автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Информационно-аналитический комплекс в области химии и технологии сверхкритических флюидов

На правах рукописи

Гуриков Павел Александрович

1НФОРМАЦИОННО-АНАЛИТИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС В ОБЛАСТИ ХИМИИ И ТЕХНОЛОГИИ СВЕРХКРИТИЧЕСКИХ ФЛЮИДОВ

05.13.01 - Системный анализ, управление и обработка информации (химическая технология, нефтехимия и биотехнология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Москва-2010

004603982

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева

Научный руководитель:

доктор технических наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор технических наук, профессор

кандидат технических наук

Ведущая организация: Московский инженерной

Меньшутина Наталья Васильевна

Ивашкин Юрий Алексеевич

Сидоркин

Олег Владимирович государственный университет

Защита состоится « 15 » июня_2010 г. в И часов на

заседании диссертационного совета Д 217.034.01 в ФГУП «Государственный ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт химических реактивов и особо чистых химических веществ» (107076, г. Москва, ул. Богородский вал, д. 3, конференц-зал).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУП «ИРЕА». Автореферат разослан " 14 " мая_2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 217.034.01, кандидат технических наук

Жданович O.A.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы.

Во многих областях химии и химической технологии в настоящее время проводятся интенсивные исследования по применению сверхкритических флюидов (СКФ) как растворителей в процессах сепарации, адсорбции, распыления, импрегнирования. Успех такого рода применений связан в первую очередь с тем, что величина растворимости вещества в СКФ существенно зависит от температуры и давления: вещество, практически нерастворимое в одних условиях, может оказаться хорошо растворимым в других.

Другим важным преимуществом СКФ является то, что они не создают в порах твердых тел капиллярного давления и обладают низкой вязкостью. Благодаря этому еще в 30-е годы прошлого века удалось провести сушку гелей диоксида кремния с получением так называемых аэрогелей -исключительно пористых материалов с удельной поверхностью более 1000 м2/г, структура которых максимально близка к структуре влажных гелей. Лишь в силу своей относительной дороговизны такие материалы не нашли широкого применения как адсорбенты, тепло- и звукоизоляторы, за исключением космической отрасли и ядерной физики. Открытия последних лет указывают на еще одну перспективную область применения аэрогелей - в качестве носителей активных веществ (АВ) в фармацевтике. Оказалось, что при адсорбции АВ аэрогелем из раствора в сверхкритическом диоксиде углерода (СКДУ) образуются композиты, которые показывают необычную кинетику высвобождения в экспериментах in vitro. Так, скорость высвобождения из гидрофильных аэрогелей может увеличиваться в 10 и более раз по сравнению с кристаллическим АВ, что исключительно полезно при создании новых лекарственных форм. Вместе с этим, процессы адсорбции аэрогелями из растворов в СКФ недостаточно изучены как экспериментально, так и теоретически.

До настоящего времени не существует развитых информационно-аналитических комплексов (ИАК), позволяющих хранить, обрабатывать и проводить анализ данных в области химии и технологии СКФ. Представляет интерес разработка такого ИАК, который включает:

• базу данных для хранения информации о растворимости веществ;

• модуль прогноза величин растворимости;

• модуль расчета адсорбционных характеристик, позволяющий: явно учитывать структуру адсорбента; проводить обобщение на случай десорбции (высвобождения); учитывать наличие потока флюида (для описания хроматографических и экстракционных процессов).

Такой инструмент в руках экспериментаторов позволит обобщить многочисленные опытные данные, давать прогнозы величин растворимости и разнообразных адсорбционных характеристик.

Работа выполнялась в соответствии с заданием Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007 - 2012 годы», ГК № 02.513.12.3057 и программы «Развитие научного потенциала высшей школы (2009 - 2010 годы)» проект № 2.1.2/3274.

Цель работы заключается в разработке ИАК в области химии и технологии СКФ. Для достижения указанной цели были поставлены следующие научно-технические задачи:

1. разработать архитектуру и программную реализацию базы данных (БД) для хранения экспериментальных данных о растворимости органических веществ в СКДУ в широком интервале давлений и температур;

2. провести экспериментальные исследования по изучению растворимости органических веществ в СКДУ и наполнить БД результатами собственных исследований и данными из научно-технической литературы;

3. разработать алгоритм и программную реализацию модуля интеллектуального анализа данных (ИАД) с применением методологии QSPR (поиск количественных соотношений между структурой и свойствами) и использованием методов классификации на основе деревьев вариантов решений (ДВР);

4. провести эксперименты по получению аэрогелей, изучению их физико-химических свойств и адсорбции аэрогелями AB из растворов в СКДУ;

5. обобщить и развить теорию клеточных автоматов с окрестностью Марголуса (KAM) для ее последующего применения при описании адсорбционных равновесий в системе «аэрогель - AB - СКДУ»;

6. разработать алгоритмы и программную реализацию модуля для проведения моделирования адсорбции с использованием обобщенной теории KAM;

7. разработать средства визуализации данных, содержащихся в БД и полученных в результате моделирования.

Научная новизна.

Разработан и программно реализован оригинальный информационно-аналитический комплекс, включающий:

• БД (содержащую более 700 экспериментальных точек), используя которую проведен ИАД для прогноза растворимости с использованием методологии QSPR с предварительной классификацией с помощью ДВР. Впервые удалось решить задачу классификации и построить модели с высокой предсказательной силой для разнородной выборки химических соединений, а также явно включить в QSPR-модель температуру и давление СКФ;

• программный модуль генерации двумерных структур аэрогелей, основанный на оригинальном алгоритме. Впервые при моделировании адсорбции клеточными автоматами (КА) экспериментальные данные плотности и удельной поверхности адсорбента (аэрогеля) учтены явно;

• программный модуль для моделирования адсорбционных равновесий в системе «аэрогель - AB - СКДУ». Модуль основан на теории KAM, обобщенной автором на случай взаимодействия между частицами при наличии пористого тела. Исследованы свойства обобщенной теории KAM (стремление к равновесию, независимость положения равновесия от начальной конфигурации и инвариантность относительно изменения размеров поля КА). С ее помощью проведено успешное описание экспериментальных данных по адсорбции AB аэрогелями в СКДУ.

Практическая значимость.

БД реализована в SQL Server 2005 (компания Microsoft) на языках программирования С# (NET Framework), SQL и Transact SQL (T-SQL). Модули разработаны в среде программирования Microsoft Visual Studio с использованием языка программирования С#. Прототипирование программ, проверка и отладка алгоритмов выполнены на языке программирования Python. При визуализации данных использована библиотека matplolib.

ИАК позволяет предсказать величины растворимости для органических веществ разнообразного строения в широком интервале давлений и температур, рассчитать изотермы адсорбции для ряда AB (нестероидных противовоспалительных средств), исследовать зависимость величин адсорбции от строения AB.

На отдельные модули ИАК получены свидетельства о государственной регистрации. Разработанный ИАК апробирован в химико-

фармацевтических лабораториях Российского университета дружбы народов им. П. Лумумбы и используется в практической работе Российско-Швейцарского центра трансфера фармацевтических и биотехнологий при РХТУ им. Д. И. Менделеева, в Институте процессов термического разделения Технического университета г. Гамбурга. ИАК и технические решения, использованные при его создании, могут быть использованы в учебном процессе при подготовке специалистов в области химии, фармацевтики и информационных технологий.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы были представлены на Международных конференциях молодых ученых по химии и химической технологии «МКХТ-2008», «МКХТ-2009» Москва, 2008 и 2009 г.; 19-м Европейском симпозиуме по применению компьютеров в инженерных науках (ESCAPE-19), Краков, Польша, 2009 г.; 29-й Международной выставке-конгрессе по химической технологии, защите окружающей среды и биотехнологии (АСНЕМА 2009), Франкфурт-на-Майне, Германия, 2009 г.; 2-й Всероссийской конференции «Многомасштабное моделирование процессов и структур в нанотехнологиях - ММПСН-2», Москва, 2009 г.; 22-й Международной конференции «Математические методы в технике и технологиях - ММТТ-22», Псков, 2009 г., а также неоднократно обсуждались на семинарах кафедры кибернетики химико-технологических процессов РХТУ им. Д. И. Менделеева, экологического факультета РУДН им. П. Лумумбы и Института процессов термического разделения Технологического университета г. Гамбурга (Германия).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 научных печатных работ, из них 6 статей (2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК). Общий объем опубликованных работ - 2,6 печатных листа.

Объём и структура работы.

Диссертационная работа состоит из введения, 4-х глав, выводов, списка литературы (166 наименований). Диссертация изложена на 180 страницах, включая 80 рисунков и 18 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении отражена и обоснована актуальность поставленной задачи.

В первой главе приведен обзор научно-технической литературы по методам получения гелей, моделированию их структуры на макро-, микро и наноуровнях. Рассмотрены возможные подходы к моделированию растворимости веществ в СКДУ: термодинамическому (на основе уравнений состояния), эмпирические корреляции (уравнение Крастила и его модификации). Особое внимание уделено QSPR моделям, основанным на поиске линейных корреляций между исследуемым свойством и дескрипторами. Приведена классификация дескрипторов, применяемых при решении задач QSPR.

Дается обзор, классификация и критический анализ известных КА, в том числе KAM. Приведено доказательство эквивалентности динамики KAM и уравнения диффузии.

Проведен системный анализ процессов получения, изучения свойств, методов и подходов к моделированию композитов «аэрогель - AB». На основании проведенного литературного обзора и системного анализа была поставлена цель исследования и намечены основные пути ее достижения.

Во второй главе приведены экспериментальные методики измерения растворимости веществ в СКДУ, получения золей, гелей, процессов сверхкритической сушки и гидрофобизации поверхностей аэрогелей, описана методика адсорбционных экспериментов в растворах СКДУ.

Измерение растворимости органических веществ в СКДУ проводят в статических условиях в стальном автоклаве. Твердое вещество помещают в стальной сетчатый патрон, помещают в термостатируемый автоклав, вводят предварительно нагретый до заданной температуры диоксид углерода. После достижения заданного давления подачу газа прекращают и дают установиться равновесию, после выпускают насыщенный раствор, а остаток вещества в патроне взвешивают.

Синтез гелей проводится в две стадии. На первой к раствору тетраэтоксисилана в этаноле прибавляется водный раствор лимонной кислоты. Реакционную смесь выдерживают не менее суток, добавляют к ней водный раствор аммиака и оставляют герметично закрытой до перехода в гель. При необходимости гель состаривают и подвергают сушке

в проточном автоклаве в среде СКДУ. Адсорбцию АВ проводят в том же автоклаве в изобарно-изотермических условиях. Для определения количества адсорбированного вещества навеску аэрогеля растирают с органическим растворителем, фильтруют и измеряют приращение оптической плотности относительно чистого растворителя. Экспериментальные исследования проведены в Институте процессов термического разделения Технологического университета г. Гамбурга (Германия) под руководством проф. И. Смирновой.

Изотермы адсорбции АВ в СКДУ измерялись для аэрогелей различной плотности (от 0,07 до 0,27 г/см3) и удельной поверхности (от 572 до 902 м2/г) при равновесных концентрациях АВ от 0,001 до 0,055 % (масс.) в изобарно-изотермических условиях (Т = 313К, р=18МПа). В качестве АВ в адсорбционных экспериментах исследованы нестероидные противовоспалительные средства: кетопрофен и флюрбипрофен.

Третья глава посвящена разработке ИАК. Дано описание структуры ИАК (рис. 1), его основных компонентов и связей между ними. Построены инфологическая и физическая модели БД для хранения данных о растворимости (рис. 2). Основными понятиями рассматриваемой предметной области являются «вещества» (substances), «эксперименты» (experiments) и «точки» (points), для которых созданы соответствующие таблицы. В таблице substances хранится информация об их молярной массе, номере CAS, формулах растворяемого вещества и возможных сверхкритических растворителей. С помощью категорий (categories) вещества можно объединять в группы, а словарь свойств предназначен для хранения дополнительной информации о веществе (принадлежности вещества к какой-либо группе, наличия определенных функциональных групп). Информация об экспериментах (таблица experiments) включает в себя тип эксперимента, единицы измерения растворимости, идентификатор растворителя. Таблица экспериментальных точек (points) содержит поля со значениями растворимости и условиями конкретного опыта (температура, давление, скорость потока флюида для динамических методов и т. д.), а также идентификатор растворяемого вещества.

пользователи

Вблддзнн&Ж ПО растворимости

Рис. 1. Структура информационно-аналитического комплекса

SFE_Properties

PK PropID int identity

U1 PropName Description nvarchar(4000) nvarchar(4000)

SFE_ExperimentTypes

PK ExpTypelO Int identity

U1 ExpTypa Description nvarchar(50) nvarchar(WOO)

SFE_Experiments

PK.FK3 ExoTvoelD int

PK EKPID Int identity

FK1 UnlllD Int

FK2 SubiD Int

Description nvarchar(4000)

SFEJJnils

PK OnltIO Int Identity

U1 Unit Description nvarchar(4000) nvarchar(4000)

SFE_PropDMonary

PK.FK2 PK.FK1 SublO ProolD Int Int

Value float

r \r

SFE_$ubstances

PK SubID Int identity

U1 Name nvarchar(4000)

CAS nvarchar(20)

IsSolvent bit

Description nvarchar(4000)

Formula image

SFE_Coso(vents

PK.FK1 PK.FK3 PolntIO Int Int

SublP

Value float

SFE_CatOictionary

PK.FK2 PK.FK1 CatoaorvfD int int

SubID

1 1 r

SFE_Categorles

PK CateqorylD Int

U1 Category Description nvarchar(4000) nvarchar(4000)

SFE_Polnts

PK PolntID Int Identity

FK2 ExpID Int

FK1 SublO Int

Value float

Temperature float

Pressure float

Flow float

Period float

FK2 ExpTypeiD Int

Рис. 2. Структура базы данных

Приведены типовые запросы для выборки тех или иных сведений из БД, дано описание графического интерфейса БД. Обсуждают методы интеллектуального анализа данных и делается вывод о необходимости предварительной классификации экспериментальных данных с использованием ДВР (служба анализа данных «Analysing Services», алгоритм «Microsoft Decision Trees»). На рис. 3 показана общая схема анализа данных. Для построения математических моделей в автоматическом режиме был разработан алгоритм, который состоит из ряда шагов: выборка данных из БД, обучение модели, статистический анализ модели, вычисление растворимости для тестовой выборки. Полученные модели ранжируются по какому-либо критерию, описывающему качество модели (например, по остаточной дисперсии). После последовательного прохождения всех перечисленных этапов конкретная модель переходит из разряда гипотетических в прогнозные. Определены параметры алгоритма «Microsoft Decision Trees», от которых зависит структура ДВР и качество модели.

База данных по результатам экспериментов

Выборка

Вычисление индексов молекулярной структуры

Подмножество экспериментальных данных

! 1. Корреляция для инд. вещества ¡2. Линейная регрессия в ¡пространстве дескрипторов ОБР1Ч ¡3. Дерево вариантов решений в ¡пространстве дескрипторов ОЭРК1,

Обучающая выборка

Подмножество экспериментальных данных

PK

Содержание вещества {растворимость!

Давление Температура Индекс 1 Индекс 2

Индекс N

Гэнерация модели

L

Математическая модель

Тестовая выборка

Статистический анализ модели

Прогнозная модель

Рис. 3. Схема работы модуля анализа и прогноза данных по растворимости в СКДУ с использованием методологии QSPR

Вторая часть третьей главы посвящена обобщению и развитию теории KAM. Дано описание классического KAM, функционирование которого заключается в разбиении поля на блоки 2*2 и синхронном повороте блоков с равными вероятностями. В этом случае движение частиц является независимым, что выполняется лишь для разряженных газов и вовсе неприменимо для конденсированных сред. Последнее обстоятельство является причиной дальнейшего развития теории клеточных автоматов с окрестностью Марголуса. Обсуждается обобщение Малинецкого и Степанцова для диффузии с ограничениями. Предложены пути обобщения KAM для описания адсорбционных явлений:

1. для определения физического размера ячеек принято, что вокруг молекулы AB растворитель образует своеобразную клетку, объем которой складывается из объема молекул СОг в ближайшем сольватном окружении и объема молекулы AB. Число молекул С02 предложено определять обработкой экспериментальных данных по уравнению Крастила;

2. показано, что для построения двумерной структуры адсорбентов необходимо задаться значениям их плотности и удельной поверхности. Двумерная структура аэрогеля может быть задана числом N ячеек КА, занятых

глобулами Si02 и так называемой связностью х ~ средним числом свободных граней, приходящимся на одну ячейку. Показано, что параметры N и х могут быть найдены по значениям плотности и удельной поверхности аэрогеля соответственно. Предложен оригинальный алгоритм для генерации таких структур аэрогелей;

3. выражение межмолекулярного потенциала для учета взаимодействий между компонентами системы «аэрогель - АВ - СКДУ» предложено давать в виде аналога суммы по состояниями. Каждая ячейка КА может находиться в одном из трех состояний «А» - стенка поры (аэрогель), «D» - молекула АВ, «Е» -ячейка с СКДУ. Для всякой пары соседних ячеек вводится постоянное по величине значение энергии взаимодействия, которое определяется только состояниями каждой ячейки. Для блока 2x2 суммарная энергия определяется только суммой парных взаимодействий:

block ~ У У KijEij,

i3pjE}jt{AX>,E}

где Eliock ~ энергия неповернутого блока, Кц - число контактов ячейки блока в состоянии i с ячейками вне блока в состоянии /, Е^ - энергия парного взаимодействия. Молекулярные движения описываются поворотами блока по часовой или против часовой стрелки с вероятностями, которые зависят от состояний ячеек, окружающих блок, т.е. вероятности поворотов зависят от локального окружения блока. Зависимость представляет собой аналог термодинамической суммы по состояниям:

Q = exp(-£^ocfc) + ехр(-Я^) + ехр а соответствующие вероятности поворотов имеют вид:

Р _ е*Рi-Eblock) р _ е*Р(-gfcfocft) р _ ^р(~Ещск) rs — Q ' rCW — Q • rccw — Q Г

где Efrfock и Ebfock - энергия блока, повернутого на я/2 по часовой и против часовой стрелки соответственно, Ps, Pcw, Pccw - вероятности оставить блок без поворота, повернуть по часовой и против часовой стрелки соответственно. Таким определением вероятностей обеспечиваются равновесные свойства рассматриваемого клеточного автомата.

По итогам третьей главы формулируются основные требования к функциональности ИАК, интерфейсу пользователя, алгоритмам и программной реализации модулей прогноза растворимости и адсорбции, выводятся все необходимые для расчетов формулы.

В четвертой главе представлены результаты применения ИАК к интеллектуальному анализу данных по растворимости и моделированию адсорбционных равновесий. В выборке присутствуют алканы нормального и циклического строения, замещенные бензолы, гетероциклические соединения -всего 82 вещества. Число экспериментальных точек выборки составляет 758. Интервал давлений, для которых данные по растворимости присутствуют в выборке, составляет от 8,3 до 72 МПа, интервал температур - от 304 до 402 К. Исследуются линейные С^РЯ-модели без классификации исходной выборки. В качестве дескрипторов в этих и всех других моделях применяются трехмерный индекс Харари, индекс среднеквадратичных расстояний Балабана, фактор гидрофильности и ряд других. Общее число дескрипторов составляет 19. Показано, что модели без классификации не обладают должной прогностической способностью.

Метод классификации, применяемый при построении ДВР, призван улучшить качество модели, и основан на понятии информационной энтропии Шеннона. Обучающая выборка последовательно разбивается на выборки меньшего размера, для каждой из которых строится отдельное уравнение регрессии. Критерием выбора классификатора из дескрипторов является коэффициент корреляции: дескриптор с самым высоким по модулю значением коэффициента корреляции со значениями растворимости становится классификатором на каждой итерации. Точка разбиения выбирается из нескольких вариантов путем минимизации суммарной информационной энтропии.

На первом этапе построения моделей было сгенерировано 4 серии по 10 обучающих выборок в каждой, содержащих случайно выбранные вещества в объеме 20, 40, 60 и 80 % от общего количества точек в БД, Нго, Яю, #«), Нж соответственно. Для каждой выборки в серии построены соответствующие ДВР при некоторых фиксированных значениях параметров алгоритма классификации, определенных предварительными вычислительными экспериментами. Затем в каждой серии выбрана лучшая модель с минимальной остаточной дисперсией. Четыре лучшие модели и соответствующие им выборки были исследованы при варьировании минимального размера узла т в алгоритме ДВР.

Найдено, что лучший результат для тестовой выборки достигается для Н№ при т, равном 6% от объема обучающей выборки. Для значения т менее 4% наблюдается так называемый эффект переобученное™, свыше 10 % -недообученность, т.е. модель грубеет. На рис. 4 приведено ДВР, на рис. 5 -диаграмма «измерено - предсказано» для лучшей модели. Остаточная дисперсия обучающей выборки равна 0.95, а для тестовой составляет 0.94.

Классификатором при построении дерева выступает дескриптор AMR -молярная рефракция Гозе-Гриппена (Ghose, Grippen). Видно, что за исключением единичных выбросов точки на диаграмме «измерено - предсказано» расположены плотно к биссектрисе координатного угла.

Рис. 4. Дерево вариантов решений для лучшей найденной модели растворимости и пример регрессионного уравнения для узла (Value -натуральный логарифм растворимости; Pres - давление, МПа; Temp -температура, К; Ну - фактор гидрофильности)

if i W -4 "с 0 г 1 6 <0 о « * а о -» d © CL С -10 19

* M г *

• ^ Ж If • • ■

• •ж *

* èîfr" rM

, * t

• ' , V* * 1 < • • *

. I уГ>

•jè > • • >г •

у *

i V-—----1-—-—J--—---^¿ к-...........................J-.................— — —

-12 -10 -8 -6 -4 -2 -12 -10 -8 -6 -4 -2

измерено, ln(S) измерено, ln(S)

а) обучающая выборка б) тестовая выборка

Рис. 5. Диаграммы «измерено - предсказано» для лучшей найденной модели растворимости

Во второй части четвертой главы приведены результаты использования модулей генерации структур аэрогелей с плотностями в интервале от 0,07 до 0,27 г/см3 и удельными поверхностями от 572 до 902 м2/г и расчета изотерм

адсорбции кетопрофена и флюрбипрофена в интервале концентраций до 0,055 % масс. Примеры двумерных структур приведены на рис. 6 (черные ячейки заняты аэрогелем, пустое пространство вокруг - молекулы растворителя).

*

■ ^

■i-j- - I* *

Л

а) б)

Рис. 6. Наименее плотная структура - аэрогель АЬ1 (а) и наиболее плотная структура - аэрогель АЬ6 (б); размер ячейки Ь = 0,85 нм.

Далее такие двумерные структуры помещаются в центр большего поля, размер Q которого выбирается так, чтобы на нем могло быть размещено такое число молекул АВ, которое отвечает экспериментальному. Положение ячеек, занятых АВ выбирается случайным образом, что отвечает однородному раствору вокруг аэрогеля. На каждой итерации вычисляется энергия и вероятности поворотов блока, повороты блоков происходят синхронно. После поворотов всех блоков вычисляется число адсорбированных молекул Г„ как число ячеек с состоянием «Б», ближайшими соседями которых являются ячейки с состоянием «А», образующие кластер, что проверяется по алгоритму Хошена-Копельмана.

Вычислительными экспериментами показано, что такой КА обладает тремя свойствам:

1. наличие единственного равновесного состояния, в котором число адсорбированных молекул остается постоянным с точностью до флуктуации: Г„—> Г«, при п —> со;

2. независимость такого равновесного состояния от начальной конфигурации ячеек, занятых АВ;

3. инвариантность относительно масштабирования поля, т.е. установлено, что свойства 1 и 2 выполняются для произвольного размера ' поля КА (¡2' > 0.

Для согласования результатов вычислительного эксперимента с экспериментальными данными, были проведены расчеты для различных значений энергии «АВ - АВ» и «аэрогель - АВ». Пример такого расчета представлен на рис. 7.

Рис. 7. Зависимость числа адсорбированных ячеек от числа итераций

(скользящее среднее); Е (Д П) = 1,5. 1 - Е (Д А) = 4,0; 2-Е (Д А) = 5,0; 3 - £ (Д Л) = 6,0; 4 - Е (Д А) = 7,0

100000

200000 300000 400000 500000 Число итераций

л X X

га ш о о.

Ю О.

о о

3

375 325 275 225 175 125 75

к.' ■ ' -\ тж

ЕЮ, А)

Рис. 8. Зависимость числа адсорбированных ячеек структурой, построенной для аэрогеля с 5уд = 816 м2/г и р = 0,22 г/см1 от энергий парного взаимодействия

По результатам вычислительных экспериментов были построены поверхности в координатах Г«, - £(Д £>) -Е(0,А), пример такой поверхности представлен на рис. 8. Очевидно, что экспериментально наблюдаемой адсорбции отвечает бесконечно много пар энергий взаимодействия. Этот факт иначе представлен на рис. 9. На нем точки, лежащие на линиях, отвечают тем парам энергий, которые обеспечивают величину Гч равной величине экспериментальной адсорбции. Найдено, что такие линии для различных равновесных концентраций АВ касаются (или пересекают) друг друга в одной точке Е*. Это означает, что существует единственная пара, для которой расчет дает непротиворечивые эксперименту значения адсорбции.

Рис. 9. Линии «равной адсорбции» для двух различных равновесных концентраций м> активного вещества и точка их пересечения. 1-м> = 0,032%, 2-1^=0,021%.

Таким образом, пара энергий Е* является универсальной характеристикой взаимодействия: для аэрогелей с иной плотностью и удельной поверхностью расчеты приводят к результатам, хорошо согласующимся с экспериментом. Таким образом, для прогноза изотерм адсорбции аэрогелем другой плотности и удельной поверхности необходимо лишь определить пару энергий Е по нескольким экспериментальным точкам на известной изотерме.

ВЫВОДЫ

1. Разработана архитектура и программно реализован ИАК, включающий БД и модули прогноза растворимости, генерации структур аэрогелей и расчета их адсорбционных характеристик.

2. Разработана структура, программная реализация и интерфейс пользователя БД для хранения экспериментальных данных о растворимости органических веществ в СКДУ в широком интервале давлений и температур.

3. Проведены экспериментальные исследования по изучению растворимости органических веществ в СКДУ, собраны данные из литературных источников и проведено наполнение БД.

4. Разработан алгоритм и программная реализация модуля для проведения QSPR-моделирования с использованием ДВР.

5. Разработана стратегия построения оптимальных моделей и получены оптимальные QSPR-модели для выборок разного объема и различных параметров алгоритма построения ДВР.

6. Получены экспериментальные образцы аэрогелей, изучены их физико-химических свойства, исследована адсорбция кетопрофена и флюрбипрофена аэрогелями из растворов в СКДУ.

7. Теория КАМ обобщена на случай наличия пористого тела (адсорбента) и взаимодействий «АВ - адсорбент», «АВ - АВ».

8. Разработаны алгоритмы и программная реализация модулей генерации структуры аэрогеля по ее экспериментальным характеристикам и моделирования адсорбции с использованием обобщенной теории КАМ.

9. Предложена методика идентификации параметров моделей и проверена их адекватность на данных по адсорбции кетопрофена и флюрбипрофена аэрогелями различной плотности и удельной поверхности.

10. Для всех модулей разработаны интерфейсы пользователя и средства визуализации данных.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гуриков П.А., Колнооченко А.В. Трехмерные клеточные автоматы для моделирования структурообразования гелей. // Сборник научных трудов «Успехи в химии и химической технологии» / РХТУ им. Д. И. Менделеева. Москва. 2008. Том XXII. №1. С. 29-33.

2. Гуриков П.А., Колнооченко А.В., Меньшутина Н.В. Модель высвобождения активных веществ из нанопористых тел. // Программные продукты и системы. 2009. №1. С. 64-67.

3. P. Gurikov, A. Kolnoochenko, N. Menshutina. 3D cellular automata for simulation of the drug release from micro- and nanoporous materials // Proceedings of the 29th International Exhibition-Congress on Chemical Engineering, Environmental Protection and Biotechnology (ACHEMA). 2009. 11-15 May.

4. Гуриков П.А., Колнооченко A.B., Меньшутина Н.В. Модель диффузионного высвобождения активных веществ из нанопористых тел // Тезисы докладов 2-й Всероссийской конференции «Многомасштабное моделирование процессов и структур в нанотехнологиях». 2009. МИФИ. Москва. С. 121-122.

5. Гуриков П.А., Колнооченко A.B., Меньшутина Н.В. Модель высвобождения активных веществ из нанопористых материалов // Сборник трудов 22-й Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях» (ММТТ-22). Псков. 2009. Т. 9. С. 110-114.

6. Гуриков П.А., Колнооченко A.B., Меньшутина Н.В. Моделирование структур аэрогелей и процессов высвобождения активных веществ. // Сборник научных трудов «Успехи в химии и химической технологии» / РХТУ им. Д. И. Менделеева. Москва. 2009. Том XXIII. №1. С. 66-72.

7. Максимов С.А., Гуриков П.А. База данных для хранения результатов экспериментального определения растворимости веществ в сверхкритических флюидах. // Сборник научных трудов «Успехи в химии и химической технологии» / РХТУ им. Д. И. Менделеева. Москва. 2009. Том XXIII. №1. С. 72-75.

8. P. Gurikov, A. Kolnoochenko, N. Menshutina. 3D reversible cellular automata for simulation of the drug release from aerogel-drug formulations // Computer Aided Process Engineering. 2009. Vol. 26. P. 943-947.

9. Гуриков П. А., Колнооченко А. В., Меньшутина H. В. Моделирование структуры пористого тела и диффузии в нем активных веществ // Известия ВУЗов. Серия «Химия и химическая технология». 2009. № 12. С. 131-132.

10. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2009610871 // Программа генерации пористых структур абстрактными методами.

11. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2009610872 // Программа генерации пористых структур на основе клеточных автоматов.

Заказ № 123-1/05/10 Подписано в печать 13.05.2010 Тираж 100 экз. Усл. пл. 1,2

ООО "Цифровнчок", тел. (495) 649-83-30 mvw.cfr.ru ; е-таИ:1п/Ь'alcfr.ru

Оглавление.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Сверхкритические флюиды.

1.1.1. Сверхкритическое состояние вещества и свойства СКФ.

1.1.2. Применение СКФ.

1.2. Аэрогели на основе диоксида кремния.

1.2.1. Основные свойства аэрогелей.

1.2.2. Золь - гель метод.

1.2.3. Сушка влажного геля.

1.3. Обзор методов математического моделирования.

1.3.1. Модели растворимости вещества в СКФ.

1.3.2. Моделирование структуры пористых тел.

1.3.3. Клеточные автоматы как модели физико-химических систем.

1.4. Постановка задачи.

Глава 2. Экспериментальные исследования.

2.1. Требования к экспериментальным исследованиям.

2.1.1. Требования к определению растворимости.

2.1.2. Требования к адсорбционным экспериментам.

2.2. Конструкция сверхкритического реактора.

2.3. Технологическая схема установки.

2.4. Измерение растворимости.

2.5. Вычисление величины растворимости.

2.6. Получение гелей и их сверхкритическая сушка.

2.7. Гидрофобизация аэрогеля.

2.8. Адсорбция активных веществ аэрогелями.

2.9. Аналитические исследования аэрогелей.

2.9.1. Определение плотности.

2.9.2. Измерение удельной поверхности и распределения пор по размерам.73,

Глава 3. Разработка информационно-аналитического комплекса.

3.1. Разработка информационной системы для хранения и анализа результатов экспериментального определения растворимости.

3.1.1. Общая структура информационно-аналитического комплекса.

3.1.2. Разработка структуры БД.

3.1.3. Типовые запросы.

3.1.4. Графический интерфейс.

3.1.5. Подсистема анализа данных.

3.2. Развитие теории клеточных автоматов с окрестностью

Марголуса.

3.2.1 Двумерный клеточный автомат с окрестностью Марголуса.

3.2.2. Развитие модели КАМ.

3.2.2.1. Определение физического размера ячеек.

3.2.2.2. Построение двумерной модели структуры аэрогеля.

3.2.2.3. Размещение молекул активного вещества.

3.2.2.4. Межмолекулярный потенциал взаимодействия.

Глава 4. Результаты моделирования с использованием ИАК.

4.1. QSPR-моделирование.

4.1.1. Выборка соединений.

4.1.2. Прогнозирование растворимости индивидуального вещества на основании эмпирических моделей.

4.1.3. Линейная регрессионная модель.

4.1.4. Применение классификации для улучшения предсказательных свойств модели.

4.1.5. Построение дерева вариантов решений.

4.2. Исследование QSPR-модели.

4.2.1. Статистические свойства модели.

4.2.2. Исследование классификационной задачи.

4.3;Результаты моделирования адсорбции.

4.3.1. Общая характеристика активных веществ.

4.3.2. Определение размера ячейки КА: кетопрофен.

4.3.3. Определение размера ячейки КА: флюрбипрофен.

4.3.4. Структура пористого тела.

4.3.5. Начальная конфигурация D-ячеек и ее эволюция.

4.3.6. Определение потенциала взаимодействия.

4.3.7. Исследование эволюции КА.

4.3.7.1. Стремление к равновесию.

4.3.7.2. Независимость положения равновесия.

4.3.7.3. Инвариантность положения равновесия относительно изменения размеров поля.

4.3.8. Сравнение экспериментальных и модельных изотерм адсорбции.

Выводы.

Открытие, разработка и внедрение в производство новых лекарственных препаратов является междисциплинарной задачей и требует больших временных и материальных затрат. Существует два основных пути создания новых лекарственных препаратов:

• синтез новых субстанций с последующим приготовлением из них готовых лекарственных форм стандартными технологическими операциями;

• использование уже известных, клинически испытанных субстанций для приготовления новых лекарственных форм с улучшенной биодоступностью, повышенной эффективностью действия и ослабленными побочными эффектами.

Работы по первому пути основаны на достижениях современной органической химии и биохимии, а также связаны с развитием новых процессов химической технологии (сублимационная и сверхкритическая сушка, процессы грануляции, микронизации, нанесения покрытий). Выбор среди бесконечного множества потенциально активных веществ на этапе доклинических испытаний осуществляется по результатам математического моделирования их действия на организм. Среди моделей следует назвать докинг, QSAR (количественные соотношения «структура - активность»), методы Монте-Карло, молекулярную динамику и квантово-химические расчеты. Эти модели отличаются как теоретическими основаниями, так и предсказательной силой, однако верно построенная модель позволяет уже на первых этапах отбраковать львиную долю веществ, активность и другие физико-химические свойства которых не удовлетворяют требованиям производителей.

Второй путь фактически дает новую жизнь старым активным веществам, клинические испытания которых уже проведены и синтез которых освоен в промышленных масштабах, однако в силу ряда причин их применение не столь эффективно в сравнении с новым препаратами. Такими причинами могут быть низкая растворимость и всасываемость, быстрое разрушение в организме, отсутствие средств целенаправленной доставки в конкретные системы организма.

Для преодоления этих ограничений активные вещества могут инкапсулироваться в разнообразные носители и матрицы. Поскольку вещество в мелкодисперсном состоянии демонстрирует зачастую необычные свойства, усилия исследовате4 лей направлены на их внедрение в наносферы, нанотрубки, наночастицы полимеров, природные и синтетические нанопористые тела. Производство таких новых лекарственных форм требует модификации существующих технологий, а также развитие молодых направлений — процессов сверхкритической адсорбции и экстракции, микронизации, сублимационной сушки, биотехнологии.

В настоящей работе в качестве носителя активных веществ рассматриваются аэрогели на основе диоксида кремния - нанопористые материалы с высокой площадью внутренней поверхности (до 1000 м2/г), с развитой трехмерной структурой открытых пор наноразмерного масштаба (10+ 100 нм), обладающие низкой плотностью. Адсорбция аэрогелями активных веществ из растворов в сверхкритических растворителях приводит к композитам с уникальной кинетикой высвобождения, которая зависит от степени гидрофобности аэрогеля, наличия тех или иных групп на поверхности его пор.

Выбор сверхкритических флюидов в качестве растворителей обусловлен тем, что они не создают поверхностного натяжения в порах аэрогеля-адсорбента и после их удаления структура пористого тела остается неповрежденной. Напротив, при удалении растворителей тепловой сушкой множество пор, особенно на-норазмерных, «схлопываются». Такой способ сушки, при котором обычный растворитель замещается сверхкритическим, получил название сверхкритической сушки.

Несмотря на интенсивное изучение, процессы растворения и адсорбции в сверхкритических флюидах остаются во многом неисследованными. Отчасти это связано с тем, что структура и свойства сверхкритических растворов существенно зависят от внешних условий — температуры и давления. В частности, благодаря такой зависимости в настоящее время развиты многочисленные процессы сепарации: при уменьшении давления флюида растворенное вещество выделяется в виде отдельной фазы, а флюид переходит в газообразное состояние. После сепарации газ переводится в сверхкритическое состояние и может быть вновь использован в качестве растворителя. Однако в настоящее время не известны факторы, влияющие на величину растворимости тех или иных веществ, структуру сверхкритических растворов, мало изучены процессы адсорбции в таких растворителях.

Таким образом, изучение и развитие процессов с участием сверхкритических флюидов в качестве растворителей и экстрагентов для ряда приложений является актуальной и своевременной задачей. На первом этапе решения такой задачи необходимо объединить и унифицировать многочисленные данные о растворимости веществ в сверхкритических флюидах (СКФ) и, прежде всего, в сверхкритическом диоксиде углерода (СКДУ). Именно он в силу сравнительно низких критических параметров, негорючести и дешевизны нашел наиболее широкое применение.

Для установления зависимости между каким-либо свойством вещества и его структурой в настоящее время часто применяется подход, получивший в англоязычной литературе название QSPR (от англ. quantitative structure-property relationship, количественные соотношения между структурой и свойством). Этот подход зарекомендовал себя исключительно полезным для решения задачи предсказания термодинамических свойств (энтальпий и энтропий образования, сгорания и т.д.), коэффициентов распределения между двумя несмешивающимися фазами (например, важного для фармацевтики распределения в системе октанол—вода), растворимости в воде и предсказания биологической активности. Суть подхода заключается в поиске уравнения (как правило, линейного), связывающего изучаемое свойство с так называемыми дескрипторами. Роль последних могут выполнять различные физико-химические константы (дипольный момент, поляризуемость), инварианты молекулярных графов (индексы связности, топологические индексы), величины из квантово-химических расчетов (орбитальная энергия, парциальные заряды) и многие другие. Этот подход в полной мере отвечает идее о том, что структура молекул всецело определяет их свойства. Существенной особенностью полученных моделей является то, что внешние условия (температура, давление, природа растворителя, кислотность среды) в явном виде в уравнения не входят. Для моделирования величину свойства измеряют в стандартных условиях. Вместе с этим, исследователя интересует величина свойства при заданных внешних условиях, как правило, отличающихся от стандартных. При наличии нескольких известных процедур пересчета, выбор конкретной зачастую затруднителен. Именно поэтому при моделировании растворимости вещества в сверхкритическом флюиде представляет интерес явным образом включить в модель температуру и давление.

На втором этапе получения новых лекарственных форм активное вещество адсорбируется аэрогелем из сверхкритического раствора. В текущей научной литературе систематических исследований адсорбции в сверхкритических флюидах не имеется, лишь для частных случаев известны изотермы адсорбции. В этой связи представляется важным исследовать, как влияют изменения структуры растворенного вещества, плотности, удельной поверхности и характера пор адсорбента на величину адсорбции и вид изотермы. Результатом такого исследования может стать прогноз для конкретных веществ разнообразных характеристик: предельной величины адсорбции, структуры слоев на поверхности адсорбента и т. п. Для решения этой задачи необходимо разработать простую в концептуальном плане, работоспособную модель, имеющую под собой ясную физико-химическую интерпретацию. Практическим приложением подобного рода исследований может быть получение композитов со строго определенными свойствами, удешевление процесса их получения за счет проведения вычислительных экспериментов взамен натурных.

Подводя итоги сказанному, исследование процессов растворения и адсорбции в среде сверхкритических флюидов экспериментальными и вычислительными методами имеет важное практическое и теоретическое значение, в том числе для получения новых композитов «аэрогель — активное вещество», уже показавших себя перспективными как системы программируемого высвобождения лекарств.

Работа выполнялась в соответствии с заданием Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007 — 2012 годы», ГК № 02.513.12.3057 и программы «Развитие научного потенциала высшей школы (2009 - 2010 годы)», проект № 2.1.2/3274.

Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю проф. Меньшутиной Н. В., а также проф. И. Смирновой (Гамбург) за плодотворные дискуссии, ценные идеи и материалы, сотрудникам кафедры кибернетики химико-технологических процессов РХТУ им. Д. И. Менделеева за превосходную рабочую атмосферу и доброжелательность. Особую признательность автор выражает аспиранту Колнооченко А. В. и студенту Максимову С. А. за существенную помощь в подготовке диссертации.

Выводы

1) Разработана архитектура и программно реализована БД для хранения экспериментальных данных по растворимости органических веществ в СКДУ в широком интервале давлений и температур, программно реализован интерфейс пользователя. В дополнение к фактическим данным БД содержит условия проведения эксперимента, ссылки на литературные источники, категорирование веществ;

2) проведены экспериментальные исследования по изучению растворимости органических веществ в СКДУ, собраны данные из литературных источников и проведено наполнение БД: накоплено 786 экспериментальных точек для 83 веществ;

3) разработан алгоритм и программная реализация модуля для проведения QSPR-моделирования с использованием ДВР, который позволил на основе статистических критериев провести классификацию соединений путем минимизации информационной энтропии;

4) разработана стратегия построения оптимальных моделей и получены оптимальные QSPR-модели для выборок разного объема и различных параметров алгоритма построения ДВР. Показано, что для объема обучающей выборки, равного 60%, с ограничением максимального количества веществ в одном узле до 6 % удается построить модель с наибольшей предсказательной силой;

5) получены экспериментальные образцы аэрогелей, изучены их физико-химических свойства, исследована адсорбция кетопрофена и флюрбипрофена аэрогелями из растворов в СКДУ. Экспериментальные данные использованы для идентификации параметров модели клеточных автоматов;

6) впервые теория КАМ обобщена на случай наличия пористого тела (адсорбента) и взаимодействий «АВ - адсорбент», «АВ - АВ». Взаимодействие между компонентами системы учтено введением парных энергий взаимодействия, рассчитываемых для локального окружения блока;

7) впервые разработаны алгоритмы и программная реализация модулей генерации структуры аэрогеля по ее экспериментальным характеристикам и моделирования адсорбции с использованием обобщенной теории КАМ. Число ячеек, занятых аэрогелем, вычисляется из плотности, а связность структуры - по значению удельной поверхности аэрогеля;

8) проверена адекватность моделей на данных по адсорбции кетопрофена и флюрбипрофена аэрогелями различной плотности и удельной поверхности; Показано, что для расчета энергий парного взаимодействия необходимо знать несколько точек на экспериментальной изотерме адсорбции, что позволяет прогнозировать изотермы адсорбции и сократить количество экспериментальных исследований;

9) разработаны интерфейсы и средства визуализации данных для каждого программного модуля информационно-аналитической системы.

1. Галкин А. А., Лунин В. В. Вода в суб- и сверхкритическом состояниях — универсальная среда для осуществления химических реакций // Успехи химии. — 2005. -т. 74.-С. 24-40.

2. McHugh М. A., Krukonis V. J. Supercritical fluid extraction: principles and practice. 2nd ed. - Butterworth-Heinemann, 1994. - 514 p.

3. Гумеров Ф.М., Сабирзянов А. H., Гумерова Г. И. Суб- и сверхкритические флюиды в процессах переработки полимеров. Казань: изд. «Фэн», 2007. - 336 с.

4. Залепугин Д. Ю., Тилькунова Н. А., Чернышова И. В., Поляков B.C. Развитие технологий, основанных на использовании сверхкритических флюидов // Сверхкритические флюиды: теория и практика. 2006. - Т. 1, № 1. - С. 27 - 51.

5. Supercritical fluid cleaning: fundamentals, technology, and applications / ed. by McHardy J, Sawan S. P. -Noyes Publications, 1998. 304 p.

6. Леменовский Д. А., Баграташвили В. H. Сверхкритические среды. Новые химические реакции и технологии // Соросовский образовательный журнал. — 1999. -№10.-С. 36-41.

7. Сверхкритическая флюидная экстракция Электронный ресурс. http://exfract.ru/ загл. с экрана.

8. Brunner G. Н. Supercritical Fluids as Solvents and Reaction Media. Elsevier Science & Technology Books, 2004. - 630 p.

9. Chemical synthesis using supercritical fluids / ed. by Jessop P. G, Leitner W. — Weinheim: Wiley-VCH, 1999.-498 p.

10. Сверхкритическая флюидная хроматография: пер. с англ. / под ред. Смита Р. -М.: Мир, 1991.-280 с.

11. Matson D. W., Fulton J. L., Petersen R. C., Smith R. D. Rapid Expansion of Supercritical Fluid Solutions: Solute Formation of Powders, Thin Films, and Fibers // Ind. Eng. Chem. Res. 1987. - Vol. 26. - pp. 2298 - 2306.

12. Thakur R., Gupta R. B. Rapid Expansion of Supercritical Solution with Solid Co-solvent (RESS-SC) Process: Formation of Griseofulvin Nanoparticles. // Ind. Eng. Chem. Res. 2005. - Vol. 44. - pp. 7380 - 7387.

13. Sun Y.-P., Rollins H. W., Bandara J., Meziani M. J., Bunker С. E. In Supercritical Fluid Technology in Materials Science and Engineering: Synthesis, Properties, and Applications. New York, 2002. - pp. 491 - 576.

14. Ampom S., Mark С. T. The Formation of Fluorinated Tetraphenylporphyrin Na-noparticles via Rapid Expansion Processes: RESS vs RESOLV // J. Phys. Chem. B. -2005.-Vol. 109.-pp. 19688-19695.

15. Chattopadhyay P, Gupta R. B. Production of Antibiotic Nanoparticles Using Supercritical C02 as Antisolvent with Enhanced Mass Transfer // Ind. Eng. Chem. Res. -2001. Vol. 40. - pp. 3530 - 3539.

16. Lee B.-M., Jeong J.-C., Lee Y.-H. Supercritical Antisolvent Micronization of Cyc-lotrimethylenetrinitramin: Influence of the Organic Solvent // Ind. Eng. Chem. Res. — 2009. Vol. 48. - pp. 11162 - 11167.

17. Fusaro F., Halnchen M., Mazzotti M. Dense Gas Antisolvent Precipitation: A Comparative Investigation of the GAS and PC A Techniques. // Ind. Eng. Chem. Res. -2005. Vol. 44. - pp. 1502 - 1509.

18. Weidner E., Knez Z., Novak Z. PGSS (Particle from Gas Saturated Solutions): A New Process for Powder Generation. 3rd Int. Symposium Supercritical Fluids. 1994. -Vol. 3. —p. 229.

19. Смирнов Б. M. Аэрогели // Успехи физических наук. 1987. - Т. 152. - С. 133-157.

20. Pierre А. С., Pajonk G. М. Chemistry of Aerogels and Their Applications // Chem. Rev. 2002. - Vol. 102. - pp. 4243 - 4265.

21. Kistler S. S. Coherent Expanded Aerogels and Jellies // Nature. 1931. - Vol. 227. -p. 741.

22. Smirnova I. Synthesis of silica aerogels and their application as a drug delivery system / PhD Thesis, Technical University of Berlin. 2002.

23. Bourret D., Sempere R., Bouaziz J., Sivade A. Use of partially densified aerogels // Revue de physigue appliquee. 1989. - Colloque C4. - Supplement au № 4. - Vol. 24. -pp. 71-78.

24. Bhagat S. D., Hirashima H., Rao A. V. Low density TEOS based silica aerogels using methanol solvent // J. Mater. Sci. 2007. - Vol. 42. - pp. 3207 -3214.

25. Hanzawa Y., Kaneko K, Pekala R. W., Dresselhaus M. S. Activated Carbon Aerogels //Langmuir. -1996. Vol. 12.-pp. 6167-6169.

26. Hajime Т., Hajime I., Yamamoto Т., Suzuki T. Freeze drying for preparation of aerogel-like carbon // Drying Technology. 2001. - Vol. 19. - pp. 313 - 324.

27. Perez-Caballero F., Peikolainen A.-L., Uibu M., Kuusik R., Volobujeva O., Koel M. Preparation of carbon aerogels from 5-methylresorcinol-formaldehyde gels // Micro-porous and Mesoporous Materials. 2008. - Vol. 108. - pp. 230 - 236.

28. Jarzebski А. В., Lorenc J., Pajalc L. Surface Fractal Characteristics of Silica Aerogels // Langmuir. -1997. Vol. 13. - pp. 1280 - 1285.

29. Courtens E. Fractal concepts and their applications to gels // Revue de physigue IV. 1992. - Colloque C2. - Supplement au Journal de Physique Ш. - Vol. 2 - pp. 3 - 10.

30. Gorle B. S. K., Smirnova I., Dragan M., Dragan S., Arlt W. Crystallization under supercritical conditions in aerogels. // J. of Supercritical Fluids. — 2008. Vol. 44. — pp. 78-84.

31. Foret M., Pelous J., Vacher R. Small-angle neutron scattering in model porous systems: a study of fractal aggregates of silica spheres // J. Phys. I France. 1992. - Vol. 2. — pp. 791-799.

32. Неймарк И. E., Шейнфайн Р. Ю. Силикагель, его получение, свойства и применение. Киев: «Наукова думка», 1973. - 101 с.

33. Handbook Of Sol-Gel Science And Technology: Processing, Characterization and Applications. Vol. I. Sol-Gel Processing / ed. by Kozuka H. New York, Kluwert Academic Publishers. -2005. - 1980 p.

34. Шабанова H. А., Саркисов П. Д. Основы золь-гель технологии нанодисперс-ного кремнезема. М.: ИКЦ «Академкнига». - 2004. - 208 с.

35. Назаров В. В. Коллоидно-химические принципы золь-гель методов получения материалов на основе гидрозолей Zr02, Ti02 и Si02, дисс. . д. х. н. М. — 1995.

36. Brinker С J., Sherer G.W. The physics and chemistry of sol-gel processing. — Academic Press. New York. - 1990.

37. Beck A., Popp G., Emmerling A., Fricke J. Preparation and Characterization of Si02 Two-Step Aerogels // J. of Sol-Gel Sci. and Technol. 1994. - Vol. 2. - pp. 917 -920.

38. Айлер P. К. Химия кремнезёма / пер. с англ. М.: Мир. - 1982. - Ч. 1, 2. -1128 с.

39. Smith D. М., Scherer G. W., Anderson J. М. Shrinkage during drying of silica gel //Journal of Non-Ciystalline Solids. 1995.-Vol. 188.-pp. 191-206.

40. Sarawade P. В., Kim J.-K., Kim H.-K., Kim H.-K. High specific surface area TEOS-based aerogels with large pore volume prepared at an ambient pressure // Applied Surface Science. 2007. - Vol. - 254. - pp. 574 - 579.

41. Bhagat S. D., Oh C.-S, Kim H.-Y., Ahn Y.-S., Yeo J.-G. Methyltrimethoxysilane based monolithic silica aerogels via ambient pressure drying // Microporous and Meso-porous Materials. 2007. - Vol. 100. - pp. 350 - 355.

42. Tallon C., Yates M., Moreno R., Nieto M. I. Porosity of freeze-dried y-Al203 powders // Ceramics International. 2007. - Vol. 33. - pp. 1165 - 1169.

43. Egeberg E. D., Engell J. Freeze Drying Of Silica Gels Prepared From Siliciume-thoxid // Revue de physigue appliquee. 1989. - Colloque C4. - Supplement au № 4. -Vol. 24.-pp. 23-28.

44. Klvana D., Chaouki J., Repellin-Lacroix M., Pajonk G. M. A New Method Of Preparation Of Aerogel-Like Materials Using A Freeze-Drying Process // Revue de physigue appliquee. 1989. - Colloque C4. - Supplement au № 4. - Vol. 24. - pp. 29 - 32.

45. Менынутина H. В., Леуенбергер Г., Зеркаев А. И., Корнеева А. Е. Инновационное оборудование для получения тонкодисперсных фармацевтических порошков // Химическая промышленность сегодня. 2007. - № 11. - С. 33 - 35.

46. Заявление о выдаче патента РФ на изобретение №2008140647 / Н. В. Меныиутина, А. И. Зеркаев, М. Г. Гордиенко, А. А. Диденко дата приоритета 14.10.2008.

47. М. J. van Bommel, А. В. de Haan. Drying of silica gels with supercritical carbon dioxide // Journal Of Materials Science. 1994. - Vol. 29. - pp. 943 - 948.

48. Tang Q, Wang T. Preparation of silica aerogel from rice hull ash by supercritical carbon dioxide drying // J. of Supercritical Fluids. 2005. - Vol. 35. - pp. 91 - 94.

49. Pecar D., Dolecek V. Densities of alpha-Tocopherol + Supercritical Carbon Dioxide Mixtures // J. Chem. Eng. Data. 2008. - Vol. 53. - pp. 929 - 932.

50. Housaindokht M. R., Bozorgmehr M. R. Calculation of solubility of methimazole, phenazopyridine and propranolol in supercritical carbon dioxide // J. of Supercritical Fluids. 2008. - Vol. 43. - pp. 390 - 397.

51. Shimoyamaa Y., Iwai Y. Development of activity coefficient model based on COSMO method for prediction of solubilities of solid solutes in supercritical carbon dioxide. //J. of Supercritical Fluids.-2009.-Vol. 50.-pp. 210-217.

52. Sheng Y. J., Chen Y. P., Wong D. S. H. A. Cubic Equation of State for Predicting Vapor-Liquid Equilibria of Hydrocarbon Mixtures Using a Group Contribution Mixing Rule. // Fluid Phase Equilib. 1989. - Vol. 46. - pp. 197 - 210.

53. Chen P.-C., Tang M., Chen Y.-P. Calculations of the Solubilities of Solids in Supercritical Fluids Using the Peng-Robinson Equation of State and a Modified Mixing Model // Ind. Eng. Chem. Res. 1995. - Vol. 34. - pp. 332 - 339.

54. Iwai Y., Uchida H., Koga Y., Arai Y. Monte Carlo Simulation of Solubilities of Aromatic Compounds in Supercritical Carbon Dioxide by a Group Contribution Site Model // Ind. Eng. Chem. Res. 1996. - Vol. 35. - pp. 3782 - 3787.

55. Lucien F. P., Foster N. R. Influence of Matrix Composition on the Solubility of Hydroxybenzoic Acid Isomers in Supercritical Carbon Dioxide // Ind. Eng. Chem. Res. — 1996. Vol. 35. - pp. 4686 - 4699.

56. Hartono R, Mansoori G. A., Suwono A. Prediction of solubility of biomolecules in supercritical solvents // Chemical Engineering Science. 2001. - Vol. 56. - pp. 6949 -6958.

57. Mendez-Santiago J., Teja A. S. Solubility of Solids in Supercritical Fluids: Consistency of Data and a New Model for Cosolvent Systems // Ind. Eng. Chem. Res. 2000. — Vol. 39.-pp. 4767-4771.

58. Roggeman E. J., Scurto A. M., Brennecke J. F. Spectroscopy, Solubility, and Modeling of Cosolvent Effects on Metal Chelate Complexes in Supercritical Carbon Dioxide Solutions // Ind. Eng. Chem. Res. 2001. - Vol. 40. - pp. 980 - 989.

59. Nobre B. P., Mendes R. L, Queiroz E. L. Calculation of Solubilities for Systems Containing Multiple Non-Volatile Solutes and Supercritical Carbon Dioxide // Ind. Eng. Chem. Res. 2009. - Vol. 48. - pp. 1551 - 1555.

60. Lucien F. P., Foster N. R. Solubilities of Mixed Hydroxybenzoic Acid Isomers in Supercritical Carbon Dioxide//J. Chem. Eng. Data.- 1998.-Vol. 43.-pp. 726-731.

61. Ruclcenstein E., Shulgin I. A Simple Equation for the Solubility of a Solid in a Supercritical Fluid Cosolvent with a Gas or Another Supercritical Fluid // Ind. Eng. Chem. Res. 2003. - Vol. 42. - pp. 1106 - 1110.

62. Lopes J. F., Victor Menezes V. S. de A., Duarte H. A., Rocha W. R, W. B. de Almeida, H. F. Dos Santos. Monte Carlo Simulation of Cisplatin Molecule in Aqueous Solution//J. Phys. Chem. В.-2006.-Vol. 110.-pp. 12047-12054.

63. Butina D., Gola J. M.R. Modeling Aqueous Solubility // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2003.-Vol. 43.-pp. 837-841.

64. Тарасевич Ю. Ю. Математическое и компьютерное моделирование. Вводный курс. М.: Едиториал УРСС. - 2002. - 144 с.

65. Widom В. Some Topics in the Theory of Fluids // J. Chem. Phys. 1963. - Vol. 39.-p. 2808.

66. Iwai Y., Uchida H., Koga Y., Mori Y., Arai Y. Monte Carlo Calculation of Solubilities of Aromatic Compounds in Supercritical Carbon Dioxide // Fluid Phase Equilib. -1995. — Vol. 111.-p. 1.

67. Чуев Г. H., Базилевский M. В. Молекулярные модели сольватации в полярных жидкостях // Успехи химии. 2003. - т. 72. - С. 827 - 851.

68. Sparks D. L., Hernandez R., Estevez L. A. Evaluation of density-based models for the solubility of solids in supercritical carbon dioxide and formulation of a new model // Chemical Engineering Science. 2008. - Vol. 63. - pp. 4292 - 4301.

69. A. de Lucas, Gracia I., Rincon J., Garcia M. T. Solubility Determination and Model Prediction of Olive Husk Oil in Supercritical Carbon Dioxide and Cosolvents // Ind. Eng. Chem. Res. -2007. Vol. -46. - pp. 5061 - 5066.

70. Wang L. Studies on modeling phase equilibrium for supercritical fluid-solid System. Guizhou university, 2005. — pp. 15-26.

71. Zhou R., Li S., Liu T. Measurement and Correlation of Solubility of Uracil in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 2008. - Vol. 53. - pp. 2679 - 2682.

72. Benmore C. J., Tomberli B. L. The Structure of Carbon Dioxide around Naphthalene Investigated using HZD Substitution in Neutron Diffraction // Ind. Eng. Chem. Res. -2000. Vol. 39. - pp. 4491 - 4495.

73. Kramer A., Thodos G. Adaptation of the Flory-Huggins Theory for Modeling Supercritical Solubilities of Solids // Ind. Eng. Chem. Res. 1988. - Vol. 27. - pp. 1506 -1510.

74. Leusbrocka I., Metz S. J., Rexwinkel G., Versteeg G. F. Quantitative approaches for the description of solubilities of inorganic compounds in near-critical and supercritical water // J. of Supercritical Fluids. 2008. - Vol. - 47. - pp. 117 - 127.

75. Раевский О. А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ // Успехи химии. — 1999. т. 68. - С. 555 -576.

76. Engelhardt Н. L., Jurs Р. С. Prediction of Supercritical Carbon Dioxide Solubility of Organic Compounds from Molecular Structure. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. -Vol. 37.-pp. 478-484.

77. Tian G., Jin J., Zhang Z. Prediction of Solubility of the Aromatic Compounds in Supercritical C02 Using Molecular Topology // Ind. Eng. Chem. Res. 2007. - Vol. 46. -pp. 6326-6331.

78. Kier L. В., Hall L. H., Murray W. J., Randic M. Molecular Connectivity. I. Relationship to Nonspecific Local Anesthesia // J. Pharm. Sci. 1975. - Vol. 64. - p. 1971.

79. Hall L. H., Kier L. В., Murray W. J. Molecular Connectivity. П. Relationship to Water Solubility and Boiling Point // J. Pharm. Sci. 1975. - Vol. 64. - p. 1974.

80. Tarasova A., Burden F., Gasteiger J. Robust modelling of solubility in supercritical carbon dioxide using Bayesian methods // Journal of Molecular Graphics and Modelling. -2009, in print.

81. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир, 1982. —235 с.

82. Розен А. М. Зависимость экстракционной способности органических соединений от их строения // Успехи химии. 1996. - Т. 65. - С. 1052 - 1079.

83. Черкасов А. Р., Галкин В. И., Черкасов Р. А. Индуктивный эффект заместителей в корряционном анализе: проблема количественной оценки // Успехи химии. -1996.-Т. 65.-С. 695-711.

84. Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Прогнозирование энтальпий образования алифатических полинитросоединений // Вестник Московского университета. Серия Химия. 2001. - Т. 42. - № 6. - С. 387 - 389.

85. Торопов А. А. Метод идеальной симметрии в четырехмерном пространстве: использование для QSPR-исследований алканов и алкилбензолов // Журнал структурной химии. 1999. - Т. 40. - № 3. - С. 556 - 560.

86. Скворцова М. И., Станкевич И. В., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Концепция молекулярного подобия и ее использование для прогнозирования свойств химических соединений // Успехи химии. 2006. - т. 75. - С. 1074 - 1093.

87. Мандельброт Б. Б. Фрактальная геометрия природы, М.: Институт компьютерных исследований. — 2002. 656 с.

88. Fractals and Disordered Systems / ed by Bunde A., Havlin S. Berlin: Springer, 1996.-408 p.

89. Witten T. A., Sander L. M. Diffusion-Limited Aggregation, a Kinetic Critical Phenomenon // Phys. Rev. Lett. 1981. - Vol. 47. - p. 1400.

90. Коршак В. В., Виноградова С. В. Неравновесная поликонденсация. М.: Наука, 1968.-356 с.

91. Силинг М. И. Поликонденсация. Физико-химические основы и математическое моделирование. М.: Химия, 1988. - 255 с.

92. Gavalda S., Kaneko К., Thomson К. Т. Molecular modeling of carbon aerogels // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. — 2001. Vol. 187 — 188.-pp. 531 —538.

93. Hoshen, J., Kopelman, R. Percolation and Cluster Distribution. I. Cluster Multiple Labeling Technique and Critical Concentration Algorithm. // Phys. Rev. B. 1976. - Vol. 14.-pp. 3438-3445.

94. Степанов Н.Ф. Квантовая механика и квантовая химия. — М.: Мир, 2001. — 519 с.

95. Hiechliffe A. Modelling Molecular Structures, 2nd edition. Chichester: John Wiley & Sons, 2000.-177 p.

96. Leach A. R. Molecular Modelling: Principles And Applications, 2nd edition. Pearson Education Limited, 2001. 773 p.

97. PohlP. I., Faulon.J.-L., Smith D. M. Molecular dynamics computer simulations of silica aerogels // Journal of Non-Crystalline Solid. 1995. - Vol. 186. - pp. 349 - 355.

98. Fueston B. P., Garofalini S. H. Oligamerization in silica sols // Phys. Chem. -1990.-Vol. 94.-pp. 5351-5356.

99. Gelb L. D. Simulating Silica Aerogels with a Coarse-Grained Flexible Model and Langevin Dynamics // J. Phys. Chem. C. 2007. - Vol. 111. - pp. 15792 - 15802.

100. Гуриков П. А., Колнооченко А. В., Менынутина H. В. Модель высвобождения активных веществ из нанопористых тел // Программные продукты и системы. -2009.-№1.-С. 64-67.

101. Matyka М., Khalili A., Koza Z. Tortuosity-porosity relation in the porous media flow// arXiv:0801.3316vl physics.flu-dyn. 22 Jan 2008.

102. Ilachinski A. Cellular Automata: A Discrete Universe. World Scientific, 2001. -840 p.

103. Chopard В., Droz M. Cellular automata modeling of physical systems. Cambridge University Press, 1998. 351 p.

104. Schiff J. L. Cellular automata: a discrete view of the world. John Wiley & Sons, 2008.-279 p.

105. Ванаг В. К. Исследование пространственно распределенных динамических систем методами вероятностного клеточного автомата // Успехи физических наук. 1999. Т. - 169. - №5. - С. 481 - 505.

106. Гуриков П. А., Колнооченко А. В. Трехмерные клеточные автоматы для моделирования структурообразования гелей // Сборник научных трудов «Успехи в химии и химической технологии» / М.: РХТУ им. Д. И. Менделеева. 2008. — Т. ХХП. — №1. - С. 29-33.

107. Gutowitz Н. Cellular Automata and the Sciences of Complexity (Parti) // Complexity. 1996.-Vol. 1.-№. 5.-p. 16.

108. Gutowitz H. Cellular Automata and the Sciences of Complexity (Part II) // Complexity. 1996. - Vol. 1. - №. 6. - p. 29.

109. Евсеев А. А., Нечаева О. И. Клеточно-автоматное моделирование диффузионных процессов на триангуляционных сетках // Прикладная дискретная математика. 2009. - № 4. - С. 72-83.

110. Тоффоли Т., Марголус Н. Машины клеточных автоматов / пер. с англ. — М.: Мир, 1991.-280 с.

111. Севрюгин С.В., Скирда В.Д. Моделирование методом Монте-Карло трансляционной подвижности частиц в двумерных регулярных микропористых системах // Материалы VI Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем". 1999. - № 2.

112. Kier L. В., Cheng С.-К., Testa В. A Cellular Automata Model of Diffusion in Aqueous Systems //Journal of Pharmaceutical Sciences. 1997. - Vol. 86. - No. 7. - pp. 774-778.

113. Малинецкий Г. Г., Степанцов М. Е. Моделирование процессов конденсации и неизотермических течений газа с помощью клеточных автоматов // Журнал физической химии. 1995. - Т. 69. - № 8. - С. 1528 - 1532.

114. Toffoli Т., Margolus N. Invertible cellular automata: A review // Physica D. -1990. Vol. 45. - pp. 229 - 253.

115. Берлин А. А., Балабаев H. К. Имитация свойств твердых тел и жидкостей методами компьютерного моделирования // Соросовский образовательный журнал. -1997.-№. 11. — С. 85 — 92.

116. Полянин Д. А., Вязмин А. В., Журов А. И., Казенин Д. А. Справочник по точным решениям уравнений тепло- и массопереноса. М.: Факториал, 1998. - 368 с.

117. Tachiya M. Kinetics of Nonhomogeneous Processes / ed. Freeman G. R. New York: Wiley. - 1987. - p. 575

118. Vanag V. K. Investigation of the Stochastic Oregonator by the Probability Cellular Automaton: Frequency-Multiplying Bifurcation // J. Phys. Chem. A. 1997. - Vol. 101. -pp. 7074-7084.

119. Малинецкий Г. Г., Степанцов М. Е. Моделирование диффузионных процессов с помощью клеточных автоматов с окрестностью Марголуса // Журнал вычислительной математики и математической физики. — 1998. Т. 38. — № 6. — С. 1017 — 1020.

120. Gurikov Р, Kolnoochenko A., Menshutina N. 3D reversible cellular automata for simulation of the drug release from aerogel-drug formulations // Computer Aided Process Engineering. 2009. - Vol. 26. - pp. 943 - 947.

121. Гуриков П. А., Колнооченко А. В., Меньшутина H. В. Моделирование структуры пористого тела и диффузии в нем активных веществ // Известия ВУЗов. Серия «Химия и химическая технология». 2009. - № 12. - С. 131 - 132.

122. Orcaire О., Buisson P., Pierre А. С. Application of silica aerogel encapsulated lipases in the synthesis of biodiesel by transesteriflcation reactions // Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic.-2006.-Vol. 42.-pp. 106-113.

123. Smirnova I., Suttiruengwong S., Arlt W. Feasibility study of hydrophilic and hydrophobic silica aerogels as drug delivery systems // Journal of Non-Crystalline Solids. — 2004. Vol. 350. - pp. 54 - 60.

124. Liong К. K., Foster N.R., Ting S. S. T. Solubility of Fatty Acid Esters in Supercritical Carbon Dioxide // Ind. Eng. Chem. Res. 1992. Vol. 31. - pp. 400-404.

125. Yun S. L. J., Liong К. K., Gurdial G. S., Foster N. R. Solubility of Cholesterol in Supercritical Carbon Dioxide // Ind. Eng. Chem. Res. 1991. Vol. 30. - pp. 2476 - 2482.

126. Guclu-Ustundag O., Temelli F. Correlating the Solubility Behavior of Fatty Acids, Mono-, Di-, and Triglycerides, and Fatty Acid Esters in Supercritical Carbon Dioxide // Ind. Eng. Chem. Res. 2000. - Vol. 39. - pp. 4756 - 4766.

127. Sherman G., Shenoy S., Weiss R. A., Erkey C. A Static Method Coupled with Gravimetric Analysis for the Determination of Solubilities of Solids in Supercritical Carbon Dioxide // Ind. Eng. Chem. Res. 2000. - Vol. 39. - pp. 846 - 848.

128. Reverchon E., Russo P., Stassis A. Solubilities of Solid Octacosane and Triacon-tane in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 1993. - Vol. 38. - pp. 458 -460.

129. Yau Y.-S., Tsai F.-N. Solubilities of 1-Eicosanol and Eicosanoic Acid in Supercritical Carbon Dioxide from 308.2 to 328.2 К at Pressures to 21.26 MPa // J. Chem. Eng. Data. -1994. Vol. 39. - pp. 827 - 829.

130. Tsai K.-L., Tsai F.-N. Solubilities of Methylbenzoic Acid Isomers in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 1995. - Vol.40. - pp. 264 - 266.

131. Coutsikos P., Magoulas K., Tassios D. Solubilities of Phenols in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 1995. - Vol. 40. - pp. 953 - 958.

132. Ribeiro M. A., Bernardo-Gil M. G. Solubilities of Triolein in Supercritical CO2 //J. Chem. Eng. Data. 1995. Vol. 40. -pp. 1188 - 1192.

133. Krukonls V. J., Kurnlk R. T. Solubility of Solid Aromatic Isomers in Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 1985. - Vol. 30. - pp. 247 - 249.

134. Garcia-Gonza J., Molina M. J., Rodriguez F., Mirada F. Solubilities of Phenol and Pyrocatechol in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 2001. - Vol. 46. -pp. 918-921.

135. Goodarznia I., Esmaeilzadeh F. Solubility of an Anthracene, Phenanthrene, and Carbazole Mixture in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 2002. - Vol. 47.-pp. 333 -338.

136. Tian G.-H., Jin J.-S., Li Q.-S., Zhang Z.-T. Solubility of p-Nitrobenzoic Acid in Supercritical Carbon Dioxide with and without Cosolvents // J. Chem. Eng. Data. — 2006. -Vol. 51.-pp. 430-433.

137. Ravipaty S., Sclafani A. G., Fonslow B. R., Chesney D. J. Solubilities of Substituted Phenols in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 2006. Vol. 51. -pp. 1310-1315.

138. Lee L.-S., Huang J.-F., Zhu O.-X. Solubilities of Solid Benzoic Acid, Phenanthrene, and 2,3-Dimethylhexane in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. -2001.-Vol. 46. pp. 1156-1159.

139. Garlapati С., Madras G. Solubilities of Dodecanoic and Tetradecanoic Acids in Supercritical C02 with and without Entrainers // J. Chem. Eng. Data. 2008. - Vol. 53. — pp. 2637-2641.

140. Supakij S. Silica Aerogels and Hyperbranched Polymers as Drug Delivery Systems / M.Sc. Thesis, Erlangen. 2005.

141. Brunauer S., Emmett P.H., Teller E. Adsorption of Gases in Multimolecular Layers // J. Am. Chem. Soc. 1938. - Vol. 60. - pp. 309 - 319.

142. Плаченов Т. Г., Колосенцев С. Д. Порометрия. Л.: Химия, 1988. - 176 с.

143. Теогеу, Т. J., Buxton S., Fryman L., Guting R. H. Database design. Know It All. -Burlington, MA: Morgan Kaufmann, 2009. P. 366.

144. Кёнииг Э., My Б. Эффективное программирование на С++. Серия С++ In-Depth, т. 2. / пер. с англ. -М.: Издателький дом «Вильяме», 2002. 384 с.

145. Россум Г., Дрейк Ф. JI. Дж. Язык программирования Python. 2001. — 454 с.

146. Numpy Электронный ресурс.: http://numpy.scipy.org/ загл. с экрана.

147. Junker G. Pro OGRE 3D Programming. Apress, 2006. 311 с.

148. Барсегян A.A., Куприянов М.С., Степаненко В.В., Холод И.И. Методы и модели анализа данных: OLAP и Data Miming. СПб.: БХВ Петербург, 2004. 336 с.

149. Quinlan R. J., Kohavi R. Data mining tasks and methods: Classification: decision tree discovery. Handbook of data mining and knowledge discovery / ed. by Klosgen W, Zytkow J. M. Oxford University Press, 2002. - P. 267 - 276.

150. Tang Z. H., MacLennan J. Data Mining with SQL Server 2005. Wiley Publishing Inc., 2005.

151. Codd E. F. A relational model of data for large shared data banks // Communications of the ACM.-June I970.-Vol. 13.-no. 6.-pp. 377-387.

152. Фиалков Ю. Я. Растворитель как средство управления химическим процессом.-Л.: Химия, 1990.-240 с.

153. Macnaughton S. J, Kikic I., Foster N. R., Alessi P., Cortesi A., Colombo I. Solubility of Anti-Inflammatory Drugs in Supercritical Carbon Dioxide // Journal of Chemical and Engineering Data. 1996. - Vol. 41. - No. 5, pp. 1083 - 1086.

154. Stewart J. J. P. Optimization of parameters for semiempirical methods I. Method // J. Comput. Chem. 1989. Vol. 10. - pp. 209-220.

155. Программа генерации пористых структур абстрактнымиметодами «GPSAM»

156. Иравообладатель(ли): Государственное образ о в ателы ю е учреждение высшего профессионального образования «Российский химико-технологический университет " им. Д. И. Менделеева» (РХТУ им. Д. И. Менделеева). (RU)

157. Аитор(ы): Гуриков Павел Александрович, Колнооченко Андрей Викторовичу Меныиутина Наталья Васильевна, Гордиенко Мария Геннадьевна (RU)--Ч ~ Г-" "- V~ '-ч —^ vг--.шш