pp. 125-134.

21. Brokaw C.J. Computer simulation of flagellar movement I. Demonstration of stable bend propagation and bend initiation by the sliding filament model // Biophysical Journal. Vol. 12, 1972, pp. 564-586.

22. Brokaw C.J. Computer simulation of flagellar movement IV. Properties of an oscillatory two-state cross-bridge model. // Biophysical Journal. Vol. 16, 1976, pp. 10291041.

23. Brokaw C.J. Computer simulation of flagellar movement VI. Simple curvature-controlled models are incompletely specified // Biophysical Journal. Vol. 48, 1985, pp. 633-642.

24. Brokaw C.J. Stochastic simulation of processive and oscillatory sliding using a two-headed model for axonemal dynein // Cell Motility and the Cytoskeleton. Vol. 47, 2000, pp. 108-119.

25. Brokaw C.J., Luck D.J.L., Huang B. Analysis of the movement of Chlamydomonas flagelia: the function of the radial-spoke system is revealed by comparison of wild-type and mutant flagelia // Journal of Cell Biology. Vol. 92, 1982, pp. 722-732.

26. Buceta J., Ilbanes M., Rasskin-Gutman D., Okada Y., Hirokawa N., Izpisua-Belmonte J.C. Nodal cilia dynamics and the specification of the left-right axis in early vertebrate embryo development // Biophysical Journal. Vol. 89, 2005, pp. 2199-2209.

27. Camalet S., Julicher F. Generic aspects of axonemal beating // New Journal of Physics. Vol. 2, 2000, pp. 24.1-24.23.

28. Camalet S., Julicher F., Prost J. Self-organized beating and swimming of internally driven filaments. // Physical Review Letters. Vol. 82, № 8, 1999, pp. 1590-1593.

29. Costello D.P. A new theory on the mechanics of ciliary and flagellar motility //

30. Biological Bulletin. Vol. 145, 1973, pp. 292-309.

31. Curry A.M., Rosenbaum J.L. Flagellar radial spoke: a model molecular gcnetic system for studying organelle assembly // Cell Motility and The Cytoskeleton. Vol. 24, 1993. pp. 224-232.

32. Dillon R.H., Fauci L.J. An integrative model of internal axoneme mechanics and external fluid dynamics in ciliary beating // Journal of Theoretical Biology, Vol. 207,2000, pp. 415-430.

33. Dillon R.H., Fauci L.J., Omoto C., Yang X. Fluid dynamic models of flagellar and ciliary beating // Annals of New York Academy of Science. Vol. 1101, 2007, pp. 494-505.

34. Dillon R.H., Fauci L.J., Yang X. Sperm motility and multiciliary beating: an integration mechanical model // Computers and Mathematics with Applications, Vol. 52, 2006, pp. 749-758.

35. Eley L., Yates L.M., Goodship J.A. Cilia and disease // Current opinion in genetics and development. Vol. 15, 2005, pp. 308-314.

36. Foster "VV.M. Mucociliary transport and cough in humans // Pulmonary Pharmacology and Therapeutics. Vol. 15, 2002, pp. 277-282.

37. Goedecke D.M., Elston T.C. A model for the oscillatory motion of single dynein molecules // Journal of Theoretical Biology. Vol. 232, 2005, pp. 27-39.

38. Gray J., Hancock G.J. The propulsion of sea-urchin spermatozoa // Proceedings of the Royal Society of London, A. Vol. , 1955, pp. 802-814.

39. Grotberg J.B. Respiratory fluid mechanics and transport processes // Annual Review of Biomedical Engineering. Vol. 3, 2001, pp. 421-457.

40. Gueron S., Levit-Gurevich K. Computation of the internal forces in cilia: application to ciliary motion, the effects of viscosity, and cilia interactions // Biophysical Journal. Vol. 74, 1998, pp. 1658-1676.

41. Gueron S., Levit-Gurevich K. Energetic considerations of ciliary beating and the advantage of metachronal coordination // Proceedings of National Academy of Science USA. Vol. 96, JVs 22, 1999, pp. 12240-12245.

42. Gueron S., Levit-Gurevich K. A three-dimensional model for ciliary motion based on the internal 9+2 structure // Proceedings of the Royal Society of London, B. Vol. 268,2001, pp. 599-607.

43. Gueron S., Levit-Gurevich K,, Liron N., Blum J.J. Cilia internal mechanism and metachronal coordination as the result of hydrodynamic coupling // Proceedings of National Academy of Science of the USA. Vol. 94, 1997, pp. 6001-6006.

44. Gueron S., Liron N. Ciliary motion modelling, and dynamic multicilia interactions // Biophysical Journal. Vol. 63, 1992, pp. 1045-1058.

45. Gueron S., Liron N. Simulations of three-dimensional ciliary beats and cilia interactions

46. Biophysical Journal. Vol. 65, 1993, pp. 499-507.

47. Guirao B., Joanny J.F. Spontaneous creation of macroscopic flow and metachronal waves in an array of cilia // Biophysical Journal. Vol. 92, 2007, pp. 1900-1917.

48. Hancock G.J. The self-propulsion of microscopic organisms through liquids // Proceedings of the Royal Society of London, A. Vol. 217, 1952, pp. 96-121.

49. Hines M., Blum J.J. Bend propagation in flagella I. Derivation of equations of motion and their simulation // Biophysical Journal. Vol. 23, 1978, pp. 41-57.

50. Hines M., Blum J.J. Bend propagation in flagella II. Incorporation of dynein cross-bridge kinetics into the equation of motion // Biophysical Journal. Vol. 25, 1979, pp. 421-442.

51. Hines M., Blum J.J. On the contribution of moment-bearing links to bending and twisting in a three-dimensional sliding filament model // Biophysical Journal. Vol. 46, 1984, pp. 559-565.

52. Hines M., Blum J.J. On the contribution of dynein-like activity to twisting in a three-dimensional sliding filament model // Biophysical Journal. Vol. 47, 1985, pp. 705708.

53. Hines M., Blum J.J. Three-dimensional mechanics of eukaryotic flagella // Biophysical Journal. Vol. 41, 1983, pp. 67-79.

54. Ilolwill M.E.J., Satir P. A physical model of microtubule sliding in ciliary axonemes // Biophysical Journal. Vol. 58, 1990, pp. 905-917.

55. Hoops H.J., Wilman G.B. Basal bodies and associated structures are not required for normal flagellar motion or phototaxis in the Green Alga Chlorogonium elongatum // Journal of Cell Biology, vol. 100, 1985, pp. 297-309.

56. Ibanez-Tallon I., Heintz N., Omran H. To beat or not to beat: roles of cilia in development and disease // Human Molecular Genetics. Vol. 12, 2003, Review Issue 1, pp. R27-R35.

57. Ji B., Gao H. Mechanical properties of nanostructure of biological materials // Journal of the Mechanics and Physics of Solids. Vol. 52, 2004, pp. 1963-1990.

58. Johnson K.A., Wall J.S. Structure and molecular weight of dynein ATPase // Journal of Cell Biology, vol. 96, 1983. pp. 669-678.

59. Klysik M. Ciliary syndromes and treatment // Pathology — Research and Practice. Vol. 204, 2008, pp. 77-88.

60. Kruse K., Julicher F. Self-organization and mechanical properties of active filament bundles // Physical Review E. Vol. 67, 2003, pp. 051913-1-051913-16.

61. Lim C.T., Zhou E.H., Quek S.T. Mechanical models for living cells a review // Journal of Biomechanics, Vol. 39, 2006, pp. 195-216.

62. Lindemann C.B. Testing the geometric clutch hypotheses // Biology of the Cell.

63. Vol.-96, 2004, pp. 681-690.

64. Lindemann C.B. The geometric clutch as a working hypotheses for future research on cilia and flagella // Annals of New York Academy of Science. Vol. 1101, 2007, pp. 477-493.

65. Lindemann C.B., Kanous K.S. "Geometric clutch11 hypotheses of axonemal function: key issues and testable predictions // Cell Motility and the Cytoskeleton. Vol. 31, 1995, pp. 1-8.

66. Liron N., Meyer F.A. Fluid transport in a thick layer above an active ciliated surface // Biophysical Journal. Vol. 30, 1980, pp. 463-472.

67. Lowe C.P. A hybrid particle-continuum model for microorganism motility // Future Generation Computer Systems, Vol. 17, 2001, pp. 853-862.

68. Machemer H. Ciliary activity and the origin of metachrony in Paramecium // Journal of Experimental Biology. Vol. 57, 1972. P. 239-259.

69. Machin K.E. Wave propagation along flagella // Journal of Experimental Biology. Vol.35, 1958, pp. 796-806.

70. Mandadapu K.K., Govindjee S., Mofrad M.R.K. On the cytoskeleton and the soft glassy rheology // Journal of Biomechanics. Vol. 41, 2008, pp. 1467-1478.

71. Mans D.A., Voest E.E., Giles R.H. All along the watchtower: is the cilium a tumor suppressor organelle? // Biochimica et Biophysica. Vol. 1786, 2008, pp. 114-125.

72. Mayer S. Numerical simulation of flow fields and particle trajectories in ciliary suspension feeding // Bulletin of Mathematical Biology. Vol. 62, 2000, pp. 1035-1059.

73. Miles C.A., Holwill M.E.J. A mechanochemical model of flagellar activity // Biophysical Journal. Vol. 11, 1971, pp. 851-859.

74. Mitchell D.R. Orientation of the central pair complex during flagellar bend formation in Chlamydomonas // Cell Motility and the Cytoskeleton, vol. 156, 2003, pp. 120-129.

75. Mitran S.M. Metachronal wave formation in a model of pulmonary cilia // Computers and Structures, Vol. 85, 2007, pp. 763-774.

76. Murase M. The dynamics of cellular motility. — John Wiley and Sons, USA, NY, 1992. 358 p.

77. Nicastro D., Schwartz C., Pierson J., Gaudette R., Porter M.E., Mcintosh J.R. The molecular architecture of axonemes revealed by cryoelectron tomography // Science. Vol. 313, 2006, pp. 944-948.

78. Press W.H., Teukolsky S.A., Vetterling W.T., Flannery B.P. Numerical recipes in C: The art of scientific computing. — Cambridge: Cambridge University Press, 1997. 1018 p.

79. Rikmenspoel R. The tail movement of bull spermatozoa. Observations and model calculations // Biophysical Journal. Vol. 5, 1965, pp. 365-392.

80. Rikmenspoel R. Elastic properties of the sea urchin sperm flagellum // Biophysical ■ Journal. Vol. 6, 1966, pp. 471-479.

81. Rikmenspoel R. Contractile mechanism in flagella // Biophysical Journal. Vol. 11, 1971, pp. 446-463.

82. Rikmenspoel R. Contractile events in the cilia of Paramecium, Opalina, Mytilus, and Phragmatopoma // Biophysical Journal. Vol. 16, 1976, pp. 445-470.

83. Rikmenspoel R. The equation of motion for sperm flagella // Biophysical Journal. Vol. 23, 1978, pp. 177-206.

84. Rikmenspoel R. Movements and active moments of bull sperm flagella as a function of temperature and viscosity // Journal of Experimental Biology. Vol. 108, 1984, pp. 205230.

85. Rikmenspoel R., Rudd W.G. The contractile mechanism in cilia // Biophysical Journal. Vol. 13, 1973, pp. 955-993.

86. Silflow C.D., Lefebvre P. A. Assembly and motility of eukaryotic cilia and flagella. Lessons from Chlamydomonas reinhardtii // Plant Physiology, vol. 127, 2001, pp. 1500, 1507.

87. Sleigh M.A., Barlow D.I. How are different ciliary beat patterns produced? // Symposia of the Society of Experimental Biology. Vol. 35, 1982, pp. 139-157.

88. Smith D.J., Gaffney E.A., Blake J.R. Discrete cilia modelling with singularity distributions: application to the embryonic node and the airway surface liquid // Bulletin of Mathematical Biology. Vol. 69, 2007, pp. 1477-1510.

89. Smith D.J., Gaffney E.A., Blake J.R. A model of tracer transport in airway surface liquid // Bulletin of Mathematical Biology. Vol. 69, 2007, pp. 817-836.

90. Smith D.J., Gaffney E.A., Blake J.R. A viscoelastic traction layer model of mucociliary transport // Bulletin of Mathematical Biology. Vol. 69, 2007, pp. 289-327.

91. Taylor G. Analysis of the swimming of microscopic organisms // Proceedings of the Royal Society of London, A. Vol. 209, 1951, pp. 447-461.

92. Tokin I.B., Tregoubov V.P. Mathematical modelling of generation and control of flagellar and ciliar motility // 11th European Cytosceleton Forum. Book of Abstracts.1996, p. 70.

93. Tokin I.B., Tregoubov V.P., Sokoloff A.B. Hypotheses and modelling of ciliary motility // Acta of Bioengineering and Biomechanics. Vol. 1, Supp. 1, 1999, pp. 515-518.

94. Tregoubov V.P., Tokin I.B. Model study of ciliar motility normally and in pathology // World Congress on Medical Physics and Biomedical Engineering, Nice, 1997, Part 1, p.292.

95. Tregoubov V.P. Mathematical modelling of cilium motility in normal and pathology cases // Abstracts of International Symposium "HYPOTHESIS III". SPb. 1999, pp.142

96. Tregoubov V.P., Sokoloff A.B., Grigorjeva N.V. Model study of ciliary movement mechanisms // XVIIIth Congress of International Society of Biomechanics. Book of Abstracts, 2001, pp. 342-343.

97. Vilfan A., Julicher F. Hydrodynamic flow patterns and synchronization of beating cilia // Physical Review Letters. Vol. 96, pp. 058102-1-058102-4.

98. Yang X., Dillon R.H., Fauci L.J. An integrative computational model of multiciliary beating // Bulletin of Mathematical Biology. Vol. 70, 2008, pp. 1192-1215.

99. Zhu C., Bao G., Wang N. Cell mechanics: mechanical response, cell adhesion and molecular deformation // Annual Reviews of Biomedical Engineering, Vol. 02, 2000, pp.189.226.