автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Численное моделирование роста опухолей в среде с неоднородным распределением питательного вещества

На правах рукописи

Астанин Сергей Александрович

Численное моделирование роста опухолей в среде с неоднородным распределением питательного вещества

Специальность 05.13.18 — Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук

Москва-2006

Работа выполнена на кафедре информатики Московского физико-технического института (государственного университета).

Научный руководитель: доктор физико-математических наук

профессор

ЛОБАНОВ Алексей Иванович

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук

профессор

ЛЕВАНОВ Евгений Иванович

кандидат физико-математических наук ПЛЮСНИНА Татьяна Юрьевна

Ведущая организация: Институт теоретической и

экспериментальной биофизики РАН

Защита состоится 2006 года в ¿£^часов ^£7мин. на

заседании диссертационного совета К 212.156.02 при Московском физико-техническом институте (государственном университете) по адресу: 141709, Московская область, г. Долгопрудный, Институтский пер., д. 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского физико-технического института (государственного университета).

Автореферат разослан « » 2006 года.

Учёный секретарь диссертационного совета К 212.156.02,

кандидат физико-математических наук Федько О. С.

¿ША.

Общая характеристика работы Актуальность работы

В диссертационной работе рассматривается задача численного моделирования опухолевого роста с учётом следующих явлений: изменение структуры опухоли во времени и в пространстве; взаимодействие опухоли со средой, в которой происходит рост (т. е. с тканями организма); потребление и доставка питательных веществ при опухолевом росте. Эта задача является актуальной для объяснения закономерностей опухолевого роста на макроскопическом уровне.

На сегодняшний день накоплено огромное количество данных в экспериментальных и клинических исследованиях, но до сих пор отсутствует единая теоретическая модель, способная объяснить все эти данные1. Математическое моделирование в этой ситуации видится мощным инструментом для развития такой единой теоретической модели.

Математическому моделированию опухолевого роста посвящено большое количество работ за рубежом2. В последнее десятилетие тема активно развивается и в нашей стране3.

Ожидается, что рак скоро выйдет на первое место среди причин смертности во многих странах, оттеснив на второе место заболевания сердечнососудистой системы4. По данным отчёта Международного агентства онкологических исследований (IARC) Всемирной организации здравоохранения о частоте случаев рака5 по числу выявленных случаев рака лидируют Северная Америка, страны Западной Европы, Австралия и Новая Зелан-

'Gatenby R. A., Mainl Р. К. Cancer summed up // Nature — 2003. — по 421 — P 321.

2См. обзор в Cancer Modelling and Simulation / Ed. Dy L. Preziosi. — CRC Press, 2003.

3Колобов А. В., Полежаев А. А. Направленный рост и инвазия опухоли в отсутствии хемотак-тической подвижности ее клеток // «Математика. Компьютер Образование» XII Международная конференция- Сб научных трудов. — М — Ижевск: Регулярная и хаотическая динамика, 2005 — Т. 3. - С. 979-989.

*Byrne Н. М. Using mathematics to study solid tumour growth // Proceedings of the 9th General Meetings of European Women in Mathematics — 1999 — Pp. 81-107

sPisani P., Bray F., Parkin D. M. Estimates of the world-wide prevalence of cancer for 25 sites in the adult population // Int. J Cancer. — 2001 — no. 97

дия. Масштаб проблемы ярко характеризует статистика заболеваемости по Великобритании, которая позволяет предположить, что в течение жизни заболевание разовьётся у каждого третьего жителя6.

Цель работы

Целью работы является математическое моделирование двумерного и трёхмерного опухолевого роста в гетерогенной среде с учётом доступности питательных веществ. Рассматриваются такие модельные конфигурации:

• рост вдоль протяжённого источника питательных веществ (сосуда),

• рост в направлении протяжённого источника питательных веществ (сосуда).

Исследуются возможности описания физиологической подвижности опухолевой ткани с помощью различных физико-биологических механизмов: диффузии, хемотаксиса, упругого взаимодействия между клетками ткани.

Для решения систем дифференциальных уравнений в частных производных в трёхмерной области, вытекающих из постановки задачи, возникла необходимость в развитии экономичного численного метода для решения квазилинейных и полулинейных уравнений типа реакция-диффузия-конвекция.

Научная новизна

1. Предложен ряд двух- и трёхмерных математических моделей опухолевого роста в среде с учётом неоднородного распределения питательных веществ и структуры опухоли.

Scientific yearbook 2004/2005: Tech. Report Cancer Research UK, 2005

2. На основе схемы переменных направлений Дугласа—Ганна разработан и реализован экономичный численный метод решения квазилинейных и полулинейных уравнений типа реакция-диффузия-конвекция в трёхмерной области.

3. Проведено численное исследование модельных конфигураций опухолевого роста.

Научная и практическая ценность работы

На примере разработанного комплекса программ продемонстрирована принципиальная пригодность моделей с клеточной диффузией и хемотаксисом и моделей, использующих приближение насыщенной пористой среды, для описания анизотропного опухолевого роста в двух- и трёхмерном случаях.

Созданнный комплекс программ для ЭВМ может служить основой для разработки моделей, обеспечивающих количественное согласие с результатами экспериментов. В перспективе такие модели могут применяться как в лабораторных исследованиях, так и для персонифицированного прогноза развития заболевания в клинических условиях.

Разработанный в ходе исследования вариант метода переменных направлений может быть применён для решения широкого класса задач для квазилинейных и полулинейных уравнений параболического типа в трёхмерной области.

Аппробация результатов работы

Материалы, отражающие содержание диссертациойной работы, опубликованы. Результаты обсуждены и одобрены специалистами на следующих научных конференциях:

• Х1У1 и ХЬУН научной конференциях МФТИ «Современные

проблемы фундаментальных и прикладных наук» (Долгопрудный, 2003, 2004);

' г

• международной конференции «Математика. Компьютер. Образование» (Пущино, 2005), , , ,

! * *

• международной конференции «Engineering and Medical Саге» (Турин, Италия, 2005).

Í / ' . ' ц ' 1 1 !

Также основные результаты были доложены и получили одобрение специалистов на научных семинарах в Московском НИИ онкологии им. П. А. Герцена, на кафедре биофизики биологического факультета Московского государственного университета им. М. И. Ломоносова и на кафедре информатики Московского физико-технического института (государственного университета).

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, трёх глав, заключения и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 101 странице, включает 7 таблиц и 25 рисунков.

Содержание работы

Во введении обосновывается актуальность темы исследования, научная и практическая ценность работы, её научная новизна, кратко излагается содержание и структура диссертации.

В первой главе даётся развёрнутый обзор исследований по теме диссертации и современного состояния проблемы.

Во второй главе рассматривается математическая модель аваскуляр-ного опухолевого роста в трехмерной области (цилиндрическом секторе). Эта модель является естественным обобщением подходов, разработанных

А. В. Колобовым и А. А. Полежаевым7, на трёхмерный случай. Модель различает два механизма клеточной подвижности: хемотаксис и диффузию. Предполагается, что клеточная подвижность и пролиферация зависят от распределения питательных веществ.

В основе модели лежит описание ткани как сплошной среды, состоящей из клеток разного типа. Клеткам каждого типа соответствуют разные клеточные популяции. Принципиальным отличием опухолевого роста является нарушение механизмов регуляции клеточного деления, что может приводить к неконтролируемой пролиферации. Это не позволяет вводить в модели явное ограничение скорости роста.

В то же время, существует физиологический максимум плотности ткани, следовательно, модель должна предусматривать ограничительный механизм. Объяснить существование максимальной плотности ткани можно также с помощью учёта конвективных потоков в ткани, отводящих избыточную клеточную массу от центров роста8.

Рассмотрим три типа клеток и распределения их плотности:

• активно делящиеся и подвижные клетки опухоли (п),

• неделящиеся и не обладающие собственной подвижностью клетки опухоли (т), этот тип отражает как опухолевые клетки в состоянии покоя, так и мёртвую клеточную массу.

• клетки здоровой ткани без собственной подвижности (h).

Клетки первой группы могут необратимо переходить во вторую. Все типы могут переноситься конвективными потоками, возникающими из-за избыточной клеточной массы в области активного роста. Подвижные клет-

1 Колобов А. В., Полежаев А. А. Направленный рост и инвазия опухоли в отсутствии хемотак-тической подвижности ее клеток // «Математика. Компьютер. Образование». XII Международная конференция: Сб научных трудов. — М — Ижевск: Регулярная и хаотическая динамика, 2005. — Т. 3. - С. 979-989.

*Gusev А , Polezhaeu A. Modelling of a cell population evolution for the case of existence of maximal possible total cell density // Kratkle soobscheniya po fizike FIAN, 1997 — no 11-12. — Pp. 85-90.

ки также способны распространятся за счёт случайных блужданий и направленно — за счёт хемотаксиса. Клетки опухоли могут подавлять клетки здоровой ткани. Обозначим через я концентрацию питательного вещества, играющего роль лимитирующего фактора. В описываемой постановке задачи таким веществом считался кислород. Тогда рост опухоли в среде может быть описан следующей системой уравнений:

дп

— = Вп - Р(в)п + сПу ((1 - п) \DnVn - А1т^(я)]) - дхч{пЧф), (1а)

<71

ОТ

^ = дм^ЪЯф), (1с)

от

8ч

— = <3(п,в) + 1>вд«, (1(1)

Аф = Вп + Ьпк. (1е)

Здесь В > 0 — мальтузианская скорость роста популяции опухолевых клеток, Ь < 0 — коэффициент интенсивности парного взаимодействия клеток опухоли и клеток здоровой'ткани, ^ — потенциал скорости, Д, — коэффициент диффузии питательного вещества е.

Интенсивность превращения подвижных клеток в неподвижные (процесс считается необратимым) описывается функцией Р(я) = ВК{\ — ^(з/за;)), где К, зх — параметры модели. Такой вид функции позволяет учитывать прекращение пролиферации при недостатке питательных веществ.

Потребление питательного вещества характеризуется кинетикой типа Михаэлиса-Ментен <3(п, в) = + зо), где зо — параметры моде-

ли, СЦп,з) < 0. Предполагается, что питательные вещества потребляются в основном делящимися клетками, потреблением питательных веществ покоящимися клетками и клетками здоровой ткани пренебрегается.

Собственная подвижность делящихся клеток учтена добавлением в (1а) диффузионных членов: Г>„ — коэффициент диффузии, /х — коэф-

фициент хемотаксиса по отношению к питательному веществу, g(s) — функция полезности питательного вещества, определённая, например, как g(s) = sk arctg{в/зк), где sk — параметр модели.

Решение для (1) ищется в цилиндрическом секторе wR>*'z: Ri < R < R2, Ф1 < Ф < Ф2, Z\ < Z < Z2. В соответствие WR'*Z поставим регулярную неравномерную сетку Wij¡k = {wiJ¡k} = {ruipj,zk}: ri+1 > rh r, € [i?i; i?2]. r0 = Ri, rx-i = R2, i = 0,1,2,... N¿ - 1; <pj+1 > щ, ФиФз], уо = Фг. <РЫ,-1=*2, j = 0,1,2,.. .Nj — 1; zfe+1 > zb ** 6 [Zi-, Z2], ZQ = Zu Zffk~i — Zi, Л = 0,1,2,.. .JVjfe — 1.

Сеточные функции, заданные на {ítfjj,*}, будем обозначать п,^, miútk, hijtk, и V'tj.Jfc соответственно, опуская иногда повторяющиеся индексы. Произвольную сеточную функцию будем обозначать

Для численного решения был построен метод, основанный на расщеплении по физическим процессам. На каждом шаге по времени выделяются следующие этапы решения:

1. интегрирование системы ОДУ, описывающих процессы размножения и смерти и переходы из одного состояния в другое;

2. учёт диффузии питательного вещества;

3. учёт пространственных перемещений пролиферирующих клеток:

дтъ

— = div ((1 - п) [D„Vn - /mVg(s')]) ;

4. учёт конвективного переноса для п, той h:

-57 = — div (иЧф). и:—п. тп, h: ut

5. решение уравнения Пуассона для потенциала скорости ф.

Особенностью рассматриваемой задачи является необходимость решать уравнения в частных производных в трёхмерной области. В связи

с этим был разработана и реализована экономичная разностная схема переменных направлений на основе схемы Дугласа—Ганна.

Схема Дугласа—Ганна — общий метод построения разностных схем переменных направлений для трёхмерного уравнения теплопроводности, имеющих второй порядок точности и абсолютно устойчивых9. В данной работе была применена модификация схемы для случая квазилинейного уравнения.

Рассмотрим квазилинейное параболическое уравнение ^ = L(u) + f(u) в трёхмерной области. Здесь L(u) = div(d(u)Vw). При этом соответствующий дифференциальный оператор L можно представить в виде суммы локально-одномерных компонент Lx, Ly, L2. Можно построить следующий вариант неявной локально-одномерной схемы переменных направлений:

U*~U" = ^ К + ип) + Lhyun + Lhzun + fx (2a)

и**~иП = ILfce (и* + un) + ±Lhy (и** + un) + Lhzun + f2(uhhk), (2b)

71»+1 _ nn 1 1

T = 2Lh* {u* + "П) + 2Lhy (U** + + (2c) + lLhz{un+1+un)+i3(uit]tk).

Через и* и и** обозначены промежуточные значения. Разностные операторы L/iX, hhy и Lhz аппроксимируют производные по соответствующим направлениям. Нелинейные зависимости, входящие в запись разностного оператора, можно вычислять, используя значения функции и с предыдущего слоя по времени. Очевидно, что при f(u) = 0 и d(w) = const схема совпадает со схемой Дугласа—Ганна для линейного однородного уравнения теплопроводности.

Было установлено, что если f(u) Ф 0, то схема переменных направле-

9Андерсон Д, Таннехилл Дж, Плетчер Р Вычислительная гидромеханика и теплообмен- в 2-х т, Т. 1: Пер. с англ. — М : Мир, 1990. — 384 с.

ний (2) для квазилинейной задачи обладает суммарной аппроксимацией:

Для того, чтобы обеспечить наилучшую суммарную аппроксимацию схемы, необходимо выбрать

Построенная схема имеет первый порядок аппроксимации по времени. Порядок по пространственным переменным совпадает с порядком аппроксимации операторов Ь^, Ь/,у и При ф схема не является аппроксимирующей.

Разностная схема (2-3) относится к классу экономичных разностных схем, так как на каждом этапе вычислений необходимо проводить прогонки только по одному направлению. Для квазилинейной задачи можно построить консервативный вариант разностной схемы, также являющейся экономичной.

Модельные расчёты проводились для случая цилиндрического сектора 0,5 < К ^ 1,4, 0 ^ Ф < 7г/6, 0 < г I. На внешней поверхности размещался протяжённый источник питательных веществ, параллельный оси 2, проходящий через Д^а = 1,4, Ф„ев = 7г/12. Концентрация питательных веществ в источнике поддерживалась постоянной, выше порогового значения перехода клеток в пассивное состояние (вх). Через другие границы потоки питательного вещества и клеточной массы полагались нулевыми. Расчёт вёлся до 420 часов физического времени.

ип+1

+ + - -Т (Ь/^Л-Ьу + Ьд^Ь^г + Ь/иХЛг) +

т

(3)

и

Сравнивалось поведение системы при двух наборов параметров, соответствующих преобладанию диффузионной подвижности над хемотакси-ческой и хемотаксической над диффузионной.

"Ьч

Я

вк

-Т

>

(а) 72 часа

(б) 189 часов

(в) 305 часов (г) 421 час

Рис. 1. Изоповерхность средней плотности делящихся клеток опухоли в последовательные моменты времени. Отчётливо видно формирование непролиферирующего ядра на ранней стадии и последующая направленность роста.

В процессе роста с преобладанием диффузионной подвижности (рис. 1) делящиеся клетки изначально группировались на поверхности сфероида (на рис. 16 видна внутренняя изоповерхность). В дальнейшем делящиеся клетки концентрировались на ближайшей к источнику пита-

тельных веществ стороне сфероида, обеспечивая направленность роста — рис. 1в, г. Линейные размеры опухоли в момент окончания расчёта — порядка 5 мм.

(в) 58 часов (г) 87 часов

Рис. 2. Изоповерхность постоянной концентрации кислорода в последовательные моменты времени.

При этом в процессе роста область пониженной концентрации питательных веществ расширялась, отражая изменения конфигурации опухоли. Изоповерхность постоянной концентрации кислорода в последовательные моменты времени показана на рис. 2.

Если на начальном этапе область пониженной концентрации кислорода невелика и отражает форму небольшой опухоли (рис. 2а, б), то далее

она охватывает практически весь расчётный объём (рис. 2в, г).

В работе обсуждается критерий применимости модели с диффузионной подвижностью клеток. При п<1 диффузионное слагаемое (Ну ((1 — п)£>„Уп) является практически линейным, что соответствует мгновенному распространению опухолевых клеток по всей области. При достаточно высокой мальтузианской скорости роста, сколь угодно малое начальное количество клеток может давать новые очаги роста по всей области.

Следует отметить, что рассматриваемая модель не может иметь классическое решение типа сфероида постоянного радиуса с некротическим ядром, поскольку не учитывается лизис мертвой ткани и не делается различия между покоящимися и мёртвыми клетками. Действительно, полученное решение соответствует экспоненциальному росту в целом (рис. 3).

В то же время, в силу конечного размера клеток, их макроскопическое описание с помощью непрерывных функций плотности не имеет физиологического смысла, если значение плотности чрезвычайно мало.

Таким образом, модель (1) может применяться лишь для описания роста в области, линейные размеры которой сопоставимы с размерами опухоли. Предполагается, что физиологически более адекватная модель роста в обширной области может быть получена из (1) путём внесения нелинейной диффузии при малых п или нелинейной скорости роста.

Картина роста в случае предположения о преобладании хемотаксиче-

Рис. 3. Суммарное количество пролифе-рирующих (сплошная линия) и непроли-ферирующих клеток опухоли (пунктирная линия). Расчёт с доминированием диффузии. Количество клеток дано в логарифмическом масштабе.

ской подвижности по градиенту питательного вещества отличается. Характер роста существенно зависит от вида функции P(s), определяющей переход клеток из пролиферирующего в непролиферирующего состояние.

Если переход в пассивное состояние происходит раньше, чем возникает большой градиент питательного вещества, рост прекращается на ранней стадии. Если переход в пассивное состояние медленный или заблокирован, то рост опухоли в целом — экспоненциальный.

Интегральные характеристики роста без диффузии представлены на рис. 4. В варианте расчёта на рис. 4а количество пролиферирующих клеток экспоненциально уменьшается, и рост останавливается. В варианте расчёта на рис. 46 клетки достаточно выносливы и подвижны, чтобы обеспечить экспоненциальный рост.

t, h

(a) Dn = 0, ^ - 200, К = 10

О 4 8 12 16 t,h

(б) Dn = О, ц = 200, К = 1

Рис. 4. Суммарное количество пролиферирующих (сплошная линия) и непролиферирующих клеток опухоли (пунктирная линия). Вариант расчёта без диффузии, с сильным хемотаксисом. Количества клеток даны в логарифмическом масштабе.

Качественные характеристики роста в случае преобладания хемотак-сической подвижности такие же, как и в случае преобладания диффузионной подвижности. Это объясняется тем, что распределение питатель-

ного вещества с высоким коэффициентом диффузии полностью определяется конфигурацией опухоли (точнее, распределением пролиферирующих клеток), и направления потоков «по градиенту питательного вещества» и «против градиента плотности» совпадают. Различие абсолютной величины этих потоков сказывается на скорости роста, но не сказывается на его пространственной направленности. Во второй главе отмечается, что:

• диффузионно-хемотаксическая модель способна адекватно отражать особенности анизотропного роста в среде с неоднородным распределением питательного вещества;

• диффузионная модель подвижности имеет ограниченную применимость для описания роста в области большого объёма, поскольку линейная диффузия при малых плотностях клеток соответствует бесконечной скорости распространения фронта опухоли;

• рост в случае хемотаксической чувствительности к питательному веществу с высоким коэффициентом диффузии существенным образом зависит от способности клеток сохранять свои жизненные функции в условиях недостатка питательных веществ;

В третьей главе рассматривается модель аваскулярного опухолевого роста вдоль протяжённого источника питательных веществ (сосуда) в двумерной области. Модель основана на описании ткани как многофазной смеси, состоящей из клеток опухоли (подвижной упругой фазы), межклеточной жидкости и жёсткого внеклеточного матрикса. Клетки здоровой ткани исключаются из рассмотрения.

Вводится система координат {х,у} в К2 такая, что прямая х = 0 совпадает с осью сосуда. Вводятся в рассмотрение функции: фт{х,у,1) — объёмная доля клеточной фазы, у, £) — поле скоростей клеточной фазы, ф{(х, у, Ь) — объёмная доля жидкой фазы, и/(ж, у, — поле скоростей

жидкой фазы, Фесм — постоянная объёмная доля жёсткого внеклеточного матрикса. Условие насыщенности смеси фт + Ф1 + Фесм = 1-

Предполагая несжимаемость жидкой и Клеточной фазы, их одинаковую плотность рт = Р1 = р, а также захват жидкой фазы клетками при росте и полное превращение их в жидкую фазу при гибели, можно записать уравнение баланса массы:

СИу (0Т«Т + Фм) = 0.

й Используется следующий вид тензоров напряжений для клеточной и

жидкой фазы соответственно:

Тг = - (р + Ет(Фт)) Е, Т, = ~рЕ,

где р = р(х, у, £) — давление в ткани, а У.т{Фт) — функция, описывающая межклеточные взаимодействия, принимающая положительные значения при сжатии клеток.

В зависимости от типа описываемых клеток, напряжения могут возникать не только при сжатии клеточной массы, но и при её растяжении (вплоть до разрыва межклеточных связей). В связи с этим предполагается, что функция Ет(Фт) может менять знак на [0; 1 ~Фесм]> а точка перемены знака фо — плотность состояния равновесия.

В предположении о вязком характере трения между движущимися клетками и матриксом и пренебрежимо малом взаимодействии жидкой фазы с матриксом и клетками модель может быть сведена к условию Чр = 0 и одному уравнению для фт:

(4)

Распределение питательного вещества с большим коэффициентом диффузии описывается уравением Пуассона:

I) Ас = афте, (5)

где с — концентрация питательного вещества (кислорода), I) —коэффициент диффузии питательного вещества, а — скорость потребления питательного вещества клетками опухоли.

В работе обсуждаются возможные способы задания граничных условий для полной и для упрощённой модели. Также в работе представлен численный метод, разработанный для решения (4-5).

Проводилось численное моделирование решения для случая 2т{Фт) — Фт — Фо- Рассматривалась выпуклая связная область С?, примыкающая к осям х = 0 и у = 0. Соответствующие границы области обозначались 9<31=о. дСу=о и сХЗСв- Начальное условие задавалось в форме фт(х,0) — фо, если х е (5, фт{ж,0) = 0, если х $ б.

Граница 9(7СВ совпадала со границей проникновения клеточной фазы и двигалась со скоростью ьт. Накладывались следующие граничные условия на фт: Фт{х, Ь) = фо, когда х € дСсв, дфт"£т(Фт)/дп(х, £) — 0, когда х £ дСх~о и ОСу-о, где п — внешняя нормаль к области (7.

Для питательного вещества полагалось с(х, 0,4) = 1, и — 0

при х е ЗС?1=о и <ЭСсв.

В соответствие области <7 ставилась регулярная неравномерная сетка

- = {хи,Уг,з}, г = ^ = 0,Л5, так, что граничные узлы

сетки лежали на границе области й. Для каждого внутреннего узла д%0 соседними узлами считались узлы дг+д%,3+1 и £»¿-1.

Для произвольной сеточной функции Д^-, заданной на производные первого порядка по пространственным переменным аппроксимировались на трёхточечном шаблоне {А, В, С} следующим образом:

7г и) = 4~(ус - Ув)/а + 4-(уа - Ус)1в + 4~(ув - ул)/с, их ад ад ад

~(А) = хв - хс)/а + -т-{хс ~ хА)/в + -т-О^Л - хв)/с,

оу ал ад ад

где ¿А = (хс -хА)(ув ~уа) ~ {хв ~хА){ус ~Уа), а х», у„ у„ * = А, В, С — координаты узлов и значения сеточной функции для то-

чек А, В и С соответственно. Такая аппроксимация допустима для произвольных узлов А, В, С, не лежащих на одной прямой. Оператор численного дифференцирования на шаблоне 1^5^-1} обозначим

, а на шаблоне {д^, дг+и, 1} — В+

Для нахождения численного решения система расщеплялась по физическим процессам: процессы пролиферации и гибели клеток опухоли (система ОДУ), перемещения по пространству (квазилинейное уравнение параболического типа), распространение питательных веществ (уравнение Пуассона) и изменение геометрии области (смещение границы области и сеточных узлов в соответствии с полем скоростей vт).

Для численного решения квазилинейного уравнения параболического типа диффузионный член приводился к следующему дивергентному виду10:

Это позволяет использовать следующую семиточечную аппроксимацию диффузионного члена на нерегулярной сетке:

аналогично записывается аппроксимация оператора Лапласа в уравнении для концентрации питательного вещества с.

В ходе численных расчётов было установлено, что удлинение опухоли опухоли вдоль оси х (сосуда), происходит значительно быстрее, чем изменения её «радиуса» — максимального линейного размера вдоль оси у (Рис. 5).

Ключевым отличием модели (4), (5) от модели (1) является отсутствие предположений о собственной подвижности клеток, вместо это делаются

l0Evje S., Karlsen КН. Monotone difference approximation of BV solutions to degenerate convection-diffusion equations // SIAM J. Numer. Anal - 2000 - Vol 37., no. 6. - Pp. 1838-1860.

div {ФтУ{Фт^т{Фт))) = div (VK(0t)) .

где

•фт

div (ФтЧ(ФтЪт(Фт))) = D_(D+ К(Фг)) + 0(htJ),

(а) Положение границы опухоли в последовательные моменты времени

0.9 0.85 0.8 0.75 0.7 0.65 0.6 0.55 0.5 0.45

тах(х) -

тах(у).....

0.5

1.5 I

2.5

(б) Изменение линейных размеров опухоли по оси х (сплошная линия) и по оси у (пунктирная линия)

Рис. 5. Рост опухоли вдоль сосуда

предположения о характере взаимодействия между клетками опухоли и механических свойствах ткани. Следствием этого являются существование конечной скорости движения клеток опухоли vт = -{фт^т{Фт)) и сохранение компактной формы опухоли.

В третьей главе отмечается, что:

• моделирование опухолевого роста с помощью уравнений насыщенной пористой среды может адекватно описывать анизотропный рост в среде с неоднородным распределением питательного вещества,

• при некоторых упрощающих предположениях о характере взаимодействия между компонентами среды опухолевый рост описывается квазилинейным уравнением типа реакция-диффузия, даже если опухолевые клетки не обладают собственной подвижностью,

• учёт упругих свойств ткани и условие непрерывности напряжений на границе приводит к конечной скорости распространения опухоли и задаче с подвижной границей.

В заключении указаны основные результаты и выводы диссертации.

Основные результаты и выводы диссертации

1. Предложены многомерные математические модели роста опухоли в ¡среде с неоднородным распределением питательных веществ. Модели учитывают гетерогенность структуры опухоли и её взаимодействие с окружающей средой (тканями, межклеточной жидкостью, матрик-сом).

2. Разработан и реализован экономичный численный метод, основанный на разностной схеме типа Дугласа—Ганна для квазилинейных и полулинейных уравнений. Метод имеет разный порядок аппроксимации в зависимости от способа учёта реакционного члена. Показано, что в случае выбора единичных весовых коэффициентов, может быть достигнут максимальный порядок аппроксимации (первый).

3. В результате проведённых численных экспериментов установлено, что неоднородность среды может являться определяющим фактором, управляющим опухолевым ростом. Это соответствует качественным результатам экспериментальных исследований и известным ранее математическим моделям.

4. С помощью созданного комплекса программ исследована возможность использования гипотезы о собственной подвижности клеток. Установлено, что

• диффузионная подвижность может использоваться для описания роста в ограниченной области,

• хемотаксис опухолевых клеток приводит к росту, сходному с ростом в случае преобладания диффузионной подвижности, но рост в целом оказывается более чувствителен к недостатку питательных веществ,

• явление направленного роста можно наблюдать и в механической модели без собственной подвижности клеток, но с учётом чувствительности клеток к условиям среды.

Список публикаций по теме диссертации

1. Астанин С. А., Лобанов А. И. Трехмерная модель роста неваскуляри-зованной опухоли в ткани // «Математика. Компьютер. Образование». XII Международная конференция: Сб. научных трудов. — М. — Ижевск: Регулярная и хаотическая динамика, 2005. — Т. 2. — С. 759-769.

2. Влияние пространственной гетерогенности среды на рост и инвазию опухоли. Анализ методами математического моделирования / С. А. Астанин, А. В. Колобов, А. И. Лобанов и др. // Медицина в зеркале информатики. — М.: Наука, 2006. — С. 163-194.

3. Астанин С. А. Применение модифицированной схемы Дугласа-Ганна для решения квазилинейных уравнений в трёхмерном случае // Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук. Часть VII. Математика, управление, экономика: Труды XLVI научной конференции. — М. — Долгопрудный: Моск. физ.-техн. ин-т, 2003. — С. 85.

4. Астанин С. А. Трехмерная структурная модель роста опухоли в ткани // Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук. Часть VII. Управление и прикладная математика: Труды XLVII научной конференции. — М. — Долгопрудный: Моск. физ.-техн. ин-т, 2004. — С. 119-120.

5. Астанин С. А. Трехмерная структурная модель роста опухоли в ткани // «Математика. Компьютер. Образование». XII Международная конференция: Тезисы. — М. — Ижевск: Регулярная и хаотическая динамика, 2005. - С. 175.

6. Астанин СПрециоси Л., Тозин А. Модель роста опухолевого тя жа вдоль источника питательных веществ // Электронный жур нал *Исследовано в России». — 2006. — Т. 9. — С. 305-313. -http://zhurnaI.ape.relarn.ru/articles/2006/032.pdf.

¿<rfo

IT 6 5 9 0

Астанин Сергей Александрович

Численное моделирование роста опухолей в среде с неоднородным распределением питательного вещества

Автореферат

Подписано в печать 10.03.2006. Усл. печ. л. 1.5. Тираж 80 экз. Заказ № 444

Московский физико-технический институт (государственный университет) Печать на аппаратуре Rex-Rotary Copy Printer 1280. НИЧ МФТИ

141709, г. Долгопрудный Московской обл., Институтский пер. 9.

Введение

ГЛАВА 1. Обзор по математическому моделированию опухолевого роста

ГЛАВА 2. Модель аваскулярного опухолевого роста в трёхмерной области

ГЛАВА 3. Модель роста опухолевого тяжа в двумерной области

В диссертационной работе рассматривается задача численного моделирования опухолевого роста с учётом следующих явлений: изменение структуры опухоли во времени и в пространстве; взаимодействие опухоли со средой, в которой происходит рост (т. е. с тканями организма); потребление и доставка питательных веществ при опухолевом росте. Эта задача является актуальной для объяснения закономерностей опухолевого роста на макроскопическом уровне.

Ожидается, что рак скоро выйдет на первое место среди причин смертности во многих странах, оттеснив на второе место заболевания сердечно-сосудистой системы [1]. По данным отчета Международного агентства онкологических исследований (ГАБС) Всемирной организации здравоохранения о частоте случаев рака [2] по числу выявленных случаев рака лидируют Северная Америка, страны Западной Европы, Австралия и Новая Зеландия. Масштаб проблемы ярко характеризует статистика заболеваемости по Великобритании, которая позволяет предположить, что в течение жизни заболевание разовьется у каждого третьего жителя [3].

На сегодняшний день накоплено огромное количество данных в экспериментальных и клинических исследованиях, но до сих пор отсутствует единая теоретическая модель, способная объяснить все эти данные [4]. Математическое моделирование в этой ситуации видится мощным инструментом для развития такой единой теоретической модели.

Математическому моделированию опухолевого роста посвящено большое количество работ за рубежом [5]. В последнее десятилетие тема активно развивается и в нашей стране [б].

Научная и практическая ценность работы.

На примере разработанного комплекса программ продемонстрирована принципиальная пригодность моделей с клеточной диффузией и хемотаксисом и моделей, использующих приближение насыщенной пористой среды, для описания анизотропного опухолевого роста в многомерных случаях.

Созданный комплекс программ для ЭВМ может служить основой для разработки моделей, обеспечивающих количественное согласие с результатами экспериментов. В перспективе такие модели могут применяться как в лабораторных исследованиях, так и для персонифицированного прогноза развития заболевания в клинических условиях.

Разработанный в ходе исследования вариант метода переменных направлений может быть применён для решения широкого класса задач для квазилинейных и полулинейных уравнений параболического типа в трёхмерной области.

Научная новизна.

1. Предложен ряд многомерных математических моделей опухолевого роста в среде с учётом неоднородного распределения питательных веществ и структуры опухоли.

2. На основе схемы переменных направлений Дугласа—Ганна разработан и реализован экономичный численный метод решения квазилинейных и полулинейных уравнений типа реакция-диффузия-конвекция в трёхмерной области.

3. Проведено численное исследование модельных конфигураций опухолевого роста, в том числе:

• рост вдоль протяженного источника питательных веществ (сосуда) в двух- и трёхмерном случаях,

• рост в направлении протяженного источника питательных веществ (сосуда) в трёхмерном случае.

Содержание и структура диссертации.

Данная диссертационная работа состоит из введения, трёх глав, заключения и списка использованной литературы. Для удобства чтения работа снабжена оглавлением с указанием страниц в начале работы и списками таблиц и иллюстраций в конце.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Можно выделить следующие основные результаты проделанной работы и вытекающие из них выводы:

1. Предложены многомерные математические модели роста опухоли в среде с неоднородным распределением питательных веществ. Модели учитывают гетерогенность структуры опухоли и её взаимодействие с окружающей средой (тканями, межклеточной жидкостью, матриксом).

2. Разработан и реализован экономичный численный метод, основанный на разностной схеме типа Дугласа—Ганна для квазилинейных и полулинейных уравнений. Метод имеет разный порядок аппроксимации в зависимости от способа учёта реакционного члена. Показано, что в случае выбора единичных весовых коэффициентов, может быть достигнут максимальный порядок аппроксимации (первый).

3. В результате проведённых численных экспериментов установлено, что неоднородность среды может являться определяющим фактором, управляющим опухолевым ростом. Это соответствует качественным результатам экспериментальных исследований и известным ранее математическим моделям.

4. С помощью созданного комплекса программ исследована возможность использования гипотезы о собственной подвижности клеток. Установлено, что

• диффузионная подвижность может использоваться для описания роста в ограниченной области,

• хемотаксис опухолевых клеток приводит к росту, сходному с ростом в случае преобладания диффузионной подвижности, но рост в целом оказывается более чувствителен к недостатку питательных веществ, • явление направленного роста можно наблюдать и в механической модели без собственной подвижности клеток, но с учётом чувствительности клеток к условиям среды.

1. Byrne И. М. Using mathematics to study solid tumour growth // Proceedings of the 9th General Meetings of European Women in Mathematics. 1999. - Pp. 81-107.

2. Pisani P., Bray F., Parkin D. M. Estimates of the world-wide prevalence of cancer for 25 sites in the adult population // Int. J. Cancer. 2001. - no. 97. - Pp. 72-81.

3. Scientific yearbook 2004/2005: Tech. rep.: Cancer Research UK, 2005.

4. Gatenby R. A., Maini P. K. Cancer summed up // Nature. — 2003. — no. 421.-P. 321.

5. Cancer Modelling and Simulation / Ed. by L. Preziosi. — New York: CRC Press, 2003. 456 p.

6. Araujo R. P., McElwain D. L. S. A history of the study of solid tumour growth: the contribution of mathematical modelling // Bulletin of Mathematical Biology. — 2004. — no. 66. — Pp. 10391091.

7. Cancer Medicine 6 / D. W. Kufe, R. E. Pollock, R. R. Weichselbaum et al. Hamilton, Ont.; Lewiston, NY : ВС Decker, 2003. - Vol. 1. -Pp. 3-40.- 2699 p.

8. Gompertz G. On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on the new mode of determining the valueof life contingencies // Philos. Trans. R. Soc. London. — Vol. 115. — 1825.-Pp. 513-585.

9. Winsor C. P. The Gompertz curve as a growth curve // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1932. - Pp. 1-7.

10. Laird A. K. Dynamics of relative growth // Growth.— 1965.— no. 29.- Pp. 249-263.

11. Laird A. K. Dynamics of tumor growth // Br. J. Cancer. — 1964. — no. 18.- Pp. 490-502.

12. Колобов А. В. Моделирование роста и прогрессии опухоли с учетом ее пролиферативной и пространственной гетерогенности: Дис. . канд. физ.-мат. наук: 03.00.02. М. - 2003. - 120 с.

13. Mayneord W. V. On a law of growth of Jensen's rat sarcoma // Am. J. Cancer. 1932. - Vol. 16. - Pp. 841-846.

14. Hill A. V. The diffusion of oxygen and lactic acid through tissues // Proceedings of Royal Society of London. Series B. — Vol. 104. — 1928.-Pp. 39-96.

15. Thomlinson R. H., Gray L. H. The histological structure of some human lung cancers and the possible implications for radiotherapy // Br. J. Cancer. 1955. - Vol. 9. - Pp. 539-549.

16. Burton A. C. Rate of growth of solid tumours as a problem of diffusion // Growth. 1966. - no. 30. - Pp. 157-176.

17. Stainsby W. N., Otis A. B. Blood flow, blood oxygen tension, oxygen uptake and oxygen transport in skeletal muscle // Am. J. Physiol. — 1961. no. 201. - Pp. 117-122.

18. Chance B. Cellular oxygen requirements // Fed. Proc.— 1957. — no. 16.-Pp. 671-680.

19. Greene H. S. N. Heterologous transplantation of mammalian tumors // J. Exp. Med. 1961. - no. 73. - P. 461.

20. Folkman J., Coie P., Zimmerman S. Tumor behavior in isolated perfused organs: in vitro growth and metastases of biopsy material in rabbit thyroid and canine intestinal segment // Ann. Surg.— 1966. no. 164. - Pp. 491-502.

21. Sutherland R. M., McCredie J. A., Inch W. R. Growth of multicell spheroids in tissue culture as a model of nodular carcinomas //J. Natl. Cancer Inst. 1971.- no. 46.- Pp. 113-120.

22. Greenspan H. P. Models for the growth of a solid tumor by diffusion // Stud. Appl. Math. 1972.- no. 52.- Pp. 317-340.

23. Glass L. Instability and mitotic patterns in tissue growth //J. Dyn. Syst. Meas. Control. 1973. - no. 95. - Pp. 324-327.

24. Weiss L. The morphologic documentation of clinical progression, invasion metastasis-staging // Cancer Metastasis Rev.— 2000.— no. 19.-Pp. 303-313.

25. Osgood E. E. A unifying concept of the etiology of the leukemias, lymphomas, and cancers // J. Natl. Cancer Inst. — 1957. — no. 18. — Pp. 155-166.

26. Bullough W. S. Mitotic and functional homeostasis: a speculative review // Cancer Res. 1965. - no. 25. - Pp. 1683-1727.

27. Folkman J., Hochberg M. Self-regulation of growth in three dimensions // J. Exp. Med. 1973. - no. 138. - Pp. 745-753.

28. Shymko R. M., Glass L. Cellular and geometric control of tissue growth and mitotic instability // J. Theor. Biol. — 1976. — no. 63. — Pp. 355-374.

29. Козубек С., Эрцгребер Г. Многоклеточные сфероиды как модель опухоли // Препринт / Объед. ип-т ядер, исслед.— 1982.— 8 с.

30. Sutherland R. М., Durand R. Е. Hypoxic cells in an in vitro tumour model 11 Int. J. Radiat. Biol 1973. - no. 23,- Pp. 235-246.

31. Durand R. E. Cell cycle kinetics in an in vitro tumor model // Cell Tissue Kinet. 1976. - no. 9. - Pp. 403-412.

32. Kerr J. F. R., Wyllie A. H., Currie A. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. 1972. - no. 26. - Pp. 239-257.

33. McElwain D. L. S., Morris L. E. Apoptosis as a volume loss mechanism in mathematical models of solid tumor growth // Math. Biosci.- 1978.- no. 39.- Pp. 147-157.

34. Adam J. A. A simplified mathematical model of tumor growth // Math. Biosci. 1986. - no. 81. - Pp. 229-244.

35. Adam J. A. A mathematical model of tumor growth, ii. effects of geometry and spatial uniformity on stability // Math. Biosci.— 1987. no. 86. - Pp. 183-211.

36. Maggelakis S. A., Adam J. A. Mathematical model of prevascular growth of a spherical carcinoma // Math. Comput. Modelling.— 1990.-no. 13.-Pp. 23-38.

37. Landry J., Freyer J. P., Sutherland R. M. A model for the growth of multicellular spheroids // Cell Tissue Kinet. — 1982.— no. 15.— Pp. 585-594.

38. Yuhas J. M., Li A. P. Growth fraction as the major determinant of multicellular tumor spheroid growth rates // Cacner Res. — 1978. — no. 38.-Pp. 1528-1532.

39. Yuhas J. M.} Tarleton A. £., Molzen K. B. Multicellular tumor spheroid formation by breast cancer cells isolated from different sites 11 Cancer Res. 1978. - no. 38. - Pp. 2486-2491.

40. Mueller-Klieser W. F., Sutherland R. M. Oxygen tensions in multicell spheroids of two cell lines // Br. J. Cancer. — 1982. — no. 45.- Pp. 256-263.

41. Moore J. V., Hopkins H. A., Looney W. B. Tumour-cord parameters in two rat hepatomas that differ in their radiobiological oxygenation status // Radiat. Envir. Biophys.- 1984. no. 23. - Pp. 213-222.

42. Bertuzzi A., Fasano A., Gandolfi A. A free boundary problem with unilateral constraints describing the evolution of a tumor cord under the influence of cell killing agents // SIAM J. Math. Anal. 2004. — Vol. 36, no. 3.- Pp. 882-915.

43. Migration and internalization of cells and polystyrene microspheres in tumour cell spheroids / M. J. Dorie, R. F. Kallman, D. Antwerp, Y. R. Huang // Exp. Cell Res. 1982. - no. 141. - Pp. 201-209.

44. McElwain D. L. S., Pettet G. J. Cell migration in multicell spheroids: swimming against the tide // Bull. Math. Biol. — 1993.— no. 55.— Pp. 655-674.

45. Thompson K. E., Byrne H. M. Modelling the internalization of labelled cells in tumour spheroids // Bull. Math. Biol.— 1999.— no. 61.- Pp. 601-623.

46. The migration of cells in multicell tumor spheroids / G. J. Pettet, C. P. Please, M. J. Tindall, D. L. S. McElwain // Bull. Math. Biol-2001. no. 63. - Pp. 231-257.

47. Differentiation stage and cell cycle position determine the chemotactic response of fibroblasts / J. Palka, B. Adelmann-Grill, P. Francz, K. Bayreuther // Folia Histochem. Cytobiol.— 1996.— no. 34.-Pp. 121-127.

48. Bertuzzi A., Gandolfi A. Cell kinetics in a tumour cord //J. Theor. Biol. 2000. - no. 204. - Pp. 587-599.

49. Cell kinetics in tumour cords studied by a model with variable cell cycle length / A. Bertuzzi, A. Fasano, A. Gandolfi, D. Marangi // Math. Biosci.- 2002. no. 177-178.- Pp. 103-125.

50. Механика насыщенных пористых сред / В. Н. Николаевский, К. С. Басниев, А. Т. Горбунов, Г. А. Зотов. — М.: Недра, 1970. — 339 с.

51. Полубаринова-Кочина П. Я. Теория движения грунтовых вод. — М.: Наука, 1977.- 664 с.

52. Ambrosi D., Preziosi L. Modelling injection molding processes with deformable porous preforms // SIAM J. Appl. Math.— 2000.— Vol. 61, no. 1.- Pp. 22-42.

53. Please C. P., Pettet G. J., McElwain D. L. S. A new approach to modelling the formation of necrotic regions in tumours // Appl. Math. Lett. 1998. - no. 11. - Pp. 89-94.

54. Landman K. A., Please C. P. Tumour dynamics and necrosis: surface tension and stability // IMA J. Math. Appl. Med. Biol.— 2001.— no. 18.-Pp. 131-158.

55. A two-phase model of solid tumor growth / H. M. Byrne, J. R. King, D. L. S. McElwain, L. Preziosi // Appl. Math. Lett.- 2003.-no. 16.- Pp. 567-573.

56. Gatenby R. A., Gawlinski E. T. A reaction-diffusion model of cancer invasion // Cacer Res. 1996. - no. 56. - Pp. 5745-5753.

57. Sherratt J. A. Wave front propagation in a competition equation with a new motility term modelling contact inhibition between cell populations // Proc. R. Soc. Lond. A. — 2000. — no. 53. — Pp. 23652386.

58. Byrne H., Preziosi L. Modelling solid tumour growth using the theory of mixtures // Mathematical Medicine and Biology.— 2003. no. 20. - Pp. 341-366.

59. Gusev A., Polezhaev A. Modelling of a cell population evolution for the case of existance of maximal possible total cell density // Kratkie soobscheniya po fizike FIAN. 1997. - no. 11-12. - Pp. 85-90.

60. Ambrosi D., Preziosi L. On the closure of mass balance models for tumor growth // Mathematical Models and Methods in Applied Science. 2002. - Vol. 12, no. 5. - Pp. 737-754.

61. Ризничеико Г. Ю., Рубин А. Б. Биофизическая динамика продукционных процессов. — Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2004. — 464 с.

62. Основы физиологии человека: Учебник для высших учебных заведений, в 2-х томах, под ред. акад. РАМН Б. И. Ткаченко / В. Б. Брин, И. А. Вартанян, С. Б. Данияров и др. — СПб.: Межд. фонд истории науки, 1994. Т. 1. - С. 356-362. - 567 с.

63. Hockel М., Vaupel P. Tumor hypoxia: definitions and current clinical, biologic, and molecular aspects //J. of the National Cancer Institute. 2001. - Vol. 93, no. 4. - Pp. 266-276.

64. Blood flow, oxygen consumption, and tissue oxygenation of human breast cancer xenografts in nude rats / P. Vaupel, H. P. Fortmeyer, S. Runkel, F. Kallinowski // Cacner Res.— 1987.— no. 47.— Pp. 3496-3503.

65. Blood flow, metabolism, cellular microenvironment, and growth rate of human tumor xenografts / F. Kallinowski, К. H. Schlenger, S. Runkel et al. // Cancer Res. 1989. - no. 49. - Pp. 3759-3764.

66. Vaupel P., Schaefer C., Okunieff P. Intracellular acidosis in murine fibrosarcomas coincides with atp depletion, hypoxia, and high levels of lactate and total pi // NMR Biomed. 1994. - no. 7. - Pp. 128136.

67. Vaupel P. Physiological properties of malignant tumours // NMR Biomed. — 1992. no. 5. - Pp. 220-225.

68. Gerweck L. E., Seneviratne Т., Gerweck К. K. Energy status and radiobiological hypoxia at specified oxygen concentrations // Radiat. Res. 1993. - no. 135. - Pp. 69-74.

69. Marshall R. S., Koch C. J., Rauth A. M. Measurement of low levels of oxygen and their effect on respiration in cell suspensions maintained in an open system // Radiat. Res. — 1986.— no. 108.— Pp. 91-101.

70. Robiolio M., Rumsey W. L., Wilson D. F. Oxygen diffusion and mitochondrial respiration in neuroblastoma cells // Am. J. Physiol. 1989. - no. 256. - Pp. C1207-1213.

71. Rabinovici J., Jaffe R. B. Development and regulation of growth and differentiated function in human and subhuman primate fetal gonads // Endocr. Rev. 1990. - no. 11(4). - Pp. 532-557.

72. Андерсон Д., Таннехилл Д., Плетчер Р. Вычислительная гидро-механника и теплообмен: в 2-х т.: Т. 1: Пер. с англ. — М.: Мир, 1990.

73. Самарский А. А. Теория разностных схем. — 3-е изд., испр. — М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1989. — 616 с.

74. Кори Г., Корн Т. Справочник по математике для научных работников и инженеров. — М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1984.— 832 с.

75. Леонов А. И. Математическое моделирование токов утечки в ячейках памяти канавочного типа // Сообщ. по прикладн. машем. ВЦ РАН. 1994. - С. 1-16.

76. Нигматулин Р. И. Динамика многофазных сред: в 2-х ч.: Ч. I.— М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1987.

77. Mizejewski G. J. Role of integrins in cancer: survey of expression patterns // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1999.- no. 222(2).-Pp. 124-138.

78. Mow V. C., Holmes M. H., Lai W. Fluid transport and mechanical problems of articular cartilage: a review // J. Biomech.— 1984.— no. 17.-Pp. 377-394.

79. Woo S. L. Biomechanics of tendon and ligaments // Frontiers in Biomechanics / Ed. by G. W. Schmid-Schonbein, S. L. Woo, B. W. Zweifach. Springer-Verlag, 1986. - Pp. 180-195.

80. Characteristics of normal stromal components and their correlation with cancer occurrence in human prostate / Y. Zhang, S. Nojima, H. Nakayama et al. // OncoL Rep. 2003. - no. 10. - Pp. 207-211.

81. Donald L., Rubbelke D. A. Tissues of the human body Электронный ресурс. — McGraw-Hill, [2006].— Режим доступа: http://www.mhhe.com/biosci/ap/histologymh/ttypes.html, свободный. — Загл. с экрана.

82. Режимы с обострением в задачах для квазилинейных параболических уравнений / А. А. Самарский, В. А. Галактионов,

83. С. П. Курдюмов, А. П. Михайлов. — М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1987.- 480 с.

84. Магомедов К. М., Холодов А. С. Сеточно-характеристические численные методы. — М.: Наука, 1988. — 287 с.

85. Evje S., Karlsen К. Н. Monotone difference approximations of BV solutions to degenerate convection-diffusion equations // SI AM J. Numer. Anal 2000. - Vol. 37, no. 6. - Pp. 1838-1860.