автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.16, диссертация на тему:Математическое моделирование процессов интерфазной гибели клеток при облучении

• • I

¡- ЛЕНИНГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ

где;!

-сэрт.'ций; УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

КРУГЛИКОВ Илья Леонидович

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ИНТЕР2АШ0Й гаши КЛЕТОК ПРИ ОБЛУЧЕНИИ

Специальность : 05.13.16 -

" Применение вычислительной техники,математического моделирования и математических методов в научных исследованиях (по отраслям наук)"

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

Ленинград 1991

í

Работа выполнена в Харьковском НИИ медицинской радиологии

МЗУССР

Научный консультант - д. ф-ы.н. профессор А.Ю. Яковлев Официальные оппоненты: .

. - член-корреспондент АМН СССР,доктор медицинских наук К.П.Хансон

доктор физико-математических наук, профессор Л.Б.Клебанов

доктор физико-математических наук,профессор И.А. Лихтарев

Ведуп}ая организация -Институт медицинской радиологии АМН СССР,

г. Обнинск

Защита состоится " имО^ 1991 г. в часов

на заседании Специализированного совета Д 063*33.18 при Ленинградском Государственном техническом университете по адресу; 195251 г. Ленинград,Политехническая ул.,29 £^д), ¿1$'/ . Ч-у

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ленинградского государственного технического университета.

Автореферат разослан 1991 г.

Ученый секретарь Специализированного совета Д 063.38.18 кандидат

физико-математических наук С.И.Репин

•■.¡> Актуальность темы. Развитие основных радиобиологических ( * сгауцУомов на организменном уровне определяется процессами ре-.

;;Щ(эдз1ктивной й интерфазной гибели клеток некоторых так называемых критических тканей: кроветворной и лимфоидной тканей, эпителия тонкого кишечника и т.д. Количественные закономерности и механизмы репродуктивной гибели клеток достаточно хорошо изучены и формализованы в соответствующих математических моделях. Процессы определяющие интерфазную гибель клеток изучены значительно хуже, а их формализация практически отсутствует. Это делает практически невозможным анализ дозово- временных характеристик выживаемости интерфазно гибнущих клеток, определение их радиочувствительности,а следовательно, и прогнозирование последствий радиационного поражения;

' Наиболее важной в прикладном отношении является интерфаз-над гибель лимфоидных клеток (лимфоцитов периферической крови, малых лимфоцитов тицуса,селезенки, лимфатических узлов), которая определяет костно-мозговув гибель животных и снижение их иммунитета при облучении (Окада (1974); Хансон,Комар(1985)). Для этих клеток характерна интерфазная гибель при небольших дозах облучения ( 0,1* 4 Гр). Это обстоятельство делает актуальным изучение интерфазной гибели лимфоидных клеток как причины иммуно супре с с орног о действия малых доз хронического облучения, облучения при проведении радиотерапии(Зеггои (1981)), а также тотальном облучении лимфоидных органов при трансплантации органов и тканей(Рик£ (1981)).

Следует также отметить, что при терапевтических дозах облучения интерфазная гибель является важным механизмом гибели опухолевых клеток лимфоидного происхоядения.Это явление

было продемонстрировано как в условиях \л> \3vhvo , так и гп.

1лд>® . В последнее время появились таете данные о том, что интерфазный тип гибели клеток может играть существенную роль и при инактивации опухолевых клеток нелимфоидного происхождения.

Математические подходы, используемые при описании репродуктивной гибели клеток, не пригодны для описания интерфазно! гибели по. следущим причинам. Во-первых, при описании интерфазной гибели клеток невозможно ввести понятие мишени и описать ее состояние дискретным марковским процессом, как это принято в моделях репродуктивной гибели. Это связано с цепныь характером развития реакций, приводящих к интерфазной гибели клеток (Коплп^ь (1981)). Во-вторых, при моделировании инте] фазной гибели на первый план выходят динамические эффекты, кс торые играют второстепенную роль для репродуктивной гибели. Поэтому возникает задача вероятностного описания динамически? эффектов развития.радиационных повреждений для получения нов1 выводов о закономерностях интерфазной гибели клеток.

Разработка математических,моделей интерфазной гибели не ограничивается решением основной задачи - описанием дозово--временных зависимостей вероятности выживания облученных клеток. Как известно, применение стохастических методов в радиобиологии традиционно ограничивается дискретными марковскими процессами, что обусловлено господствующей в радиобиологии парадигмой попадания в мишень. В последние годы, однако, стало понятно, что использование таких моделей является крайне

\

ограниченным и возникла необходимость в использовании друга', нетрадиционных для количественной радиобиологии методов стохастического описания. Это в первую очередь связано с широким исследованием диапазонов малых доз и мощностей дозы облучения, а также с экспериментами со сверхмощными электронными и нейтронными пучками (ЗсКиппапАгф (1989)), которые поставили вопрос о зависимости наблюдаемых закономерностей образования повреждений и гибели клеток от статистически:: характеристик интенсивности излучения и коррелированное™ процессов образования повреждений в облученных клетках. В настоящей работе предпринята попытка развить такие методы применительно к феномену интерфазной гибели клеток.

Целью диссертационной работы являлось построение стохастических моделей интерфазной гибели клеток и их применение для интерпретации экспериментальных наблюдений.

Основные задачи исследования;

- построить математические модели дозовьк зависимостей интерфазной гибели радиочувствительных и радиорезистентных клеток;

- построить математическую модель стохастической динамики интерфазной гибели облученных клеток;

- разработать методы усреднения радиобиологических характеристик и выделить количественные параметры, позволяющие охарактеризовать радиочувствительность интерфазно гибнущих клеток;

- разработать теорию повреждения и гибели клеток с учетом флуктуаций интенсивности радиационных полей.

Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, шести глав, заключения и выводов. Объем работы составляет 234 страницы машинописного текста, включающего 23 рисунка.

*

Список.использованных источников литературы включает 205 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

В главе I представлен обзор основных закономерностей и имеющихся гипотез о механизмах интерфазной гибели различных типов клеток.

В' главе 2 обсуждается применение различных математических моделей в радиобиологии. Дана подробная формулировка и описание основных моделей теории попадания в мишень, применяемых в радиобиологии. Проанализирован подход, основанный на применении дискретных марковских моделей. Кратко описан микродозиметрический подход к моделированию в радиобиологии.

Глава 3 посвящена построению и анализу стохастических моделей интерфазной гибели клеток на основе теории непрерывных марковских процессов. Дана биофизическая формулировка модели интерфазной гибели облученных клеток, основанная на гипотезе о неспецифическом характере реакции клеток на внешнее воздей-' ствие. Сформулированы понятия "пространства повреждений" и "пространства состояний" облученной клетки. Введено понятие "уровня повреждения" клетки при облучении, как случайной величины, которая является непрерывным аналогом числа повреждений. Предложено описывать эволюцию уровня повреждения при облучении стохастическим дифференциальным уравнением Ито с аддитивным шумом. Дано описание вероятностных характеристик уро-

¡п-

вня повреждения.

Проанализировны дозовые зависимости вероятности интерфазной гибели облученных клеток и дана оценка влияния на них процессов восстановления клеток после облучения. Приведены примеры применения полученных зависимостей для описания экспериментальных данных по интерфазной гибели различных субпопуляций тимоцитов и лимфоцитов.

В главе 4 дано описание моделей стохастической динамики радиационной гибели клеток. Изложены результаты квазистохастического моделирования, когда случайный характер эволюции клетки в ее пространстве состояний определяется значениями некоторых случайных величин, задаваемыми в момент окончания о'блучения. Для этой схемы получены дозово-временные зависимости выживаемости при разных распределениях радиочувствительности клеток. На основе предложенной квазистохастической модели дано сравнительное описание динамических характеристик гибели тимоцитов и клеток костного мозга. Рассмотрена также стохастическая модель, которая характеризуется случайными изменениями управляющего параметра в течение всего периода наблюдения.

Глава 5 посвящена изучению роли метода усреднения харак-теористик выживаемости облученных клеток.в математическом моделировании зависимостей "доза-эффект". Для-описания выживаемости облученных клеток предложено использовать стохастическое дифференциальное уравнение, интерпретируемое в смысле Отра-тоновича. Проанализированы случаи аддитивного и цультиплика-

_ тивного винеровского шума радиочувствительности клеток. Обсуждаются методы оценки интенсивности: шума радиочувствительности клеток для однородной и неоднородной по радиочувствительности клеточных популяций. Проанализировало влияние коррели-роеанности радиочувствительности клеток по дозе обдучеия на их выживаемость. Введены понятия "динамической" (связанной с изменением радиочувствительности в процессе облучения) и "статической" (связанной с неоднородностью по радиочувствительности облучаемой популяции клеток) стохастичности радиационной гибели клеток. Построенная теория проиллюстрированна определением характеристик шума радиочувствительности фибробластов китайского хомячка.

В главе 6 дано описание эффектов повреждения и гибели . клеток с учетом флуктуаций в радиационных полях. Рассмотрены случаи линейной и квадратичной зависимости выхода повреждений . от интенсивности радиационного поля. Проанализировано влияние времени облучения и интенсивности радиационного поля на вид дозовой зависимости вероятности выживаемости. Построенная схема описания использована для вычисления микродозиметрических характеристик стохастических радиационных полей и анализа относительной биологической эффективности различных видов излучения. Для описания микродозиметрических эффектов с насыщением предложено использовать оптимальнуб по энтропии микродозиметрическую функцию распределения. •

Рассмотрено влияние процессов деления,гибели,а также пространственной, неоднородности облучаемых клеток на их выживаемость,

Обсуждается возможность существования диссипативных структур в облучаемой клеточной популяции.

Предложена дальнодействующая модель передачи энергии излучения веществу клетки," основанная на радиационно-акустическом эффекте.

Научная новизна диссертационной работы заключается в следующих результатах:

- построены математические модели интерфазной гибели облученных клеток, основанные на теории непрерывных марковских процессов; на основе этих моделей описаны дозово-временные характеристи ки интерфазной гибели клеток;

- показано¿ что характерный вид зависимостей "доза-эффект11 для интерфазной гибели лимфоидных клеток на фиксированный срок после облучения определяется неоднородностью распределения клеток по радиочувствительности и стохастической динамикой их гибели;

- построена теория радиационного повреждения и гибели клеток с учетом флуктуация радиационного поля; показано,, что эволюция ансамбля облученных клеток во флуктирующем радиационном поле может быть описана с помощью двойного стохастического пуассо-новского процесса;

- в пренебрежении микродозиметрическими особенностями распределения поглощенной энергии дано математическое описание гибели облученных клеток как случайной' функции дозы облучения ;

- введен новый параметр, описывающий динамическую радиочувствительность клеток, связанную с флуктуационным характером радиационного поля,случайными изменениями радиочувствительности клеток в процессе облучения; дана теория расчета этого параметра; .

- предложены методы оценивания вероятностных характеристик зависимостей 'доза-эффект" по экспериментальным наблюдениям; дано описание статической стохастичности' облучении:': клеток, связанной с гетерогенностью облучаемой популяции по радиочувствительности, и описано влияние этого типа стохастичности на ■ зависимости "доза-эффект";

- построены модели стохастической динамики интерфазной гибели клеток, основанные на описании распределения времени первого достижения границы непрерывным марковским процессом в пространстве состояний облученной клетки;

- в рамках предложенных моделей впервые проведен сравнительный анализ радиочувствительности тимоцитов и клеток костного мозга; показано, что радиочувствительности этих клеток 1п. иъио

и ¿г в основном различаются динамикой реализации поврежде-

ний, а не особенностями их накопления в процессе облучения;

- построено оптимальное по энтропии микродозиметрическое распределение плотностей поглощенных энергий в облученных клетках, позволяющее аналитически описать радиобиологические эффекты с насыщением.

Научная значимость работы определяется решением проблемы математического моделирования процессов интерфазной гибели клеток при радиационном воздействии. Применение развитых в работе методов позволило углубить современные представления об этом важнейшем радиобиологическом феномене. Созданы теоретические основы для сравнительного анализа радиочувствительности различных популяций интерфазно гибнущих клеток.

Практическая значимость Математическое моделирование процес-. сов интерфазной гибели клеток создаёт теоретическую основу для разработки оптимальных схем лучевого лечения лимфоидных. опухолей, а также других онкологических заболеваний с учетом . ограничений на развитие имцунодефицитныхусостояний.

Материалы диссертации использовались при подготовке курса лекций "Радиационная биофизика" кафедры молекулярной и прикладной биофизики Харьковского государственного университета и при планировании экспериментальных исследований в отделе радиобиологии Института биологической физики -АН СССР (г. Пущино-на-Оке).

. Развитые в диссертации положения, рекомендуется внедрить и развить в институтах,.разрабатывай^ проблемы количественная радиобиологии: в Институте биофизики МЗ СССР (г.Москва), Институте химической физики АН СССР {г.Москва), НИИ медицинской радиологии АМН СССР (г.Обнинск), Центральном научно-иссле довательском рентгенорадиологическом институте МЗ СССР(г.Ле-нинград),НИИ проблем онкологии АН УССР (г.Киев).

> Апробация работы Основные результаты работы докладывались ; на Международном симпозиуме "Синергетика и кооперативные явления в твердых телах и макромолекулях" (Таллин,1982)всесоюзной^ конференции "Восстановительные и компенсаторные про* цессы при лучевых поражениях"(Ленинград,1986); Всесоюзном коллоквиуме "Дискуссионные проблемы количественной радиобиологии" (Чернигов,1966)всесоюзном совещании "Механизмы радиационной гибели клеток и её пострадиационной модификации"(Пущино-на-Оке, 1987); заседаниях секции "Математика и вычислительная техника в радиобиологии и радиационной биофизике" ВПК "Радио-

\

логия" Научного Совета по рентгенологии и радиологии АМН СССР (Обнинск,1988, Фрунзе,1989); У1-м Всесоюзном совещании по мик-' родозиметрии "Микродозиметрия и её приложения в области воздействия излучений'на объекты живой и неживой природы" (Канев,19891; 1-м Всесоюзном радиобиологическом съезде (Москва, 1989); Научны:: семинарах НИИМР АМН СССР (Обнинск, 1990); Института медицинской радиологии МЗ УССР (Харьков); Центрального научно-исследовательского рентгено-радиологического института МЗ СССР (Ленинград).

Содержание работы

I. Стохастическая модель интерфазной гибели клеток.

Распространенная в радиобиологии теория мишени непригодна для описания процессов интерфазной гибели делящихся клеток, • когда имеет место массовое повреждение внутриклеточных структур, причем возникают повреждения различного типа.Есть также основания предполагать,что интерфазная гибель лимфовдных клеток реализуется посредством развития цепных реакций, что.также ■ не позволяет использовать дискретную схему попадания в мишень.

В настоящей работе предлагается перейти от дискретного к непрерывному пространству состояний облученной клетки, что позволяет применить мощный аппарат стохастических дифференциальных уравнений. Для этого вводится случайная величина -"уровень повреждения", которая является непрерывным аналогом числа повреждений. Предполагается, что эволюция ^Г при облу-• чении описывается стохастическим дифференциальным уравнением вида •

где^^уЙ^о} - некоторый случайный процесс (шум), -интенсивность шума, - доза облучения, > 0. В дальнейшем подробно анализируется случай, когда - винеровский

случайный процесс.

Эволюция соответствующей плотности вероятности описывается диффузионным уравнением Колмогорова- Фоккера-Планка вида .

• ■ «а® ^ (2)

с естественными граничными и начальными условиями:

(М- 1ЙЦ0>

Решением этого уравнения является обратное гауссовское распределение,. причем имеют место следующие асимптотики

Е<«

Для описания структуры пространства состояний облученной клетки вводится предположение, что вероятность выживаемости клетки, имеющей И. повреждений^ р (И.), равна

4 а п<п0

(5)

^ О ) >

По £ И.-< О, «г>|г*

где , И© иИк. - некоторые постоянные, : При 0 функция (5) имеет .вид прямоугольной ступеньки 0 (Iа-П*), причем Iг* = при 0 и Л"*" = Л0 при р-><*> .

Вероятность выживаемости клетки облученной дозой «д равна

где |= # $*= П+/К , Г)*к/2^.

Таким образом, в этом простейшем случае выживаемость-описывается двухпараметрической кривой, форма которой определяется величиной параметра , а масштаб - дозой «0* . Параметр оI характеризует отношение критического уровня повреждения

'2. л —

12 к уровни флуктуационно-индуцированных повреждений ® . При чисто случайном смещении уровень будет достигнут при дозе = И^ /2Ъ , а без диффузии - при дозе Таким образом, при Ы < I гибель клеток определяется дозой

, т.е. основную роль в гибели клетки играют флуктуацион-но-индуцированные повреждения; при Ы > I определяющей является доза

В общем случае (5) имеют место следующие асимптотические, представления ( Д0 = И0 / 'V):

1+ г л

(7)

Учет детерминированных процессов восстановления клеток от повреждений не приводит к качественному изменению ввда вероятности выживаемости. Наибольший интерес в этом случае представляет асимптотика

где (-Ь ) - некоторая функция времени после облучения, поскольку при достаточно малых ьС она соответствует широкому интервалу доз облучения. Сравнение этих соотношений с экспериментальными данными по интерфазной гибели тимоцитов, а также Т- и В-лимфоцитов показало, что имеет место удовлетворительное полуколичественное соответствие расчетным дозовым зависимостям при о(<< I, особенно на ранние сроки после облучения. На более поздние сроки имеет место отклонение от степенной зависимости (10), которое, видимо, связано со стохастической природой процессов развития и репарации повревдений, которые особенно существенно сказываются-на отдаленные сроки после облучения.

2. Моделирование стохастической динамики радиационной гибели клеток

В теоретической радиобиологии описанию динамики гибели облученных клеток уделялось значительно меньше внимания, чем изучению зависимостей доза-эффект. В то же время, для интерфазной гибели лимфоидных клеток динамические эффекты являются определяющими.

Предполагается, что состояние облученной клетки можно

описать латентным управляющим параметром , причем ^ = Ч- ?ч ,

где V/ ) - начальное (при ~Ь = 0) значение параметра V/

в момент окончания облучения дозой 2 , а - дейст-

вительнозначный стохастический процесс.

В работе подробно анализируется квазистохастическая модель, в которой предполагаемся, что ) - детерминированная функция дозы. Рассматривается задача поиска распределения времен Т первого достижения границы области жизнеспособности оСо облученных клеток случайным процессом

{МьЛго}: т-уЦ*-. И^«.}.

Для учета индивидуальных различий в скорости гибели отдельных клеток вводится случайная величина V , статистически связанная с Т. Совместное распределение переменных (Т,V) полностью описывает динамическое поведение гетерогенного по радиочувствительности ансамбля облученных клеток. Чем больше параметр V , тем больше уязвимость (радиочувствительность) клеток.

Такая схема позволяет описать возникновение в клетке постепенных отказов. Для тимоцитов ЧЛг иНЧл , которые погибают даже в отсутствие облучения, можно считать, что

где £ (-Ь ) - некоторая монотонно возрастающая функция времени, £(0> = 0. В этом случае

где (Я) - ¥ (о)(Я), - граница области "ЗС» ,

а $ (V) - функция распределения параметра уязвимости. В ■ простейшем случае можно считать, что $ (V) является распределением Рэлея, & (4:) я , о1 > 0, а 1л7 (о)(Я > « VI/о + + А(Г-е^). При этом

где а = А/А^-'Ч.). ^ = ^ /М± - Ц,), Я>0. Параметр д характеризует "статический" уровень повреждения, формирующийся в процессе облучения, а параметр ^р при с/ = I является величиной обратной.характерному времени перемещения клеток в их пространстве соса-эяний.

Соотношение (13) применялось для описания одной из наи- . более распространенных динамических характеристик клеточной гибели в радиобиологии - времени достижения 50%-го эффекта. Использовались данные по выживаемости тимоцитов и клеток костного мозга 1_г) 1л,1лз (

(1956)) и тимоцитов 1ц иг-^о .( (1967)). Шли получены следующие оценки пара-

метров: ^

= 1,13-ПГ2 час"1; ^ = 0,933; = 1,36 Гр"1

5,66-Ю"3 час"1; = 0,938; = 1,30 Гр"

3.54.I0"2 час"1; a?*» = 0j79I; 0,97 Гр"1

Можно сделать вывод, что ln VÍVO и гт» 1/Hho уровни "статического" повреждения клеток, которые характеризуются

показателями Gt и jj, , практически одинаковы. Вероятно, это связано с тем, что при облучении повреждаются одни и те же клеточные структуры. В то ке время, "динамическая" радиочувствительность клеток тиьура £h'vH?tí> примерно в 3 раза выше, чем лл\ vivo . Таким образом, можно сделать вывод, что высокая радиочувствительность тимоцитов гп viVu> в первую очередь определяется динамическими характеристиками гибели этих клеток, а не.уровнем их первоначального повреждения при облучении.

3. Методы усреднения выживаемости облученных клеток

. Радиочувствительность клеток может рассматриваться как случайная во времени (или по дозе) характеристика {^^й©} Это позволяет рассматривать выживаемость клеток' 3 ) кале решение стохастического дифференциального уравнения

- müJb-^JiAiz у Шгш*>)>(14)

где. 6",- интенсивность'шума реактивности. Уравнение (14) интерпретируется в смысле Стратоновича. При этом

е{«?&5 - -^ Ь' ■

Проверка модели производилась на данных по репродуктивной ги- ■ бели фибробластов китайского хомячка

Vvfcio (EiAus (1977)).

(15)

(16) (Г7)

Методом линейногЬ регрессионного анализа показано, что

Ух и - °'0303 + о.опез-а , (18)

Уг- ЙА^ - - 0.0438 + 0,02166- 9 , (19)

где - доза в Гр. Проверка значимости коэффициентов уравнения регрессии показала, что с уровнем значимости р 0,05 свободные члены в (18) и (19) можно положить равными нулю. С тем ' же уровнем значимости можно принять гипотезу о том, что коэффициент наклона зависимости (19) в 2 раза выше, чем для зависимости (18). При этом £ — 0,147 Гр"1/2.

Если шум не является белым, то процесс гибели пе-

рестает быть марковским. Рассмотрим ансамбль клеток, каждая из которых имеет некоторое случайное значение радиочувствительности не зависящее от дозы облучения. В этом случае

(20)

Ле^-'-Н!1)^ > (21)

^{хуя*, Я+о (22)

Таким образом, отклонение дисперсии логарифма выживаемости клеток от линейной зависимости (17) может свидетельствовать о неоднородности ансамбля клеток по радиочувствительности.

4. Радиобиологические эффекты в стохастических радиационных полях

Гипотеза о пуассоновском характере распределения случайных событий попадания в мишень широко используется в различных

радиобиологических задачах. Однако, поскольку интенсивность передачи энергии излучения веществу клеток является, вообще .говоря, стохастической величиной, возникающий пуассоновский поток случайных событий следует рассматривать как дважды стохастический.

Условная вероятность образования в клетке Х(тг) = К. повреждений за интервал времени ("Ь ,■<:+ г ) равна

ЕЧхбтМяЗ -Мхсгзи}

(23)

фикция /Я (^ ) является выборочной функцией некоторого стохастического процесса {А (+ ), О }. В простейшем случае можно считать, что

. - оС ^ и) С-^-Ь) 4 г э

где со + ) - плотность интенсивности передачи энергии из-

—^

лучения веществу клетки в точке , которая является выборочной функцией некоторого стохастического процесса ("ЬОфО^ о( > 0," а V - микрообъем клетки, в котором изучается образование повреждений. В этом случае

ЕМ-.ЛМг, (24)

•Ь V тЬ

Для коррелированного случайного процесса £2. (~Ь) с корреляционной функцией

где

(26)

имеет место соотношение

, , Гг,^ гЛллШТг А.^

Аналогичный анализ может быть проведен для случая квадратичной зависимости выхода повреждений от интенсивности радиационного поля.

Выживаемость клеток в стохастических радиационных полях может быть проанализирована для случая "теплового" излучения, когда распределение

V описывается гамма-функцией. В этом

случае

' ГМ>Г60 1 N Л 3

где Г(х) - гамма-функция аргумента х; I*/ - число степеней свободы; "а > 0. Очевидно, что

<гх/>/г**»,

(28>

Приближенно можно считать, что

равно числу интервалов когерентности, которые укладываются на интервале облучения.. Очевидно, что I, причем

^т ¿¿З) > &тг> £&).

Стохастичность параметра распределения Пуассона приво-

дит к модификации основных микродозиметрических соотношений.. Так для коррелированного случайного процесса' 12 ) имеем:

(29)

где 2 - случайная удельная поглощенная энергия, - случайная энергия, поглощаемая при пролете через клетку одной частицы, Если

) является белым шумом с то '

(30>

где ^ = /Е^)* Таким образом, в этом случае нали-

чие флуктуаций сказывается только на величине ^ . При выполнении условия Т в ^/«ТЕ^т^лН^Т^^-Т^у процесс попадания в течение всего времени облучения является жестко коррелированным; при этом

В работе также построена-оптимальная по энтропии микродозиметрическая функция распределения-, удовлетворяющая уело-

ВИЯМ

Показано, что при не очень иапрх ^ оптимальная по энтропии

микродозиметрическая функция распределения удовлетворительно описывает экспериментальные данные.

Учет процессов деления и гибели клеток может приводить к появлению пространственно устойчивых диссипативньк структур, причем параметром бифуркации может выступать концентрация питательного вещества в растворе.

•Пересмотр некоторых основных положений классической количественной радиобиологии (в частности дискретности пространств повредцений и состояний облученной клетки) привел к необходимости анализа физической стадии процесса взаимодействия излучения с веществом клетки. Этот анализ показал, что при облучении в клетках может возникать дальнодействугащий радиационно-акусгический эффект, связанный с локальным перегревом трека и приводящий к переносу энергии излучения на большие расстояния от трека в виде ударных волн.

ВЫВОДЫ

I. Развиты методы математического моделирования дозово-вре-менных закономерностей ннтерфазной гибели клеток, основанные • на применении стохастических дифференциальных уравнений. Введено понятие уровня повреждения, являющееся непрерывным аналогом числа радиационных повреждений. Исследование свойств построенной математической модели показало, что:

1.1. Распределение уровней повреждений в облученных клетках является обратным гауссовскш распределением.

1.2. Дозовая завис!шость выживаемости лимфоадных клеток

на фиксированный срок после облучения может быть описана степенной зависимостью вида

* ■ ■

1.3. Наличие детерминированных процессов восстановления в облученных клетках не изменяет вида функциональной зависимости вероятности выживаемости клеток от дозы облучения.

2. Разработанная модель позволяет объяснить наблюдаемое в эксперименте различие между дозовыми зависимостями интерфазной гибели радиорезистентных и радиочувствительных клеток на фиксированный срок после облучения. Применение модели к анализу экспериментальных данных показало, что величина коэффициента вариации числа повреждений, образующихся на еденицу поглощенной дозы, для радиорезистентных клеток, много, меньше единицы. Для радиочувствительных лимфоидных клеток величина коэффициен та вариации может превышать единицу.

3. Предложено стохастическое дифференциальное уравнение, описывающее эволюцию латентного управляющего параметра, характеризующего состояние клетки после облучения. Получено аналитическое выражение для распределения времени первого достижения критического уровня повреждения, которое интерпретируется как распределение времени до гибели клетки, Применение этой модели для анализа экспериментальных данных, полученных на клетках тимуса и костного мозга, показало,, что статическая радиочувствительность клеток тимуса и костного мозга ш Угуо , а также клеток тимуса игЬъэ . определяемая относительным уровнем повреждения при одних и тех же дозах облучения,практически не изменяет в интервале доз до 60 Гр.

Динамическая радиочувствительность этих клеток, определяемая усредненным премещением клеток в'их пространстве состояний, для клеток тимуса \nviW) примерно в два раза выше, чем для клеток костного мозга, и в три раза ниже, чем для клеток тимуса ап .

4. Предложено стохастическое дифференциальное уравнение для описания выживаемости облученных клеток, в основе которого лежит предложение о случайной зависимости радиочувствительности клеток от дозы облучения. Применение различных методов усреднен ния этого дифференциального уравнения позволяет получить значение интенсивности случайного процесса изменения радиочувствительности- клеток в процессе о$ц/чения. .

4.1. Для клеток китайского хомячка и) тМ/го интенсивность шума радиочувствительности равна 0,147 Гр-^^ .

4.2. Получен вид зависимости дисперсии логарифма выживаемости от дозы облучения и характеристики стохастической динамики радиочувствительности клеток. В общем случае это линейно-квадратичная функция дозы облучения, в которой квадратичная компонента определяется неоднородностью поцуляции клеток по радиочувствительности.

5. Динамические флуктуации радиационного поля являются причиной отклонения от линейно-квадратичного по дозе выхода повреждений, предсказываемого теорией дуального действия Келлерера и Росси. Линейный компонент этой зависимости обусловлен флук-туациями интесивности передачи энергии излучения клеткам.

6. Получено аналитическое выражение для расчета дозовых зависимостей выживаемости облученных клеток при коррелированном случайном процессе образования повреждений. Расчеты показывают,

что даже в случае однородного по радиочувствительности клеточ-ногоансамбля и однородного механизма гибели клеток такая кор-релированность приводят к отклонениям выживаемости от традиционно используемой, экспоненциальной зависимости.

7. Случайный во времени характер передачи энергии излучения клеткам требует модификации основных микродозиметрических соот

ношений для моментов распределения удельной поглощенной энергии,. В частности, при любом отличном от нуля времени корреляции флуктуаций интенсивности передачи энергии зависимость второго момента удельной поглощенной энергии от дозы облучения отклоняется от линейно- квадратичной зависмости.

8. Процессы деления и гибели культивируемых М нУло облученных клеток, а также их взаимодействие через среду приводят к появлению диссипативных структур, характеризующихся устой-

• чивым неоднородным распределением клеток в пространстве.

СПИСОК РАБОТ,ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Косевич Д.М., Кругликов И.Л. Математическая модель интерФазной гибели клеток // Радиобиология. 1906. Т.XXVI. Вып.1. С.79-ВЗ.

2. Косееич Д.М., Кругликов И.Л.-Влияние процессов восстановления на выживаемость интерФазных клеток в модели неспециФической

■ реакции. Тезисы докл. IX Всесоюзной конференции "Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях".

С.

Ленинград, 1986, с. 126-128. .

3. Косевич Д.М., Кругликов И.Л., Гринберг С.М. Математическая модель интерфазной гибели клеток. Биофизическое оправдание

и обобщение. Препринт ФТИНТ АН ЧССР. N 15-86. Харьков. 1986.

26!

4. Косевич d.M., Кругликов И.Л., Гринберг С.М. Математическая модель мнтерФазной гибели клеток. Биофизическое оправдание

, .и обобщение // Радиобиология. 1987. Т.XXVII. Выгь1. С.12-16.

5. Косевич Д.М., Кругликов И.Л. Учет процессов восстанбвления при описании' интерфазной гибели клеток // Радиобиология.

1987. т.XXVII. Вып.6. с.723-728.

\

6. Кругликов И.Л. Обобщение некоторых микродозиметрических соотношений на случай непуассоновского случайного процесса // Радиобиология. 1987. Т.XXVII. Вып.6. с.836-838.

7. Кругликов1И.Л. Об одной вариационной задаче микродозиметрии

// РаДИ0бИОЛОГИЯ. 1983. т. XXVIII. Вып.4. С.454-456.

1

8. Косевй'-i Д.М.-г Кругликов И.Л- Модель стохастической динамики I ,

интерФазной гибели лимфоцитов tj Радиобиология. 1989. Т.XXIX.

ВЫП.2. С-147-150.

9. Косевич d.M., Кругликов И.Л. Стохастическая модель интерФазной гибели клеток- Радиобиология. Инф. бюллетень. 1988. n 35.

с.26.

Ю. Кругликов И.Л. Микродозиметричоские соотношения для дважды стохастического пуассоновскоГо случайного процесса. Тез- докладов VI Всесоюзного совещания по микродозиметрии. М. 1989. с.64-65.

11. Кругликов И.Л. Микродозиметрйческие соотношения при стохастической интенсивности излучения. Там же- С._66~67.

,12. Кругликоб И.Л. Соотношения доза-эФФект при стохастической Функции реактивности клеток // Радиобиология. 1989. т.XXIX. Вып.3. с.415-417.

13. Кругликов И.'Л. Микродозиметрические соотношения для дважды стохастического пуассоновского случайного процесса попадания частиц в чувствительный объем // Дтомная энергия. 1989. т.67. N. 6. С,433-434.

14. Кругликов И.Л. Моделирование итерФазной гибели делящихся и неделящихся клеток. Тез. докладов I Всесоюзного радиобиологического сьезда. Пущино. 19В9. C.910-91J.

15.'Кругликов И.Л- Микродозиметрические характеристики и соотношения доза-эФФект при стохастической интенсивности излучения. Там же. С.911.

16. Кругликов И.Л. Выживаемость облученных><леток как решение стохастического дифференциального уравнения. Общее описание // Радиобиология. 1990. Т.ХХХ. Вып.2. с.207-210.

17. Кругликов И.Л- Кривые доза-эФФект при стохастической интенсивности излучения // Радиобиология. 1990. т.ххх. Вып.2.

С.211-214.

18. Kosevich A.M., Kruglikov I.L. Establishment of an oscillatory regime in a dissipative biological system // Physica Scripta. 19.83. V. 27. N. 5. P. 380-384.

19. Kosevich A.M., Kruglikov I.L. Self-consistent diffusive kinetics.and dissipative structures in a distributed cell system // J.of Statistical Physics. 1985. V.3.0. N.l/2. P.361-370.