автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.04, диссертация на тему:Формирование современного ассортимента химических средств защиты растений. Разработка научных основ и технологии получения биологически активных веществ в ряду индан-1,3-диона

ЗАКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО «ЩЕЛКОВО АГРОХИМ»

На правах рукописи

Каракотов Салис Добаевич

Формирование современного ассортимента химических средств защиты растений. Разработка научных основ и технологии получения биологически активных веществ в ряду индан-1,3-диона

05.17.04 - технология органических веществ

диссертация в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва - 2005 г.

Работа выполнена на Закрытом акционерном обществе «Щелково Агрохим»

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Хохлов П. С.

доктор химических наук, профессор Пуцыкин Ю. Г.

доктор химических наук, профессор Сировский Ф. С.

Ведущая организация:

Кафедра химии и технологии синтетических биологически активных веществ Санкт-Петербургского государственного технологического института (технический университет)

Защита состоится 23 декабря 2005 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.204.02 в РХТУ им. Д. И. Менделеева (125047 Москва, Миусская пл., д. 9) в конференц-зале.

С диссертацией в виде научного доклада можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ имени Д. И. Менделеева.

Диссертация в виде научного доклада разослана «15» ноября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.204.02

Козловский Р. А.

<Ш9 нее

1

Содержание

Общая характеристика работы..................................................................................2

Введение.......................................................................................................................6

Глава 1. Приоритетные научно-технологические разработки и перспективы

научных исследований ЗАО «Щелково Агрохим»..................................................8

Глава 2. Перспективные пестициды индан-1,3-даонового ряда..........................17

2.1. Формирование ассортимента родентицидов индан-1,3-дионового ряда.. 17

2.1.1.0 составе технических родентицидов....................................................17

2.1.2.0 причинах многокомпонентного состава технических родентицидов ..............................................................................................................................24

2.1.3. Токсикологические испытания родентицидов......................................29

2.1.4. Технологические аспекты производства...............................................34

2.2. Метилбензилкетон: теоретические и технологические основы производства..........................................................................................................46

2.2.1. Лабораторные исследования процесса получения метилбензилкетона с использованием гетерогенного катализа......................................................48

2.2.2. Практическое внедрение процесса получения метилбензилкетона в производство.......................................................................................................60

2.3. Исследования различных видов биологической активности синтезированных 2-замещенных индан-1,3-даонов..........................................64

2.3.1. Нематоцидная активность.......................................................................69

2.3.2. Фунгицидная активность.........................................................................69

2.3.3. Рострегулирующая активность...............................................................72

Выводы.......................................................................................................................74

Список публикаций...................................................................................................77

РОС. НАЦИОНАЛА ' л БИБЛИОТЕК^ С Петер 09

"Ж;

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В сельском хозяйстве России, пережившем глубокий кризис в 90-е годы прошлого века, в последние несколько лет заметен рост производства. Состояние аграрного сектора в данный момент позволяет говорить о перспективе его активного развития. При существующих темпах роста объемов производимой сельскохозяйственной продукции актуальной становится задача расширения ассортимента и увеличения объема производства химических средств защиты растений (ХСЗР).

В конце двадцатого века перестроечные «новации» в химической промышленности привели к разрушению ее отдельных отраслей, что особенно заметно отразилось на производстве агрохимпрепаратов. В настоящее время в вопросах обеспечения защиты урожая страна стала зависима от импорта важнейших субстанций для получения ХСЗР. Созданные ранее мощности по производству пестицидов либо не востребованы, либо загружены не полностью. В этой ситуации вопрос формирования современного российского ассортимента химических средств защиты растений становится особенно важным.

В решении комплексных задач защиты сельскохозяйственной продукции и повышения урожайности сельскохозяйственных культур проблема применения зооцидных препаратов очевидна. Использование дорогостоящих зарубежных субстанций сопряжено со значительными финансовыми издержками. Кроме того, поставка зарубежных зооцидов сопровождается рядом ограничений из-за их специфичной токсичности.

До начала наших исследований отечественная научно-производственная база по созданию родентицидов и разработки по технологии их получения практически отсутствовали. Анализ имеющихся патентных и экспериментальных данных, связанных с созданием производства родентицидов, показал перспективу для практического применения препаратов индан-1,3-дионового ряда.

В этом ряду существует возможность изыскания соединений с широким спектром биологической активности, помимо зооцидной.

Цель работы. Основными задачами исследования являлись:

Разработка принципов формирования ассортимента пестицидов различного спектра действия на современном предприятии по производству ХСЗР. Одно из направлений этой работы - модернизация имеющихся технологий путем применения современного оборудования и оптимизации технологических параметров при снижении нагрузки на окружающую среду. В настоящее время в выпуске пестицидов особо значимой становится разработка новых, экономически перспективных для российского рынка препаративных форм на базе имеющихся субстанций, выпускаемых зарубежными производителями.

Создание ассортимента биологически активных веществ в ряду индан-1,3-диона, изучение биологической активности веществ данного класса с оценкой зависимости «структура - свойства» и организация промышленного производства в объемах, достаточных для удовлетворения потребностей в различных сферах использования.

Изучение процесса получения метилбензилкетона (МБК), основного полупродукта в синтезе родентицидов индан-1,3-Дионового ряда, каталитическим ацидолизом смеси уксусной (УК) и фенилуксусной (ФУК) кислот с целью создания опытно-промышленной установки.

Научная новизна. В ходе исследований была разработана концепция решения прикладных инженерных и эколого-токсикологических задач производства пестицидов с перспективой расширения спектра применения традиционных ХСЗР. Проведено комплексное изучение пестицидной активности препаратов в ряду индан-1,3-диона. Получены неизвестные ранее анилиды 2-арил-и 2-бензилиндан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот и изучены их свойства. Выявлен ряд препаратов, проявивших высокую нематоцидную, фунгицидную и рострегулирующую активность, которые впоследствии могут заменить использующиеся на данный момент субстанции. Показана практическая значимость

родентицидов в ряду 2-ацетилзамещенных индан-1,3-дионов. Впервые исследована зависимость биологической активности родентицидов индан-1,3-дионового ряда от их строения и изомерного состава. Разработан метод анализа технических смесей родентицидов индан-1,3-дионового ряда, адекватно отображающий содержание действующих веществ. Изучена зависимость токсикологических характеристик родентицидных препаратов этого ряда от их состава. Предложены пути синтеза структур индан-1,3-дионового ряда с прогнозируемой токсичностью. Впервые систематически исследован процесс получения МБК каталитическим ацидолизом смеси УК и ФУК, определена область его протекания и кинетические параметры. Обнаружена зависимость активности катализатора от разницы температур разложения соответствующих симметричных карбокс штатов с перспективой использования этого параметра для создания эффективных катализаторов. Показаны пути увеличения селективности процесса за счет варьирования технологических параметров.

Практическая значимость работы. Получены новые виды препаративных форм, позволившие снизить расходные нормы использования субстанций и повысить эффективность ХСЗР. Разработаны научные основы и предложены практические пути утилизации технологических отходов в производстве агро-химпрепаратов. Впервые показана взаимосвязь между композиционным составом и токсичностью препаратов индан-1,3-дионового ряда. Проведенные исследования легли в основу создания оптимального ассортимента родентицидов, позволившего эффективно решать прикладные проблемы дератизации в сельском хозяйстве. Для родентицидов индан-1,3-дионового ряда разработана универсальная технологическая схема получения и организовано промышленное производство. Исследования процесса получения МБК каталитическим ацидолизом УК и ФУК позволили повысить выход конечного продукта более чем на 20 % по сравнению с ранее существовавшими методиками за счет использования нового, более эффективного катализатора и оптимизации технологических параметров. Разработана, апробирована и введена в эксплуатацию опытно-

промышленная установка синтеза МБК, которая позволила полностью обеспечить метилбензилкетоном процесс синтеза необходимого количества роденти-цидов для сельского и коммунального хозяйства.

Апробация работы. Результаты работы представлены на Республиканском научно-техническом семинаре «Применение прогрессивных методов и оборудования для очистки сточных вод» (Кишинев, 1982 г.), на конференции «Химия и технология соединений со связью фосфор-углерод и их применение в качестве ХСЗР» (Москва, 1986 г.), на XV, XVI, XVIII Международной конференции молодых ученых «Успехи в химии и химической технологии» (Москва, 2001, 2002, 2004 гг.), Международной конференции молодых ученых «Химия и химическая технология» (Алматы, 2004 г.), Международной конференции «Химия и применение природных и синтетических биологически активных соединений» (Алматы, 2004 г.).

Публикации. Основные результаты исследования отражены в 33 публикациях в центральных отечественных и международных научных журналах и сборниках, а также в 23 авторских свидетельствах на изобретение и патентах.

Введение

Состояние промышленности ХСЗР России, начиная с постперестроечного периода, отмечено многократным уменьшением объемов собственного производства как действующих веществ, так и готовых форм, а также значительным сокращением ассортимента средств защиты растений, который до конца 90-х годов и без того был ограниченным и насчитывал не более десятка препаратов (в основном инсектициды и протравители семян), выпускавшихся в виде устаревших форм смачивающихся порошков, водных растворов и эмульсионных концентратов. В то же время этот период в развитых странах мира характеризуется открытием новых высокоэффективных действующих веществ с очень низкими гектарными нормами внесения, появлением новых препаративных форм в виде суспензионных концентратов и вододиспергируемых гранул, созданием комплексных схем защиты наиболее значимых сельскохозяйственных культур.

Россия, будучи крупнейшей сельскохозяйственной страной, имеющая самые большие в мире посевные площади зерновых, картофеля и сахарной свеклы, в период с 1985 по 1995 гг. оказалась практически в полной зависимости от иностранных компаний в вопросах обеспечения защиты сельскохозяйственных культур от болезней, вредителей, сорной растительности и мышевидных грызунов. В 1994 году объем закупок импортных ХСЗР составил более 500 млн долларов на фоне практически остановленных собственных производств действующих веществ и препаративных форм. В то же время немногочисленные работающие производственные площадки ввиду ужесточения норм экологической безопасности потребовали решения ряда вопросов, связанных с оптимизацией производства сырьевой базы, полупродуктов и утилизацией сопутствующих отходов и газовых выбросов.

Ситуация усугубилась еще и тем, что собственная научная база отрасли ХСЗР в виде отраслевых институтов, оказавшись без бюджетного финансирования, не смогла обеспечить страну новыми разработками.

В этой ситуации, понимая, что создание в России новейших производств действующих веществ потребовало бы огромных капиталовложений, наиболее актуальным представлялось формирование отечественного ассортимента ХСЗР путем создания новых, более эффективных препаративных форм с максимальным использованием ассортимента действующих веществ, производимых в других развитых странах. Этот подход был оправдан экономически, в отличие от ситуации, когда закупаются готовые препаративные формы по мировым ценам, практически неприемлемым для российского сельского хозяйства, испытывающего огромные финансовые трудности.

Особое место в формировании ассортимента ХСЗР в последнее десятилетие занимает вопрос обеспечения защитных мероприятий зерновых культур от мышевидных грызунов. Потребность России в родентицидных средствах определяется необходимостью проведения защитных мероприятий более чем на 10 млн гектаров в основном озимых зерновых, потери урожая которых при высокой численности грызунов могут составить 2,5-3 млн тонн ежегодно. Отсутствие в России собственного производства родентицидных препаратов, а также разрешенных импортных средств для применения в полевых условиях потребовало решения проблемы не только создания готовых препаративных форм, но и синтеза действующих веществ. Этот подход обусловлен в первую очередь тем, что данная группа соединений относится к веществам первого класса опасности, что значительно усложняет ввоз импортных средств и, кроме того, высокой стоимостью как действующих веществ, так и препаративных форм. Эти обстоятельства потребовали создания собственного научного направления по поиску, синтезу, изучению биологической эффективности, токсикологии и технологии родентицидных соединений антикоагулянтного действия.

Глава 1. Приоритетные научно-технологические разработки и перспективы научных исследований ЗАО «Щелково Агрохим»

История Щелковского химического завода насчитывает почти 125 лет. Созданный в 1876 году завод был ориентирован на производство красителей и серной кислоты, а также катализаторов. В 20-30-е годы Щелковский химзавод внес существенный вклад в становление отечественной промышленной неорганической химии. Наращивание мощности по производству серной кислоты, расширение ассортимента продукции в связи с запуском процесса получения уксусной кислоты и сероуглерода, модернизация технологии контактного цеха, создание жирового и мышьяковистого производства, а также производства по получению соляной кислоты обеспечили стране значительную экономию валюты.

В военные годы производство серной кислоты имело важное оборонное значение. После войны началась технологическая переориентация завода. Производство уксусной кислоты было переведено в Кинешму, а на его месте организован выпуск селена. В 1953 году валовой объем производства предприятия превысил довоенный уровень. Внедрялась новая техника, средства механизации и автоматизации технологических процессов. В 60-е годы с развитием в стране промышленности органических ядохимикатов на Щелковском химическом заводе было организовано производство трихлорметафоса-3, затем созданы цеха Цирама и Цинеба. На месте производства каталитических контактов были построены цех углекислого никеля и цеха катализаторов КРВ и СВС. В начале 60-х годов руководство предприятия осуществляет комплекс мероприятий, направленных на снижение нагрузки на экологию Щелковского региона. По существу, на предприятии началась переориентация на выпуск продукции с «чистыми» технологиями производства. Большое внимание уделялось расширению научных и инженерно-технологических исследований. На базе Щелков-

ского химического завода создается Щелковский филиал ВНИИХСЗР, а предприятие входит в его структуру в качестве опытного завода. В ходе переориентации предприятия из его состава выводятся производства сероуглерода, сернистого натрия, соляной и серной кислоты, неорганических солей, ализаринового масла и др. Ликвидация производства сероуглерода повлекла за собой закрытие цехов Цирама и Цинеба. Организовывались новые производства Бетанала, Утала, Рицида П, Оксамата, Теллура, был значительно увеличен выпуск селена более высоких квалификаций, трихлорметафоса-3, трихлораля-5 и др.

Создание на предприятии филиала ВНИИХСЗР привело к научному обеспечению технологических исследований и, как результат, появлению опытно-наработочных производств. В рамках ВНИИХСЗР Щелковская площадка стала базовой структурой института по разработке препаративных форм, отработке технологий получения действующих веществ и решению экологических проблем синтеза агрохимпрепаратов. Щелковский филиал ВНИИХСЗР стал головной отраслевой лабораторией по изучению химизма и созданию технологии получения репеллентов и феромонов.

В 1990 году суммарный объем производства ХСЗР в Советском Союзе составил примерно 215 тысяч тонн. Выпуск продукции обеспечивали Волгоградский, Новочеркасский, Уфимский химпромы, Вурнахстсий завод смесевых препаратов, Навоийский электрохимический завЬд, завод «Куйбышевский фосфор» и Щелковский опытный завод ВНИИХСЗР. Ассортимент выпускаемой продукции составляли инсектициды Хлорофос, Карбофос, Фталофос, Фозалон, гербициды Раундап, Бурефен, Леноцил, аминная соль и эфиры 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты, протравители семян ТМТД (тетраметил-тиурамдисульфид) и Фенурон. Щелковский опытный завод ВНИИХСЗР обеспечил выпуск Циодрина, Фоксима (Балатона). Кроме того, специалисты Щелковского филиала ВНИИХСЗР и работники завода активно участвовали в создании и пуске новых производств инсектицидов и гербицидов, 4-,5-,6-трихлорбегооксазолона-2, Фозалона (Бензофосфата), Котарана, Изофена (Ак-

рекса) на Навоийском электрохимическом заводе, разрабатывали научные основы получения сульфонилмочевинных гербицидов с использованием катализаторов тетраметилэтилендиамина или гексометилендиамина, имевших большое значение при создании производства Хлорсульфурона на Новочебоксарском химпроме. В производстве антиоксиданта Диофена ФП на Кемеровском ПО «Азот» важное место занимали наши разработки по изучению механизма перегруппировки Ы-нитрозопроизводных анилинов в С-нитрозопроизводные.

В период с 1992 по 1998 год в стране почти полностью было остановлено производство средств защиты растений и резко сокращены объемы защитных мероприятий в сельском хозяйстве. При этом сохранившийся незначительный спрос на ХСЗР обеспечивался более чем на 80 % импортными препаратами.

В 1998 году на базе Щелковского филиала ВНИИХСЗР образовалось ЗАО «Щелково Агрохим», которое продолжало работу по обеспечению отечественного сельского хозяйства агрохим препаратами. За шесть лет нами были разработаны и внедрены в производство новые эффективные препараты, такие как Титул 390, КЭ (390 г/л), Бетарен Экспресс АМ, Бетарен ФД 11, Фенизан и др. На стадии регистрации и внедрения находятся новые препараты, часть из которых по биологической активности и препаративной форме не имеет аналогов в отечественных и зарубежных производствах: новые гербициды Зонтран, ККР (250 г/л), Бетарен Экстра, Бетарен Дуплет, фунгицидный протравитель Тебу, МЭ (60 г/л), инсектицид Эволен, КЭ (50 г/л).

Обеспечение вышеперечисленных производств определяющими субстанциями (ДВ) явилось итогом плодотворного сотрудничества ЗАО «Щелково Агрохим» с ведущими иностранными компаниями и фирмами-производителями пестицидов, таких как «Байер», «Кроп-Сайенс», «Агро-Кеми», «Монсанто», «Сингента», «Нуфарм», БАСФ АГ и др.

В настоящее время предприятие активно работает над расширением ассортимента применяемых в России ХСЗР на базе закупных субстанций, разрабатывая на их основе новые эффективные формы применения. Задача форми-

рования современного ассортимента пестицидов в огромной степени решается созданием новых технологий и новых композиций препаративных форм пестицидов. Именно от формы применения пестицида в значительной мере зависит его биологическая активность, токсикологические свойства, экологическая безопасность, экономика использования ХСЗР. С целью решения этих задач нами создан ряд новых препаративных форм, в большинстве случаев не имеющих аналогов в ассортименте препаратов, применяемых в России и других странах.

Впервые разработана и промышленно освоена гербицидная композиция на основе трех действующих веществ, фенмедифама, десмедифама и этофуме-зата, для борьбы с сорной растительностью на посевах сахарной свеклы. С целью получения гербицидного состава с высокой биологической активностью по отношению не только к широколистным, но и к злаковым сорнякам описываемый препарат помимо трех действующих веществ в концентрации по 60 г/л содержит также неионогенные и анионактивные поверхностно активные вещества в системе растворителей !Ч-метил-а-ггиролидона, ксилола и диоктилфтала-та.

В последующих работах доказано, что использование в системе растворителей амида декановой кислоты позволяет получить гербицидную композицию с наиболее высокими показателями стабильности рабочей эмульсии препарата и максимальной биологической активностью.

Известно, что максимальную биологическую активность проявляют такие препаративные формы, которые в рабочей жидкости образуют коллоидные системы или истинные растворы, в отличие от препаратов, образующих в рабочей жидкости суспензии или эмульсии с размером частиц в несколько микрон. Нами создан ряд новейших препаратов в классах гербицидов, фунгицидов и протравителей семян, отвечающих этим принципам. Во всех случаях препараты отличаются максимальной биологической активностью в группах аналогичных препаратов, проявляя свойства на 30-50 % лучше по сравнению с традицион-

ными препаративными формами. Так, разработан и освоен в промышленном масштабе гербицид для картофеля и томатов на основе действующего вещества метрибузина, который в обычных условиях практически не растворим в органических растворителях. Для создания жидкой препаративной формы метрибузина в виде коллоидной системы с повышенной гербицидной активностью и высокой хозяйственной эффективностью найдена композиция растворителей, состоящая из диметилформамида и этоксилированного эфира сорбитана, в смеси с различными поверхностно-активными веществами неионогенной и анио-нактивной формы, которая позволяет солюбилизировать метрибузин в рабочей жидкости до концентрации, превышающей истинную растворимость в воде. При этом комбинация вспомогательных компонентов препаративной формы позволяет достичь максимально высокой концентрации метрибузина в препарате. В настоящее время гербицид Зонтран, ККР (250 г/л), созданный на основе этих принципов, является самым эффективным в ряду препаратов, применяемый; для защиты картофеля и томатов.

На основе аналогичных подходов разработан гербицидный состав для зерновых культур в виде водно-гликолевого раствора диэтилэтаноламинных солей дихлорнитробензойной кислоты и хлорсульфурона, включающий пропи-ленгликоль и этоксилированный эфир сорбитана. Данная композиция позволяет увеличить процент гибели сорных растений на посевах зерновых культур до 85-100 % и при этом обладает очень низкими нормами расхода (150-200 мл/га) и высокой селективностью. В настоящее время этот препарат под названием Фенизан, BP (360+22 г/л) является одним из самых популярных гербицидов в России и применяется ежегодно на площади до 3 млн гектаров.

С целью комплексной защиты зерновых культур создан фунгицидный препарат в форме коллоидной системы на основе пропиконазола для применения на вегетирующих растениях (Титул, ККР (390 г/л)), а также микроэмульсионный препарат на основе тебуконазола (Тебу, МЭ (60 г/л)) для протравливания семян зерновых против почвенной инфекции и головневых заболеваний. В обо-

их случаях получены препаративные свойства, за счет которых достигается максимальная биологическая активность, путем создания коллоидных систем с размером частиц действующих веществ в интервале 10"9-10"7 м.

В частности, в микроэмульсиях данный размер частиц достигается за счет снижения межфазного натяжения до минимальных значений (<102 мН/м). При этом в системе происходит самодиспергирование органической составляющей до названных размеров частиц. Межфазное натяжение снижается с помощью введения в двухкомпоненпгную систему (масло — вода) третьего компонента, который представляет собой смесь двух ПАВ, одно из которых растворимо в воде, а другое в масле. Свободная энергия системы в этом случае становится равной значению, близкому к нулю. По этой причине микроэмульсии, в отличие от обычных эмульсий, являются термодинамически стабильными системами. Еще одно преимущество микроэмульсий заключается в том, что за счет низкого поверхностного натяжения снижается градиент давлений в порах листьев, облегчая проникновение пестицида в растение через поверхность листа. Скорость проникновения повышается также за счет солюбилизации пестицида в растворе ПАВ.

Более того, оказалось, что такие формы препаратов придают действующему веществу дополнительно новый вид активности, в частности активность против фузариоза колоса зерновых в случае препарата Титул, ККР (390 г/л), что не наблюдается в обычных эмульсионных препаративных формах.

С целью получения новых препаративных форм пестицидов пролонгированного действия нами был создан гелеобразующий ингредиент на основе аммонийной соли полуамида сополимера малеинового ангидрида и стирола, редкое шитого этиленгликолем.

Для борьбы с комплексом вредителей практически на всех культурах, возделываемых в России, нами разработана серия инсектицидных препаратов на основе пиретроидов в виде эмульсионных и масляных концентратов с повышенной стабильностью водной эмульсии, высокой биологической активно-

стью при высоких температурах окружающей среды, повышенной прилипаемо-стью к поверхности растений и низкими нормами расхода препаратов. Эти характеристики достигнуты за счет использования составов на основе пиретрои-дов, различных типов индустриальных масел и дополнительного введения в состав этоксилатов жирных спиртов и эмульгаторов на основе алкилбензолсуль-фонатов кальция. В настоящее время наиболее используемыми инсектицидами этого класса являются препараты Фаскорд, Тарзан, Имидор, Шерпа, Эволен и Кинфос.

Создание препаративных форм и расширение ассортимента пестицидов напрямую связано с обеспечением соответствующих производств сырьем и комплексным решением проблем воздействия этих производств на региональные экосистемы с учетом утилизации и переработки сопутствующих продуктов и вредных выбросов. В особенности эти проблемы актуальны для производства действующих веществ пестицидов, технология получения которых влечет за собой образование до 10-20 тонн на тонну целевого продукта жидких, органических и газообразных отходов, требующих утилизации или переработки. Наиболее значительные индексы отходов характерны для многотоннажных фос-форсераорганических пестицидов, которые и в настоящее время составляют более 30 % от объема производства ХСЗР.

Для решения проблем, связанных с переработкой жидких водно-органических отходов в производстве фосфорорганических пестицидов, проведены исследования, которые позволили предложить наиболее универсальные методы утилизации стоков.

Нами разработан способ очистки сточных вод фосфорорганических пестицидов, содержащих примеси действующих веществ эфиров фосфорорганических кислот, алкил- и диалкилтиофосфаты, фенолы. Метод очистки технологичен и включает в себя обработку сточных вод солями металлов (трехвалентного железа, меди, алюминия) при рН =1-4, при атомном соотношении металла к общему количеству фосфора, равном 1 : 3, с последующим нагревом реакцион-

ной массы до 50-100 °С. Образующиеся осадки фосфорсераорганических солей металлов отделяются известными методами. Определяющим параметром осаждения является рН, которое исключает разложение образующихся соединений на исходные продукты и обеспечивает максимальную степень очистки. Эти технологии апробированы на производствах Фталофоса, Карбофоса, Бензо-фосфата, Трихлорметафоса, а также на производстве диэтилгуанидина, полупродукта фосфорорганического инсектицида Актеллик.

Проведенные исследования с учетом принципов экономики природоохранных мероприятий дали возможность создать отраслевую программу во-допотребления и водоотведения промышленных предприятий применительно для производств ХСЗР. Полученные результаты в ряде случаев позволили разработать технологии биохимической очистки сточных вод, что является наиболее экономичным способом утилизации водно-органических отходов. Данные технологии были рекомендованы и применены в производстве гербицида Фе-назон на Волгоградском ПО «Химпром» и в производстве натриевой соли а-цианбензальдоксима, полупродукта инсектицида Фоксим, на Щелковском опытном заводе ВНИИХСЗР. Установлены химические и биохимические параметры переработки сточных вод, а также определены условия биохимической адаптации бактерий к загрязнителям сточных вод, образующихся в данных производствах.

В ряде производств фосфорорганических пестицидов нами разработаны и получили практическое применение технологии очистки сточных вод от хлор-фенолов и нитрофенолов. Технология, апробированная и внедренная нами на Навоийском электрохимическом заводе, основана на непрерывном процессе поликонденсации фенолов с формальдегидом и фильтрации образующихся фе-нолформальдегидных смол на барабанных вакуум-фильтрах. Один из элементов разработанной нами схемы внедрен в промышленных масштабах при непрерывной очистке сточных вод Бензофосфата (Фозалона) с производительно-

стью 15 м3/час. Реализованная технология позволила освоить проектную мощность инсектицида Фозалон в объеме 3500 тонн действующего вещества в год.

Устойчивое производство пестицидов во многом определяется наличием спроса сельскохозяйственного производителя на ХСЗР. Это особенно актуально в настоящее время, когда производство и реализация ХСЗР осуществляются по законам рыночной экономики. Поэтому немаловажным является сотрудничество ЗАО «Щелково Агрохим» с различными регионами России, где открыты его представительства и организована широкая сеть дистрибьюторов. В число таких регионов входит Московская, Ростовская, Оренбургская, Воронежская, Новосибирская, Белгородская, Тюменская область, Алтайский, Краснодарский край, а также Татарстан, Башкортостан, Белоруссия и Казахстан. Активная работа с регионами говорит о заинтересованности, а чаще всего об острой потребности не только в гербицидах, фунгицидах и инсектицидах, но и в роден-тицидах, обеспечивающих сохранность урожая и проведение санитарно-эпидемиологических мероприятий. Мы, проанализировав особенности рынка родентицидов, а именно, отсутствие препаратов для эффективного применения на больших площадях посевов зерновых культур, а также устойчивый спрос и стабильные высокие цены, сосредоточили свои усилия на организации производства этого вида ядохимикатов. Успех работы в данном направлении во многом определяется опытом создания, организации производства и реализации репеллентных и феромонных препаратов.

На первом этапе, изучив опыт производства родентицида дифенацин на предприятии «Олайна-хим» в Латвии и разработки РХТУ им. Д. И. Менделеева по получению этилфенацина, нами были проведены работы по изучению токсикологии, химии, научных основ технологии получения родентицидных препаратов в ряду индан-1,3-диона. Дополнительный интерес при проведении работ в этом направлении определялся тем, что данный класс химических веществ, кроме проявляемой зооцидной активности, может оказаться перспективным для получения препаратов с широким спектром пестицидных свойств.

Глава 2. Перспективные пестициды индан-1,3-д менового ряда 2.1. Формирование ассортимента родентицидов индан-1,3-дионового ряда

2.1.1.0 составе технических родентицидов

Потребность в родентицидах, необходимых в быту, коммунальном и особенно в сельском хозяйстве для защиты посевов, постоянно растет.

Родентициды индан-1,3-дионового ряда (формула 1), несмотря на то что известны уже более двадцати лет, до настоящего времени были недостаточно изучены с точки зрения биологической активности и оптимизации методов синтеза и промышленного производства.

Считается, что еще не один десяток лет эта группа соединений будет максимально востребованной на отечественном рынке родентицидов. Поэтому формирование оптимального ассортимента родентицидов индан-1,3-дионового ряда является актуальной задачей.

В таблице 1 приведены соединения, представляющие практический интерес. Наиболее широко изучены и нашли применение в мировой практике дифе-нацин и хлорфацинон.

Таблица 1

Перечень наиболее важных родентицидов индап-1,3-дионового ряда

Наименование, синонимы К Регистрационный номер САБ

Дифенацин, дифацинон, дифенадион н [82-66-6]

Хлорофацинон, хлорфенацон С1 [3691-35-8]

Фторфенацон р [18928-98-8]

Фентолацин, метилфенацин СНз [7443-17-6]

Этилфенацин С2Н5 [110882-80-9]

Изоиндан, изопропилфенацин 1-С3Н7 [122916-79-4]

К началу наших исследований в этой области, примерно 10 лет назад, наиболее длительную практику применения имел дифенацин латвийского производства, а также в очень ограниченных масштабах этилфенацин и изоиндан (изопропилфенацин) российского производства.

Целью наших исследований явилось создание ассортимента родентици-дов индан-1,3-дионового ряда, организация их промышленного производства в объемах, достаточных для удовлетворения потребностей различных сфер их использования, включая сельское хозяйство.

Для решения этой задачи в течение последних 10 лет ЗАО «Щелково Аг-рохим» проводит исследования по синтезу родентицидов индан-1,3-дионового ряда, а также изучение состава технических родентицидов, разрабатывает промышленные технологические процессы получения этих соединений.

Столь масштабная задача потребовала на первых порах уточнения целого ряда представлений о составе и биологической активности известных технических родентицидов, которые имелись на рынке.

В литературе существует много противоречивых данных относительно биологической активности этих соединений. Причиной этого, как мы предполагали, могли быть различия в степени очистки действующих веществ. Как правило, на стадии синтеза и изучения родентицидной активности исследователи имеют дело с достаточно чистыми кристаллическими веществами. В то же время технические родентициды представляют собой в большинстве случаев плотную не кристаллизующуюся массу, что свидетельствует о ее сложном составе.

Для рассматриваемых продуктов подробная характеристика их состава чаще всего отсутствует. Обычно приводятся температуры плавления для кристаллических веществ, а для многокомпонентных технических продуктов дается содержание основного вещества, которое определяется щелочным титрованием, так как вещества обладают кислым характером. Поэтому сравнительная оценка эффективности различных родентицидов всегда была актуальной.

К началу наших исследований мы не располагали какими-либо литературными данными об использовании такого информативного метода для анализа родентицидов, как метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). На этом этапе основной задачей была разработка методик ВЭЖХ для аналитического контроля состава технических продуктов, в частности этилфе-нацина.

Именно метод ВЭЖХ стал наиболее подходящим, так как технические продукты оказались сложнейшими смесями органических соединений (рис.1). Вначале невозможно было идентифицировать целевые продукты. В дальнейшем, используя комплекс исследований, включая синтез чистых веществ и доказательство их структуры, оказалось возможным идентифицировать действующее вещество этилфенацина.

Оказалось, что это действующее вещество представляет собой смесь ору-то-, мета- и пара-изомеров. На рисунке 2 показана типичная хроматограмма кристаллического этилфенацина, на которой отдельным пикам в порядке выхо-

да с колонки соответствуют приведенные ниже структуры орто-изомера (I), мета-изомера (II) и пара-изомера (III) соединения общей формулы 1.

I-

о

SI «•

2.

С

~Г s

S

«

Рис. 1. Хроматограмма технического этилфенацнна

Рис. 2. Хроматограмма кристаллического этилфенацниа

Структурные формулы этилфенацина

С2Н5

О)

<П)

С2Н5

(Ш)

орто-иэомер

мета-изомер

с2н5

пара-изомер

До внедрения ВЭЖХ как метода анализа технические продукты анализировались методом титрования щелочью, так как они обладают кислым характером из-за наличия енольной формы. Естественно, что при таком анализе титрованию подвергается вся сумма енольных соединений. Содержание основного вещества в техническом продукте, определенное методом титрования, может значительно отличаться от содержания суммы изомеров, определенного методом ВЭЖХ.

В таблице 2 указаны составы технических продуктов, полученных нами в производственных условиях, и выведен коэффициент К, отражающий отношение двух показателей качества.

Таблица 2

Состав технических продуктов

Родеитипид о- изомер, м-изомер, п- изомер, Сумма изомеров, Дифе-нацин, Метод титрования, Коэффициент К

% % % % %

Метилфенацин 14,41 3,08 43,60 61,09 0,12 79,7 1,30

Этилфенацин 8,58 5,00 30,74 44,32 1,22 81,3 1,83

Изопропилфе-нацин 8,67 9,87 26,34 44,88 1,27 76,7 1,71

Сумма изомеров в изученных нами коммерчески доступных образцах технического этилфенацина оказалась на более низком уровне, чем это можно видеть в таблице 2 для наших продуктов. Например, продукт, произведенный в ГИТОСе, содержал всего 16 % смеси изомеров. В то же время, по данным щелочного титрования, он содержал 80 % основного вещества. Соответственно, коэффициент К для этого продукта составляет величину 5.

Технические продукты чаще всего представляют собой вязкую, плохо кристаллизующуюся массу, из которой предпочитают не выделять кристалли-

ческое вещество, так как это связано с усложнением технологии и потерями продукта. В тех же случаях, когда проводят кристаллизацию, наблюдается изменение соотношения изомеров, так как изомеры кристаллизуются по-разному.

В таблице 3 приведены данные об изменении этого соотношения, полученные нами для трех родентицидов.

Таблгща 3

Соотношение изомеров в реакционных массах и кристаллических продуктах

Родеитицид Соотношение изомеров в Соотношение изомеров в кри-

реакционной массе, весовое сталлическом продукте,

весовое

орто- мета- пара- орто- мета- пара-

Бромфацинон 0,13 0,08 1 0,01 0,02 1

Фторфацинон 0,16 - 1 0,09 1

Изо пропил фе-нацин 0,34 0,38 1 0,28 0,06 1

Естественно, возникает вопрос о вкладе различных структур в биологическую активность технического продукта, так как именно сложный состав технических продуктов является причиной отличий в биологической активности, казалось бы, одних и тех же родентицидов. Поэтому уже на первом этапе работы нами было решено в роли главного показателя качества технического продукта принять содержание суммы изомеров целевого вещества, которое определяется методом ВЭЖХ. Затем этот показатель был внесен в нормативную документацию, в частности в технические условия на целевые действующие вещества и препаративные формы. Правильность такого подхода к оценке качества промышленного продукта была затем подтверждена изучением сравнительной биологической активности достаточно чистых кристаллических веществ и технических продуктов.

Данные, полученные для этилфенацина и изопропилфенацина, приведены в таблице 4.

Таблица 4

Биологическая активность кристаллических веществ и технических продуктов

Вещество дд», мг/кг Отношение состава, 100 % / %«,. Отношение активности ЛДя^/ЛДи^

Этилфенацин 100 % (сумма изомеров) 0,80 ±0,11 -

Этилфенацин 54 % (титрование), 35 % (сумма изомеров) 2,20 ±0,34 1,85 2,85 2,75

Изопропилфенацин 100 % (сумма изомеров) 0,68 ± 0,04 - -

Изопропилфенацин 55 % (титрование), 35 % (сумма изомеров) 1,96 ±0,33 1,82 2,86 2,88

Из таблицы видно, что соотношение состава и активности достаточно хорошо коррелируется, если учитывать данные ВЭЖХ, и не коррелируется, если учитывать данные по титрованию. На этом основании мы подтвердили свой вывод о том, что биологическая активность технического продукта определяется суммой активных изомеров ацетияиндандиона. Прочие же, титруемые щелочью вещества кислого характера, скорее всего, являются балластом, не обладающим биологической активностью, либо последняя существенно ниже, чем активность изомеров целевого вещества.

2.1.2. О причинах многокомпонентного состава технических родентицидов

В предыдущем разделе было показано, что сумма изомеров целевого вещества и сумма титруемых соединений существенно отличаются. Ниже приводятся схемы, частично объясняющие причины такого многообразия компонентов технических продуктов.

Синтез ацетилиндандионов включает хлорирование метилбензилкетона, алкилирование алкилбензолов хлорфенилацетоном и конденсацию полученных при этом 1,1-диарилацетонов с диметилфталатом. Основной путь синтеза отражен на схеме 1.

Схема 1

Последовательность синтеза замещенных ацетилиндан-1гЗ-дионов

Так как алкилирование алкилбензолов в присутствии хлористого алюминия протекает не только в пара-положение, но также и в орто- и мета-положения, на этой стадии получается смесь изомеров 1,1-диарилацетонов. Поскольку выделить из этой смеси пара-изомер невозможно, вся эта смесь поступает на следующую стадию с диметилфталатом. В результате конденсации Кляйзена образуется смесь изомеров с преобладанием пара-изомера. В таблице 5 приведены данные о процентном соотношении изомеров в ряде родентицидов относительно суммы изомеров, принятой за 100 %.

Таблица 5

Процентное содержание изомеров в ряде родентицидов*

Родентицид орто-изомер мета-изомер пара-изомер

Метил фенацин 23,6 % 5,0 % 71,4 %

Этилфенацин 19,4% 11,3% 69,3 %

Изопропилфенацин 19,3 % 22,0 % 58,7 %

сумма изомеров -100 %

Содержание же суммы изомеров целевого продукта, как следует из схемы 1, находится в лучшем случае на уровне 60 %.

Вторая группа соединений, после целевого вещества, также по своей структуре является соединениями индан-1,3-дионового ряда, но только более сложной структуры. Эти соединения содержат в качестве заместителей в арильном радикале не одну алкильную группу, а несколько. Причина этого заключается в побочной реакции диспропорционирования.

Под влиянием хлористого алюминия на стадии синтеза 1,1-диарилацетонов алкилбензолы не только алкилируются, но и подвергаются переалкилированию и дезалкилированию. В результате в реакционной массе наряду с исходными алкилбензолами оказываются бензол, диалкилбензолы, триалкилбензолы, полиалкилбензолы. В таких алкилбензолах, как изопропил-бензол, могут происходить процессы изомеризации в изопропильной группе.

Вся гамма образующихся полиалкилбензолов реагирует с хлорфенилаце-тоном и дает сложную смесь 1,1-диарилацетонов. Далее она поступает в реакцию конденсации наряду с целевыми диарилацетонами и дает целый спектр ацетилиндандионов более сложной структуры, чем целевые. Содержание таких соединений оценивается как разница между анализом технического продукта титрованием и методом ВЭЖХ и составляет около 20 %. Процессы, приводящие к образованию этой группы соединений, представлены на схеме 2.

Схема 2

Схема образования побочных продуктов в синтезе ацетилиндан-1,3-диоиов

СНз -1-т-О

АКЬ ¿, \=/ 9

Кл

р смесь

СНз—С—■—Р \\

гомологов

СН, ^Яп

С2Н5 _

¡-СзН, СНз—С-пг-/ ^

О

20 % реакционной ыассы

Дифенацнн

Соединения этой группы содержат несколько алкильных заместителей, отделяются от целевых изомеров с помощью ВЭЖХ, но титруются, как все ацетил индандионы.

Наконец, наличие в техническом родентициде еще 20 % веществ нейтрального характера, которые не титруются щелочью, можно объяснить гипотетически, если представить их как продукты конденсации Кляйзена нециклического строения, например, в соответствии со схемой 3.

Схема 3

Реакция образования побочных продуктов нециклического характера

О О

СООСНз

■СООСНз

+ 2 СН3-

О

1

Аг

Аг

1Т

Я

Аг

Аг

Аг

О

О Аг

Рассматривая группу соединений ацетилиндандионовой структуры, которые не являются целевыми продуктами, но при этом неизбежно образуются в ходе синтеза, мы задались вопросом их влияния на биологическую активность технического родентицида.

С этой целью нами был осуществлен синтез соединений, в которых один из арильных радикалов содержал бы две или три метальные группы. С одной стороны, такие соединения не были описаны в литературе, и нам представлялось интересным осуществить их синтез и изучить родентицидную активность. Тем более что исходными соединениями для этих синтезов служат такие доступные алкилбензолы, как изомеры ксилола, псевдокумол, мезитилен. С другой стороны, такие ацетилиндандионы можно рассматривать как модели группы соединений, которые неизбежно побочно образуются в ходе синтеза.

В приведенной ниже таблице 6 представлены результаты синтеза 1-(ди-или триалкил)-фенил-1-фенилацетонов и соответствующих 2-[(ди- или триал-кил)фенилацетил]-индан-1,3-дионов, а также ЛД50 для синтезированных соединений.

Таблица б

Результаты синтеза 1 -(ди- или триалкил)фенил-1-фенилацетонов и соответст-

вующих 2-[(дн- или триалкил)фенилацетил]-индан-1,3-дионов

Алкил-бензолы 1-(алкилфенил)-1-феннлацетопы 2-[(ал кил фенил )фснил-ацетил]-нндан-1,3-дионы ЛДзд мг/кг (для крыс)

о- ксилол 1 -(диметил фенил)-1 -фенилацетон по20= 1,5740 2-[(диметил фенил )фенил-ацетил]-индан-1,3-дион 2 изомера по ВЭЖХ Тпя.= 137-138 °С 16,1 ± 1,9

п-ксилол 1-[(2-,5-диметил)фения]-1-фенилацетон ТП1.= 66-67,5 °С 2-[(2-,5-димегилфенил)фенил-ацетил]-индан-1,3-дион 1 изомер по ВЭЖХ ТПЛ.= 150°С 258 ±27,8

лс-ксилсш 1 -[(2-,4-диметил)фешш]-1-фенилацетон Тт. = 52-53 °С 2-[(2-,4-диметил фенил )фенил-ацетил1-индан-1,3-дион 1 изомер по ВЭЖХ Тщ, = 147-152 °С 300 ±4,3

псевдо-кумол 1 -(триметилфенил)-1 - фенилацетон пв20= 1,5700 2- [(триметилфенил)фенил-ацетил]-индан-1,3-дион 2 изомера по ВЭЖХ 1™.= 161-162 °С >200,0

мезити-лен 1 -[(2-,4-,6-триметил)фе-нил]-1 -фенилацетон ТЮ1. = 82-83 °С 2-[(2-,4-,6-триметилфенил)фе-нилацетил]-индан-1,3-дион 1 изомер по ВЭЖХ Тпл.» 188-190 °С 280 ±25,2

Соединения на основе и-ксилола, л<-ксилола и мезитилена представляли собой индивидуальные изомеры. Соединения на основе о-ксилола и псевдоку-мола оказались смесями изомеров. На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что соединения на основе диметил- и триметилбен-

золов получаются в виде индивидуальных изомеров, за исключением тех случаев, когда имеет место орто-расположение метальных групп в исходном ал-килбензоле (псевдокумол, орто-ксилол). В этом случае соединения получаются в виде двух изомеров.

Как видно из полученных данных, большинство этих соединений на два порядка менее токсичны, чем этилфенацин или изопропилфенацин. Поэтому присутствие их в технических продуктах должно понижать эффективность препарата. Это одна из причин разброса токсикологических данных при испытаниях технических родентицидов, полученных различными исследователями или производителями.

Эти соединения обладают кислым характером, определяются вместе с активными изомерами щелочным титрованием и являются, по сути, балластными примесями, которые практически не оказывают влияния на токсичность препарата.

2.1.3. Токсикологические испытания родентицидов

Для формирования ассортимента родентицидов особенно необходимо проведение сравнительных испытаний всего спектра важных в практическом отношении соединений. Для того чтобы исключить влияние методологического фактора, все испытания были проведены по единой методике фирмой «Арата-мус». Исследуемые соединения, как известные, так и впервые синтезированные, были количественно охарактеризованы с точки зрения их изомерного состава.

Ниже изложены основные принципы этих испытаний, а результаты с подробными характеристиками приведены лишь для нескольких новых соединений в сравнении с известными родентицидами и представлены в таблице 7.

Токсичность и опасность препаратов определяли по общепринятым в токсикологии методикам. Использовали также клинические и патологоанато-мические методы исследований.

Опыты проводили на самцах белых крыс весом 200-220 г. Подопытных разделили на испытуемые группы и одну контрольную группу по 6 животных в каждой. Животным испытуемых групп вводили per os определенные дозы препаратов в виде 0,01-1,00 % растворов в растительном масле. В каждом опыте испытывали не менее 4-5 доз химических веществ. За подопытными животными вели наблюдение в течение 2-3 недель.

Расчет среднесмертельной дозы (ЛД50) проводили по методу Кербера в модификации В. Б. Прозоровского.

Для характеристики опасности развития острого смертельного отравления определяли зону летальности (Z) в виде отношения вероятностных величин ЛД84/ЛД16 и функцию угла наклона прямой смертельных доз к оси абсцисс (S):

Для вычисления скорости развития интоксикации определяли время гибели 50 % животных (ТЕ50) с помощью расчетно-графического метода.

В результате проведенных исследований отмечались клинические и пато-логоанатомические изменения в органах и тканях подопытных животных. На вторые сутки после введения антикоагулянтов у животных наблюдалось повышение температуры с постепенным уменьшением на 4—5 сутки до нормы и ниже. При развитии признаков отравления отмечали угнетение, взъерошенность шерстного покрова, подкожные кровоизлияния и кровотечения из естественных отверстий.

При патологоанатомическом вскрытии у павших животных наблюдались кровоизлияния в паринхему легких, геморрагический выпот в грудную полость. В печени преимущественно отмечали анемию. Селезенка была набухшей, гипе-

2

ремированной. В других органах видимые изменения отсутствовали. Получены следующие данные, которые представлены в таблице 7.

Таблица 7

Токсикологические данные некоторых родентицидов индан-1,3-дионового ряда

Параметры Аг 1Л>5. 1Л>М Щи г=иуи)я в ТЕ», часов

»ф С1 1,5 ± 0,4 0,5 4,7 9,4 3,1 144

"ф сн3 0,85 ±0,08 0,65 1,3 2,1 1,4 168

сн, 300 ±4,3 210 410 1,9 1,4 48

«¿г- сн^ 258 ± 27,8 130 350 2,7 1,7 60

1) Для хлорфацинона ЛДз0 составила 1,5 ± 0,4 мг/кг. Согласно методическим рекомендациям,* препарат следует отнести к чрезвычайно опасным веществам группы А (1 класс опасности). ЛД16 и ЛДм соответственно равны 0,5 и 4,7 мг/кг. Зона летальности (Ъ) и функция угла наклона прямой смертельных доз к оси абсцисс (Б) составили соответственно 9,4 и 3,1. Полученные данные свидетельствуют о достаточно высокой степени опасности препарата. Среднее время гибели животных (ТЕз0) 144 часа, что указывает на высокую степень кумуляции препарата.

Методические рекомендации по оценке эффективности, токсичности и опасности родентицидов. М., 1995. -Утв. Минздравом РФ № 01-19/127-17 от 29.12.1995.

2) Для фентолацина среднелетальная доза для крыс составила 0,85 ± 0,08 мг/кг, а ЛД)6 и ЛД м составили 0,65 и 1,3 мг/кг соответственно. Эти данные указывают на то, что препарат относится к чрезвычайно опасным соединениям группы А (1 класс опасности). Зона летальности (7.) - 2,1 и функция угла наклона (Б) - 1,4 указывают на чрезвычайную опасность острого смертельного отравления веществом. Среднее время гибели (ТЕ5о) составило 168 часов, что говорит о высокой степени кумуляции данного вещества.

3) Для препарата на основе мета-ксилола среднелетальная доза ЛД50 составила 300,0 ± 4,3 мг/кг, ЛД16 и ЛДз4 соответственно 210,0 и 410,0 мг/кг. Зона летальности (2) - 1,9 и функция угла наклона прямой смертельных доз к оси абсцисс (8) - 1,4. Из приведенных данных следует, что препарат относится к умеренно опасным веществам (III класс опасности), однако обладает чрезвычайной опасностью острого смертельного отравления. Этот показатель обратно пропорционален ширине зоны летальности. Среднее время гибели крыс (ТЕ30), равное 48 часам, характеризует препарат как яд острого действия.

4) Для препарата на основе пара-ксилола ЛД50 составила 258,0 ± 27,8 мг/кг. Методом пробит-анализа определили, что ЛД16 и ЛДм составили соответственно 130,0 и 350,0 мг/кг, что позволило отнести препарат к умеренно опасным соединениям (Ш класс опасности). Зона летальности (Т) оказалась равна 2,7 и функция угла наклона (Б) - 1,7. Среднее время гибели (ТЕ50) -60 часов.

Из этих данных следует, что наиболее токсичными являются соединения, имеющие один заместитель в пара-положении (хлорфацинон и фентолацин). В сравнении с ними соединения с двумя заместителями имеют более низкую токсичность.

По той же методике были испытаны все практически важные действующие вещества. Для этого был осуществлен синтез таких действующих веществ, как дифенацин, хлорфацинон, бромфацинон, фторфацинон, фентолацин, этил-фенацин, изопропилфенацин. При этом этилфенацин и изопропилфенацин ис-

пытывались не только как кристаллические вещества, но и как выпускаемые на предприятии ЗАО «Щелково Агрохим» технические продукты.

Характеристики препаратов по содержанию основного вещества и полученные токсикологические данные приведены в таблице 8.

Таблица 8

Характеристики и ЛДя полученных родентицидов иидан-1,3-дионового ряда

Соединение Характеристика соединения ЛДл, мг/кг

Дифенацин кристаллический - 95 % 3,3 ± 0,35

Хлорфацинон кристаллический 98 % л-изомера - 93 % 0-изомера - 5 % 1,5 ±0,4

Бромфацинон кристаллический - 99,3 % л-изомера - 96,5 % 2,7 ±0,5

Фторфацинон кристаллический - 99,7 % л-изомера - 91,7 % оизомера - 8 % 6,7 ± 0,7

Фентолацин кристаллический - 98 % л-изомера - 90 % о-изомера - 5 % ж-изомера - 3 % 0,85 ±0,08

Этилфенацин кристаллический - 94 % л-изомера - 67 % о- изомера —15 % л«-изомера —12 % 0,8 ± 0,11

Этилфенацин техн. технический жидкий продукт -54%- по данным титрования; 35,4 % - сумма изомеров по данным ВЭЖХ л-изомера - 23,5 % о-изомера - 7,6 % л<-изомера - 4,3 % 2,2 ± 0,34

Изопропилфенацин кристаллический - 98 % л-изомера - 98 % 0,68 ± 0,04

Изопропилфенацин техн. технический жидкий продукт 55 % -по данным титрования; 37 % - сумма изомеров по данным ВЭЖХ л-изомера - 21,5 % о-изомера - 7,3 % м-изомера - 8,2 % 1,96 ±0,33

МС НАЦИОНАЛ' < БИБЛИОТЕКА С-Петербург Ов 300 акт

Рассматривая эти результаты не только с позиции токсикологических показателей препаратов, но и с позиции технологичности процессов их получения, можно выделить дифенацин, метилфенацин, этилфенацин и иэопропилфе-нацин.

В технологическом процессе родентицид дифенацин получается сразу как кристаллический продукт, что создает определенные трудности в технологии, тогда как метилфенацин, этилфенацин и изопропилфенацин достаточно удобно получаются в виде жидких и хорошо растворимых в подсолнечном масле продуктов.

Таким образом, ассортимент родентицидов из группы ацетил и н дандио-нов, на наш взгляд, может включать такие три родентицида, как метилфенацин, этилфенацин и изопропилфенацин. Данные продукты получаются по единой технологической схеме, внедренной на предприятии ЗАО «Щелково Агрохим». Отличия в схемах состоят только в использовании в качестве сырья различных ароматических углеводородов, таких как толуол, этилбензол и изопропилбен-зол.

2.1.4. Технологические аспекты производства

Выводы, к которым мы пришли на этапе изучения состава технических родентицидов, были учтены при разработке технологии производства.

Повышение содержания смеси изомеров в технических продуктах путем кристаллизации возможно, однако это приводит к значительным (до 50 %) потерям целевых веществ, что не технологично. Этот прием можно использовать для специальных случаев, но более технологично выпускать смесевой технический продукт.

Поскольку состав технического родентицида определяется составом промежуточного 1,1 -диарилацетона, очень важно получать его максимально одно-

родным по составу. С этой целью нами был предложен усовершенствованный способ получения 1,1 -диарилацетонов.

Известный метод их получения основан на взаимодействии по Фриделю -Крафтсу 1-бром-1-фенилацетона с ароматическими углеводородами в присутствии безводного хлористого алюминия. Так, 1,1-дифенилацетон получают, прибавляя 1 -бром-1 -фенилацетон к суспензии хлористого алюминия в кипящем бензоле. При этом хлористый алюминий берется с двойным избытком по отношению к 1 -бром-1 -фенилацетону. В столь жестких условиях процесс сопровождается сильным осмолением и выход достигает лишь 53-57 %.

Методика, близкая к изложенной, была использована разными авторами для получения целого ряда диарилацетонов общего строения:

СН3СОСН(СбН5^бН4 Я,

где Я = С1, Вг, Б, СНз.

Лучших результатов добились после замены малоустойчивого 1-бром-1-фенилацетона на 1-хлор-1-фенилацетон. Прибавляя раствор последнего в бензоле к суспензии хлористого алюминия в кипящем бензоле, А. К. Арен с сотрудниками получили 1,1-дифенилацетон с выходом 95 %. В этих же условиях на основе хлорбензола, толуола и этилбензола получены 1-фенил-1-(хлор)фенил- и 1 -фенил-1 -(метил )фенилацетоны, а также 1-фенил-1-(этил)фенилацетон с выходами 77,70,4 и 67 % сбответственно.

Как известно, алкилбензолы под действием хлористого алюминия претерпевают изомеризацию, дезалкилнрование или переалкилирование. Неудивительно, поэтому, что, например, процесс алкилирования этилбензола, по данным ГЖХ, сопровождается образованием целого ряда побочных продуктов, в частности, образуется до 8 % 1,1-дифенилацетона и порядка 40 % других примесей. Еще ниже выход целевого продукта в случае кумола, так как изопро-пильная группа в присутствии хлористого алюминия особенно лабильна. При наработке родентицида изопропилфенацина в цеховых условиях получать ис-

ходный 1-фенил-1-(изопропил)фенилацетон известными методами оказалось вообще затруднительно из-за сильного осмоления реакционной массы.

Нам удалось исключить указанные побочные превращения, изменив порядок проведения реакции и используя эквимолярные количества хлористого алюминия по отношению к алкилирующему агенту. Усовершенствованная методика получения 1-фенил-1-(алкил)фенилацетонов заключается в том, что процесс проводят в две стадии (схема 4).

Схема 4

Стадии получения 1-фенил-1-(алкнл)фенилацетонов

Я

Вначале получают комплекс 1 -хлор-1 -фенилацетона с хлористым алюминием, а затем его вводят во взаимодействие с алкилбензолом. Реакцию проводят в гомогенной среде, в растворе хлористого метилена или другого галоге-нуглеводорода. Указанный комплекс получают, прибавляя раствор 1-хлор-1-фенилацетона в хлористом метилене к суспензии хлористого алюминия в этом же растворителе при охлаждении. Смесь перемешивают около 1 часа при температуре 20-30 °С до полного исчезновения осадка хлористого алюминия. К полученному раствору комплекса постепенно добавляют избыток ароматического углеводорода и реакционную массу перемешивают 3—4 часа, постепенно повышая температуру до 50-60 °С. Выделение хлористого водорода начинается при температуре выше 30 °С. После охлаждения и обычной обработки получа-

ют 1-фенил-1-(алкил- или галоид)фенилацетоны с выходом 67-88 %, в зависимости от углеводорода.

Такой порядок проведения процесса решает сразу несколько проблем.

Во-первых, связывание хлористого алюминия в прочный комплекс с 1-хлор-1-фенилацетоном (процесс идет с большим тепловым эффектом) отнимает у хлористого алюминия значительную долю активности и снижает способность вызывать побочные реакции. Получаемый по этой методике 1 -фенил-1-(этил)фенилацетон содержит 95 % основного вещества. Во-вторых, облегчается контроль над протеканием процесса. Известно, что алкилирование по Фри-делю - Крафтсу является трудно контролируемым процессом, особенно при проведении его в промышленном масштабе. Поскольку реакция идет с большим выделением тепла и газообразного хлористого водорода, возможны выбросы реакционной массы. Стадия получения комплекса проходит без выделения газов, а выделяющееся при этом тепло легко снимается охлаждением реактора или уменьшением скорости подачи алкилирующего агента. Вторая стадия процесса, сопровождающаяся выделением хлористого водорода и идущая практически без теплового эффекта, наоборот, требует нагревания, что также легко регулировать.

Использование хлористого алюминия в эквимолярном количестве, без избытка, само по себе ведет к снижению количества отходов и степени осмоле-ния реакционной массы, повышению выхода целевого продукта и его качества. По указанной методике нами получены диарилацетоны на основе десяти различных ароматических углеводородов. Результаты опытов приведены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты опытов по получению диарилацетонов

Исходный углеводород И (основной нзомер) Выход, % Массовая доля изомеров, % Т. кип., 4С/ 1 мм. рт.ст. „ и По или Т„л

Толуол 4'-СН3 68,3 30,8 66,9" 150-154 1,5714

Этилбензол 4'-С2Н5 85,7 32,4 62,8 158-163 1,5662

Кумол 4'-изо- с3н7 66,9 19,8 21,2 51,4 156-162 1,5600

о-ксилол 3',4'-СНз6 67,2 0,35 98,0 160-165 1,5740

Л/-КСИЛОЛ 2',4'-СН3в 76,7 16,9 1,3 79,7 142-150 52-53 (гексан)

и-ксилол 2',5'-СН3 78,3 97,2 147-157 66-67,5 (гексан: СН2С12)

Мезитилен 2',4',6'-СН3 76,4 99,0 156-161 82-83 (гексан)

Псевдокумол 2',4',5'-СНз6 82,1 0,6 97,3 175-180 1,5700

Анизол 4'-ОСНз* 88,3 10,6 80,3 220-230* -

Хлорбензол 4'-С1 84,1 10,1 88,4 163-168 1,5789

а - массовая доля изомеров дается в порядке их выхода на хроматограмме;

б - соединения синтезированы впервые, их строение подтверждено спектрами ПМР;

в-

после вакуумной перегонки - стеклообразный продукт.

Предложенное усовершенствование внедрено в технологический процесс получения 1-фенил-1-изопропилфенилацетона.

На схеме 5 отражен весь технологический процесс получения ацетилин-дандионов, начиная с переработки метилбензилкетона.

Метилбензилкетон хлорируется хлористым сульфурилом в отсутствии растворителя до хлорфенилацетона. Далее в соответствии с приведенным выше усовершенствованием из хлорфенилацетона, через его комплекс с хлористым алюминием в хлористом метилене, а также из алкилбензола получают 1,1-диарилацетон. Затем сложноэфирной конденсацией 1,1-диарилацетона с диме-тилфталатом в присутствии метилата натрия получают ацетилиндандион в виде натриевого производного. Последнее разрушают путем обработки соляной кислотой и продукт реакции экстрагируют. После отгонки растворителей получают технический продукт.

Несмотря на то что в основе технологического процесса получения аце-тилиндандионов лежит хорошо известная сложноэфирная конденсация Кляйзе-на, промышленное освоение производства ацетилиндандионов было связано с использованием целого ряда технологических приемов, без которых эффективно работающее производство вряд ли было бы создано.

Особенностью арилзамещенных ацетилиндан-1,3-дионов является то, что они получаются с невысокими выходами (в пределах 35 %) в виде смеси изомеров, которая плохо кристаллизуется, и кристаллические продукты реакции сложно отделить от жидких исходных и побочных продуктов без существенных потерь в выходе.

Поэтому чаще всего такие арилзамещенные ацетилиндандионы, как этил-фенацин, метилфенацин (фентолацин), изопропилфенацин (изоиндан), хлорфацинон, получают в виде сложных смесей, в которых (без учета растворителей) содержание суммы изомеров не превышает 60 %. Около 20 % составляют изомеры различных гомологов этих соединений. Остальное - вещества нейтрального характера и неустановленного строения.

Путем кристаллизации технических продуктов из ацетона, уксусной кислоты, изопропанола, диэтилового эфира можно получить кристаллические вещества. Содержание суммы изомеров таким образом можно увеличить примерно до 95 %. Однако практически этот прием использовать нецелесообразно из-за потерь продукта в маточнике, которые могут достигать 50 %.

Единственный представитель ацетилиндандионов, который легко получить в кристаллическом виде, - это дифенацин, так как процесс получения не осложнен образованием изомеров.

Причины, по которым образуются смеси изомеров арилзамещенных ацетилиндандионов, рассмотрены нами выше. Алкилирование толуола, этилбензо-ла, кумола, хлорбензола а-хлорфенилацетоном идет в орто-, мета- и пара-положения этих замещенных бензолов.

В результате получают практически неразделимую смесь замещенных 1,1 -диарилацетонов, которая и поступает на стадию сложноэфирной конденсации. Процесс алкилирования алкилбензолов в присутствии безводного хлористого алюминия по реакции Фриделя - Крафтса осложнен еще и тем, что в нем имеют место реакции переалкилирования и изомеризации. В итоге число алки-лируемых алкилбензолов возрастает, и набор продуктов реакции, то есть диа-рилкетонов, становится более сложным, чем просто смесь орто-, мета- и пара-изомеров.

По этой причине на следующей стадии сложноэфирной конденсации число продуктов реакции, ацетилиндандионов, также возрастает. С целью снижения степени побочных реакций изомеризации и переалкилирования и получения более однородной реакционной массы нами был предложен прием, с помощью которого получают комплекс хлористого алюминия с а-хлорфенилацетоном, о чем подробно было сказано выше.

Схема 5

Принципиальная технологическая схема

Таким образом ослабляется изомеризующее и переалкилирующее действие хлористого алюминия на алкилбензолы. Это приводит к более простым реакционным смесям орто-, мета- и пара-изомеров 1,1-диарилацетонов и в последующем - к более простым смесям ацетилиндан-1,3-дионов.

Этот технологический прием внедрен и полностью себя оправдал в технологии получения изопропилфенацина. Такой вариант проведения реакции Фриделя — Крафтса позволил отказаться от дозирования безводного хлористого алюминия в реактор в течение довольно длительного времени. Следует отметить, что дозирование порошка хлористого алюминия представляет собой непростой на практике прием. В случае же предварительного получения комплекса хлористый алюминий загружается в реактор сразу, а дозируются только жидкие компоненты, что значительно проще.

Сложноэфирная конденсация 1,1-диарилацетона с диметилфталатом проводится в присутствии алкоголята натрия в инертном растворителе при постоянной отгонке выделяющегося метанола. Это очень сложный в технологическом отношении процесс. Во-первых, алкоголяты натрия хорошо растворимы в спиртах, но спирты не могут служить средой для проведения конденсации. Углеводороды, наиболее подходящие для удаления выделяющегося спирта, не растворяют алкоголяты натрия. Продукт реакции, ацетилиндан-1,3-Дион, как вещество кислого характера образует соль с алкоголятом натрия, которая не растворяется в углеводородах. Таким образом, процесс приходится вести в различных условиях: вначале в растворе, а к концу процесса - в гетерогенной фазе. Поэтому очень важным является соотношение компонентов, выбор алкоголята, способ дозировки алкоголята, выбор углеводорода, временные и температурные рамки процесса

Нами было предложено дозировать алкоголят натрия в виде спиртового раствора в реакционную смесь, содержащую два реагирующих компонента. В этом случае основное время процесса реакционная масса остается гомогенной, если температуру массы поддерживать в пределах 100-120 °С. При этом спирт-

растворитель и выделяющийся спирт легко отгоняются с углеводородом в виде азеотропной смеси.

Если в качестве углеводорода используется ксилол, то его отгонка незначительна и объем реакционной массы остается практически постоянным.

Так как сложноэфирная конденсация проводится в абсолютных условиях, лучше всего использовать коммерчески доступный 20 % раствор метилата натрия в метаноле.

Для соблюдения абсолютных условий в ходе конденсации из загруженной в реактор смеси диметилфталата и ксилола отгоняется часть ксилола. Тем самым осушается диметилфталат, ксилол, реактор и все коммуникации, связанные с реактором. Исходный диарилацетон по технологии получается уже в абсолютированном виде.

Обработка реакционной массы после проведения конденсации должна быть технологичной и приводить к достаточно чистому продукту.

Технологичным оказался вариант, согласно которому реакционную массу, охлажденную до 70-80 °С, обрабатывают вначале водой. При этом продуют реакции в виде натриевой соли осаждается, а ксилольный слой отделяется. Этот ксилольный слой концентрирует в себе органические вещества некислого характера. Это могут быть исходные реагенты, продукты их нецелевого превращения. Верхний, ксилольный, слой отделяется декантацией, а нижний, водно-продуктовый, освобождается от потенциальных примесей. Далее к водно-продуктовому слою прибавляют соляную кислоту для выделения продукта реакции в свободном виде и экстрагент для экстракции этого продукта реакции. В качестве экстрагента целесообразно использовать хлороформ, который хорошо растворяет ацетилиндандионы и слабо растворяет фталевую кислоту, образующуюся из-за частичного гидролиза диметилфталата. Вся масса отфильтровывается от фталевой кислоты, затем отделяется хлороформный экстракт, который поступает на выделение продукта.

В процессе поиска оптимального количества катализатора нами было найдено, что при определенном соотношении метилата натрия (от 1,15 до 1,5 моля на моль диарилацетона) гидролиз диметилфталата происходит в минимальной степени и не возникает необходимости в стадии фильтрации от фтале-вой кислоты. При указанном соотношении метилата натрия улучшаются и технико-экономические показатели процесса. В начале освоения технологии мы использовали соотношение диарилацетон : алкоголят натрия, равное 1 : 2,34. Алкоголят натрия является дорогим сырьем, поэтому снижение его расхода весьма актуально.

Экстракт, который поступает на стадию выделения целевого продукта, содержит до 12 % ацетилиндандиона. Но кроме хлороформа он содержит ксилол, который не удается отделить полностью на соответствующей стадии.

Ксилол, если его полностью не отделить, может придавать неприятный запах продукту. Нами был предложен вариант, согласно которому после отгонки основной части хлороформа в реакционную массу добавляется подсолнечное масло. Затем отгонка продолжается - вначале при атмосферном давлении, затем в вакууме до 50 мм рт. ст. При температуре 130-135 °С в течение 2-3 часов удаляются остатки ксилола до содержания их не более 0,4 %. Это количество ксилола не улавливается органолептически на фоне интенсивного запаха продукта. Данный прием позволил также решить проблему выгрузки продукта из реактора. Дело в том, что если из экстракта просто удалить все растворители, то продукт будет представлять собой карамелеподобную массу, затвердевающую при охлаждении, с содержанием соединений кислого индандионового характера порядка 80 %. С такой массой невозможно проводить дальнейшие манипуляции, такие как затаривание, расфасовка, приготовление препаративных форм. Но если в экстракт добавить подсолнечное масло, то после удаления всех растворителей продукт остается жидким и подвижным, даже при комнатной температуре. При этом содержание смеси изомеров действующих веществ находится на уровне 30-35 %. Поэтому технические продукты этилфенацин, изо-

пропилфенацин содержат около 30 % подсолнечного масла и в таком виде освоены в промышленном производстве.

Аналогичные решения используются в технологических процессах получения метилфенацина (фентолацина) и хлорфацинона.

Таким образом, предложенные варианты проведения отдельных стадий получения технических продуктов ацетилиндандионов позволили в конечном счете поставить производство родентицидов индандионового ряда на промышленную основу по универсальной схеме.

2.2. Метипбензилкетон: теоретические и технологические основы производства

Одним из основных полупродуктов в синтезе замещенных 2-аце'1илиндан-1,3-дионов является метилбензилкетон (МБК). На основе МБК также получают различные лекарственные препараты и витамин В 12.

Существует множество методов получения МБК. Так, например, его можно получать при взаимодействии фенилацетилхлорида и диметилцинка или гидролизом фенилацетоуксусного эфира. Для промышленного получения МБК использовался метод, основанный на взаимодействии хлористого ацетона и бензола в присутствии хлористого алюминия (реакция Фриделя - Крафтса). Так как этот метод связан с применением сильного лакриматора — хлористого ацетона, а также имеет невысокие выходы, на начальном этапе в промышленное производство нами был внедрен способ получения МБК из цианистого бензила.

Метод получения МБК из цианистого бензила представляет собой последовательное взаимодействие его с этиловым эфиром уксусной кислоты в присутствии этилата натрия с получением фенилацетоацетонитрила при промежуточном образовании натриевой соли фенилацетоацетонитрила:

CHfN СН3СООС2Н5, CjHjONa

J] —ONa СН,

CN СН3СООН

80-85 °С

з

Затем полученный фенилацетоацетонитрил подвергается кислому гидролизу и последующему термическому декарбоксилированию с выделением

МБК. Данный процесс был реализован в производственных условиях на ЗАО «Щелково Агрохим».

Недостатки этого метода связаны с тем, что в процессе кислого гидролиза используется большой избыток серной кислоты, требующий последующей нейтрализации. В результате количество водно-солевых отходов превышает 30 тонн на тонну конечного продукта. Рассматриваемая технология базируется на применении крупногабаритного емкостного оборудования в коррозионно-стойком исполнении.

Переход на гетерогенно-каталитический способ получения МБК упрощает технологию его получения. Новая технология отличается простым аппаратурным оформлением, высокой эффективностью и резко уменьшает нагрузку на окружающую среду.

Несмотря на то что данный метод описан еще в середине двадцатого века, систематически он не изучался. Все представленные в литературе сведения, связанные с названным методом, сводились к проверке на активность различных катализаторов, дискретному варьированию некоторых технологических параметров и практически не затрагивали научных основ данного процесса. Выходные характеристики при различных вариантах технологии находились на уровне 50-70 % при организации эксперимента в лабораторных условиях.

Технология получения МБК с использованием гетерогенного катализа была нами поэтапно изучена путем создания трех установок с варьированием их мощностных характеристик.

1. На лабораторной установке были испытаны различные катализаторы, изучена область протекания процесса, а также определено влияние различных технологических параметров на выход целевого продукта. В результате обоснована предполагаемая схема протекания химических превращений и их взаимное влияние.

2. С помощью стендовой установки была показана возможность масштабирования процесса. На ней подтверждены оптимальные технологические па-

раметры, подобранные на основе исследований на лабораторной установке. По результатам работы стендовой установки выданы исходные данные для проектирования опытно-промышленного производства.

3. Опытно-промышленная установка, по существу, представляет собой малотоннажное производство по получению МБК. Установка апробирована и в настоящий момент эксплуатируется. Результаты работы подтвердили выводы, сделанные на основе работы лабораторной и стендовой установки.

2.2.1. Лабораторные исследования процесса получения метилбензилкетона с использованием гетерогенного катализа

Реакция, лежащая в основе получения несимметричного кетона (которым в нашем случае является МБК), представляет собой взаимодействие двух карбо-новых кислот в газовой фазе на твердом катализаторе. В качестве катализатора использовались различные оксиды щелочно-земельных и переходных металлов, а также карбонаты щелочных металлов.

Таблица 10

Катализаторы, применявшиеся в опытах по получению кетонов катали-

тическим ацидолизом кислот

№ Н.Н. Вид катализатора Химическая формула Выход МБК, %

1 Оксид кальция в присутствии оксида магния (от 1 до 10 %) СаО + М)»0 84,30

2 «Сульфрен» А12Оз + СаО + М^ 85,97

3 Оксид кальция СаО 72,78

4 Оксид магния МвО 76,09

5 Оксид цинка 2пО 45,77

6 Оксид кобальта СоО 80,38

7 Карбонат натрия Ыа2СОз 60,00

8 Карбонат калия к2со3 36,00

Помимо основной проходят две сопутствующие реакции по аналогичному механизму. Схему данных трех реакций с использованием в качестве катализатора оксида двухвалентного металла можно представить следующим образом:

Схема 6

Маршруты реакций получения кетонов при гетерогенном катализе

ЯС(0)Я

- т

[КСООЩКРЮЮН] (2)

ясоон+к

Я'СООН + к

к

I"

ргсоон][К]

[Я'СООН][К]

I*

Ы'СООН

ясоон

[Я'СООЩКР'СООН] (2)

(3)

Р'СООН]К[КСООН] г

[К'СООН]К[КСООН] (3)

Я'С(0)К

С катализатором последовательно реагируют две молекулы кислоты. В зависимости от того, какие кислоты прореагировали с катализатором, возможно три маршрута взаимодействия. Два из них - маршруты образования симметричных карбоксилатов (2) при взаимодействии с катализатором двух молекул одной и той же кислоты. Третий, который можно подразделить на два подмаршрута, - при взаимодействии с катализатором двух молекул различных карбоновых кислот с образованием несимметричного карбоксилата (3). Под-маршруты отличаются различной последовательностью взаимодействия кислот

с катализатором, но приводят к одному и тому же полупродукту, а соответственно, одному и тому же конечному продукту. В дальнейшем образовавшиеся карбоксилаты под воздействием температуры разлагаются до конечных кетонов (двух симметричных и одного несимметричного).

В нашем случае три маршрута процесса можно представить следующими реакциями:

О щсоон ^ г^^сн2сосн3

|| + СН3000Н -II]

Ка1

2сН3СООН -► сн3сосн3 + со2 + н2о

о

+со2+кр

аЩ.СООН Ка1

-* II I || | +0О2+Н2О

Карбоновыми кислотами здесь являются уксусная (УК) и фенилуксусная (ФУК). Симметричными кетонами - ацетон и дибензилкетон (ДБК), несимметричным - МБК.

Исходя из предполагаемой схемы образования МБК, основным процессом является разложение образовавшихся карбоксилатов металлов. Для описания процесса важно знать их температуры и скорости разложения. Чтобы определить данные параметры мы использовали дериватографический метод анализа.

Дериватографический анализ позволяет получить три кривые: изменение веса (ТС), скорость изменения веса (ГУГО) и изменение энтальпии (БТА) в зависимости от температуры.

В нашем случае с помощью дериватограмм определялись температура и скорость разложения карбоксилатов.

Нами обнаружено, что активность катализатора по несимметричному ке-тону находится в зависимости от разности температур разложения соответствующих симметричных карбоксилатов. Чем меньше данная разность, тем больше выход несимметричного кетона (рис. 3).

Температура, °С 250 280 310 340 370

Температура, °С 290 320 350 380 410 440 470

1 - метилкарбоксилагг кобальта; 1 метил карбоксил ат магния;

2 - бензилкарбоксилат кобальта 2 - бензилкарбоксилат магния

Рис. 3. Кривые ОТО мстил- и бензклкарбоксилатов кобальта н магния

У симметричных карбоксилатов кобальта - метилкарбоксилата (пик разложения 335 °С) и бензилкарбоксилата (пик разложения 318 °С) - разница между пиками разложения составляет 17 °С. В этом случае максимальный выход

МБК превышает 80 %. Для сравнения, разница соответствующих пиков у ме-тилкарбоксилата и бензилкарбоксилата магния составляет 60 °С (330 и 390 °С соответственно), а выход МБК - 76,09 %.

Увеличение выхода несимметричного кетона при сближении температур разложения симметричных карбоксилатов связано, видимо, с повышением вероятности его образования при одновременном разрыве связей у двух «хвостов» несимметричного карбоксилата. При большой разнице между температурами разложения симметричных карбоксилатов увеличивается вероятность реагирования образующегося радикала с соседними аналогами с образованием симметричного кетона.

Сблизить температуры разложения основных карбоксилатов можно путем использования оксидных присадок к основному катализатору. В случае добавок оксида магния к оксиду кальция температура пика разложения алкилкар-боксилата понижается по сравнению с аналогичной температурой при использовании чистого оксида кальция, сближаясь с температурой разложения арил-алкилкарбоксилата. Выход при этом повышается с 72,78 до 84,30 %.

Таким образом, сравнивая температуры разложения симметричных карбоксилатов, можно прогнозировать степень активности катализатора при получении несимметричного кетона каталитическим ацидолизом смеси карбоновых кислот.

В нашем случае оптимальными катализаторами являются оксид кобальта и оксид кальция в присутствии оксида магния (см. табл. 10). Исходя из доступности и экономической целесообразности, в дальнейших исследованиях в качестве катализатора использовался оксид кальция в присутствии оксида магния.

Основные технологические параметры, определяющие выход МБК, это: температура процесса, мольное соотношение исходных кислот и время контактирования исходной смеси с катализатором.

Исследования по влиянию температуры на выход конечного продукта вели в пределах 350—450 °С. Такой диапазон обусловлен свойствами катализатора (СаО + МёО).

Результаты экспериментов по варьированию температуры представлены на следующем графике (рис. 4):

1,0 1,5 2,0 2,5 Время пребывания, с

'350 •400 •450

Рис. 4. Зависимость образования МБК от времени контактирования исходной смеси кислот с катализатором при разных температурных режимах

Так, при 350 °С выход 65 % достигается только при времени контакта более 3 с.

При 400 °С за время 1—2 с достигается выход около 85 %.

При 450 °С выход МБК составляет 80 % при времени контактирования менее секунды.

Дальнейшее увеличение времени контактирования не приводит к повышению выхода, а наоборот, снижает его. Это связано с активизацией побочных процессов, например декарбоксилированием ФУК или разложением некоторых продуктов реакции с образованием толуола (таблица 11).

Таблица 11

Содержание толуола в реакционной массе при различном времени контактирования исходной смеси кислот с катализатором (450 °С)

Время контакта, с 0,72 1,30 2,82

Содержание толуола, % 6,38 22,42 31,32

С увеличением времени контактирования доля толуола в реакционной массе значительно возрастает, снижая выход МБК. Проведение процесса в режиме контакта около 0,5 с приводит к увеличению количества диоксида углерода и ацетона. Тем самым значительно затрудняется выделение МБК. Для решения этой проблемы требуется более эффективная система конденсации и выделения конечного продукта, что усложняет технологическую схему, но не дает при этом значительного улучшения выходных характеристик. Исходя из этого, оптимальная температура процесса - 400 °С.

Следующим важным фактором для процесса является мольное соотношение уксусной и фенилуксусной кислот. Результаты экспериментов по варьированию мольного соотношения представлены в таблице 12.

Таблица 12

Результаты опытов при разном мольном соотношении ФУК и УК, при времени контактирования исходной смеси кислот с катализатором, равном 1 секунде

№ П.П. Соотношение ФУК и УК, моль: моль Температура процесса, "С Выход МБК, %

1 1:2 400 67,4

2 1:3,5 400 80,0

3 1 :4 400 74,0

4 1:5 400 65,0

Повышение относительного количества УК подавляет реакцию образования ДБК, увеличивая выход МБК (таблица 13).

Таблица 13

Выход ДБК при различном мольном соотношении ФУК и УК

Соотношение ФУК и УК, моль: моль 1:2 1:3,5 1 :4

Выход ДБК, % 35 19 16

Однако при мольном соотношении 1 : 4—5 выход МБК снижается. Это связано с увеличением концентрации образующегося симметричного ацетата и значительным увеличением количества образующегося ацетона и диоксида углерода при уносе последним части полученного МБК.

Влияние этого фактора нами проанализировано изучением баланса процесса по ФУК, то есть оценкой ее расхода на образование МБК, ДБК, толуола, учитывая также ее «проскок». Анализ баланса проведен с учетом варьирования мольного соотношения ФУК и УК, с оценкой процентного содержания ФУК, которая пошла на образование компонентов реакционной массы, выделенных и проанализированных в конечном катализате (жидкой фазе). Результаты анализа представлены в таблице 14.

Таблица 14

Процент ФУК, израсходованной на основные реакции при разном мольном соотношении исходных кислот, при времени контактирования, равном «1 с

№ п.п. ФУК: УК, моль: моль ФУК, израсходованная на основные реакции, %

1 1:2 «100

2 1 :3,5 96,0

3 1 :4 87,3

Масса выделенных компонентов процесса ацидолиза уменьшается, что может быть объяснено уносом части продуктов несконденсировавшейся парогазовой смесью (состав этой смеси определяет диоксид углерода, ацетон и вода).

Время контактирования исходной смеси кислот с катализатором тоже является одним из определяющих выходные характеристики факторов. При недостаточном времени контактирования за счет неполной конверсии ФУК выход будет пониженным, а при чрезмерном времени контактирования выход снизится за счет разложения конечных продуктов. Как следует из рис. 4, оптимальным временем контактирования при температуре 400 °С является 1-2 с.

Суммируя вышесказанное, можно сделать вывод, что оптимальным для получения МБК каталитическим ацидолизом смеси уксусной и фенилуксусной кислот на катализаторе, смеси оксидов кальция и магния, является режим со следующими параметрами: температура процесса 400 °С, мольное соотношение ФУК и УК 1 : 3,5, время контактирования исходной смеси с катализатором 1-2 с.

Для решения задач моделирования процесса и для изучения кинетики реакции нами на первом этапе определялась область протекания процесса. Для этого была реализована серия экспериментов, обеспечивающих получение выходных характеристик при варьировании скорости подачи реагентов, высоты контактного слоя и размеров гранул катализатора.

На рис. 5 представлены результаты исследования влияния внешней диффузии на процесс:

Время пребывания исходной смеси над катализатором, с

[ • 25 мм мм [

Рис. 5. Зависимость выхода МБК от времени контактирования исходной смеси кислот с катализатором при разных высотах его слоя

При сохранении времени контактирования изменялась линейная скорость потока реагентов за счет увеличения скорости подачи исходной смеси. Как видно из плаката, это никак не сказалось на выходе МБК, из чего можно сделать вывод об отсутствии влияния внешней диффузии на процесс.

Справедливость вышесказанного подтверждается и путем сравнения величин действительной и теоретически возможной скорости массопередачи.

Теоретически возможная скорость массопередачи, вычисленная с помощью соответствующих расчетов, при принятых условиях может составлять 2,3410"6кмоль/с. Практическая массопередача при нагрузке на катализатор 0,5 г/мин и мольном соотношении ФУК и УК, равном 1 : 3,5, будет составлять 1,810"7 кмоль/с. Это подтверждает предположение о том, что диффузия реагентов из потока к поверхности гранулы катализатора не лимитирует процесс.

Для оценки влияния внутренней диффузии в порах катализатора на его активность были проведены опьггы с варьированием размеров гранул катализатора при выбранном мольном соотношении ФУК и УК. В экспериментах использовались гранулы трех размеров: 0,7-0,9 мм; 3—4 мм; 6-7 мм. Результаты представлены на рис. 6:

100

3? 80 И

3 60 5

§ 40 « 20 0

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 Время пребывания, с

{^♦-0,7-0,9 мм * 3-4 мм ^^6-7 мм |

Рис. 6. Зависимость выхода МБК от времени контактирования исходной смеси кислот с катализатором при разных диаметрах его частиц

Из рисунка видно, что изменение размера гранул практически не сказывалось на выходных характеристиках процесса. Это является подтверждением того, что внутридиффузионные факторы не влияют на процесс.

Еще одним весомым доказательством, позволяющим исключить внутри-диффузионную область протекания процесса, является фактор эффективности, то есть отношение фактической скорости реакции к ее скорости в кинетической области. Фактор эффективности был рассчитан в дополнение к эксперименту. Он оказался близким к единице, что подтверждает заключение об отсутствии влияния внутренней диффузии на процесс.

Вышеизложенное позволяет сделать вывод, что лимитирующей стадией реакции каталитического ацидолиза смеси ФУК и УК при выбранных технологических параметрах является стадия химического превращения.

Исходя из этого, необходимо выявить лимитирующую стадию химического превращения и кинетическую модель, с помощью которой возможно описать процесс получения МБК каталитическим ацидолизом смеси ФУК и УК.

Химическое превращение в этом случае описывается реакциями маршрута получения несимметричного кетона схемы 6.

Дериватографическим методом анализа была определена возможная скорость разложения смешанного карбоксилата и сопоставлена со скоростью разложения карбоксилата в процессе при выбранных технологических параметрах. Скорость разложения смешанного карбоксилата кальция при температуре процесса составила 0,081 г/(г карбоната-с). Она сравнивалась с практической максимальной скоростью процесса, равной 0,011 г/(г карбоната-с), определенной по начальным концентрациям реагентов. Полученный результат свидетельствует о том, что скорость разложения смешанного ацетата в процессе значительно ниже теоретически возможной, вычисленной с помощью дериватографического метода анализа. Этот результат хорошо согласуется с данными, полученными при оценке доли занятой поверхности катализатора. При массе катализатора 8,31 г количество оседающего ацетата кальция составляет 0,114 г ац./(г носителя) или 0,006 моля карбоната кальция на грамм носителя, а следовательно, 36-1020 молекул. Для выбранных условий процесса - при скорости подачи реагентов 0,01 г/с и времени контактирования, равном 1 с, - на загруженный катализатор поступает 0,8-1020 молекул реагентов. Эти условия определяют участвующую в процессе долю поверхности, которая составляет примерно 6 %. В случае если лимитирующей стадией являлась бы стадия разложения смешанного ацетата, вся поверхность была бы им занята. Следовательно, лимитирующей стадией является образование смешанного ацетата.

Экспериментальные и расчетные данные говорят, что в этом случае для описания кинетики процесса можно воспользоваться моделью Лэнгмюра -Хиншельвуда, предполагающей энергетически однородную поверхность. В этом случае уравнение скорости реакции имеет вид:

(а)

где бук - доля занятой поверхности УК, Ь - адсорбционные коэффициенты реагентов и продуктов реакции, Р — парциальные давления компонентов и продуктов реакции, к - константа.

Экспериментально (при подаче в реактор смеси исходных реагентов, содержащей конечные продукты, и неизменном времени контактирования) было показано отсутствие влияния адсорбции продуктов на процесс.

Исходя из вышесказанного (учитывая, что произведение парциального давления и адсорбционного коэффициента УК мало по сравнению с единицей), переходя к концентрациям реагентов, скорость реакции можно записать в виде: г = кзф-Сук-Сфук (б)

Для опыта при температуре 400 °С и суммарной подаче реагентов 0,0078 г/с на катализаторе массой 8,31 г за 65 минут было получено 9,69 г МБК. Из приведенных данных следует, что наблюдаемая скорость реакции составляла 0,0041 г/(г карб с), откуда эффективная константа скорости, следуя уравнению (б), равна 0,546 л2/(моль-г карб-с). Тогда уравнение (б) можно записать в виде: гмис = 0,546-СугСфук-

2.2.2. Практическое внедрение процесса получения метилбензилкетона в

производство

Проведенные исследовательские работы по синтезу МБК каталитическим ацидолизом смеси ФУК и УК послужили основой для разработки технологической схемы и конструкции реактора каталитического ацидолиза. Этапами разработки промышленной технологии и масштабирования процесса явилось создание стендовой и затем опытно-промышленной установок.

Лабораторная, стендовая и опытно-промышленная установки сделаны конструктивно однотипными и представляют собой аппарат колонного типа,

разделенный на две зоны: зону предварительного нагрева, заполненную инертным материалом (кольцами Рашига), и зону химического взаимодействия, заполненную катализатором, нанесенным на носитель. В колонну исходная смесь кислот закачивалась насосом. Из колонны реакционная смесь поступала в систему охлаждения для конденсации конечного продукта.

На стендовой установке проверено влияние температуры и мольного соотношения реагентов на выход целевого продукта, МБК, и побочных продуктов при масштабировании процесса.

Опытно-промышленная установка по получению МБК мощностью 6000 кг/год рассчитана и спроектирована по результатам эксплуатации стендовой. Чтобы сохранить условия тепломассообмена при наращивании мощности, реакционный узел был выполнен в виде трех параллельно работающих колонн.

Описание установки

Установка (рис. 7) состоит из трех параллельно работающих колонных аппаратов (1), двух эмалированных емкостей объемом по 40 л (3), насадочной колонны (4), дозировочных насосов (2), расходной емкости исходного раствора кислот (5).

Колонный аппарат изготовлялся из нержавеющей трубы внутренним диаметром 69 мм и общей высотой 1360 мм. Аппарат выполнялся из двух частей, соединенных фланцами, между которыми была установлена сетка из нержавеющей стали.

Верхняя часть колонного аппарата высотой 760 мм заполнялась кольцами Рашига 6x10 мм и являлась испарителем исходной смеси и нагревателем паров до рабочей температуры. Исходная смесь кислот подавалась в испаритель дозировочным насосом через верхнюю крышку. На верхней крышке аппарата имелся также штуцер для подачи азота.

Нижняя часть аппарата высотой 600 мм, заполненная катализатором, служила реактором каталитического ацидолиза. В нижней части реакторной зоны располагалась сетка для предотвращения высыпания катализатора.

Верхняя и нижняя часть колонного аппарата обогревались раздельно гибкими ТЭНами. В каждой части аппарата имелись карманы для установки термопар, замеряющих температуру с помощью потенциометра КСП-4.

Опыт эксплуатации установки показал, что время работа катализатора при указанном режиме составляло до 562 часов, без снижения выхода МБК.

МБК выделялся из органического слоя перегонкой под вакуумом 2030 мм рт ст. Товарный МБК содержал до 98,8 % основного вещества. Дополнительно из реакционной массы выделялся ацетон чистотой 99,5 %.

Сравнительная экономическая оценка метода получения МБК каталитическим ацидолизом смеси ФУК и УК произведена в сопоставлении с ранее существовавшей на предприятии технологией получения МБК из цианистого бензила.

Сравнение методов производилось по укрупненным экономическим показателям: сырьевому индексу и стоимости реагентов, а также величине затрат на утилизацию отходов на одну тонну готового продукта.

Затраты по этим показателям в случае технологии получения МБК из цианистого бензила составляют 541170 руб/т (в т.ч. 290190 руб/т — затраты на сырье и материалы, 250980 руб/т - затраты на утилизацию отходов), а по технологии гетерогенного ацидолиза смеси ФУК и УК — 241469 руб/т (в т.ч. 228079 руб/т - затраты на сырье и материалы, 13390 руб/т - затраты на утилизацию отходов).

Из этого следует, что технология получения МБК каталитическим ацидолизом смеси ФУК и УК экономически значительно выгоднее.

на расслоение масса

Рис. 7. Схема опытно-промышленной установки по получению МБК

2.3. Исследования различных видов биологической активности синтезированных 2-замещенных индан-1,3-д ионов

Анализ литературных данных свидетельствует о широком спектре биологической активности 2-замещенных индан-1,3-диона. Найдены препараты, обладающие фармакологической активностью, в первую очередь - антикоагу-лянтной, а также вещества с противовоспалительным, атропиноподобным, про-тивосудорожным, антигистаминным действием, препараты с наркотической, анальгетической активностью. Некоторые производные индан-1,3-диона проявляют разнообразную пестицидную активность. Найдены вещества с акарицид-ной, гербицидной, инсектицидной, фунгицидной активностью, регуляторы роста растений, а также препараты с другими видами физиологического действия.

Нами проведен синтез различных 2-замещенных производных индан-1,3-диона. Получены 2-арил-, 2-бензил-, 2-(пиридил)-, 2-бензалиден-, 2-ацилиндан-1,3-дионы, а также амиды и анилиды 2-арил- и 2-бензилиндан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот.

С целью поиска новых биологически активных соединений синтезированы следующие 2-замещенные производные: арил-, бензил- и бензилидениндан-1,3-дионы.

Взаимодействием фталида с замещенными бензальдегидами в присутствии метилата натрия и этилацетата получены не описанные в литературе 2-арилиндан-1,3-дионы формулы:

О

О

где Я - 2,5-диВг, 4-ОС5Ни, 3-ОСН3,4-ОС2Н5 и др.

Синтез бензилидениндан-1,3-дионов формулы:

О

ОСН3

осуществлен взаимодействием натриевой соли 2-этоксикарбоншшндан-1,3-диона с ароматическими альдегидами в присутствии серной кислоты.

Восстановлением бензилиден-1,3-дионов муравьиной кислотой в присутствии триэтиламина впервые получены замещенные 2-бензилиндан-1,3-Дноны формулы:

О

2-пиридилиндан-1,3-Дноны получены взаимодействием фталевого ангидрида с пиколинами:

о

N

220 °С

ЪаС^

N

О

О

С целью исследования биологической активности синтезированы анили-ды 2-замещенных индан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот

и изучены их свойства. Амиды и анилиды 2-арилиндан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот получены алкилированием 2-арилиндан-1,3-дионов хлорацетамидами и хлорацетанилидами. Алкилирование хлорацетанилидом протекает значительно быстрее, чем реакция с хлорацетамидом, и выходы продуктов выше в случае анилидов (80 %).

При наличии в арильном радикале арилиндан-1,3-диона орто-заместителей, из-за сгерических затруднений реакцию алкилирования провести не удалось. Также не удалось провести реакцию и при наличии в арильном радикале окси-группы.

Обнаружена кольчато-цепная изомерия анилидов 2-арилиндан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот в 1-фенил-2,3(СО)бензоилен-2-окси-3-арилпирролидоны-5:

, где

п-0,1;

Я - 4-Вг, 4-Ы02,3,4-ОСНз, 3-ОСН3,4-(СН3>2^, 4-ОС2Н5 и др.; Z — Н, СбН5, СбН,-Вг,

РЬ

Реакция чувствительна к стерическому фактору. Показано, что при наличии объемных заместителей в ароматическом кольце образование пирролидо-нов не происходит.

Изучена кольчато-цепная изомерия на примерах анилидов 2-фенил- и 2-(2-бромфенил)-индан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот.

Гидролитическим расщеплением анилида 2-фенилиндан-1,3-дион-2-ил-уксусной кислоты получен анилид р-(2-оксикарбонилбензоил)-Р-фенилпропионовой кислоты, который может существовать в двух таутомерных формах:

РЬ

Анилиды 2-пиридилиндан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот получены ал-килированием натриевых солей пирофталонов хлорацетанилидом в среде н-пропилового спирта в присутствии йодистого калия: О

N + ОСНз-—МНАг О

о О

Синтез анилидов 2-бензилиндан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот проводился двумя методами:

1) взаимодействием хлорангидри дов 2-бензилинд ан-1,3 -дион-2-ил-

уксусных кислот с соответствующими анилинами:

О --у ^ 0

асщсоос^ю г^тДч/(сн2ь-<^3К

О

он

О ,-к к о о

АгИН, —ц-ИНАт

О О

2) алкилированием хлорацетанилидами 2-бензилиндан-1,3-дионов:

О

/-СН,-^) + С1СН21ГЫНАГ

о к

-шаг 'где

б о

ЯН, -ОСНз, N02, Вг, ЩСН})2;

Аг-СбН5,СбН4Вг.

Выход продуктов составил 66-95 %.

Строение синтезированных анилидов 2-арил-, 2-пиридил- и 2-бензилиндан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот подтверждено данными элементного анализа, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Проведено масс-спектрометрическое исследование анилида 2-(4-метокснфенил)индан-1,3-днон-2-ил-уксусной кислоты, 1-фенил-2,3(СО)бензоилен-2-окси-3-фенилпирролидона-5 и анилида Р-(2-оксикарбо-нилбензоилУР-фенилпропионовой кислоты. Изучены схемы фрагментации молекулярных ионов исследованных соединений под электронным ударом, интенсивность которых при 70 эВ составила 21—42 %.

Далее приводятся данные по пестицидной активности синтезированных 2-замещенных производных индан-1,3-диона.

Исследование соединений во Всероссийском НИИ фитопатологии показало, что 2-бензалидениндан-1,3-дионы формулы: О

Я - 4-ОС5Н„ (IV), 4-Ш2 (V), 3-ОСНз-4-ОС2Н5 (VI) проявляют высокую нематоцидную активность. Установлено, что соединения IV, V, VI в концентрации 0,01 % обладают нематоцидной активностью на уровне эталона - гетерофоса, вызывая 100 % гибель особей.

Среди производных индан-1,3-диона выявлены препараты, обладающие высокой фунгицидной активностью.

Изучена фунгицидная активность 2-фенилиндан-1,3-диона. Лабораторные исследования показали, что 2-фенилиндан-1,3-дион обладает фуигицидной активностью широкого спектра действия против бурой ржавчины пшеницы и фи-тофтороза томатов.

Во Всероссийском научно-исследовательском институте защиты растений препарат был испытан на зеленых растениях в теплицах в сравнении с эталонами - цинебом, фталаном и ридомилом.

2.3.1. Нематоцидная активность

, где

О

2.3.2. Фунгицидная активность

Препарат при испытаниях получил название Индафен. В Научно-исследовательском институте картофельного хозяйства были проведены испытания Индафена в полевых условиях для оценки биологической активности против фитофтороза и альтернариоза с целью определения эффективности защиты растений и клубней картофеля. Обработку растений проводили 0,1 % водно-ацетоновой эмульсией индандиона (0,3 кг действующего вещества на гектар). Снижение степени развития альтернариоза в случае использования Индафена с нормой расхода 0,3 кг/га при однократном применении находилось на уровне эталона - поликарбацина. Индафен оказывает действие на продуктивность картофеля. Однократное применение Индафена с нормой расхода 0,3 кг/га дало прибавку урожая 1,6-1,7 т/га (18 %) к контролю, тогда как эталон, лоликарбацин, дал прибавку урожая 5,4 %.

Разработана и изучена препаративная форма - 50 % смачивающийся порошок. Токсичность препарата для теплокровных ЛД50 составила 500 мг/кг для мышей.

Во Всероссийском научно-исследовательском институте защиты растений изучена фунгицидная активность синтезированных 2-аршптроизводных ин-дан-1,3-диона. Испытания проведены в теплице, в вегетационных опытах на сортах «Диамант» против бурой ржавчины пшеницы и «Харьковская-46» против гельминтоспориозной пятнистости листьев. Д ля опыта использовали растения в фазе 1 листа (50 растений на 1 концентрацию). Изучалось защитное действие веществ в концентрациях 0,01; 0,001; 0,0001 % по действующему веществу. Для этого растения сначала опрыскивали, а после высыхания листьев проводилось заражение суспензией спор возбудителя бурой ржавчины или гельминтоспориозной пятнистости. Учет пораженности листьев бурой ржавчиной проводился через 12 дней после заражения, гельминтоспориозной пятнистостью - через 6 дней. Эффективность соединений сравнивали с эталоном, байлетоном, 25 % с. п.

Из всех впервые синтезированных 2-арилиндан-1,3-дионов наибольшей фунгицидной активностью обладает 2-(4'-амилоксифенил)-индан-1,3-дион, который превосходит по активности байлетон. В таблице 15 приведены результаты исследования фунгицидной активности 2-(4'-амилоксифенил)-индан-1,3-диона (соединение VII) в сравнении с байлетоном.

Таблица 15

Сравнение эффективности соединения VII и байлетопа при обработке растений пшеницы против бурой ржавчины и гельмиитоспориозной пятнистости

листьев

Вещество Доза, мг/л Концентрации рабочего Подавление развития болезни, %

по д. в. раствора, % Бурая ржавчина Гельминто-спориозкая пятнистость

Соединение VII 100,0 0,01 100,0 86,4

Байлетон, 25%

с. п.- 100,0 0,01 100,0 61,3

эталон

100,0 0,01 100,0

Соединение VII 10,0 0,001 100,0 -

1,0 0,0001 65,0

Байлетон, 25% 100,0 0,01 99,6

с. п.- 10,0 0,001 89,3 -

этапон 1,0 0,0001 58,2

Полученные результаты свидетельствуют о том, что 2-(4-амилоксифенил)-индан-1,3-дион обладает высокой фунгицидной активностью и по эффективности превосходит промышленный фунгицид байлетон.

Изучена фунгицидная активность впервые синтезированных амидов и анилидов 2-арил- и 2-бензилиндан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот формулы:

О О

п-0,1;

Я - 4-Вг, 4-ОС5Н1,, 4-ОС2Н5> 3-ОСНз, 3,4-ОСН3 и др.;

¿-Н, СбН5, ОЛ-Вг.

Вещества испытаны в условиях теплицы против бурой ржавчины пшеницы. Испытания показали, что синтезированные амиды и анилиды по активности против бурой ржавчины пшеницы превосходили эталон — фунгицид фталан. Снижение пораженное™ ржавчиной пшеницы в концентрации 0,1 % составляет 91-99%.

Наибольшей активностью обладают 4-броманилид-2-(4'-амилоксифенил)-индан-1,3-дион-2-ил-уксусной кислоты и амид 2-(4'-диметиламинобензил)-индан-1,3-дион-2-ил-уксусной кислоты. Снижение поражённости ржавчиной пшеницы - 99 и 98 % соответственно.

Большой интерес среди производных индан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот представляет 4-броманилид 2-(3-метокси-4-этоксифенил)-индан-1,3-дион-2-ил-уксусной кислоты, который эффективен против двух патогенов: в концентрации 0,1 % снижает развитие ржавчины пшеницы на 86 % и фитофтороза томатов на 92 %. Превосходит по эффективности эталон - фунгицид фталан, не уступает ридомилу.

2.3.3. Рострегулирующая активность

Оценка всех синтезированных соединений в качестве регуляторов роста растений на подсолнечнике выявила, что многие производные индан-1,3-диона являются активными стимуляторами роста растений.

Высокую активность проявил 2-(2,4-дихлорфенил)индан-1,3-дион, который увеличивал длину проростков подсолнечника на 16-21 % в концентрациях 10-'-1(Г5%.

Активными стимуляторами роста растений являются 2-(4-бромбензилиден)- и 2-(4-амилоксибензилиден)-индан-1тЗ-дионы и 2-(4-бромбензил)-индан-1,3-Дион. Для полевых испытаний был отобран и наработан 2-(4-бромбензилиден)-индан-1,3-дион.

Высокоэффективными стимуляторами роста подсолнечника, на основании результатов испытаний, являются анилиды индан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот. Активные стимуляторы роста растений - анилиды 2-(4-этоксифенил)- и 2-(4-амилоксифенил)-индан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот.

Наибольшую рострегулирующую активность проявили следующие анилиды, производные индан-1,3-диона, общей формулы:

Соединения

IX X XI

Я'-Н Я' - 4-Вг К' - 4-Вг

11-4-ОСНз Я-3,4-ОСН3 К-4-ОС$Нц

п=1 п = 0 п = 0

Соединения IX, X, XI в концентрациях 10'2-10"4% увеличивают длину проростков подсолнечника (гипокотилей и корней) на 24—48 %.

Таким образом, исследование пестицидной активности синтезированных производных индан-1,3-диона показало, что последние проявляют активность широкого спектра действия. Среди них выявлены эффективные нематоциды, фунгициды и стимуляторы роста растений.

Выводы

1. Разработаны научные основы создания и промышленного производства новых форм современных ХСЗР в виде коллоидных систем. Организовано производство новых препаратов в форме коллоидных систем для защиты основных сельскохозяйственных культур, позволяющих на 2550 % снизить гектарные нормы внесения препаратов, повысить эффективность и длительность защитного действия пестицидов. Это препараты: гербицид Зонтран, ККР, 250 г/л, протравители семян Тебу-60, МЭ, бОг/л и Тебу Экстра, МЭ, 60+100 г/л, фунгицид Титул 390, ККР, 390 г/л. Внедрен в производство ряд инсектицидных и родентицидных препаратов. Данные препараты, производимые в промышленных масштабах, сформировали значительную часть современного ассортимента отечественных пестицидов.

2. Определена концепция защиты экосистем от воздействия сопутствующих продуктов и технологических выбросов при производстве агро-химпрепаратов. На базе действующих производств фосфорорган ических ХСЗР освоены промышленные унифицированные технологии непрерывной очистки водно-органических жидких отходов от фенолов, фос-форорганических соединений и минеральных примесей.

3. Обоснована необходимость создания отечественного производства действующих веществ и препаративных форм родентицидов как неотъемлемая часть концепции формирования современного ассортимента ХСЗР для обеспечения комплексной защиты основных сельскохозяйственных культур России.

4. Проведены комплексные токсикологические исследования биологически активных веществ в ряду индан-1,3-диона. Получены неизвестные ранее анилиды 2-арил- и 2-бензилиндан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот

и изучены их свойства. Выявлен ряд препаратов, проявивших высокую нематоцидную (2-бензилидениндан-1,3-дионы), фунгицидную (2-фенилиндан-1,3-дион, 2-(4-амилоксифенил)-индан-1,3-дион, анилиды 2-арил- и 2-бензилиндан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот) и рострегули-рующую (анилиды индан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот) активность. Систематически исследованы производные индан-1,3-диона, обладающие родентицидной активностью.

5. Разработан метод анализа технических родентицидов индан-1,3-дионового ряда с использованием ВЭЖХ, позволяющий достоверно характеризовать их состав. С его помощью установлено, что биологическая активность родентицидов данного класса определяется исключительно наличием орто-, мета- и пара-изомеров действующего вещества. Показано, что такие неизбежные примеси в технических родентицидах, как индан-1,3-дионы более сложного строения, являются неактивными компонентами. С целью уменьшения их количества разработаны технологические операции, повышающие селективность процесса по основному ингредиенту на стадии синтеза 1,1-диарилацетонов.

6. С помощью сравнительной оценки всех известных родентицидов ин-дан-1,3-дионового ряда, на базе их токсикологических характеристик, с учетом технологических особенностей сформирован оптимальный ассортимент родентицидов. Для трех наиболее перспективных препаратов, метилфенацина, этилфенацина и изопропилфенацина, разработана универсальная технологическая схема получения. Организовано промышленное производство действующих веществ и препаративных форм в объеме, необходимом России для защиты озимых зерновых от мышевидных грызунов.

7. Исследован процесс получения метилбензил кетона, основного полупродукта при производстве родентицидов индан-1,3-дионового ряда, каталитическим ацидолизом уксусной и фенилуксусной кислот. Разрабо-

тан алгоритм создания каталитических систем, содержащих одно- или двухвалентные металлы, обладающих максимальной активностью, для синтеза несимметричных кетонов. Созданы эффективные каталитические системы и определены оптимальные технологические параметры процесса. В результате выход конечного продукта удалось довести до 85 %. С целью моделирования процесса синтеза МБК исследованы его кинетические закономерности. Осуществлено масштабирование процесса путем создания лабораторной, стендовой и опытно-промышленной установок. На основании разработанной проектной документации и ТЭО выполнен проект, создана и в настоящее время эксплуатируется опытно-промышленная установка, которая позволила полностью обеспечить метилбензилкетоном процесс синтеза необходимого количества родентицидов для сельского и коммунального хозяйства.

8. Полученные в работе результаты дают широкое представление о различных видах биологической активности производных индан-1,3-диона и перспективе дальнейшего научного исследования и практического использования этого класса соединений в качестве эффективных родентицидов, фунгицидов, нематоцидов и регуляторов роста растений с последующим включением их в современный ассортимент пестицидов.

Список публикаций

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Каракотов С. Д., Никитенкова Л. И., Наумова И. И., Стрепихеев Ю. А., Кашемиров Б. А. Сравнительный анализ кинетики перегруппировки moho- и диарилнитразоаминов // Журнал общей химии. - Т. 51. - № 7. -1981.-С. 1633-1638.

2. Каракотов С. Д., Никитенкова Л. И., Наумова И. И., Стрепихеев Ю. А. Механизм катализа перегруппировки галоид водородными кислотами// Журнал органической химии. - № 6. - 1981. - С. 1382-1385.

3. Минаков В. А., Вишняков В. Г., Дубинин А. Г., Корнеев М. М., Каракотов С. Д., Морозов Д. И. Разработка мероприятий по сокращению количества сточных вод в производстве пестицидов // Тезисы докладов республиканского научно-технического семинара Применение прогрессивных методов и оборудования для очистки сточных вод: Сборник. - Кишинев, 1982. - С. 54-55.

4. Смагина А. М., Минаков В. А., Вишняков В. Г., Каракотов С. Д. Исследование процесса биохимической очистки сточных вод в производстве гербицида феназон // Химические средства защиты растений. Тезисы докладов Всесоюзной конференции по ХСЗР, секция 2. Технология производства химических средств защиты растений: Сборник. - Уфа, 1982. -С. 33-35.

5. Минаков В. А., Вишняков В. Г., Каракотов С. Д. Водопотребление и во-доотведение промышленных производств // Обзор. - НИИТЭХИМ. Серия Охрана окружающей среды и рациональное использование природных ресурсов. - Москва, 1982. - В. 3 (40). - 31 с.

6. Каракотов С. Д., Вишняков В. Г., Минаков В. А., Лохматова Т. Ф. Очистка сточных вод производств фосфорорганических пестицидов // Обзор. -

НИИТЭХИМ. - Серия Охрана окружающей среды и рациональное использование природных ресурсов. - Москва, 1982. — В. 3 (52). — 32 с.

7. Никитенкова Л. И., Каракотов С. Д., Стрепихеев Ю. А., Наумова И. И. Кинетика и механизм перегруппировки Фишера - Хеппа. XI. Исследование кинетики перегруппировки Ы-нитрозомоноариламинов при повышенных кислота остях // Журнал органической химии. Т. 54. -№6.-1984.-С. 1375-1379.

8. Каракотов С. Д., Минаков В. А., Вишняков В. Г. Очистка сточных вод от диэтилгуанидина. НИИТЭХИМ. - Серия Охрана окружающей среды и очистка промышленных выбросов. - Москва, 1984. - В. 2. - 24 с.

9. Каракотов С. Д., Вишняков В. Г., Минаков В. А., Лохматова Т. Ф. Очистка сточных вод производств фосфорорганических пестицидов // НИИТЭХИМ. - Серия Охрана окружающей среды и очистка промышленных выбросов. - Москва, 1984. - В. 3 (52). - 32 с.

10. Каракотов С. Д., Минаков В. А., Вишняков В. Г. Экологические проблемы производства и применение фосфорорганических ХСЗР // Тезисы докладов на конференцию Химия и технология соединений со связью фосфор-углерод и их применение в качестве ХСЗР. — Москва: НИИТЭХИМ. - 1986. - 34 с.

П.Смагина А. М., Минаков В. А., Вишняков В. Г., Каракотов С. Д. Исследование влияния №-соли 12-цианбензальдоксима на биохимическое потребление кислорода в процессе очистки сточных вод // Рук. деп. в ОНИИТЭХИМ. - № 918-ХП-86. ХСЗР и их применение: Сборник. -С. 186-189.

12. Авторское свидетельство Я и № 1214602 А. Способ очистки сточных вод от фосфорсероорганических соединений. / Вишняков В. Г., Минаков В. А., Каракотов С. Д. и др. 28.02.1986.

13.Минаков В. А., Каракотов С. Д., Вишняков В. Г. Экономика природоохранных мероприятий // Рук. деп. в ОНИИТЭХИМ, г. Черкасск. -№ 492-ХП-87. - 56 с.

14. Авторское свидетельство № 1471524. Способ получения низших О-алкилдихлортиофосфатов. / Каракотов С. Д., Аветисов Я. К., Савченко Б. М. и др. 8.12.1988.

15. Патент РФ № 2007397. Способ получения 4-,5-,6-трихлор-бензоксазолона-2. / Каракотов С. Д., Ян Г. Н.-Ч., Ануфриева Т. А. и др. 15.02.1994.

16. Патент РФ № 2051912. Способ управления процессом хлорирования бен-зоксазолона. / Акшенцев В. В., Каракотов С. Д., Костенко С. В. и др. 10.01.19%.

17. Патент РФ № 2057758. Способ получения диметил-(1-(1-фенилэтоксикарбонил)-пропенил-2)-фосфата. / Алфимов В. И., Каракотов С. Д., Ираидова Э. Р. 10.04.1996.

18. Патент РФ № 2083553. Способ получения К,Н,Ы\1Ч'-тетраметилэтилендиамина. / Наумов Ю. А., Чернышев В. П., Каракотов С. Д. и др. 10.07.1997.

19. Патент РФ № 2106085. Аммонийная соль полуамида сополимере малеи-нового ангидрида и стирола, редкое шитого этиленгликолем. / Лепля-нин Г. В., Ивченко А. М., Каракотов С. Д. и др. 10.03.1998.

20. Патент РФ № 2117426. Гербицидная композиция. / Хасаньянова Э. III., Перемитина А. Д., Каракотов С. Д. и др. 20.08.1998.

21.Патент РФ № 2119329. Основа для репеллентаых кремов. / Тарасова С. В., Хасаньянова Э. Ш., Каракотов С. Д. 27.09.1998.

22. Патент РФ № 2119501. Способ получения аммонийной соли полу амида сополимера малеинового ангидрида и стирола, редкое шитого этиленгликолем. / Желтова Е. В., Костенко С. В., Каракотов С. Д. и др. 27.09.1998.

23.Патент РФ № 2125797. Фунгицидный препарат на основе пропиканазола. / Костенко С. В., Соколова J1. А., Каракотов С. Д. и др. 10.02.1999.

24.Патент РФ № 2151138. Способ получения 1-фенил-1-(алкил)фенилацетона. / Никонова Т. А., Костенко С. В., Каракотов С. Д. и др. 30.11.1998.

25.Патент РФ № 2172105. Гербицидная композиция. / Перемитина А. Д., Желтова Е. В., Каракотов С. Д. и др. 20.08.2001.

26. Патент РФ № 2179805. Масляный инсектицидный препарат на основе пиретроидов. / Перемитина А. Д., Славашевич М. А., Каракотов С. Д. и др. 27.02.2002.

27. Желонкин А. В., Каракотов С. Д., Желонкин В. Г., Чимиппсян А. Л. Изучение количественных закономерностей получения метилбензилкетона каталитическим ацидолизом фенилуксусной кислоты // Материалы XV Международной конференции молодых ученых Успехи в химии и химической технологии. - Москва, 2001. - С. 106-107.

28. Патент РФ № 2185061. Инсектицидный препарат на основе циперметри-на. / Желтова Е. В., Славашевич М. А., Каракотов С. Д. и др. 20.07.2002.

29. Желонкин А. В., Каракотов С. Д., Желонкин В. Г., Чимиппсян A. JI. Влияние природы и технологических параметров катализатора на процесс получения метилбензилкетона ацидолизом фенилуксусной кислоты // Материалы XVI Международной конференции молодых ученых Успехи в химии и химической технологии. - Москва, 2002. — С. 107—108.

30. Патент РФ № 2201676. Родентицидное средство. / Костенко С. В., Каракотов С. Д., Желтова Е. В. и др. 10.04.2003.

31. Патент РФ № 2213451. Гербицидный состав. / Костенко С. В., Желтова Е. В., Каракотов С. Д. и др. 10.10.2003.

32. Желонкин А. В., Каракотов С. Д., Желонкин В. Г., Чимишкян А. Л. Исследование физико-химических закономерностей процесса получения метилбензилкетона каталитическим ацидолизом смеси уксусной и фени-

луксусной кислот // Химическая промышленность сегодня. - № 10. -2003. - С. 26-34.

33.Патент РФ № 2214389. Способ получения 1-феннл-1-(алкил)фенилацетонов. / Наумов Ю. А., Чернышев В. П., Каракотов С. Д. и др. 20.10.2003.

34. Патент РФ № 2218322. Способ получения арилзамещенных ацетилин-дандионов-1,3. / Елисеева И. И., Чернышев В. П., Каракотов С. Д. и др. 10.12.2003.

35. Патент РФ № 2229229. Гербицидный состав. / Костенко С. В., Желтова Е. В., Каракотов С. Д. и др. 27.05.2004.

36. .Желонкин А В., Каракотов С. Д., Желонкин В. Г., Чимишкян А. Л. Активность различных катализаторов в процессе получения метилбензилке-тона каталитическим ацидолизом смеси фенилуксусной и уксусной кислот // Сборник научных трудов: Успехи в химии и химической технологии. - Т. XVIII. - № 6. - Москва. - 2004. - С. 17-19.

37. Желонкин А. В., Каракотов С. Д., Жуковская О. С., Чимишкян А. Л., Колесова В. А. Разработка методов анализа родентицидных препаратов -этилфенацина и изоиндана // Сборник научных трудов: Успехи в химии и химической технологии. - Т. XVIII. - № 6. - Москва. - 2004. - С. 12-16.

38.Желонкин А. В., Каракотов С. Д., Кмузова С. И., Шапилова В. В., Колесова В. А. Синтез и нематоцидная активность 2-арилидениндан-1,3-дионов // Сборник научных трудов: Успехи в химии и химической технологии. - Т. XVIII. - № 6. - Москва. - 2004. - С. 20-22.

39. Каракотов С. Д., Чимишкян А. Л., Шапилова В. В., Тютерев С. Л., Колесова В. А. Фунгицидная активность 2-арилиндан-1,3-дионов // Химия в России. - № 10. - 2004. - С. 21-22.

40. Каракотов С. Д., Шапилова В. В., Чимишкян А. Л., Козенашева Л. Я. Методы синтеза, антикоагулянтная активность и токсичность 2-ацилзамещенных производных индан-1,3-диона // Известия вузов. Се-

рия Химия и химическая технология. - Иваново. - № 8. — Т. 47. - 2004. -С. 3-9.

41.Патент РФ № 2235713. Способ получения фенилацетона. / Желон-кин А. В., Каракотов С. Д., Желонкин В. Г., Чимишкян А. Л., Костен-ко С. В. 10.09.2004.

42.Патент РФ № 2236134. Гербицидный состав для борьбы с нежелательной растительностью в посевах зерновых культур. / Костенко С. В., Каракотов С. Д., Желтова Е. В. и др. 20.09.2004.

43. Патент РФ № 2238649. Фунгицидная композиция на основе тебуконазо-ла. / Каракотов С. Д., Славашевич М. А., Костенко С. В. и др. 27.10.2004.

44. Наумов Ю. А., Ковалева А. С., Чернышев В. П., Каракотов С. Д. Усовершенствованный способ получения 1,1 -диарилацетонов II Химическая промышленность сегодня. - № 11 - 2004. - С. 18-21.

45.Каракотов С. Д., Чимишкян А. Л., Шапилова В. В., Желонкин А. В., Колесова В. А., Дроздов Д. А., Ленченко Е. М. Проблемы дератизации в РФ, синтез родентицидов в ряду производных индан-1,3-диона и их сравнительная характеристика // Химия в России. - № 11 - 2004. - С. 17-19.

46. Желонкин А. В., Каракотов С. Д., Желонкин В. Г., Чимишкян А. Л. Метод оценки активности катализаторов процесса ацидолиза карбоновых кислот при получении несимметричных кетонов // Труды Международной конференции молодых ученых Химия и химическая технология. — Алматы, 2004. - С. 29-30.

47. Каракотов С. Д., Шапилова В. В., Колесова В. А., Желонкин А. В. Синтез биологически активных 2-замещенных производных индан-1,3-диона // Труды Международной конференции Химия и применение природных и синтетических биологически активных соединений. — Алматы, 2004. — С. 61-63.

48. Каракотов С. Д., Шапилова В. В., Тютерев С. Л., Колесова В. А., Желонкин А. В. Поиск новых фунгицидов в ряду производных индан-1,3-диона

// Труды Международной конференции Химия и применение природных и синтетических биологически активных соединений. — Алматы, 2004. — С. 59-60.

49. Каракотов С. Д., Козенашева JI. Я., Желонкин А. В. Стимуляторы роста растений - производные индан-1,3-диона // Труды Международной конференции Химия и применение природных и синтетических биологически активных соединений. - Алматы, 2004. - С. 64-65.

50. Каракотов С. Д., Козенашева Л. Я., Шапилова В. В. Производные индан-1,3-диона. Синтез и биологическая активность. / Рук. деп. в ВИНИТИ. № 1558-В2004.-30 с.

51. Каракотов С. Д., Дроздов Д. А., Бочаров Н. М. Изучение токсичности и родентицидных свойств новых соединений группы индан-1,3-дионов // РЭТ-инфо. - № 4 (52). - 2004. - С. 43-44.

52. Патент РФ № 2245321. Способ получения фенилацетона. / Желонкин А. В., Каракотов С. Д., Чимишкян А. Л. и др. 27.01.2005.

53. Каракотов С. Д., Шапилова В. В., Чимишкян А. Л., Колесова В. А. Ани-диды 2-арил-, 2-пиридил- и 2-бензилиндан-1,3-дион-2-ил-уксусных кислот: синтез и свойства // Химия в России. - № 1. - 2005. - С. 20-21.

54. Чимишкян А. Л., Чернышев В. П., Елисеева И. И., Наумов Ю. А., Каракотов С. Д. Синтез и • родентицидные свойства 2-[(алкилфенил)фенилацетил]-индан-1,3-дионов // Доклады Академии наук высшей школы России. - № 1 (4). - 2005. - С. 44-50.

55. Каракотов С. Д., Желонкин А. В., Чернышев В. П., Желонкин В. Г. Некоторые аспекты технологии получения родентицидов индан-1,3-дионового ряда и технология получения их полупродукта - метилбензилкетона // Сборник трудов Всероссийской научно-технической конференции Успехи в специальной химии и химической технологии. - Москва, 2005.-С. 52-55.

56.Каракотов С. Д., Дроздов А. И., Чернышев В. П. Вопросы формирования ассортимента родентицидов индан-1,3-дионового ряда // РЭТ-инфо. -№ 2 (54). - 2005. - С. 34-36.

Заказ № 10*

Объем ^"'^^п. л.

Тираж 100 экз.

Издательский центр РХТУ им. Д.И. Менделеева

ч

t

I

f

I

РНБ Русский фон,

1 8378 2006-4

15062