Метаболический синдром у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС

Племянникова, Екатерина Владимировна

Безопасность в чрезвычайных ситуациях (по отраслям наук)

автореферат диссертации по безопасности жизнедеятельности человека, 05.26.02, диссертация на тему:Метаболический синдром у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС

кандидата медицинских наук: Племянникова, Екатерина Владимировна
город: Санкт-Петербург
год: 2011
специальность ВАК РФ: 05.26.02
цена: 450 рублей

Диссертация по безопасности жизнедеятельности человека на тему «Метаболический синдром у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС»

Автореферат диссертации по теме "Метаболический синдром у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС"

На правах рукописи

ПЛЕМЯННИКОВА ^¿'у Екатерина Владимировна

МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМ У ЛИКВИДАТОРОВ ПОСЛЕДСТВИИ АВАРИИ НА ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АЭС

05.26.02 - безопасность в чрезвычайных ситуациях

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2011

2 3 ИЮН 2011

4850733

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России

Научный руководитель:

заслуженный врач РФ доктор медицинских наук профессор

Алексанин Сергей Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

Саблин Олег Александрович

доктор медицинских наук

Вавилова Татьяна Владимировна

Ведущая организация: ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Защита диссертации состоится «30» июня 2011 года в «13» часов на заседании диссертационного совета Д 205.001.01 при Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М.Никифорова» МЧС России по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России

Автореферат разослан «_» мая 201; г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Санников М.В.

Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования

С момента крупнейшей радиационной катастрофы - аварии на Чернобыльской атомной электростанции (АЭС), затронувшей судьбы сотен тысяч людей, прошло уже четверть века. За это время значительная часть лиц, подвергшихся факторам аварии, перешли в тот возрастной период, когда начинают появляться возрастные изменения обмена веществ и заболевания, связанные с образом жизни (Чиркин A.A. и соавт., 2007). Становится сложно определить, эти изменения носят «возрастной» характер или имеется связь с выполнением аварийно-восстановительных работ в зоне Чернобыльской АЭС.

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что в отдаленном периоде у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС ведущее место в структуре заболеваемости, распространенности, инвалидности и смертности среди соматической патологии занимают болезни системы кровообращения (Алексанин С.С. и соавт., 2008).

Согласно данным литературы, у ликвидаторов последствий аварии выявлена тенденция к росту состояний, связанных с нарушениями обмена веществ: ожирения, сахарного диабета типа 2, артериальной гипертензии, заболеваний печени и щитовидной железы (Показники здоров'я та надання медичноГ допомоги потерпшим вщ насладив аварп' на Чорнобильськш АЕС. КиГв, 1997). У 55,7 % ликвидаторов констатировано повышение индекса массы тела (Чиркин A.A. и соавт., 2007).

Результаты предыдущих исследователей свидетельствуют о том, что у каждого третьего ликвидатора ишемическая болезнь сердца протекала с наличием метаболического синдрома, а в группе сравнения такое сочетание было зафиксировано в 6,3 раза реже (Шуньков В.Б., 2006). Однако эпидемиологические исследования по распространенности метаболического синдрома среди ликвидаторов не проводились.

Метаболический синдром представляет собой комплекс патогенетически взаимосвязанных метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, включающих абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, инсулинорезистентность и атерогенную дислипидемию.

В настоящее время распространенность метаболического синдрома среди населения достигает 20-40 % (Мычка В.Б., 2009), а по данным некоторых авторов и даже160 % (1'ойтберг Г.Е., 2007), что можно считать эпидемией, и прогнозируется дальнейший его рост (Ford E.S. et al., 2002).

Наличие метаболического синдрома в 2-4 раза повышает риск развития болезней системы кровообращения и смертности, а риск сахарного диабета типа 2 повышается в 5-9 раз (Чазова И.Е. и соавт., 2006).

Результаты исследований последних лет (Цыб А.Ф. и соавт., 1992; Иванов В.К. и соавт., 1995) показывают, что ухудшение состояния здоровья ликвидаторов и населения, подвергшегося радиоактивному загрязнению, связано, прежде всего, с психогенным стрессом. В генезе же болезней системы кровообращения у ликвидаторов последствий аварии отдельная роль отводится нарушениям в системе антиоксидантной защиты (Цыб А.Ф., 1998; Зыбина H.H., 2008). Вместе с тем, комплекс гормональных сдвигов, который регистрировали у ликвидаторов

последствий аварии на Чернобыльской АЭС в первые 5-6 послеаварийных лет (гиперинсулинемия, гиперкортизолемия, повышенные концентрации ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина), мог стать основой для развития практически всех составляющих (основных клинических признаков) метаболического синдрома и его эволюции в конкретные нозологические формы болезней (Коваленко А.Н., 1992, 1998; Гацко Г.Г., 1991). Указанные механизмы развития болезней системы кровообращения позволяют предположить наличие особенностей метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии.

В настоящее время в литературе широко обсуждается роль генетических факторов в развитии компонентов метаболического синдрома, и, прежде всего, инсулинорезистентности. Эта взаимосвязь показана во многих (Schumaher М.С. et. al., 1992; Баранов B.C., 2009), но далеко не во всех исследованиях (Stern М.Р., 2000), поэтому данный вопрос остается предметом дискуссий.

Широкая распространенность метаболического синдрома и её рост среди населения, в том числе у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, требует выделения групп риска с помощью метода генотипирования, с целью своевременного проведения профилактических мероприятий на доклинической стадии признаков метаболического синдрома.

Остается открытым и вопрос лечения метаболического синдрома, в том числе у ликвидаторов последствий аварии. Разнообразие симптомов определяет необходимость назначения нескольких препаратов с различными механизмами действия (гипотензивным, гиполипидемическим, гипогликемическим эффектами) (Чазова И.Е. и соавт., 2006). Повышенное внимание исследователей вызывает группа лекарственных препаратов с антигипертензивным эффектом - блокаторов рецепторов к ангиотензину II, в связи с их предполагаемым метаболическим эффектом. Однако, отсутствие в инструкциях по их медицинскому применению информации о влиянии этих препаратов на обмен веществ, не позволяет считать эту проблему решенной, что обуславливает интерес к этому вопросу.

Цель исследования: выявить клинико-лабораторные особенности метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС и разработать рекомендации по оптимизации их медицинского сопровождения.

Задачи исследования

1. Изучить структуру, уровень и динамику распространенности основных признаков метаболического синдрома среди ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС по базе данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра за 1986-2006 гг.

2. Провести сравнительный анализ показателей липидного, углеводного, белкового обменов и функционального состояния системы кровообращения у ликвидаторов последствий аварии и лиц группы сравнения.

3. Выявить возможные ассоциации клинико-лабораторных и инструментальных показателей с генотипами генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с метаболическим синдромом.

4. Оценить метаболическое действие телмисартана по изменениям показателей липидного, углеводного и белкового обменов у ликвидаторов последствий аварии с метаболическим синдромом.

5. Разработать рекомендации по оптимизации медицинского сопровождения ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС.

Научна!! новизна исследования. Впервые изучена распространенность признаков метаболического синдрома среди ликвидаторов последствий аварии, проживающих в Северо-Западном регионе России. Установлено, что из шести признаков метаболического синдрома, учтенных в МКБ-10, в базе данных СевероЗападного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра отсутствуют сведения о начальных проявлениях метаболического синдрома в виде повышенного содержания глюкозы в крови, недостаточности липопротеидов высокой плотности, чистой гиперглицеридемии.

Установлены клинико-лабораторные и инструментальные особенности метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС.

Впервые на модели шести генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний (АСЕ, МТНРЯ, РРА1Ю2, ЬРЬ, АТ2Я1, АроЕ) проведена комплексная оценка генетических аспектов метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии; установлены ассоциации лабораторных и инструментальных признаков с предрасполагающими генотипами и аллелями изученных генов. Выявлена зависимость тяжести метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии от числа предрасполагающих генотипов и аллелей.

Дана клиническая оценка метаболического эффекта телмисартана у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС.

Практическая значимость. Установлены причины низкой информативности базы данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра в отношении признаков метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии в виде: недостаточного внимания врачей к выявлению начальных признаков метаболического синдрома и неполного введения в первичные учетные документы Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра сведений о выявленных патологических состояниях. В программу диспансерного наблюдения за ликвидаторами определены и рекомендованы дополнительные лабораторные и инструментальные исследования с целью выявления патологических состояний на начальных стадиях, в том числе признаков метаболического синдрома. Полученные результаты по изучению метаболического эффекта телмисартана позволяют рекомендовать назначение этого препарата ЛПА с 1 и 2 степенью артериальной гипертензии в сочетании с дислипидемией. Разработаны рекомендации по оптимизации медицинского сопровождения ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, включающие изменение кратности и объема диспансеризации, уменьшение влияния человеческого фактора на выявление и учет всех выявленных у ликвидаторов патологических состояний. Предложены критерии формирования групп риска развития метаболического синдрома.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Согласно сведениям, содержащимся в базе данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра, у ликвидаторов выявлено три из шести признака метаболического синдрома, при этом их распространенность существенно меньше, чем у остального населения. Регламентированный объем и кратность спецдиспансеризации ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС не обеспечивают своевременного и полного выявления и учета признаков метаболического синдрома и нуждаются в усовершенствовании.

2. У ликвидаторов с метаболическим синдромом имеются клинико-лабораторные и структурно-функциональные особенности сердечно-сосудистой системы.

3. Наличие неблагоприятных аллелей в генах, ассоциированных с развитием сердечно-сосудистых заболеваний у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, способствует более тяжелому течению метаболического синдрома.

4. Препарат телмисартан в дозе 80 мг. у ликвидаторов с метаболическим синдромом, помимо гипотензивного действия, обладает гиполипидемическим эффектом, усиливающимся по мере увеличения длительности его приема.

Апробация и внедрение результатов работы. Основные положения диссертации доложены на международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008), на заседании научно-технического совета лабораторного ФГУЗ ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России (Санкт-Петербург, 2010). Диссертационная работа прошла предварительную экспертизу (апробацию) на заседании научно-технического совета ФГУЗ ВЦЭРМ им. А.М.Никифорова МЧС России (Санкт-Петербург, 2011).

По результатам исследования выполнены три научно-исследовательские работы: «Характеристика метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС» (план НИР ФГУЗ «ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова» МЧС России на 2008 г., тема №6) (Санкт-Петербург, 2008); «Оценка эффективности терапии препаратом группы Сартанов (Микардис) у ЛПА на ЧАЭС с метаболическим синдромом» (план НИР ФГУЗ «ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова» МЧС России на 2009 г., тема №2) (Санкт-Петербург, 2009) и «Генетические аспекты метаболического синдрома у ЛПА на ЧАЭС, связь с клинико-лабораторными показателями» (план НИР ФГУЗ «ВЦЭРМ им. A.M. Никифоров» МЧС России на 2010 г., тема №26) (Санкт-Петербург, 2010).

Исследование выполнено в рамках «Программы совместной деятельности по преодолению последствий Чернобыльской катастрофы в рамках Союзного государства на 2006-2010 гг.» по государственному контракту №21 СБР от 11 июля 2007 г. «Практическое внедрение передовых и новейших медицинских технологий в диагностику и лечение участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС при соматических заболеваниях».

данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра о распространенности среди ликвидаторов последствий аварии метаболического синдрома) и за 2010 г. (о причинах низкой информативности базы данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра в отношении метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС). Результаты исследования используются при проведении занятий с курсантами ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на цикле «Радиационная гигиена и противорадиационная защита» на кафедре Радиационной гигиены. Результаты исследования использованы при подготовке информационного письма для областных отделений Национального радиационно-эпидемиологического регистра по Северо-Западному региону России «О качестве медицинских осмотров ликвидаторов последствий аварии, ведении учетных документов и баз данных областными отделениями Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра», утвержденного руководителем Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра в апреле 2011 г., исх. №1-38/658 от 27.05.2011.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 4 - в журналах, определенных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора в получение результатов.

Автором осуществлено планирование и проведение исследования, включающее ретроспективный анализ медицинских карт стационарного больного, прошедших обследование во ФГУЗ ВЦЭРМ МЧС России с 1995 по 2007 гг.

Автором разработан дизайн исследования, включающий 36 лабораторных показателей, 7 инструментальных исследований в группе ликвидаторов и 22 лабораторных показателя и 6 инструментальных исследований в группе сравнения. Автором лично клинически обследовано 75 ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Создание электронной базы данных и анализ результатов лабораторных и инструментальных исследований, полученных сотрудниками ФГУЗ «ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова» МЧС России, проведены лично автором.

Автором проведен эпидемиологический анализ уровней, динамики и структуры распространенности основных признаков метаболического синдрома среди ликвидаторов, приживающих в Северо-Западном регионе за 1986-2006 гг.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав результатов исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, который включает 196 источников (109 отечественных и 87 зарубежных) и приложения. Текст иллюстрирован 37 рисунками, 21 таблицей.

Материал и методы исследования

Материалом исследования послужили:

- сведения, содержащиеся в базе данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра (БД СЗРЦ),

включающие данные о 11 269 ликвидаторах последствий аварии (ЛПА) на Чернобыльской АЭС за период с 1986 по 2006 гг.,

- данные о 75 ликвидаторах и 195 лиц из группы сравнения, прошедших комплексное обследование во ФГУЗ ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России.

Основными направлениями работы были определены: эпидемиологический, клинико-лабораторный анализ признаков метаболического синдрома (МС), изучение генетических аспектов МС у ЛПА на Чернобыльской АЭС, а также изучение метаболических эффектов телмисартана у ликвидаторов с МС.

Среди состоящих на учете в БД СЗРЦ - 57,6 % ЛПА принимали участие в работах на Чернобыльской АЭС в 1986 г., 25 % - в 1987 г. и 16,7 % - в 1988-1991 гг. За время работы в зоне Чернобыльской АЭС 47,0 % ЛПА получили дозу внешнего облучения менее 10 сЗв, 22,8 % - от 10 до 19 сЗв, 30,2 % - 20 сЗв и более. Средний возраст на момент участия в работах на Чернобыльской АЭС составил (35,4 ± 0,1) лет.

Были изучены уровни, динамика и структура распространенности основных признаков МС за 1986-2006 гг. Для поиска в БД СЗРЦ признаков МС были использованы следующие коды по МКБ-10: 111 - гипертоническая болезнь (ГБ); Е 66 - ожирение; Е И - инсулиннезависимый сахарный диабет (СД типа 2); Е 78.1 -чистая гиперглицеридемия; Е 78.6 - недостаточность липопротеидов; R 73 -повышенное содержание глюкозы в крови.

На основании ретроспективного изучения медицинских карт выбывших из стационара пациентов, прошедших обследование во ФГУЗ ВЦЭРМ МЧС России за период с 1995 по 2007 гг., были отобраны 75 ликвидаторов и 195 лиц группы сравнения, не имевших в анамнезе контакта с радиационными агентами, сопоставимых по полу (мужчины), возрасту (средний возраст 58,41 ± 0,95 и 56,73 ± 0,49 лет, соответственно) и имеющих абдоминальное ожирение или избыточную массу тела, артериальную гипертензию (АГ) в сочетании с другими признаками МС. Верификация МС проводилась на основании критериев диагностики, рекомендованных Международной федерацией диабета от 2005 г. (Barclay L., 2005).

Всем пациентам из группы ЛПА в клиническом отделе сердечно-сосудистой патологии (радиологическом) ФГУЗ «ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова» МЧС России в 2007 г. в стационарных условиях было проведено углубленное клиническое обследование, включающее 36 лабораторных показателей и 7 инструментальных исследований:

• антропометрические измерения (рост, вес, индекс массы тела, окружность талии);

• метаболический статус (липидный спектр, АпоА, АпоВ, АпоА/АпоВ, свободные жирные кислоты, глюкоза крови, мочевая кислота, глюкозо-толерантный тест, гликемический профиль, гликозилированный гемоглобин, инсулин, С-пептид, микроальбуминурия, проба Реберга, экскреция мочевой кислоты);

• провоспалительный статус (С-реактивный белок, гомоцистеин);

• состояние оксидантной и антиоксидантной систем (ПОЛ сыворотки базальный и стимулированный уровень, глутатион эритроцитов окисленный и восстановленный, супероксиддисмутаза (СОД) эритроцитов);

• функциональный статус и структурные изменения сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ и артериального давления,

эхокардиография (ЭХОКГ), велоэргометрическая проба (ВЭМ), ультразвуковое исследование плечевой артерии (УЗИ), дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (БЦА)).

В группе сравнения перечень анализируемых исследований включал 22 лабораторных показателя и 6 инструментальных исследований:

• антропометрические измерения (рост, вес, индекс массы тела, окружность талии);

• метаболический статус (липидный спектр, глюкоза крови, мочевая кислота, глюкозо-толерантный тест, гликемический профиль, гликозилированный гемоглобин, микроальбуминурия, проба Реберга);

• функциональный статус и структурные изменения сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ и АД, ЭХОКГ, ВЭМ-проба, дуплексное сканирование БЦА).

Лабораторные исследования выполнены сотрудниками ФГУЗ ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России на базе сектора клинического лабораторно-диагностического (начальник сектора и научно-исследовательского отдела клинико-биохимических исследований д.б.н. проф. H.H. Зыбина), в научно-исследовательской лаборатории иммунохимического анализа (начальник лаборатории д.б.н. Л.Б. Дрыгина) и в научно-исследовательском отделе генетической диагностики (начальник отдела д.б.н. проф. Н.М. Слозина).

Исследования проведены на биохимическом анализаторе «Synchron СХ 9PRO Beckman Coulter» (США); гликозилированный гемоглобин исследован хроматографическим методом наборами реактивов фирмы BIOSYSTEM (Испания); для исследования уровня СЖК использованы наборы реактивов фирмы RANDOX (Англия). Исследование уровней С-пептида, СРБ проведено на хемилюминесцентном анализаторе «1MMULITE 2000», Siemens, (Германия). Инсулин крови исследован на анализаторе «Beckman Coulter «Access 2» (США). Состояние процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты исследовали путем определения содержания продуктов ПОЛ, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-АП) (Гаврилов В.Б. и соавт., 1987). Уровень СОД эритроцитов определяли наборами реактивов фирмы RANDOX (Англия). Определяли содержание в эритроцитах восстановленного и окисленного глутатиона (Lee Kum-Tatt, Tatt It-Koon, 1974).

С целью оценки суточного профиля артериального давления (АД), нарушений ритма сердца, наличия ишемических изменений проводили суточное мониторирование ЭКГ и АД с использованием системы «Кардиотехника-4000 АД» (фирма ИНКАРТ, Санкт-Петербург).

Для определения суточного профиля АД использовались среднесуточные, дневные, ночные величины систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) (мм рт.ст.).

Уточнение степени выраженности морфологических изменений сердца и оценка внутрисердечной гемодинамики осуществлялась с помощью ЭХОКГ на ультразвуковом сканере «General Electric Vivid 7» по общепринятой методике.

Оценку функционального статуса пациента проводили с помощью ВЭМ-пробы на ЭКГ-стресс системе с велоэргометром «Cardio Sys» производства «Marquette HELLIGE».

Дуплексное сканирование БЦА выполнено на ультразвуковом сканере «General Electric Vivid 7». Исследование проводили по стандартной методике в положении больного лежа на спине. Сканирование экстракраниальных участков БЦА (общие сонные артерии, внутренние и наружные сонные артерии) проведено с помощью линейного датчика M12L с частотой до 7,5 МГц.

Эндотелийзависимую вазодилатацию оценивали при помощи пробы с реактивной гиперемией по методу, описанному ранее J. Celermajer и соавт., 1992. Исследование проводили на ультразвуковом аппарате «General Electric Vivid 7» с помощью датчика M3S с частотой 3 МГц. Нормальной реакцией плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией считалась эндотелийзависимая вазодилатация более 10 % (Иванова О.В. и соавт., 1997; Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., 1999).

На следующем этапе всем ЛПА было проведено исследование шести генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): (АСЕ, MTHFR, LPL, PPARG2, AT2R1, АроЕ). Идентификацию аллелей исследуемых полиморфных маркеров генов проводили с использованием полимеразной цепной реакции, дальнейшего расщепления фрагментов ДНК рестриктазами и электрофоретического разделения фрагментов ДНК в 8 %-ном полиакриламидном геле и в 2 %-ном агарозном геле.

Для изучения метаболического действия телмисартана все ЛПА были разделены на 2 группы с помощью клинического метода, где за основу была взята степень АГ. Первую группу (группа моно) составили 25 ЛПА, имеющих АГ 1 и 2 степени, не получавших регулярной гипотензивной терапии до поступления в стационар. Во вторую группу (группа комби) были включены 50 ЛПА с АГ 3 степени. Эти лица регулярно получали гипотензивную терапию и другие сердечно-сосудистые препараты на протяжении нескольких лет. У представителей обеих групп в качестве основного гипотензивного препарата был использован телмисартан (Микардис) в дозе 80 мг.

Статистическую обработку материалов исследования проводили с использованием пакета прикладных программ "Statistic 6.0. for Windows" (1996) с определением средних значений, стандартной ошибки, среднего квадратичного отклонения, вариационного размаха, максимальных и минимальных значений. Достоверность различия средних показателей оценивалась с помощью t-критерия по Стьюденту и рангового критерия Манна-Уитни. При исследовании дискретных и качественных показателей использовался анализ таблицы сопряженности с помощью критерия X2 Пирсона, X2, максимального правдоподобия и точного критерия Фишера.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эпидемиологическая характеристика МС у ЛПА, проживающих на территории СЗ региона РФ

Исследование показало, что на каждое амбулаторное посещение ликвидатора в среднем приходится один случай госпитализации (20,6 тыс. против 21 тыс. случаев за анализируемый период), что принципиально отличает ЛПА от остального населения по качеству и глубине медицинского обследования. И, несмотря на это, были получены данные о недостаточном внимании врачей, осуществляющих спецдиспансеризацию ЛПА, не только к ранним признакам МС, но и к уже сформировавшейся патологии в виде СД типа 2 и ожирения:

• в БД СЗРЦ за весь период наблюдения не зарегистрировано ни одного случая трех из шести признаков МС, рубрифицированных в МКБ-10 (чистая гиперглицеридемия, повышенное содержание глюкозы в крови, недостаточность липопротеидов). Это обстоятельство тем более важно, потому что в 67,2 % случаев СД типа 2 у ликвидаторов был зарегистрирован спустя 1-19 лет после регистрации у них ГБ, а исследование уровня глюкозы в крови включено в стандарт обследования больных АГ.

• Среди ЛПА установлена низкая распространенность ожирения, СД типа 2 и МС по сравнению с целевыми обследованиями населения.

Таблица 1

Распространенность ожирения, ГБ, СД типа 2 и МС среди ЛПА на Чернобыльской

АЭС и по результатам целевого обследования населения

ЛПА Население *

Признак Распространенность, % Средний возраст, лет Распространенность, % Возрастной интервал

Ожирение 4,3 44,9 ± 0,5 22-40 20-50

ГБ 35,2 51,2 ±0,1 44 50-59

СД типа 2 2,7 54,0 ± 0,5 10 40-60

Примечание: * по литературным данным (Ройтберг Г.Е., 2007 г., Соколов Е.И., 2007 г.).

Так, распространенность СД типа 2 и ожирения по сведениям, содержащимся в БД СЗРЦ, оказалась в 3,7-9,3 раза меньше, чем при целевых обследованиях населения (табл. 1). Показатели распространенности МС по БД СЗРЦ и по результатам целевых обследований оказались абсолютно несопоставимы - 0,7 и 20-60 %, соответственно. Из всех основных признаков МС исключение составила лишь ГБ, частота которой среди ЛПА и среди населения при целевых обследованиях была практически одинаковой.

Второй важной причиной низкой информативности БД СЗРЦ в отношении МС следует признать неполное введение в базу данных областных отделений регистра всех выявленных у ЛПА заболеваний. Так, по результатам клинических обследований ликвидаторов, в среднем на одного ликвидатора в настоящее время приходится более 11 патологических состояний. Вместе с тем, анализ числа внесенных в кодировочный талон заболеваний, в целом по БД СЗРЦ показал, что несмотря на рост этого показателя с 1986-1987 гг. до 2009 г. в 2,4 раза, к 2009 г. он составил в среднем всего 3,6 случая заболевания на одного ликвидатора, что явно не соответствует реальному положению дел.

Анализ многолетней динамики регистрации СД типа 2 и ожирения у включенных в исследование ЛПА, выявил у них выраженный сдвиг по времени максимальных уровней регистрации этих двух заболеваний (рис. 1). Так, максимальные показатели заболеваемости ЛПА ожирением зафиксированы в первые годы после участия в аварийно-восстановительных работах на Чернобыльской АЭС (1986-1989 гг.) с пиком в 1987 г.

14 -

12 - .---¡.\....

I \ ю 4--/-Л--

—О— Сахарный диабет — ■— Ожирение

4 - ■

Рис. 1. Динамика СД типа 2 и ожирения у ЛПА на Чернобыльской АЭС за период 1986-2006 гг.

Следует полагать, что указанный рост регистрации явился не следствием участия ликвидаторов в аварийно-восстановительных работах на Чернобыльской АЭС, а результатом их специдиспансеризации. Подтверждением этому является практически стабильный уровень регистрации ожирения во все последующие годы (от 1 до 4 %о). Заболеваемость СД типа 2, наоборот, с 1986 по 1998 г. не регистрировалась, а в 1999 г. отмечен ее стремительный рост с последующим резким снижением и сохранением среднего уровня в 2000-2006 гг. (см. рис. 1). В основе такой динамики лежит, как правило, либо импульсное действие причинного фактора, либо регистрация явления, вследствие спецдиспансеризации. Учитывая тот факт, что СД типа 2 является постепенно развивающимся и скрыто протекающим заболеванием, такой стремительный рост обусловлен вторым обстоятельством. Имеющиеся в литературе сведения о сроках повышения глюкозы в крови и формирования СД типа 2, можно предположить, что нарушение углеводного обмена у части ЛПА также уже имелось во время их участия в работах и в первые послеаварийные годы.

Клинико-лабораторная характеристика метаболического синдрома у ЛПА

Изучение клинико-лабораторных показателей МС позволило установить, что у ликвидаторов в отличие от лиц из группы сравнения определялись меньшая частота (3,0 и 3,2 на 1 чел., р - ОДЧ?)-й-^олее узкий спектр признаков МС (сочетание 4-5 признаков МС у 31,3 % в группе ЛПА против 34,8 % в группе сравнения, р = 0,052).

Средние показатели атерогенных фракций холестерина (липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ)) и уровня гликемии были достоверно ниже в группе ЛПА (рис. 2, 3). Объяснением этому может являться более частая, по сравнению с остальным населением, обращаемость ЛПА за медицинской помощью, в том числе в рамках спецдиспансеризации, и, соответственно, более ранняя, чем у населения, выявляемость у них признаков МС.

Рис. 2. Показатели липидного спектра у ЛПА и в группе сравнения. (Различия с группой сравнения: * р < 0,05; *** р < 0,001).

Существенной особенностью ЛПА явилось различие в распространенности компонентов липидного спектра. Так, у ликвидаторов достоверно чаще, чем у лиц из группы сравнения определялись: недостаточность липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (24,0 и 7,4 %, соответственно, р < 0,001) и сочетание недостаточности ЛПВП с гипертриглицеридемией (21,3 против 10,5 %, соответственно, р < 0,05), в то время как гипертриглицеридемия встречалась у них достоверно реже (9,3 и 36,3 %, соответственно, р < 0,001).

Рис. 3. Параметры гликемического профиля у ЛПА и в группе сравнения. (Различия с группой сравнения: * р < 0,05; *** р < 0,001).

При оценке пуринового обмена не выявлено отклонения от нормы и достоверного отличия среднего значения уровня мочевой кислоты крови в обеих группах (362,25 ± 10,47 мкмоль/л у ЛПА и 373,12 ± 7,51 мкмоль/л в группе сравнения, р = 0,412).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют в целом о меньшей степени выраженности нарушения липидного и углеводного обменов у ЛПА в отличие от лиц из группы сравнения. При этом у ЛПА имеют место достоверные различия в липидном профиле в виде преобладания недостаточности ЛПВП, меньшей частоты гипертриглицеридемии, а также большей распространенности сочетания недостаточности ЛПВП и гипертриглицеридемии.

Характеристика структурных и функциональных изменений сердечнососудистой системы у ЛПА с метаболическим синдромом

Сравнительный анализ параметров инструментальных исследований позволил установить, что у ЛПА имели место более выраженные признаки ремоделирования сосудов и миокарда. Так, по данным дуплексного исследования БЦА у ЛПА определялось достоверно большее значение коэффициента интима/медиа, чем в группе сравнения (0,12 ±0,015 против 0,096 ±0,003, р = 0,015). При этом частота выявления атеросклеротических бляшек в обеих группах приближалась к 50 % (56,6 % у ЛПА и 48,6 % в группе сравнения, р = 0,46).

При проведении сравнительного анализа данных ЭХОКГ у ЛПА определялись более выраженные признаки гипертрофии миокарда левого желудочка (табл. 2), сопровождающейся снижением его систолической функции.

Таблица 2

_Результаты ЭХОКГ ЛПА и лиц группы сравнения (М ± ш)_

Параметр Средние показатели Норма

ЛПА Группа сравнения

Размеры левого предсердия, мм 42,84 ±0,56 42,73 ± 0,28 До 40 мм

Конечный диастолический размер левого желудочка, мм 51,79 ±0,57 52,50 ± 0,36 До 56 мм

Конечный систолический размер левого желудочка, мм 34,17 ±0,58 33,63 ±0,31 До 38 мм

Толщина межжелудочковой перегородки, мм 11,73 ±0,29 11,61 ±0,13 До 11 мм

Толщина задней стенки левого желудочка, мм 11,25 ±0,21 11,28 ±0,11 До 11 мм

Фракия выброса, % 61,81 ±0,90* 64,10±0,53 < 55 %

Масса миокарда левого желудочка, г 272,62 ±8,10 271,77 ±5,84 До 183 г

Индекс массы левого желудочка, г/м2 136,36 ±3,83 131,61 ±2.64 До 116 г/м2

Различия с группой сравнения: * р < 0,05.

Анализ данных суточного мониторирования ЭКГ и АД позволил установить, что у ЛПА имели место: тенденция к синусовой тахикардии в дневные часы (80,27 ± 1,35 против 76,32 ± 0,93; р < 0,05), более высокие средние показатели суточного профиля АД (ДАД днем, САД ночью и ДАД ночью были достоверно выше, чем в группе сравнения (р < 0,5; р < 0,001; р < 0,001, соответственно), (рис.4) и отличия в структуре нарушений ритма сердца.

140,0 -120,0 -100,0 & 80.0 -I 60,0 -

40,0 -20,0 -0,0 -

САД днем

ДАД днем

□ ЛПА Е] Сравнение

Рис. 4. Результаты суточного мониторирования АД у ЛПА и лиц группы сравнения. (Различие с группой сравнения: * р < 0,05; *** р <0,001).

У ликвидаторов существенно чаще встречалась постоянная форма фибрилляции предсердий (6,8 против 2,9 % в группе сравнения), а также значительно отличалась частота и структура вентрикулярных нарушений ритма сердца. Так, вентрикулярные нарушения ритма сердца у ЛПА определялись в 3,3 раза чаще, чем в группе сравнения (9,6 и 2,9 %, соответственно, р = 0,04). При этом частота желудочковой экстрасистолии превосходила таковую у лиц из группы сравнения в 7,9 раза (5,5 против 0,7 %; р = 0,03), а пароксизмальная желудочковая тахикардия у ЛПА встречалась в 4,1 % случаев против 2,2 % в группе сравнения (р > 0,05) (рис. 5).

Возможными причинами функциональных отклонений у ЛПА, приводящих к более выраженному ремоделированию сосудов и миокарда, чем у остального населения, может являться наличие у ликвидаторов длительной гиперактивации симпатоадрен2,™!?гй системы.

Сравнительный анализ результатов ВЭМ-пробы позволил установить, что у ЛПА положительная проба определялась в 1,7 раза чаще, чем в группе сравнения (11,1 против 6,7 %; р <0,01), а отрицательная - в 2,3 раза реже (28,6 против 64,4 %; р< 0,001). Более чем у половины ЛПА (58,7 %) ВЭМ-проба расценивалась, как незавершенная, что в 2,4 раза чаще, чем в группе сравнения (р < 0,001). Причиной прекращения нагрузок преимущественно являлись внесердечные причины в виде усталости нижних конечностей, головокружения.

Полученные различия по данным ВЭМ-пробы свидетельствуют о большей частоте встречаемости ИБС у ЛПА, чем в группе сравнения, а также о низкой переносимости ликвидаторами физической нагрузки, связанной с внесердечными причинами.

| □ ЛПА ¡3 Группа сравнения |

Рис. 5. Частота отдельных видов нарушений ритма сердца у ЛПА и лиц группы сравнения, % (1 - пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, 2 суправентрикулярная экстрасистолия, 3 - фибрилляция предсердий, постоянная форма, 4 -фибрилляция предсердий пароксизмальная форма, 5 - пароксизмальная тахикардия + фибрилляция предсердий пароксизмальная форма, 6 - желудочковая экстрасистолия, 7 - пароксизмальная желудочковая тахикардия). Различие с группой сравнения: * р < 0,05.

При оценке у ЛПА функциональной активности эндотелия по данным УЗИ плечевой артерии (пробой с реактивной гиперемией) средние показатели эндотелийзависимой вазодилатации не превышали 10 % (5,59 ± 0,42), что свидетельствует о наличии дисфункции эндотелия у ЛПА с МС. При этом среднее значение уровня гомоцистеина крови у ЛПА превышало норму и составило 15,46 ± 0,93 мкмоль/л, а уровень С-реактивного белка определялся в пределах нормативных показателей (4,08 ± 0,59 мг/л). Вместе с тем, среднее значение глутатиона окисленного у ЛПА превышало верхнюю границу нормы (0,56 ± 0,02мкмоль/л).

При проведении корреляционного анализа между полученной дозой внешнего облучения у ЛПА и степенью эндотелиальной дисфункции достоверной связи не выявлено.

Таким образом, у ЛПА с МС имеют место более выраженные признаки ремоделирования сосудов и миокарда, что сопровождается более высокими среднесуточными показателями АД, большей частотой встречаемости ИБС у ЛПА, чем в группе сравнения, а также низкой переносимостью ликвидаторами физической нагрузки.

Анализ связи клинико-лабораторных и инструментальных показателей у ЛПА с МС с полученной дозой внешнего облучения позволил установить, что в группе ЛПА, получивших большую дозу внешнего облучения (>20 сЗв), имели место худшие показатели липидного обмена, такие как недостаточность ЛПВП (66,7 против 30 %, р = 0,02) и сочетание гипертриглицеидемии с недостаточностью ЛПВП (54,5 против 45,5 %, р = 0,08), а также чаще встречались вентрикулярные нарушения ритма сердца (54,5 против 45,5 %, р > 0,05). Однако у ЛПА с меньшей дозой внешнего облучения (0-10 сЗв) отмечались большие цифры АД (табл. 3), выраженность ЭХОКГ-признаков гипертофии левого желудочка (табл. 4), большая частота СД типа 2 (40 против 8,3 %,р = 0,01).

Таблица 3

Средние показатели АД у ЛПА, получивших различную дозу внешнего облучения

(М ± ш) (мм рт. ст.)

АД Доза полученного внешнего облучения

>20 сЗв 0-10 сЗв

САД днем 132,04 ±2,96 137,63 ±3,19

ДАД днем 84,50 ± 1,54 87,26 ±2,36

САД ночью 122,41 ±3,43 132,21 ±3,31 *

ДАД ночью 77,32 ± 2,70 80,26 ±2,30

Различие между группами: * р < 0,05.

Таблица 4

Средние показатели ЭХОКГ-признаков гипертрофии левого желудочка у ЛПА,

Признак (граница нормы) Доза полученного внешнего облучения

>20 сЗв 0-10сЗв

толщина межжелудочковой перегородки (<11мм) 11,39 ±0,26 12,51 ±0,93

толщина задней стснки левого желудочка(<11мм) 11,18 ±0,29 11,75 ±0,50

фракция выброса(более 55%) 60,92 ±1,31 61,55 ±2,33

масса миокарда левого желудочка (< 183 гр.) 273,16 ± 10,70 290,75 ±20,28

индекс массы левого желудочка (<116 г/м кв.) 132,9 ±4,65 148,42 ± 10,08

Изучение гснстичсских аспектов метаболического синдрома у ЛПА

Проведенный анализ ассоциаций признаков МС с полиморфизмами генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний позволил устроишь.. -наличие связи ряда основных и дополнительных признаков МС (АГ, ЛПВП, гипергликемия натощак, АпоА/АпоВ) с неблагоприятными генотипами изученных генов.

Нарушение липидного обмена в виде недостаточности ЛПВП, повышения коэффициента атерогенности (КА), было ассоциировано с D-аллелем гена АСЕ (р = 0,023, р = 0,027), а коэффициент АпоА/АпоВ - с генотипом АС полиморфного маркера Al 166С гена AT2R1 (р = 0,062).

Нарушение углеводного обмена сопровождали аллель Ala полиморфного маркера Pro 12Ala гена PPARG2 (ассоциирован с уровнем глюкозы крови через 60 мин. после нагрузки 75 г. глюкозы, р = 0,002) и аллель е4 гена АпоЕ (ассоциирован с уровнем глюкозы крови натощак, р = 0,03).

Отчетливая связь неблагоприятных аллелей с повышением АД выявлена для гена АСЕ (ДАД ночыо, р = 0,029) и АпоЕ (САД днем, р = 0,031; САД ночью,

Апо Е

80% 60% -40% -20% 0%

25,0%

Ш >140 0 131-139 □ 121-130 Ы <=120

еЗ/е4

Апо Е

40% -20% 0*

26,3%

О >140 а 131-139

□ 121-130

□ <=120

еЗ/е4

Рис. 6. Структура САД днем и САД ночью у ЛПА с благоприятными генотипами и неблагоприятным аллелем е4 гена АпоЕ.

Апо Е

еЗ/е4

АСЕ

Рис. 7. Структура ДАД ночью у ЛПА с благоприятными генотипами и неблагоприятным аллелем е4 гена АпоЕ и в зависимости от генотипов гена АСЕ.

Анализ частоты сочетания неблагоприятных аллелей позволил установить, что наиболее часто у ЛПА с МС определялось сочетание двух и трех неблагоприятных аллелей (в 31,5 К" 30,! % случаев, соответственно). Не было выявлено ни одного случая одновременного носительства 6 неблагоприятных генотипов взятых в исследование генов, а варианты сочетания четырех и пяти неблагоприятных генотипов представлены в таблице 5.

У ЛПА с наличием четырех и пяти неблагоприятных генотипов (24 % случаев) отмечено более тяжелое течение МС в виде более раннего дебюта АГ, большего стажа АГ, большей частоты наличия СД типа 2, большей частоты ИБС в анамнезе, нарушения белкового обмена, наличия атеросклеротических бляшек в БЦА.

Таким образом, результаты изучения генетических аспектов МС у ЛПА свидетельствуют о наличии ассоциаций нарушения липидного и углеводного обменов, повышения АД с генотипами исследуемых генов, а также более тяжелым течением МС при наличии у ЛПА 4 и 5 неблагоприятных генотипов.

Таблица 5

Результаты мультигенного тестирования образцов ДНК исследуемых ЛПА на Чернобыльской АЭС с МС

Ген, полиморфизм Количество вариант

АСЕ МТНРЯ РРАКС2 ЬРГ АТ2Ш АПОЕ

С677Т Рго12А1а 5ег447Тег А1166С Е2/ЕЗ/Е4

ГО ст Рго/А1а Бег/Тег АС 1

ГО ст Рго/А1а Бег/Тег еЗ/е4 1

ГО тт Рго/А1а АС еЗ/е4 1

ГО ст Рго/А1а АС еЗ/е4 1

ГО ст Эег/Тег АС еЗ/е4 1

ГО ст Бег/Тег АС еЗ/е4 1

ОБ ст Рго/А1а АС 4

ГО ст Рго/А1а АС 5

00 Рго/А1а АС еЗ/е4 1

ГО Рго/А1а АС еЗ/е4 1

ГО ст Рго/А1а Эег/Тег 1

ГО ст Рго/А1а еЗ/е4 1

Оценка метаболического действия телмисартаиа у ликвидаторов с метаболическим синдромом

С целью изучения метаболического эффекта телмисартаиа был проведен сравнительный анализ средних показателей липидного, углеводного и белкового обменов исходно, через 3 и 6 месяцев от начала лечения телмисартаном в дозе 80 мг. у ЛПА с МС. Результаты исследования позволили установить наличие гиполипидемического эффекта телмисартаиа в виде снижения содержания ЛПОНП, КА, АпоВ и повышения содержания ЛПВП, АпоА/АпоВ (табл. 6).

Таблица 6

Показатели липидного, углеводного обменов и антиоксидантной защиты у ЛПА в

процессе лечения (М ± т)

Показатель Группа наблюдения

Монотерапия Комбинированная терапия

До После До После

ЛПВП, ммоль/л 1,28±0,07 1,40±0,09 1,08±0,07 1,30±0,09***

ЛПОНП, ммоль/л 0,47±0,05 0,45±0,05 0,77±0,06 0,64±0,05*

КА 3,31 ±0,27 3,26±0,34 4,03±0,26 3,58±0,28*

АпоВ, г/л 1,38±0,12 1,06±0,09* 1,14±0,08 1,07±0,06

АпоА/АпоВ 1,38±0,13 1,87±0,19** 1,65±0,16 1,64±0,12

Гликозилиров анный гемоглобин,% 5,16±0,18 5, 77±0,2б* 5,88±0,23 6,23±0,21

Продолжение табл.б

Инсулин, мМЕ/л 6,24±0,60 10,64±2,91* 10,90±1,73 14,17±1,79 **

С-пептид, нмоль/л 0,53±0,07 1,20±0,41 * 0,84±0,06 0,98±0,09

Глутатион восстановленн ый, мкмоль/л 2,50±0,23 1,10±0,19** 2,01±0,07 1,19±0,16 ***

Глутатин окисленный, мкмоль/л 0,49±0,06 1,61±0,38* 0,61±0,03 1,52±0,18***

Различия в группах до и после лечения: * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001.

Степень выраженности гиполипидемического эффекта нарастала по мере увеличения длительности приема препарата. Через 3 месяца от начала терапии телмисартаном была отмечена достоверная положительная динамика в отношении только ЛПОНП в группе моно (р = 0,024; рис. 8).

□ ЛПОНП-1 ■ лпонп-з

Рис. 8. Среднее значение ЛПОНП до лечения и через 3 месяца от начала терапии телмисартаном.

В то время как через 6 месяцев наблюдалось достоверное повышение: ЛПВП в группе моно и комби (от 1,35 до 1,50 и от 1,05 до 1,33 ммоль/л; р = 0,045 и р = 0,000, соответственно), АпоА/АпоВ в группе моно (1,43 ±0,16 и 1,91 ±0,25; р = 0,017), а также достоверное уменьшение: КА в группе комби (4,12 ±0,44 и 3,26 ±0,40; р = 0,004), АпоВ в группе моно (1,35 ± 0,14 и 1,05 ± 0,10; р = 0,035).

Анализ изменений показателей углеводного обмена и антиоксидантной системы позволил установить повышение содержания С-пептида, инсулина крови, гликозилирорванного гемоглобина, а также снижения содержания глутатиона восстановленного и повышение глутатиона окисленного (см. табл. 8).

Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности увеличения выборки для изучения влияния телмисартана на углеводный обмен и антиоксидантную систему.

Выводы

1. Метаболический синдром у ликвидаторов, по материалам Базы данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра, представлен: артериальной гипертензией, ожирением, сахарным диабетом типа 2. Распространенность СД типа 2 и ожирения среди ликвидаторов оказалась в 3,7-9,3 раза меньше, чем при целевых обследованиях населения. Распространенность метаболического синдрома в целом среди ликвидаторов составляет 0,7 %, что существенно уступает этому показателю среди населения, согласно данным ранее проведенных целевых исследований (20-60 %).

2. У ликвидаторов, в отличие от группы сравнения, наблюдаются: меньшая частота и более узкий спектр выявленных признаков метаболического синдрома; достоверно чаще определяются: недостаточность ЛПВП (в 3,2 раза), сочетание недостаточности ЛПВП и гипертриглицеридемии (в 2 раза), гипертриглицеридемия встречается реже в 3,8 раза, при этом средние показатели атерогенных фракций холестерина и уровень гликемии у ликвидаторов достоверно ниже, чем у лиц из группы сравнения. В группе ликвидаторов установлена тенденция к синусовой тахикардии в дневные часы, высокие показатели суточного профиля артериального давления, более выраженные эхокардиографические признаки гипертрофии миокарда левого желудочка и больший коэффициент интима/медиа; высокая частота вентрикулярных нарушений ритма сердца (в том числе жизнеугрожающих) в отличие от лиц из группы сравнения.

3. Частота распространенности ИБС у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с метаболическим синдромом, несмотря на более низкие средние показатели атерогенных фракций холестерина, больше, чем у лиц, не подвергавшихся факторам аварии на Чернобыльской АЭС.

4. У ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с метаболическим синдромом артериальная гипертензия ассоциирована с DD-генотипом гена АСЕ и аллелем е4 полиморфного маркера Е2/ЕЗ/Е4 гена АпоЕ; нарушение липидного обмена - с D-аллелем гена АСЕ и АС-генотипом гена AT2R1; нарушение углеводного обмена - с аллелем Ala полиморфного маркера Рго12А!а гена PPARG2. ' ■ ¡-- - ■■•

5. Более тяжелое течение метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС наблюдается в случае носительства 4 и 5 неблагоприятных генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний, а также у лиц, гомозиготных по двум неблагоприятным аллелям (DD-генотип гена АСЕ и ТТ-генотип полиморфного маркера С677Т гена MTHFR).

6. У ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с метаболическим синдромом установлен гиполипидемический эффект телмисартана в дозе 80 мг. в сутки в виде: повышения содержания ЛПВП, АпоА/АпоВ, снижения содержания ЛПОНП, АпоВ и КА, который нарастает по мере увеличения длительности приема препарата.

Практические рекомендации

Для оптимизации медицинского сопровождения ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с целью наиболее раннего и полного выявления лиц с начальными проявлениями патологических состояний и для повышения эффективности профилактики наиболее тяжелых осложнений болезней системы кровообращения, предлагается:

1. Расширить объем обязательных обследований ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС до перечня дополнительной диспансеризации работающего населения России, включающего: осмотры врачами-специалистами (терапевтом, неврологом, офтальмологом), а также комплекс лабораторно-инструментальных исследований (ЭКГ, клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (общий белок, холестерин, ЛПНП, ТГ, креатинин, мочевая кислота, билирубин, глюкоза крови).

2. При проведении диспансеризации ликвидаторов последствий аварии установить кратность обследования ликвидаторов не реже 1 раза в год независимо от года участия в аварийно-восстановительных работах на Чернобыльской АЭС.

3. Для уменьшения влияния роли человеческого фактора на качество ведения Базы данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра, при электронном варианте ведения карт амбулаторного и стационарного больного, предусмотреть процедуру автоматического включения в базу данных регистра всех выявленных патологических состояний и отклонений от нормы, выявленных лабораторными методами.

4. Для формирования групп риска развития метаболического синдрома и раннего выявления признаков метаболического синдрома, а так же осложнений атеросклероза и сахарного диабета типа 2, в ходе диспансеризации активно выявлять лиц с абдоминальным ожирением и проводить им: глюкозо-толерантный тест, суточное мониторирование ЭКГ и артериального давления, дуплексное исследование брахиоцефальных артерий, велоэргометрическую пробу, исследование генов-кандидатов по развитию сердечно-сосудистых заболеваний (АСЕ, МТНРЯ, полиморфного маркера Рго12А1а гена РРА1Ю2, АТ2111 и полиморфного маркера Е2/ЕЗ/Е4 гена АпоЕ).

5. Рекомендовать кратность диспансерного наблюдения ликвидаторов группы риска по развитию метаболического синдрома у кардиолога 1 раз в 6 мес. При работе с группой риска развития метаболического синдрома необходимо уделить большое внимание ведению правильного образца жизни (диета, активный образ жизни и др.) и раннему началу гипотензивной терапии.

6. У лиц-носителей неблагоприятных аллелей генов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний целесообразно проводить агрессивную тактику профилактических и лечебных мероприятий для предотвращения тяжелого течения метаболического синдрома.

7. Ликвидаторам с артериальной гипертензией 1, 2 степени и дислипидемией, с целью медикаментозной коррекции, может быть рекомендован препарат телмисартан в дозе 80 мг. в сутки.

Настоящие рекомендации могут быть использованы при проведении диспансеризации работников радиационно-опасных производств, а так же работающих в условиях психоэмоционального напряжения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в научных изданиях по перечню ВАК Мипобрнауки РФ

1. Племянникова Е.В. Клинико-эпидемиологичеекая характеристика метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС, проживающих на территории Северо-Западного региона России / С.С. Алексанин, Е.В. Племянникова, Н.В. Макарова / Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2010. - №3. -С. 15-18.

2. Племянникова Е.В. Эпидемиология метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, проживающих на территории Северо-Западного региона России / С.С. Алексанин, Е.В. Племянникова, Н.В. Макарова / Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2010. - №4(1). - С. 5-9.

3. Племянникова Е.В. Клинико-эпидемиологическое изучение метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС / С.С. Алексанин, Е.В. Племянникова, О.М. Астафьев, Н.В. Макарова // Вестник военно-медицинской академии. - 2008. - №3(23). - С. 236.

4. Rabinovich Е. (Plemyannikova Е.) Angiotensin-Converting enzyme genotype and encephalopathy in Chernobyl cleanup workers / A.D. Kehoe [et al.] // European Journal of Neurology. - 2008. - Vol. 16 (1). - p. 95 -100.

Прочие научные публикации, монографии

5. Племянникова Е.В. Ликвидаторы последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции: патология отдаленного периода и особенности медицинского обеспечения: рук. для врачей / С.С. Алексанин [и др.]; под ред. С.С. Алексанина. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2008.-439 с.

6. Племянникова Е.В. Нарушение углеводного обмена у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС с метаболическим синдромом / Е.В. Племянникова // Материалы республиканских научно-практических конференций «Современные молекулярно-генетические методы диагностики в медицине» и «Регуляторные механизмы метаболических процессов в развитии эндокринной патологии». -Гомель.-2010. - С. 90.

7. Племянникова Е.В. Особенности липидного обмена у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с метаболическим синдромом / Е.В. Племянникова // Материалы республиканских научно-практических конференций «Современные молекулярно-генетические ¡-методы диагностики в "Медицине::-- "ft* «Регуляторные механизмы метаболических процессов в развитии эндокринной патологии». - Гомель. - 2010. - С. 88-89.

8. Племянникова Е.В. Изучение генетических аспектов метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции / С.С. Алексанин, О.М. Астафьев, Е.В. Племянникова, Н.В. Макарова // Клинико-лабораторный консилиум. - 2010. - №5 (36). - С. 50-56.

9. Племянникова Е.В. Особенности функционального состояния системы кровообращения у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС с метаболическим синдромом / С.С. Алексанин, О.М. Астафьев, Е.В. Племянникова, Н.В. Макарова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Чернобыль: 25 лет спустя». - Санкт-Петербург. - 2011. - С. 32-33.

Оглавление автор диссертации — кандидата медицинских наук Племянникова, Екатерина Владимировна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. История, эпидемиология, патогенез, клиника и терапия метаболического синдрома (обзор литературы).

1.1. История развития представлений о метаболическом синдроме.

1.2. Определения и критерии диагностики метаболического синдрома.

1.3. Эпидемиология метаболического синдрома.

1.4. Патофизиологические аспекты развития метаболического синдрома.

1.5. Характеристика обменных нарушений при метаболическом синдроме.

1.6. Клинические симптомы метаболического синдрома.

1.7. Особенности заболеваний сердечно-сосудистой системы у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС.

1.8. Современные представления о терапии метаболического синдрома.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика обследованных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Эпидемиологическая характеристика метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии, проживающих на территории Северо-Западного региона России.

Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика метаболического синдрома у ликвидаторов.

4.1. Клинические особенности метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии.

4.2. Лабораторные особенности метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии.

4.3. Оценка функционального статуса и структурных изменений сердечно-сосудистой системы.

4.4. Анализ выявленных клинико-лабораторных особенностей метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии в зависимости от полученной дозы внешнего облучения.

Глава 5. Изучение генетических аспектов метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС.

Глава 6. Оценка метаболического действия телмисартана у ликвидаторов с метаболическим синдромом.

6.1. Сравнительный анализ групп ликвидаторов последствий • аварии с метаболическим синдромом, сформированных с целью проведения моно- и комбинированной терапии телмисартаном.

6.2. Сравнительная оценка эффективности терапии телмисартаном.

6.3. Оценка эффективности 3 и 6 месячного курса лечения телмисартаном ликвидаторов последствий аварии с метаболическим синдромом.

Обсуждение.

Выводы.

Введение 2011 год, диссертация по безопасности жизнедеятельности человека, Племянникова, Екатерина Владимировна

Актуальность темы исследования

С момента крупнейшей радиационной катастрофы - аварии на Чернобыльской атомной электростанции, затронувшей судьбы сотен тысяч людей, прошло уже четверть века. За это время значительная часть лиц, подвергшиеся факторам аварии, перешли в тот возрастной период, когда начинают появляться возрастные изменения, обмена веществ и заболевания, связанные с образом жизни [65]. Становится сложно определить, эти изменения носят «возрастной» характер или имеется связь с выполнением аварийно-восстановительных работ в зоне Чернобыльской АЭС.

Данные эпидемиологических исследований1 свидетельствуют о том, что в отдаленном периоде у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС ведущее место в структуре заболеваемости, распространенности, инвалидности и смертности среди соматической патологии занимают болезни системы кровообращения [44].

Согласно данным литературы, у ликвидаторов последствий аварии выявлена тенденция к росту состояний, связанных с нарушениями обмена веществ: ожирения, сахарного диабета типа 2, артериальной гипертензии, заболеваний печени и щитовидной железы [70]. У 55,7 % ликвидаторов констатировано повышение индекса массы тела [100]. Результаты предыдущих исследователей свидетельствуют о том, что у каждого третьего ликвидатора ишемическая болезнь сердца протекала с наличием метаболического синдрома, а в группе сравнения такое сочетание было зафиксировано в 6,3 раза реже [106]. Однако эпидемиологические исследования по распространенности метаболического синдрома среди ликвидаторов не проводились.

В настоящее время распространенность метаболического синдрома составляет 10-25 % населения промышленно-развитых стран, что можно считать эпидемией, и прогнозируется дальнейший его рост [181]. Наличие метаболического синдрома в 2-4 раза повышает риск развития болезней системы кровообращения и смертности, а риск сахарного диабета типа, 2 повышается в 5-9 раз [93].

Результаты исследований последних лет [75, 107], показывают, что ухудшение состояния здоровья ликвидаторов и населения, подвергшегося радиоактивному загрязнению, связано, прежде всего, с психогенным стрессом. В генезе же болезней системы кровообращения у ликвидаторов последствий аварии отдельная роль отводится нарушениям в системе антиоксидантной защиты [44, 107]. Вместе с тем, комплекс гормональных сдвигов, который регистрировали у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в первые 5-6 послеаварийных лет (гиперинсулинемия, гиперкортизолемия, повышенные концентрации ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина), мог стать основой для развития практически всех составляющих (основных клинических признаков) метаболического синдрома и его эволюции в конкретные нозологические формы болезней [40]. Указанные механизмы развития болезней системы кровообращения позволяют предположить наличие особенностей метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии.

В настоящее время в литературе широко обсуждается роль генетических факторов в развитии компонентов метаболического синдрома, и, прежде всего, инсулинорезистентности. Эта взаимосвязь показана во многих [20, 175], но далеко не во всех исследованиях [190], поэтому данный вопрос остается предметом дискуссий. Широкая распространенность метаболического синдрома и её рост среди населения, в том числе у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, требует выделения групп риска с помощью метода генотипирования, с целью своевременного проведения профилактических мероприятий на доклинической стадии признаков метаболического синдрома.

Остается открытой и проблема лечения метаболического синдрома, в том числе у ликвидаторов последствий аварии. Разнообразие симптомов определяет необходимость назначения нескольких препаратов с различным механизмом действия (гипотензивным, гиполипидемическим, гипогликемическим эффектами) [93]. Повышенное внимание исследователей вызывает группа лекарственных препаратов с антигипертензивным эффектом — блокаторов г рецепторов к ангиотензину II, в связи с их предполагаемым метаболическим эффектом. Однако, отсутствие в инструкциях по их медицинскому применению информации о влиянии этих препаратов на обмен веществ, не позволяет считать эту проблему решенной, что обуславливает интерес к этому вопросу.

Цель работы

Выявить клинико-лабораторные особенности метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС и разработать рекомендации по оптимизации их медицинского сопровождения.

Задачи исследования

1. Изучить структуру, уровень и динамику распространенности основных признаков метаболического синдрома среди ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС по базе данных СевероЗападного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра за 1986-2006 гг.

2. Провести сравнительный анализ липидного, углеводного, белкового обменов и функционального состояния системы кровообращения у ликвидаторов последствий аварии и лиц группы сравнения.

3. Выявить возможные ассоциации клинико-лабораторных и инструментальных показателей с генотипами генов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с метаболическим синдромом.

Научная новизна исследования

Впервые изучена распространенность признаков метаболического синдрома среди ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, проживающих в Северо-Западном регионе России. Установлено, что из шести признаков метаболического синдрома, учтенных в Международной классификации болезней 10-го пересмотра, в базе данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра отсутствуют сведения о начальных проявлениях метаболического синдрома в виде повышенного содержания глюкозы в крови, недостаточности липопротеидов высокой плотности, чистой гиперглицеридемии.

Впервые на модели шести генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний (АСЕ, МТНРЯ, РРА1Ю23 ЬРЬ, АТ2Я1, АроЕ) проведено комплексное изучение генетических аспектов метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС; установлены ассоциации лабораторных и инструментальных признаков с предрасполагающими генотипами и аллелями изученных генов. Выявлена зависимость тяжести метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС от числа предрасполагающих генотипов и аллелей.

Практическая значимость

Установлены причины низкой информативности базе данных СевероЗападного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра в отношении признаков метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в виде: недостаточного внимания врачей к выявлению начальных признаков метаболического синдрома и неполного введения в первичные учетные документы Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра сведений о выявленных патологических состояниях. В программу диспансерного наблюдения за ликвидаторами последствий аварии на Чернобыльской АЭС определены и рекомендованы дополнительные лабораторные и инструментальные исследования с целью выявления патологических состояний на начальных стадиях, в том числе признаков метаболического синдрома. Полученные результаты по изучению метаболического эффекта телмисартана позволяют рекомендовать назначение этого препарата ликвидаторам последствий аварии на Чернобыльской АЭС с 1 и 2 степенью артериальной гипертензии в сочетании с дислипидемией. Разработаны рекомендации по оптимизации медицинского сопровождения ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, включающие изменение кратности и объема диспансеризации, уменьшение влияния человеческого фактора на выявление и учет всех выявленных у ликвидаторов патологических состояний. Предложены критерии формирования групп риска развития метаболического синдрома.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Согласно сведениям, содержащимся в базе данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра, у ликвидаторов выявлено три из шести признака метаболического синдрома, при этом их распространенность существенно меньше, чем у остального населения. Регламентированный объем и кратность-спецдиспансеризации ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС не обеспечивают своевременного и полного выявления и учета признаков метаболического синдрома и нуждаются в усовершенствовании*.

2. У ликвидаторов с метаболическим синдромом имеются клинико-лабораторные и структурно-функциональные особенности сердечнососудистой системы.

4. Препарат телмисартан в дозе 80 мг у ликвидаторов с метаболическим синдромом, помимо гипотензивного действия, обладает гиполипидемическим эффектом, усиливающимся по мере увеличения длительности его приема.

Апробация и внедрение результатов работы. Основные положения диссертации доложены на международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008), на заседании научно-технического совета лабораторного ФГУЗ ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова МЧС России (Санкт-Петербург, 2010). Диссертационная работа прошла предварительную экспертизу (апробацию) на заседании научнотехнического совета ФГУЗ ВЦЭРМ им. А.М.Никифорова МЧС России (Санкт-Петербург, 2011).

По результатам исследования выполнены три научно-исследовательские работы: «Характеристика метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС» (план НИР ФГУЗ «ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова» МЧС России на 2008 г., тема №6) (Санкт-Петербург, 2008); «Оценка эффективности терапии препаратом группы Сартанов (Микардис) у ЛПА на ЧАЭС с метаболическим синдромом» (план НИР ФГУЗ «ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова» МЧС России на 2009 г., тема №2) (Санкт-Петербург, 2009) и «Генетические аспекты метаболического синдрома у ЛПА на ЧАЭС, связь с клинико-лабораторными показателями» (план НИР ФГУЗ «ВЦЭРМ им. A.M. Никифорова» МЧС России на 2010 г., тема №26) (Санкт-Петербург, 2010).

Результаты исследования включены в отчеты «Обеспечение функционирования регионального (ведомственного) уровня Национального радиационно-эпидемиологического регистра лиц, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на Чернобыльской АЭС»: за 2009 г. (об информативности базы данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра о распространенности среди ликвидаторов последствий аварии метаболического синдрома) и за 2010 г. (о причинах низкой информативности базы данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра в отношении метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС). Результаты исследования используются при проведении занятий с курсантами ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на цикле «Радиационная гигиена и противорадиационная защита» на кафедре Радиационной гигиены. Результаты исследования использованы при подготовке информационного письма для областных отделений Национального радиационно-эпидемиологического регистра по Северо-Западному региону России «О качестве медицинских осмотров ликвидаторов последствий аварии, ведении учетных документов и баз данных областными отделениями СевероЗападного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра», утвержденного руководителем СевероЗападного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра в апреле 2011 г., исх. №1-38/658 от 27.05.2011.

Личный вклад автора в получение результатов.

Автором проведен эпидемиологический анализ уровней, динамики и структуры распространенности основных признаков метаболического синдрома среди ликвидаторов, проживающих в Северо-Западном регионе за 1986— 2006 гг.

Заключение диссертация на тему "Метаболический синдром у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС"

выводы

1. Метаболический синдром у ликвидаторов, по материалам Базы данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра, представлен: артериальной гипертензией, ожирением, сахарным диабетом типа 2. Распространенность СД типа 2 и ожирения среди ликвидаторов оказалась в 3,7-9,3 раза меньше, чем при целевых обследованиях населения. Распространенность метаболического синдрома в целом среди ликвидаторов составляет 0,7 %,' что существенно уступает этому показателю среди населения, согласно данным ранее проведенных целевых исследований (20-60 %).

6. У ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС с метаболическим синдромом установлен гиполипидемический эффект телмисартана в дозе 80 мг в сутки в виде: повышения содержания ЛПВП, АпоА/АпоВ, снижения содержания ЛПОНП, АпоВ и КА, который нарастает по мере увеличения длительности приема препарата.

ДРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Расширить объем обязательных обследований, ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС до перечня дополнительной диспансеризации работающего населения России, включающего: осмотры врачами-специалистами (терапевтом, неврологом, офтальмологом), а также комплекс лабораторно-инструментальных исследований (ЭКГ, клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (общий белок, холестерин, ЛПНП, ТГ, креатинин, мочевая кислота, билирубин, глюкоза крови).

4. Для формирования групп риска развития метаболического синдрома и раннего выявления признаков метаболического синдрома, а так же осложнений атеросклероза и сахарного диабета типа 2, в ходе диспансеризации активно выявлять лиц с абдоминальным ожирением и проводить им: глюкозотолерантный тест, суточное мониторирование ЭКГ и артериального давления, дуплексное исследование брахиоцефальных артерий, велоэргометрическую пробу, исследование генов-кандидатов по развитию сердечно-сосудистых заболеваний (АСЕ, МТНБЯ, полиморфного маркера Рго12А1а гена РРАЖт2, АТ2Я1 и полиморфного маркера Е2/ЕЗ/Е4 гена АпоЕ).

6. У лиц-носителей неблагоприятных аллелей генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний целесообразно проводить агрессивную тактику профилактических и лечебных мероприятий для предотвращения тяжелого течения метаболического синдрома.

7. Ликвидаторам с артериальной гипертензией 1, 2 степени и дислипидемией, с целью медикаментозной коррекции, может быть рекомендован препарат телмисартан в дозе 80 мг в сутки.

Библиография Племянникова, Екатерина Владимировна, диссертация по теме Безопасность в чрезвычайных ситуациях (по отраслям наук)

1. Алишиева Е.К. Методы диагностики инсулинорезистентности / Е.К. Алишева, Е.И. Красильникова, Е.В. Шляхто // Артериальная гипертензия. 2002. -№ 1. - С. 29-34.

2. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М. Аронов. — М. : Триада-Х, 2000. -411 с.

3. Арутюнов Г.П. Гиперфильтрация и метаболический синдром / Г.П. Арутюнов, Л.Г. Оганезова // Системные гипертензии. — 2009. — № 1. — С. 66-70.

4. Балаболкин М.И. Роль ИР в патогенезе сахарного диабета 2-го типа / М.И. Балаболкин // Тер. арх. 2003. - № 1. - С. 72-77.

5. Беленков Ю.Н. Руководство по амбулаторно-поликлинической кардиологии / Ю.Н. Беленков, Р.Г. Оганов. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. 398 с.

6. Бирюкова Е.В. Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома: автореф. . дис. док.мед. наук / Бирюкова Е.В. ; ГОУ Московский государственный медико-стоматологический университет. -М., 2009. -48 с.

7. Бойцов С.А Связь основных параметров метаболического сердечнососудистого синдрома со степенью нарушения углеводного обмена и выраженностью абдоминального ожирения у мужчин / С.А. Бойцов,

8. A.B. Голощапов // Артериальная гипертензия. 2003. - Т.9, №2. -Электронный ресурс. — Режим доступа: http://old.consilium-medicum.com/media/gyper/0302/47.shtml (21.10.2010).

9. Вершинина С.Ф. К вопросу о патогенезе отдаленной лучевой, патологии / С.Ф. Вершинина, А.Б. Маркочев, К.Г. Макаров / Материалы 1-го Всесоюз.радиобиол.съезда, 21-27 августа 1989 г., Москва, 1989. С. 813.

10. Внутренние болезни / P.A. Александрова и др.; под ред. С.И. Рябова,

11. B.А. Алмазова, Е.В. Шляхто. СПб.: Спецлит., 2000. - 861 с.

12. Волошина О.В. Критерии и алгоритм оценки уровня профессионального стресса участников ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций : дис. . канд. биол. наук : 05.26.02 / Волошина О.В. ; Всерос. Центр медицины катастроф «Защита». М., 2003. - 24 с.

13. Выявление наследственной предрасположенности к заболеваниям кровеносной и сердечно-сосудистой систем // Электронный ресурс. — Режим доступа: http://www.vitasite.ru/articles/expert-article/dnk-diagn-krovenosnoj-i-sss/ (10.11.2010).

14. Гаврилов В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, JI.M. Мажуль // Вопр. мед. химии. -1987. -Т. 33, №1. -С. 118-122.

15. Гацко Г.Г. Функциональное состояние ß-клеток панкреатических островков после у-облучения / Г.Г. Гацко, С.И. Брылевская // Материалы 8-го съезда Белорусского физиологического общества им. И.П. Павлова, 10-11 сентября 1991 г., Минск, 1991. -С. 27.

16. Генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных после острого коронарного синдрома / В.Б. Закирова и др. // Кардиология. 2008. - Т. 48, №11.-С. 14-18.

17. Генетические детерминанты ремоделирования сердечно-сосудистой системы при эссенциальной гипертонии у узбеков / М.Р. Елисеева и др. // Тер. Архив. 2009. - №1. - С. 64-69.

18. Генетические предикторы неблагоприятного течения заболевания у больных ишемической болезнью сердца высокого риска по данным 2-летнего наблюдения / Д.А. Затейщиков и др. // Кардиология. 2004. -Т. 44, №4. -С. 16-22.

19. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. B.C. Баранова. — СПб.: Изд-во H-JI, 2009. — 528 с.

20. Голубев А.Г. Изнанка метаболизма / А.Г. Голубев // Биохимия. — 1996. — Т. 6, № 1. С. 2018-2028.

21. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. — М. : Универсум Паблишинг, 2000. 240 с.

22. Диденко В.А. Показатели инсулинового обмена у больных артериальной гипертонией / В.А. Диденко // Жуковский: ЦПДС Единение: сб. тез. -1999.-С. 89-90.

23. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. H.H. Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ. - 2003. -184 с.

24. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип 1) ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца JI.O. Минушкина и др. //Кардиология. -2000. -№ 1. С. 20-24.

25. Дмитриев Л.Ф. Механизмы развития гипергликемии и возможные способы нормализации углеводного обмена / Л.Ф. Дмитриев, С.Ф. Дугин // Терапевтический архив. 2005. - № Ю. - С. 24-29.

26. Дмитриев Л.Ф. Роль лептина в регуляции углеводного обмена / Л.Ф. Дмитриев, С.Ф. Дугин // Терапевтический архив. — 2005. № 10. — С. 24-29.

27. Жлоба A.A. Лабораторная диагностика при гипергомоцистеинемии / A.A. Жлоба // Клинико-лабораторный консилиум. 2009. - Т. 1, № 26. — С. 49-60.

28. Значение уровня инсулинемии в распространенности дислипорпотеидемии и ишемической болезни сердца у мужчин 20-69 лет / Г.С. Жуковский и др. // Кардиология. 1984. - Т. 24. - С. 36-39.

29. Зотов Д.Д. Современные методы функциональной диагностики в кардиологии / Д.Д. Зотов, A.B. Гротова. СПб. : Фолиант, 2003. — 118 с.

30. Иванова О. В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Тер. арх. - 1997. - № 6. - С. 75-78.

31. Ивашкина Н.Ю. Все ли мы знаем о лечебных возможностях антиоксидантов / Н.Ю. Ивашкина, Ю.О. Шульпекова, В.Т. Ивашкин // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8, № 4. - С. 182-184.

32. Ишемическая болезнь сердца Электронный ресурс. — Режим доступа: http://www.cardio-portal.ru/zabolser/ishembol.html 26.03.2011).

33. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никуличева. СПб.: Питер Ком, 1999. — 512 с.

34. Клинико-генетические детерминанты нарушений углеводного обмена у больных с артериальной гипертонией и избыточной массой тела / Ж.Д. Кобалава и др. // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 4. - С. 37-43.

35. Клинический случай: применение комбинированной терапии Орлистатом и Ирбесартаном у больного с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией / К.П. Иванов и др. // Системные гипертензии. 2009. — № 1. - С. 64-66.

36. Коваленко А.Н. Гормоны гипофиза и половые гормоны у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС с синдромом нейроциркуляторной дистонии / А.Н. Коваленко // Клин. Медицина. —1996. -№ 4.-С. 68-69.

37. Коноплянников А.Г. Радиобиология стволовых клеток / А.Г. Коноплянников. М. : Энергоатомиздат, 1984. 312 с.

38. Короткевич А.О. Изменения в эндокринной системе собак при кроветворной форме лучевой болезни / А.О. Короткевич // Радиоэкология. 1987. - Т. 27, № 6. - С. 765-770.

39. Леонтьева И.В. Метаболический синдром у детей и подростков / И.В. Леонтьева // Педиатрия. 2009. - Т. 88, № 6. - С. 142-150.

40. Липовецкий Б. М. Клиническая липидология / Б. М. Липовецкий. СПб: Наука, 2000. - 120 с.

41. Мартынихин И.А. Метаболический синдром у больных шизофренией:распространенность, факторы риска, меры профилактики : автореф.дис. канд. мед. наук 14.00.18 / Мартынихин И.А. ГОУ Высшего Профессионального Образования «Санкт-Петербургский

42. Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. — СПб., 2009. 25 с.

43. Метаболический синдром и хроническая болезнь почек. Возможности Небилета / Т.Е. Морозова и др. // Consilium Medicum. —2010. —Т. 12, № 5. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://con-med.ru/magazines/cm/medicum/article/19524 (21.09.2010).

44. Метаболический синдром: лечение артериальной гипертонии / В.Б. Мычка и др. // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, № 9. - С. 66-70.

45. Мешков H.A. Хроническая цереброваскулярная патология у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС / H.A. Мешков, Т.А. Куликова ; под ред. В.П. Харченко. —Москва : 2006. — 204 с.

46. Митряева H.A. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС (по данным семилетнего наблюдения) / H.A. Митряева // Мед. радиол, и радиац. безопасность. -1996. Т. 41, № 3. - С. 19-23.

47. Мкртумян A.M. Молекулярно-генетические особенности, характер метаболизма глюкозы и функция эндотелия у больных метаболическимсиндромом русской популяции / A.M. Мкртумян, Е.В. Бирюкова, Н.В. Маркина//Сахарный диабет. -2008. -Т. 4, №41. -С. 26-30.

48. Моисеев B.C. Метаболические аспекты гипертонической болезни / B.C. Моисеев // Тер. архив. 1997. - Т. 69. - С. 16-18.

49. Мухин H.A. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы / H.A. Мухин, C.B. Моисеев, В.В. Фомин // Клин. мед. 2001. - № 6. - С. 7-14.

50. Мычка В.Б. Метаболический синдром / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова» // Системные гипертензии. 2009. - № 1. - С. 50-53.

51. Мычка В.Б. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов при лечении артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом / В.Б Мычка, И.Е. Чазова // Системные гипертензии. 2009. -№ 1. - С. 58-64.

52. Невзоров В.А. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании метаболического синдрома от факторов риска до сосудистых катастроф / В.А. Невзоров, О.Г. Помогалова, О.В. Настрадин // Тихоокеанский медицинский журнал. -2008. -№3. -С. 69-74.

53. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний реальный путь улучшения демографической ситуации в России. / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова//Кардиология. -2007. -№ 1. -С. 4-7.

54. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний основа улучшения демографической ситуации в России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваск. тер. и проф. - 2005. - № 4. - С. 4-9.

55. Оганов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертонии / Р.Г. Оганов // Consilium medicum. Кардиологический вестник. — 2007. - Т. 2, № 2. — Электронный ресурс. - Режим доступа: http://old.consilium-medicum.com/media/cardio/0702/80.shtml (19.09.2010).

56. Особенности поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертонией с наличием и в отсутствие метаболического синдрома / Г.Х. Шарипова и др. // Тер.архив. 2009. - № 6. - С. 67-73.

57. Особенности транспорта липидов при развитии метаболического синдрома / А.А.Чиркин и др. // Экологическая антропология : ежегодник / под ред. С.Б. Мельнова ; Белорус, ком. «Дзещ Чарнобыля». — Минск, 2007. С. 197-201.

58. Оценка индивидуального риска эссенциальной артериальной гипертензии на основе комплексного изучения механизмов ее развития / Т.Ю. Кузнецова и др. // Медицинский академический журнал. — 2006. -Т. 6, N 1 . -С. 102-112.

59. Патологическая физиология / под ред. А.Д. Адо и JI.M. Ишимовой. М.: Медицина, 1980. - 520 с.

60. Погосова Г.В. Признание значимости психоэмоционального стресса в качестве сердечно-сосудистого фактора риска первого порядка / Г.В.Погосова // Кардиология. 2007. - № 2. - С. 65-72.

61. Подзолков В.И. Эндотелины и их роль в генезе артериальных гипертоний / В.И. Подзолков, А.Е. Удовиченко // Тер. архив. 1996. — № 5. — С. 81 -84.

62. Показники здоров'я та надання медичної допомоги потерпілим від наслідків аварії на Чорнобильській АБС Электронный ресурс. — Київ, 1997. — Режим доступа: http://i-soc.com.ua/doc/Chornobilisocium.pdf (02 апр. 2010).

63. Полиморфизм генов липидтранспортной системы крови у пациентов с нестабильной стенокардией и сахарным диабетом / Д.В. Привалов и др. // Вестник РАМН. 2003. - Т. 1. - С. 40^3.

64. Предикторы развития острого инфаркта миокарда у персонала радиационно-опасных производств / P.M. Тахауов и др. // Медицинская радиоэкология и радиационная безопасность. -2007. — Т. 52, № 3.— С. 71-80.

65. Профессиональный стресс м развитие стресс-индуцированной гипертонии / О.Н. Антропова и др. // Кардиология. — 2009. — № 6. — С. 27-30.

66. Пузырев В.П. Синтропные гены болезней сердечно — сосудистого континуума / В.П. Пузырев, В.А. Степанов, O.A. Макеева // Медицинская генетика. 2009. - № 3. - С. 31-38.

67. Радиационно-эпидемиологические исследования в системе Российского национального чернобыльского регистра / В.К. Иванов и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 1995. -С.37-57.

68. Распределение аллельных вариантов генов, определяющих склонность к тромбофилии, у мужчин, перенесших ИМ в молодом возрасте / О.В. Сироткина и др. // Медицинский академический журнал. 2004. -Т. 4, № 1.-С. 29-35.

69. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у персонала предприятия атомной области / Ю.В. Семёнова и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 2008. - Т. 8, № 4. — С. 445-455.

70. Риск развития артериальной гипертонии у персонала сибирского химического комбината / Карпов А.Б. и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 2008. - Т. 48, №. - С. 467- 463.

71. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром / Г.Е. Ройтберг. — М. : МЕДпресс-информ, 2007. 223 с.

72. Роль активности липопротеинлипазы, гиперинсулинемии и уровня неэстерифицированных жирных кислот в развитии дислипидемий / Ю.В. Фролова и др. // Медицинский академический журнал. — 2005. -Т. 5, № 4. С. 43-49.

73. Рунихин А.Ю. Современные аспекты патогенеза и лечения сахарного диабета 2-го типа / А.Ю. Рунихин, Ю.В. Новикова // Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles571 l.htm (19.09.2010).

74. Сахарный диабет Электронный ресурс.? // Материал из Википедии -свободной энциклопедии. Режим доступа: http: //ru.wikipedia.org/wiki/CaxapHbmflHa6eT (24.04.2010).

75. Сахарный диабет 2 типа Электронный ресурс. // Эндокринология / EUROLAB. Режим доступа: http: //www.eurolab.ua/encyclopedia/324/2947 (22.04.2010).

76. Свободнорадикальные и антиокислительные процессы при гемофилии / Л.П. Рыбакова и др. // Медицинский академический журнал. — 2004. — Т. 4, № 1. Фундаментальная медицина. — С. 14—20.

77. Сидоренко Б. А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков //Кремлев. мед. клин, вестн. 1999. - № 2. - С. 5-9.

78. Синдром инсулинорезистентности / В.А. Алмазов и др. // Артериальная гипертензия. 1997. - Т. 3, № 1. - С. 7-17.

79. Скибицкий В.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: возможности и преимущества терапии антагонистами рецепторов к ангиотензину II / В.В. Скрибицкий // Consilium medicum. 2007. — Т. 9, № 9. - С. 43-40.

80. Соколов Е.И. Висцеральное ожирение как патогенетический фактор ишемической болезни сердца / Е.И. Соколов, А.Л. Писаревская // Кардиология. 2007. - Т. 47, № 1. - С. 11-15.

81. Телмисартан эффективное средство для лечения метаболического синдрома / И.Е. Чазова и др.// Consilium medicum-2006. - № 5. - С. 3-6.

82. Тканевая инсулинорезистентность: степень выражения и взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний / М.Н. Мамедов и др. // Российский кардиологический журнал. — 2000. — № 1.-С. 44-47.

83. Чазова И.Е Метаболический синдром / И.Е.Чазова, В.Б. Мычка // Consilium medicum. 2002. - Т. 4, № И. - С. 587-590.

84. Чиркин А. А. Метаболический синдром и биохимия стресса / А.А. Чиркин, Н.А. Степанова, Е.О. Даниченко // Экологическая антропология : ежегодник / под ред. С.Б. Мельнова ; Белорус, ком. «Дзещ Чарнобыля». Минск, 2007. - С. 104-108.

85. Чугунова Д.Н. Генетические особенности формирования суточного профиля артериального давления // Электронный ресурс. Режим доступа: whtml: file // F: Генетические особенности формирования суточного профиля артериального давления, 6 с. (10.11.2010).

86. Шиллер Н. Клиническая эхокадиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов. -М. :-1993.-344 с.

87. Шишкин А.Н. Современная стратегия терапии эндотелиальной дисфункции с позиций доказательной медицины / А.Н. Шишкин // Врачебные ведомости. 2008. - Т. 3, № 45. - С. 16- 19.

88. Эпидемиологический анализ данных о проживающих в России участниках ликвидации последствий Чернобыльской аварии / А.Ф. Цыб и др. // Медицинская радиология. 1992. - Т. 37, № 9-10. - С. 44-47.

89. Ягода А.В. Полиморфизм гена эндотелина-1 у больных ишемической болезнью сердца / А.В. Ягода, О.И. Боева, Е.В. Щеглова // Новые технологии, методы диагностики, лечения и профилактики. — №1(8). -2007.-С. 78-81.

90. Abnormal cardiac and skeletal muscle energy metabolism in patients with type 2 diabetes / M. Scheuermann-Freestone et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 107, № 24. P. 3040-3046.

91. Abnormal metabolism of free fatty acids in hypertriglyceridemic men: apparent insulin resistance of adipose tissue / J. Mostaza et al. // J. Intern. Med. 1998. - Vol. 243. - P. 265-274.

92. Abumrad K. Membrane transport of long-chain fatty acids: evidence for a facilitated process / K. Abumrad, C. Harmon, A. Ibrahimi // J. Lipid. Res-1998. -Vol. 39.-P. 2309-2318.

93. Barclay L. Medscape Medical News. New definition of the metabolic syndrome: a newsmaker interview with Sir George Alberti, MA, DPhil, BMBCh. Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/504382 Accessed July 8, 2005.

94. Bjorntop P. "Portal" adipose tissue as a generator of risk factors- for cardiovascular disease and diabetes / P. Bjorntop // Aterosclerosis. 1990. — № 10.-P. 493-496.

95. Blood glutathione as in index of radiation-induced oxidative stress in mice and humans / Y. Navarro et.al. // Free Radical Biology and Medicine. — 1997. -Vol. 22, № 7. P. 1203-1209.

96. Castelli W. The triglyceride issue: a view from Framingham / W. Castelli // Am. Heart. J. 1986. - Vol. 112. - P. 432-437.

97. Chait A. VLDL overproduction in genetic forms of hypertriglyceridemia / A. Chait, J. Alberts, J. Brunzell // Eur. J. Clin. Invest. 1980. - Vol. 10. -P. 17-22.

98. Chronic heart failure and skeletal muscle catabolism: effects of exercise training / P.C. Schulze et al. // Int. J. Cardiol.-2002.- Vol. 85. P.141-149.

99. Concentration of circulating plasma endotelin in patients with angina and normal coronary angiograms / J.C. Kaski et.al. // Brit.Heart J. 1995. -Vol. 74, № 6. - P. 620-624.

100. Coronary artery disease risk predicted by insulin resistance, plasma lipids, and hypertension in peaple without diabetes // W.A. Hsueh et.al. // Am. J. Med. Sci. 2000. - Vol. 319. - P. 84-88.

101. Cristlieb A.R. Is insulin the link between hypertention and obesity? / A.R. Cristlieb et.al. // Hypertention. 1985. - Vol. 7. - Suppl. II. - P. 54-57.

102. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics / R.R. Williams et.al. // Am. J. Cardiol. 1993. - Vol. 72. - P. 171-176.

103. Dickey R. Dismetabolic Syndrome X. ICD-9-CM Coordination and Maintenance Committee Meeting, May 11, 2000. P. 2-3.

104. Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes / G.F. Lewis et al. // Endocrine Rev. 2002. - Vol. 23. — P. 201-229.

105. Effects ofacute changes of plasma free fatty acids on intramyocellular fat content and insulin resistance in healthy subjects / G. Boden et al. // Diabetes. 2001. - Vol. 50. - P. 1612-1617.

106. Endotelin in coronary endothelial dysfunction and early atherosclerosis in humans / A. Lerman et.al. // Circulation. 2003. - Vol. 92. - P. 2426-2431.

107. Esterbauer K. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes / K. Esterbauer, R.J. Schaur, H. Zollner // Chemistry Free Radic. Bid. Med. 1991. - Vol. 11. - P. 81-128.

108. Evidence for a major gene affecting post-challenge insulin levels in Mexican-Americans / B.D. Mitchell et. al. // Diabetes 1995. - Vol. 44. - P. 284-289.

109. Fagan T.C. The cardiovascular dysmetabolic syndrome / T.C. Fagan, P.C. Deedwania // Am. J. Med. 1998. - Vol. 105. - P. 77-82.

110. Fasting insulin in relation to subsequent blood pressure changes and hypertension in women / L. Lissner et.al. // Hypertension. — 1992. — Vol. 20.-P. 797-801.

111. Fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes / G.F. Lewis et al. // Endocrine Rev. 2002. - Vol. 23. -P. 201-229.

112. Ferranininu E. Insulin resistance versus insulin deficiency in non-insulin-dependent diabetes mellitus: problems and prospects / E. Ferranininu // Endocrine Rev. 1998. - № 19. - P. 477-490.

113. Free fatty acids impair hepatic insulin extraction in vivo / S. Wiesenthal et al. // Diabetes. 1999. - Vol. 48. - P. 766-774.

114. Furchgott R.F. The obligatory role of endothelisl cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R. F. Furchgott, J. V. Zawadzki // Nature. 1980. - Vol. 288. - P. 373-376.

115. Generation of superoxide anions during the reaction of guanidino compounds with methyjglyoxai / Y. Nohara et al. // Chem. Pharm. Bull. 2002. -Vol. 50, №2.-P. 179-184.

116. Genetic Variants Assotiated with Insulin Resistance and Metabolic Syndrome in Young Indians with Myocardial Infarctoin / N. Ranjith et.al. // Metabolic Syndrome and Related Disordes. 2008. - Vol. 6, № 3. - P. 209-214.

117. Gladden L.B. Lactic acid: New roles in a new millennium / L.B. Gladden // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98, № 2. - P. 395-397.

118. Glomerular hiperfiltration: a new marker of metabolic risk / M. Tomaszewski et.al. // Kidney Int. 2007. - Vol. 71. - P. 816-821.

119. Glyoxal and methylglyoxal induce lyoxaland methyglyoxal induce aggregation and inactivation of ERK in human endothelial cells / A.A. Akhand et al. // Free Radic. Biol. Med. -2001. Vol. 31, № 1. - P. 20-30.

120. Granberry M.C. The insulinresistance syndrome / M.C. Granberry, V.A. Fonseca // Southern Medical Journal. 1999. - Vol. 92, № 1. - P. 2-14.

121. Grundy S. M. Small LDL, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome / S.M. Grundy // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1-4.

122. Haffner P.A. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (Syndrome X) / P. A. Haffner I I Diabetes. 1992. - Vol. 41. - P. 715-722.

123. Haffner S.M. Pre-diabetes, insulin resistance, inflamation and CVD risk / S.M. Haffner // Diabetes Res. Clin. Pract. 2003. - Vol. 61 (Suppl.l).-P.9-18.

124. Henefeld M. Das metabolische Syndrome / M. Henefeld, W. Leonhardt // Deutsch Ges Wes. 1980. - Vol. 36. - P. 545-551.

125. Heritability of factors of the insulin resistance syndrome in women twins / K.L. Edwards et. al. // Genetic Epidemiol. 1997. - Vol. 14. - P. 241-253.

126. Howard B.V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus / B.V. Howard // J. lipid. Res. 1987. - Vol. 28. - P. 613-628.

127. Hyperinsulinemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population. The Paris Prospective Study, 15-year follow up / A. Fontbonne et al. // Diabetologia. 1991. - Vol. 34. - P. 356-361.

128. Hyperinsulinemia, upper body adiposity, and cardiovascular risk factors in non-diabetics / S.M. Hafftier et al. // Metabolism. 1988. - Vol. 37. -P. 338-345.

129. Impact of insulin resistance on lipoprotein subpopulation distribution in lean and morbidly obese nondiabetic women / P.S. MacLean et.al. // Metabolism. 2000. - Vol. 49. - P. 285-292.

130. Incidence of type 2 diabetes in Mexican Americans predicted by fasting insulin and glucose levels, abesiry, and body-fat distribution / S.M. Haffner et al. // Diabetes. 1990. - Vol. 39. - P. 283-290.

131. Influence of body fat distribution on free fatty acid metabolism in obesity / M. Jensen et al. // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 83. - P. 1168-1173.

132. Inhibition of uncoupling protein expression during lactation: role of leptin / X. Q. Xiao et al. // Endocrinology. 2004. - Vol. 145, № 2. - P. 830-838.

133. Insulin mediated growth in aortic smooth muscle and the vascular rennin-angiotensin system / K. Kamide et.al. // Hypertension. - 1998. - Vol. 32. -P. 482-487.

134. Insulin as a predictor of coronary heart disease: Interaction with apolipoprotein E phenotype. A report from the Multiple Risk Factor Intervention Trial // TJ.Orchard et al. // Ann. Epidemiol. 1994. - Vol. 4. - P. 40-45.

135. Insulin resistance and secretory disfunction as precursors of non-insulin-dependent diabetes mellitus: prospective studies of Pima Indians / S. Lillioja et al. // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P. 1988-1922.

136. Insulin resistance in essential hypertension / E. Ferranini et al. // N. Engl. J. Med. 1987. - № 317. - P. 350-357.

137. Insulin sensivity and acute insulin response in African-American, non-Hispanic whites, and Hispanic with NUDDM. The insulin resistance Atherosclerosis Study / S.M. Haffiier et al. // Diabetes. 1997. - № 46. -P. 63-69.

138. Insulin signalling and resist ance in patients with chronic heart failure / J. Kemppainen et al. // J. Physiol. (Lond.). 2003. - Vol. 550, № 1. -P. 305-315.

139. Joint Effect of the APOE Gene and Midlife Systolic Blood Pressure on Late-Life Cognitive Impairment: The Honolulu-Asia Aging Study Editorial Comment: The Honolulu-Asia Aging Study / R. Peila et.al. // Stroke. -2001. Vol. 32, № 12. - P. 2882-2889.

140. Julius S. The gemodynamic link between insulin resistance and hypertension / S. Julius et al. // J. Hypertens—1991. Vol. 9. - P. 983-986.

141. Kannel W.B. The coronary profile: 12-year follow-up in Framingam Study / W.B. Kannel, W.P. Castelli, M.P.McNamara // J. Occup. Med. 1987. -Vol. 611.-P. 19.

142. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension / N.M. Kaplan // Arch. Intern. Med. -1989.-Vol. 149.- P. 1514-1520.

143. Kylin E. Studien uber das Hypertonic, Hyperglikamie, Hyperurika-miessyndrom / E. Kylin // Zentralbl Innere Med; 1923. - Vol. 7. -P.105-112.

144. Lamarche B. The small, dense LDL phenotype and the risk of coronary heart disease: Epidemiology, pathophysiology, and therapeutic aspects // B. Lamarche, I. Lemieux, J.P. Despres // Diabetes Metab. — 1999. Vol. 25. -P. 199-211.

145. Landsberg L. Diet, obesity, and hypertention: an hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptive thermogenesis / L. Landsberg // Q. J. Med. 1986. - Vol. 61. - P. 1081-1090.

146. Lee Kum-Tatt A new colorimetric method for the determination of glutathione in erythrocytes / Lee Kum-Tatt, Tan It-Koon // Clinica Chimica Acta. — 1974.-Vol. 53.-P. 153-161.

147. Leptin and insulin action in severely obese women / F. Papadia et al. // Obes. Surg. -2003. Vol. 13, № 2. - P. 241-244.

148. Leptin impairs metabolic actions of insulin in isolated rat adipocytes / G. Muller et.al. //J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 10585-10593.

149. Levin E.R. Endothelins / E.R Levin // New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333, №6.-P. 356-363.

150. Lowering fatty acids potentiates acute insulin response in first degree relatives of people with typ II diabetes / S. Paolisso et.al. // Diabetologia. — 1998. — Vol. 41.-P. 1127-113.

151. Luscher T.F. Biology of the endothelium / T. F. Luscher, V.M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20 (11, suppl. 2). -P. 3-10.

152. Major gene effect for insulin levels in familial NIDDM pedigrees / M.C. Schumaher et.al. // Diabetes. 1992. - Vol. 41. - P. 416-423.

153. Moncada S. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator / S. Moncada, R. M. Palmer, E. A. Hlggs // Hypertension. 1988. - Vol. 12, № 4. - P. 365-372.

154. Multifactorial insulin resistance and clinical impact in hypertension and cardiovascular diseases / Y. Harano et al. // JDIC. 2002. - Voll 16. -P. 19-23.

155. Neel J.M. Diabetes mellitus: a thrifty genotype rendered detrimental by "progress" / J.M. Neel // Am. J. Hum. Genet. 1962. - Vol.14, № 2. -P. 353-362.

156. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D. S. Celermajer et al. // Lancet. 1992. - Vol. 340. -P. 1111-1115.

157. Piatti P.M. Forearm insulin-and-non-insulin mediated glucose uptake and muscle metabolism in man: role of free fatty acids and blood glucose levels / P.M. Piatti // Metab. Clin. Exp. 1991. - Vol. 40. - P. 926-933.

158. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey // E.S. Ford et al. // JAMA. 2002. - Vol. 287. - P.356-359.

159. Prospective Study: a 14-year follow-up focussing on the role of plasma triglycerides and cholesterol // Acta Med. Scand. 1979. - Vol. 206. -P. 351-360.

160. Protective effect of creatine against inhibition by methylglyoxal of mitochondrial respiration of cardiac cells / S. S. Roy et al. //Biochem. J. — 2003. Vol. 372 (pt 2). - P. 661-669.

161. Quyyumi A. Endothelial function in health and disease; new insights into the genesis of cardiovascular disease / A. Quyyumi // Am. J. Med. 1998. -Vol. 105.-P. 32-39.

162. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. 1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

163. Reilly P. Pharmrcologic approach to tissue injury mediated by free radicals and other reactive oxygen metabolites / P. Reilly, H. Schiller, J. Bulkely // Am. J. Surg.-1991.-Vol. 161.-P. 488-503.

164. Reynolds R.M. Human insulin resistance: the role of glucocorticoids / R.M. Reynolds, B.R. Walker // Diabetes, Obesity and Metabol. 2003. -№5. - P. 5-12.

165. Simon A. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / A. Simon, A. Castro, J.C. Kaski // Rev. Esp. Cardiol. 2001. - Vol. 54, №2. -P. 211-217.

166. Stern M.P. Genetics of insulin resistance. In Contemporary endocrinology. Insulin resistance: the metabolic syndrome X / M.P. Stern, B.D. Mitchell // Humana Press Inc. Totowa, New Jersey, USA. 1999. - P. 3-18.

167. Stern M.P. Strategies and prospects for finding insulin resistance genes / M.P. Stern // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 106. - P. 323-327.

168. The effect of insulin on the pressor response to angiotetsin — II and noradrenaline in man / E.A. Veen et.al. // Diabetologia. 1989. - Vol. 32, №7.-P. 551a.

169. The PPARgamma Prol2Ala polimorphism is not associated with body mass index or waist circumference among Hispanics from Colorado / T.L. Nelson et.al. // Ann. Nutr. Metab. 2007. - Vol. 51, № 3. - P. 252-257.

170. The Pro 12Ala variant of peroxisome proliferator-activated receptor — G2 (PPARG2) is assosiated with measures of obesity in Mexican Africans / S.A. Cole et.al. II Int. J. Obes. 2000. - Vol. 24. - P. 522-524.

171. Transport of VLDL-triglycerides in varying degrees of obesity and hypertriglyceridemia / Grundy S. M. et al. // J. Clin. Invest. 1979. -Vol. 63-P. 1274—1283.

172. Ultrastructural injury in the atrium after radiation of the rat heart / S. Harper et.al. // J. Appl. Cardiol. 1991. - № 6. - P. 41-49.

173. Werner N. From fat fighter to risk factor: the zigzag trek of leptin / N. Werner, G. Nickenig // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. -Vol. 24.-P. 7-9.

Похожие работы

Безопасность жизнедеятельности человека
05.26.00