автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Интеллектуализация лечения больных токсоплазмозом органа зрения на основе визуальной трансформации клинико-лабораторных исследований

На правах рукописи

00345Б801

ШАТАЛОВ Михаил Михайлович

ИНТЕЛЛЕКТУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТОКСОПЛАЗМОЗОМ ОРГАНА ЗРЕНИЯ НА ОСНОВЕ ВИЗУАЛЬНОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Специальность: 05.13.01 - Системный анализ, управление и

обработка информации (технические и медицинские системы)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЛЕН 2098

Воронеж - 2008

003456801

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет»

Научный руководитель доктор технических наук,

профессор

Львович Яков Евсеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор

Стукалов Сергей Ефимович;

кандидат медицинских наук Лустина Ольга Никитовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курский

государственный медицинский университет»

Защита состоится «26» декабря 2008 г. в 14ой часов на. заседании диссертационного совета Д 212.037.02 ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» но адресу: 394026, г. Воронеж, Московский просп., 14.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет».

Автореферат разослан «|?» ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Федорков Е.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Воспалительные заболевания органа зрения являются наиболее частой причиной слепоты и слабовидения у детей и взрослых, а также нередко приводят к развитию критических состояний, при которых зрительные функции уже не могут восстанавливаться самостоятельно, а требуется частичное или полное замещение оболочек глазного яблока.

Наиболее частыми причинами развития воспалительных заболеваний органа зрения является токсоплазмоз. Токсоплазмоз занимает одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний органа зрения. Токсоплазмоз встречается во всех возрастных группах, причем с увеличением возраста процент положительных реакций также растет с 7 % до 68,9 % в старшей возрастной группе. Инфицированность токсоплазмозом в России колеблется от 14 до 25 %.

По поводу значения токсоплазмозной инфекции как этиологического фактора увеитов нет достаточной согласованности. Ряд авторов рассматривают токсоплазмоз как фон, на котором развивается поражение глаз различной этиологии. Однако многие исследователи придают токсоплазмозной инфекции решающее значение в различной патологии глаз (Н.И. Шпак, 1965 г., М. Баап, 1975 г.). Это противоречие, видимо, может быть разрешено при стандартизации методов диагностики и критериев их оценки.

Сложность лечения данных заболеваний заключается в том, что тяжелые нарушения зрительных функций не всегда сочетаются с выраженными общими расстройствами, поэтому выбор оптимальных режимов антибактериальной терапии должен основываться не только на клинических показателях, но и на четких диагностических критериях специфической диагностики инфекции.

Исследования подтвердили необходимость поиска более специфических и эффективных методов диагностики токсоплазмоза органа зрения, а также разработки новых принципов лечения данной патологии.

До настоящего времени не разработан алгоритм антибактериальной терапии при различных клинических формах и на основе четких лабораторных критериев специфической диагностики инфекции. Остаются спорными и нерешенными вопросы, связанные с выбором оптимальных доз и режимов

антибактериальной терапии в зависимости от характера и тяжести поражения оболочек глазного яблока. Особое место в специфической терапии занимает проблема, связанная с применением комбинированной антибиотикотерапии

(сульфаниламидов и противопротозойных средств, фолиевой кислоты), иммунокорректоров. Это направление клинической фармакологии демонстрирует переход от симптоматической к этиопатогенетической терапии, но резко снижает эффективность антибиотикотерапии.

Успешное освоение новых терапевтических методик и лечебно-диагностических технологий, усложнение методов и средств мониторингового контроля физиологических показателей стимулировали значительное увеличение объема информации, поступающей в распоряжение врачей, что приводит к формированию неопределенности в выборе целей на текущих этапах лечебных и реабилитационных мероприятий. Необходимость учета большого числа взаимосвязанных факторов и быстро меняющихся требований к адекватной оценке и прогнозированию состояния больного и корректировке схемы лечения диктуют необходимость использования вычислительной техники в рамках интеллектуальных систем поддержки принятия решений (ИСППР). Существующие на сегодня подходы к формированию структуры таких систем были направлены, прежде всего, на рационализацию аналитического описания биомедицинских систем, которое лишь косвенно влияет на оптимизацию принятия прогностических и терапевтических решений, тогда как эффективность выбора тактики лечения, особенно на ранних этапах достигается в условиях реализации экспериментов с имитационными моделями, которые позволяют проводить не только анализ их характеристик, но и решать задачи структурного и параметрического синтеза при заданных критериях эффективности принимаемых решений.

Таким образом, актуальность работы заключается в необходимости создания адекватного математического аппарата формализованного описания динамики патологического процесса и его коррекции, позволяющего учитывать такие характеристики, как тяжесть заболевания, степень хронизации процесса, соотношения между затратами и эффективностью лечения, побочными реакциями, осложнениями и улучшением исходов на основе программной

реализации средств интеллектуальной поддержки принятия решений врача.

Работа выполнена в соответствии с областной целевой программой развития системы здравоохранения на 2008 - 2010 годы и одним из основных научных направлений ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» «Проблемно-ориентированные системы управления».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является разработка комплекса методик и процедур, обеспечивающих интеллектуальную поддержку процесса принятия решений врачом при диагностике и выборе комбинированной иммунокоррекции на основе результатов клинико-лабораторных исследований.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

провести системный анализ объекта и методов исследования с ориентацией на усиление интеллектуальной поддержки врача при анализе клинико-лабораторных исследований;

установить взаимосвязь клинических проявлений увеита, хориоретинита и ретиноваскулита при токсоплазмозе глаз в зависимости от динамики лабораторных тестов;

оценить эффективность методов диагностики увеита, хориоретинита и ретиноваскулита при токсоплазмозе органа зрения и разработать схему диагностического поиска на основе визуальной трансформации клинико-диагностических исследований;

выявить вид и стадию воспалительного процесса при различных клинических формах токсоплазмоза органа зрения на основе структуризации показателей системы иммунитета;

оценить эффективность комплекса методик и процедур при выборе антибиотикотерапии токсоплазмоза органа зрения в клинических условиях.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались методы системного анализа, теории вероятностей и математической статистики, методы математического моделирования, исследования операций и оптимизации, теории

управления биологическими и медицинскими системами, методы клинико-лабораторных исследований.

Научная новизна исследования. В диссертации получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной:

базовые характеристики объекта и методов его исследования, выделенные на основе системного анализа и обеспечивающие интеграционный подход к их использованию для усиления интеллектуальной поддержки врача;

процедура визуальной трансформации результатов клинико-лабораторных исследований в параметры решающих правил, отличающаяся применением комбинации лингвистических и числовых критериев оценки;

процедура управления эффективностью комбинированной терапии, позволяющая использовать для принятия врачебных решений результаты многомерного оценивания на множестве клинико-иммунологических параллелей;

алгоритм выбора комбинированной терапии при различных клинических формах токсоплазмоза органа зрения, основанный на процедурах интеллектуальной поддержки врача и позволяющий использовать унифицированную схему терапевтических процедур.

Практическая значимость и результаты внедрения.

Объективная оценка вида и фазы воспаления позволит сократить затраты на диагностику токсоплазмоза органа зрения в 10 раз.

Выбор адекватного способа лечения токсоплазмоза органа зрения позволит снизить расходы на дорогостоящие лекарственные препараты и, следовательно, повысить эффективность труда врача-офтальмолога.

Внедрение собственных разработок и методик в практическую офтальмологию позволит повысить эффективность оказания офтальмологической помощи за счет уменьшения осложнений.

Полученная в результате исследования научно обоснованная информация о возможностях новых методов терапии токсоплазмоза органа зрения пациентов позволяет частично или полностью заменить применяемые в учреждениях здравоохранения методики

или использовать их в качестве альтернативных методов диагностики, сверх программы госгарантий.

Результаты работы апробированы и внедрены в клиническую практику Воронежской областной клинической офтальмологической больницы и учебный процесс кафедры офтальмологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: заседаниях Воронежского общества офтальмологов (Воронеж, 2007), ежегодной Областной конференции по актуальным вопросам офтальмологии (Воронеж, 2006), научно-практической конференции «Офтальмоиммунология. Итоги и перспективы» (Москва, 2007), П Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2007), семинарах кафедры системного анализа и управления в медицинских системах ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» (Воронеж, 2007-2008), научно-тематическом семинаре «Проблемно-ориентированные системы управления» ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» (Воронеж, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 2-в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, лично соискателю принадлежат: в [1] - предложено учитывать комплекс клинико-лабораторных данных, для диагностики активности специфических воспалительных реакций и их выявления с помощью специальных маркеров, [2] - применение BJTOK в комплексном лечении токсоплазмоза органа зрения, [3] -критериями излеченности могут служить показатели иммунитета и состояние органа зрения, [4] - динамика лабораторных показателей зависит от стадии увеита, [5] - использование препарата Глутоксим позволяет сократить сроки исчезновения острых симптомов инфекции путем нормализации и стимуляции параметров иммунного статуса, [6] - РНИФ и ИФА . на токсоплазмоз были слабоположительными при ретиноваскулите и высоко

положительными при хориоретините, [7] - выявлена динамика показателей специфических тестов на фоне индукции механизмов экзоцитоза токсоплазм препаратом Глутоксим, [8] - использование прогрессивных методик ИФА для выявления агентов задних увеитов, [9] - оценка показателей иммунного статуса как основание для назначения профильных иммунокоррегирующих средств, [10] -выявление роли токсоплазм и хламидий в качестве триггеров задних увеитов, помимо вирусной инфекции.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, приложения и списка литературы из 138 наименований. Основная часть работы изложена на 145 страницах, содержит 11 рисунков, 18 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность работы, сформулированы ее цели и задачи, основные научные результаты, выносимые на защиту, дана характеристика практической значимости и результатов исследования.

Первая глава посвящена исследованию путей повышения эффективности лечения больных токсоплазмозом органа зрения. Проанализированы эпидемиология и жизненный цикл токсоплазм. Показано, что токсоплазмоз занимает одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний органа зрения и встречается во всех возрастных группах. Данная патология в наше время широко распространена по всему миру и может выступать как оппортунистическая инфекция при СПИДе. Токсоплазмоз все чаще регистрируется не только при СПИДе, но и у больных с иммунодепрессией, особенно у больных со злокачественными новообразованиями и при пересадке органов. У больных с иммунологическими нарушениями первыми появляются пневмонии, энтероколит, тяжелые часто необратимые поражения ЦНС кистозно-некротического характера. Токсоплазмоз в здоровом организме с хорошей иммунорезистентностыо редко дает типичные манифестные формы, чаще он протекает латентно или идет под другим диагнозом. В 80-90 % это заболевание протекает бессимптомно и остается не диагностированным. Инфицированность токсоплазмозом в России колеблется от 14 до 25 %, по некоторым

альтернативным источникам до 30 %. В средней полосе России инфицированность составляет 15-25 %. Возбудитель токсоплазмоза-Toxoplasma gondii, относится к типу простейших (Protozoa), к классу споровиков (Sporozoa) и является облигатным внутриклеточным паразитом. Токсоплазмы имеют форму полумесяца и размер 4-7 х 1,5-2 мкм. При окраске токсоплазм по Романовскому-Гимзе цитоплазма окрашивается в голубые тона, ядро - в рубиново-красные. Число видов токсоплазм превышает 18. Жизненный цикл токсоплазм включает половую и бесполую фазы развития.

На основе анализа эпидемиологии и жизненного цикла токсоплазм рассмотрены современные подходы к диагностике и лечению токсоплазмоза. Показано, что значительный полиморфизм клинических проявлений при токсоплазмозе и разнообразный характер течения болезни практически исключают возможность постановки диагноза только на основании клинической картины, в связи с чем возрастает роль лабораторных исследований, включающих паразитологические и иммунологические методы и предшествующие им методы клинического исследования. Лечение различных клинических форм токсоплазмоза органа зрения представляет большие трудности и всегда должно быть комплексным, включающим средства как специфической (антибактериальные, противопротозойные средства,

сульфаниламиды, препараты фолиевой кислоты), так и патогенетической терапии (противовоспалительные и антиаллергические, иммунотерапия). Необходимыми условиями окончательного выздоровления являются: полная резорбция клеточной инфильтрации сосудистого тракта и стекловидного тела, воспалительных очагов сетчатки, отека диска зрительного нерва и восстановления метаболизма тканей глазного яблока.

Учитывая сложность принятия решений врачом при диагностике и лечении больных токсоплазмозом, необходимость выбора препаратов и продолжительности лечения индивидуально для каждого пациента, предложено использовать методы интеллектуальной поддержки врача в соответствии с функциональной моделью, приведенной на рис. 1.

На основании проведенного анализа определяются цель и задачи исследования.

Я.

ЗГ

Проверка достижения цели деятельности

Рис. 1. Функциональная модель поддержки принятия решения в лечебно-диагностической деятельности

Во второй главе проведен системный анализ объекта и методов исследования.

В исследовании объекта системного анализа включены 165 пациентов, обследовавшихся и получавших комплексное лечение в ГУЗ «Воронежская областная клиническая офтальмологическая больница» и Городском клиническом дерматовенерологическом диспансере г. Воронежа (МУЗ Городская больница №7).

Сформированы 3 группы больных с различными клиническими формами токсоплазмоза органа зрения.

Первую группу составили больные с увеитом токсоплазмозной этиологии (40 человек). Вторую - пациенты с хориоретинитом (43 больных). Пациенты третьей группы - 32 больных токсоплазмозным ретиноваскулитом, 50 человек составили группу контроля здоровых лиц.

Срок от начала заболевания глазными инфекциями составлял от 1 месяца при острой форме, до 5 лет - при хронической форме. Длительность наблюдения пациентов составила от одного месяца до 5 лет.

За время исследования у 165 пациентов было проведено более 1320 тестов, позволивших выявить этиологию заболеваний по объективным критериям. Кроме того, было проведено более 495 осмотров, каждый пациент осматривался от 2 до 3 раз. Распределение больных по полу и возрасту показано на рис. 2.

■ 20-29

■:. зо-зэ

й 40-49 а 50-59

□ мужчины ■ женщины

Рис. 2. Распределение больных по полу и возрасту

Особенности терапии больных в каждой группе и сравнительный анализ приведены в табл. 1.

Таблица 1

Особенности терапии больных в каждой группе терапии

Увеит

Препарат Вид Способ введения Количество

Местная терапия

Тобрамицин, Капелыю Эпибульбарно 4 раза в день

мидриатики

Аминогликозиды, кортикостероиды Инъекции Под конъюнктиву, парабульбарно 1 раз в день

Системная терапия

Фансидар Таблетки Внутрь 1 таб. - 2 р/деиь - 1 день, 1 таблетка - 1 раз в день - 7 дней, далее перерыв на 7 дней

Фолиевая кислота Таблетки Внутрь 1 таблетка - 2 раза в день - 7 дней

Бисептол Таблетки Внутрь 0,48 г - 1 раз в день -7 дней

Ровамицин Иньекцин Внутримышечно 3 млн.ЕД - 1 раз в день - 7 дней

Глутоксим Инъекции Внутримышечно 3 инъекции по 2,0 мл через день

Ретиноваскулит

Препарат Вид Способ введения Количество

Местная терапия

Тобрамицин, Капелыю Эпибульбарно 4 раза в день

Аминогликозиды, Инъекции Подконъюнктиву 1 раз в день

кортикостероиды Парабульбарно

Эмоксипин Инъекции Парабульбарно 1 раз в день

Системная терапия

Фансидар Таблетки Внутрь 1 таб. - 2 р/день - 1 день, 1 таблетка - 1 раз в день - 7 дней, далее перерыв на 7 дней

Фолиевая кислота Таблетки Внутрь 1 таблетка - 2 раза в день - 7 дней

Бисептол Таблетки Внутрь 0,48 г. - 1 раз в день - 7 дней

Ровамицин Инъекции Внутримышечно 3 млн.ЕД - 1 раз в день - 7 дней

Глутоксим Инъекции Внутримышечно 3 инъекции по 2,0 мл через день

Хориоретинит

Препарат Вид Способ введения Количество

Местная терапия

Тобрамицин, Капельно Эпибульбарно 4 раза в день

Аминогликозиды, Инъекции "Годконыонктиву I раз в день

кортикостероиды Парабульбарно

Эмоксипии Инъекции Парабульбарно 1 раз в день

Продленные Инъекции Парабульбарно 1 раз в 10-14 дней

стероиды (дипроспан)

Системная терапия

Фансидар Таблетки Внутрь 1 таб. - 2 р/день - 1 день, 1 таблетка - 1 раз в день - 7 дней, далее перерыв на 7 дней

Фолиевая кислота Таблетки Внутрь 1 таблетка - 2 раза в день - 7 дней

Бисептол Таблетки Внутрь 0,48 г. - 1 раз в день - 7 дней

Ровамицин Инъекции Внутримышечно 3 млн.ЕД - 1 раз в день - 7 дней

Глутоксим Инъекции Внутримышечно 3 инъекции по 2,0 мл через день

Осуществлен системный анализ, включающий сравнительную оценку эффективности следующих методов диагностики инфекции: клиническое офтальмологическое обследование, методы специфической диагностики, иммуноферментный анализ, полимеразная цепная реакция, определение авидности для различных классов иммуноглобулинов к Toxoplsma gondii, тест -система «Токсо - IgM - стрип», неспецифические методы диагностики.

Особое внимание уделено методам определения иммунного статуса по следующей структурной схеме, рис. 3.

Рис. 3. Структурная схема выбора комбинированного лечения на основе определенного иммунного статуса

Показано, что разнообразие методов клинико-лабораторных исследований и лечения приводит к необходимости формирования решающих правил интеллектуальной поддержки врача для анализа многокритериальных клинических объектов.

В третьей главе рассмотрены результаты клинико-лабораторных исследований воспаления при токсоплазмозе органа зрения и процедура их визуальной трансформации в параметры решающих правил.

Приведены результаты детального клинико-лабораторного исследования при различных формах токсоплазмоза органа зрения.

Таблица 2

Состояние клеточного звена иммунитета после лечения ____ Глутоксимом _

Группа обследованных Кол-во больн ых СЭЗ+(Т-лимфоцнты ),% СОЗ+ (Т-лнч- фо- циты), хЮ'/л С04+ (Т-хел- перы), % СР4+ (Т- хел- перы) хЮ'/л СЭ8+ (Т- супресс/ цитотокс. ),% С08+ (Т- супресс/ цитотокс. ), хЮ'/л СГ34+ /СБ8+

!.Увеит 40 65,39± 0,33 1,050+ 0,004 43,55± 0,28 0,79 + 0,005 21,83± 0,06 0,25± 0,002 3,10+ 0,004

2. Хориоретиннт 43 52,63± 1,32 0,94± 0,03 31,26± 0,49 0,576+ 0,01 25± 0,81 0,44± 0,007 1,18± 0,01

3 Ретиноваскули т 32 49,75± 1.75 0,88± 0,02 31,05+ 1,11 0,53+ 0,02 25,15± 0,70 0,44+ 0,006 1,01 + 0,09

4 Контрольная группа 50 58,09± 0,84 1,06 ± 0,05 32,81± 0,76 0,65 + 0,05 25,28+ 0,57 0,41 + 0,03 1,58+ 0,05

Таблица 3

Состояние гуморального звена иммунитета после лечения _Глутоксимом_

Группа обследованных Кол-во больных С020+ СО 20+ хЮ'/л г/л 1ЕА, г/л 1ёМ, г/л

1 - Увеит 40 14,58+0,12 0,582+0,01 14,92+ 0,25 2,78+ 0,057 1,66+0,03

2. Хориорегинит 43 9.36+0,35 0,15+0,002 13,52+0,3 3 0,85+ 0,007 1,7+0,03

3. Ретиноваскулит 32 10+0,65 0,18+0,018 13,95+ 0,31 0,82+ 0,019 1,61+0,04

4 Контрольная группа 50 9,34+0,22 0,53 +0,04 11,5+0,5 1,9 + 0,08 1,15+0,06

Таблица 4

Состояние фагоцитарного звена иммунитета после лечения _Глутоксимом_

Группа обследованных Кол-во больных Фагоцитарный показатель, % Фагоцитарное число КАФ (количество активных фагоцитов АФП (абсолютный фагоцитарный показатель)

I. Увеит 40 69,32+0,52 6,93+0,41 1,96+ 0,006 17,24± 0,38

2. Хориорегинит 43 65,42+0,57 6,85+0,1 2,24+ 0.07 18,78+ 0,23

3. Ретиноваскулит 32 63,7+1,03 6,38+0,24 2,08+ 0,08 17,5+ 0,6

4.Контрольная группа 50 60 ± 17 6,5 + 2 1,85+ 0,007 19,38+ 0,20

Ситуационный анализ, позволил выявить характерные визуальные структуры при различных клинических проявлениях (рис. 4), которые оцениваются врачом - экспертом в форме лингвистических и числовых параметров.

а) Вид увеита 13

б) Вид васкулита

в) Вид хориоретинита

Рис. 4. Ситуационный анализ визуальных структур токсоплазмоза органа зрения Предложена процедура визуальной трансформации объектов терапии с использованием лингвистических параметров и комбинацией лингвистических и числовых параметров.

Рассмотрим ситуацию, изображенную на рис. 5. Здесь цифры, расположенные вдоль координатных осей, представляют значения признаков X и У на границах интервалов 1,(х), [¡(у) (у =1,..,5), определяющих разбиение пространства выбора. Ы, Ь2, ЬЗ, Ь4 — линии безразличия, характеризующие структуру предпочтений при заданном разбиении; так как они проходят через точки 0ь02,0з,04, общие для границ областей Пп и П|+1|-ц при 1 = 1, 2, 3, 4 соответственно, то разделяют £1 на области, отвечающие "очень плохим", "плохим", "посредственным", "хорошим" и "очень хорошим" значениям интегральной оценки У(х,у).

В качестве предметов упорядочения — классификации - были взяты три пациента с одной из клинических форм токсоплазмоза органа зрения - увеитом (ть т2, т3), векторными оценками индекса авидности которых являются (10,90), (40,60), (80,20).

У

С5 У5 150 С| у.| 140 С, уд 130 ! С2 >2 50 С, VI 30 \ 05

\ о4 \

.т, 03 • т: и

\ 02 \

О, • П1з К

X

0 10 30 90 120 140

Хц Х| X; хз X*

Со \ ¡С, Р2 С[ с3

0 1 0,37 0,63 1 0,8 1,0

Рис. 5. Оценка объектов терапии по двум критериям X и У

По характерным визуальным структурам для различных клинических форм токсоплазмоза органа зрения выбраны следующие графики и шкалы.

___Таблица 5

Клиническая форма токсоплазмоза - увеиг (рис.4а)

Оцениваемый критерий Уровень гноя Симптом Тиндаля Видимость структуры радужки Отличие цвета от другого глаза Реакция зрачка на свет

Лингвистические оценки Малый или отсутствует Малый Видна Отсутствует Живая

Средний Средний Слабо видна Незначительное Умеренная

Большой Большой Не видна Значительное Отсутствует

Таблица 6

Клиническая форма токсоплазмоза - ретиноваскулит (рис.4б)

Оценивае мый критерий Четкость границ ДЗН Цвет Состояние артерий Топология экссудата Отек сетчатки

Лингвистические оценки Четкие Бледно-розовый 2:3 от вены Пристеночная Малый или отсутствует

Размытые, стушеванные Бледный 1:3 от вены Парам аку-лярная Средний

Сильно размытые Белый Нитевидные До макуляр-ной зоны Большой

Таблица 7

Клиническая форма токсоплазмоза - хориоретинит (рис.4в)

Оцениваемый критерий Границы очага Размер по сравнению с ДЗН Цвет Топология очага Проминиро-вание в ст.тело

Лингвист ические оценки Четкие 1 0 ДЗН Светло-желтый Крайняя периферия Малая или отсутствует

Размытые, стушеванные 2 0 ДЗН Желто-серый Средняя периферия Средняя

Сильно размытые, нечеткие 3 0 ДЗН Коричневый Макуляр пая зона Большая

Приведенная структуризация многорядного шкалирования визуальных параметров послужила основой для интеллектуальной поддержки врача при выборе методов лечения по результатам клинико-лабораторных исследований.

В четвертой главе представлены результаты реализации методов интеллектуальной поддержки врача для обеспечения эффективного лечения больных токсоплазмозом органа зрения в клинических условиях. Проведен детальный сравнительный анализ результата терапии 3-х групп пациентов с токсоплазмозом органа зрения по данным традиционных и предложенных схем диагностического поиска с

использованием методов интеллектуальной поддержки врача. Анализ исходных данных по основным клиническим формам показал, что наибольшее снижение процента СБЗ+ по отношению к группе контроля было в группе больных ретиноваскулитом (32 пациента). Изменения Т-клеточного звена иммунитета наиболее ярко выявлялись в период обострения процесса, когда на сетчатке обнаруживались множественные очаги экссудации - полосы сопровождения с вовлечением в процесс капилляров. В этой группе больных иммунодепрессия за счет снижения абсолютного количества Т-хелперов клинически проявлялась появлением преципитатов, отёка радужки, экссудата в передней камере. У абсолютного большинства больных (36) при биомикроскопии стекловидного тела отмечались отложения в виде белых точек (лейкоциты). Количество таких отложений и снижение Т-хелперов и Т-супрессоров свидетельствовало об остроте воспалительного процесса. Иммунодепрессия клеточного звена сопровождалась вовлечением в процесс заднего сегмента глаза: на глазном дне выявлялись отек и мелкие очаги. При увейте, хориоретините, ретиноваскулите токсоплазмозной этиологии наблюдалось резкое снижение абсолютного количества В-клеток и увеличение относительного содержания В-лимфоцитов. Наибольший процент В-лимфоцитов был в группе больных с ретиноваскулитом. Абсолютное содержание В-лимфоцитов было достоверно снижено при хориоретините. При всех клинических формах токсоплазмоза имелась тенденция к повышению иммуноглобулинов О и М, особенно при хориретините. Уровень ^А был ниже, чем в группе контроля, и только при увейте его концентрация была достоверно повышена. Гиперпродукция при увейте носила

компенсаторный характер и по данным литературы ассоциировалась с благоприятным исходом заболевания. При увейте, хориоретините, ретиноваскулите фагоцитарное число было снижено по сравнению с группой контроля. Количество активных фагоцитов было ниже у пациентов с увеитом на фоне

токсоплазмоза, а при хориоретините приближалось к группе контроля. Абсолютный фагоцитарный показатель был достоверно снижен при увейте. Аналогичный анализ проводился и после традиционного лечения. При этом отмечалось достоверное различие между абсолютным количеством Т-лимфоцитов до и после традиционного лечения при увейте и ретиноваскулите. Абсолютные значения Т-лимфоцитов так и не достигли уровня данных группы контроля. При хориоретините после традиционного лечения, когда произошла стимуляция Т-клеточного звена иммунитета в 2 раза по сравнению с исходными данными. Отмечалось достоверное снижение Т-супрессоров в группе больных увеитом в 1,4 раза, что свидетельствует о снижении активности воспалительного процесса. Абсолютное количество Т-супрессоров так и не достигло значений группы здоровых лиц. Иммунорегуляторный индекс проявил тенденцию к нормализации при хориоретините и почти в 3 раза превышал значение при традиционном лечении. Положительным эффектом традиционного лечения следует признать тенденцию к нормализации ^О у больных хориоретинитом, ретиноваскулитом, увеитом токсоплазмозной этиологии. После проведенного лечения умеренная гиперпродукция иммуноглобулинов различных классов сохранялась по сравнению с группой контроля. ^А имеет тенденцию к повышению во всех исследуемых группах. Самое высокое содержание 1§А регистрируется у больных увеитом. Произошла излишняя стимуляция ^М особенно при ретиноваскулите. Таким образом, после традиционного лечения, несмотря на нормализацию уровня сохранялся выраженный иммунодефицит по абсолютному количеству В-клеток, который характерен для осложненного течения двустороннего специфического воспаления органа зрения.

Относительный фагоцитарный показатель проявил тенденцию к повышению и существенно не отличался от группы контроля при хориоретините и ретиваскулите токсоплазмозной этиологии. При

увейте значение фагоцитарного показателя были на 13 % ниже нормы. Фагоцитарное число не достигло уровня группы контроля при увейте, но значительно стабилизировалось при хориоретините и ретиноваскулите. Количество активных фагоцитов было выше у пациентов с хориоретинитом и ретиноваскулитом на фоне токсоплазмоза, а при увейте приближалось к группе контроля. Абсолютный фагоцитарный показатель достоверно не отличался от уровня здоровых лиц при ретиноваскулите. При увейте и хориоретините происходило снижение АФП. Проведенный анализ документирует недостаточное функционирование системы фагоцитоза на фоне традиционного лечения несмотря на положительный эффект антибиотикотерапии. Наилучшая эффективность получена при использовании предложенного метода комбинированного лечения токсоплазмоза органа зрения, направленного на селективное усиление фагоцитарного звена иммунитета с применением препарата Глутоксим.

Таблица 8

Состояние фагоцитарного звена иммунитета после лечения _Глутоксимом_

Группа обследованных Кол-во больных Фагоцитарный показатель, % Фагоцитар ное число КАФ (количест во активных фагоцитов АФП (абсолютный фагоцитар ный показатель)

1. Увеит 40 69,3210,52 6,93+0,41 1,96+0,006 17,24+0,38

2. Хориоретинит 43 65,42+0,57 6,85+0,1 2,24+0,07 18,78+0,23

3 .Ретиноваску лит 2 63,7±1,03 6,38±0,24 2,08±0,08 17,5±0,6

4. Контрольная группа 50 60+17 6,5± 2 1,85+0,007 19,38±0,20

На фоне лечением препаратом Глутоксим при увеитах отмечалась наибольшая стимуляция Т- хелперов по сравнению с традиционным лечением, при котором отмечалось незначительное снижение абсолютного количества Т-хелперов. Действие глутоксима охватывало не только относительные показатели иммунокомпетентных клеток, но и абсолютные (общее количество Т- лимфоцитов, Т-хелперы, Т-супрессоры). Динамика Т-клеточного звена иммунитета при токсоплазмозе органа зрения отражала стимуляцию абсолютных показателей Т-лимфоцитов после лечения

Глутоксимом при хориоретинитах. При ретиноваскулите отмечалось относительное повышение относительного и абсолютного числа Т-хелперов, снижение относительного содержания Т-супрессоров. Существенное влияние оказал Глутоксим на иммунорегуляторный индекс за счет увеличения Т- хелперов при увейте. Иммуномодулирующий эффект Глутоксима способствовал усилению противопротозойной защиты органа зрения.

Использование препарата Глутоксим в схемах лечения токсоплазмоза позволило в 1,5-2 раза повысить эффективность терапии лекарственно резистентных форм токсоплазмоза с поражением заднего отрезка глаза.

Нормализация параметров была достигнута за счет приближения относительного содержания В-клеток к группе контроля при хориоретините и ретиноваскулите, которая характеризовалась увеличением абсолютного содержания В-лимфоцитов по сравнению с традиционным лечением. Достигнутое равновесие между процентным и фактическим содержанием В-клеток является основным итогом иммунокоррекции при токсоплазмозе глаз.

В заключении рассмотрены основные результаты работы.

В приложении приведены акты внедрения результатов диссертационной работы.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. На основе анализа эпидемиологии и жизненного цикла токсоплазм, современных подходов к диагностике и лечению токсоплазмоза органа зрения исследована проблемная область и определена возможность повышения эффективности лечения на основе интеллектуальной поддержки врача.

2. Определена структура 3-х групп больных объекта системного анализа с различными клиническими формами токсоплазмоза органа зрения и методов их лечения.

3. В условиях комплексного обследования больных токсоплазмозом органа зрения с применением современной диагностики инфекции проведена структуризация комплекса клинико-лабораторных исследований с оценкой их эффективности.

4. Проведен ситуационный анализ клинико-лабораторного исследования воспаления при различных клинических формах токсоплазмоза органа зрения. Рассмотрена общая статистика исследований, приведены описательные характеристики патологических процессов, необходимых для построения оценивающих лингвистических шкал.

5. Осуществлена классификация процессов терапии при лингвистических критериальных параметрах, предложена методика классификации объектов терапии при числовых критериях. Описаны процедура и структурная схема визуальной трансформации объектов терапии с использованием лингвистических критериальных параметров, позволившие получать упорядоченную классификацию объектов терапии по значениям интегральной оценки.

6. Разработан алгоритм реализации информационной и аналитической поддержки задач оценки объектов терапии с применением лингвистических и числовых критериев, определяющие порядок использования типовых функциональных операций врача-эксперта при решении конкретной задачи диагностики клинических формах токсоплазмоза органа зрения

7. Разработана методология комбинированного применения препарата Глутоксим в зависимости от вида и стадии воспалительного процесса при токсоплазмозе органа зрения с использованием при лечении методов ИПВ.

8. Основные результаты работы внедрены в клиническую практику Воронежской областной клинической офтальмологической больницы и учебный процесс кафедры офтальмологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко».

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Львович Я.Е., Ковалевская М.А., Шаталов М.М.

Анализ динамики показателей специфических тестов при применении метаболического индуктора // Системный анализ и

управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М., 2008. Т. 7. № 1. С. 237 -239.

2. Львович Я.Е., Ковалевская М.А., Шаталов М.М.

Ассоциативная токсоплазмозная инфекция как причина задних увеитов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал практической и теоретической биологии и медицины. М„ 2008. Т. 7. № 2. С. 301 - 302.

Статьи и материалы конференций

3. Щепетнева М.А., Ковалевская М.А., Шаталов М.М. Анализ клинических особенностей больных токсоплазмозом органа зрения // Вопросы педиатрии: материалы конф. - Воронеж, 2003. -С. 127.

4. Щепетнева М.А., Ковалевская М.А., Шаталов М.М. Новые методы лечения токсоплазмоза органа зрения // Студенческая медицинская наука 2003: материалы конф. - Воронеж, 2003. - С. 95.

5. Щепетнева М.А., Шаталов М.М. Клинико-лабораторные параллели в диагностике токсоплазмоза органа зрения // Студенческая медицинская наука 2003: материалы конф. -Воронеж, 2003.-С. 96.

6. Шаталова O.A., Ковалевская М.А., Шаталов М.М. Взаимосвязь между клиническими проявлениями токсоплазмоза органа зрения и динамикой показателей специфических тестов // Журнал теоретической и практической медицины. - 2005. - Т. 3. - № З.-С. 29-30.

7. Сравнительный анализ эффективности терапии токсоплазмоза органа зрения на основе неспецифических иммунологических тестов / Я.Е. Львович, М.А. Ковалевская, С.Я. Щербаков, М.М. Шаталов // Консилиум. - 2006. - № 5. - С. 29 - 30.

8. Ковалевская М.А., Эктова Л.И., Шаталов М.М. Способ диагностики токсоплазмоза органа зрения на основе анализа клинических проявлений и динамики показателей специфических тестов // Актуальные вопросы современной медицины: сб. науч. тр. -2006.-Вып. 2.-С. 99-101.

9. Львович Я.Е., Ковалевская М.А., Шаталов М.М. Повышение эффективности терапии токсоплазмоза органа зрения на

основе индукции механизмов экзоцитоза токсоплазм // Актуальные проблемы офтальмологии: материалы II Всерос. науч. конф. молодых ученых с участием иностранных специалистов. М., 2007. С. 409-411.

10. Ковалевская М.А, Шаталов М.М. Ассоциативная инфекция как причина задних увеитов // Офтальмоиммунология. Итоги и перспективы: материалы науч. -практ. конф. М., 2007. С. 143- 147.

Подписано в печать 17.11.2008. Формат 60x84/16. Бумага для множительных аппаратов. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 85 экз. Заказ №

ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» 394026 Воронеж, Московский просп., 14

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТОКСОПЛАЗМОЗОМ ОРГАНА ЗРЕНИЯ

1.1 Анализ эпидемиологии и жизненного цикла токсоплазм

1.2 Современные подходы к диагностике и лечению токсоплазмоза

1.3 Особенности использования методов интеллектуальной поддержки врача в офтальмологии

1.4 Цель и задачи исследования

ГЛАВА 2. СИСТЕМНЫЙ АНАЛИЗ ОБЪЕКТА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования

2.2 Методы клинического исследования токсоплазмоза органа зрения

2.3 Неспецифические методы диагностики токсоплазмоза

2.4 Формирование решающих правил интеллектуальной поддержки врача при исследовании многокритериальных клинических объектов Выводы второй главы

ГЛАВА 3. ВИЗУАЛЬНАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ 68 ТОКСОПЛАЗМОЗЕ ОРГАНА ЗРЕНИЯ

3.1. Ситуационный анализ клинико-лабораторного исследования воспаления при различных клинических формах токсоплазмоза органа 68 зрения

3.2. Методика классификации процессов терапии при лингвистических критериальных параметрах

3.3. Процедуры визуальной трансформации объектов терапии с использованием лингвистических критериальных параметров

3.4. Основные процедуры решения задач комбинированной оценки объектов с использованием лингвистических и числовых критериев

Выводы третьей главы

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

ТОКСОПЛАЗМОЗОМ ОРГАНА ЗРЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКИХ 98 УСЛОВИЯХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ

ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ ПОДДЕРЖКИ ВРАЧА

4.1 Оценка состояния клеточного звена иммунитета до лечения

4.2 Оценка эффективности традиционного лечения

4.3 Оценка эффективности лечения 3% глутоксимом 108 Выводы четвертой главы 115 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 117 Практические рекомендации 126 Основные результаты работы 127 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 129 ПРИЛОЖЕНИЯ

Актуальность темы. Воспалительные заболевания органа зрения являются наиболее частой причиной слепоты и слабовидения у детей и взрослых, а также нередко приводят к развитию критических состояний, при которых зрительные функции уже не могут восстанавливаться самостоятельно, а требуется частичное или полное замещение оболочек глазного яблока.

Наиболее частыми причинами развития воспалительных заболеваний органа зрения является токсоплазмоз. Токсоплазмоз занимает одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний органа зрения. Токсоплазмоз встречается во всех возрастных группах, причем с увеличением возраста процент положительных реакций также растет с 7% до 68,9% в старшей возрастной группе. Инфицированность токсоплазмозом в России колеблется от 14 до 25%.

По поводу значения токсоплазмозной инфекции как этиологического фактора увеитов нет достаточной согласованности. Ряд авторов рассматривают токсоплазмоз как фон, на котором развивается поражение глаз различной этиологии. Однако многие исследователи придают токсоплазмозной инфекции решающее значение в различной патологии глаз (Н.И.Шпак, 1965 г., М.Эаап, 1975 г.). Это противоречие, видимо, может быть разрешено при стандартизации методов диагностики и критериев их оценки.

Сложность лечения данных заболеваний заключается в том, что тяжелые нарушения зрительных функций не всегда сочетаются с выраженными общими расстройствами, поэтому выбор оптимальных режимов антибактериальной терапии должен основываться не только на клинических показателях, но и на четких диагностических критериях специфической диагностики инфекции.

Исследования подтвердили необходимость поиска более специфических и эффективных методов диагностики токсоплазмоза органа зрения, а также разработки новых принципов лечения данной патологии.

До настоящего времени не разработан алгоритм антибактериальной терапии при различных клинических формах и на основе четких лабораторных критериев специфической диагностики инфекции. Остаются спорными и нерешенными вопросы, связанные с выбором оптимальных доз и режимов антибактериальной терапии в зависимости от характера и тяжести поражения оболочек глазного яблока. Особое место в специфической терапии занимает проблема, связанная с применением комбинированной антибиотикотерапии (сульфаниламидов и противопротозойных средств, фолиевой кислоты), иммунокорректоров. Это направление клинической фармакологии демонстрирует переход от симптоматической к этиопатогенетической терапии, но резко снижает эффективность антибиотикотерапии.

Успешное освоение новых терапевтических методик и лечебно-диагностических технологий, усложнение методов и средств мониторингового контроля физиологических показателей стимулировали значительное увеличение объема информации, поступающей в распоряжение врачей, что приводит к формированию неопределенности в выборе целей на текущих этапах лечебных и реабилитационных мероприятий. Необходимость учета большого числа взаимосвязанных факторов и быстро меняющихся требований к адекватной оценке и прогнозированию состояния больного и корректировке схемы лечения диктуют необходимость использования вычислительной техники в рамках интеллектуальных систем поддержки принятия решений (ИСППР). Существующие на сегодня подходы к формированию структуры таких систем были направлены, прежде всего на рационализацию аналитического описания биомедицинских систем, которое лишь косвенно влияет на оптимизацию принятия прогностических и терапевтических решений, тогда как эффективность выбора тактики лечения, особенно на ранних этапах достигается в условиях реализации экспериментов с имитационными моделями, которые позволяют проводить не только анализ их характеристик, но и решать задачи структурного и параметрического синтеза при заданных критериях эффективности принимаемых решений.

Таким образом, актуальность работы заключается в необходимости создания адекватного математического аппарата формализованного описания динамики патологического процесса и его коррекции, позволяющего учитывать такие характеристики, как тяжесть заболевания, степень хронизации процесса, соотношения между затратами и эффективностью лечения, побочными реакциями, осложнениями и улучшением исходов на основе программной реализации средств интеллектуальной поддержки принятия решений врача.

Работа выполнена в соответствии с областной целевой программой развития системы здравоохранения на 2008 - 2010 годы и одним из основных научных направлений ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» «Проблемно-ориентированные системы управления».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является разработка комплекса методик и процедур, обеспечивающих интеллектуальную поддержку процесса принятия решений врачом при диагностике и выборе комбинированной иммунокоррекции на основе результатов клинико-лабораторных исследований.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи: провести системный анализ объекта и методов исследования с ориентацией на усиление интеллектуальной поддержки врача при анализе клинико-лабораторных исследований; установить взаимосвязь клинических проявлений увеита, хориоретинита и ретиноваскулита при токсоплазмозе глаз в зависимости от динамики лабораторных тестов; оценить эффективность методов диагностики увеита, хориоретинита и ретиноваскулита при токсоплазмозе органа зрения и разработать схему диагностического поиска на основе визуальной трансформации клинико-диагностических исследований; выявить вид и стадию воспалительного процесса при различных клинических формах токсоплазмоза органа зрения на основе структуризации показателей системы иммунитета. оценить эффективность комплекса методик и процедур при выборе антибиотикотерапии токсоплазмоза органа зрения в клинических условиях.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались методы системного анализа, теории вероятностей и математической статистики, методы математического моделирования, исследования операций и оптимизации, теории управления биологическими и медицинскими системами, методы клинико-лабораторных исследований.

Научная новизна исследования. В диссертации получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной: базовые характеристики объекта и методов его исследования, выделенные на основе системного анализа и обеспечивающие интеграционный подход к их использованию для усиления интеллектуальной поддержки врача; процедура визуальной трансформации результатов клинико-лабораторных исследований в параметры решающих правил, отличающаяся применением комбинации лингвистических и числовых критериев оценки; процедура управления эффективностью комбинированной терапии, позволяющая использовать для принятия врачебных решений результаты многомерного оценивания на множестве клинико-иммунологических параллелей; алгоритм выбора комбинированной терапии при различных клинических формах токсоплазмоза органа зрения, основанный на процедурах интеллектуальной поддержки врача и позволяющий использовать унифицированную схему терапевтических процедур.

Практическая значимость и результаты внедрения.

Объективная оценка вида и фазы воспаления позволит сократить затраты на диагностику токсоплазмоза органа зрения в 10 раз.

Выбор адекватного способа лечения токсоплазмоза органа зрения, позволит снизить расходы на дорогостоящие лекарственные препараты и, следовательно, повысить эффективность труда врача-офтальмолога.

Внедрение собственных разработок и методик в практическую офтальмологию позволит повысить эффективность оказания офтальмологической помощи за счет уменьшения осложнений.

Полученная в результате исследования научно-обоснованная информация о возможностях новых методов терапии токсоплазмоза органа зрения пациентов позволяет частично или полностью заменить применяемые в учреждениях здравоохранения методики или использовать их в качестве альтернативных методов лечения, сверх программы госгарантий.

Результаты работы апробированы и внедрены в клиническую практику Воронежской областной клинической офтальмологической больницы и учебный процесс кафедры офтальмологии ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: заседания Воронежского общества офтальмологов (Воронеж, 2007), ежегодной Областной конференции по актуальным вопросам офтальмологии (Воронеж, 2006), научно-практической конференции

Офтальмоиммунология. Итоги и перспективы» (Москва, 2007), II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2007), семинарах кафедры системного анализа и управления в медицинских системах ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» (Воронеж, 2007-2008), научно-тематическом семинаре «Проблемно-ориентированные системы управления» ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» (Воронеж, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 в изданиях рекомендованных ВАК РФ. В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, лично соискателю принадлежат: в [1] - предложено учитывать комплекс клинико-лабораторных данных, для диагностики активности специфических воспалительных реакций и их выявления с помощью специальных маркеров, [2] - применение ВЛОК в комплексном лечении токсоплазмоза органа зрения, [3] - критериями излеченности могут служить показатели иммунитета и состояние органа зрения, [4] - динамика лабораторных показателей зависит от стадии увеита, [5] - использование препарата Глутоксим позволяет сократить сроки исчезновения острых симптомов инфекции путем нормализации и стимуляции параметров иммунного статуса, [6] - РНИФ и ИФА на токсоплазмоз были слабоположительными при ретиноваскулите и высоко положительными при хориоретините, [7] -выявлена динамика показателей специфических тестов на фоне индукции механизмов экзоцитоза токсоплазм препаратом Глутоксим, [8] использование прогрессивных методик ИФА для выявления агентов задних увеитов, [9] - оценка показателей иммунного статуса как основание для назначения профильных иммунокоррегирующих средств, [10] - выявление роли токсоплазм и хламидий в качестве триггеров задних увеитов, помимо вирусной инфекции.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, приложения и списка литературы из 138 наименований. Основная часть работы изложена на 145 страницах, содержит 11 рисунков, 18 таблиц.

8. Основные результаты работы внедрены в клиническую практику Воронежской областной клинической офтальмологической больницы и учебный процесс кафедры офтальмологии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Практические рекомендации

1. Для диагностики токсоплазмоза органа зрения необходимо использовать иммуноферментный анализ и расчет коэффициента авидности при наличии повышенных титров к токсоплазмам. Для определения активности процесса необходимо оценивать динамику титров антител к токсоплазмозу, также как и при оценке эффективности специфической терапии.

2. Биологический метод - полимеразная цепная реакция не подходит для диагностики токсоплазмоза органа зрения и может быть эффективным только при генерализованной инфекции.

3. По показателям системы иммунитета могут быть выявлены вид и стадия воспалительного процесса при различных клинических формах токсоплазмоза органа зрения

4. Разработанная методология комбинированной терапии токсоплазмоза органа зрения заключается в сочетании антибиотикотерапии и применения препарата Глутоксим в зависимости от вида и стадии воспалительного процесса при токсоплазмозе органа зрения.

1. Алмазов В.А., Афанасьев Б.В., Зарицкий А.Ю. Физиология лейкоцитов человека. Д., 1972. - 230 с.

2. Анджелов В.О., Кричевская Г.И., Майчук Ю.Ф. Тезисы докладов 8 съезда офтальмологов России. М - 2005. - С. 94

3. Антономов Ю.Г. Моделирование биологических систем. Справочник. К.:Наукова думка, 1977

4. Батков A.M. и др. Методы оптимизации в статистических задачах управления. / М.: Машиностроение, 1974, 240 с.

5. Беллман Р. Математические методы в медицине: Пер. с англ. / Под ред. Л.Н. Белых. М.:Мир, 1987. - 200 с.

6. Браверман Э.М., Мучник И.Б. Структурные методы обработки эмпирических данных. М.:Наука, 1983

7. Васильев В.И., Коноваленко В.В., Горелов Ю.Н. Имитационное управление неопределенными объектами. Киев: Наук.думка, 1989.-215с.

8. Васильков Ю.В., Василькова H.H. Компьютерные технологии вычислений в математическом моделировании М,: Финансы и статистика, 2002. — 256с.

9. Гаврилова Т.А., Хорошевский В.Ф. Базы знаний интеллектуальных систем / СПб.: Питер, 2001. - 384с

10. Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдеенко A.JI. Перитонит. — М.: Медицина, 1992. 224 с.

11. Грачева Л.И. // Педиатрия. 1999. - N 2. - С. 83 - 86.

12. Дюк В. Обработка данных на ПК в примерах. СПб: Питер, 1997. - 240 с.

13. Егоров Е.А. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии. — М., 2004.

14. Засухин Д.Н. Проблемы токсоплазмоза. М., 1962г.

15. Зацепина С.А., Львович Я.Е., Фролов В.Н. Теория управления — Воронеж: Изд-во ВГУ, 1989. 200 с.

16. Зацепина С. А., Львович Я.Е., Фролов В.Н. Управление в биотехнических и медицинских системах/ Под ред. В.Н. Фролова: Учеб.пособие-Воронеж: ВГТУ, 1994. 145 с.

17. Земсков A.M., Новикова Л.А., Бялик Л. Р., Ковалевская М.А. Новые принципы диагностики и лечения хламидийной инфекции. Воронеж,2001.

18. Казанцев А.П. Токсоплазмоз. Л., 1985г.

19. Камилов Х.М., Гулямова М.Д. Тезисы докладов 8 съезда офтальмологов России. М. - 2005. - С. 106

20. Кант В.И. Математические модели и моделирование в здравоохранении. -М. Медицина, 1987.

21. Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э. Увеиты (клиника, лечение). М., 2003.

22. Королюк B.C., Портенко Н.И., Скороход А.В., Турбин А.Ф. — М.:Наука. Справочник по теории вероятностей и математической статистике / Главная редакция физ.-мат. Литературы, 1985. 640 с.

23. Корсунская И.М., Суворова К.Н., Резникова М.М., Путинцев А.Ю., Аветикян С.С. Глутоксим в комплексной терапии тяжелых форм псориаза

24. Первый Российский конгресс дерматовенерологов 23-26 сентября 2003. -Т 1.-СПб., 2003.- 53 с.

25. Корсунская И.М., Трофимова И.Б., Резникова М.М. Опыт применения препарата Глутоксим в комплексной терапии болезни Девержи // IX Росс. Нац. Конгр. «Человек и лекарство» 8-12 апреля, 2002. М., 2002. - 229 с.

26. Косяков И.В. Коррекция местнораздражающего и общетоксического действия дикаина гидрохлорида с помощью янтарной кислоты и ее производных : Автореф. канд. мед. наук. Р н/Д., 1997. - 24с.

27. Краснов М.Л., Шульпина Н.Б. Терапевтическая офтальмология. М., 1985.

28. Краснова М.Л., Шульпина Н.Б.Терапевтическая офтальмология .// М., Медицина. 1985. - С. 96-146.

29. Кричевская Г.И., Анджелов В.О., Катаргина Л.А и др. Реактивация персистентной герпесвирусной инфекции как фактор патогенеза эндогенных увеитов у детей // Вестн.офтальмол. № 2. - 2005. - С.22-24.

30. Кричевская Г.И., Анджелов В.О., Катаргина Л.А и др. Цитомегавирусная инфекция у детей с эндогенными увеитами // Вестн.офтальмол. № 5. - 1999. - С. 23-25.

31. Кричевская Г.И., Анджелов В.О., Катаргина Л.А. и др. Распространенность и клиническое значение активной цитомегавирусной инфекции у больных с офтальмологией воспалительного характера // Вестн. офтальмол. № 5. 2000. - С.51-53.

32. Кричевская Г.И., Катаргина Л.А., Анджелов Б.О., Диковская Е.А. // Вестн.офтальмологии. 1992. -N2. - С. 30-32.

33. Кричевская Г.И., Токарев Д.Е., Анджелов В.О. и др. Концентрация интерферона-альфа в слезе и сыворотке больных с офтальмопатологией воспалительного характера // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз. М., 2001. - С.54-55.

34. Кротов С. А, Кротова В. А., Юрьев С.Ю. Хламидиозы: эпидемиология, характеристика возбудителя, методы лабораторной диагностики, лечение генитального хламидиоза // Реферативное сообщение. — М., 1997 — С. 1— 63.

35. Кузин М.И., Дадвани С.А., Сорокина М.И. Лечение распространенного гнойного перитонита с полиорганной недостаточностью: Материалы I Моск. межд. конгр. хир. М., 1995. - С. 6-7.

36. Лобзин Ю.В., Васильев В.В.// Российский медицинский журнал. -2001.-N2.-С. 43-45.

37. Лобзин Ю.В., Казанцев А.П., Буланьков Ю.И., Васильев В.В.// Рос.мед.вести. Науч.-практ.журн. для клиницистов. — 1997. Т.2, N2. — С. 67-69.

38. Лобзин Ю.В., Никитин А.Ф. Токсоплазмоз. Спб., 1998.

39. Львович И .Я. Вариационное моделирование и оптимальный выбор проектных решений. Воронеж: ВГТУ, 1997, 114с.

40. Львович И.Я., Фролов В.Н. Имитационное моделирование структуры и параметров технологических систем // Математическое и машинное моделирование: тез. докл. Всес. конф. Воронеж, 1991, с. 61

41. Львович Я.Е. Управление в биологических и медицинских системах/ Я.Е. Львович, М.В. Фролов. Воронеж, ВГТУ, 1994, 183 с.

42. Львович Я.Е., Фролов М.В. Моделирование биотехнических и медицинских систем: Учеб. пособие. Воронеж, ВГТУ, 1994, 183 с.

43. Львович Я.Е., Фролов М.В. и др.; Под ред. В.Н. Фролова. Моделирование биотехнических и медицинских систем: Учеб. пособие / Воронеж: Изд-во ВГТУ, 1994. С.114-119, 157-161, 165-169, 176-180.

44. Майчук Ю.Ф. // Неизвестная эпидемия: герпес. Glaxo Wellcome. Смоленск. 1997. - С. 62 - 74

45. Майчук Ю.Ф. Паразитарные заболевания глаз. — М., 1988.

46. Межевова И.Ю., Гречаный М.П. Иммунокоррегирующая терапия аутоиммунных заболеваний глаз // Современные аспекты клинической медицины: Материалы 2 конференции молодых ученых Московского региона. М., МОНИКИ, 1999.- С. 43-44.

47. Минцер О.П., Угаров Б.Н.и пр. Биологическая и медицинская кибернетика. Справочник / Кив: Наукова думка, 1986.

48. Михайленко A.A., Базанов Г.А., Покровский В.И., Коненков В.И. Химически чистые и синтезированные иммуномодуляторы. Глутоксим. //В кн. Профилактическая иммунология. Москва — Тверь: ООО «Издательство Триада», - 2004. - С. 272 - 278.

49. Михайлова A.A. Индивидуальные миелопептиды лекарства «нового поколения», используемые для иммунореабилитации. Int. J. Immunoreabil. -1996.- 2:-С. 27-31.

50. Можокина Г.Н., Елистратова H.A., Михайлова Л.П.,Куничан А.Д. Влияние Глутоксима на формирование и течение туберкулезного воспаления у экспериментальных животных./ТЦитокины и воспаление. — Том 1,-№4,-2002.-С. 47-51.

51. Можокина Г.Н., Соколова Г.Б., Елистратова H.A., Михайлова Л.П. Глутоксим в комплексной химиотерапии лекарственно резистентного туберкулеза. //Новые лекарства., - 2003. - № 5 — С. 18 — 20.

52. Моисеев H.H. Математические задачи системного анализа -М.: Наука, 1981.-488с.

53. Мороз И.Н. Использование препарата Глутоксим для лечения больных с синдромом хронической усталости./Актуальные вопросы терапии психических заболеваний, г. Челябинск., 2000

54. Орловский С.А. Проблемы принятия решений при нечеткой исходной информации. М.:Наука, 1981. - 206 с.

55. Перегудов Ф.И., Тарасенко Ф.П. Введение в системный анализ -М.:Высшая школа, 1989, 368 с.

56. Пинегин Б.В, Яздовский В.В, Борисов A.M., Хорошилова Н.В., Андронова Т.М., Хаитов P.M. //Методич. реком. № 96/181. М. - 2000. -16 с.

57. Пинегин Б.В. Полиоксидоний — новое поколение иммуномодулято — ров с известной структурой и механизмом действия. //Методич. реком. № 96/181.-2000.- 1:-С. 27-28.

58. Пинегин Б.В., Борисова A.M., Хорошилова Н.В. и др. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями.//Методические рекомендации. —М. — 1996.

59. Саврасов Ю.С. Оптимальные решения. М.:Радио и связь, 2000. - 152 с.

60. Сафонов А.Д. Влияние глутоксима на систему антиперекисной защиты клеток у больных вирусными гепатитами. //Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы. Омск: Изд - во ОГМА, - 2002. - С. 79-81.

61. Сафонов А.Д., Руденко С.А. Глутоксим в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов//Актуальные проблемы инфекционной патологии. М.,2002. - С.73

62. Сафонов А.Д., Руденко С.А., Конвай В.Д., Высогорский В.Е. Терапевтическая эффективность препарата «Глутоксим» при лечении вирусных гепатитов.// Омский научный вестник, выпуск 18, март 2002, С.131 -133.

63. Сафонов А.Д., Ярков А.Н. Вирусный гепатит С.//Методические рекомендации. Омск, 2001.

64. Сейдж Э.П., Мелса Дж. JI. Идентификация систем управления М.: Наука, 1974, - 248с.

65. Скопинская С.Н., Анджелов В.О., Вахова Е.С. Изучение эффективности метода ДНК — гибридизации в диагностике аденовирусных и хламидиозых заболеваний глаз// Вестн. офтальмолог. — 1997.-Т. 113.- №4.-С. 31-33.

66. Скопинская, В.О. Анджелов, И.Д. Зюрняева, Ю.Ф. Майчук и др. Диагностика инфекционных (хламидийных) заболеваний глаз с помощью метода ДНК-гибридизации // Пособие для врачей. С.Н.—М., 2000- 6 с.

67. Слепова О.С. Значение иммунологического мониторинга при заболеваниях глаз. // Материалы научно практической конференции

68. Современные методы диагностики в офтальмологии. Анатомо — физиологические основы патологии органа зрения». Федоровские чтения -2006.-М.-2006.- 1: С228 - 232.

69. Слепова О.С. Иммунодиагностика и обоснование' иммунокоррегирующей терапии при воспалительных заболеваниях глаз. // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз. — М. — 2001. 242 с.

70. Слепова О.С., Кушнир В.Н. Роль иммунопатологических реакций в развитии глазных заболеваний у лиц, инфицированных вирусом гепатита В, и эффективность иммунокорригирующей терапии // Вестн.Академии мед. Наук. М.,2003. - №5. - С 15 - 20.

71. Советов Б .Я. Теория информации. JL, Изд-во ЛГУ, 1977, 184 с.

72. Советов Б.Я., Яковлев С.А. Моделирование систем: Учеб.пособие для вузов.- 2-е изд., перераб. и доп. -М.:Высшая школа, 1998.-319с.

73. Тарасенко Ф.П. Непараметрическая статистика. Томск: ТГУ, 1976.-292с.

74. Теплинская JI.E. Актуальные вопросы офтальмологии. — М. 2000. — С. 33

75. Тиглиев Г.С., Олюшкин В.Е., Авдюшкин A.A., Острейко О.В. Опыт применения препаратов группы Глутоксим у нейроонкологических больных.//Дальневосточный медицинский журнал. 1999. - № 4. - С. 138 -139.

76. Трахтенгерц Э.А. Компьютерная поддержка принятия решений. М.Синтег, 1998. -376 с.

77. Третьяк Е.Б., Сыроедова О.Н., Рябцева A.A., Сучков C.B. // Клиническая офтальмология. 2003. - Т.4, N4. - С. 144-145.

78. Фролов В.Н. Выбор тактики лечения с применением математических методов. Воронеж, ВГТУ. 1977

79. Фролов В.Н., Львович Я.Е., Подвальный С.Л. Проблема оптимального выбора в прикладных задачах. Воронеж, Изд-во ВГУ, 1980.

80. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах. //Анналы хирургической гепатологии //1998г.,Т.З, С. 100 110.

81. Хаитов P.M., Гущин И.С., Пинегин Б.В., Зебрев А.И.

82. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов. // Вед фармакол ком — 1999. №1: — С. 31-36.

83. Хаитов Р.М, Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения.// Клин мед 1996. — №8,: — С. 7 - 12.

84. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: С. клиника, диагностика, лечение. // Иммунология. - 1999, №1, - С. 14 - 17.

85. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции. // Иммунология. 2000. — №1: - С. 61 - 64.

86. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения.// Леч врач. 1998. - № 4: - С. 46 - 51.

87. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.М. Экологическая иммунология. М.:- 1995.

88. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Основные принципы иммуномодулирующей терапии. // Аллергия, астма клин иммунол. 2000. - №1:-С. 9- 16.

89. Шевкунова Е.А., Фадеева М.А. Токсоплазмоз у детей. М., 1989.

90. Шевченко Ю.Л., Денисов И.Н. Справочник-путеводитель практикующего врача 2000 болезней. М.,2003.

91. Bosch-Driessen LH, Plaiser MB, Stilma JS, Van der Lelij A, Rothova A. Reactivations of ocular toxoplasmosis after cataract extraction. Ophthalmology 2002;109:41-5.

92. Bosch-Driessen LH, Karimi S, Stilma JS, Rothova A. Retinal detachment in ocular toxoplasmosis. Ophthalmology 2000;107:36-40.

93. Chowers I, Zamir E, Banin E, Merin S. Retinitis pigmentosa associated with

94. Fuchs* heterochromic uveitis. Arch Ophthalmol 2000; 118:800-2.

95. Doft BH, Gass DM. Punctate retinal toxoplasmosis. Arch Ophthalmol 1985;103:1332-6.

96. Engstrom RE, Holland GN, Nussenblatt RB, Jabs DA. Current practices in the management of ocular toxoplasmosis. Am J Ophthalmol 1991; 111:601-10.

97. Fish RH, Hoskins JC, Kline LB. Toxoplasmic neuroretinitis. Ophthalmology 1993;100:1177-82.

98. Friedmann CT, Knox DL. Variations in recurrent active toxoplasmic retinochoroiditis. Arch Ophthalmol 1969;81:481-93.

99. Hogan MJ, Kimura SJ, O'Connor R. Ocular toxoplasmosis. Arch Ophthalmol 1964;72:592-600.

100. Hollahd GH. Reconsidering the pathogenisis of ocular toxoplasmosis. Am J Ophtalmol 1999; 128:502-5.

101. Holland GH, Muccioli C, Silveria C. Intraocular reactions without focal necrotizing retinochoroiditis in patients with acquired systemic toxoplasmosis. Am J Ophthalmol 1999;128:413-20.

102. Holland GH, O'Connor GR, Beifort Jr. R, et al. Toxoplasmosis. In: PeposeJS, HollandGH, WilhelmusKR, editors. Ocular infection and immunity St Louis: Mosby-Year Book; 1996. p. 1183-223.

103. Holland GH. Reconsidering the pathogenesis of ocular toxoplasmosis. Am J Ophthalmol 1999;128:502-5.

104. Holland GN. Ocular toxoplasmosis: new directions for clinicalVinvestigations. Ocul Immunol Inflamm 2000;8:1-7.

105. Johnson MW, Greven MC, Jaffe GJ, et al. Atypical, severe toxoplasmic retinochoroiditis in elderly patients. Ophthalmology 1997;104:48-57.

106. Kocieka W., Mrozewicz B., Simon E. et al. // Wiad.Parazytol. 1990. -Vol. 36, N4.-P. 99-119.

107. La Hey E, Baarsma GS. Contralateral active ocular toxoplasmosis in Fuchs' heterochromic cyclitis. Br J Ophthalmol 1993;77:455-6.

108. McCabe RE, Remington JS. Toxoplasma gondii. In: MandellLM,

109. DouglasRG Jr., BennettJE, editors. Principles and practice of infectious diseases New York: Churchill Livingstone; 1990. p. 2090-103.

110. Mets MB, Holfels E, Boyer KM, et al. Eye manifestations of congenital toxoplasmosis. Am J Ophthalmol 1996;122:309-24.

111. Montoya J.G. // Clin. Infect. Dis. 1995. - Vol.20, N 4. - P. 781-789.

112. Moraes Jr. HV. Puntate outer retinal toxoplasmosis in a HIV-positive child. Ocul Immunol Inflamm 1999;7:93-5.

113. Morgan CM, Gragoudas ES. Branch retinal artery occlusion associated with recurrent toxoplasmic retinochoroiditis. Arch Ophthalmol 1987;105:130-1.

114. O'Connor GR. Factors related to the initiation and recurrence of uveitis. 15th Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol 1983;96:577-99.

115. O'Connor GR. Ocular toxoplasmosis. Trans New Orleans Acad Ophthalmol 1983;31:108-21. :

116. Parrat E, Brousse D, Cousin P, et al. Fuchs' uveitis syndrome in a patient with ocular toxoplasmosis. J Fr Ophthalmol 1999;22:1067-71.

117. Pavesio CE, Lightman S. Toxoplasma gondii and ocular toxoplasmosis: pathogenesis. Br J Ophthalmol 1996;80:1099-107.

118. Perkins ES. Ocular toxoplasmosis. Br J Ophthalmol 1973;57:1-17.

119. Ruedl C.H., Fruhwirth M., Wick G., Wolf H. Immune response in the lungs following oral immunization with bacterial lysates of respiratory pathogens. Clin. Diagn. Lab. Immunol. -№ 1. 1994. - P. 150-154.

120. Schwab IR. The epidemiologic association of Fuchs' heterochromic iridocyclitis and ocular toxoplasmosis. Am J Ophthalmol 1991 ;111:356-62.

121. Shoukrey NM, Tabbara KF. Eye-related parasitic diseases. In: TabbaraKF, HyndiukRA, editors. Infections of the eye Boston: Little, Brown & Co; 1996. p. 165-202.

122. Shuman JS, Weinberg RS, Ferry AP, et al. Toxoplasmic scleritis. Ophthalmology 1988;95:1399-403.

123. Silveria C, Belfort Jr. R, Nussenblatt R, et al. Unilateral pigmentary retinopathy associated with ocular toxoplasmosis. Am J Ophthalmol1989;107:682-3.

124. Song A, Scott IU, Davis JL, Lam BL. Atypical anterior optic neuropathy caused by toxoplasmosis. Am J Ophthalmol 2002;133:162-4.

125. Tabbara KF. Toxoplasmosis. In: TasmanW, JaegerEA, editors. Duane's clinical ophthalmology Philadelphia: JB Lippincott; 1992. p. 1-23.

126. Tandon R, Menon V, Das GK, Verma L. Toxoplasmic papillitis with central retinal artery occlusion. Can J Ophthalmol 1995;30:374-6.

127. Tokuda H, Okamura R, Kamano H. A case of brawny scleritis caused by Toxoplasma gondii. Rinsho Ganka 1970;24:565-71.

128. Van der Veen J, Polak MF. Prevalence of Toxoplasma antibodies according to age with comments on the risk of prenatal infection. J Hyg ( Lond) 1980;85:165-74.

129. Wilder HC. Toxoplasma chorioretinitis in adults. Arch Ophthalmol 1952;48:127-8.

130. Williamson JMW, Sharman GAM. Toxoplasmosis in farmed deer in Scotland. Res Vet Sci 1980;29:36-40