автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Исследование и анализ процесса пренатальной диагностики нарушений развития плода на основе эхографии и компьютерных технологий

На правах рукописи

СОБОЛЕВА Ирина Арнольдовна

ИССЛЕДОВАНИЕ И АНАЛИЗ ПРОЦЕССА ИРЕИАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ НАРУШЕНИЙ РАЗВИТИЯ ПЛОДА НА ОСНОВЕ ЭХОГРАФИИ И КОМПЬЮТЕРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

Специальность: 05.13.01 -Системный анализ, управление

и обработка информации (технические и медицинские системы)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж - 2009

003482076

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Фролов Михаил Вадимович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, доцент

Енькова Елена Владимировна;

кандидат медицинских наук Авдеева Ольга Николаевна

Ведущая организация ГОУ ВПО «Тульский государственный

университет»

Защита состоится 27 ноября 2009 г. в часов в конференц-зале на

заседании диссертационного совета Д 212.037.02 ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» по адресу: 394026, г. Воронеж, Московский просп., 14.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет».

Автореферат разослан «_» октября 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета 1 Федорков Е.Д.

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время наметились негативные изменения в показателях здоровья населения на фоне снижения рождаемости. В этих условиях наряду с организационными и социальными мерами особое значение приобретает использование в клинической практике новых технологий, разработанных на основе достижений фундаментальных исследований в различных областях науки. Их применение открыло широкие возможности для изучения процессов, происходящих в организме женщины и ее ребенка, ранее недоступных для исследований.

Пренатальная профилактика и диагностика врожденных и наследственных заболеваний стала одной из главных задач современного акушерства. Особое значение наряду с организационными и социальными мерами приобретает использование в клинической практике новых технологий, разработанных на основе достижений фундаментальных исследований в различных областях науки.

Согласно официальной статистике в Российской Федерации на каждую тысячу новорожденных приходится от 30 до 50 детей с теми или иными врожденными и наследственными аномалиями. Около 40 % младенческой смертности и инвалидности с детства обусловлены наследственными факторами.

Больные с этими нарушениями занимают около 30 % коек в детских стационарах.

В акушерстве и перинталогии применяются электронная и ультразвуковая аппаратура, магнитнорезонансная томография, методы молекулярной биологии, иммуноферментные методы определения многих биологически иммуно-активных вешесгв, компьютерная обработка данных, лазерные и другие новые медицинские технологии.

Применение эхографии способствовало диагностике практически всех анатомически выраженных врожденных пороков развития плода (центральной нервной системы, грудной клетки, сердца, мочеполовой системы. опорно-двигательного аппарата, передней брюшной стенки). Развитие трансвагинальной эхографии на современном этапе позволяет уже в ранние сроки беременности диагностировать многие врожденные пороки развития плода и решать вопросы о прерывании беременности по меди-

цинским показаниям или пролонгировании ее с учетом применения внутриутробной или постнатальной терапии.

Внедрение ультразвуковых методов отразилось на развитии перина-тологии. Ультразвуковая пренатальная диагностика выделилась в самостоятельный раздел среди всех диагностических дисциплин. Основной задачей службы пренатальной диагностики является своевременное выявление пороков развития, хромосомных аномалий и моногенной патологии плода. Это определяет актуальность их диагностики.

В настоящее время все больше используются высокие медицинские технологии, в том числе и компьютерные схемы поддержки принятия решений при диагностике врожденных нарушений развития плода.

Таким образом, актуальность темы использования обусловлена необходимостью совершенствования качества пренатальной диагностики нарушений развития плода на основе эхографии и компьютерных технологий.

Работа выполнена в соответствии с основным научным направлением ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» «Проблемно-ориентированные системы управления».

Цель и задачи исследования. Целью работы является разработка методов моделей и алгоритмов, исследование и анализ процесса пренатальной диагностики нарушений развития плода на основе эхографии и компьютерных технологий, внедрение в клиническую практику.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

изучить частоту и структуру врожденных пороков развития плода в регионе;

исследовать причину ошибок пренатальной диагностики врожденных нарушений развития плода;

оценить значимость различных маркеров хромосомной патологии плода и их роль в правильном формировании группы риска среди беременных женщин для повышения частоты выявления хромосомных нарушений;

провести комплексную оценку состояния плаценты при хромосомной патологии плода;

получить новые возможности диагностики хромосомной патологии плода по результатам УЗ-исследования плаценты;

выявить ресурсы и наметить стратегию повышения частоты выявления врожденных нарушений развития плода;

разработать методику и алгоритм исследования нарушений развития плода;

построить логическую модель пренатальной диагностики нарушений развития плода;

разработать структурную схему системы для обеспечения рациональной пренатальной диагностики нарушений развития плода с применением компьютерных технологий.

Методы исследования. Для решения поставленных задач были использованы методы клинического, биохимического, ультразвукового, медико-генетического, морфогистохимического исследования, теории управления в медицинских и биологических системах, логики и семиотики, основные положения теории вероятностей, математической статистики, экспериментальных исследований.

Научная новизна результатов исследования. В работе получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной:

разработана методика рациональной пренатальной диагностики, обеспечивающая комплексный подход к исследованию на основе компьютерных технологий при эхографии;

предложено включить в показания к пренатальному кариотипирова-нию врожденные пороки развития плода, позволяющие осуществить более рациональную коррегирующую терапию в перинатальном периоде;

доказана сопоставимость данных эхографии и морфогистохимиче-ских изменений плаценты при хромосомной патологии плода и дана оценка эхографическпм изменениям в плаценте как маркеру хромосомных нарушений развития плода, позволяющая объективно проводить классификацию по группам риска;

разработана и верифицирована логическая модель процесса пренатальной диагностики нарушений развития плода, позволяющая более целенаправленно осуществлять процесс диагностики с применением человеко-машинной процедуры:

разработан алгоритм исследования нарушений развития плода, позволяющий осуществлять комплексный подход при пренатальной диагностике на основе компьютерной системы.

Практическая значимость и результаты внедрения. В процессе исследования изучены причины ошибок в пренатальной диагностике врожденных пороков развития плода; указаны основные факторы риска при хромосомных аномалиях, принципы формирования группы высокого генетического риска среди беременных; предложено использовать эхогра-фические изменения плаценты как маркера хромосомной патологии плода и включить в показания к пренатальному кариотипированию изолированные и наиболее частые врожденные пороки развития плода, при которых возможна коррегирующая терапия в перинатальном периоде.

Разработанная методика рациональной пренатальной диагностики нарушений развития плода и предложенные клинические подходы внедрены и используются в практической работе МУЗ ГО г. Воронежа «Родильный дом № 3» и МУЗ «Дорожная клиническая больница» на ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД».

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на научной конференции «Состояние м пути усовершенствования акушерско-гинекологической помощи» (Ленинград, 1991), 11 Съезде Ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1995), III Съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в акушерстве, гинекологии и перинаталогии (Москва, 1996), Международной конференции «Актуальные вопросы ультразвуковой диагностики» (Москва, 1997), V Съезде Российской ассоциации ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (Санкт-Петербург, 1998), Международной конференции «Abstracts of the Second European Cytogenetic Conference» (Vienna Austria, 1999), V Съезде Российского общества медицинских генетиков (Москва, 2005), Российских научно-практических конференциях «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах» (Воронеж, 2007, 2008), научно-методических семинарах кафедры «Системный анализ и управление в медицинских системах» ВГТУ (Воронеж, 2005, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 23 научные работы, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения^ четырех глав, заключения, списка литературы из 221 наименования. Основная часть работы изложена на 169 страницах, содержит 30 рисунков, 60 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цель и задачи исследования, изложены основные научные положения, определена практическая значимость, приведены сведения об апробации и внедрении работы.

В первой главе рассматривается частота врожденных пороков развития, хромосомных болезней и пренатальная диагностика их на современном этапе. В настоящее время применяются комплексные технологии диагностики многих врожденных и наследственных заболеваний, включающих в себя ультразвуковое исследование, биохимические и гормональные исследования крови матери, околоплодных вод, крови плода, биопсию хориона, кордоцентез. Применение эхографии способствовало диагностике практически всех анатомически выраженных пороков развития плода - центральной нервной системы, грудной клетки, пищеварительного тракта, мочеполовой системы, опорно-двигательного аппарата, передней брюшной стенки плода. Трансвагинальная эхография стала приоритетным исследованием в 1 триместре беременности. Она позволяет уже в ранние сроки производить детальную оценку органов и систем плода.

Во второй главе проведен статистический анализ и обработка результатов исследования пренатальной диагностики врожденных пороков развития (ВПР) и хромосомных аномалий (ХА) плода.

Для решения поставленных задач у 106 женщин проведено исследование ошибок ведения беременности и родов при недиагностированных нарушениях развития плода по данным историй родов и обменных карт. Прослежена зависимость ВПР и ХА плода от возраста матери, особенностей анамнеза, сопутствующих заболеваний и осложнений беременности. Изучен исход беременности и родов для матери, плода и новорожденного при ВПР и ХА.

Дана оценка ультразвукового (21745 женщин) и биохимического скрининга (исследования АФП крови у 40971 женщины), проводимого в МГК г. Воронежа.

Исходя из этого была определена базовая частота ВПР плода в регионе 1,18±0,07 %.

Таблица I

Структура выявленных ВПР плода

Изолированные ВПР (222)

Пса о

256

_ ! I- С X <5

90

16

12

С2 2

мв1 п':

.. -Л-.....

39 | 12

33

13

О

Т

34

В структуре изолированных ВПР наиболее частыми были пороки ЦНС. Врожденные пороки сердца и желудочно-кишечного тракта выявлялись реже других пороков.

В сравнительном анализе частоты поражений различных органов плода, как при изолированных, так и при множественных ВПР, чаще других поражались ЦНС, мочевыделительная и костная системы, но при МВПР частота поражений этих органов была многократно выше. Особенно возрастала (в 5 раз) частота поражения сердечно-сосудистой системы.

Таблица 2

Сравнение частоты поражений органов и систем плода при изолированных и множественных пороках развития I I Поражение органов |

Виды поражений органов и систем плодов

Изолированные ВПР (222)

! 11 ! % : п

ЦПС 90 : 40.54 зо

Костная система ; »6 13

Сердечно-сосудистая система Г " 12...... ! 5.40 \ 9

Мочевыделительная система ; 39 | 17'57 | 8

Передняя брюшная стенка .........зз..... ! 14.86 12

Желудочно-кишечным тракт 12 ! 5.40 5

Кожные покровы и лимфатическая система 1 13 ' 5.86 2

Опухоли : 7 3.15 ' : 2

Всего пораженных органон, спо ем: 222 81

Множественные 1 ВПР (34) |

97.06 39.39 27.27 24.24 3129 15.15 " 5.88 6.06

В медико-генетической лаборатории диагностического центра наряду с ультразвуковым проводился и биохимический скрининг в 16-20 недель беременности. Определялись сывороточные маркеры крови АФП и ХГЧ—иммуноферментным методом. Пороговые уровни АФП составляли 0,6 и 3,0 Мом. После уточнения срока беременности снижение уровня АФП крови подтверждено у 691(1,61 ±0,06 %) женщин.

Снижение уровня сывороточных маркеров крови и другие факторы риска по ХА плода послужили показанием к пренатальному кариотипиро-ванию у 793 женщин. В результате цитогенетического исследования было выявлено 47 плодов с нарушением кариотипа. Частота выявления хромосомной патологии плода у беременных группы риска составила 5,93±0,84 %.

Для оценки значимости основных факторов риска ХА плода была выделена группа беременных:

• со снижением уровня сывороточного маркера крови АФП - 245;

• с УЗ маркерами хромосомной патологии плода - 74;

• с врожденными пороками развития плода - 119;

• в возрасте 35 лет и более - 89;

• с отягощенным генетическим анамнезом - 50;

• с сочетанием вышеуказанных факторов риска - 318.

В результате дана оценка роли правильному формированию группы беременных высокого генетического риска в условиях женской консультации для повышения частоты пренатального выявления ХП плода.

Большинство плодов с хромосомной патологией имеют те или иные аномалии и пороки развития, которые могут быть выявлены при УЗ-иследовании. Это позволило говорить об эхографических маркерах хромосомной патологии.

При каждом УЗИ плода проводилась и эхография плаценты. Однако существует мнение, что УЗИ плаценты не является надежным критерием, отражающим состояние ее структуры и функции ввиду субьективного фактора эхографической оценки. Исходя из этого нами проведено комплексное УЗИ и морфо-гистохимическое исследование 41 плаценты у тех же женщин: при ХА плода - 21, у здоровых (контроль) -20 (рнс.1).

Рис. 1. Алгоритм диагностики патологии плаценты при хромосомных

аномалиях плода

Успех лечебно-профилактической деятельности прежде всего зависит от качества диагностики заболеваний. В свою очередь, качество диагноза определяется не только уровнем инструментального обеспечения диагностического процесса, но и умением лечащего врача логически мыслить. Интеллектуальная поддержка лечащего врача на уровне логического мышления обеспечивается применением методов формальной логики и семиотики. На основе методики логического моделирования разработана логическая модель пренатальной диагностики для выявления врожденных пороков развития и хромосомных аномалий плода и выбора лечения (при коррегируемых пороках) (рис.2).

Рис. 2. Логическая модель пренатальной диагностики патологии развития плода

Третья глава содержит анализ причин, по которым ВПР и ХА плода не были своевременно диагностированы, и беременность завершилась родами.

Для своевременной ультразвуковой диагностики врожденной патологии плода в оптимальные сроки беременности имелись возможности у 82,35±3,77 % женщин. ВПР не были выявлены у 63,42+5.32 %. Среди пропущенных ВПР плода 1 место занимали пороки сердца и сосудов 22,55±4,)4 % (пренатально выявлены только 5,40±1,52 %). 2 место - хромосомные болезни плода - 19,61+3,93 % (пренатально выявлены 5,26 %). 3 место - пороки ЦНС - 17.65±3,77 % (пренатально выявлены 40,54±3,29 %).

Наиболее частыми осложнениями беременности были поздние гес-тозы (у 50.98±4,95 %). У каждой третьей женщины имела место анемия беременных (33,33±4,67 %). Аномальное количество вод и ЗВРП встречались реже (соответственно 18,63-г 3.85 % и 20,5914,67 %).

Исход беременности у женщин с ^диагностированными ВПР и ХА плода представлены в табл. 3.

Обращала на себя внимание высокая частота оперативного родораз-решения - у 21 (25,47±4,23 %) женщин главным образом за счет кесарева сечения 23 (21,70±4,20 %).

Живыми родились 86 (81,13±3,80 %) детей с ВПР и ХА.

В первые 7 суток жизни умер 21 (19.81±3,87 %) ребенок.

Из родильного дома в областную детскую больницу были переведены 40 детей с врожденными пороками развития. Оперативная коррекция порока произведена у 16 из них: у 7 - при атрезии кишечника, у 4 - при омфалоцеле и у 5 при пороке лицевой части черепа.

Таким образом, причина несостоятельности пренатальной диагностики аномалий развития плода состояла в недостаточной организации работы женской консультации.

В родильном доме всем плановым больным перед оперативным ро-доразрешением следует проводить дополнительное УЗИ плода для исключения ВПР.

Оценка значимости основных факторов риска ХП плода показала следующие: формирование группы риска, где главным показанием к пре-натальному кариотипированию служили изменения сывороточных маркеров крови было нерациональным.

Частота выявления ХА плода при снижении АФП крови составляла 3,91±0,96 %, а при сочетанных показаниях она возрастала до 7,23±2,14 % (/- 2,57,/) < 0,01).

Показатели выявления ХП плода при УЗ-маркерах достигали 14,86±4,14 %, при сочетании их с другими факторами риска -12,50±3,12 % (табл.4) и превышали в 2 раза частоту ХП в группе риска.

В группу риска по ХП были включены беременные с ВПР плода (табл. 5).

Пренаталыюе кариотипирование при ВПР плода позволяет при нормальном кариотипе решать вопросы акушерской тактики с учетом возможностей постнатальной коррекции.

Отсюда следует, что для повышения выявляемости ХП плода приоритет должен отдаваться УЗ-маркерам диагностики у женщин с сочетан-ными факторами риска.

Проведены комплексные эхографические и морфогистохимические исследования плацент у 21 женщины при ХА плода и у 20 здоровых (контроль).

Таблица 3

Осложнения беременности у женщин с недиагностированными ВПР и ХА плода

ХЛ плода

Форма ВНР,;

Угроза прерывания беременное! и

Геето! П01ДНИЙ

ч _ с ч £

° = £ 1 5 Г

а а. Я ■ з :

с ! и ! ° " =

• =. Г. 2

Пороки ЦНС: Гидроцефалия Микроцефалия Анэнцефалия Спнннмочговия I рыжа Пороки ЖКТ: Атриия пищевода Атрсзия кишечника Омфалоцеле_____

Пороки костной системы - хондроплазия : Пороки лицевой части I черепа - волчья иасгь Пороки мочевмдели-

тельной системы___

Пороки сердна и сосудов:

изолированные

£ЛОЖНЫС

Опухоли - теротома

коцчика _ _

МВП1>

1 Хромосомные аномалии: : С-м Дауна 1 Мопосомпя -9н | Всего:

! Наблюдались в женской | консультации

12

12

10

20

[..!_" ! 106

Г--------

: 102

1 ! -

1 1

тг 11

111

1 1

4-.....-

I 2

2 !

1 !_ 2 I

2 I

; 1

3 ! -

1 : 1

.....I.......-4

14 ; 32 ; 11 : 9 | 13 6

37.25±4.79

50,9814. 95

— [ Г-1 ; г",

44 ■ -Н ^ чС

С4 —

Таблица 4

Частота и структура хромосомных аномалий плода при изолированных и сочетанных УЗ-маркерах _

Показания к ПЦИ

УЗИ-маркеры ХП плода

УЗИ-маркеры ХГ1 плода.

Снижение уровня ЛФГ1 ! крови

УЗИ-маркеры XII плода, Возраст женщины 55 <" лег УЗИ-маркеры XI1 плода, ОГЛ Всего:

В т.ч. сочетанных

Число беременных 74

Частота ХП

%

11 I 14.86±4.14

"1

Виды хромосомных нарушений

74

15 112

25 14

10,81 ±3.61

17,39±7,90

13.33*8.78

П. 14;2.50 12,50±3.12____[

45 х

45хх-С

45хх-С

47хху

47 хху

47х\+18

69\хх

47ху+С

45хх-С

45хх-С

47ху+18

47ху+С

47ху+С

47ху+0

46ху/47ху+С 46хх/45х-С 46ху/48ху+й+С 46ху/47ху+ О

46хх/47хх+С 46ху/47ху+С 46хх/47хх+0

46хх/47ху шиг 46ху/47ху+Н

47ху+0/46ху 46ху/47ху+а

Полученные нами материалы говорят о том, что при синдроме Дауна, Тернера и мозаицизме во втором триместре беременности в плаценте не возникают существенные морфо-функциональные изменения, это соответствует данным эхографии плаценты при первой стадии ее созревания.

При синдроме Эдвардса, Патау и триплоидии в плаценте выявлялись морфо-функциональные изменения и при отсутствии компенсаторных механизмов свидетельствовали о фето-плацентарной недостаточности. Эхография у этих женщин констатировала ее ускоренное созревание и несоответствие сроку гестации (2 стадия созревания во 2 триместре беременности).

Проведенные нами исследования говорят о том, что эхографические изменения плаценты имеют подсобой морфологическую основу.

Сопоставление результатов эхографии и морфо-гистохимического исследования свидетельствуют о соответствии полученных данных.

Частота и структуры хромосомных аномалий у беременных с ВПР плода | Число | беремен-

Форма ВНР плода - показания к ПЦИ

I Изолированные ВПР

Голопротшефалия Микроцефалия : Синдром Лрнольда-Кнари ! Пороки сердца и сосудов | Аномалии мочсвыделитсль-■ ной системы ; Дуоденальная агрешя • Омфалоцсле Диаф^апиальная г|)ыжа_ Выраженные скелетные дис-нлгшш

II. Множественные ВПР

Всею

ных 85 5 2 19

\ г

......39

10 ! I 5

.....1(1

34

119

Частота ХЛ

%

5,88±2,55 4

4-

Виды хромосомных нарушений

Тт ......+

8.82±4.86

47\у+С

47х.\+ с; 47\Х)С

69ххх

4

6.72±2,29

46ху/47ху+С

45хх-С/45х

45х/45хх-С 46ху/47ху+С

В четвертой главе приведены структура компьютерной системы автоматизированного принятия решений при пренатальной диагностике нарушений развития плода (рис.3).

Для выявления совокупности наиболее информативных клинических критериев для диагностики ВПР плода был использован комплексный анализ. Количественный статистический анализ комплекса клинических критериев в медицинской практике затруднителен. Качественные и интервальные количественные признаки были формализованы и переведены в бинарные. Например, признак «плацента МГХ ворсины количество» имел следующие значения «норма», «много», «мало». Качественный признак был преобразован в бинарный.

Статистические методы диагностики состояния объекта дают наилучшие результаты, если симптомокомплекс, по которому проводится классификация, составлен из наиболее информативных признаков. Чем ближе значение коэффициента корреляции к 1, тем более информативен признак.

Формирование симтомокомплекса и прогнозирование наличия ВПР плода проведено методом к - ближайших соседей.

Пациент

Лечащий врач

Интерфейсный модуль

Анкетные данные

Данные клинического обследования

-----

Подсистема постановки диагноза и принятия решений Блок поддержки принятия решения

на основе логической модели

Бпок оценки прерывании беременности ли теории игр

Блок принятия решений при сохранении плода (пропангирояания)

С

У

БД

Л V

3

Информационно-справочная система

Бпок историй болезней

1_

Блок принятия решений при корраги ру в мы* пороках развития

Рис. 3. Структурная схема компьютерной системы принятия решений по пренатальной диагностике врожденных пороков развития плода Для получения наивысшей точности классификации симптомоком-плекс формировался итерационным путем до тех пор, пока не будут стабилизированы центры кластеров. Координаты центров кластеров и итоги классификации приведены в табл. 2. Расстояния между центрами кластеров составляло 1,95. Правильно классифицированы 95,04 % случаев. Были выделены признаки наиболее значимые из всех используемых, позволяющие с достаточной (95 %) достоверностью надежно дифференцировать два кластера («да» и «нет»).

Наиболее значимые из них представлены в табл. 6.

Наиболее^начимые признаки в кластере «ДА»

х 14

Х20

N31

Х35

Х37

ХЗУ

Плацента микр очаг тм мелкие j ' План МГХ ворсины размер норма !

множ. | ________ _ _ __|

I 1 l.'iau MIX хор эпитсл состояние! Х1?2 ; , ' '

дистрофия

Плац МГХ хор чнпел накопление

Плац макрометрпя очаг изм мсл-

11лан МГ'Х хор отек очаговый Плац МГХ хор разволоки 11лаи MI X хор pací [ал Плац МГХ хор склеро!

XI58

кисл.белков

v i Плац МГХ субэпит мемб наконл \ X163 ^ ~ '

! без особ.

Х45 j Плац МГХ строма ПМПС

Х48

! Плац МГХ строма гликоген нет

X164

X 169

XI 70 XI72

Плац МГХ суохин мемб пакты api проф. в-ва

Плац Ml X межворс нросгр проси

■юрманет ____________J

Плац МГХ межворс простр проев !

сужены_____ _______i

Плац МГ'Х межворс простр проев I

Х53 расширены

Плац МГХ строма оси кисл белки Х175 Плац МГХ межворс простр замоли пусты нет

Х58 Х78 Плац МГХ кл элементы кол много Плац МГХ артерии стенка утолш. XI82 X ! S'' Плац МГХ межворс простр заполн тромб местами Плац МГХ децид ткань норма нет

i ^^ j Плац МГХ артерии стенка наконл

; ' ; ПМ11С в эндотсл. ___

i j Плац МГХ вены просвет расшире-

! ны

XI88

! Плац МГХ децид ткань отек очагов

^ig, | Плац МГХ аргироф каркас не изм j : HCl

I vn i Плац МГХ вены заполнение пол- i ! Плац МГХ аргироф каркас набуха- i ! ХУ4 ; I XISJ4 I ' !

: j мокровие _ [ ! нис _ _ j

^jqj i Плац МГХ капилляры колич нор- j j Плац МГХ децид клетки норма нет i

! .,.„. I Плац МГХ капилляры колич мало X ! 04 ! 1

j Плац МГХ децид клетки содерж j ! гликоген нет

Х204

: Плац МГХ децид клетки без глико-

гена

i v,n7 I Плац МГХ капилляры просвет

I А 1U / i

; j iiqpMajier

-^¡Р План МГХ капилляры состояние ■ ^ Плац МГХ строма клег нет

: ' [ без особ пет : "

^lljj Плац МГХ капилляры состояние Плац МГХ строма наконл без особ

| ' ■ разрыв сген.сл. ■ ' i по

i урц > Плац МГХ кровоизл диапедезн. ■ х"11 | ' "лац МГ'Х строма наконл липилы

Плац МГХ инфаркты некрозы | "лац МГ X строма кровоизл мелкие : мелкие i ' множ i

Плац МГХ ворсины колич норма ; Плац МГХ строма кровоизл об-

АIJ / Х2I )

нет : шнрные единнч.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Показано, что частота врожденных пороков развития плода по данным ультразвукового исследования беременных женщин в Центральном Черноземье составляет 1,18±0,07 %. Главное место среди них зани-< мают пороки развития ЦНС -40,54+3,29 %.

2. Доказано, что пороки сердечно-сосудистой системы плода были трудно диагностируемыми: среди выявленных пренатально они составляли 5,41 + 1,52 % , среди пропущенных 22,55+4,14 %.

3. Дана оценка значимости основных факторов риска мри формировании группы беременных генетического риска в условиях женской консультации. Наиболее значимым в пренатальной диагностике ВГ1Р плода является ультразвуковой скрининг.

4. Правильное формирование группы беременных генетического риска, где приоритет отдавался УЗ-методам диагностики у женщин с со-четанными показаниями, привело к увеличению частоты выявления хромосомной патологии плода до 13,44+1,21 % (против 5,93+0,84 % по данным МГК).

5. Показано, что для снижения частоты оперативного родоразреше-ния при недиагностированных ВПР плода необходимо проведение дополнительного УЗИ перед плановой операцией кесарева сечения.

6. Доказано, что эхографические изменения плаценты имеют под собой морфологическую основу.

7. Предложен важный УЗ-маркер хромосомной патологии плода -преждевременное созревание плаценты во 2 триместре беременности.

8. Для рационального принятия решения о проведении диагностического процесса у беременных с врожденными пороками развития плода предложена логическая модель диагностики и выбора тактики ведения женщин.

9. Получены математические классификационные модели для диагностики врожденных нарушений развития плода на основе дискрими-нантного анализа, позволяющие осуществлять информационную поддержку диагностики у беременных женщин и проведение проверки их точности.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ:

1. Вклад медико-генетической консультации в пренатальную профилактику врожденных пороков развития по данным мониторинга новорожденных/ Е.Ю. Машнева, КС. Плотко, И.А. Соболева, В.П. Федотов // Медицинская генетика: материалы V Съезда Российского общества медицинских генетиков. 2005. Т.4. № 5. С. 228-229.

2. Фролов М.В., Соболева И. А. Оценка значимости УЗИ - маркера на основе алгоритма диагностики патологии плаценты при хромосомных аномалиях плода // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2009. Т.8. №3. С. 823-825.

Статьи и материалы конференций

3. Инвазивные методы исследования в акушерской практике: итога первого Российского мультиценгрового исследования / Е.В. Юдина, Е.И. Сып-ченко, НА Соболева и др. // Пренатальная диагностика. 2002. Т. 1. №1. С. 11-16.

4. Инвазивные методы исследования в акушерской практике: итоги второго Российского мультиценгрового исследования / Е.В. Юдина, Е.И Сып-ченко, И. А Соболева и др. // Пренатальная диагностика. 2002. Т. 1. №2. С. 91-96.

5. Соболева И. А. Диагностические возможности ультразвука во 2 триместре беременности // Межвуз. сб. науч. тр. - Воронеж, 1994. С. 138-139.

6. Соболева И. А., Есауленко Т. П., Меремьянина Н.И. Эффективность скринингового применения УЗИ в пренатальной диагностике врожденных пороков развития плода // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. М., 1994. №2. С.62-63.

7. Соболева И. А Методические рекомендации по проведению инвазивных методов исследования у беременных женщин // Сборник трудов диагностического центра. Воронеж, 1995. С. 118-119.

8. Соболева И.А Ультразвуковая диагностика пороков развития плода и патология плаценты // Материалы II Съезда ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. М., 1995. С. 35-37.

9. Соболева И. А., Меремьянина Н.И. Скрининг беременных в диагностике врожденных пороков развития плода // Впервые в медицине. 1995. №2-3. С. 150-151.

10. Соболева И. А. Состояние фето-плацентарного комплекса у бе-, ременных с риском врожденных пороков развития плода // Ультразвуковая диагностика: III Съезд Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики. М., 1996. №3. С. 64-65.

11. Соболева И. А Ультразвуковая и морфо-функциональная структура плаценты при хромосомных аномалиях // Труды Междунар. конф. по ультразвуковой диагностике. М., 1997. №2. С. 62-63.

12. Соболева И. А. Диагностические возможности ультразвукового исследования в условиях женской консультации // Материалы V Съезда Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перината-логии и гинекологии. СПб., 1998. С. 88-89.

13. Соболева И. А. Пренатальный скрининг в Центральном Черноземье - реализование программы превентивной медицины // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1999. №3. С. 262-263.

14. Тарасенко Т.В., Соболева И.А., Гапон А.Н. Случай пренаталь-ной диагностики алобарной прозэнцефалии с агенезией мозолистого тела // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии.

1999. №4. С. 326-328.

15. Соболева И. А., Климова М.И., Есауленко Т. П. Анализ частоты и структуры врожденных пороков развития, выявленных в ходе прена-тального ультразвукового скрининга за 1995-1999гг. в МГК г. Воронежа// Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии.

2000. №3. С. 243-244.

16. Медведев М.В., Соболева И.А. Как улучшить пренатальную диагностику врожденных пороков сердца // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 2000. №2. С. 84-88.

17. Соболева И.А. Синдром Денди-Уокера. Случай ранней прена-тальной диагностики // Ультразвуковая пренатальная диагностика: материалы Междунар. конф. Харьков, 2007. С. 115-! 16.

18. Соболева И. А. Случай пренатального поражения бронхов плода // Пренатальная диагностика. 2007. Т.6. №3. С. 226-227.

19. Соболева И.А, Федотов В.П. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов XII. Синдром Маршалла // Пренатальная диагностика. 2008. Т.7. №1. С. 35-36.

20. Плотко И.С., Федотов В.П., Соболева И. А. Случай ранней пре-натальной диагностики пенгады Кантрелла у плода с трисомией 18 хромосомы // Пренатальная диагностика. 2007. Т.6. №2. С. 45-46.

21. Плотко И.С., Соболева И.А., Поваляева Е.П. Случай прена-тальной диагностики абдоминальной лимфангиомы с благоприятным по-стнатальным исходом // Пренатальная диагностика. 2009. Т.8. № 2. С. 162-165.

22. Плотко И.С., Федотов В.П., Соболева И. А. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов XXXIII. Синдром Фринса // Пренатальная диагностика. 2009. Т.8. №2. С. 112-114.

23. Klimova МЛ., Soboleva I.A., Povaliaeva Е.Р., etl. al. Prenatal scrin-ing in center region Russia // Abstracts of the Second Europen Congress. Yule 3-5 1999. Vieuna. Austria. P. 56-57.

Подписано в печать 12.10.2009. Формат 60x84/16. Бумага для множительных аппаратов. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 85 экз. Заказ ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» 394026 Воронеж, Московский просп., 14

ВВЕДЕНИЕ

1. ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОФИЛАКТИКА ПОРО

КОВ РАЗВИТИЯ И ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ПЛОДА НА

СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ И В ПЕРСПЕКТИВЕ

1.1. Частота врожденных пороков развития, хромосомных болезней и пренатальная диагностика пороков развития на современном этапе

1.2. Показания к пренатальному кариотипированию

1.3. Пути повышения эффективности пренатальной терапии и пренатальной диагностики пороков развития и хромосомных болезней

1.4. Цель и задачи исследования

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО И СТАТИСТИ

ЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Методы клинического обследования

2.3. Методы и алгоритмическое обеспечение диагностики, статистической классификации и обработки данных исследования

2.4. Логическая модель пренатальной диагностики патологии развития плода

Выводы второй главы

3. ' ИССЛЕДОВАНИЕ И ОБРАБОТКА ДАННЫХ ПО НАРУШЕ

НИЯМ РАЗВИТИЯ ПЛОДА 5 О

3.1. Ультразвуковая пренатальная диагностика пороков развития плода

3.2. Исход беременности и родов у женщин с недиагностирован-ными врожденными пороками развития и хромосомными болезнями плода

-33.3. Оценка значимости маркеров хромосомной патологии плода 69 3.4. Комплесное ультразвуковое и морфо-гистохимическое исследование плаценты при хромосомных аномалиях плода

Выводы третьей главы 108 4. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ВНЕДРЕНИЯ В

КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ

4.1. Верификация логической модели пренатальной диагностики и структура компьютерной системы

4.2. Статистический анализ клинических данных при исследовании нарушений развития плода

Актуальность темы. Основы здоровья населения любой страны закладываются в наиболее ранние периоды жизни каждого нового поколения, поэтому охрана здоровья матери и ребенка занимает одно из первых мест в законодательстве и политике правительства. Снижение перинатальной заболеваемости и смертности является одной из главных задач здравоохранения.

В годы экономических и политических перемен нашего общества наметились негативные изменения в показателях здоровья населения на фоне снижения рождаемости. В этих условиях, наряду с организационными и социальными мерами, особое значение приобретает использование в клинической практике новых технологий, разработанных на основе достижений фундаментальных исследований в различных областях науки. Их применение открыло широкие возможности для изучения процессов, происходящих в организме женщины и ее ребенка, ранее недоступных для исследований. Прежде всего, это относится к пренатальной диагностике наследственных и врожденных заболеваний плода.

Применение эхографии способствовало диагностике практически всех анатомически выраженных врожденных пороков развития плода (центральной нервной системы, грудной клетки, сердца, мочеполовой системы, опорно-двигательного аппарата, передней брюшной стенки). Развитие трансвагинальной эхографии на современном этапе позволяет уже в ранние сроки беременности диагностировать многие врожденные пороки развития плода и решать вопросы о прерывании беременности по медицинским показаниям или пролонгировании ее с учетом применения внутриутробной или постна-тальной терапии.

Врожденные пороки развития плода устойчиво занимают второе место в структуре перинатальной заболеваемости и смертности. Это определяет актуальность их диагностики [17,18,19].

Структурный анализ диагностированных врожденных пороков развития выявил, что на первом месте находятся пороки развития ЦНС — 24,6 %, на втором - пороки сердца - 22,5 %, на третьем - аномалии мочевыделитель-ной системы — 21,1 %. Среди пропущенных пороков лидирующее место занимают врожденные пороки сердца.

Известно, что большинство врожденных пороков развития и хромосомных аномалий не имеют генетической основы и возникают в результате мутаций de nova. Поэтому, все беременные женщины должны быть обследованы скрининговыми методами (ультразвуковым, биохимическим).

Искусство врача пренатальной диагностики состоит в правильном формировании среди пациентов группы генетического риска и в своевременном проведении пренатального кариотипирования. «Классическими» показаниями к нему являются: возраст женщины более 35 лет, отягощенный генетический анамнез, ультразвуковые и биохимические маркеры или сочетан-ные маркеры хромосомной патологии. По данным Российского мультицен-трового исследования [146] работу службы пренатальной диагностики можно считать эффективной, если частота выявления ХА в дородовом периоде составляла не менее 5%. Показатели ее в нашей стране существенно варьируют. Хорошими показателями выявления грубых ХА среди пациентов, у которых кариотип проводился по медицинским показаниям, отличались центры Москвы (16,8 %), Йошкар-Олы (10,9 %), Астрахани (10,3 %). Не перешли этот Рубикон центры Воронежа (3,8 %), Томска (2,7 %), Тюмени (4,1 %) и Омска (1,5 %). Эти клиники отдавали предпочтение кариотипированию по данным биохимических исследований и по возрасту беременных.

В настоящее время разработаны комплексные технологии диагностики многих заболеваний, включающих в себя ультразвуковое исследование, биохимическое и гормональное исследование крови матери, околоплодных вод и крови плода, биопсию хориона, кордоцентез, ДНК - диагностику с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Во втором триместре беременности, по данным исследования амниотической жидкости и клеток плода, осуществляется диагностика широкого спектра хромосомных и генных заболеваний, различных аномалий развития плода.

-6В эти сроки возможно получение кожи и крови плода с последующей диагностикой генодерматозов, болезней крови, наследственных иммуноде-фицитных состояний. Использование ПЦР позволяет выявить инфицирование плода различными вирусами и др.

Исследование ДНК в предимплантационном периоде дает возможность выявить наследственно обусловленные патологические состояния у лиц с высоким риском их развития.

Таким образом, новые технологии позволяют диагностировать заболевания и аномалии развития плода в ранние сроки беременности и решить вопрос о необходимости ее прерывания или акушерской тактики при пролонгировании.

Новыми в развитии клинической генетики можно считать появление возможностей для терапии плода. Одним из ее этапов стала разработка достаточно эффективной методики пункционной хирургии плода при наличии жидкостных образований в органах (гидронефроз, гидроторакс, асцит, киста яичника), а также эндоскопических операций и хирургического лечения плода «открытым» доступом.

В случае выявления в предимплантационном периоде генных заболеваний возможна элиминация плода путем редукции. Последняя используется также при многоплодной беременности, в частности, наступающей в результате гиперстимуляции яичников при экстракорпоральном оплодотворении.

Несмотря на большой прогресс в этой области, многие вопросы еще ждут решения: сроки беременности при проведении вмешательств, дозы лекарственных препаратов, характер заболеваний, при которых возможна эффективная помощь плоду.

Следует сделать вывод о том, что генетика — это не только неотъемлемая часть диагностики врожденных и наследственных заболеваний, но и активная составляющая акушерства, неонатологии и других областей, входящих в понятие медицины плода.

Таким образом, актуальность темы исследования обусловлена необходимостью совершенствования качества пренатальной диагностики нарушений развития плода на основе эхографии и компьютерных технологий.

Работа выполнена в соответствии с основными научными направлениями ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» «Проблемно-ориентированные системы управления».

Цель и задачи исследования. Целью работы является разработка методов, моделей и алгоритмов, исследование и анализ процесса пренатальной диагностики нарушений развития плода на основе эхографии и компьютерных технологий, внедрение в клиническую практику.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

- изучить частоту и структуру врожденных пороков развития плода в регионе;

- исследовать причину ошибок пренатальной диагностики врожденных нарушений развития плода;

- оценить значимость различных маркеров хромосомной патологии плода и их роли в правильном формировании группы риска среди беременных женщин для повышения частоты выявления хромосомных нарушений;

- провести комплексную оценку состояния плаценты при хромосомной патологии плода;

- получить новые возможности диагностики грубой хромосомной патологии плода по результатам УЗ-исследования плаценты;

- выявить ресурсы и наметить стратегию повышения частоты выявления врожденных нарушений развития плода;

- разработать методику и алгоритм исследования нарушений развития плода;

- построить логическую модель пренатальной диагностики нарушений развития плода;

-8- разработать структурную схему системы для обеспечения рациональной пренатальной диагностики нарушений развития плода с применением компьютерных технологий.

Методы исследования. Для решения поставленных задач были использованы методы клинического, ультразвукового, биохимического и морфоги-стохимического исследования пациентов, теории управления в медицинских и биологических системах, логики и семиотики, основные положения теории вероятностей, математической статистики.

Научная новизна результатов исследования. В работе получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной: разработана методика рациональной пренатальной диагностики, обеспечивающая комплексный подход к исследованию на основе компьютерных технологий при эхографии; предложено включить в показания к пренатальному кариотипированию изолированные врожденные пороки развития плода, при которых возможна рациональная коррегирующая терапия в перинатальном периоде; доказана сопоставимость данных эхографии и морфогистохимических изменений плаценты при хромосомной патологии плода и дана оценка эхо-графическим изменениям в плаценте как маркеру хромосомных нарушений развития плода; разработана и верифицирована логическая модель процесса пренатальной диагностики нарушений развития плода, позволяющая более целенаправленно осуществлять процесс диагностики с применением человеко-машинной процедуры; разработан алгоритм исследования нарушений развития плода, позволяющий осуществлять комплексный подход при пренатальной диагностике на основе компьютерной системы.

Практическая значимость и результаты внедрения. В процессе исследования изучены причины ошибок в пренатальной диагностике врожденных пороков развития плода, указаны основные маркеры хромосомных аномалий, представлены принципы формирования группы с высоким риском хромосомной патологии плода среди беременных, предложено использовать эхо-графические изменения плаценты, как маркер хромосомной патологии плода и включить в показания к пренатальному кариотипированию изолированные и наиболее частые врожденные пороки развития плода, при которых возможна коррегирующая терапия в перинатальном периоде, рекомендовано дополнительное УЗИ плода перед плановой операцией кесарева сечения.

Разработанная методика рациональной пренатальной диагностики нарушений развития плода и предложенные клинические подходы внедрены и и используются в практической работе МУЗ ГО г. Воронежа «Родильном доме №3» и МУЗ «Городская клиническая больница на ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД».

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на II съезде Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1995), III съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии (Москва, 1996), международной конференции «Актуальные вопросы ультразвуковой диагностики» (Москва, 1997), V съезде Российской ассоциации ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (Санкт-Петербург, 1998), международной конференции «Abstracts of the Second European Citogenetics Conference» (Vienna. Austria, 1999), V съезде Российского общества медицинских генетиков (Москва, 2005), Российской научно-практической конференции «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах» (Воронеж, 2007, 2008), научно-методическом семинаре кафедры «Системный анализ и управление в медицинских системах» ВГТУ (Воронеж, 2005, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 23 научные работы, в том числе 2 — в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 221 наименований. Основная часть работы изложена на 169 страницах, содержит 30 рисунков, 60 таблиц.

Выводы четвертой главы

1. Оценка эффективности пренатальной диагностики врожденных пороков развития и хромосомных аномалий плода возможна на основе интегрального показателя, включающего в себя такие характеристики как изменения выявленные при ультразвуковом и биохимическом скрининге у беременных женщин, эхографическом и морфо-гистохимическом состоянии плаценты, оценке различных факторов генетического риска, ошибках диагностики нарушений развития плода.

2. Для принятия рационального решения по оптимизации диагностического процесса были использованы прогностические модели, на основе которых возможно индивидуальное прогнозирование эффективности диагностики, как по ряду наиболее информативных характеристик, так и с использованием интегрального показателя.

- 1463. Использование прогностических моделей при выборе тактики диагностики и лечения за счет приоритета ультразвукового метода исследования, эхографической оценки плаценты, правильного формирования группы беременных генетического риска в условиях женской консультации с учетом допущенных диагностических ошибок в учреждениях родовспоможения, повысит частоту выявления врожденных пороков развития и хромосомных аномалий плода.

- 147-ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на внедрение новых медицинских технологий, согласно официальной статистике, в Российской Федерации продолжают рождаться дети (от 30 до 50 на 1000) с врожденными и наследственными заболеваниями.

Актуальность темы обусловлена необходимостью совершенствовать качество пренатальной диагностики нарушений развития плода на основе эхографии и компьютерных технологий, внедрением их в клиническую практику.

В рамках этой патогенетической модели проведено наше исследование.

Научное обоснование различных лечебно-диагностических мероприятий при врожденной патологии плода возможно при комплексном исследовании с применением методов системного анализа и математической статистики.

В ходе работы получены следующие результаты:

1. Показано, что частота врожденных пороков развития плода по данным ультразвукового исследования беременных женщин в Центральном Черноземье, составляет 1,18+0,07 %. Главное место среди них занимают пороки развития центральной нервной системы - 40,54+3,29 %.

2. Доказано, что пороки сердечно-сосудистой системы плода были трудно диагностируемыми: среди выявленных пренатально они составляли 5,40+1,52 %,среди пропущенных 22,55+4,14 %.

3. Дана оценка значимости основных факторов генетического риска для формирования группы беременных в условиях женской консультации. Ультразвуковой скрининг является наиболее значимым в пренатальной диагностике врожденных нарушений развития плода.

4. Правильное формирование группы беременных генетического риска, где приоритет отдавался ультразвуковым методам диагностики у женщин с сочетанными показаниями, привело к увеличению частоты выявления хромосомной патологии плода до 13,44+1,21 % (против 5,93+0,84 % по данным медико-генетической консультации).

- 1485. Показано, что для снижения частоты оперативного родоразреше-ния при ^диагностированных врожденных пороков развития плода, необходимо проведение дополнительного ультразвукового исследования перед плановой операцией кесарева сечения.

6. Доказано, что эхографические изменения плаценты имеют под собой морфологическую основу.

7. Предложен важный ультразвуковой маркер грубой хромосомной патологии плода - преждевременное созревание плаценты во 2 триместре беременности.

8. Для рационального принятия решения о проведении диагностического процесса у женщин с врожденными пороками развития плода предложена логическая модель диагностики и выбора тактики ведения беременности.

9. Получены математические классификационные модели для диагностики врожденных нарушений развития плода на основе дискриминантно-го анализа, позволяющие осуществлять информационную поддержку диагностики у беременных женщин и проведение проверки их точности.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АФП - альфа-фетопротеин

ВПР - врожденные пороки развития

ВПС - врожденные пороки сердца

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗВПР - задержка внутриутробного развития плода

КМПС - кислые мукополисахариды

ЛВ — лечащий врач

ЛПР - лицо принимающее решение

МВПР — множественные врожденные пороки развития

МВС - мочевыделительная система

МГК - медико-генетическая консультация

МПС - мукополисахариды

МРТ - магнитно-резонансный томограф

Нед. - недель

НМПС - нейтральные мукополисахариды

ОГА - отягощенный генетический анамнез

ПГД - предимплантационная генетическая диагностика

ПД - пренатальная диагностика

ПК — пренатальное кариотипирование

ПЦИ - пренатальное цитогенетическое исследование

ТВЭ - трансвагинальная эхография

ХА — хромосомные аномалии

ХБ - хромосомные болезни

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ХП - хромосомная патология

ЦНС - центральная нервная система

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

1. Айламазян Э.К., Баранов B.C. Молекулярная медицина — новое направление в акушерстве и гинекологии //Акуш. гин. 2002.- №4.

2. Алтынник Н.А., Блинов А.Ю., Буланов М.Н. и др. Ультразвуковая фетометрия: справочник таблицы и нормограммы /Под ред. Медведева М.В. 1-е изд. М.: РАВУЗДПГ, Реальное время, 2002.

3. Алтынник Н.А., Медведев М.В. Нормативные значения копчико-теменного размера и толщины воротникового пространства в ранние сроки беременности //Ультразвук, диагн. акуш. гин. педиат. 2001. Т.9. - №1.

4. Алтынник Н.А., Юдина Е.В., Медведев М.В. и др. Расширенное воротниковое пространство как эхографический маркер хромосомных аномалий в 10-14 нед. беременности //Пренат. диагн. 2002. Т.1. - №1.

5. Алтынник Н.А. Значение ультразвуковой оценки толщины воротникового пространства плода в ранние сроки беременности для пренатальной диагностики хромосомных аномалий: Дис. канд. мед. наук. М., 2001.

6. Баркова С.Н. Допплерография кровотока в венах плода //Ультразвук, диагн. акуш. гинек. педиат. 2000. Т.8. - №4.

7. Баркова С.Н., Медведев М.В. Допплерографическое исследование гемодинамики в венах плода //Ультразвук.диагн. 1998. №1.

8. Басист И.М., Романовская И.В. Ультразвуковая диагностика пороков центральной нервной системы в 1 триместре беременности //Ультразвук, диагн. акуш. гин. периатр. 2000. Т.2. - №2.

9. Бахарев Н.П., Каретникова Н.А., Доронина О.А. Опыт пренатальной диагностики хромосомной патологии. //Акуш. гин. 1997. - №4.

10. Беллман Р. Математические методы в медицине. М.: Мир, 1987.

11. Белоусова В.Г., Минаев Н.Н. Мониторинг врожденных пороков развития и хромосомных аномалий у детей в г. Старый Оскол Белгородской области //Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». Т.2. Тез.докл. 21-25 октября 2002. М., 2002.

12. Биологическая и медицинская кибернетика: Справочник. Киев: Наукова думка, 1986.

13. Брянцев М.Д., Охапкин М.Б., Слепцов А.Р. Значение измерения диаметра желточного мешка в прогнозе неразвивающейся беременности //Пренат. диагн. 2002. - Т.1. - №3.

14. Вишневская Ю.Г. Случай диагностики синдрома Дауна при нормальной длине носовых костей. //Пренат. диагн. 2007. - Т.6 - №2.

15. Воеводин С.М. Оценка нормального и патологического развития головного мозга у плода и новорожденного с использованием эхографии: Дис. канд. мед. наук. М., 1995.

16. Волков А.Е., Михельсон А.Ф., Бычкова Н.Е., Стриколовская Н.Г. Эхография в снижении перинатальной заболеваемости и смертности. //Пренат. диагн. 2002. Т.1 - №3.

17. Волков А.Е., Михельсон А.Ф. Выявляемость врожденных пороков при скрининговом ультразвуковом исследовании в 20-24 недели беременности / Тез.докл. VIII Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики //Пренат.диагн. 2004. Т.З - №3.

18. Воскресенская С.В., Вайцехович И.Л. Эффективность ультразвукового маркера — расширенного воротникового пространства в пренатальной диагностике хромосомной патологии //Пренат.диагн. 2003. Т.2 - №4.

19. Второй Всемирный конгресс по медицине плода. Лиссабон,2003.- 15222. Галкина O.JI. Пренатальная диагностика кистозной гигромы //Пренат. диагн. 2003. Т.2 - №4.

20. Галкина О.Д., Хациева И.В., Побединская JI.K. и др. Инвазивные методы пренатальной диагностики //Пренат. диагн. 2003. Т.2 - №4.

21. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика. М.: Высш. шк., 1997.

22. Гнетецкая В.А., Мальберг О.Л., Панина О.Б., Лукаш Е.Н. Цито-генетические исследования в пренатальной диагностике //Акуш. гин. — 2003. -№2.

23. Гнетецкая В.А., Панина О.Б. Пренатальная диагностика врожденной и наследственной патологии плода в 1 триместре беременности. 5-й Российский форум «Мать и дитя» /Тез.докл. Москва: 6-10 октября 2003. М., 2003

24. Грищенко В.И., Мерцалова О.В. Современные диагностические технологии в акушерстве/Опыт использования магнитно-резонансной томографии для оценки состояния центральной нервной системы плода //Акуш. гин. 2001.-№3.

25. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии. Л.: Медицина, 1990.

26. Гусева О.И. Атрезия кишечной трубки: анализ 152 случа-ев/Тез.докл. VIII съезда Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики. 26-28 мая 2004 г. Челябинск //Пренат. диагн. 2004. Т. 3 - № 3.

27. Гусева О.И. Перинатальные исходы при диафрагмальной грыже //Пренат. диагн. 2004. Т. 3 - № 3.

28. Гусева О.И., Щербина О.А. Пренатальная диагностика лимфан-гиомы брюшной полости //Пренат. диагн. 2002. Т. 1 - № 3.

29. Демидов В.Н., Стыгар A.M. Клиническое значение эхографии в ранние сроки беременности //Акуш. гин. 1985. - №10.

30. Допплерография в акушерстве /Под ред. Медведева М.В., Курья-ка А.Н., Юдиной Е.В. М.: РАВУЗДПГ, Реальное время, 1999.

31. Доронина О.А. Комплексная пренатальная диагностика синдрома Дауна: Автореф. дис .канд. мед. наук. М., 1997.

32. Доротенко А.Ю. Ранняя диагностика диффузных изменений паренхимы плаценты в профилактике перинатальной патологии //Пренат. ди-агн., 2003. - Т.2 - №4.

33. Дуринян Э.Р., Байбарина Г.В. Патогенез, дифференциальная диагностика и принципы лечения гиперандрогении //Акуш и гин. 2002. - №4.

34. Дюран Н., Оделл П. Кластерный анализ. М.: Статистика, 1987.

35. Елизарова Т.Ю., Фокина А.П., Кох Э.Э. Мониторинг врожденных пороков развития и его значение в профилактике врожденной патологии //Пренат. диагн. 2004. - Т.З - №2.

36. Есетов М.А., Есетов A.M. Реалии службы пренатальной диагностики в республике Дагестан //Пренат. диагн. 2003. - Т.2 - №3.

37. Жамбю М. Иерархический кластер анализ и соответствия. - М.: Финансы и статистика, 1988.

38. Золотухина Т.В., Шилова Н.В. Клетки плода в крови матери: новый не инвазивный подход к пренатальной диагностике хромосомных болезней //Пренат. диагн. 2002. - Т. 1 - №1.

39. Иванов М.А., Стрельников В.В., Литвиненко В.М. и др. Опыт применения количественной флюоресцентной мультилокусной полимераз-ной цепной реакции в предимплантационной диагностике для выявления распространенных анеуплоидий //Акуш гин. 2005. - №2.

40. Ионова С.Г., Евстифеева Г.Ю., Бею Т.Р. Первый опыт лечения . суправентрикулярной тахикардии //Пренат. диагн. 2004 Т.З - №3.

41. Каретникова Н.А., Стыгар A.M., Гуртовой Б.Л., Бахарев В.А. Прерывание беременности в поздние сроки при отсутствии амниотической жидкости //Акуш. гин. 2003. - №1.

42. Климова М.И. Комплексная пренатальная профилактика пороков развития хромосомных болезней по данным МГК г. Воронежа: Автореф. дис. .канд. биол. наук Воронеж. 2002.

43. Климова М.И. Федотов В.П. 10-летний опыт пренатальной цито-генетической диагностики в Центрально-Черноземном регионе //Медицинская генетика. 2005. - Т. 4 - № 5.

44. Клинико-неврологическая и лучевая диагностика аномалий головного мозга, черепа и краниовертебральной зоны /Под ред. Абкерова Р.Ф. и др. Казань: КМА. 2002.

45. Кобринский Б.А., Демикова Н.С. Динамика ВПР в России (по данным мониторинга) //Медицинская генетика. 2005.- Т.4 - № 5.

46. Косовцева Н.В. Пренатальная диагностика хромосомных аномалий в Свердловской области II. Синдром Дауна. //Пренат. диагн. 2007. - Т.6 - № 2.

47. Краснопольский В.И. Профилактика ВПР у плода и новорожденного. Пособие для врачей /Под ред. Краснопольского В.И. М., 2001.

48. Кулаков В.И. Актуальные вопросы репродукции у женщин. Современные методы выявления аномалий плода и сохранения беременности. Международный бюллетень. Акушерство и гинекология. Москва 21 февраля 2005 г. М., 2005.

49. Кулаков В.И., Глинкина Ж.И., Кузьмичев Л.Н. и др. Предимплан-тационное определение пола эмбрионов у пациентов программы ЭКО //Акуш. гин. 2005. - № 2.

50. Кулаков В.И., Голубев В.А. Роль новых медицинских технологий в акушерстве, гинекологии, перинотологии //Акуш. гин. 1999. - №2.

51. Кулаков В.И., Серов В.Н., Барашнев Ю.И. Руководство по безопасному материнству. М., 1998.

52. Кулешов Н.П. Частота возникновения и судьба хромосомных аномалий у человека. Автореф. дис. .д-ра мед.наук. М., 1980.

53. Кунцевич Н.В., Гильнич Н.А., Урванцева И.А. Биохимический скрининг маркерных сывороточных белков у беременных //Медицинская генетика. 2005. - Т.4 - №5.

54. Ландовская Т.А., Каленницкая Л.В., Максимова И.Л. и др. Опыт работы отделения ультразвуковой диагностики муниципального центра планирования семьи и репродукции .//Пренат. диагн. 2002. - Т.1 - №3.

55. Лорьер Ж.Л. Системы искусственного интеллекта. М.: Мир,1991.

56. Лукин А.Г. Реалии ранней диагностики эктопии сердца //Пренат. диагн. 2003. - Т.2 - №4.

57. Лукина Т.В., Казакова О.В., Сосницкая С.В. Результаты мониторинга ВПР в Новосибирске за 2001-2003 гг. //Медицинская генетика. 2005. -Т.4 - №5.

58. Мальберг O.JL, Гнетецкая В.А., Лукаш Е.Н. Роль эхографии в диагностике генетической патологии //Медицинская генетика. 2005. - Т.4 -№5.

59. Мандель И. Д. Кластерный анализ. М.: ФиС, 1988.

60. Мачинская Е.А. Ультразвковая диагностика поражений головного мозга у новорожденных детей. Автореф. дис. . .канд. мед. наук. М., 1988.

61. Медведев М.В. II Всемирный конгресс по медицине плода, факты, события, комментарии //Пренат. диагн. 2003. - Т.2 - №3.

62. Медведев М.В. Допплеровские исследования кровотока в ранние сроки беременности //Пренат. диагн. 2003. - Т.2 — №4.

63. Медведев М.В. Допплеровское исследование маточно-плацентарного и плодового кровотока //Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. /Под ред. Митькова В.В., Медведева М.В. М.: Видар, 1996. - Т.2.

64. Медведев М.В. Применение метода допплерометрии в исследовании плода//Ультразвук, диагн. акуш. гин. педиат. 1994. - №1.

65. Медведев М.В. Так ли все безнадежно в случаях ранней пренатальной диагностики мегацистиса? //Пренат. диагн. 2002. - Т.1 - №4.

66. Медведев М.В. Трансвагинальная эхокардиография: Миф или реальность? //Пренат. диагн. 2002. - Т. 1 - №4.

67. Медведев М.В., Давыдов А.И. Эхографическая трансвагинальная диагностика омфалоцеле в 1 триместре беременности //Ультразвуковая диагностика в перинатологии (тез.докл.) М., 1989.

68. Медведев М.В., Алтынник Н.А. К вопросу об ультразвуковой оценке анатомии плода в ранние сроки беременности //Пренат. диагн. 2002. -Т.1 -№2.

69. Медведев М.В., Алтынник Н.А., Никитин С.В. Трансвагинальная эхокардиография //Эхокардиография плода/ Под ред. Медведева М.В. М.: РАВУЗДПГ, 2000.

70. Медведев М.В., Юдина Е.В. Дифференциальная ультразвуковая диагностика в акушерстве. М.: «Видар», 1997.

71. Медведев М.В., Скворцов М.Н., Куница И.М. Трансвагинальная эхокардиография //Ультразвук, диагн. акуш. гин. педиат. 1994. - №3.

72. Медведев М.В. Пренатальная диагностика аневризмы вены Гале-на. //Пренат. диагн. 2000. - Т.2 - №4.

73. Медведев М.В. Эхокардиография плода/ Под ред. М.В. Медведева. М.: Реальное время, - 2000.

74. МЗ РФ. Приказ № 457 от 23.12.2000. М. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» //Пренат. диагн. 2000. - Т.1 - №1.

75. Несяева Е.В. Неразвивающаяся беременность: Этиология, патология, клиника, диагностика //Акуш. гин. 2005. - №2.

76. Никитин С.В. Реальные возможности трансвагинальной эхографии в оценке позвоночника плода при скрининговом ультразвуковом исследовании в 12-14 нед. беременности для ранней диагностики spina bifida. //Пренат. диагн. 2003. - Т.2 - №1.

77. Никифоровский Н.К., Авраменко А.А., Петрова В.Н., Молчанов В.В. Случай аспирационного дренирования кисты яичника у плода в III триместре беременности //Пренат. диагн. 2002. - Т.1 - №1.

78. Николаева Е.Б., Фильченко Г.К., Никитина Н.В. и др. Организация медико-генетической службы в Свердловской области //Медицинская генетика. 2005. - Т. 4 - № 5.

79. Павлова Н.Г., Гагарина А.В., Кащеева Т.К. Повышенное содержание а -фетопротеина или хорионического гонадотропина в крови беременных во II триместре как маркер плацентарной недостаточности //Пренат. диагн. 2004. - Т.З - №3.

80. Первый Всемирный конгресс по медицине плода. — Афины.,2002.

81. Петриковский Б.М., Медведев М.В., Юдина Е.В. Врожденные пороки развития. Пренатальная диагностика и тактика. М.: РА.ВУЗДПГ, Реальное время, 1999.

82. Плотко И.С., Соболева И.А., Поваляева Е.П. Случай пренатальной диагностики абдоминальной лимфангиомы с благоприятным постна-тальным исходом //Пренат. диагн. 2009. - Т.8 - №2.

83. Плотко И.С., Федотов В.П., Соболева И.А. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов.ХХХШ. Синдром Фринса //Пренат. диагн. 2009. - Т.8 - №2.

84. Плотно И.С., Федотов В.П., Соболева И.А. Случай ранней пренатальной диагностики пентады Кантрелла у плода с трисомией 18 хромосомы //Пренат. диагн., 2007. - Т.6 - №2.

85. Подвальный Е.С. Модели индивидуального прогнозирования и классификация состояний в системах компьютерного мониторинга. Воронеж: Изд-во ВГТУ, 1998.

86. Порозова Е.Н., Синицина О.В. Анализ эффективности формирования показаний к пренатальному кариотипированию //Пренат. диагн., -2004. Т.З - №2.

87. Профилактика врожденных пороков развития у плода и новорожденного. Пособие для врачей. /Под ред. В.И.Краснопольского. М., 2001.

88. Ринк П.А. Основной учебник Европейского форума по магнитному резонансу. Берлин, 1993.

89. Ромеро Р., Пилу Д., Гидин А., Хоббинс Д. Пренатальная диагностика врожденных пороков развития плода. М., Медицина, 1994.

90. Рябов И.И., Николаев Л.Т., Алексеева Т.Д. Пренатальная ультразвуковая диагностика пробосциса в сочетании с голопрозэнцефалией у плода с синдромом Патау в 22 нед. беременности //Пренат. диагн. -2002. Т.1 - №2.

91. Рязанцев А.А., Беляев А.В. Ранняя пренатальная диагностика пороков развития в конце I триместре беременности. II. Экзэнцефалия и энце-фалоцеле //Пренат. диагн., 2002. - Т.1 - №2.

92. Савельева Г.М. Достижения и перспективы перинатальной медицины //Акуш. гин. 2003. - №2.- 160114. Савельева Г.М., Червакова Т.В. Охрана здоровья плода и новорожденного. //Акуш. гин. 1975. - №5.

93. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М., 2002.

94. Сидорова И.С., Полубенцев Д.Ю. Состояние новорожденного в зависимости от фето-плацентарного кровотока. //Ультразвук, диагн. в акушер. и педиат. 2001. - Т.9 - №1.

95. Синицина О.В. Результаты инвазивных методов пренатальной диагностики по выявлению аномалий у плода в Краснодарском крае //Пренат. диагн. 2004. - Т.З - №2.

96. Скворцова М.Н., Медведев М.В. Ультразвуковые исследования в ранние сроки беременности // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Т.2 /Под ред. В.В. Митькова и М.В. Медведева. М.: Видар, 1996.

97. Смирнов Н.Н. Срез через три сосуда плода: опыт диагностики аномалий магистральных артерий //Пренат. диагн. 2002. - Т.1

98. Смирнов Н.Н. Гипопластический синдром левых отделов сердца в пренатальном периоде //Ультразвук, диагн. акуш. гин. педиат. 2001. - Т.1 №1.

99. Соболева И.А., Меремьянина Н.И. Скрининг беременных в диагностике врожденных пороков развития плода //Впервые в медицине. -1995.-№2-3.

100. Снайдерс Р.Дж. М., Николаидес К.Х. Ультразвуковые маркеры хромосомных дефектов плода: Пер с англ. Медведева М.В., Михайлова А.В. -М.: Видар, 1997.

101. Соболева И.А. Случай пренатального поражения бронхов плода. //Пренат. диагн. 2007. - Т.6 - №3.

102. Соболева И.А., Федотов В.П. Пренатальная диагностика редких врожденных пороков и синдромов XII. Синдром Маршалла. //Пренат. диагн. -2008. -Т.7-№1.

103. Стрижаков А.Н., Храмова JI.C. Перинатальная охрана здоровья будущего ребенка. //Педиатрия. 1994. - № 4.

104. Стрижаков Н.А., Храмова JI.C. Сравнительное изучение почечной и маточно-плацентарной-плодовой гемдинамики у беременных с ОПГ-гестозом с помощью допплерометрии //Ультразвук .диагн. акуш. гинек. пе-диат. 1992. -№1.

105. Стручкова Н.Ю. Значение эхографии в пренатальной диагностике патологии мочевыделительной системы. Дис. канд. мед. наук. М., 2000.

106. Стыгар A.M., Демидов В.Н. Ультразвуковая оценка состояния органов пищеварительной системы плода //Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. /Под ред. Митькова В.В., Медведева М.В. М.: Ви-дар, 1996. -Т.2

107. Сулейменова Р.Н., Садырбекова Б.М. Эхографическая диагностика интракраниальной патологии у плода //Пренат. диагн. 2002. - Т.1 -№2.

108. Тринадцатый Всемирный конгресс по ультразвуковой диагностике в акушерстве и гинекологии. Париж, 2003. //Пренат. диагн. 2003. - Т.2 -№4.

109. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ: Пер. с анг. Дж.-О. Ким, Ч.У. Мьюллер, У.Р. Клекка и др. /Под. ред. И.С. Енюкова. М.: Финансы и статистика, 1989.

110. Фестер Э., Ренц В. Методы корреляционного и регрессивного анализа. М.: Финансы и статистика, 1983.

111. Филлипов О.С., Казанцева А.А. Оценка значимости различных факторов риска. Акуш. гин. 2005. - №1.

112. Фролов М.В. Интеллектуализация процессов диагностики и рационального лечения в гинекологии: монография. Воронеж: ВГМА, ВГТУ, 2009.

113. Харпер П.С. Практическое медико-генетическое консультирование.: Пер. с англ. М., 1984.

114. Шевченко Е.А. Пренатальная ультразвуковая диагностика дефекта лучевой кости с полидактилией в 1 триместре беременности //Пренат. диагн. 2003. - Т.2 - №3.

115. Шевченко Е.А., Щегрова Н.А. Роль эхографии для пренатальной диагностики хромосомных дефектов //Пренат. диагн. 2004. - Т.З - №2.

116. Эстетов М.А. К вопросу о достоверности диагноза ВПР плода при ультразвуковом исследовании в 1 триместре беременности //Пренат. диагн. 2002. - Т.1 - №4.

117. Эстетов М.А. Пренатальная ультразвуковая диагностика пороков в 1 триместре беременности. II Spina bifida. //Пренат. диагн. 2003. - Т. 2 -№4.

118. Юдина Е.В. Допплерография: время подвести итоги //Пренат. диагн. 2002. - Т.1 - №3

119. Юдина Е.В. Первые итоги биохимического скрининга в условиях мегаполиса. //Пренат.диагн. 2007. - Т.6 - №2.

120. Юдина Е.В. Ультразвуковые пренатальные маркеры хромосомных аномалий во втором триместре беременности: Дис. докт. мед. наук. М., 2003.

121. Юдина Е.В., Медведев М.В. Основы пренатальной диагностики. -М.: РАВУЗДПГ, Реальное время, 2002.

122. Юдина Е.В., Сыпченко Е.В., Варламов O.JI. и др. Инвазивные методы исследования в акушерской практике: итоги 1 Российского мультицен-трового исследования //Пренат. диагн. 2002. - Т.1 - №1.

123. Achiron R., Achiron A. Transvaginal ultrasound assessment of the early fetal brain //Ultrasound Obstet. gynecol. 1991. - N1. - P. 336-344.

124. Achiron R., Weissman A., Rotstein Z. et al. Transvaginal echocardiography examination of the fetal heart between 13 and 15 weeks gestation in a high risk population //J. Ultrasound Med. 1994. - V. 13. - P. 783-789.

125. Been P.A., Kaminsky L. M., Ving J. et al. Combined second-trimester biochemical and ultrasound screening for Down syndrome //Obstet. Gynecol. -2002. V. 100. - N6. - P. 1168-1176.

126. Bronshtein M., Zummer E.Z. The sonographic approach to the detection of fetal cardiac anomalies in early pregnancy //Ultrasound Obstet. gynecol.2002. V.19. - N4. - P. - 360-365.

127. Beer A.E., Kwak J.V. Reproductive Medicine Program. Finch university of Health Science. Chicago. - 2000.

128. Blaas H.D., Eik-Nes., Isaksen C.V. The detection of spina bifida 10 gestational weeks using two and three dimensional ultrasound //Ultrasound Obstet. gynecol. 2000. - V. 16. - N1. - P. 25-29.

129. Carvalho M.H., Brizot M.L., Lopes L.M. et al. Detection of fetal structural abnormalities at the 11-14 week ultrasound scan //Prenat. Diagn. 2002. -V.22. -Nl. P. 1-4.

130. Can-all G.M., Soothill P.W., Tizard J. Vesicocenteses at 10-14 weekes of gestation for treatment of fetal megacystis //Ultrasound Obstet. Gynecol. 2001. - V.18. - N4. - P. 366-370.

131. Cuckle H. Jnhibin as a fourth marker //Down's screening news.2003.-V.10.-N2.-P. 15.

132. Cuckle H. S., Thornton J. G. Antenatal diagnosis and management of neural tube defects //Fetal and neonatal neurology and neurosurgery /Eds. Levene M. I., Lilford R. J. London - 1995. - P. 295-309.

133. Comae G., Galinde A., Martines j. et al. Early prenatal diagnosis of major cardiac anomalies in a high-risk population //Prenat. Diagn. 2002. - V.22. -N7. - P. 586-593.

134. Cooper C., Mahoay В., Bovie Z. Ultrasound evaluation of the normal fetus upper aiway and esophagus. //J. Ultrasound. Med. 1997.

135. Dugoff L. Ultrasound diagnosis of structural abnormalities in the first trimester //Prenat. Diagn. 2002. - V.33. - N4. - P. 316-320.

136. Den Hollander N. S., Wessels M.W., Niermeijer M. F. et al. Early fetal anomaly scanning in a population at increased risk of abnormalities/AJltrasound Obstet. gynecol. 2002. - V.19. - N4. - P. 570-574.

137. Europa PPP Project 1999-2000. Genetic Tests. Insurance and Employment: Technical, Social and Ethical fues. Back-graund Document. London, 2000.

138. Europa PPP Project 2000. Population genetics Screening Programs: Principles, Technigues, Practices and Politics. Paris, 2000.

139. Forrester M. В., Merz R. D. Epidemiology of abnormal wall defects //Teratology. 1999. - V.60. - N3. - P. 117-123.

140. Gaidi S., Mahjoubs S., Ben Romdhant B. et al. Antenatal diagnosis and contribution of fetopathologie examination in the management of omphalocele //Tunic Med. 2001. - V.79. - N.8-9. - P. 452-456.

141. Getz L., Kirkengen A. L. Ultrasound screening in pregnancy: ad-vancining technology, soft markers for fetal chromosomal aberrations, and unacknowledged ethical dilemmas //Soc. Sci. Med. 2003. - V.56. - N10. - P. 20452057.

142. Gibbin C., Touch S., Broth R., Berghella V. Abdominal wall defects and congenital heart disease //Ultrasound Obstet. gynecol. 2003. - V.21. - N4. -P. 334-337.

143. Orsetti В., Lefort G., Boulot P. et al. Fetal cells in maternal blood //Prenat. Diagn. 1998. - V. 18. - P. 1014-1022.

144. Haak M. C., Bartelings M. M., Gittenberger A. C. Cardiak malformations in the first-trimester fetuses with increased nuchal translucency //Ultrasound Obstet. gynecol. 2002. - V.20. - P. 14-21.

145. Haak M. C., Twisk J. W., Van Vugt J. M. How successful is fetal echocardiographic examination in the first trimester of pregnancy ? //Ultrasound Obstet. gynecol. 2002. - V.20. - N1. P. 9-13.

146. Hernadi L., Torocsik M. Screening for fetal anomalies in the 12 week of pregnancy by transvaginal sonography in inselected population //Prenat. Diagn.- 1997. V.17. - N8. - P. 753-759.

147. Hofstaetter C., Plath H., Hansmann M. Prenatal diagnosis of abnormalities of the fetal venous system //Ultrasound Obstet. gynecol. 2000. - V.15. -P. 231-241.

148. Hajdu J., Szabo L., Nemet J. Successful treatment of fetal supraventri-cal tachycardia with a combination of digoxin and amiodarone //Orv. Hetil. 1996.- V.137. P. 2209-2211.

149. Hyett J.A., Perdu M., Sharland C. et al. Increased nuchal translucency and cardiac septal defects in fetuses with trisomy 21 //Amer J. Gynecol. 1995. -V.172. - P. 1411-1413.

150. Holzgreve W. Prenatale Medicin. Berlin. Heidelberg: Springer Ve-riad. - 1987. - P. 1-18.

151. Huggon I. C., Ghi Т., Cook A. et al. Fetal cardiac abnormalities identified prior to 14 weeks gestation //Ultrasound Obstet. gynecol. 2002. - V.20. -Nl.-P. 22-29.

152. Kaiser M. M., Kahl F., von Schwabe C. Omphalocele and gastroschi-sis. Outcome, complications, follow up., guality of life //Chirurg. - 2000 - V.71. -N10. - P. 1256-1262.

153. Kurjak A., Zalud I., Kupesic S. Transvaginal color and pulsed Dop-pler study of uterine blood flow in first and early second trimesters of pregnancy normal verus abnormal //J. Ultrasound.Med. 1994. - V. 13. - N1. - P. 43-47.

154. Kubik-Huch R.A., Huisman T.A., Wisser J. et al. Ultrafast MR imaging of the fetus //Am. J. Roentgenol. 2000. - V.174. - P. 1599-1606.

155. Maclachlan N., Iskaros j., Chitty L. Ultrasound markers of fetal chromosomal abnormality //Ultrasound Obstet. gynecol. 2000. - V.15. - N.5. - P. 387390.

156. Makrydimas G., Sotiriadis A., Ionidis P. Screening performance of first trimester for major cardiac defects: a meta- analisis //Am. J. Obstet. gynecol. - 2003. - V.189. - N.5. - P. 1330-1335.

157. Mayden K.L., Tortora M., Berkowitz R. et al. Orbital diameters: A new parameter for prenatal diagnosis and dating. //Am. J. Obstet. gynecol. 1992. -N144.-P. 289.

158. Pilu G., Bovicelli Z., Sonography of the fetal cranium /Ed Hobbins J. C.-N. Y., 1989.

159. Prefumo F., Bhide A., Hollis B. Longitudinal variation of uterine artery. /Hobbins J. C. N. Y, 1989. - P. 221-258.

160. Pilu G., Romero R., Rizzo N. Prenatal diagnosis of cerebro-spinal anomalies /The principles and Practice of Ultrasonography /Ed. Fleischer A. -1991. P. 211-228.

161. Puerto В., Martinez J., Borrelle A. et al. Fetal echocardiography in chromosomaly normal fetuses with increased nuchal translucency //Ultrasound Obstet. gynecol. 2000. - V. 16. - N1. - P. 91.

162. Pilu G., Rizzo N., Orsini C. et al. Antenatal detection of cerebral anomalies //Ultrasound Med. Biol. 1986. - N12. - P. 319.

163. Routano J., Partanen K., Vanninen et al. MRI does not change final cardiotocographic parameters //Prenat. Diagn. 1998. - V. 18. - P. 1149-1154.

164. Salihu H. M., Boos R., Schmidt M. Omphalocele and gastrochisis //J. Obstet. gynecol. 2002. - V.22. - N.5. P. 489-492.

165. Sapin E., Bargy F., Lewin F. et al. Management of ovarian cyst by prenatal ultrasound //Ebr J. Pediatr. Surg. 1994. - V.4. - P. 137-140.

166. Schmider A., Henrich W., Roles A., Kjos S. Etiology and prognosis of fetal ascites //Fetal Diagn. Ther. 2003. - V.18. - N4. - P. 230-236.

167. Surerus E., Huddon I., Allan L. Terner's syndrome in fetal life //Ultrasound Obstet. gynecol. 2003. - V.22. - N.5. - P. 264-267.

168. Storer, J., Grossman H. The campomelic syndrome. //Radiology. -1995.-V.11.-P. 673.

169. Smrcek F., Shi C., Gemburch U. Fetal heart biometry between 10 and 17 weeks of gestation //Ultrasound Obstet. gynecol. 1999. - V.14. - N1. - P. 24.

170. Shmoys S., Sivkin M., Dery C. Amniotic fluid index. //Am. J. Perinatal. 1990. - V.7. - N3. - P. 266-269.

171. Shalmi A.C., Wojdemann K., Sundberg K. et al. First trimester serening for fetal anomalies using ultrasonography in an uncelected population //Ultrasound Obstet. gynecol. 2000. - V.22. P. 13-14.

172. Sebiro N.J., Noble P.L., Thope-Beeston J.M. et al. Presence of the "lemog" singn in fetuses with spina bifida at the 10-14 week screen //Ultrasound Obstet. gynecol. 1997. - V.10. - N6. - P. 406-409.

173. Wald N. I., Cuckle H. S., Densem j. w. et al. Maternal serum screening for Down's syndrome in early pregnancy //Br. Med. J. 1988. - V.297. -P. 883-887.

174. Wu M.P., Wu R.C., Zee J. S. et al. Spontaneous resolution of fetal mediastinal cystic hygroma Hint J. Obstet. gynecol. 1995. - V.48. - N3. - P. 295298.

175. World Health Organisation Report: Proposed international guidelines on Ethical uses in medical genetics and genetic Services. Who Human genetics Program. 1998.

176. Wisser J., Kurmanavicius J., Lauper U. et al. Successful treatment of fetal megavesica in the first half of pregnancy //J. Obstet. gynecol. 1997. - V.177. -P. 685-689.

177. De Zaveaucouupet J., Audibert F., Guis F et al. Fetal magnetic resonance imaging (MRI) of ischemic brain injuri //Prenat. Diagn. 2001. - V.21. - N9. - P. 729-736.

178. Nielsen S., Tridrich U., Hreldarsson A. Fetus ehocardiography in chromosomely normal fetuses. //Humangenetik 1974. - Bd. 21. - N3. - P. 211216.

179. Nadel A., Green J., Holmes L. Absence of need for amniocentesis in patients with elevated levels of maternal serum LFP and normal ultrasonographia examinations. //N. Engl. med. 1990. - V.323. - N9. - P. 557-561.

180. Nicolaides К. X. Ultrasound markers for fetal chromosomal defects //The Parthenon Pube. Group New-London. 1996, P. 194.

181. Harper J., Tornhill A. Preimplantacion Genetic Diagnosis /Eds Harper J. et al. Chichoster. - 2001. - P. 141-163.

182. Troya M., Pomsel Helmreich O., Partrong P et al. //Early Hum. Develop. - 1985. - Vol.11. -N3-4. - P. 305-315.

183. Vazicioglu H.F., Aygun M., Ozyurt O.N. et al/ Bilateral uterine artery Doppler during the first trimester scan //Ultrasound Obstet. gynecol. 2003. -V.22.-Sl.-P. 75.

184. Zeiva M.C., Tolosa F.E., Binotto C.N. et al. Fetal cardiac development and hemodynamics in the first trimester //Ultrasound Obstet. Gynecol. -1999. V.14. - N3. - P. 169-174.