автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Системы дифференциальной диагностики синкопальных состояний организма человека на базе тилт-теста

Богачев Михаил Игоревич

На правах рукмтиси

СИСТЕМЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ СИНКОПАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА НА БАЗЕ 'ГИЛТ-ТЕСТА

Специальность 05.11.17 - Приборы, системы и изделия медицинского назначения.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Санкт-Петербург - 2005

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном электротехническом университете «ЛЭТИ» им. В. И. Ульянова (Ленина)

Научный руководитель -

кандидат технических наук, профессор Ульяницкий Ю Д.

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, профессор Зайченко К.В. кандидат технических наук, доцент Липанова И.А.

Ведущая организация - Санкт-Петербургский государственный

политехнический университет

Защита диссертации состоится «АГ» 200 г. в /О часов на

заседании диссертационного совета Д 212.238.06 Санкт-Петербургского государственного электротехнического университета «ЛЭТИ» им. В И Ульянова (Ленина) по адресу: 197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова. 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан « /¿"» 200 Гг.

Ученый секретарь диссертационного совета

Юлдашев З.М.

toow

2.2.6f&f

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Выявление специфической этиологии синкопальных состояний (обмороков) представляет собой актуальную клиническую задачу и предполагает обследование пациентов в соответствии с алгоритмом, представленным в ряде западных монографий и руководств, в том числе в рекомендациях европейского Общества кардиологов (2001). Принятая тактика обследования пациентов с синкопальным синдромом предусматривает в качестве одного из основных этапов обследования проведение пробы с пассивным ортостазом, или тилт-теста.

Синкопальный эпизод, или обморок, является спонтанным событием и обусловлен кратковременной преходящей гипоперфузией мозга. На сегодняшний день нельзя говорить о том, что вся совокупность причин, ведущих к возникновению обморока, является изученной. Поэтому в клинической практике для создания предпосылок к возникновению синкопального эпизода в диагностических целях используется разновидность функциональной пробы, известная как тилт-тест (head-upright tilt table testing), или проба с пассивным ортостазом. В исходной фазе тилт-теста пациент располагается на горизональном столе в положении лежа, рекомендуемая продолжительность начальной фазы варьируется от 5 до 20 минут в зависимости от выбранного протокола пробы. Отдельные протоколы предусматривают введение фармакологических препаратов, являющихся провокационными агентами и облегчающих моделирование обморока, но более распространенным является безлекарственный вариант теста. Затем производится подъем поворотного стола с пациентом на угол 60 - 70 градусов, и удержание в таком положении в течение 40 - 45 минут. В случае возникновения клинических признаков синкопального или предсинкопального состояния тест досрочно прекращается переводом стола в исходное положение и переходит в заключительную стадию. При рассмотренном исходе результат теста считается положительным. В том случае, когда в течение регламентного времени не наблюдается признаков или явных клинических предвестников обморока, результат теста считается отрицательным.

Для проведения диагностической процедуры с использованием тилт-теста используется биотехническая система инструментальной диагностики, включающая помимо обследуемого и проводящего обследование врача набор инструментальных средств задания ортостатической нагрузки (поворотный стол), регистрации биологических сигналов (техническое средство мониторинга ЭКГ и АД) и обработки получаемых данных. Эффективность работы подобной инструментальной диагностической системы в значительной мере определяется применяемым арсеналом аналитических технологий, позволяющим проводить адекватную обработку регистрируемых биологических сигналов и идентифицировать механизм синкопального состояния на основании формализованных критериев. Применяемые в настоящее время подходы к анализу результатов тилт-теста не всегда позволяют выявить точный патофизиологический механизм синкопального синдрома, что делает актуальной задачу поиска новых методов дифференциальной диагностики на основании оценки его результатов.

Являясь разновидностью функционального нагрузочного теста, тилт-тест провоцирует переходный процесс, связанный с адаптацией сердечно-сосудистой системы организма человека к ортостатической нагрузке. Основной методикой оценки ответа на пробу при этом является анг юнарного

режима на уровне измеряемых биологически) ае ЭКГ и

ЛД Решение задач повышения эффективности работы систем инструментальной диагностики с использованием функционального тестирования неразрывно связано с созданием новых и развитием существующих аналитических технологий анализа нестационарных режимов в биологических системах.

Целью работы стало повышение эффективности функционирования систем дифференциальной диагностики синкопальных состояний на базе тилт-теста за счет создания новых технологий информационного обеспечения диагностического процесса.

Для достижения поставленной цели в рамках работы решались следующие задачи:

1. Разработка медико-технического обоснования создания новых технологий анализа медико-биологической информации, регистрируемой при проведении тилт-тестов, на основании обработки нестационарных режимов в сердечнососудистой системе.

2. Исследование эффективности различных методов анализа и различных классов математических моделей нестационарных режимов, регистрируемых при проведении тилт-теста.

3. Разработка технологии комплексирования данных статистического и детерминистического анализа при обработке нестационарных фрагментов биологических сигналов, регистрируемых в диагностических системах, использующих функциональные пробы.

4. Создание новых методов и критериев дифференциальной диагностики синкопальных состояний, основанных на использовании минимального объема данных, получаемых из инструментальных исследований, позволяющих достичь максимальной диагностической точности.

5. Разработка адекватных моделей реакций групп пациентов на функциональные тесты, позволяющих осуществлять их классификацию и анализ

6 Разработка программно-алгоритмического обеспечения, позволяющего осуществить практическую реализацию разработанного информационного обеспечения диагностических систем.

Материал и методы исследования. Экспериментальное исследование проводилось на базе клинического материала, предоставленного сотрудниками кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. Исследовались результаты функционального тестирования 56 человек, в том числе 38 пациентов с синко-пальным синдромом: 23 с нейрогенными обмороками, 15 с ортостатической гипо-тензией, а также 18 практически здоровых лиц (контрольная группа) Разделение пациентов на группы по патофизиологическому механизму было проведено сотрудниками кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад И. П. Павлова по результатам комплексного клинико-инструментального обследования.

Данные обследования включали результаты тилт-тестов, проведенных в соответствии с Вестминстерским протоколом и амбулаторного суточного монитори-рования ЭКГ и АД

При оценке данных тилт-тестов использовался анализ нестационарных процессов, соответствующих адаптации сердечно-сосудистой системы к ортостатиче-скому положению тела, в двух аспектах: оценка соотношения между исходной и конечной фазовыми траекториями исследуемой системы на основании вычисления статистических характеристик для двух квазистационарных режимов, предшествующего переходному и следующего за ним, и оценка ряда детерминистических

характеристик траектории фазового перехода. В дальнейшем производилось ком-плексирование результатов применения указанных подходов.

В первой из приведенных выше групп методов сравнительному анализу по отношению к реализациям сердечного ритма при тилт-тесте подвергались следующие:

- Традиционные методы анализа сердечного ритма, связанные с оценкой ряда статистических характеристик распределения отсчетов динамического ряда, и

| производных от них вторичных показателей, а также корреляционно-спектрального

анализа, на протяжении ряда лет широко применяемых в медицинских исследованиях и клинической практике;

- Нелинейные хаотические модели, основанные на положениях теории динамического хаоса, адекватность которых для описания процессов саморегуляции в биологических системах также показана в ряде работ;

- Фрактальные модели нелинейной динамики, основанные на свойстве само-подобности изучаемых процессов

Новые научные результаты:

1. Результаты экспериментального исследования эффективности различных методов анализа и различных классов математических моделей нестационарных режимов, регистрируемых при проведении тилт-теста.

2. Технология комплексирования данных статистического и детерминистического анализа при обработке кратковременных нестационарных фрагментов биологических сигналов, регистрируемых в диагностических системах, использующих функциональные пробы

3 Методы и критерии дифференциальной диагностики нейрогенного и орто-статического механизмов синкопального синдрома, основанные на использовании информации, получаемой из однократною 1илт-тсста, а также с привлечением информации суточного мониторинга АД.

4. Математические модели реакции патофизиологических групп на тилт-тест на основе представления их фрактальными множествами в пространстве изменения состояний исследуемой биологической системы.

Практическую ценность составляют:

1. Рабочий алгоритм обработки данных в системах дифференциальной диагностике нейрогенных и ортостатических обмороков на базе 1илт-теста, основанный на комплексировании данных о реакции энтропии сердечного ритма и артериального давления на ортостатическую нагрузку, на основании которого создано соответствующее программное обеспечение.

2. Рекомендации по сокращению объема диагностических процедур при об' следовании пациентов с синкопальным синдромом за счет показанной неинформативности результатов суточного мониторинга АД после проведения тилт-теста в рамках дифференциальной диагностике нейрогенных и ортостатических обмороков.

3. Рабочие алгоритмы построения фрактальных моделей нелинейной динамики, актуальные и апробированные в системах анализа групповых реакций на функциональные тесты в медицинской диагностике, а также в системах идентификации и анализа жидких сред на основании анализа их откликов на стандартные электромагнитные воздействия.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для анализа кратковременных переходных процессов в системах диагностики, связанных с применением функциональных проб, эффективен способ, основанный на комплексировапием рсзулыатов двух групп методов: оценки соотношения между исходной и конечной фазовыми траекториями системы на основании вычисления статистических характеристик для двух квазистационарных режимов, предшествующего переходному и следующего за ним, и оценки ряда детермини-сжческих характеристик траектории фазового перехода.

2. В системах дифференциальной диагностики нейрогенных и ортостатичс-ских обмороков удается достичь наилучшей диагностической точности при минимизации обьема диагностических процедур с использованием метода, основанного на комплексировании данных о реакции энтропии сердечного ритма и артериального давления на ортостатическую на<рузку при гилт-тесте. При этом информация о суточном изменении артериального давления является избыточной и не повышает качества диагностики.

3. Адеквашые модели групповой реакции па функциональные пробы могут быть созданы на основе класса фрактальных моделей нелинейной динамики При отсутствии известной физической модели точность представления для таких моделей не превышает 80 - 90 %, что ограничивает их приложение в задачах, i де востребован гонкий анализ протекающих процессов

Практическое использование:

Результаты диссертационной работы использованы при клиническом и амбулаторном обследовании пациентов с синкопальным синдромом на каф Факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, что подтверждено актом о внедрении результатов работы. Ряд результатов был использован при проведении НИР РС-69 «Идентификация нелинейных биологических систем на основе порождаемых ими ритмов» и НИР РС-75 «Исследование возможности решения обратной задачи фрактальных множеств методом полиномиального коллажа (на примере обра-6oi ки сигналов биологических систем)».

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались:

- На 5-й международной конференции «Радиоэлектроника в медицине» (Москва, 1 -3 октября 2003 г.);

- На Конгрессе ассоциации кардиологов CHI' «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (С.-Петербург, 18-20 сентября 2003 г.);

- На международной конференции «Современные возможности холгеровско-го мониторирования» (С.-Петербург, 28-29 мая 2004 г.);

- На 57-й, 58-й, 59-й и 60-й НТК НТОРЭС им. А. С. Попова;

- На научном семинаре стипендиатов совместной российско-германской программы «Михаил Ломоносов» (Бонн, 10-12 февраля 2005);

- На конференциях профессорско-преподавательского состава СПбГЭ'ГУ 2002 - 2004 гг.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, из них - 1 статья и 13 работ в материалах региональных, всероссийских и международных научных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы, включающего 200 наименований, и 2-х приложений. Основная часть работы изложена на 144 страницах машинописного текста. Работа содержит 20 рисунков, 12 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, определены цель и задачи исследований.

Первая глава «Системы дифференциальной диагностики синкопальных состояний на основе анализа нестационарных режимов в сердечно-сосудистой системе» является постановочной.

Приводится понятие и краткий литературный обзор патофизиологии синкопальных состояний, различие механизмов их возникновения при схожести симптоматики, принятые классификации обмороков и подходы к их дифференциации с несипкопальными состояниями, в соответствии с современными представлениями, изложенными в ряде западных монографий и руководств, в том числе рекомендациях европейского Общества кардиологов (2001). Указывается на актуальность дифференциальной диагностики ортостатических и нейрогенных обмороков

Приводится описание системы инструментальной диагностики на основе тилт-теста как функциональной пробы, позволяющей в клинических условиях создавать предпосылки к возникновению синкопального эпизода, наиболее распространенные при его проведении протоколы, принятая в настоящее время классификация типов ответов. Указывается на необходимость повышения диагностической информативности тилт-теста, в том числе за счет создания новых аналитических технологий обработки нестационарных режимов, основанных на анализе регистрируемых при его проведении биологических сигналов.

Приведен обзор существующих аналитических технологий анализа нестационарных режимов, возникающих в сердечно-сосудистой системе, в том числе в качестве реакции на функциональные тесты, как переходных процессов, составляющих основу информационного обеспечения диагностических систем на их основе. Рассмотрены протоколы проведения разнообразных функциональных тестов, в том числе наиболее распространенные методы задания нагрузки, наиболее широко измеряемые при функциональном тестировании биологические сигналы и определяемые по ним характеристики. Рассмотрена сфера применения анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) при функциональном тестировании.

Выделены два подхода к анализу нестационарных режимов в биологических системах, в том числе в сердечно-сосудистой системе' оценка традиционных параметров измеряемых сигналов на различных фазах теста методами исследования стационарных процессов и оценка собственно переходного режима.

Показано, что при применении первого из рассмотренных подходов существенной проблемой является кратковременность фрагмента, для которого возможно применение допущения о стационарности. Актуальность приобретает поиск и создание специализированных методов оценки параметров анализируемого динамического ряда, устойчивых к некоторому снижению объема выборки, а для некоторых биологических сигналов - использование новых методов измерения, позволяющих повысить частоту дискретизации используемого при анализе временного ряда.

Применение второго подхода связано с применением той или иной модели переходного процесса, однако для быстро протекающих процессов возможно построение только простых моделей по причине априорно низкой достоверности оценивания сложных характеристик из-за малости объема выборки. При этом редко удается найти адекватную и в то же время достаточно простую модель. Приво-

дятся примеры трипериодической модели переходного процесса и модели на основе аппроксимации тренда суммой двух экспоненциальных кривых. Отдельной задачей в рамках представленного подхода является выделение трендов биологических сигналов.

Предложен подход к исследованию быстротекущих переходных процессов в двух аспектах' оценки соотношения между исходной и конечной фазовыми траекториями системы на основании вычисления статистических характеристик для двух квазисгационарных режимов, предшествующего переходному и следующего за ним, и оценки ряда детерминистических характеристик траектории фазового перехода, с последующим комплексированием результатов подобной оценки (рис.1)

Показано, что подобный подход является по крайней мере в первом приближении инвариантным к вышеописанным ограничениям, и эффективным в условиях значительною естественного разброса параметров биологических сигналов у различных индивидуумов.

,.400 500 бОО. 700 300 900 1000 1100 Рисунок 1. Вид переходного процесса на примере ритмограммы тилт-теста.

Вторая глава «Классические методы анализа регуляторных процессов в системах медицинской диагностики» посвящена традиционным подходам к анализу динамических рядов, на протяжении многих лет используемым в широкой практике, основанным на допущении о квазилинейном характере исследуемых процессов В силу специфики поставленной задачи, в рамках которой требуется исследовать регуляторные процессы в сердечно-сосудистой системе, рассматриваются в первую очередь методы, принятые при анализе сердечного ритма.

Отмечено, что к наиболее употребительным традиционным методам оценки сердечного ритма относятся кардиоинтервалография (ритмография), гистография (стохастическая ритмография, вариационная пульсография), скаттерография Также традиционно для анализа ВСР применялось оценивание простейших статистических характеристик динамического ряда и корреляционно-спектральный анализ

Приведены основные вторичные показатели, получаемые при традиционном анализе с использованием простейших статистических характеристик динамиче-

ЛМ °

ского ряда, в том числе индекс вегетативного равновесия ИВР = 0 , вегетатив-

АД'

ный показатель ритма ВПР = * , показатель адекватности процессов регу-

М0 -АХ

А °

ляции ПАПР = М° и индекс напряжения регуляторных систем Щ

А 0

тли М0

ИН = , а также ряд показателей, широко используемых в англоязычной

2-ДХ-М0

литературе, где АХ - Хтм ~Хтт - вариационный размах, М0 - мода распределения отсчетов ритмограммы, АМо°- амплитуда моды. Отмечена чрезвычайно высокая чувствительность указанных показателей к локальным изменениям динамического ряда, как нарушениям ритма, так и возможным артефактам. В особенности это касается показателей, связанных с вариационным размахом.

При рассмотрении корреляционно-спектральных методов исследования отмечается, что основные разработки в этой области применительно к анализу ВСР базируются на допущении о стационарности исследуемых процессов.

Отмечается, что корреляционно-спектральный анализ нестационарного процесса, основанный на оценивании двойных по частоте (обобщенных) и частотно-временных (мгновенных) спектральных характеристик, или распределений Вигне-ра, осложняется повышенными требованиями к обьему выборки при оценивании функций двух переменных, а также затруднительной интерпретацией результатов, что ограничивает его применимость для анализа быстротекущих биологических процессов.

Отмечается, что литературные данные относительно эффективности методов традиционного оценивания спектральной плотности мощности (СПМ) для стационарных фрагментов исследуемого процесса существенно различаются. Предлагается производить усреднение результатов различных методов оценивания на уровне целевых показателей, извлекаемых из полученных характеристик. Так, при использовании в качестве показателя вегетативного баланса нормализованного симпато-

р( 1

вагального индекса пЬР - р{НН)' ГД6 мощноп'ь' сосредоточен-

ная в низкочастотном диапазоне спектра ритмограммы (0,04-0,15 Гц), /,(W)-

мощность, сосредоточенная в высокочастотном диапазоне спектра ритмограммы

£

(0,16-0,4 Гц), усреднение по методам выражается соотношением пЬР = —-,

к

где к - число применяемых методов оценивания СПМ

Приводятся результаты экспериментального исследования ритмограмм тилт-тестов с применением традиционных методов анализа. Показано, что разброс изменения показателей ИВР и ВНР, оцененный на уровне СКО, сопоставим либо превышает математическое ожидание, что является экспериментальным подтвер-

ждением низкой устойчивости настоящих показателей к возникающим в реальных записях сердечного ритма артефактам.

Установлено, что реакцией на ортостаз является увеличение индекса ПАПР и нормализованного симпатовагалъного индекса пЬР, определяемого на основании результатов оценивания СПМ, что отражает повышение симпатического тонуса и снижение вариабельности сердечного ритма, и согласуется с общепринятыми физиологическими представлениями о реакции сердечно-сосудистой системы человека на нагрузку. В то же время, отмечается отсутствие специфичности реакции в различных группах пациентов, что делает указанные показатели неинформативными для дифференциальной диагностики синкопальных состояний.

Аналогичные результаты устанавливаются для ряда показателей, широко используемых в англоязычной литературе. Показано, что диагностическая точность при применении традиционного анализа не превышает 60%. В то же время, подобный подход позволяет выявить главные тенденции протекающих процессов, без детального их анализа.

Третья глава «Аналитические технологии дифференциальной диагностики на основе нелинейных хаотических моделей биологических процессов» посвящена анализу процессов, происходящих в сердечно-сосудистой системе, с позиций теории динамического хаоса.

По результатам литературного анализа указывается, что в процессах регуляции в биологических системах обнаруживаются признаки присутствия хаотической нелинейной динамики. К основным характеристикам нелинейных сис1ем с хаотической динамикой относят характеристики аттрактора этой системы. Приводится литературный обзор основных подходов к анализу нелинейных систем с хаотической динамикой.

В общем случае, поведение нелинейных динамических систем может быть описано системами нелинейных дифференциальных уравнений, общие методы аналитического решения которых до настоящего времени отсутствуют Кроме того, наличие в распоряжении исследователя ограниченного обьема информации о системе часто делает недоступным столь полное описание.

Анализ на основе построения квазилинейных моделей с использованием обобщенною спектрального анализа на практике эффективен только при наличии адекватной физической модели происходящих процессов, связанной с квазиоптимальным базисом разложения. Качественные методы анализа дают крайне ограниченную информацию, являясь, по сути, индикаторами наличия хаотической компоненты в системе, кроме того, требуют знания физических моделей либо сепарат-рисных границ, разделяющих качественные состояния системы, что на практике часто недоступно.

К основным статическим характеристикам аттрактора нелинейной динамической системы относят размерность вложения аттрактора, соответствующую порядку модели нелинейных дифференциальных уравнений, описывающих указанную систему, а также нижние границы размерности Хаусдорфа

(М(1)

1п

О-, — Нт -

I р;

2 Г->0 1п/

Щ1)

где ^ р, - вероятность того, что две точки на аттракторе лежат внутри любой 1=0

1d

ячейки размером 1 , и энтропии Колмогорова

К7 = - lim lim * In У Р,2 , ,

1 1-уОп^аоп ,, 0 "

'1 • 'и

где Р, - совместная вероятность того, что Х(/ - 0) находится в ячейке г0; Х(/ = т) - в ячейке /,; ... ; Х(/ = иг) - в ячейке in Основной динамической характеристикой является старший показатель Ляпунова

Л(Х0)= lim lim 1 lim 1

N-**s-+0N £ N-xx>N dX0

Гакже информативным параметров является информация Цаллиса

которая в ряде случаев поддается более точной оценке, чем энтропия Колмогорова. Проведен литерагурный обзор методов оценки указанных параметров с учетом требований к устойчивости при понижении объема статистики.

Приведены результаты экспериментальной оценки численных параметров хаотичности для ритмограмм тилт-тестов, подтвердившие .наличие хаотической компоненты в системе регуляции сердечного ритма. Показано, что представленные фрагменты динамического ряда могут быть с достаточной точностью описаны дифференциальными уравнениями четвертого порядка. Установлено, что характерной реакцией на ортостатическую нагрузку является снижение нижних границ размерности Хаусдорфа D2 и энтропии Колмогорова К, что согласуется с результатами спектральног о анализа. В то же время, снижение показателей для группы пациентов с ортостатичсской гипотензией является более выраженным, причем эта зависимость ярче проявляется при рассмотрении в терминах эшропии Колмогорова. При этом нехарактерная реакция, выраженная в недостаточном снижении, а в ряде случаев даже повышении энтропии ритма у пациентов с нейрогенной этило-гией синкопального синдрома, может служить патогномоничным признаком обмороков с рефлекторным пусковым механизмом. Достоверность оценки старшего показателя Ляпунова при использовании доступных методик оценки не позволяет использовать его в качестве адекватной характеристики переходного процесса при тилт-тесте ввиду малости объема выборки.

Предложен новый способ дифференциальной диагностики нейрогенных и ортостатических обмороков, основанный на комплексировании данных о реакции АД и ВСР, оцениваемой на уровне нижней границы энтропии Колмогорова, в ответ ортостаз, позволяющий достигнуть диагностической точности свыше 90 % (рис. 1). Анализ данных суточного мониторинга АД показал, ч го он не несет новой информации в рамках поставленной задачи, что может служить основанием для ограничения его показаний при обследовании больных с обмороками.

Предложен алгоритм обработки данных тилт-теста с использованием предлагаемой методики. Оптимальное разделение по критерию максимизации диагностической точности в этом случае может быть сведено к решению неравенства

к0рт О кисх ■ [0,25 - 0,025 • [САДорт - САДисх Ц,

где САД - систолическое артериальное давление, К - оценка нижней границы энтропии Колмогорова сердечно! о ритма При установлении знака неравенства, при котором левая часть больше правой можно утверждать о наличии нейрогенной составляющей в механизме синкопального синдрома; в обратном случае, реакция

Рисунок 2. Дифференциальная диагностика ортостатического и нейрогенного механизмов обморока на основании обработки данных тилт-теста.

Таблица 1.

Показатель Используемые параметры

пи О, К САД АГ+САД К+СИсдд

Чувств ительность,% 78 83 65 183 100 95

Специфичность, % 13 27 80 67 80 62

Диагностическая 53 61 71 76 92 82

точность,%

Положительная 58 63 83 79 88 79

предсказующая

ценность, %

Отрицательная 29 27 60 71 100 89

предсказующая

ценность,%

Также экспериментально показано, что использование информации о суточном индексе систолического АД (СИсад) не дает дополнительной информации по сравнению с результатами обработки только данных тилт-теста, хотя в целом подтверждает описанные выше тенденции. Таким образом, результаты проведенных исследований указывают на отсутствие оснований для назначения суточного мони-

торинга АД после проведения тилт-теста в рамках решения задачи дифференциальной диагностике рефлекторного и ортостатического типов синкопальных механизмов.

Приводится сравнительная характеристика точности методов дифференциальной диагностики синкопальных состояний (табл. 1).

Четвертая глава «Системы обработки диагностических данных на основании фрактальных моделей нелинейной динамики» посвящена подходу к анализу процессов в сердечно-сосудистой системе с учетом свойства фрактальности.

Случайный процесс называется фрактальным, когда некоторые из его важных статистических характеристик проявляют свойства масштабирования с соответствующими масштабными показателями Одним из основных понятий, определяющих свойства фрактальных процессов, является самоподобность. Кроме того, к характерным особенностям многих процессов с фрактальной структурой относят характерное распределение величин с тяжелыми хвостами, а также присутствие долговременной зависимости.

Приведен литературный обзор методов оценки параметра хвоста распределения, среди которых следует отметить оценку Хилла, оценку по £>(?-графику и оценку момента ОеНаап'а. Рассмотрены также методы оценки самоподобности на основании фрагмента одной реализации, такие, как анализ нормированного размаха, анализ графика изменения дисперсии, вейвлет-анализ

Предложено расширить использование результатов вейвлст-анализа для выделения фрактальной компоненты исследуемой реализации, как суммы восстановленных из вейвлет-разложения компонент исходного динамического ряда, соответствующих линейному участку зависимости

где Н - оценка показателя Хсрста, п0 - объем данных и с - конечная константа, V/ к - набор вейвлет-коэффициентов, а также для последующего выделения поддающегося регулярному анализу тренда. При этом отмечается различие в рекомендациях относительно семейства применяемых вейвлетов в различных литературных источниках, что является основанием для проведения дополнительного экспериментального исследования.

По результатам сравнительного экспериментального анализа методов оценки параметра хвоста распределения установлено, что метод, основанный на анализе 00-графика, является наиболее устойчивым к снижению объема выборки Наличие тяжелых хвостов в реальных данных, соответствующих выборкам ритмограмм вплоть до суточной протяженности, при использовании всех рассмотренных методов, не установлено.

Предпринят анализ взаимной корреляции между фрагментами ритмограммы, соответствующим исходному и ортостатическому положениям, в результате было установлено практическое ее отсутствие. Возможная долговременная зависимость, вносимая фрактальной компонентой в составе ВСР, в рамках оценки результатов кратковременных функциональных тестов на практике не выделяется на фоне доминирующего переходного процесса, вызванного адашацией к нагрузке, по крайней мере на уровне статистических характеристик второго порядка и не играет решающей роли.

Подтверждено наличие фрактальной компоненты в реализациях сердечного ритма. Показано, что показатель Хера а для ритмограмм преимущественно лежит в пределах от 0,5 до 0,8. Установлена глубина масштабной инвариантности по отношению к основным статистическим характеристикам, характерная для реализаций сердечного ритма произвольной длины, полученных в различных условиях, проявляющаяся только в детальной компонент после трехкратного вейвлет-преобразования Произведено режектирование фрактальной компоненты ритмо-граммы и раздельный анализ оставшейся части детерминистическими и статистическими методами.

Указанный подход не позволил произвести эффективное разделение по типам реагирования на тилт-тест между пациентами с ортостатической гипо1ензией и нейрогенными обмороками, что может объясняться использованием простых статистических характеристик (СКО) при статистическом анализе, обусловленном уменьшением объема данных после трехкрагного вейвлет-преобразования.

В то же время, по результатам анализа скорости изменения ЧСС путем оценки крутизны линейного участка переходной характеристики экспериментально получено полимодальное распределение в общей группе пациентов с обмороками, что может быть связано с наличием характерных различий по типам реагирования на ортостаз, наиболее ярко выраженных в иейрогенной группе, отраженной в ряде лигера1урных источников. В то же время, по результатам оценки 90% доверительных интервалов для распределения крутизны переходной характеристики (рис 3), установлено, что достоверность подобного вывода нуждается в проверке на более обширном клиническом материале.

[111

1 " пр^дте 1-'ч^яи № | — —Граница д|"е*рнт*"ьног-< инт&реала 1

— - /

—

1 1 л

1 / / / / Г \ \ \ \

у / ■/" / У / \ / \ \ V \ / / / \ > V кл 1 \

/ у ? , / Г / / / \ \ ч \ ' \ ✓1 ^

0 1 о э

05 07 09 11 13 1е

Крутизна переходной характеристики

Рисунок 3 Распределение крутизны переходного процесса при тилт-тесте в общей группе пациентов с обмороками.

Внедрение в медицинскую клиническую практику методов диагностики, основанных на привлечении возрастающего числа параметров, делает нетривиальной задачу их совместного анализа. Процесс адекватного комплексирования указанного материала осложняется необходимостью взвешенной компиляции всей совокупности имеющихся данных с учетом их диагностической ценности, достоверности

проведенного оценивания, и ряда других факторов Решение указанных задач требует привлечения сложных инструментов математической статистики, широко применяемых при проведении научно-исследовательских работ

Частичное решение указанных задач может быть проведено с использованием методов классического дискриминантного анализа, когда речь идет о задаче идентификации. Решение задач анализа групповых реакций применительно к нестационарным режимам, возникающим при проведении функциональных тестов, неразрывно связано с построением адекватных моделей реакции на соответствующие виды нагрузки.

В терминах фрактальной геометрии задача идентификации анализируемой системы сводится к решению обратной задачи фрактальных множеств (ОЗФМ), сущность которой заключается в нахождении нелинейной рекуррентной зависимости, порождающей изучаемый фрактал при ее применении к некоторому произвольному множеству из области сходимости. Предлагается применить подобный подход к пространству изменения состояний анализируемой биологической системы, получаемому посредством комплексирования контролируемых параметров по нескольким биологическим сигналам, для описания реакций в отдельных группах пациентов.

Традиционный подход к решению ОЗФМ основывается на использовании в качестве базисных функций сжимающих аффинных отображений Решение обратной задачи методом аффинного коллажа основано на аппроксимации итерационной системы функций (ИСФ) ^(г), соответствующей исходному фракталу МеН(С'), совокупностью I аффинных отображений исходного множества самого в ссбя Щг)

Т7^)«)^^ О"'/!2)' где = + /?Дг -г*)+у1 /=1

представляет собой элементарное аффинное преобразование с коэффициентами а/, Р1, /I; знак "*" означает операцию комплексного сопряжения.

Альтернативный подход к решению ОЗФМ, именуемый методом полиномиального коллажа, заключается в аппроксимации фракталов множествами Жюлиа инверсных полиномов Подобный подход наиболее актуален при решении задач идентификации и функционального анализа в системах, аттракюры которых являются инвариантами нелинейных, а не квазилинейных преобразований. Нелинейно-стями этого типа очень часто описываются процессы, происходящие в реальных физических системах. В качестве целевой при решении ОЗФМ в данном случае выступает аппроксимирующая исходный фрактал рекурсивная функция Р(г), т е.

F(z)«^>(Z)=^>/(z),zeЯ(C).

/=1

Преимущество такого подхода заключается в возможности описания функции Р частичной суммой рядов Лорана или Тейлора, что позволяет провести сравнительный анализ влияния различных компонентов ряда разложения на те или иные особенности поведения рассматриваемой физической системы. Другим существенным преимуществом является простота проведения над И различных математических операций: дифференцирования, интегрирования и т п Это часто бывает необходимо для нахождения особых точек модельной функции, выявления внут-

ренних областей притяжения (отталкивания), и прочих видов анализа свойств физических систем.

Экспериментально установлено, что точность решений при использовании классического дискриминантного анализа снижается по мере увеличения числа анализируемых параметров, что в значительной степени обуславливается инвариантностью применяемых метрик к топологии множеств при невыполнении свойства ортогональности последних. Целесообразно введение такой меры невязки, которая учитывает топологию множеств. Если каждое из компактных подмножеств А и В покрыть одинаковым N количеством Г-мерных шаров равного радиуса А„ и В„. где значение Т определяется размерностью пространства представления, и поставить Л„ и В„ в соответствие друг другу так, чтобы их суммарное среднеквадратичное отклонение принимало минимальное значение, невязка е примет вид

е(А,В)= 11т Л&и.вЛ

Н-нх Ц N „=|

где с1(А„,В„) евклидово расстояние между центрами Т-мерных шаров. Тогда уравнения, минимизирующие примут вид

ря(хи,С/)=/>„(/> 1и,С/),С/')=хи.

или £ с/•(*„)'=*„,

1=0

с'

где через ' обозначен новый набор коэффициентов разложения.

Модель программы, реализующей приведенный итерационный алгоритм последовательного уточнения описания исходного фрактального множества множествами Жюлиа инверсных полиномов, была реализована в среде сис1емнош моделирования ^fi,^)e5гgner (рис. 4).

3><£

ii

Set3feeConcord?nce_MD#1 :

MySotvcL M$_MD#1

Ж

SdvePctynomialEqJvl D#1

H

Randomize MD#1

Error Counter. MD#1 :

PppЩ PotynomTo&et_MU#i

Г

Рис. 4. Обобщенная структура программы (реализована в среде МЬОеьщпег).

В состав модели входят элементы, отвечающие за приведение размерностей аппроксимируемых множеств на каждой итерации (1), общее решение избыточной системы линейных уравнений, реализованное методом наименьших квадратов с применением алгоритма матричного псевдообращения Мура-Пенроуза и использовании приема выделения главного элемента (2), вычисления текущего значения ошибки представления (3), вывода результатов (4,5), задания начального приближения (6), расчета обратной функции от полинома (7), рандомизированное перемешивание элементов множества (8), решение полиномиальных уравнений методом секущих с применением приема Гаврика для поиска наиболее точного решения (9).

Проведена экспериментальная апробация представленного алюритма применительно к данным результатов тилт-тестов и измерения электрофизических параметров органических жидкостей Установлено, что относительная ошибка представления при применении полиномиального коллажа приближается к 20%, что нивелирует его преимущества по сравнению с аффинным и ограничивает применение фрактальных моделей в решении задач медицинской диагностики Напротив, значения ошибки при описании результатов измерений жидких сред почти на порядок ниже, что открывает новые перспективы применения данного подхода для их идентификации и анализа на основе метода состояний.

В заключении сформулированы основные результаты диссертационной работы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Разработана технология комплексирования результатов статистического и детерминистического анализа при обработке кратковременных нестационарных фрагментов биологических сигналов, регистрируемых в диагностических системах, использующих функциональные пробы.

2. Проведено сравнительное исследование эффективности различных методов анализа и различных классов математических моделей кратковременных нестационарных режимов, возникающих при проведении функциональных нагрузочных проб.

3. Разработаны новые критерии дифференциальной диагностики синкопаль-ных состояний, основанные на использовании минимального объема данных, получаемых из инструментальных исследований, позволяющие достичь максимальной диагностической точности.

4 Разработаны адекватные модели реакции групп пациентов на функциональные тесты, позволяющих осуществлять их классификацию и анализ

5. Разработано программно-алгоритмическое обеспечение, позволяющее осуществить практическую реализацию разработанного информационного обеспечения диагностических систем.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Богачев, М.И Концепция построения устройств обработки кардиоинформации на базе микроЭВМ / М.И. Богачев, А.С Красичков, С.А. Пыко, Ю.Д. Ульяницкий // Известия СПбГЭТУ «ЛЭТИ» Серия «Радиоэлектроника и телекоммуникации». -2003.-№1,- С. 21-25.

2. Богачев, М.И Концепция построения кардиомониторов на базе микроЭВМ / М.И. Богачев, A.C. Красичков, С.А Пыко, Ю.Д. Ульяницкий // Материалы 58-й НТК НТОРЭС им. A.C. Попова. - СПб. - 2003. - С. 205-206.

3. Богачев, М.И. Радиоэлектронная система контроля состояния человека в экстремальных ситуациях / М.И. Богачев, О.М. Заславская, С.А. Пыко, Ю.Д. Ульяницкий // Материалы 59-й НТК НТОРЭС им А.С Попова. - СПб. - 2004. - С. 15-16.

4. Адрианов, А Б. Нелинейные методы анализа случайных потоков (на примере исследования вариабельности сердечного ритма) / А.Б. Адрианов, М И. Богачев, О М Заславская, A.C. Красичков, С.А. Пыко, Ю Д Ульяницкий // Материалы 5-й международной конференции "Радиоэлектроника в медицине" М. - 2003.

5. Богачев, М.И Моделирование системы регуляции сердечного ритма с позиций теории нелинейных динамических систем / М.И. Богачев, О.М. Заславская, А.О. Конради, С.А. Пыко, Ю.Д. Ульяницкий // Сб. тез. Конгресса ассоциации кардиологов СНГ "Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии". - СПб. -2003.-С. 31-32.

6. Богачев, М.И. Кумулянтныс методы анализа вариабельности сердечного ритма / М.И. Богачев, О.М. Заславская, A.C. Красичков, А.О. Конради, С.А. Пыко, Ю.Д. Ульяницкий // Сб. тез. Конгресса ассоциации кардиологов СНГ "Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии". - СПб - 2003. - С. 32.

7. Богачев, М.И. Оценка результатов тилт-теста с применением методов 1еории детерминированного хаоса / М.И. Богачев, И С Киреенков, Е.М. Нифонтов, С.А. Пыко // Вестник аритмологии. - 2004 - Прил. С. - С. 7-8.

8. Богачев, М.И. Особенности применения метода полиномиального коллажа в задачах построения моделей нелинейных динамических систем высоких порядков / М.И. Богачев // Магериалы 59-й НТК НТОРЭС им. A.C. Попова. - СПб - 2004. - С. 27-28.

9. Богачев, М.И. Исследование переходных процессов в биологических системах на примере сердечного ршма при синкопальных состояниях / М.И. Бо1ачев // Материалы 59-й НТК НТОРЭС им. A.C. Попова. - СПб. - 2004. - С. 192-193.

10. Богачев, М.И. Экспериментальное исследование временных параметров элек-трокаридосигнала / М.И. Богачев, A.C. Красичков // Материалы 59-й НТК НТОРЭС им. A.C. Попова. - СПб. - 2004. - С. 194-195.

11. Богачев, М.И. Об использовании меюдов фрактальной геометрии для сжатия биологических сигналов / М.И. Богачев, С.А. Пыко // Материалы 57-й НТК НТОРЭС им. A.C. Попова. - СПб. 2002. С. 21 -22.

12. Богачев, М.И. Алгоритм моделирования нелинейных динамических систем высоких порядков / М.И. Богачев, С.А. Пыко // Материалы 60-й НТК НТОРЭС им. A.C. Попова. - СПб. - 2005. - С. 22-24

13. Богачев, М.И. Исследование возможности быстрого решения обратной задачи фрактальных множеств методом полиномиального коллажа в задачах построения моделей нелинейных динамических систем высоких порядков / М.И. Богачев // Сборник материалов научного семинара стипендиатов программы «Михаил Ломоносов». - Бонн. - 2005. - С. 20-30.

14 Богачев, М. И. Исследование переходных процессов в биологических системах на примере сердечного ритма при синкопальных сосюяниях /МИ Богачев // Девятая Санкт-Петербургская ассамблея молодых ученых и специалистов: аннотации работ по грантам. - СПб. - 2004. - С. 49.

Подписано в печать 17.11.05. Формат 60*84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 125.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательства СПбГЭТУ "ЛЭТИ"

Издательство СПбГЭТУ "ЛЭТИ" 197376, С.-Петербург, ул. Проф. Попова, 5

»262 10

РНБ Русский фонд

2006-4 30286

t

Список сокращений и обозначений.

ВВЕДЕНИЕ.

1. СИСТЕМЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ СИНКОПАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА НЕСТАЦИОНАРНЫХ РЕЖИМОВ В СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ

СИСТЕМЕ.

1.1. Понятие и краткий обзор патофизиологии синкопальных состояний.••••.

1. 2. Классификация обмороков и их дифференциация с несинкопальными состояниями.

1.3. Тилт-тест как диагностический инструмент при синкопальном синдроме.

1. 4. Представление реакции на функциональную пробу как переходный процесс.

Выводы.

2. КЛАССИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА РЕГУЛЯТОРНЫХ ПРОЦЕССОВ В СИСТЕМАХ МЕДИЦИНСКОЙ ДИАГНОСТИКИ.

2. 1. Традиционные подходы к анализу вариабельности сердечного ритма.

2. 2. Корреляционно-спектральный анализ динамических временных рядов.

2. 3. Экспериментальный анализ результатов тилт-теста традиционными методами.

Выводы.

3. АНАЛИТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ НА ОСНОВЕ НЕЛИНЕЙНЫХ ХАОТИЧЕСКИХ

МОДЕЛЕЙ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ.

3.1. Хаотическая динамика в биологических системах.

3. 2. Основные характеристики аттрактора нелинейной динамической системы и методы их оценивания.

3.3. Экспериментальное исследование данных тилт-тестов с использованием нелинейных моделей хаотической динамики

3. 4. Способ дифференциальной диагностики ортостатических и нейрогенных обмороков.

Выводы.

4. СИСТЕМЫ ОБРАБОТКИ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ДАННЫХ НА ОСНОВАНИИ ФРАКТАЛЬНЫХ МОДЕЛЕЙ НЕЛИНЕЙНОЙ ДИНАМИКИ.

4. 1. Выявление фрактальной составляющей и анализ реализации с учетом ее наличия.

4. 2. Экспериментальное исследование свойств самоподобности сердечного ритма.

4. 3. Формализованное описание нестационарных режимов на основании фрактальных моделей нелинейной динамики. ¡

4. 4. Экспериментальное исследование алгоритма идентификации фрактальных моделей нелинейной динамики.

Выводы.

Актуальность развития систем и средств медицинской инструментальной диагностики обуславливает продолжающиеся на протяжении длительного времени научные изыскания в области автоматизации процессов записи, хранения, передачи и обработки различных биологических сигналов. Это неразрывно связано с динамичным развитием научных подходов к обработке сигналов вообще. Среди огромного многообразия видов различных биологических сигналов, подвергающихся подобному анализу, одно из основных мест заняли электрокар-диосигналы, или электрокардиограммы (ЭКГ). И это неудивительно, поскольку электрокардиография направлена на диагностику одной из важнейших систем человеческого организма, играющей первостепенную роль в процессе жизнеобеспечения - сердечно-сосудистой системы. При относительной простоте съема ЭКГ несет значительную информацию о функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы. Приведенные тезисы привели к тому, что ЭКГ стали наиболее часто исследуемыми биологическими сигналами при функциональной диагностике состояния человека в медицине.

Являющиеся объектом исследования в настоящей работе инструментальные диагностические системы, направленные на диагностику синкопальных состояний, или обмороков, связаны с нарушением работы сердечно-сосудистой системы, поэтому в рамках таких систем анализ ЭКГ имеет первоочередное значение. Выбор адекватных технологий обработки регистрируемой в системах диагностики синкопальных состояний кардиоинформации предполагает рассмотрение спектра методологического и информационного обеспечения, применяемого в настоящее время в инструментальных системах медицинской диагностики, связанных с анализом ЭКГ.

Методы диагностики с применением электрокардиографии постоянно совершенствуются. В специализированной медицинской литературе [1-8] отражены основные достижения электрокардиографии, современные взгляды, касающиеся устройства внутрижелудочковой проводящей системы сердца и ряд диагностических признаков различных видов нарушений деятельности последней. Сравнительно подробно представлены изменения ЭКГ при гипертрофии различных отделов сердца, в частности, ишемической болезни сердца, инфарктах миокарда с различной локализацией, и иных патологий, влияющих на сердечную деятельность.

В качестве инструмента, создающего предпосылки к выявлению отклонений, проявляющихся при стресс-индуцированных изменениях гемодинамики (к которым относятся и синкопальные эпизоды), оценить влияние которых только на основании исследования в покое не представляется возможным, применяются различные функциональные пробы, в т.ч. нагрузочные. Другим аспектом применения нагрузочных тестов является оценка толерантности организма, в т.ч. относительно здорового индивидуума, к тому или иному виду нагрузки, к примеру, для определения профессиональной пригодности. За десятки лет исследований в электрокардиографии разработано большое количество различных видов функциональных проб, позволяющих оценить функциональное состояние организма в условиях, отличных от покоя. В частности, при дозированной физической нагрузке можно исследовать переходные процессы на различных этапах нагрузки, что позволяет оценить реакцию организма при данном виде и уровне воздействия [9-19].

Анализ изменений ЭКГ при функциональных тестах в зависимости от поставленной задачи и специфики предполагаемого патофизиологического механизма может быть основан как на оценке абсолютных показателей при приложении нагрузки или после нее, так и относительных изменений, характеризующих реакцию организма. Последнее является особенно актуальным ввиду значительного разброса параметров биологических сигналов, в т.ч. ЭКГ, у различных индивидуумов даже в норме, не говоря уже о патологии. Таким образом, современная методология обработки результатов функциональных тестов предполагает в своем составе анализ нестационарных режимов работы организма, или переходных процессов, возникающих в ответ на приложение тестового воздействия. Наряду с классическими элементами математического аппарата теории сигналов и систем, направленными на вычисление базовых универсальных параметров переходных процессов, специфичность свойств анализируемых сигналов и поставленных медицинских задач требует специализированных подходов к оценке параметров переходных состояний. Развитие подобных методов неразрывно связано с развитием современных подходов к анализу ЭКГ вообще.

Исторически первыми стали применяться методы, основанные на анализе формы отдельных структурных элементов ЭКГ, или кардиокомплексов. В первую очередь, они были направлены на диагностику патологических состояний, связанных со структурными изменениями сердца, таких, как инфаркт миокарда, гипертрофические изменения различных отделов и т.д. При этом техника обработки была принята преимущественно ручная, с применением ограниченного инструментария в виде специализированной ЭКГ - линейки. Методология, основанная на оценке соотношения параметров кардиокомплексов, на протяжении многих лет зарекомендовала себя как вполне эффективная и подробно описана в специализированных медицинских пособиях для практикующих врачей [1,2].

В то же время, решение задач диагностики целого ряда патологических изменений потребовала создания качественно иных аналитических инструментов обработки ЭКГ. Среди них следует выделить комплекс методов, связанных с анализом сердечного ритма. Под функцией сердечного ритма, или ритмо-граммой, принято понимать числовую последовательность, отражающую временные интервалы между характерными точками соседних кардиокомплексов, в качестве которых по причине технического удобства фиксации чаще выступают пики ^-зубцов. В первую очередь это диагностика нарушений ритма, или аритмий, которых в настоящее время описано несколько десятков типов [1, 2]. Наряду с наиболее распространенными тахи- и брадикардией, синусовой аритмией, экстрасистолами, встречается и целый ряд более сложных, но менее распространенных типов патологий. Аритмические проявления в первую очередь связаны с нарушениями регуляторного аппарата сердечной деятельности, сложность организации которого делает диагностику подобных нарушений весьма затруднительной. Для выявления и последующей диагностики этого класса нарушений часто требуется проводить анализ продолжительных^" от нескольких часов до нескольких суток, записей ЭКГ. Такие записи принято называть мониторограммами, а процедуры обследования, в ходе которых они формируются - мониторированием, или мониторингом.

В рамках исследования нарушений автономной регуляции, к которым относятся и синкопальные состояния, ключевым является понимание механизмов автономной регуляции, в реализации которых задействован ряд систем организма человека (вегетативная нервная система, сердечно-сосудистая система). Корректное представление о механизмах гемодинамических изменений, происходящих в организме человека под воздействием возмущающих факторов, необходимо для выбора адекватной формы математического описания и анализа биологических сигналов, регистрируемых в инструментальных системах функциональной диагностики. В настоящее время базовые представления о физиологии регуляции сердечного ритма сводятся к следующему [6].

Импульсы, вырабатываемые синусовым узлом, определяют частоту ритма сердца, описываемого в кардиологии как синусовый ритм. Импульсы синусового узла передаются по проводящей системе сердца к желудочкам, вызывая процесс их деполяризации. На ЭКГ при деполяризации желудочков регистрируются комплексы 0,118 с интервалами, зависящими от частоты импульсов синусового узла. Величину интервалов ЯЯ принято измерять в миллисекундах, определяя время между вершинами очередных зубцов Я. Это время изменчиво, как от одного индивидуума к другому, так и для отдельно взятого индивидуума с течением времени, в зависимости от влияния многих внешних и внутренних факторов. Прежде считалось, что оценка интервалов ЯЯ необходима, прежде всего, для описания частоты ритма сердца. На рубеже 70-х - 80-х годов XX столетия измерение интервалов RR синусового ритма с последующим анализом их вариабельности получило собственное диагностическое значение. Явление вариабельности сердечного ритма обозначается в литературе английским термином HRV (heart rate variability), или русским аналогом ВСР (вариабельность сердечного ритма). Установлено, что анализ ВСР является важным методом оценки функции автономной вегетативной системы сердца, а также ценным прогностическим показателем, в том числе у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, с недостаточностью кровоснабжения сердечной мышцы и ряде других заболеваний.

Сердце иннервируется вегетативной нервной системой, состоящей из симпатических и парасимпатических нервов. Симпатические нервы вырабатывают медиатор норадреналин, ускоряющий деполяризацию клеточных мембран, и смещают водители ритма к клеткам с самой высокой автоматической активностью, вследствие чего частота сердечных сокращений (ЧСС) увеличивается. Парасимпатическая иннервация осуществляется блуждающим нервом. В нем вырабатывается ацетилхолин, замедляющий деполяризацию клеточных мембран, что приводит к уменьшению частоты пульса [3-8].

Симпатическая и парасимпатическая системы постоянно взаимодействуют друг с другом, находясь в норме в сбалансированном состоянии. У молодых здоровых людей преобладает парасимпатический тонус. С возрастом или при появлении заболеваний сердечно-сосудистой системы усиливается влияние симпатической нервной системы. Кроме того, на ритмическую деятельность сердца влияют состав крови, артериальное давление, эмоциональное состояние, фазы дыхания (вдох - ускорение ритма, выдох - замедление). Таким образом, поскольку все важные происходящие в организме процессы отражаются на характеристиках ритма сердца, простые и доступные алгоритмы оценки вариабельности сердечного ритма приобретают первостепенное значение для диагностики заболеваний, проверки эффективности воздействия лекарственных препаратов, выявления риска внезапной смерти пациентов [3-5, 7, 8, 20-22].

Исследования в области анализа ВСР преимущественно основаны на статистическом анализе случайных процессов, заданных на конечном множестве точек, или динамических временных рядов. Как правило, они требуют в качестве исходного материала продолжительных записей ЭКГ, содержащих как минимум сотни, а чаще тысячи кардиокомплексов. Неудивительно поэтому, что они возникли и получили широкое применение только благодаря бурному развитию технических средств микроэлектроники и вычислительной техники, позволивших сделать распространенными процедуры как съема, так и анализа длительных ритмограмм.

В последние годы с развитием носимых технических средств и систем мониторинга и диагностики на их основе приобрела актуальность задача совместного анализа нескольких биологических сигналов одновременно, а в случае приборов с тревожной сигнализацией и в режиме реального времени [23, 24]. На современной стадии развития микроэлектроники портативные вычислительные комплексы, более известные в западной литературе под термином Pocket PC (карманные персональные компьютеры - КПК), сделали более простым и доступным решение задач совместной обработки сигналов различной природы от нескольких датчиков для оценки функционального состояния организма человека не только в клинических условиях, но и в амбулаторном режиме [25-29]. При этом развитие технологий съема делает возможным дальнейшее расширение спектра анализируемых биологических сигналов [30-37]. В отличие от ставших уже традиционными узкоспециализированных устройств кар-диомониторирования, тревожной сигнализации и пр., портативные перепрограммируемые комплексы при наличии адекватного набора датчиков и первичных усилителей биологических сигналов позволяют в зависимости от текущей задачи изменять комбинации анализируемых сигналов, при этом в рамках аналитического блока изменению подвергается только программная часть, как правило, работающая под управлением высокоуровневой ОС {Palm OS, Win СЕ, EPOC), создаваемая с применением современных средств программирования на языках высокого уровня, что значительно сокращает время разработки и снижает ее конечную стоимость. Подобный подход также значительно упрощает процесс создания и отладки новых средств диагностики [23, 24, 27, 28, 32, 38].

В настоящей работе производится анализ и модернизация методов обработки ЭКГ (в том числе ритмограммы как производной от нее функции) с привлечением анализа дополнительных временных динамических рядов, генерируемых сердечно-сосудистой системой, таких как артериальное давление (АД), применительно к оценке нестационарных режимов, возникающих при функциональном тестировании. При этом основной практической задачей, которая определяла выбор тех или иных методик и условий их анализа, являлась задача дифференциальной диагностики различных патофизиологических механизмов синкопальных состояний, или обмороков. В качестве одного из основных диагностических инструментов для решения указанной клинической задачи в настоящее время принята проба с пассивным ортостазом, в международной терминологии более известная как тилт-тест [39, 40]. Являясь разновидностью функционального нагрузочного теста, тилт-тест провоцирует переходный процесс, связанный с адаптацией сердечно-сосудистой системы организма человека к ортостатической нагрузке. Основной методикой оценки ответа на пробу при этом является анализ возникающего переходного состояния на уровне измеряемых биологических сигналов, в данном случае ЭКГ и АД.

Целью исследования стало повышение эффективности функционирования систем дифференциальной диагностики синкопальных состояний на базе тилт-теста за счет создания новых технологий информационного обеспечения диагностического процесса.

Предметом исследования являются аналитические технологии обработки биологических сигналов, регистрируемых при функциональном тестировании пациентов с синкопальным синдромом различной этиологии.

Для достижения поставленной цели в рамках работы решались следующие задачи:

1. Разработка медико-технического обоснования создания новых технологий анализа медико-биологической информации, регистрируемой при проведении тилт-тестов, на основании обработки нестационарных режимов в сердечно-сосудистой системе.

2. Исследование эффективности различных методов анализа и различных классов математических моделей нестационарных режимов, регистрируемых при проведении тилт-теста.

3. Разработка технологии комплексирования данных статистического и детерминистического анализа при обработке нестационарных фрагментов биологических сигналов, регистрируемых в диагностических системах, использующих функциональные пробы.

4. Создание новых методов и критериев дифференциальной диагностики синкопальных состояний, основанных на использовании минимального объема данных, получаемых из инструментальных исследований, позволяющих достичь максимальной диагностической точности.

5. Разработка адекватных моделей реакций групп пациентов на функциональные тесты, позволяющих осуществлять их классификацию и анализ.

6. Разработка программно-алгоритмического обеспечения, позволяющего осуществить практическую реализацию разработанного информационного обеспечения диагностических систем.

Актуальность работы подтверждается тем, что ряд исследований проводился автором в рамках НИР РС-69 «Идентификация нелинейных биологических систем на основе порождаемых ими ритмов» в качестве соисполнителя и НИР РС-75 «Исследование возможности решения обратной задачи фрактальных множеств методом полиномиального коллажа (на примере обработки сигналов биологических систем)» в качестве руководителя НИР. Исследования были поддержаны грантом Министерства образования РФ по фундаментальным исследованиям в области естественных и технических наук 2002 года, научно-исследовательским грантом Министерства образования и науки РФ и Германской службы академических обменов (DAAD) 2004 - 2005 гг., грантом для поддержки научно-исследовательской работы аспирантов высших учебных заведений Федерального агентства по образованию 2004 года, грантами для студентов, аспирантов, молодых ученых и специалистов Санкт-Петербурга 2003, 2004 и 2005 гг. Работа была удостоена диплома конкурса инновационных проектов молодых ученых и специалистов СПбГЭТУ 2005 года, удостоена специальной стипендии по результатам конкурса научных достижений студентов и аспирантов СПбГЭТУ 2004 года, а также присуждением специальной стипендии Правительства РФ для аспирантов высших учебных заведений 2004 - 2005 гг.

Результаты работы были апробированы в ходе проведения 5-й международной конференции «Радиоэлектроника в медицине» (Москва, 1-3 октября 2003 г.) [41], Конгресса ассоциации кардиологов СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (С.-Петербург, 18-20 сентября 2003 г.) [42, 43], международной конференции «Современные возможности холтеров-ского мониторирования» (С.-Петербург, 28-29 мая 2004 г.) [44], 57-й, 58-й, 59-й и 60-й НТК НТОРЭС им. А. С. Попова [28, 29, 45-49], научного семинара стипендиатов совместной российско-германской программы «Михаил Ломоносов» (Бонн, 10-12 февраля 2005) [50], а также конференций профессорско-преподавательского состава СПбГЭТУ 2002 - 2004 гг.

По результатам диссертационных исследований опубликовано 16 печатных работ [27-29, 41-51].

В главе 1 подробно рассмотрена постановка задачи дифференциальной диагностики патофизиологических механизмов обмороков на основании анализа реакции организма на ортостатическую нагрузку, проведен обзор специализированной литературы по данному вопросу, отражающей современное состояние проблемы.

Глава 2 посвящена традиционным методам анализа результатов функциональных тестов, представленных методами оценки характеристик распределения отсчетов сердечного ритма, а также корреляционно-спектрального анализа для стационарных фрагментов на различных фазах теста.

Глава 3 посвящена нелинейным методам оценивания, в том числе содержит описание элементов теории динамического хаоса и методик оценки ряда параметров, применяемых для характеристики систем с нелинейной хаотической динамикой.

В главе 4 представлен подход, основанный на теории фракталов. Наряду с выявлением фрактальной компоненты в реализациях биологических сигналов, измеряемых при функциональной пробе, и их анализом с учетом ее наличия, представлена методика построения фрактальных целевых моделей групповой реакции на функциональные пробы с помощью решения обратной задачи фрактальных множеств (ОЗФМ).

Главы 2, 3, 4 завершаются описанием применения соответствующих математических инструментов к экспериментальным данным, полученным в результате клинического обследования группы пациентов с синкопальным синдромом в лаборатории функциональной диагностики кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, в тесном контакте и сотрудничестве с сотрудниками которой проводилась практическая часть работы, и обсуждением полученных результатов.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Для анализа кратковременных переходных процессов в системах диагностики, связанных с применением функциональных проб, эффективен способ, основанный на комплексированием результатов двух групп методов: оценки соотношения между исходной и конечной фазовыми траекториями системы на основании вычисления статистических характеристик для двух квазистационарных режимов, предшествующего переходному и следующего за ним, и оценки ряда детерминистических характеристик траектории фазового перехода.

При этом эффективным инструментом, позволяющим выделить в регистрируемых биологических сигналах составляющие, успешно анализируемые статистическими и детерминистическими методами, является последовательное разложение в базисе ортогональных вейвлетов.

2. В системах дифференциальной диагностики нейрогенных и ортостати-ческих обмороков удается достичь наилучшей диагностической точности при минимизации объема диагностических процедур с использованием метода, основанного на комплексировании данных о реакции энтропии сердечного ритма и артериального давления на ортостатическую нагрузку при тилт-тесте. При этом информация о суточном изменении артериального давления является избыточной и не повышает качества диагностики.

3. Адекватные модели групповой реакции на функциональные пробы могут быть созданы на основе класса фрактальных моделей нелинейной динамики. При отсутствии известной физической модели точность представления для таких моделей не превышает 80 - 90 %, что ограничивает их приложение в задачах, где востребован тонкий анализ протекающих процессов.

Выводы

В разделе 4.1 приведен литературный обзор методов выявления самопо-добности случайных процессов по отдельным их реализациям и оценки основных показателей. Предложен способ выделения фрактальной компоненты сигнала на основании вейвлет-анализа.

В разделе 4.2 по результатам сравнительного анализа методов оценки параметра хвоста распределения экспериментально установлено, что метод, основанный на анализе 00-графика, является наиболее устойчивым к снижению объема выборки. Наличие тяжелых хвостов в реальных данных, соответствующих выборкам'ритмограмм вплоть до суточной протяженности, не установлено. Подтверждено наличие фрактальной компоненты в реализациях сердечного ритма. Показано, что показатель Херста для ритмограмм преимущественно лежит в пределах от 0,5 до 0,8. Установлена глубина масштабной инвариантности по отношению к основным статистическим характеристикам, свойственная для сердечного ритма. Произведено режектирование фрактальной компоненты ритмограммы и раздельный анализ оставшейся части детерминистическими и статистическими методами. По результатам анализа скорости изменения ЧСС в ортостазе установлено характерное разделение по этому параметру в группе пациентов с нейрогенными обмороками.

В разделе 4.3 рассмотрен подход к идентификации моделей нелинейных динамических систем на основании решения ОЗФМ, пригодный для формализованного описания реакций на функциональные тесты. В теоретическом аспекте рассмотрены подходы с применением базисных систем, основанных на совокупностях аффинных преобразований и множествах Жюлиа инверсных полиномов. Созданы рабочие алгоритмы идентификации моделей и восстановления по их параметрам исходных фракталов.

В разделе 4.4 проведена экспериментальная апробация представленного алгоритма применительно к данным результатов тилт-тестов и измерения электрофизических параметров органических жидкостей. Установлено, что относительная ошибка представления при применении полиномиального коллажа приближается к 20%, что нивелирует его преимущества по сравнению с аффинным и ограничивает применение фрактальных моделей в решении задач медицинской диагностики. Напротив, значения ошибки при описании результатов измерений жидких сред почти на порядок ниже, что открывает новые перспективы применения данного подхода.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В рамках настоящей диссертационной работы рассмотрены вопросы анализа нестационарных режимов работы сердечно-сосудистой системы, востребованные в рамках целого ряда задач медицинской диагностики. Основной практической задачей, которая определяла выбор тех или иных методик и условий их анализа, являлась задача дифференциальной диагностики различных патофизиологических механизмов синкопальных состояний, или обмороков, важным этапом при решении которой является проведение тилт-теста. В работе проведен сравнительный анализ качественно различных математических подходов, подкрепленный экспериментальным исследованием на одном и том же клиническом материале, предоставленном кафедрой факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, получены сравнительные характеристики эффективности применения указанных подходов в рамках оценки результатов переходных процессов в сердечно-сосудистой системе, возникающих при тилт-тесте. Предложен подход к исследованию быстротекущих переходных процессов с использованием двух групп методов: оценки соотношения между исходной и конечной фазовыми траекториями системы на основании вычисления статистических характеристик для двух квазистационарных режимов, предшествующего переходному и следующего за ним, и оценки ряда детерминистических характеристик траектории фазового перехода, с последующим комплекси-рованием результатов, полученных указанными методами. Указанный подход был апробирован в ходе экспериментальных исследований, по результатам которых были получены следующие основные результаты:

1. Разработана технология комплексирования результатов статистического и детерминистического анализа при обработке кратковременных нестационарных фрагментов биологических сигналов, регистрируемых в диагностических системах, использующих функциональные пробы.

2. Проведено сравнительное исследование эффективности различных методов анализа и различных классов математических моделей кратковременных нестационарных режимов, возникающих при проведении функциональных нагрузочных проб.

3. Разработаны новые критерии дифференциальной диагностики синко-пальных состояний, основанные на использовании минимального объема данных, получаемых из инструментальных исследований, позволяющие достичь максимальной диагностической точности.

4. Разработаны адекватные модели реакции групп пациентов на функциональные тесты, позволяющих осуществлять их классификацию и анализ.

5. Разработано программно-алгоритмическое обеспечение, позволяющее осуществить практическую реализацию разработанного информационного обеспечения диагностических систем.

Полученные в диссертационной работе результаты позволили повысить эффективности функционирования систем дифференциальной диагностики синкопальных состояний на базе тилт-теста за счет создания новых технологий информационного обеспечения диагностического процесса. Предложенный в диссертационной работе способ дифференциальной диагностики нейрогенных и ортостатических обмороков прошел апробацию на кафедре факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, по результатам которой было установлено, что полученные решения позволили повысить диагностическую точность при одновременном снижении объема диагностических процедур, сократить продолжительность обследования и снизить его себестоимость, что подтверждено актом о внедрении результатов работы.

1. Орлов, В.Н. Руководство по электрокардиографии / В.Н. Орлов. - М.: Медицина, 1984.

2. Houghton, A.R. Making Sense on the ECG / A.R. Houghton, D. Gray. Oxford: Oxford University Press, 1998.

3. Баевский, P.M. Прогнозирование состояния на грани нормы и патологии / Р. М. Баевский. — М., Медицина, 1979г.

4. Баевский, P.M. Оценка функционального состояния организма на основе математического анализа сердечного ритма. / P.M. Баевский, Ж.В. Барсукова, А.П. Берсенева. Владивосток, 1987г.

5. Рябыкина, Г.В. Анализ вариабельности ритма сердца / Г.В. Рябыкина, А.

6. B. Соболев // Кардиология. 1996. - №10 - С. 87-98.

7. Heart Rate Variability. Standards of Measurement, Physiological Interpretation, and Clinical Use // Circulation. 1996. - V. 93. - P. 1043-1065.

8. Баевский, P.M. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний / P.M. Баевский, А.П. Берсенева. М. Медицина, 1997.

9. Ellestad, М.Н. Stress Testing: Principles and Practice / M.H. Ellestad. Philadelphia: F.A. Davis, 1995.

10. Froelicher, V.F. Exercise and the Heart / V.F. Froelicher, J. Myers. Philadelphia: W.B. Saunders, 1999.

11. Jones, N.L. Clinical Exercise Testing / N.L. Jones. Philadelphia: WB Saunders, 1997.

12. Fletcher, G.F. Current status of ECG stress testing / G.F. Fletcher, T.R. Flipse, P. Kligfield, et al. // Current Problems in Cardiology. 1998. - V. 23. - P. 353.

13. Wasserman, K. Principles of Exercise Testing and Interpretation / K. Wasserman, J.E. Hansen, D.Y. Sue, et al. Philadelphia: Williams & Wil-kius, 1999.

14. Marwick, T.H. Cardiac Stress Testing & Imaging: A Clinician's Guide / T.H. Marwick. New York: Churchill Livingstone, 1996.

15. Weber, K.T. Concepts and applications of cardiopulmonary exercise testing / K.T. Weber, J.S. Janicki, P.A. McElroy, et al. Chest. - 1988. -V. 93. - P. 843.

16. Norton, L.H. Accuracy of pulse oximerry during exercise stress testing / L.H. Norton, B. Squires, N.P. Craig, et al. International Journal Sports Med. 1992. -V. 13.-P. 523.

17. Blair, S.N. Guidelines for exercise testing and prescription / S.N. Blair, L.W. Gibbons, P. Painter, et al. Philadelphia: Lea & Febiger, 1988.

18. Caralis, D.G. Application of computerized exercise ECG digitization: Interpretation in large clinical trials / D.G. Caralis, L. Shaw, B. Bilgere, et al. Journal Electrocardiol. 1992. -V. 25. - P. 101.

19. Brüggemann, T. Heart rate variability after acute myocardical infarction in the thromolytic era / T. Brüggemann, D. Weiß, A. Chorianopoulos, et al. // Computers in Cardiology. 1994. - P. 377-380.

20. Lombardi, F. Heart rate variability in circle hours of an acute analysis for high risk stratification after myocardial infarction / F. Lombardi, G. Sandrone, M.T. Spinnler et al. // American Journal Cardiol. 1996. - №77. - P. 1037-1044.

21. Edwin, D.J. New method for assessing cardiac parasympathetic using 24 hours electrocardiograms / D.J. Edwin, J.M. Neilson, P. Travis // British Heart Journal. 1984. - V. 52. - №4. - P. 396-402.

22. Bonato, P. Wearable Sensors/Systems and Their Impact on Biomedical Engineering / P. Bonato // IEEE Engineering in Medicine and Biology. 2003. - V. 22. -№3. - P. 18-22.

23. Binkley, P.F. Predicting the Potential of Wearable Technology / P.F. Binkley, W. Frontera, D.G. Standaert, et al. // IEEE Engineering in Medicine and Biology. 2003. - V. 22. - №3. - P. 23-27.

24. Jovanov, E. Stress Monitoring Using a Distributed Wireless Intelligent Sensor System / E. Jovanov, A. Lords O'Donnel, D. Rascovic, et al. // IEEE Engineering in Medicine and Biology. 2003. - V. 22. - №3. - P. 49-55.

25. Bonato, P. Data Mining of Motor Patterns Recorded with Wearable Technology / P. Bonato, P.J. Mork, D.M. Sherrill, et al. // IEEE Engineering in Medicine and Biology. 2003. - V. 22. - №3. - P. 110-119.

26. Богачев, М.И. Концепция построения устройств обработки кардиоин-формации на базе микроЭВМ / М.И. Богачев, A.C. Красичков, С.А. Пыко, Ю.Д. Ульяницкий // Известия СПбГЭТУ «ЛЭТИ». Серия «Радиоэлектроника и телекоммуникации». 2003. - №1. - С. 21-25.

27. Богачев, М.И. Концепция построения кардиомониторов на базе микроЭВМ / М.И. Богачев, A.C. Красичков, С.А. Пыко, Ю.Д. Ульяницкий // Материалы 58-й НТК НТОРЭС им. A.C. Попова. СПб. - 2003. - С. 205206.

28. Богачев, М.И. Радиоэлектронная система контроля состояния человека в экстремальных ситуациях / М.И. Богачев, О.М. Заславская, С.А. Пыко, Ю.Д. Ульяницкий // Материалы 59-й НТК НТОРЭС им. A.C. Попова. -СПб. 2004. - С. 15-16.

29. Asada, H.H. Mobile Monitoring with Wearable Photoplethysmographic Biosensors / H.H. Asada, P. Shaltis, A. Reisner, et al. // IEEE Engineering in Medicine and Biology. 2003. - V. 22. - №3. - P. 28-40.

30. Winters, J.M. Wearable Sensors and Telerehabilitation / J. M. Winters, Yu Wang // IEEE Engineering in Medicine and Biology. 2003. - V. 22. - №3. -P. 56-65.

31. Korhonen, I. Health Monitoting in the Home of the Future / I. Korhonen, J. Parkka, M. Gils // IEEE Engineering in Medicine and Biology. 2003. - V. 22. — №3. - P. 66-73.

32. Waterhouse, E. New Horizons in Ambulatory Electroencephalography / E. Waterhouse // IEEE Engineering in Medicine and Biology. 2003. - V. 22. -№3. - P. 74-80.

33. Kairo, K. Ambulatory Blood Pressure Monitoring for Cardiovascular Medicine / K. Kairo, N. Yasui, H. Yokoi // IEEE Engineering in Medicine and Biology. -2003. V. 22. — №3. - P. 81-88.

34. Keijsers, N.L.W. Online Monitoring of Dyskinesia in Patients with Parkinson's Disease / N.L. Keijsers, M.W. Horstink, S.C. Gielen // IEEE Engineering in Medicine and Biology. 2003. - V. 22. - №3. - P. 96-103.

35. Akay, M. Unconstrained Monitoring of Body Motion During Walking / M. Akay, M. Sekine, T. Tamura, et al. // IEEE Engineering in Medicine and Biology. -2003. -V. 22. -№3, -P. 104-109.

36. Manto, M. Dynamically Responsive Intervention for Tremor Suppression / M. Manto, M. Topping, M. Soede // IEEE Engineering in Medicine and Biology. -2003. V. 22. - №3. - P. 120-132.

37. Moy, M.L. Ambulatory Monitoring of Cumulative Free-Living Activity / M.L. Moy, S.J. Mentzer, J.J. Reilly // IEEE Engineering in Medicine and Biology. -2003.-V. 22. -№3. P. 89-95.

38. Guidelines on management (diagnosis and treatment) of syncope: Task Forcé Report, European Society of Cardiology / M. Brignole, P. Alboni, D. Benditt, et al. // European Heart Journal. V. 22. - 2001. - P. 1256-1306.

39. Grubb, B.P. Syncope: Mechanisms and Management / Edited by B.P.Grubb, B. Olshansky. New York: Futura Publishing, 1998.

40. Богачев, М.И. Оценка результатов тилт-теста с применением методов теории детерминированного хаоса / М.И. Богачев, И.С. Киреенков, Е.М. Нифонтов, С.А. Пыко // Вестник аритмологии. 2004. - Прил. С. - С. 7-8.

41. Богачев, М.И. Особенности применения метода полиномиального коллажа в задачах построения моделей нелинейных динамических систем высоких порядков / М.И. Богачев // Материалы 59-й НТК НТОРЭС им. А.С. Попова. СПб. - 2004. - С. 27-28.

42. Богачев, М.И. Исследование переходных процессов в биологических системах на примере сердечного ритма при синкопальных состояниях / М.И.

43. Богачев // Материалы 59-й НТК НТОРЭС им. А.С. Попова. СПб. - 2004. -С. 192-193.

44. Богачев, М.И. Экспериментальное исследование временных параметров электрокаридосигнала / М.И. Богачев, А.С. Красичков // Материалы 59-й НТК НТОРЭС им. А.С. Попова. СПб. - 2004. - С. 194-195.

45. Богачев, М.И. Об использовании методов фрактальной геометрии для сжатия биологических сигналов / М.И. Богачев, С.А. Пыко // Материалы 57-й НТК НТОРЭС им. А.С. Попова. СПб. - 2002. - С. 21-22.

46. Богачев, М.И. Алгоритм моделирования нелинейных динамических систем высоких порядков / М.И. Богачев, С.А. Пыко // Материалы 60-й НТК НТОРЭС им. А.С. Попова. СПб. - 2005. - С. 22-24.

47. Rossen, R. Acute arrest of cerebral circulation in man. / R. Rossen, H. Kabat, J.P. Anderson // Arch Neurol Psychiatr. 1943. - V. 50. - P. 510-528.

48. Lempert, T. Syncope: A videometric analysis of 56 episodes of transient cerebral hypoxia / T. Lempert, M. Bauer, D. Schmidt // Ann Neurol. 1994. -V. 36.-P. 233-237.

49. Hoefnagels, W.A.J. Transient loss of consciousness: the value of the history for distinguishing seizure from syncope / W.A.J. Hoefnagels, G.W. Padberg, J. Overweg, et al. // Journal Neurol. 1991. - V. 238. - P. 39-43.

50. Rowell, L.B. Human Cardiovascular control / L.B. Rowell. Oxford: Oxford University Press, 1993.

51. Scheinberg, P. Effects of aging on cerebral circulation and metabolism. Effect of again on cerebral circulation and metabolism / P. Scheinberg, I. Blackburn, M. Rich, M. Saslaw // Arch Neurol Psych. 1953. - 70. - P. 77-85.

52. Dandona, P. Cerebral blood flow in diabetes mellitus: Evidence of abnormal cerebral vascular reactivity / P. Dandona, I.M. James, P.A. Newbury, et al. // British Medical Journal. 1978. - 2. - P. 325-326.

53. Smit, A.A.J. Pathophysiological basis of orthostatic hypotension in autonomic failure: Topical review / A.A.J. Smit, J.R. Halliwill, P.A. Low, W. Wieling // Physiological Journal. 1999. - 519. - P. 1-10.

54. Sheldon, R. Methodology of isoproterenol tilt table testing in patients with syncope / R. Sheldon, S. Killam // Am Coll Cardiol J. 1992. - V. 19. - P. 773-779.

55. Gibson, G.E. Brain dysfunction in mild to moderate hypoxia. / G.E. Gibson, W. Pulsinelli, J.P. Blass, et al. // American Journal Medical. 1981. - 70. - P. 1247-1254.

56. Johnson, A.M. Aortic stenosis, sudden death, and the left ventricular baroreceptors / A.M. Johnson // British Heart Journal. 1971. - V. 33. - P. 15.

57. Leitch, J.W. Syncope associated with supraventricular tachycardia: An expression of tachycardia or vasomotor response / J.W. Leitch, G J. Klein, R. Yee, et al. // Circulation. 1992. - V. 85. - P. 1064-1071.

58. Brignole, M. Role of autonomic reflexes in syncope associated with paroxysmal atrial fibrillation / M. Brignole, L. Gianfranchi, C. Menozzi, et al. // Am Coll Cardiol J. 1993. - V. 22. - P. 1123-1129.

59. Alboni, P. An abnormal neural reflex plays a role in causing syncope in sinus bradycardia / P. Alboni, C. Menozzi, M. Brignole, et al. Am Coll Cardiol J. -1993.-V. 22.-P. 1130-1134.

60. Dermkasian, G. Syncope in a population of healthy young adults / G. Dermkasian, L.E. Lamb // Journal of American Medical Assosiation. 1958. -V. 168.-P. 1200-1207.

61. Savage, D.D. Epidemiologic features of isolated syncope: The Framingham Study / D.D. Savage, L. Corwin, D.L. McGee, et al. // Stroke. 1985. - V. 16. - P. 626-629.

62. Lipsitz, L.A. Syncope in an elderly instituzionalized population: prevalence, incidence and associated risk / L.A. Lipsitz, F.C. Pluchino, J.Y. Wei, J.W. Rowe // Q J Med. 1985. - V. 55. - P. 45-54.

63. Day, S.C. Evaluation and outcome of emergency room patients with transient loss of consciousness / S.C. Day, E.F. Cook, H. Funkenstein, L. Goldma // American Journal Medical. 1982. - V. 73. - P. 15-23.

64. Silverstein, M.D. Patients with syncope admitted to medical intensive care units / M.D. Silverstein, D.E. Singer, A. Mulley, et al. // Journal American Medical Assosiation. 1982. - V. 248. - P. 1185-1189.

65. Morichetti, A. Epidemiological and clinical findings in 697 syncope events / A. Morichetti, G. Astorino // Minerva Medica. 1998. - V. 89. - P. 211-220.

66. Lewis, D.A. Syncope in pediatric patient / D.A. Lewis, A. Dhala // Pediatr Clinical North American Journal. 1999. - V. 46. - P. 205-219.

67. Lamb, L. Incidence of loss of consciousness in 1980 Air Force personnel / L. Lamb, H.C. Green, J.J. Combs, S.A. Cheesman, J. Hammond // Aerospace Medical.- 1960.-V. 12.-P. 973-988.

68. Богачев, М.И. Новый подход к дифференциальному диагнозу ортостати-ческих и нейрогенных обмороков / М.И. Богачев, И.С. Киреенков, Е.М. Нифонтов. Вестник аритмологии (в печати)

69. Sutton, R. Proposed classification for tilt induced vasovagal syncope / R. Sutton, M. Petersen, M. Brignole, A. Raviele, C. Menozzi, P. Giani // European Journal Cardiac Pacing Electrophysiol. 1992. - V. 3. - P. 180-189.

70. Raviele, A. Nitroglycerin infusion during upright tilt: a new test for the diagnosis of vasovagal syncope / A. Raviele, G. Gasparini, F. Di Pede, et al. // American Heart Journal.- 1994.- V. 127.-p. 103-111.

71. Raviele, S.A. Value of head-up tilt testing potentiated with sublingual nitriglycerin to assess the origin of unexplained syncope / S.A. Raviele, C. Menozzi, M. Brignole, et al. // American Journal Cardiol. 1995. - V. 76. - P. 267-272.

72. Grubb, B.P. Diagnosis and management of neurocardiogenic syncope / B.P. Grubb, B. Karas // Current Opinion Cardiol. 1998. - V. 13. - P. 29-35.

73. Fletcher, G.F. Exercise standards. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association / G.F. Fletcher, G.J. Balady, V.F. Froelicher, et al. Circulation. - 1995. - V. 91. - P. 580.

74. Guidelines for cardiac exercise testing / European Society of Cardiology Working Group on Exercise Physiology, Physiopathology and Electrocardiography. European Heart Journal. - 1993. - V. 14. - P. 969.

75. Аулик, И.В. Определение физической работоспособности в клинике и спорте / И.В. Аулик. М.: Медицина, 1979.

76. Анализ сердечного ритма / под. ред. Д. Жемайтите, Л. Телькинса Вильнюс: Москлас, 1982.

77. Баевский, P.M. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе / P.M. Баевский, О.П. Кириллов, С.З. Клецкин. -М.: Наука, 1984.

78. Аксенов, В.В. Методические основы кибернетического анализа сердечного ритма / В.В. Аксенов // Ритм сердца у спортсменов / Ред. P.M. Баевский, Р.Е. Мотылянская. -М.: Физкультура и спорт, 1986.

79. Burg, J.B. Maximum entropy spectral analysis / J.B. Burg // Proc. of 37th meeting of the Society of Exploration Geophysicists. Oklahoma, USA. -1967.

80. Kawata, S. Superresolution of Fourier Transform Spectroscopy Data by Maximum Entropy Method / S. Kawata, K. Minami, S. Minami // Applied Optics. 1983. - V. 22. - P. 3593-3598.

81. Минами, С. Обработка экспериментальных данных с помощью компьютера / С. Минами, Т. Утида, С. Катави, Я. Сэнга, Т. Окамото, А. Сасаки; пер. с япон. М. - Радио и связь, 1999. - 256 с.

82. Akaike, Н. Statistic Predictor Identification / Н. Akaike // Annals of Institute Statistical Mathematics. 1969. - V. 21. - P. 203-207.

83. Akaike, H. Fitting Autoregressive Models for Prediction / H. Akaike // Annals of Institute Statistical Mathematics. 1969. -V. 21. - P. 243-247.

84. Akaike, H. Power Spectrum Estimation Through Autoregressive Module Fitting / H. Akaike // Annals of Institute Statistical Mathematics. 1969. - V. 21. -P. 407-419.

85. Makivirta, A. The median filter as a preprocessor for a patient monitor limit alarm system in intensive care / A. Makivirta, E. Koski, A. Kari, T. Sukuvaara // Comput. Med. Programs Biomed. 1991. -V. 34. - P. 139-141.

86. Calvelo, D. Toward symbolization using data-driven extraction for ICU monitoring / D. Calvelo, M.C. Chambrin, D. Pomorski, P. Ravaux // Artificial Intelligence Med. 2000. - V. 1-2. - P. 203-223.

87. Charbonnier, S. On-line segmentation algorithm for continuously monitored data in intensive care units / S. Charbonnier, G. Becq, L. Biot // IEEE Trans, on Biomedical Engineering. 2004. - V. 51. - №3. - P. 484-491.

88. Hunter, J. Knowledge based event detection in complex time series data eds / J. Hunter, N. Mcintosh // Lecture notes in Artificial Intelligence. Berlin: Springer-Verlag, 1999. -V. 1620. - AIDM'99. - P. 271-280.

89. Коркушко, O.B. Ортостатические реакции кровообращения и вегетативной регуляции у здоровых людей разного возраста / О.В. Коркушко, В.Б. Шатило // Физиол. журн. 1989. - Т. 36. - №1. с. 3-8.

90. Коркушко, О.В. Особенности переходного процесса сердечного ритма при активной ортостатической пробе у людей пожилого и старческого возраста / О.В. Коркушко, В.Б. Шатило // Физиология человека. 1989. -Т. 15.-№4.-С. 29-34.

91. Smith, J. Hemodynamic response to the upright posture / J. Smith, C.M. Forth, M. Erickson // Journal of Clinical Pharmacology. 1994. - Vol. 34. - P. 375386.

92. Лэнинг, Дж. Случайные процессы в задачах автоматического управления / Лэнинг Дж., Бэттин Р. М., ИЛ, 1958.

93. Ахлаков, М.К. Основные принципы математического моделирования биообъектов как систем с переменными параметрами / М.К. Ахлаков // Биотехнические системы в медицине и биологии / Под ред. проф. Е. П. Попечителева. СПб.: Политехника. - 2002. - С. 20-27.

94. Балаков, В.П. Методы биотелеметрии / В.П. Балаков. Л.: Наука. - 1983. - 175с.

95. Bendat, J.S. Random Data: Analysis and Measurement Procedures / J.S. Ben-dat, A.G. Piersol. New York: John Wiley & Sons, 1986.

96. Gardner, M.F. Transient in Linear Systems / M.F. Gardner, J.L. Barnes. New York: John Wiley & Sons, 1942.

97. Заславская, О.М. Кумулянтные методы анализа случайных потоков (на примере анализа вариабельности сердечного ритма): автореф. канд. дисс. / О.М. Заславская. СПб: Изд-во СПбГЭТУ «ЛЭТИ», 2001.

98. Хафизов, А.Г. Использование вейвлет-преобразования при анализе ЭКГ / А.Г. Хафизов, М.В. Башашин // Научная сессия МИФИ-99: сб. науч. трудов. М. - 1999. - Т.6.

99. Данилов, Л.В. Теория нелинейных электрических цепей / Л.В. Данилов, П. Н. Матханов, Е.С. Филиппов Л.: Энергоатомиздат, 1990.

100. Бычков, Ю.А. Аналитически-численный расчет динамики нелинейных систем: Детерминированные кусочно-степенные модели с сосредоточенными параметрами. Переходные и периодические режимы. Анализ, синтез, оптимизация / Ю.А.Бычков. СПб., 1997. - 364 с.

101. Бычков, Ю.А. Аналитически-численный расчет установившегося режима в нелинейных неавтономных динамических системах/ Ю.А.Бычков, С.В.Щербаков // Известия вузов. Приборостроение. 2001. - Том 44. -№1. - С. 13-16.

102. Бычков, Ю.А. Алгоритм выделения областей, содержащих точные значения координат детерминированных нелинейных неавтономных моделей динамических систем / Бычков Ю.А., Щербаков C.B. // Известия вузов России. Радиоэлектроника. 2001. - Вып. 1. - С. 31-52.

103. Бычков, Ю.А. Вычислительные алгоритмы построения фазовых портретов нелинейных динамических систем / Ю.А. Бычков, C.B. Щербаков // Известия РАН. Теория и системы управления. 1996. - №2. - С. 173-178.

104. Сафин, В. Г. Итерационный метод гармонического анализа стационарного режима в нелинейных цепях и устройствах / Сафин В.Г., Соловьев A.A. // Известия вузов России. Радиоэлектроника. СПб.: Изд-во СПбГЭТУ "ЛЭТИ". - 2000. - Вып. 2. - С. 24-30.

105. Сафин В. Г. Моделирование нелинейных радиоустройств с помощью функциональных полиномов / Сафин В.Г., Соловьев A.A. // Известия вузов России. Радиоэлектроника. СПб.: Изд-во СПбГЭТУ "ЛЭТИ". -2000. -Вып. 2.-С. 30-35.

106. Сафин В. Г. Итерационные методы спектрального анализа Т-периодического режима в нелинейных радиоустройствах / Сафин В.Г., Соловьев A.A. // Известия вузов. Радиоэлектроника. 1998. - Вып. 1. - С. 19-25.

107. Лощилов, В. И. Информационно-волновая медицина и биология / В. И. Лощилов. М., Аллегро-пресс, 1998. - 256с.

108. Хакен, Г. Синергетика. Иерархия неустойчивостей в самоорганизующихся системах и устройствах / Г. Хакен. М.: Мир, 1985.

109. Хаяси, Т. Нелинейные колебания в физических системах / Т. Хаяси. М.: Мир, 1968.

110. Golberger, A.L. Chaos and fractals in human physiology / A.L. Golberger, D.R. Rigney, B.J. West // Scientific American. 1990. - №2. - C. 35-41.

111. Аксенов, И.Б. Хаотическая динамика биоэлектрической активности мозга / И.Б. Аксенов, А.Л. Тукмаков. Электронное приборостроение. Научно-практический сборник. - Вып.З. - Казань, 2001. - С. 11-24.

112. Колесников, A.A. Современная прикладная теория управления: Синерге-тический подход в теории управления / A.A. Колесников. Таганрог: Изд-во ТРТУ. - 2000.

113. Терехов, В.А. Нейросетевые системы управления / В.А. Терехов, Д.В. Ефимов, И.Ю. Тюкин. -М.: Высш. шк., 2002.

114. Афанасьев, В.В. Методы анализа, диагностики и управления поведением нелинейных устройств и систем с фрактальными процессами и хаотической динамикой / В.В. Афанасьев, Ю.Е. Польский. Казань, Изд-во Казанского гос. техн. ун-та, 2004. - 219с.

115. Шелухин, О. И. Фрактальные процессы в телекоммуникациях / О. И. Ше-лухин, А. М. Тенякшев, А. В. Осин. М.: Радиотехника, 2003.

116. Peitgen, Н.-О. Chaos and fractals: New frontiers of science / H.-O. Peitgen, H. Juergens, D. Saupe. New York: Springer-Verlag, 1992.

117. Mandelbrot, B.B. Fractional Brownian motions, fractional noises and applications / B.B. Mandelbrot, J.W. Van Ness // SIAM Rev. 1968. - V. 10. - P. 422-437.

118. Флетчер, P. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер; пер. с англ. М.: Медиа Сфера, 1998.

119. Баевский, P.M. Синусовая аритмия с точки зрения кибернетики / P.M. Баевский // Математические методы анализа сердечного ритма: доклады симпозиума. М.: Наука. - 1968. - С. 9- 23.

120. Клецкин, С.З. Математический анализ сердечного ритма / С.З. Клецкин. -М.: Медицина, 1979.

121. Ранняя инструментальная диагностика гипертонической болезни и атеросклероза / под ред. Г. И. Сидоренко. Минск: Беларусь, 1973.

122. Sharpley, C.F. Gender and age correlates of adults'heart rate reactivity to a brief psychological stressor: implications for Australian research and practice / C.F. Sharpley, C.S. Scuderi // Australian Psychologist. 1994. - V. 29. -№1. - P. 41-44.

123. Box, G.E. Time Series Analysis Forecasting and Control / G.E. Box, G.M. Jenkins. San Francisco: Holden-Day. - 1970.

124. Рытов, C.M. Введение в статистическую радиофизику. Часть I. Случайные процессы / С.М. Рытов. М. - Наука, 1976.

125. Яглом, А. М. Корреляционная теория процессов со случайными стационарными приращениями. Матем. сб. - №37(79). - Т. 141. - 1955.

126. Аникин, А.П. Современные методы цифрового спектрального анализа: методические указания к лабораторным работам / А.П. Аникин, М.И. Бо-гачев, О.М. Заславская, А.А. Сотников. СПб: Изд-во СПбГЭТУ «ЛЭТИ», 2004.

127. Марпл, Дж.Мл. Цифровой спектральный анализ / Дж. Марпл Мл. М.: Высш. шк., 1990.

128. Jones, R.H. A reapprasial of the periodogram in spectral analysis / R.H. Jones. Technometrics, vol. 7., November 1965.

129. Дженкинс, Г. Спектральный анализ и его приложения / Г. Дженкинс, Д. Ватте.-М., Мир, 1971.

130. Манило, Л. А. Автоматический анализ электрокардиосигнала в задачах распознавания нарушений сердечного ритма / Л. А. Манило // Биотехнические системы в медицине и биологии / под ред. проф. Е. П. Попечите-лева. СПб.: Политехника, 2002. - С. 61-68.

131. Hyhdman, B.W. A model of the cardiac pacemaker and its use in decoding the information content of cardiac intervals / B.W. Hyhdman, R.K. Mohn // Automedica. №1. - 1975. - P. 239-252.

132. Климонтович, Ю.Л. Турбулентное движение, структура хаоса: новый подход к статистической теории открытых систем / Ю.Л. Климонтович. -М: Наука, 1990.

133. Берже, П. Порядок в хаосе / П. Берже, И. Помо, К. Видаль. М.: Мир, 1991.

134. Джосеф, Д. Элементарная теория устойчивости и бифуркаций / Д. Джо-сеф, Ж. Йосс. М.: Мир, 1983.

135. Мун, Ф. Хаотические колебания / Ф. Мун. М.: Мир, 1990.

136. Странные аттракторы / Под ред. Я. Г. Синай, Л. П. Шильникова. М.: Мир, 1981.

137. Трахтман, А. М. Введение в обобщенную спектральную теорию сигналов / А. М. Трахтман. М.: Советское Радио, 1972.

138. Самко, С.Г. Интегралы и производные дробного порядка и некоторые приложения / Ф.Ф. Килбас, О.И. Маричев. Минск: Наука и Техника, 1987.

139. Малахов, А. Н. Флуктуации в автоколебательных системах / А. Н. Малахов. -М.: Наука, 1968.

140. Кузнецов, С. П. Динамический хаос / С. П. Кузнецов. М.: Физ.-мат. лит., 2001.

141. Мельников, А. В. Идентификация объектов на основе фрактальных моделей нелинейной динамики: автореф. канд. дисс. / А. В. Мельников. СПб: Изд-во СПбГТУ, 1998.

142. Шустер, Г. Детерминированный хаос: введение / Г. Шустер; пер. с англ. -М.: Мир, 1988. 240 с.

143. Singoroni, M.G. Non-linear dynamics of cardiovascular variability signals / M.G. Singoroni, S. Cerutti, S. Guzetti, R. Parola // Methods Inf. Med. 1994. -№3. - V. 33.-P. 81-88.

144. Yulmetyev, R.M. Quantification of heart rate variability by discrete non-stationary non-Markov stochastic processes / R.M. Yulmetyev, R. Hanggi, F. Gafarov. Phys. Rev. E. - 2002. - Vol. 65. - №4. - P. 1-15.

145. Рейман, A. M. Размерностный анализ ритма сердца / А. М. Рейман // Биоритмические и самоорганизационные процессы в сердечно-сосудистой системе: теоретические аспекты и практическое значение. — Сб. науч. трудов ИПФ РАН. Н. Новгород, 1992. - С. 75-83.

146. Grassberger, P. On the Characterization of Strange Attractors / P. Grassberger, I. Procaccia. Phys. Rev. Lett. - 1983. -№50. - P. 346-352.

147. Grassberger P. Estimation of the Kolmogorov Entropy from a Haotic Signal/ P. Grassberger, I. Procaccia // Phys. Rev. 1983. - V. 29A. - P. 2591-2605.

148. Hunt, F. Efficient algorithms for computing fractal dimentions / F. Hunt, F. Sullivan; Edited by G. Mayer-Kress. Berlin: Springer-Verlag, 1986.

149. Takens, F. Lecture Notes in Math. 898. / F. Takens. Heidelberg: Springer, 1981.-253p.

150. Graham, R. Describing a new entropy / R. Graham, C. Tsallis. Santa Fe Institute Bulletin. - 2000. - V. 15. - P. 18.

151. Тукмаков, A.JI. О диагностике регулярных и хаотических режимов движения при помощи функции числа состояний динамической системы / А.Л. Тукмаков // Письма в ЖТФ. 2002. - Т. 28. - Вып. 6. - С. 18-22.

152. Пыко, С.А. Идентификация нелинейных динамических систем методами теории детерминированного хаоса (на примере исследования вариабельности сердечного ритма): автореф. дисс. канд. техн. наук / С.А. Пыко. -СПб.: Изд-во СПбГЭТУ, 2000.

153. Аксенов, И.Б. Фрактальные свойства акустических локационных откликов / И.Б. Аксенов // Журнал технической физики. 2005. - Т. 75. - Вып. 7.-С. 131-133.

154. Песин Я.Б. Характеристические показатели Ляпунова и гладкая эргоди-ческая теория. УМН, 1977,- Т.32,- С. 4, 55.

155. H. Kantz. A robust method to estimate the maximal Lyapunov exponent of a time series//Phys. Lett.- 1991.-A 185- P.77-87.

156. M.T.Rosenstein, J.J.Collins, C.J.De Luka. A practical method for calculating largest Lyapunov exponents from small data sets // Physica 1993- D 65 - P. 117-123.

157. Асриева, А.А. Энтропия сердечного ритма — один из показателей ритмо-граммы — в клинической оценке больных хронической ишемической болезнью сердца / А.А. Асриева, Е.Б. Фитилева. Кардиология, 1990. - №6. -С. 98-100.

158. Ишмурзин, Г.П. Анализ ВСР у больных острым инфарктом миокарда и стенокардией напряжения / Г.П. Ишмурзин, И.А. Лафуллин, P.M. Юль-метьев, Ф.М. Гафаров // Вестник аритмологии. 2000. - №16. - С. 41-43.

159. Трофимова, Т.Г. Характер изменений энтропий 1, 2, 3-го порядков после воздействия анаприлина / Т.Г. Трофимова, В.И. Чернов, Я.Е. Львович, О.В. Трофимова // Вестник аритмологии. 2000. - №17. - с. 72 - 73.

160. Бакусов, Л.М. Применение показателя приближенной энтропии (APEN) оценки регулярности физиологических процессов / Л.М. Бакусов, Р.Х. Зулкарнев, Ш.З. Загидуллин, Н.Х. Хафизов. Вестник новых медицицин-ских технологий. - 1998. - №5. - С. 13 - 15.

161. Фурман, Н.В. Значение показателей вариабельности сердечного ритма для неинвазивной оценки тяжести атеросклероза коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца: автореф. канд. дисс. / Н.В. Фурман. Саратов, 1999.

162. Леман, Э. Проверка статистических гипотез / Э. Леман. М.: Наука, 1979.

163. Болыпев, Л.Н. Таблицы математической статистики / Л.Н. Болыпев, Н.В. Смирнов. -М., Наука, физ.-мат. лит., 1983.

164. Mandelbrot, В.В. The Fractal Geometry of Nature / B.B. Mandelbrot. San Francisco: W. H. Freeman & Co., 1982.

165. Mandelbrot, B.B. Long-run linearity, locally Gaussian processes, H-spectra,and infinitive variances / B.B. Mandelbrot. Intl. Economic Rev. - 1969. - V. 10.-P. 82-113.

166. Embrechts, C. Kluppelberg, T. Milcosh. Heidelberg: Springer-Verlag, 1997.

167. Abry, P. Wavelet analysis on long range dependence traffic / P. Abry, D.

168. Veitch // IEEE Trans, on Information Theory. 1998. - Vol. 44. - № 1.

169. Blatter, C. Wavelets Eine Einführung. / С. Blatter. - BraunschweigWiesbaden: Friedr. Vieweg & Sohn Verlagsgesellschaft mbH. - 1998.

170. Пугачев, B.C. Теория вероятностей и математическая статистика /B.C. Пугачев. -М.: Наука, Физ.-мат. лит., 1979.

171. Clopper, C.J. The use of confidence of fiducial limits illustrated in the case of the binomial / C.J. Clopper, E.S. Pearson. Biometrica. - 1934. - V. 26. - P. 404-413.

172. Daubechies, I. Ten lectures on wavelets /1. Daubechies. CBMS, SIAM. - V. 61.- 1994.

173. Barnsley, M.F. Fractal Everywhere / M.F. Barnsley. New York: Academic Press, 1988.

174. Hutchinson, J.E. Fractals and self-similarity / J.E. Hutchinson // Indiana University Journal of Mathematics. 1981. - V. 30. - P. 713-747.

175. Melnikov, A.V. The fractal sets approximation by Julia set attractors of poly® nomial Iterated Function Systems (IFS) / A.V. Melnikov // Fractals. 1999.1. Y.7. -№1.

176. Koch, D. Praktikum zu MLDesigner und POLIS / D. Koch. Ilmenau: Technische Universität, Fakultät IA Institut TTI Fachgebiet Rechnerarchitekturen. - 2002.

177. Буслов, В.А. Численные методы: курс лекций / В.А. Буслов, C.JI. Яковлев. СПб: Изд-во СПбГУ. - 2001.

178. Патент РФ № 2117280. Способ определения высшей удельной теплоты сгорания. 10.08.98. -Бюл. № 22.

179. Патент РФ № 2192001. Способ определения массовой доли воды в нефтяхи продуктах остаточной дисцилляции на различных частотах.

180. Патент РФ № 1636757. Способ определения воды в минеральном масле. -24.06.93.-Бюл. № 11.

181. Усиков, C.B. Определение электропроводности и диэлектрической проницаемости растворов / C.B. Усиков. СПб.: Теза, 1997. - 173с.

182. Патент РФ № 2203485. Способ оперативного определения крепости водно-спиртовых растворов. 27.04.2003. - Бюл. № 12.

183. Патент РФ № 22209422. Устройство диагностики состояния нефтей и продуктов нефтепереработки по их активной электропроводности и диэлектрической проницаемости. 27.07.2003. - Бюл.№ 21.