автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Алгоритмизация лечебно-диагностических мероприятий у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией левого желудочка

003478830

На правах рукописи

Жданова Нане Оганесовна

А

АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОХРАНЕННОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

05.13.01- системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ - 8 ОКТ 2ии9

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж-2009

003478838

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Бурлачук Виктор Тимофеевич

Официальные оппоненты:

Д 208.009.03 при ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава по адресу: 394036, г. Воронеж, Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава

профессор, доктор медицинских наук Сафонов Михаил Юрьевич доктор медицинских наук Бисюк Юрий Виулович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Тульский государственный университет»

Ученый секретарь диссертационного совета

В.Т. Бурлачук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на значительный прогресс в терапии ХСН за последние десятилетия, смертность от этого заболевания в настоящее время остается крайне высокой (Чазов Е.И., 2004; Беленков Ю.Н.,. Мареев В.Ю., 2004, Мареев В.Ю. и соавт., 2007). Особо остро эта проблема стоит перед отечественным здравоохранением. Так, по данным российского исследования ЭПОХА-О-ХСН, однолетняя смертность больных ХСН достигает 30% в год (Беленков Ю.Н., и соавт., 2003, Агеев Ф.Т. и соат., 2004). В связи с этим разработка новых методов профилактики и лечения ХСН представляет собой актуальную медико-социальную проблему.

В последние несколько лет изменились взгляды на патогенетические механизмы развития и прогрессирования ХСН и общепризнанной является принципиально новая концептуальная нейрогуморальная модель, признание которой и введение понятия «ремоде-лирование» позволили объяснить суть происходящих процессов в миокарде левого желудочка (ЛЖ) независимо от причины, вызвавшей данное заболевание.

Нейрогуморальные маркеры (ренин, альдостерон, норадреналин, эндотелин-1, на-трийуретические пептиды) (Васильева Л.И. и соавт., 2002; Васюк Ю.А. и соавт., 2007; Панфилова Е.А. и соавт., 2008; McMurray J., 2006) имеют определенное прогностическое значение при ХСН. Данные последних исследований в области иммунологии указывают на существенную роль активации системы цитокинов (TNF-a, IL-lp, IL -6 и др.) в патогенезе ХСН (Насонов Е.Л., 2002; Ющук Е.Н., 2006; Барт Ю.В., 2006; Бойцов С.А., 2007; Blum А., 1998). Исследователи последних лет отводят экспрессии провоспалительных цитокинов не подчиненную роль, а ставят ее в ряд первопричин развития и прогрессирования ХСН. Косвенным подтверждением этой теории являются положительные результаты применения препаратов, способных снижать синтез провоспалительных цитокинов и улучшать при этом клиническое течение ХСН. Однако большие межиндивидуальные различия, неуточненный диапазон их значений для начальных стадий ХСН объясняют необходимость их изучения в связи с клиническим течением заболевания на основе системного подхода (Хорева В.А., 2007; Cabanes L. et al., 2001). Помимо этого, в настоящее время отсутствуют комплексные исследования по оценке клинического течения ХСН на ранних стадиях с учетом влияния нейрогуморальных факторов и формирования иммунно-воспалительных реакций у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ ХСН, не до конца изучена прогностическая ценность оценки нейрогуморальных маркеров и цитокинов у пациентов в зависимости от варианта проводимой терапии с учетом многофакторности лечебно-диагностического процесса (Смурова Ю.В., 2008).

В последние годы возрос интерес исследователей к статусу антагонистов рецепторов к ангиотензину (АРА), в первую очередь кандесартана, эффективность которого подтверждена в многоцентровой многонациональной программе CHARM (Granger C.B. et al., 2003; МсМштау J.J. et al„ 2003). Кандесартан может использоваться наравне с ИАПФ у больных ХСН. Показано, что комбинация иАПФ с АРА и нередко при дополнительном назначении (3-адреноблокаторов (БАБ) способна в большей степени блокировать нейро-

гормоны и процессы ремоделирования, что показано для кандесартана (МсКеМе е1 а1., 2003). В то же время нет убедительных доказательств в способности кандесартана предотвращать развитие ХСН и его эффективности в лечении пациентов с сохраненной систолической функцией ЛЖ (Уив^ Э. е1 а1., 2003).

Таким образом, актуальность данного исследования заключается в необходимости изучения с позиций системного подхода особенностей клинического течения ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ с учетом нейрогуморальных и иммуно-воспалительных факторов для обоснования алгоритмов лечебно-профилактических мероприятий при данном заболевании.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко по проблеме: «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней».

Цель исследования - повышение эффективности лечебно-профилактических мероприятий у больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ с учетом нейроим-муноэндокринных факторов. Задачи исследования:

1. Проанализировать влияние социально-демографических, нейроиммуноэндокринных, поведенческих факторов на клиническое течение заболевания у больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ.

2. Выявить прогностические критерии неблагоприятного течения ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ на основе анализа динамики уровня натрийуре-тического пептида, альдостерона и провоспалительных цитокинов (1Ир; ЮТ-а).

3. Построить многофакторные модели клинического течения заболевания у больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ, учитывающие неоднородность характеристик процесса терапии и исходных показателей.

4. Обосновать подходы к медикаментозной терапии ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ на амбулаторно-поликлиническом этапе с учетом нейрогуморальных и иммуновоспалительных маркеров заболевания.

5. Проанализировать клиническое течение заболевания, уровень мозгового натрийуре-тического пептида (МНП), альдостерона, провоспалительных цитокинов (1Ь-1(3; ЮТ-а) у больных ХСН при длительном лечении кандесартаном.

Методы исследования

Для решения поставленных задач в работе используются основные положения теории управления медицинскими системами, теории вероятностей, математической статистики, методы математического и компьютерного моделирования, оптимизации. Научная новизна

1. комплексный подход к оценке выраженности ХСН по клинико-инструментальным данным с учетом клинических и ЭхоКГ данных, концентрации в крови прововоспалитель-ных цитокинов (1Ь-1р; ЮТ-а), альдостерона и МНП;

2. прогностические модели клинического течения ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ в зависимости от уровня нейрогуморальных маркеров заболевания, инструментальных, анамнестических данных, способствующие повышению клинической эффективности терапии ХСН и качества жизни пациентов;

3. показано, что высокий уровень ЮТ-а, 1ЫР, альдостерона и МНП обусловливает раннее прогрессирование ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ;

4. алгоритм исследования нейроэндокринных и иммуновоспалительных факторов, влияющих на клиническое течение и эффективность лечебно-профилактических мероприятий у больных ХСН;

5. сравнительный анализ показателей нейроиммуноэндокринных показателей у больных ХСН, получавших терапию АРА - кандесартаном (Атаканд) и бета-адреноблокаторами (БАБ) и больных, получавших терапию БАБ и ИАПФ, позволивший обосновать включение кандесартана в алгоритмы лечебно-профилактических мероприятий у больных ХСН с сохраненной функцией ЛЖ.

Практическая значимость

На основе прогностических моделей клинического течения ХСН с больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ, получавших терапию кандесартаном и БАБ, проводится прогнозирование эффективности комплексной терапии с учетом неоднородности характеристик лечебно-диагностического процесса и исходных клинико-инструментальных и нейрогуморальных характеристик пациентов. Определение нейрогуморальных маркеров заболевания (МНП, альдостерон) и показателей выраженности системного воспаления (ТОТ-а, 1Ь-1Р) у больных АГ с начальными проявлениями ХСН необходимо для оценки эффективности терапии и выбора рациональной комбинации препаратов, что позволит прогнозировать прогрессирование ХСН и повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий и качество жизни при данном заболевании. Обоснован вариант комплексной терапии ХСН кандесартаном и БАБ у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ, у которых причиной ХСН была АГ, позволяющий снизить функциональный класс ХСН и количество госпитализаций в год, повысить толерантность к физической нагрузке, фракцию выброса левого желудочка.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Внедрение. Результаты исследования апробированы в терапевтическом отделении Воронежской областной клинической больницы №2, кардиологическом отделении МУЗ ГКБ № 3, в учебной и клинической практике на кафедре общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко. Построенные схемы терапии ХСН на ранних стадиях и алгоритмы тактики специалиста первичного звена здравоохранения внедрены в клинический и научно-

педагогический процесс кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) ИП-МО Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Внедрение результатов позволяет получить медицинский эффект за счет повышения эффективности комплексной терапии ХСН больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ, сокращения продолжительности лечения на амбулаторно-поликлиническом и госпитальном этапах.

Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались на межрегиональной конференции «Философские проблемы медицины» (Воронеж, 2009), XXII межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской профилактики и формирования здорового образа жизни» (Липецк, 2009), научно-методических семинарах кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) ИП-МО (2007-2009), Воронежского областного общества терапевтов (2008-2009).

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 5 печатных работах, в том числе 1 публикация в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, практических рекомендаций, списка литературы из 189 наименований, приложения, изложена на 155 страницах, содержит 39 таблиц и 41 рисунок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе проанализирована эпидемиология, определение и медико-социальное значение ХСН, приведены данные о причинах ее развития, освещен патогенез хронической сердечной недостаточности: показана роль нейрогормонов и цитокинов, современные аспекты диагностика и терапии больных с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ или диастолической ХСН.

Во второй главе представлена общая характеристика больных, дизайн и методы исследования.

Клиническая часть диссертационной работы выполнена на кафедре общей врачебной практики (семейной медицины) ИПМО ВГМА им. H.H. Бурденко (ректор - профессор И.Э. Есауленко), терапевтического отделения Воронежской областной клинической больницы № 2 (главный врач - заслуженны врач РФ Т.В. Жданова).

В исследование включено 96 пациентов (45 мужчин и 51 женщина) в возрасте от 57 до 73 лет (средний возраст - 65,93±0,42 года) с диагнозом ХСН I стадии 1-Й функционального класса (ФК), причиной которой была АГII стадии 1 -3 степени.

Диагноз ХСН устанавливался на основании рекомендаций Европейского общества кардиологов, включавший в себя тщательный анализ жалоб больного, результаты физи-кального обследования и данных инструментальных исследований. ФК ХСН оценивался согласно рекомендациям Нью-Йоркской ассоциации по изучению сердца (NYHA) с помощью 6-ти минутного теста.

Дня диагностики и определения степени тяжести диастолической дисфункции ЛЖ использовали критерии Рабочей группой Европейского общества кардиологов - ультразвуковые диагностические нормативы определения диастолической дисфункции.

Диагноз АГ устанавливали на основании жалоб, анамнеза, клинико-инструментальных данных в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1999), ДАГ-1 (2000). Критерии исключения из исследования:

1) ревматические митральные и аортальные пороки сердца,

2) митральная и аортальная регургитация Шстепени,

3) гипертрофическая кардиомиопатия,

4) ЧСС более 100 уд/мин,

5) Пароксизмальная и постоянная форма фибрилляции предсердий,

6) ИБС, стабильная стенокардия,

7) Перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе,

8) Дыхательная недостаточность II-III стадии.

Рис. 1. Алгоритм исследования нейроэндокринных и иммуновоспалительных факторов, влияющих на клиническое течение и эффективность лечебно-профилактических мероприятий у больных ХСН Этапы исследования представлены на рис. 1. I ФК заболевания имели 39 пациентов

(40,63%), II ФК - 57 (59,37%). Средний возраст больных ХСН ФК I составил 65,96±0,67, II

ФК - 65,81±0,54 (р>0,05).

Для оценки эффективности комплексной терапии ХСН пациенты были распределены на 2 группы.

Пациентам первой группы (п=40) был назначен наряду с БАБ (биспролол в суточной дозе 5 мг или небиволол в сточной дозе 5 мг однократно) антагонист рецепторов к ангио-тензину II - кандесартан (Атаканд) в суточной дозе 8 мг.

Пациенты второй группы (п=56) для лечения АГ и ХСН получали БАБ (биспролол в суточной дозе 5 мг или небиволол в суточной дозе 5 мг однократно) и иАПФ (эналаприл в суточной дозе 20 мг в 2 приема). В первой группе было 18 (45,00%) пациентов с I ФК ХСН и 22 со II ФК заболевания (55,00%), во второй группе - 20 (35,71%) и 36 (64,29%) соответственно (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных ХСН в зависимости от тяжести заболевания_

Функциональный класс ХСН Первая группа, п= 40 Вторая группа, п= 56 ВСЕГО

Абс. % Абс. % Абс. %

ХСН, ФК I 18 18,75 20 20,83 38 39,58

ХСН, ФК II 22 22,92 36 37,50 58 60,42

ВСЕГО 40 41,67 56 58,33 96 100,00

Средний возраст больных первой группы составил 65,48±0,65 года, второй группы -66,25±0,55 года (р>0,05). Средняя длительность заболевания у больных ХСН первой группы составила 2,09 ±0,12 лет, во второй группе - 2,08 ± 0,11 лет. Исследуемые группы больных были сопоставимы по основным клиническим, социально-демографическим, инструментальным и лабораторным показателям.

Всем больным, включенным в исследование, проводились общий анализ крови, общий анализ мочи, биохмический анализ крови: общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, билирубин, трансаминазы (АлАТ, АсАТ), уровень общего холестерина сыворотки крови (ОХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов, С-реактивного белка, ЭКГ. Клиническое состояние пациентов оценивали с помощью шкалы оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) (модификация В. Ю. Мареева, 2000).

Толерантность к физической нагрузке оценивалась с помощью теста 6-минутной ходьбы. ЭхоКГ проводилась на эхокардиографе фирмы Siemens «Acusón Sequoia» (Германия).

Всем больным, включенным в исследование, определяли уровень мозгового (МНП) натрийуретического пептида (N - 23-86 пг/мл), альдостерона (N - 25-315 пг/мл), провос-палительных цитокинов - TNF-a иIL-lp иммуноферментным методами с использованием тест-систем фирм Diagnostics Biochem Canada Inc и BIOSOURSE Europe S.A.

На рис. 2 представлена методология системного подхода к исследованию нейроим-мунных и иммуновоспалительных аспектов клинического течения ХСН и рационализации лечебно-профилактических мероприятий при данном заболевании.

Многофакторный регрессионный анализ

II этап

Прогностические модели клинического течения ХСН

Больные ХСН (п=40) Первая группа

БАБ+кандесартан

Больные ХСН (п=56) Вторая группа

БАБ+иАПФ

III этап

Рис. 2. Системный подход к анализу факторов, влияющих на клиническое течение и эффективность терапии ХСН

Для проведения системного анализа особенностей клинического течения и терапии ХСН были избраны социально-демографические, клинические, инструментальные, поведенческие и лабораторные показатели больных. Использовали корреляционный анализ для определения степени статистической связи между признаками исследуемых объектов; дисперсионный анализ для изучения влияния выделенных параметров на клинические и инструментальные характеристики больных ХСН, а также для определения параметров, оказывающих наибольшее влияние на выявленные зависимости. Множественный регрессионный анализ выполнялся пошаговым методом. При этом первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с изучаемым исходом. Включение последующих переменных происходило только в случае, если их добавление к уже отобранным факторам демонстрировало значимость вклада на уровне р<0,05. Дискриминантный анализ применяли для выделения групп объектов, имеющих близкие параметры распределения, а также для проверки гипотезы разбиения на группы и обоснования варианта проводимой терапии. Логистический регрессионный анализ использовали для анализа связи между несколькими независимыми переменными (называемыми также регрессорами или предикторами) и зависимой переменной, которая является бинарной (т.е. может принимать только два значения), определения вероятности наступления события для конкретного испытуемого. Математическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATGRAPHICS 5.1 Plus for Windows.

В третьей главе представлены результаты многофакторного анализа нейроэндок-ринных и иммуновоспалительных параметров у больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка.

Анализ уровня МНП сыворотки крови у больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ выявил его повышенные значения (верхняя граница нормы - 86 пг/мл)у всех пациентов, включенных в исследование. Минимальное значение этого показателя составило 142,0 пг/мл, максимальное - 872,0 пг/мл, среднее значение - 490,32±16,79 пг/мл. Среднее значение уровня МНП у пациентов со IIФК было достоверно выше, чем у лиц с I ФК и составило соответственно 558,695±23,11 и 381,297±18,29 пг/мл (F=36,33; р=0,0000).

65 62 59 56 53 50

1 2

Рис. 3. Средние значения уровня TNF-a и их 95%-доеерительные интервалы у больных ХСН с сохраненной систолической функцией в зависимости от ФК ХСН

Оценка уровня альдостерона сыворотки крови у больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ выявил его повышенные значения у 45 пациентов (46,88%), нормальные значения данного показателя зарегистрированы у 51 человек (53,12%). Минимальное значение этого показателя составило 114,2 пг/мл, максимальное - 410,2 пг/мл, среднее значение - 293,14±7,92 пг/мл. Среднее значение уровня альдостерона у пациентов со II ФК было достоверно выше, чем у лиц с I ФК и составило соответственно 314,354±9,52 и 259,3±12,02 пг/мл (Р=12,87; р=0,0005).

Анализ уровня ТКТ-а сыворотки крови у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ позволил получить следующие результаты. Минимальное значение этого показателя составило 40,77 пг/мл, максимальное - 77,9 пг/мл, среднее значение -58,75±0,88 пг/мл. Рис. 3 иллюстрирует средние значения уровня Т№-а в зависимости от ФК ХСН. Среднее значение уровня ТОР-а у пациентов со II ФК было достоверно выше, чем у лиц с I ФК и составило соответственно 62,89±0,99 и 52,13±0,78 пг/мл (Р=72,92; р=0,0000).

Анализ уровня 1Ь-1р сыворотки крови у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ позволил получить следующие результаты. Минимальное значение этого показателя составило 52,34 пг/мл, максимальное - 99,5 пг/мл, среднее значение -58,75±0,88 пг/мл. Среднее значение уровня 1Ир у пациентов со II ФК было достоверно выше, чем у лиц с I ФК и составило соответственно 82,49±0,82 и 62,05±1,05 пг/мл (Р=23,90; р=0,0000).

Корреляционный анализ нейрогуморальных, иммуновоспалительных и социально-демографических показателей, выявил достоверную слабую корреляционную связь между возрастом пациентов и уровнем МНП, корреляционную связь средней силы между возрастом пациентов и уровнем альдостерона, возрастом и ТЖ-а.

Корреляционный анализ нейроэндокринных, иммуновоспалительных и клинико-инструментальных показателей обнаружил достоверные связи:

1) между уровнем МНП и КДО, длительностью заболевания, данными теста с 6-минутной ходьбой, ФК ХСН и баллом ШОКС;

2) между уровнем альдостерона и КДО, данными теста с 6-минутной ходьбой, ФК ХСН и баллом ШОКС;

3) между уровнем ТЬТ-а и фракцией выброса левого желудочка, длительностью заболевания, КДО, ФК ХСН, баллом ШОКС, данными теста с 6-минутной ходьбой;

4) между уровнем 1Ь-1 р и фракцией выброса левого желудочка, КДО, длительностью заболевания, числом госпитализаций, данными теста с 6-минутной ходьбой, ФК ХСН, баллом ШОКС, данными теста с 6-минутной ходьбой;

5) между уровнем СРБ и числом госпитализаций, данными теста с 6-минутной ходьбой, ФК ХСН, баллом ШОКС, данными теста с 6-минутной ходьбой.

Таким образом, корреляционный анализ позволил выявить наиболее значимые связи между клиническими, социально-демографическими, инструментальными, иммуновоспа-

лительными и нейрогуморальными показателями больных ХСН с сохраненной систолической функцией.

Однофакторный дисперсионный анализ основных инструментальных, нейрогумо-ральных, иммуновоспалительных и социально-демографических показателей и ФК ХСН, позволил получить следующие результаты (табл. 2). Достоверные взаимосвязи выявлены между ФК ХСН и полом, возрастом пациентов, ШОКС, КДО, ФВ, ЛЖ, сопутствующей патологией, длительностью заболевания, количеством госпитализаций, уровнем МНП, ЮТ-а, 1Ь-1Р, альдостерона.

Таблица 2

Однофакторный дисперсионный анализ исследуемых факторов и ФК ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ

Основные результаты дисперсионного анализа

Клинические показатели Основные факторы Р-отношение Уровень значимости

Пол 2,98 0,0495

Возраст 3,57 0,0431

Альдостерон 36,33 0,0000

МНП 18,27 0,0000

ЮТ-а 72,92 0,0000

ФКХСН 1Ы0 23,90 0,0000

КДО 2,92 0,0471

ФВ 3,99 0,0346

Сопутствующая патология 3,16 0,0482

ШОКС 6,22 0,0000

Количество госпитализаций 4,43 0,0399

Длительность заболевания 4,12 0,0319

Примечание: здесь и в последующих таблицах представлены только статистически значимые связи

Таким образом, основными факторами, влияющими на ФК заболевания у больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ, являются социально-демографические (пол, возраст), клинические (ШОКС, количество госпитализаций, сопутствующая патология), инструментальные (ФВ ЛЖ, КДО), нейрогуморалъные (МНП, альдостерон) и имму-новоспалительные показатели (ЮТ-а, 1Ь-1р).

Однофакторный дисперсионный анализ основных инструментальных, нейрогумо-ральных, иммуновоспалительных, социально-демографических показателей и количества госпитализаций больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ, выявил определенные закономерности (табл. 3). Достоверно с количеством госпитализаций пациентов были связаны возраст пациентов, курение, уровень альдостерона, МНП, 11.-1 Р, КДО, ФВ, ТШХ, степень АГ, сопутствующая патология, ШОКС и ФК ХСН.

Таблица 3

Однофакторный дисперсионный анализ исследуемых факторов и количества госпитализаций у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ

Основные результаты дисперсионного анализа

Клинические показатели Основные факторы Р-отношение Уровень значимости

Возраст 3,02 0,0487

Альдостерон 4,42 0,0092

МНП 5,13 0,0000

Курение 2,99 0,0496

ЮТ-а 5,68 0,0013

количество госпи- КДО 3,55 0,0297

тализации ФВ 3,11 0,0432

ТП1Х 4,19 0,0177

Степень АГ 3,07 0,0462

Сопутствующая патология 5,99 0,0000

ШОКС 3,27 0,4061

ФКХСН 3,84 0,0312

Рис. 4 иллюстрирует зависимость количества госпитализаций от уровня ТЫТ-а. Как видно из рис. 4, у больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ, имевших 3 госпитализации в год, уровень ЮТ-а был достоверно выше (76,5±5,25 пг/мл), чему у пациентов, госпитализировавшихся 1-2 раза в год (59,5б±1,05 и 55,76±1,36 пг/мл соответственно) или не имевших госпитализаций за анализируемый период (59,69±1,98 пг/мл).

93 83 73 63

53 - • ~

0 12 3

Рис. 4. Средние значения количества госпитализаций и их 95%-доверительные интервалы у больных ХСН в зависимости от уровня TNF-a

Таким образом, основными факторами, влияющими на количество госпитализаций больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ, являются социально-демографические (возраст), поведенческие (курение), клинические (ФК ХСН, ШОКС, степень АГ, сопутствующая патология), инструментальные (ФВ ЛЖ, КДО), нейрогумо-ральные (МНП, альдостерон) и иммуновоспалительные показатели (ШР-а).

Однофакторный дисперсионный анализ основных инструментальных, нейрогумо-ральных, иммуновоспалительных и социально-демографических показателей и данных теста с шестиминутной ходьбой (ТШХ), позволил получить следующие результаты (табл.

4).

Таблица 4

Однофакторный дисперсионный анализ исследуемых факторов и данных ТШХ у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ

Основные результаты дисперсионного анализа

Клинические показатели Основные факторы Р-отношение Уровень значимости

Возраст 5,12 0,0000

Альдостерон 6,28 0,0000

МНП 4,12 0,0001

ЮТ-а 2,25 0,0033

ТШХ 1ЫР 2,01 0,0321

КДО 2,18 0,0289

ФВ 3,14 0,0122

шоке 2,55 0,0276

Количество госпитализаций 5,13 0,0000

Длительность заболевания 3,78 0,0099

Достоверные взаимосвязи выявлены между данными ТШХ и полом, возрастом пациентов, КДО, ФВ, ЛЖ, длительностью заболевания, количеством госпитализаций, уровнем МНП, ТОТ-а, альдостерона,

Рис. 5. Оценки прогностической модели количества госпитализаций у

больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка (по оси абсцисс - предсказания, по оси ординат - наблюдения)

Для определения основных подходов к профилактике прогрессирования ХСН у больных с сохраненной систолической функцией левого желудочка с помощью пошаго-

вой множественной регрессии построили прогностические модели, позволяющие на основании многофакторного регрессионного анализа предсказывать изменение клинико-инструментальных показателей (табл. 5).

В качестве выходных переменных нами были избраны: 1) ТШХ; 2) ФВ левого желудочка; 3) количество ежегодных госпитализаций в стационар (рис. 5).

Таблица 5

Прогностические модели клинического течения ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ

Модели Ср.ошибка А 6 Р Р

ТШХ = 817,149 - 0,063582 * САД -0,112454 * АЛЬДОСТЕРОН - 1,05258 * Т№-а - 1,79984 * ФВ ЛЖ - 3,1258 * 1Ь-1Р - 0,0570874 * МНП - 5,21007 * КУРЕНИЕ + 11,1988 * Длительность ХСН -0,00473293 * ДАД 20,7756 61,27 9 87 838,56 0,0000

ФВ ЛЖ = 59,0066 - 0,0145441 * АЛЬДОСТЕРОН - 0,111336 * СРВ - 0,0679194 * ТОТ-а + 0,0184097 * 1Ь-1Р + 0,000805968 * МНП + 0,377215 * Курение+0,0917405 * Длительность ХСН 4,23347 74,12 7 89 3,34 0,0034

Количество госпитализаций = 1,008543 + 0,000883886 * АЛЬДОСТЕРОН -0,00133027 * МНП + 0,314831 * Длительность ХСН - 0,0175595 * ФВ ЛЖ + 0,086211 * 1ЫР 0,392656 54,65 7 89 18,01 0,0000

С применением многофакторного регрессионного анализа построены модели, позволяющие прогнозировать толерантность к физической нагрузке, ФВ ЛЖ, количество госпитализаций больных ХСН, учитывающие неоднородность характеристик процесса терапии и исходных показателей.

Таким образом, на ранних стадиях ХСН при 1-И ФК заболевания у большинства больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ имеется значимая активация нейро-гуморального континуума и системного воспаления, тесно связанная с клиническими и инструментальными данными больных, приводящая к прогрессированию заболевания и обусловившая рационализацию лечебно-профилактических мероприятий - выбор оптимального варианта медикаментозного воздействия на основе многомерного анализа кли-нико-инструментальных и нейроэндокринных показателей.

В четвертой главе проведена оптимизация терапии больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка на основе классификационно-прогностического моделирования.

□ ФК1 ■ ФКII

Рис. б. ФКХСНу больных первой группы сравнения через 6 и 12 мес. наблюдения (1 -до терапии, 2- через 6 мес., 3 - через 12 мес. терапии) * - р<0,05 - различия достоверны до и через 12 мес. терапии

Комплексная оценка клинического течения ХСН через 12 мес. терапии позволила

выявить следующие закономерности. У больных первой группы через 6 и 12 мес. терапии БАБ в сочетании с кандесартаном отмечалось достоверное увеличение доли пациентов с I ФК ХСН (рис. 6) (х?=5,12, р=0,0237), в то время как во второй группе статистически не значимо (х2=0,36, р=0,5467) увеличилась доля больных со II ФК ХСН (рис. 7).

Рис. 7. ФКХСНу больных второй группы сравнения через 6 и 12 мес. наблюдения (1 -до терапии, 2- через 6 мес., 3 - через 12 мес. терапии)

У больных первой группы соответственно увеличилась толерантность к физической нагрузке, в то время как во второй группе этот показатель достоверно снизился. До лечения пациенты проходили 387,98±10,44 м, через 6 мес. - 467,68±9,84 м и через 12 мес. -4б5,6±10,21 м. У пациентов второй группы толерантность к физической нагрузке снизилась, на этапе включения в исследование они проходили 379,14±7,26 м, через 6 мес. -356,21 ±7,89 м, через 12 мес. - 355,30±8,01 м (рис. 8).

1РР

540 500 460 420 380 340 300

л

Рис. 8. Динамика толерантности к физической нагрузке по данным ТШХу больных первой (А) и второй (Б) групп сравнения (1 -до терапии, 2- через бмес., 3 - через 12

мес. терапии)

Помимо этого, у больных первой группы (БАБ и кандесартан) достоверно снизилось количество госпитализаций по поводу патологии сердечно-сосудистой системы с 1,25±0,09 до 0,41±0,10 раза в год (Р=30,09; р=0,0000) у лиц второй группы, получавших терапию БАБ и иАПФ также выявлены достоверные изменения количества госпитализаций (1,18±0,11 и 0,75±0,09 раза соответственно) (Р=13,82, р=0,0000). Однако в первой группе при сопоставимых значениях исходного количества госпитализаций через 12 мес. наблюдения этот показатель был достоверно ниже в 1,83 раза (Р=17,22; р=0,0000).

По данным дисперсионного анализа повторных измерений у пациентов первой группы произошло достоверное повышение ФВ ЛЖ (рис. 9), во второй группе ФВ достоверно снизилась (Р=4,44, р=0,0139). ФВ ЛЖ в первой группе до терапии кандесартаном+БАБ составила 54,48±0,43%, через 6 мес. - 55,28±0,46%, через 12мес. - 56,28±0,26 %, во второй группе - 53,18±0,31%, 51,66±0,30 и 50,66±0,31 % соответственно (Р=17,04, р=0,0000).

т-

□С

63

55

47

1 1 1— -1—1 ,—

——1 1 1 1 1 \

Рис. 9. Динамика ФВЛЖ (%) у больных первой (А) и второй (Б) групп (0 -до терапии, 1- через 6 мес., 2 - через 12 мес. терапии)

Достоверно изменилась и толщина задней стенки ЛЖ: в первой группе она снизилась

с 1,08±0,01 см до 1,06±0,01 см (через 6 мес.) и 1,03±0,01 см (Р=4,81, р=0,0098). Во второй группе за 12 мес. наблюдения выявлено статистически значимое повышение толщины

ЗСЛЖ с 1,07±0,01 см до 1,09 ±0,01 см (через 6 мес.) и 1,10±0,01 см (через 12 мес.) (Р=5,12, р=0,0032).

Таблица 6

Средние значения САД и ДАД больных ХСН первой и второй групп в зависимости от _ _ _ФКХСН

Показатели Первая группа, п=40 Вторая группа, п=56

САД ДАД САД ДАД

До терапии 146,63±2,14 90,31±1,17 145,17±1,27 92,23±0,85

Через 6 мес. 134,0*1,51* 84,0± 1,17* 137,85±1,21* 85,53±0,89*

Через 12 мес. 133,№1,21* 83,38±1,18* 134,38±1,28* 83,93±0,90*

* - р<0,05 - различия достоверны до и через 6 и 12 мес. терапии В течение анализируемого периода у больных первой группы произошла значимая динамика уровня систолического (САД) и диастолического (ДАД) давления, которое составило через 12 мес. терапии до 133,13±1,21 мм рт. ст. (Р=20,60; р=0,0000) и 83,38±1,18 мм рт. ст. (Р=9,74; р=0000). Во второй группе через 12 мес. САД и ДАД также достоверно снизились и составили 136,5±1,20 мм рт. ст. (Р=18,93; р=0,0000) и 85,79±0,78 мм рт. ст. (Р=24,33; р=0,0000) соответственно (табл. 6). Таким образом, оба варианта терапии продемонстрировали сопоставимую клиническую эффективность в отношении снижения как САД, так и ДАД.

Оценка динамики уровня альдостерона, МНП, Т№-а , 1Ь-1р показала достоверное снижение уровня этих нейрогуморальных факторов у пациентов первой (табл. 7). В первой группе через 12 мес. терапии уровень альдостерона снизился в 2,9 раза, МНП - в 5,4 раза, ТОТ-а - в 1,5 раза, 1Ь-1р - в 1,7 раза. У лиц второй группы также выявлены статистически значимые изменения уровня альдостерона, МНП, ТЫР-а и 1Ь-1р через 6 и 12 мес. лечения БАБ и иАПФ. Однако уровень нейрогормонов и цитокинов после 12 мес. наблюдения был достоверно ниже в первой группе, чем во второй.

Таблица 7

Показатели Первая группа до терапии Вторая группа до терапии Первая группа через 6 мес. Вторая группа через 6 мес. Первая фуппа через 12 мес. Вторая фуппа через 12 мес.

Альдосте-рон, пг/мл 268,2±7,2 289,7*15,4 104,8±7,4* 176,5±15,1*** 92,9±б,5* 176,7±14,4*'**

МНП, пг/мл 468,9±23,8 460,6±33,6 100,4±5,8* 274,б±32,9** 87,1 ±2,9* 26б,4±30,7"

ТЫИ-а, пг/мл 58,3±1,2 59,2± 1,0 40,3±0,7* 48,2±0,8»'« 39,8±0,6* 46,9±0,7*'"

1ЫР, пг/мл 69,2±1,2 68,4±|,3 44,3±0,9 55,3±0,6*'** 4|,2±0,5» 51,2±0,6*'**

* - р<0,05 - различия достоверны через 6 и 12 мес. терапии внутри группы, ** - р<0,05 - различия достоверны через 6 и 12 мес. между группами больных Выявленные клинические (снижение ФК ХСН), инструментальные (увеличение

фракции выброса левого желудочка и снижение толщины ЗСЛЖ), медико-экономические

(снижение числа госпитализаций) параллели связаны со способностью кандесартана на

фоне приема БАБ влиять на нейрогуморальный континуум и цитокиновый потенциал

крови, и, тем самым, предотвращать развитие интерстициального и периваскулярного фиброза (а значит и процессы дезадаптивного ремоделирования) у пациентов с ХСН.

Таким образом, улучшение клинического течения ХСН в процессе терапии канде-сартан+БАБ связано со снижением выраженности нейрогуморальной активации и системного воспаления, что необходимо учитывать при разработке лечебно-диагностических алгоритмов у пациентов с сохраненной систолической функцией ЛЖ.

Используя аппарат дискриминантного анализа, мы оценили влияние лечения на нейрогуморальный континуум и выраженность системного воспаления у больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ. В качестве классифицирующего фактора была выбран варниант комплексной терапии (1 - терапия БАБ и кандесартаном, 2- терапия БАБ и иАПФ), в качестве независимых переменных проанализировали уровень альдосте-рона, МНП, ЮТ-а и 1Ь-1р после 1 года терапии. Ниже в табличном и графическом виде приведены результаты дискриминантного анализа эффективности медикаментозной терапии ХСН на ранних стадиях заболевания.

Таблица 8

Результаты дискриминантного анализа для параметра «терапия»

Дискр. Собств. Процент Канон. X- ст. Р

функции значение дисперсии корреляции Уилкса св.

1 0,283555 100,00 0,47001 0,045533 37,8195 3 0,0000

В табл. 8 приведены характеристики дискриминантной функции Р1, которую можно применить для решения задачи выбора варианта комплексной терапии ХСН.

ТЕРАПИЯ

МНП

1 2

АЛЬДОСТЕРОН

106

11.-1 р

Рис. 10. Диаграмма рассеивания на плоскости трех из четырех нейроэндок-ринных показателей у больных первой и второй групп сравнения (1 - терапия БАБ+кандесартан, 2 -терапия БАБ+иАПФ)

Полученная функция описывает 100,00% дисперсии данных. После процедуры стандартизации каноническая дискриминантная функция Fl будет иметь следующий вид: Fl= 0,439921* альдостерон + 0,309923* IL-Iß - -0,099595 * МНП + 0,419982* TNF-a. Судя по величинам стандартизированных коэффициентов канонической дискриминантной функции, наибольший вклад в дискриминацию межгруппового фактора «лечение» внесли уровень альдостерона и TNF-a, затем - уровень МНП и IL-lß. Судя по знакам коэффициентов этих переменных, вклады TNF-a, альдостерона и IL-lß в дискриминацию больных ХСН были однонаправленными.

Рис. 10 иллюстрирует влияние варианта терапии на уровень нейроэндокринных и иммуновоспалительных маркеров заболевания. Как видно из рис. 10, в левом нижнем углу трехмерной диаграммы рассеивания находятся пациенты, получавшие терапию БАБ и кандесартаном. Они имели достоверно более низкие значения TNF-a, МНП и IL-lß через 12 мес. терапии. Объекты, символизирующие пациентов, у которых использовался второй вариант терапии - БАБ и иАПФ, находятся в правом верхнем углу. Для них характерны статистически значимые более высокие уровни МНП и провоспалительныхь цитокинов.

Таким образом, нами обоснован оптимальный вариант терапии ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ - сочетание БАБ и кандесартана, обеспечивающее наиболее значимое снижение выраженности нейрогуморальной активации и системного воспаления. Данный подход к лечению больных АГ с начальными проявлениями может привести к снижению выраженности нейрогуморальной активации и системного воспаления, способствовать замедлению прогрессирования ХСН.

Для прогнозирования прогрессирования ХСН на начальных стадиях заболевания мы использовали логистический регрессионный анализ, обладающий следующими преимуществами: а) с его помощью можно оценивать вероятность того, что событие наступит для конкретного испытуемого; б) в качестве предикторов допускается использование всех типов переменных, в том числе категориальных; в) модель является нелинейной, в нее можно включать взаимодействия предикторов.

Уравнение логистической регрессии имеет следующий вид: Prob (event)=exp(eta)/(l+exp(eta)), где: запись Prob(event) означает "вероятность того, что произойдет событие", параметр eta = Во+В|*Х|+В2*Хг+... +В„*Х„. Зависимость, описываемая уравнением логистической регрессии, носит нелинейный характер, причем Prob (event) не может выходить за пределы диапазона 0—1. Применительно к ситуации предсказания вероятности прогрессирования ХСН можно сказать, что Prob (event) - вероятность увеличения ФК заболевания (0 - ФК ХСН не изменился или снизился, 1 - увеличение ФК ХСН). В качестве дихотомической переменной мы избрали вероятность прогрессирования ХСН в течение 12 мес. терапии, при этом количественные переменные - уровень TNF-a (XI), IL-lß (Х2), МНП (ХЗ), альдостерона (Х4), категориальные переменные - сопутствующая патология (Х5), курение (Х6).

Таблица 9

Параметры прогностической модели прогрессироеания ХСН

Параметры Оценка коэффициента Стандартная ошибка х2 Р

Константа 43,5373 28,8973

МНП -0,843801 0,398541 23,4129 0,0000

альдостерон 0,09745451 0,511532 24,42118 0,0000

TNF-a -4,32816 5,90128 10,1765 0,0009

IL-lß 1,91848 4,31819 16,8714 0,0006

Сопутствующая патология^ -2,21457 2,905 10,9018 0,0029

Сопутствующая патология =1 -2,719981 3,42176

Курение=1 3,44191 2,08876 9,1876 0,0056

Курение=2 -1,87423 2,40453

Таблица 10

Анализ отклонений прогностической модели прогрессироеания ХСН

Источник Отклонение Ст.св. Уровень значимости

Модель 36,1908 5 0,0000

Ошибка 30,8723 91 1,0000

Итого (коррект.) 67,0631 96

В табл. 9-10 приведены параметры модели, описывающей вероятность прогрессироеания ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Как следует из табл. 10, построенная модель является статистически значимой на 99,99% доверительном уровне и имеет вид: Prob (event) = exp(eta)/(l+exp (eta)), где Prob (event) - вероятность прогрес-сирования ХСН, eta= -0,332674 + 2,12648* XI + 6,34589 * Х2 - 0,00574387 * ХЗ + 0,653321 * Х4 + 3,38776* Х5=0-0,574371 * Х5=1 -3,01702 * Х6=1 +2,887645 * Х6=2.

Таким образом, построенная модель описывает вероятность эффективной терапии ХСН с учетом 6 независимых переменных (4 количественных (МНП, альдостерона, TNFa, IL-lß) и 2 категориальных (сопутствующая патология, курение), с вероятностью 99,99%. Ее использование в клинической практике позволит планировать и проводить дифференцированную терапию ХСН у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Концентрация альдостерона, МНП, TNF-a и IL-lß в крови у больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ существенно возрастает уже на I стадии ХСН, что обусловливает необходимость дифференцированного применения лекарственных средств, влияющих как на нейрогуморальный континуум, так и на выраженность системного воспаления.

2. У больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ и II ФК ХСН уровень нейрогуморальных и иммуновоспалительных показателей был достоверно выше, чем у пациентов с I ФК заболевания.

3. Выявлены основные социально-демографические, инструментальные, нейрогуморальные и иммуновоспалительные показатели, влияющие на ФК ХСН,

толерантность к нагрузке и количество госпитализаций больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ.

4. На основе многофакторного регрессионного анализа построены модели, позволяющие прогнозировать толерантность к физической нагрузке, ФВ ЛЖ и количество госпитализаций больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ, учитывающие неоднородность характеристик процесса терапии и исходных показателей.

5. Создан алгоритм исследования нейроэндокринных и иммуновоспалительных факторов, влияющих на клиническое течение и эффективность лечебно-профилактических мероприятий у больных ХСН.

6. С использованием классификационно-прогностического моделирования проведен выбор оптимального варианта комплексной терапии ХСН (кандесартан+БАБ) у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ, позволяющей снизить функциональный класс заболевания и количество госпитализаций в год, повысить толерантность к физической нагрузке, фракцию выброса левого желудочка, что связано с уменьшением выраженности нейрогуморальной активации и снижением уровня провоспалительных цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных АГ с начальными проявлениями ХСН для оценки эффективности терапии и выбора рациональной комбинации препаратов необходимо определять нейрогумораль-ные маркеры заболевания и показатели выраженности системного воспаления, что позволит прогнозировать прогрессирование ХСН и повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий.

2. У больных ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ на ранних стадиях для профилактики прогрессирования заболевания может быть рекомендовано использование кандесартана в суточной дозе 8 мг в сочетании с селективными БАБ (небиволол или бисо-пролол).

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бурлачук В.Т. Нейроэндокринные и иммновоспалительные аспекты лечебно-профилактических мероприятий у больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка / В.Т. Бурлачук, Н.О. Жданова, A.B. Будневский // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - Т. XVI. - Х° 3. - С. 75-77.

2. Бурлачук В.Т. Рационализация терапии больных ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка / В.Т. Бурлачук, Н.О. Жданова, A.B. Будневский II Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья 2009. - № 36. - С. 125-129.

3. Будневский A.B. Моделирование и прогнозирование процесса прогрессирования хронической сердечной недостаточности у лиц пожилого возраста / A.B. Будневский, Н.О. Жданова // Прикладные информационные аспекты медицины. - 2009. - Т. 12, № 1. - С. 119-125.

4. Бурлачук В.Т. Нейроэндокринные и иммуновоспалительные аспекты лечебно-диагностических мероприятий у больных хронической сердечной недостаточностью / В.Т. Бурлачук, Н.О. Жданова, A.B. Будневский // Философские проблемы биологии и медицины: Сб. ст. межрег. науч. конф. - Воронеж: ВГМА, 2009. - С. 96-98.

5. Жданова Н.О. Оптимизация терапии хронической сердечной недостаточности с учетом нейрогуморальных механизмов регуляции метаболизма миокарда / Н.О. Жданова // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2009. - № 37. - С. 27-32.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1Ь-1 р - интерлейкин 1Р

ТОР-а - туморнекротический фактор а

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АРА - антагонисты рецепторов к ангиотензину

БАБ - бета-адреноблокаторы

ГБ - гипертоническая болезнь

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

МНП - мозговой натрийуретический пептид

РААС - ренин-ангеотензин-альдестероновая система

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

Подписано в печать 29.09.2009 г. Формат 60 х 84/16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 2519

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «Объединение «Росинформресурс» Минэнерго России 394730, г. Воронеж, пр. Революции, 30