автореферат диссертации по радиотехнике и связи, 05.12.04, диссертация на тему:Разработка радиотехнических методов оценки состояния сердца по интракардиальным сигналам

003483803

На правах рукописи

АНОСОВ ОЛЕГ ЛЬВОВИЧ

РАЗРАБОТКА РАДИОТЕХНИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ СЕРДЦА ПО ИНТРАКАРДИАЛЬНЫМ СИГНАЛАМ

Специальность 05.12.04 - Радиотехника

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук

Владимир - 2009

003483803

Работа выполнена на кафедре радиотехники и радиосистем Владимирского государственного университета и в компании Biotrouik GmbH & Co. KG.

Научный консультант: доктор технических наук, профессор

Никитин Олег Рафаилович

Официальные оппоненты: доктор технических наук, профессор

Брюханов Юрий Александрович

доктор технических наук, профессор Карташев Владимир Герасимович

доктор технических наук, профессор Орлов Игорь Яковлевич

Ведущая организация: ГУЛ ВО "Медтехпика"

Защита состоится «15» декабря 2009 года в 14:00 на заседании Диссертационного совета Д 212.025.04 при Владимирском государственном университете по адресу: 600000, Владимир, ул. Горького 87, ВлГУ, ФРЭМТ, ауд. 301(3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВлГУ. Автореферат разослан «20» августа 2009 г.

Отзывы на автореферат, заверенные печатью, просьба отправлять в адрес ученого секретаря диссертационного совета.

Ученый секретарь диссертационного совета д.т.н., профессор

А.Г.Самойлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Сердце, являясь одной из основных систем жизнеобеспечения человека, на протяжении долгого времени привлекает внимание специалистов из различных областей знаний: биологии, медицины, биофизики и радиотехники. Это вызвано безусловной важностью решения общечеловеческих и социальных проблем, связанных с заболеванием сердца. Несмотря на огромные достижения кардиологии, сердечные заболевания остаются ведущей причиной смертности в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на долю сердечнососудистых заболеваний приходится 30 процентов смертей в мире. Около 2000 человек ежечасно в мире погибают от жизнеугрожающих сердечных аритмий, применительно к России - это 200 тысяч случаев внезапной смерти каждый год.

С начала 2000-х годов активно развивается и приобретает все большее значение новое направление в кардиологии - «интракардиальная телекардиология» - раздел телекардиологии, базирующийся на передаче внутрисердечных сигналов радиоэлектронным устройством, имплантированным кардиопациенту. Радиотехнические системы интракардиапьной телекардиологии реализуют измерение параметров и сигналов у кардиологических больных непосредственно в сердце в повседневной жизни (in vivo) и их передачу через глобальные системы мобильной связи лечащим врачам.

Такие системы предоставляют врачам уникальные возможности дистанционного мониторинга состояния пациентов в режиме on-line на всей территории земного шара, охваченной сетями мобильной связи. Широкое внедрение в практику радиотехнических систем интракардиальной телекардиологии существенно повышает качество лечения кардиологических больных, одновременно снижая до 60% расходы на лечение (данные Канадского агентства по лекарствам и медицинским технологиям на декабрь 2008). Поэтому создание радиотехнических методов оценки состояния сердца по интракардиальнмм сигналам является одной из актуальнейших задач для производителей систем телекардиологии.

Большое значение в становлении направления и , решении возникающих задач имели работы российских ученых Григорьева А.И., Миронова С.П., Бокерия Л.А., Гуляева Ю.В., Никитова С.А., Анциперова В.Е., Ревишвилли А.Ш., Сыркина А.Л., Гапонова-ГреховаА.В., Иваницкого Г.Р., Кринского В.И., Романовского Ю.М., Кравцова Ю.А., Анищенко B.C., Титомира Л.И., Баевского P.M.,

Панфилова А., Бикташева В. и др. и зарубежных ученых Schaldach М., Sack S., Bauer W., Neriich M., Sanders J., Wootton R., Pedersen S., Bashshur R., Glass L, Mackey M, Kaplan D, Rudy Y, Jalife J., Guevara M., Malik M., Goldberger A., Kurths Yu. и др.

В настоящее время на мировом рынке представлены радиотехнические системы ингракардиальной телекардиологии CareLink® компании Medtronic, Merlin™.net компании St. Jude Medical, Latitude® компании Guidant и Home Monitoring® компании Biotronik GmbH & Co. KG. Наиболее развитой в настоящее время является система Ноте Monitoring® компании Biotronik GmbH & Co. KG, которая на июнь 2007 года охватывала более 50000 пациентов в 35 странах мира и активными пользователями которой к этому времени являлись более 1500 клиник.

До последнего времени такие системы реализовывали функции мониторинга состояния пациентов на основе только отдельных интегральных параметров и контроля над некоторыми техническими параметрами имплантированных устройств. В 2006 году компанией Biotronik GmbH & Co. KG была реализована технология FEGM Online®, которая позволила передавать целые эпизоды исходных интракардиальных сигналов, измеренных непосредственно в сердечных камерах пациентов, предоставив тем самым уникальную возможность оперативного анализа формы интракардиальных сигналов от пациентов в повседневной жизни (in vivo). Однако до сих пор предназначение радиотехнических систем телекардиологии на практике ограничивается контрольными функциями за работой радиоэлектронных имплантатов и предоставлением исходной необработанной медицинской информации лечащему врачу.

Круг задач, связанных с сердцем, которые охватывала радиотехника, традиционно ограничивался разработкой электронных устройств для нужд кардиологии. Внедрение в практику и развитие систем интракардиальной телекардиологии позволяет существенно расширить применение радиотехнических методов и устройств в этой области, не ограничиваясь частными техническими решениями, а подойдя к общей проблеме мониторинга и оценки состояния сердца как к радиотехнической задаче наблюдения за волновой средой.

Цель диссертационной работы - разработка радиотехнических методов оценки и мониторинга состояния сердца по интракардиальным сигналам на основе подхода к проблеме как к радиотехнической проблеме наблюдения за волновой средой. Методы могут дополнить современные системы телекардиологии новыми возможностями и тем самым улучшить качество контроля состояния кардиологических больных.

Для достижения поставленной цели в диссертации решались следующие задачи:

1. Анализ и интерпретация с позиции радиотехники процесса распространения в сердечной ткани волны электрического возбуждения и волновых явлений, проявляющихся на неоднородностях сердечной ткани.

2. Анализ процесса наведения интракардиальных сигналов на измерительных электродах имплантируемых устройств.

3. Разработка радиотехнических методов оценки состояния сердца на основе обработки формы интракардиальных сигналов.

4. Анализ и радиотехническая интерпретация реакции сердечной клетки на воздействие электрическими импульсами с постоянным и флуктуирующим периодом следования с целью создания основ для новых методов, позволяющих дополнить системы телекардиологии возможностью мониторинга устойчивости возбуждения в сердце.

5. Анализ и интерпретация с позиции радиотехники процессов подстройки длительности сердечных циклов и частоты дыхания к стационарной и возрастающей нагрузке с целью создания основ для новых методов мониторинга адаптационных свойств сердца.

6. Исследование проблемы реконструкции по наблюдаемым данным нелинейных динамических систем с изменяющимися управляющими параметрами с целью создания теоретических основ для новых методов оценки состояния сердца, базирующихся на динамике сердечного ритма.

Методы исследования

Для решения вышеперечисленных задач использовались методы численного моделирования волновых процессов в активных средах. Для анализа экспериментальных данных использовались методы теории обработки сигналов, статистической теории принятия решений, теории обнаружения и выделения сигналов и методы решения обратных задач нелинейной динамики.

Научная новизна

1. Предложен подход к задаче телекардиологического мониторинга как к задаче наблюдения за волновой средой с помощью радиотехнических средств, что делает возможным по-новому подойти к обработке интракардиальных сигналов и дополнить системы телекардиологии возможностью мониторинга неоднородности сердечной ткани.

2. Разработан метод асимметрии интракардиальных сигналов, чувствительный к изменению направления распространения волн возбуждения в сердце; обнаружены дрейфы и вариации направления распространения волны электрического возбуждения.

3. Предложен новый подход к процессу распространения в сердце волны электрического возбуждения как к процессу распространения волны в эквивалентной среде с дисперсией; разработан метод эквивалентной дисперсии, чувствительный к изменению свойств сердечной ткани; обнаружены резонансное и нерезонансное распространение волн возбуждения и выявлены случаи изменения свойств сердечной ткани перед развитием в сердце некоторых аритмий.

4. Предложено использовать для радиомониторинга устойчивости волн электрического возбуждения в сердце малые шумовые вариации интервалов следования импульсов воздействия; исследованы особенности мультистабильности сердечной клетки при воздействии импульсными последовательностями с постоянным и флуктуирующим периодом следования.

5. Обнаружено качественное изменение подстройки мгновенных частот дыхания и высокочастотной компоненты сердечных циклов при смене механизмов адаптации сердца; установлены возможные сценарии подстройки мгновенных частот дыхания и высокочастотной компоненты сердечных циклов к линейно нарастающей нагрузке и выдвинута объясняющая их гипотеза; разработан новый метод детектирования смены механизмов адаптации сердца к нагрузке.

6. Разработаны теоретические основы для создания радиотехнических методов оценки состояния сердца на основе обработки сердечного ритма с позиции реконструкции нелинейных динамических моделей с изменяющимися управляющими параметрами; показано, что метод реконструкции позволяет свести задачу обнаружения малой модуляции управляющих параметров нелинейных динамических систем в условиях малых внутренних и внешних шумов к классической задаче обнаружения сигналов в аддитивном шуме; показано, что основная причина ухудшения предсказуемости динамики нелинейных систем по неполному набору данных связана с дополнительным шумом дифференцирования, возникающим в рамках процедуры реконструкции.

Достоверность результатов

Достоверность научных выводов подтверждается согласованностью теоретических результатов с результатами численных и натурных экспериментов.

Апробация результатов работы

Результаты работы докладывались и обсуждались на 2nd Experimental Chaos Conference (Arlington, VA, USA, 1993); International Conference on Dynamical System and Chaos (Tokyo, Japan, 1994); International Conference "Chaotic, Fractal and Nonlinear Signal Processing" (Mystic, Connecticut, USA, 1995); International Conference on Applied Nonlinear Dynamics near the Millenium "AN DM97" (San Diego, USA, 1997); Международной конференции "Аппроксимация функций и операторов", посвященной 80-летнему юбилею С.Б.Стечкина (Екатеринбург, Россия, 2000); 39th Annual Congress of the German Society for Biomedical Engineering within VDE (Nuremberg, Germany, 2005); 41 Jahrestagung der Deutschen Gesellschafi fur Biomedizinische Technik im VDE (Aachen, Germany, 2007); IX Polish School "Selected problems of the mechanical constructions' modal analysis" (Krakow, Poland, 2004); Joint Congress of the German and Scandinavian Physiological Societies (Hamburg, Germany, 1998); The 78th Congress of the German Physiological Society (Bonn, Germany, 1999); Конференции "Кардиостим -2002" (Санкт-Петербург, Россия, 2002); II Всероссийском Съезде Аритмологов (Москва, Россия, 2007).

Практическая значимость работы

1. Разработанные методы асимметрии интракардиальных сигналов и эквивалентной дисперсии могут быть использованы для создания радиотехнических методов и устройств оценки состояния неоднородности сердечной ткани, дополняющих системы телекардиологии новыми возможностями.

2. Обнаруженные дрейфы и вариабельность направления распространения волн возбуждения, а также явления резонансного и нерезонансного взаимодействия волн возбуждения с сердечной тканью могут быть использованы для повышения информативности радиомониторинга сердца.

3. Результаты исследования отклика сердечной клетки на воздействие импульсами с малыми шумовыми вариациями в интервалах следования и результаты исследования мультистабильности сердечной клетки Moiyr быть использованы для разработки новых методов радиомониторинга и прогнозирования устойчивости волн возбуждения в сердце, а также служить базой для создания радиотехнических методов и приборов коррекции сердечных аритмий.

4. Результаты исследования подстройки мгновенных частоты и фазы сердечного ритма к нагрузке могут быть использованы для создания новых методов радиомониторинга адаптационных свойств сердца, а также при разработке имплантатов с физиологически обусловленной

регуляцией сердечного ритма, радиоэлектронных систем операционного и послеоперационного контроля и приборов для спортивной медицины,

5. Выявленные возможные сценарии подстройки сердечного ритма и частоты дыхания к нагрузке и обнаруженный факт их ограниченного количества (4 - 5) могут быть использованы для разработки радиотехнических методов и устройств физиологически обусловленного подбора и мониторинга кадров для деятельности, связанной с большими и длительными нагрузками.

6. Результаты исследования проблемы реконструкции нелинейных динамических систем с переменными управляющими параметрами, проблемы реконструкции систем с хаосом по неполному набору данных и результаты исследования задачи обнаружения модуляции управляющих параметров в условиях шумов могут быть использованы для разработки алгоритмов обработки сердечного ритма, а также имеют значение для других практических задач радиотехники, в частности для задач сверхширокополосной связи и радиолокации.

Патенты и публикации

Результаты работы защищены 2 патентами ФРГ, 2 патентами Европейского Союза, I патентом США. По теме диссертации опубликованы I монография, 2 главы в книге, 37 научных статей, докладов и тезисов докладов. Из них 12 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора наук. s ^

Внедрение результатов работы

Владельцем патентов на представленные в диссертации методы обработки интракардиальных сигналов является компания Biotronik GmbH & Co. KG. Кроме того, полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры Радиотехники и радиосистем Владимирского государственного университета.

Положения, выносимме на защиту, , ,

1. Подход к задаче мониторинга состояния сердца как к радиотехнической задаче наблюдения за волновой средой.

2. Метод асимметрии интракардиальных сигналов как метод обработки сигналов для радиомониторинга преломления волн электрического возбуждения в сердечной ткани.

3. Метод эквивалентной дисперсии как радиотехнический метод оценки неоднородности сердечной ткани,

4. Результаты исследования воздействия на сердечную клетку последовательностей импульсов с постоянным и флуктуирующим периодом следования.

5. Подход к проблеме прогнозирования потери в сердце устойчивости электрического возбуждения на основе стимуляции импульсами с малыми шумовыми вариациями периода следования.

6. Результаты исследования подстройки сердечного ритма к нагрузке и метод обнаружения смены механизмов адаптации сердца по мгновенной фазе (мгновенной частоте) высокочастотной составляющей вариабельности сердечных циклов.

7. Результаты исследования проблемы обнаружения в условиях малых шумов модуляции управляющих параметров нелинейных динамических систем, проблемы реконструкции в условиях шумов нелинейных динамических систем по неполному набору наблюдаемых данных и процедура реконструкции нелинейных динамических систем с изменяющимися управляющими параметрами.

Эти положения могут быть использованы при разработке новых радиотехнических методов и устройств для систем мониторинга, диагностики и прогнозирования состояния сердца. В своей совокупности результаты могут быть положены в основу нового направления радиотехники - разработка для систем удаленного кардиомониторинга методов и устройств on-line оценки состояния сердца на основе обработки интракардиальных сигналов.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения и приложений. Основная часть диссертации содержит 275 страниц машинописного текста, в том числе 87 рисунков и 1 таблицу. Каждая часть заканчивается формулировкой основных результатов. Библиография включает 259 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы диссертации, изложено общее состояние проблемы, сформулирована цель и основные решаемые задачи, показана научная новизна и практическая ценность работы, приведены основные положения, выносимые на защиту, и приведен краткий обзор содержания работы.

Первая глава диссертации посвящена подходу к задаче разработки методов оценки и мониторинга состояния сердца как к задаче разработки радиотехнических методов наблюдения за волновой средой.

В главе определяются основные особенности сердца как объекта мониторинга, которые определяют основополагающие принципы разработки радиотехнических методов и устройств для оценки состояния сердца. Анализ показал, что информация о состоянии объекта мониторинга, сердца, содержится в сигналах, которые наводятся на измерительных электродах волной электрического возбуждения, распространяющейся в активной волновой среде.

Среда распространения волны, сердечная ткань, неоднородна, нестационарна и неавтономна, а процесс распространения волны -циклический. Возможности изменения условий измерения и методов, в том числе использование активных методов, сильно ограничены медицинской целесообразностью. Общая схема систем радиомониторинга для интракардиальной телекардиологии представлена на рис. 1.

В главе описываются основополагающие электрические процессы, происходящие в сердце в норме и патологии, и предлагается их интерпретация с позиции радиотехники. Проводится обоснование задачи разработки методов радиомониторинга сердца и обработки интракардиальных сигналов как задачи выделения информации о текущем состоянии волновой среды, сердечной ткани, на основе анализа наблюдаемой волновой картины. Рассматриваются особенности наведения на введенных в сердце измерительных Электродах интракардиальных сигналов, обработка которых является основной реальной возможностью радиомониторинга волновой картины в сердце системами телекардиологии.

Объест* монкторирования

Система регуляция

Генератор ваши

Ж

Система радиомониторировашя

Система с^и!4 Систем«

измерения передачи

Приемник

Система предобработки

Анализатор

Рис. 1. Общая схема систем радиомониторинга дм интракардиапьной телекардиологии.

В главе определяются три базовых направления создания радиотехнических методов и устройств обработки интракардиапьных сигналов: (]) выделение информации о текущем состоянии волновой среды посредством обработки формы интракардиальных сигналов, (2) контроль стабильности электрического возбуждения в сердце, (3) анализ динамики длительности сердечных интервалов с целью получения информации о текущем состоянии сердца через реакцию системы сердечной регуляции на нагрузку. Эти направления подробно рассматриваются в главах 2-5 диссертации. В заключении главы проводится обзор современного состояния и тенденций развития радиотехнических систем телекардиологии.

На основе анализа, проведенного в главе 1, предлагается общий подход к задаче мониторинга состояния сердца как к задаче наблюдения с помощью радиотехнических средств за волновой средой. Удаленное наблюдение за состоянием сердца может быть определено как раздел радиотехники, который охватывает задачи исследования процессов генерации и распространения волн электрического возбуждения в сердце, разработки методов и устройств измерения сигналов от этих волн, создания систем передачи сигналов, разработки методов и устройств обработки сигналов.

Вторая глава посвящена разработке для систем радиомониторинга сердца методов обработки формы интракардиальных сигналов, базирующихся на радиотехнической интерпретации волновых процессов в сердце и обнаруженных автором новых явлениях, происходящих при распространении в сердечной ткани волн электрического возбуждения [37, 14, 15,24, 25, 27-29, 34, 35, 38-42].

Сердечная ткань, в которой распространяется волна электрического возбуждения, является неоднородной средой. Изменение состояния сердца часто происходит вследствие изменения структуры неоднородности сердечной ткани. На этой основе разработаны два новых метода обработки интракардиальных сигналов - метод асимметрии интракардиальных сигналов и метод эквивалентной дисперсии.

В основу метода асимметрии интракардиальных сигналов положена радиотехническая интерпретация изменения в сердце направления распространения волн электрического возбуждения как преломление волн на границах неоднородностей среды распространения. Компьютерное моделирование показало, что степень асимметричности формы иитракардиального сигнала зависит от направления распространения в сердечной ткани волны возбуждения. В качестве численной меры асимметричности сигнала введен фактор асимметрии ц\

п.<УРь\У.Ы<Ур1\уй>

где V и Vn - положительное и отрицательное пиковые значения интракардиального сигнала соответственно.

В главе описываются обнаруженные с помощью метода асимметрии интракардиальных сигналов новые явления, происходящие in vivo в сердце человека - дрейфы и вариации направления распространения волны электрического возбуждения. Предложена интерпретация причин обнаруженных явлений - в сердечной ткани in vivo постоянно происходят медленные и быстрые изменения структуры неоднородности сердечной ткани, что и приводит к изменению направления распространения волны электрического возбуждения.

Обнаруженные новые явления и предложенная радиотехническая интерпретация этих явлений закладывают основы нового направления радиомониторинга состояния сердца - мониторинг структуры неоднородности сердечной ткани. Направление может быть реализовано путем внедрения в современные системы телекардиологии радиотехнических устройств и алгоритмов, базирующихся на разработанном методе асимметрии интракардиальных сигналов. На рис. 2 представлена возможная структурная схема подсистемы радиомониторинга структуры неоднородности сердечной ткани на основе метода асимметрии интракардиальных сигналов.

Интракэрднальный сигнал.«(/)

Рис. 2. Возможная орупурная схема подсистемы радиомониторинга структуры неоднородности сердечной ткани на основе метода асимметрии интракардиальных сигналов.

Сердечная ткань является средой активной, однако волна электрического возбуждения в ней распространяется за счет дисперсии, что позволяет рассмотреть процесс как процесс распространения волны в эквивалентной дисперсионной среде. Применяя вейвлет - преобразование к интракардиальным сигналам л'*'(О и измеренным в двух точках

сердечной ткани в ходе одного, к - ого, сердечного цикла, каждый исходный сигнал может быть представлен в виде суммы сигналов - суммы вейвлет - компонент и>У,1\а„1) и и'-^(о, ,/) соответственно:

(" Л

Вейвлет - коэффициенты C¡lk,(anz) и C¡2*^(a¡,T) вычисляются по формулам

С?*\а„т),

СГЧ'пТ).

Л»

/ ñ г

а,

/ пт

а,

«»

где параметр г определяет сдвиг базового вейвлета у/(1) по оси аргумента I, а параметр а — ширину вейвлета ("уровень вейвлета"), которая для вейвлета определяет характерную частоту Сравнивая амплитуды и скорости распространения огибающей и нулевой фазы вейвлет-

компонент vv; ■ '(a,,f) и w; • '{at,t), для каждого уровня а, можно оценить комплексные коэффициенты рефракции, r¡(a¡)„ n{a¡) \ iS(a¡), где S(a¡) -коэффициент передачи, а и(а, ) - коэффициент преломления вейвлет-компоненты /-ого уровня. Такой подход позволяет после замены уровней a¡ на соответствующие характерные частоты вейвлетов f¡ построить на каждом сердечном цикле эквивалентную дисперсионную зависимость сердечной ткани r¡k (/) „ пк (/) l iSk (/).

На этой основе разработан метод, позволяющий проводить радиомониторинг in vivo дисперсионных свойств сердечной ткани — метод эквивалентной дисперсии. В главе описываются обнаруженные при обработке данных лабораторных и натурных экспериментов с помощью метода эквивалентной дисперсии явления резонансного и нерезонансного

распространения волн электрического возбуждения в сердечной ткани. На рис. 3 приведены примеры двух эквивалентных дисперсионных зависимостей, рассчитанных по интракардиальным сигналам: у пациента А (рис. За) зависимость носит явно резонансный характер, в то время как у пациента В характерная для резонанса область аномальной дисперсии практически отсутствует (рис. ЗЬ).

(а) ,

(Ъ) 4

Рис. 3. Примеры эквивалентных дисперсионных зависимостей, рассчитанных по интракардиальным сигналам. Здесь ¿(/) - эквивалентный коэффициент передачи, л(/) - эквивалентный коэффициент преломления,/- частота. В полосе частот у пациента А (а), в отличие от пациента В (Ь), отчетливо наблюдается аномальная дисперсия (Р - выбранный частотный диапазон анализа).

Было зарегистрировано, что дисперсионные свойства сердечной ткани за несколько часов до начала тяжелой формы аритмии, фибрилляции предсердий, могут изменяться. Выдвинута гипотеза, что такому нарушению сердечного ритма может предшествовать нарушение в сердце резонансного взаимодействия волны электрического возбуждения со средой распространения. Предложенный подход к волновым процессам в сердце и обнаруженные с его помощью в сердце новые явления закладывают основу нового направления оценки и мониторинга состояния сердца - радиомониторинг дисперсионных свойств сердечной ткани. Направление может быть реализовано путем внедрения в современные системы телекардиологии радиотехнических устройств и 'алгоритмов, базирующихся на разработанном методе эквивалентной"^дисперсии. Возможная структурная схема подсистемы радиомониторинга дисперсионных свойств сердечной ткани на основе метода эквивалентной дисперсии представлена на рис. 4.

Интракардиальиые сигналы s.Jj) —|—|f—^

Блок наделения сигналов одиночного сердечного цикла

к-1 к Ä+1

Вычислитель вейвлет-компонент

Вычислитель эквивалентных дисперсионных зависимостей

Вейвлет генератор

Рис. 4. Возможная структурная схема подсистемы радиомониторипга дисперсионных свойств сердечной ткани на основе метода эквивалентной дисперсии.

Метод асимметрии интракардиальных сигналов, метод эквивалентной дисперсии и их приборная реализация защищены международными патентами (владелец патентов компания Biotronik GmbH & Co. KG).

Третья глава диссертации посвящена созданию основ для разработки методов радиомониторинга и прогнозирования потери в сердце устойчивости электрического возбуждения [18, 19].

Для нормальной работы сердца необходима устойчивая пространственно — временная последовательность возбуждения его участков, поэтому разработка радиотехнических методов и устройств, способных осуществлять мониторинг устойчивости волн электрического возбуждения, предсказывать потерю устойчивости и предотвращать возникновение аномальных режимов возбуждения, является одной из важнейших задач современных систем телекардиологического радиомои итори ига.

Базовыми элементами формирования волны электрического возбуждения в сердечной ткани являются сердечные клетки, которые в нормальном состоянии (состояние 1:1) находятся в ждущем режиме и возбуждаются только при получении внешнего электрического импульса

воздействия, откликаясь на него одиночным сигналом (потенциалом действия). Однако сердечные клетки являются сложными динамическими системами, которые при определенных условиях могут терять устойчивость нормального состояния и переходить в другие устойчивые или неустойчивые состояния. В этом случае нормальный процесс передачи возбуждения от клетки к клетке, благодаря которому в сердце и формируется волна электрического возбуждения, нарушается, волна теряет свою устойчивость, и в сердце возникают неустойчивые, вплоть до хаотических, режимы аномального возбуждения. Потеря сердечными клетками устойчивости нормального состояния и бифуркационный переход к другим состояниям часто являются первым этапом возникновения в сердце нарушений ритма, приводящих к внезапной сердечной смерти.

В главе путем численного моделирования исследуется реакция сердечной клетки на воздействие электрическими импульсами с постоянными и случайными интервалами следования. Показано, что в обоих случаях при одной и той же частоте воздействия клетка может занимать несколько разных состояний, т.е. является мультистабильной системой. Выявлено, что при периодическом воздействии причиной мультистабильности является зависимость конечного состояния клетки от ее начального состояния. Показано, что даже при малом шуме в периоде следования импульсов воздействия сердечная клетка может проявлять свои мультистабильные свойства. Тип и ширина зон мультистабильности, а также вероятности нахождения клетки в том или ином состоянии зависят от уровня шума и отличаются от мультистабильности, возникающей при периодическом воздействии.

В главе исследуются статистические свойства шума в последовательности длительностей потенциала действия („action potential duration", APD) сердечной клетки, вызванного равномерным шумом в периоде следования импульсов воздействия („pacing cycle length", PCL), и показывается, что они существенно различаются в области устойчивого нормального состояния и вблизи точки потери клеткой устойчивости. Показано, что при больших интервалах следования импульсов воздействия, когда клетка находится в устойчивом нормальном состоянии, она слабо реагирует на шум в периоде воздействия - уровень: шума отклика мал, его распределение повторяет равномерное; распределение шума воздействия, а корреляция между соседними откликами близка к нулю. Однако по мере приближения частоты воздействия к частоте, при которой клетка теряет устойчивость, уровень, эксцесс и радиус корреляции шума отклика сначала резко возрастают, а на более близких расстояниях выходят на насыщение (см. рис. 5). При этом распределение шума отклика

перестает повторять форму распределения шума в периоде воздействия и переходит от равномерного распределения к куполообразному распределению, а соседние отклики клетки становятся коррелированными.

1.5:

с? Г44**^

> : : : '

tl.S»

i(a)

Ч;

о

0.01

*"<й......"**"'...........\ю........да

г(мс) V-

|

о ■02 .0.4 ■ ■0,6 -о.* j «и -1.21 0.01

(b)

^SЛ

о.1......"""Г"......>

г(мс) V*

Рис. 5. Значения нормированного стандартного отклонения

» & лт / & kl (а)- эксцесса ?Vo (Ь) и радиуса корреляции Р/ич> (с) шума APD в зависимости от удаленности г сердечной клетки от точки потери устойчивости.

Полученные результаты могут лечь в основу новых методов радиомониторинга устойчивости волн возбуждения в сердце и, кроме того, могут быть использованы при создании устройств коррекции сердечных аритмий. По результатам исследования предложен новый подход к проблеме прогнозирования потери в сердце устойчивости электрического возбуждения, основанный на стимуляции импульсами с малыми шумовыми вариациями периода следования. На основе такой стимуляции могут быть разработаны новые радиотехнические устройства для телекардиологии, способные контролировать удаленность режима возбуждения в сердце от точки потери устойчивости. На рис. 6 представлены две возможные структурные схемы системы радиомониторинга устойчивости возбуждения в сердце на основе малых шумовых вариаций периода следования стимулирующих импульсов (рис. 6а — пассивный подход и рис. 6Ь — активный подход).

Ингракардиальный сигнал

(а)

/-1

-г

/ /+]

Измеритель длительности сердечных циклов (PCL) {РСЦ Анализатор шума в последователь кости PCL

{АЩ\

Измеритель длительности потенциалов действия (APD) Анализатор шума в последователь ности APD Блок сравнения шумов

Блок анализа и визуализации

№п])ак'ард!/альлы|} сигнал

М / Ж

■ \ \

Рис. 6. Возможные блок-схемы подсистемы радиомониторинга устойчивости возбуждения в сердце на основе малых шумовых вариаций периода следования стимулирующих импульсов: (а) - пассивный и (Ь) - активный подходы.

Глава четвертая диссертации посвящена разработке основ для создания методов радиомониторинга адаптационных свойств сердца на основе анализа динамики длительности сердечных циклов [23, 26, 36, 43, 44].

Сердце не является изолированным объектом и реализует свои функции в условиях внешней и внутренней нагрузки, взаимодействуя с другими системами организма. Способность сердца адекватно подстраиваться к условиям функционирования является одним из важнейших показателей его состояния. Подстройка сердца к условиям функционирования осуществляется системой сердечной регуляции, в первую очередь путем регуляции длительности сердечных циклов. Разработка методов и устройств, способных на основе обработки последовательности длительностей сердечных циклов контролировать адекватность реакции сердца на нагрузку, является одной из важнейших задач систем кардиологического радиомониторинга.

В главе с радиотехнической позиции проводится интерпретация особенностей подстройки к нагрузке мгновенной фазы и частоты дыхания и длительности сердечных циклов, выявленных в ходе проведенных экспериментов. Показано, что базовые линии мгновенной фазы и мгновенной частоты высокочастотной компоненты последовательности длительностей сердечных циклов строго следуют мгновенной фазе и мгновенной частоте дыхания, и предложено использовать это явление для разработки новых методов радиомониторинга дыхания по динамике сердечных циклов. Описываются новые явления качественного изменения поведения базовой линии мгновенных фазы и частоты дыхания, а также мгновенных фазы и частоты высокочастотной компоненты сердечных циклов при смене механизмов адаптации.

На этой основе предлагается метод детектирования смены адаптационных механизмов (детектирование аэробно - анаэробного перехода, АТ) по мгновенной фазе (мгновенной частоте) дыхания или высокочастотной составляющей последовательности длительностей сердечного цикла. Метод может быть использован в современных системах радиомониторинга сердца, так как не требует газового анализа дыхания, обычно проводимого для этой цели на практике, а базируется на анализе длительности сердечных циклов, традиционно измеряемых в системах телекардиологии. Кроме того, установлено, что при линейно нарастающей нагрузке подстройка мгновенной частоты дыхания и мгновенной частоты высокочастотной компоненты последовательности сердечных циклов может происходить по ограниченному количеству качественно различных сценариев (рис. 7).

(с)

11Чт)

\ 10U I >,п Т t

AT

fd)

... 0 5 С

"ï04

¿ГА

il НКЛММЙ /

AT

AW4

Г

я

AT

Рис.7. Основные сценарии подстройки мгновенной частоты //;г(/) высокочастотной компоненты длительности сердечных циклов к линейно нарастающей нагрузке P. AT - порог смены механизмов адаптации.

На основе полученных результатов выдвигается гипотеза, что система регуляции сердечной деятельности у человека является нелинейной системой с катастрофой типа «сборка» в области смены механизмов адаптации (анаэробного перехода). На базе этой гипотезы объясняются обнаруженные сценарии подстройки мгновенной частоты сердечных циклов и мгновенной частоты дыхания к нагрузке, а также разъясняются противоречия некоторых результатов, опубликованных в литературе.

Полученные результаты закладывают основы для разработки новых методов и устройств радиомониторинга адаптационных свойств сердца. Кроме того, результаты исследования могут быть использованы при создании радиоэлектронных имплантатов с физиологически обусловленной регуляцией сердечного ритма, радиотехнических систем объективного мониторинга состояния пациентов в реанимационных отделениях клиник и при разработке радиотехнических методов и устройств для решения проблемы физиологически обусловленного отбора и мониторинга кадров для профессиональной деятельности, связанной с большими и длительными физическими нагрузками.

Глава пятая посвящена созданию теоретических основ для разработки методов радиомониторинга состояния сердца, использующих подход к обработке сердечного ритма с позиции реконструкции нелинейных динамических моделей [1,2, 8-13, 16, 17, 20-22, 30-33,37].

Регуляция сердечной деятельности является сложным динамическим процессом, реализуемым нелинейной системой с непостоянными

управляющими параметрами. Процесс регуляции отображается в сердечном ритме, что делает естественным поиск практических алгоритмов радиомониторинга сердца, базирующихся на подходе к обработке последовательностей сердечных циклов с позиции нелинейной динамики. Последовательность сердечных циклов является дискретным динамическим процессом, который может быть приближен нелинейными динамическими моделями, в частности дискретными нелинейными отображениями с изменяющимися (модулированными) управляющими параметрами. Одной из основных сложностей на этом пути является отсутствие удовлетворительных процедур реконструкции таких моделей по реальным временным последовательностям. Другая сложность заключается в том, что система сердечной регуляции является нелинейной системой высокого порядка, однако в современных телекардиологических системах радиомониторинга имеется в основном возможность измерения лишь одной ее переменной - сердечного ритма - в то время как другие переменные остаются недоступными, т.е. задача обработки сердечного ритма в реальности есть задача анализа нелинейной динамической системы по неполному набору данных. Кроме того, эти проблемы усугубляются всегда существующими на практике внутренними шумами системы и шумами измерения.

В главе изложены результаты исследований, полученные применительно к разработке методов радиомониторинга сердца, общей проблемы теоретической радиотехники - проблемы реконструкции нелинейных динамических моделей с непостоянными (модулированными) управляющими параметрами. Рассматривается подход к проблеме с позиции дискриминантного анализа и описывается разработанная на его основе процедура, позволяющая по временным рядам реконструировать и параметризовать такие нелинейные системы. Эффективность процедуры подтверждается результатами численных экспериментов на логистическом отображении с постоянным управляющим параметром, а также с управляющими параметрами, изменяющимися плавно, периодически и скачкообразно. Исследуется проблема обнаружения малой модуляции управляющих параметров нелинейных динамических систем в условиях внутренних и внешних шумов. Подробно рассматривается задача обнаружения малой модуляции управляющих параметров нелинейных отображений вида

Упп « Я>-„;а(«)]| С„, где у„ - наблюдаемый процесс, /г - нелинейная функция отображения, а(п)„ 'ар(п% р„ 1,2,...,Р - набор изменяющихся во времени управляющих параметров, а - обобщенный шум.

Показано* что метод реконструкции модели позволяет свести в этом случае задачу к классической задаче обнаружения сигналов в аддитивном шуме. Для случая малой гармонической модуляции управляющего параметра логистического отображения

Уп м « С». ЯУ). а(п) „ о0 I а(п) „ а0 I ЛсоэЪи! <р',

где А - амплитуда, И - частота и (р - фазовый сдвиг сигнала модуляции, получены аналитические оценки пороговой амплитуды обнаружения П для обнаружителя на основе реконструкции модели методом наименьших квадратов:

Здесь Л/^ „ Д<аа Иге - эффективная полоса анализируемых частот, а]- -

дисперсия обобщенного шума, а К „ 1/(/2)ау - фактор усиления шума в нелинейном отображении, который вычисляется по формуле

где уп - наблюдаемая последовательность, N - длина анализируемой выборки, а /(у) - нелинейная функция отображения. Правильность аналитических оценок подтверждена результатами численного моделирования.

Показано, что обнаружители на основе реконструкции моделей имеют существенно лучшие рабочие характеристики по сравнению с обнаружителями на основе полосовой фильтрации наблюдаемой последовательности (рис. 8).

В главе также проводится теоретический анализ актуальной для создания методов радиомониторинга состояния сердца на основе обработки сердечного ритма проблемы реконструкции в условиях шумов нелинейных динамических систем по неполному набору наблюдаемых данных. Показано, что основная причина ухудшения предсказуемости динамики в этом случае связана с дополнительным шумом дифференцирования, возникающим в рамках процедуры реконструкции. На примере динамической системы третьего порядка с квадратичной нелинейностью показано, что допустимый уровень шума, обеспечивающий приемлемую предсказуемость, становится примерно в 30 + 40 раз меньше для каждой отсутствующей переменной. Аналитические результаты подтверждены результатами численных экспериментов.

Рис. 8. Зависимости от стандартного отклонения шума^ пороговой амплитуды обнаружения П, при которой достигается вероятность правильного обнаружения Рт „ 0.8 . при обеспечении вероятности ложной тревоги Р1т „ 0.2. (а) -обнаружитель на основе реконструкции модели. (Ь) - обнаружитель на основе полосовой фильтрации наблюдаемой последовательности.

Описанные в главе результаты закладывают теоретические основы для разработки радиотехнических методов и устройств оценки состояния сердца, использующих подход к обработке сердечного ритма с позиции реконструкции нелинейных динамических моделей, которые могут быть применены в телекардиологических и других системах радиомониторинга сердца. Кроме того, полученные результаты носят общетеоретический характер и могут быть использованы для решения других практических задач радиотехники, в частности для разработки сверхширокополосных систем связи, радиолокации и др.

Приложения содержат копии титульных листов патентов автора и детальные уравнения модели Ьио-11ис1у (ЬШ) сердечной клетки, на основе которой проведены численные эксперименты главы 3 диссертации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В рамках развиваемого в диссертации радиотехнического направления - разработка для систем телекардиологии радиотехнических методов и устройств on-line оценки и мониторинга состояния сердца на основе обработки интракардиальных сигналов - получены следующие научные результаты:

1. Предложен подход к задаче мониторинга состояния сердца как к радиотехнической задаче наблюдения за волновой средой.

2. Проведено исследование процессов генерации и распространения волн электрического возбуждения в сердце, исследованы сигналы от этих волн, а также разработаны новые подходы к обработке интракардиальных сигналов с целью получения информации о состоянии среды распространения волн возбуждения.

3. Разработан новый метод (защищен патентами ФРГ, Европейского Союза и США, владелец патентов компания Biotronik GmbH & Co. KG) - метод асимметрии интракардиальных сигналов -чувствительный к изменениям направления распространения в сердце волн электрического возбуждения.

4. Обнаружены дрейфы и вариации направления распространения волны электрического возбуждения в сердце и предложена интерпретация их причин: в сердечной ткани in vivo постоянно происходят медленные и быстрые изменения неоднородности, что приводит к изменению направления распространения волны возбуждения. Эти результаты могут быть применены для разработки методов оценки состояния сердца на основе радиомониторинга преломления волн электрического возбуждения.

5. Предложен подход к процессу распространения в сердце волн электрического возбуждения как к процессу распространения волн в эквивалентной среде с дисперсией, для волн возбуждения в сердце введены понятия эквивалентной фазовой и групповой скорости, а для сердечной ткани - понятие эквивалентной дисперсионной зависимости. Разработан новый метод обработки интракардиальных сигналов (защищен патентами ФРГ и Европейского Союза, владелец патентов компания Biotronik GmbH & Co. KG) - метод эквивалентной дисперсии -чувствительный к изменению дисперсионных свойств сердечной ткани.

6. Обнаружены резонансное и нерезонансное распространение электрических волн в сердце и изменения дисперсионных свойств сердечной ткани перед развитием некоторых аритмий. Эти результаты могут быть использованы при разработке методов оценки состояния сердца на основе радиомониторинга дисперсионных свойств сердечной ткани.

7. Предложен новый подход к созданию методов и устройств радиомониторинга устойчивости возбуждения в сердце на основе стимуляции импульсами с малыми шумовыми вариациями периода следования. Показано, что статистические свойства шума в последовательности длительностей потенциала действия сердечной клетки, вызванного шумом в периоде следования импульсов воздействия, существенно различаются в области устойчивого нормального состояния и вблизи точки потери клеткой устойчивости.

8. Исследованы особенности мультистабильности сердечной клетки при воздействии последовательностями импульсов с постоянным и флуктуирующим периодом следования. Получены результаты, которые могут быть использованы при создании радиотехнических методов и устройств для коррекции сердечных аритмий.

9. Исследованы особенности подстройки мгновенных частот дыхания и сердечного ритма к нагрузке. Получены результаты, которые могут быть использованы при разработке для систем телекардиологии методов и устройств радиомониторинга адаптационных свойств сердца. Разработан метод детектирования смены механизмов адаптации сердца к нагрузке на основе обнаруженного качественного изменения подстройки мгновенной фазы (частоты) сердечных циклов.

10. Обнаружен факт ограниченного количества (4 - 5) сценариев подстройки сердечного ритма и частоты дыхания к нагрузке и выдвинута объясняющая их гипотеза. Получены результаты, которые могут быть использованы при разработке радиотехнических методов и устройств для физиологически обусловленного отбора и мониторинга кадров для профессиональной деятельности, связанной с большими и длительными нагрузками. Кроме того, результаты могут быть использованы при разработке радиоэлектронных имплантатов с физиологически обусловленной регуляцией сердечного ритма и радиотехнических систем операционного и послеоперационного контроля.

11. Разработана 1 процедура реконструкции нелинейных динамических систем с непостоянными управляющими параметрами и исследована проблема обнаружения в условиях малых внешних и внутренних шумов малой модуляции параметров нелинейных систем. Показано, что при реконструкции нелинейных динамических систем по неполному набору наблюдаемых -Данных допустимый уровень шума, обеспечивающий приемлемую предсказуемость, становится примерно в 30

40 раз меньше для каждой отсутствующей переменной. Получены результаты, которые могут быть использованы при разработке новых алгоритмов обработки сердечного ритма. Кроме того, результаты имеют значение для других практических задач радиотехники, в частности для разработки сверхширокополосных систем связи и радиолокации.

12. Полученные в работе результаты могут быть использованы для разработки новых радиотехнических методов и устройств, повышающих качество индивидуального мониторинга кардиологических пациентов с помощью современных систем телекардиологии за счет улучшения прогнозирования состояния сердца, обнаружения патологий на ранних стадиях и т.д. Кроме того, результаты имеют существенное значение для других практических задач радиотехники.

Список основных публикаций по теме диссертации

Главы в книгах и монографии

1. Anosov, O.L. A discriminant procedure for the solution of invers problems for nonstationary systems / O.L.Anosov, O.Ya. Butkovskii // In Book: Predictability of Complex Dynamical System, Yu.A.Kravtsov, J.B.Kadtke eds. -Berlin, Heidelberg, Springer-Verlag, 1996. - S. 67 - 77.

2. Anosov, O.L. Strategy and algorithns for dynamical forecasting / O.L.Anosov, O.Ya.Butkovskii, Yu.A. Kravtsov // In Book: Predictability of Complex Dynamical System. Yu.A.Kravtsov, J.B.Kadtke eds. - Berlin, Heidelberg, Springer-Verlag, 1996. - S. 106 - 121.

3. Аносов, O.JI. Реконструкция нелинейных динамических систем с непостоянными параметрами. Монография под. ред. проф. О.Р.Никитина / ОЛ.Аносов, Т.В.Жанина, О.Р.Никитин, А.А.Селиверстов, А.В.Кирюхин // Муром, Мф. В л ГУ, 2009.

Патенты

4. Anosov, О. Vorrichtung zur Charakterisierung des Myokardzustands / O.Anosov, S.Berdyshev, I. Khassanov, B.Hensel, M.Schaldach // Priority date: 21.03.01. Filing date: 21.03.01. Offenlegungs-Nr.: DE 10114724. Publication date: 26.09.02.

5. Anosov, О. Vorrichtung zur Charakterisierung des Myokardzustands / O.Anosov, S. Berdyshev, I. Khassanov, B. Hensel, M. Schaldach // Priority date: 21.03.01. Priority: DE 10114724.4. Filing date: 19.03.02. Patent Application: EP 1245185, Publication date: 02/10/02.

6. Anosov, O. Verfahren zur Erfassung des Myokardzustandes des Herzens sowie eine Messeinrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens / O.Anosov, I.Khassanov // Anmeldenummer: 07020555.4-2319, Anmeldetag:

20.10.2007, Priorität: 18.11.2006 - DE 102006054474.9, Offenlegungs-Nr.: EP 1922993, Veröffentlichungstag: 21.05.2008.

7. Anosov, O. Verfahren zur Erfassung des Myokardzustandes des Herzens sowie eine Messeinrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens / O.Anosov, I. Khassanov // Anmeldenummer: 102006054474.9, Anmeldetag: 18.11.2006, Offenlegungs-Nr.: DE 102006054474, Veröffentlichungstag:

21.05.2008.

8. Anosov, О. Method for detecting the myocardial state of the heart and a measuring apparatus for performing this method / O.Anosov, I.Khassanov // Priority date: 18.11.2006, Priority: DE 102006054474.9, Filing date: 01.11.2007. Filing N. 11/933, 795: Patent Application: US 2008/0119746, Publication date: 22.05.2008.

Статьи в журналах, входящих в список, рекомендованный ВАК

9. Аносов, О.Л. Выявление нестационарных участков при помощи нелинейной модели ' процесса / Аносов О.Л., Бутковский О.Я., Грибков Д.А., Кравцов Ю.А. и Др. // Радиотехника и электроника. - 1995. -N40(2).-С. 255-260.

10. Аносов, О.Л. Пределы предсказуемости для линейных авторегрессионных моделей / О.Л.Аносов, О.Я.Бутковский, Ю.А. Кравцов // Радиотехника и электроника. - 1995. -N40(12). - С. 1866-1873.

11. Аносов, О.Л. Запаздывающие корреляции между шумом и ошибкой прогноза в хаотических системах / О.Л.Аносов, О.Я.Бутковский, Ю.А.Кравцов, Е.Д.Суровяткина и др. // Радиотехника и Электроника. -1996.-N41(9).-С. 1116-1119.

'' 12. Аносов, О.Л. Минимаксная процедура идентификации хаотических систем по наблюдаемой временной последовательности /

0.Л.Аносов, О.Я.Бутковский, Ю.А.Кравцов // Радиотехника и электроника.

- 1997. - N42(3). - С. 313 - 319.

13. Аносов, О.Л. Степень предсказуемости нелинейных авторегрессионных моделей I О.Л.Аносов, О.Я.Бутковский, Ю.А.Кравцов //. Радиотехника и электроника. - 2000. - N45(6). — С. 690 — 697.

14. Anosov, О.L. Nonlinear chaotic system identification from observed time series / O.L.Anosov, O.Ya.Butkovskii, Yu.A.Kravtsov // Math. Mod. and Methods in App. Sciences. - 1997. - N7(1). - S. 49 - 59.

15. Anosov, O. Wave propagation in the atrial myocardium: Dispersion properties in the normal state and before fibrillation / O.Anosov, S.Berdychev,

1.Khassanov, M.Schaldach, B.Hensel // IEEE Trans. Biomed. Eng. - 2002. -N49(12).-S. 1642-1645.

16. Anosov, O. Equivalent Dispersion Dependence - a concept to characterize the cardiac myocardium in the normal state and before fibrillation / O.Anosov, S.Berdychev, I.Khassanov, B.Hensel // Math. Mod. and Methods in App. Sciences. -2003. -N9(13). - S. 1245 - 1259.

17. Anosov, O. Detection threshold of the control parameters modulation in a noisy chaotic map / O.Anosov, B.Hensel, S.Berczynski, Yu.Kravtsov // Int. J of Bif. and Chaos. - 2007. - N17(5). - S. 1661 - 1672.

18. Berczynski, S. Chaotic dynamics reconstruction from noisy data: phenomenon of predictability worsening for incomplete set of observables / S.Berczynski, Yu.A.Kravtsov, O.Anosov // Chaos, Solitons & Fractals. - 2008.

- doi: 10.1016/j.chaos.2008.06.007.

19. Аносов, О. Сердечная клетка как мультистабильная система: отклик на воздействие последовательностями импульсов с постоянным и случайным периодом / О.Аносов, О.Р.Никитин // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2009. - (принято к публикации).

20. Аносов, О. Прогнозирование потери устойчивости состояния сердечной клетки путем воздействия импульсами с малыми шумовыми вариациями периода следования / О.Аносов, О.Р.Никитин // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. - 2009. - N1. — С.44 - 57.

Статьи в журналах и сборниках трудов

21. Аносов, O.JI. Дискриминантные процедуры в статистических и динамических задачах радиофизики / О.Л.Аносов // Диссертация на соискание степени к.-ф. м. н. - Москва, 1996.

22. Anosov, O.L. Predictability of linear and nonlinear autoregressive models / O.L.Anosov, O.Ya.Butkovskii, Yu.A.Kravtsov // Physics of Wave Phenomena (Physics of Vibrations). - 1999. - N7(2). - S. 61 - 74.

23. Аносов, О. Л. Реконструкция динамических систем по хаотической временной последовательности / О.Л.Аносов, О.Я.Бутков-ский, Ю.А.Кравцов //Изв. ВУЗ. Прикладная нелинейная динамика. - 2000, -N8(1).-С. 29-48.

24. Anosov, О. High frequency oscillations of the heart rate during ramp load reflect human anaerobic threshold / O.Anosov, A.Patzak, Yu.Kononovich, P.B.Persson // Eur. J. App. Physiol. - 2000. - N83(4-5). - S. 388-394.

25. Аносов, О.Л. Метод мониторинга изменений паттерна возбуждения в миокарде in vivo / О.Л.Аносов, И.Ш.Хасанов, Б.Хензель,

A.Ш.Ревишвилли, К.В.Давтян, Ф.Г.Рзаев // Вестник аритмологии. - 2007. -N48.-С. 28-34.

26. Berdyshev, S. Topical mathematical problems in electrotherapy of the heart / S.Berdyshev, V.Berdyshev, O.Anosov, l.Khassanov, M.Schaldach // Progr. Biomed. Res. - 1999. -N4(5). - S. 553-557.

27. Аносов, О. Особености поведения сердечного ритма во время физической нагрузки / О.Аносов, А.Пацак, М.Шальдах И Progr. Biomed. Res.-2000.-N5(1).-S. 106-110.

28. Аносов, О.Л. Новый подход к определению состояния миокарда на основе анализа сигналов бифокальных внутрисердечных электрограмм / О.Л.Аносов, С.В.Бердышев, И.Ш.Хасанов, Б.Хензель, М.Шальдах// Progr. Biomed. Res. -2001. -N6(1). - S. 54-62.

29. Anosov, О. Electrical exitation waves in the myocardium: The Equivalent Dispersion Dependence / O.Anosov, S.Berdychev, l.Khassanov,

B.Hensel//Progr. Biomed. Res.-2003.-N8(1).-S. 1-10.

30. Khassanov, I. Equivalent Dispersion Dependence - a new diagnostic algorithm concept for pacemackers / 1.Khassanov, O.Anosov, B.Hensei, S.Petersen // Progr. Biomed. Res. -2004. -N9(1). - S. 11 - 15.

31. Anosov, O.L. Discriminant analysis as applied to revealing of nonstationarity in chaotic systems / O.L.Anosov, O.Ya.Butkovski, Yu.A.Kravtsov et al. // Proc. 2-nd Experimental Chaos Conference. Arlington, VA, USA. October 6-8. - Arlington, 1993. - S. 332 - 334.

32. Anosov, O.L. Discriminant analysis as applied to revealing of nonstationarity in chaotic systems / O.L.Anosov, O.Ya.Butkovski, D.A.Gribkov, Yu.A.Kravtsov et al. // Proc. of the Intern. Conf. on Dynamical System and Chaos, Tokyo, Japan 23 - 27 May 1994. Y.Aizawa, S Saito, K.Shiraiwa eds. -Singapore, New Jersey, London, Hong Kong, World Scientific, 1994. - Vol.2. -S. 370-377.

33. Anosov, O.L. Dynamic equations reconstruction from the observed one-dimensional time series / O.L.Anosov, O.Ya.Butkovski, D.A.Gribkov, Yu.A.Kravtsov, et al. // Proc. of the Intern. Conf. on Dynamical System and Chaos, Tokyo, Japan 23 - 27 May 1994. Y.Aizawa, S Saito, K.Shiraiwa eds. -Singapore, New Jersey, London, Hong Kong, World Scientific, 1994. - Vol.2. -S. 378-381.

34. Anosov, O.L. Predictable nonlinear dynamics: Advances and limitations / O.L.Anosov, O.Ya.Butkovski, Yu.A.Kravtsov, E.D.Surovjatkina // Chaotic, Fractal and Nonlinear Signal Processing. Mystic, July 10-14, 1995. Connecticut, USA. R.A.Katz ed. - Woodbury, New York, ATP Press, 1995. - S. 71-91.

35. Khassanov, 1. Myocardial electrical excitation: Wavelet Equivalent Dispersion Dependence / I.Khassanov, O.Anosov, S.Berdychev, B.Hensei // Proc. of 39th Annual Congress of the German Society for Biomedical Engineering within VDE, 14-17 Sept. 2005, Nuremberg, Germany, Eds. W. Kalender, E.G. Hahn, and A.M. Schulte. - Biomedical Engineering, 2005, Vol.50 (Supp 1.1). -S. 717 -718.

36. Khassanov, I. Equivalent Dispersion Dependence - Arrhythmia markers for implantable devices / I.Khassanov O.Anosov, S.Petersen, B.Hensei // Proc. of 39th Annual Congress of the German Society for Biomedical Engineering within VDE, 14-17 Sept. 2005, Nuremberg, Germany, Eds. W. Kalender, E.G. Hahn, and A.M. Schulte. - Biomedical Engineering, 2005, Vol.50 (Supp l.l).-S. 719-720.

37. Anosov, O.L. Low dimensional model of heart rhythm dynamics as a tool for diagnosing the anaerobic threshold / O.L.Anosov, O.Ya.Butkovskii, Yu.A.Kravtsov, V.Protopopescu, J.Kadtke // Proc. of the Inter. Conf. on Applied Nonlinear Dynamics near the Millenium (ANDM97). San Diego, USA, July 711. - San Diego, 1997. - S. 359 - 365.

38. Anosov, O.L. Retrieval of parameters modulation in noisy chaotic systems from empirical time series / O.L.Anosov, S.Berczynski, B.Hensel, Yu.A.Kravtsov // Selected problems of the mechanical constructions' modal analysis. T.Uhl, ed. -Krak6w, 2004. - S. 7 - 14.

39. Аносов, O.JI. Определение in vivo изменений направления возбуждения в сердечном миокарде на основе одноканальных внутрисердечных электрограмм / O.J1.Аносов, И.Ш.Хасанов, Б.Хензель II И Всероссийский Съезд Аритмологов. Москва, 15 Июня 2007. - Москва, 2007.-С. 53-53.

40. Anosov, О. Monitoring der Erregungsausbreitung auf dem Herzen mit einer einzelnen bipolaren Elektrode / O.Anosov, I.Khassanov, G.Czygan,

B.Hensel // Proc. BMT 2007. 41 Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Biomedizinische Technik (DGBMT) im VDE. 26-29 Sept. 2007, Aachen, Germany. - Biomedizinische Technik, 2007. - Vol.52 (Ergänzungsband.). - S. 73-74.

41. Аносов, O.J1. Метод оценки состояния миокарда на основе анализа интракардиальных электрограмм, измеренных в двух точках сердечной камеры / О.Л.Аносов, С.В.Бердышев, И.Ш.Хасанов, Б.Хензель, М.Шапьдах // Седьмой Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов. Москва, Россия, 27-30 ноября 2001. - Москва, 2001. - С. 65 - 65.

42. Аносов, O.JI. Дисперсионно - волновой подход к определению аритмогенного состояния миокарда / О.Л.Аносов, С.В.Бердышев, И.Ш.Хасанов, Б.Хензель, М.Шапьдах // «Кардиостим - 2002». Санкт-Петербург, 7-9 февраля 2002. - Санкт-Петербург, 2002. - С. 25 - 25.

43. Аносов, О.Л. Диагностика аритмий на основе дисперсионно-волнового описания процесса возбуждения миокарда / О.Л.Аносов,

C.В.Бердышев, И.Ш.Хасанов, Б.Хензель // Восьмой Всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов. Москва, Россия, 18-22 ноября 2002. -Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. - 2002. - N11. - С. 101 -

101.

44. Anosov, О. Spectral analysis of heart rate variability reveals sympathetic modulation of vagal activity to the heart / O.Anosov, A.Patzak, P.B.Persson // Joint Congress of the German and Scandinavian Physiological Societies. Hamburg, Germany, March 8-11, 1998. - Hamburg, 1998. - S. 112 — 112.

45. Anosov, O. Dynamic changes in cardiorespiratory rhythms during transition from aerobic to anaerobic work / O.Anosov, A.Patzak, Y.A.Kravtsov, O.Y.Butkovskii, P.B.Persson // The 78th Congress of the German Physiological Society. Bonn, Germany, 14-44. 17 March, 1999.-Bonn, 1999.-S. 74-74.

Подписано в печать 17.08.09.

Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,86. Тираж 120 экз. Заказ Издательство Владимирского государственного университета 600000, г. Владимир, ул. Горького, 87

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОЦЕНКА И МОНИТОРИНГ СОСТОЯНИЯ СЕРДЦА КАК РАДИОТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ВОЛНОВОЙ СРЕДОЙ.

1.1. Сердце как объект радиомониторинга.

1.2. Электрические процессы в сердце: возбуждение и распространение волн электрического возбуждения в нормальном сердце. Нарушения нормального распространения волн возбуждения.

1.3. Интракардиальные электрические сигналы: формирование, измерение и переносимая информация.

1.4. Радиотехнические системы измерения, передачи и обработки интракардиальных сигналов: современное состояние и тенденции развития.

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 1.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ МОНИТОРИНГА НЕОДНОРОДНОСТИ СЕРДЕЧНОЙ ТКАНИ НА ОСНОВЕ ОБРАБОТКИ ФОРМЫ ИНТРАКАРДИАЛЬНЫХ

СИГНАЛОВ.

2.1. Метод асимметрии интракардиальных сигналов - метод радиомониторинга по форме интракардиальных сигналов преломления волн возбуждения на неоднородностях сердечной ткани.

2.1.1. Описание метода асимметрии интракардиальных сигналов.

2.1.2. Экспериментальная проверка эффективности метода асимметрии интракардиальных сигналов.

2.1.3. Область применимости метода асимметрии интракардиальных сигналов в задачах радиомониторинга сердца.

2.1.4. Результаты экспериментов по длительному радиомониторингу преломления волн возбуждения в сердечной ткани методом асимметрии интракардиальных сигналов. Новые явления, обнаруженные в сердце человека.

Сердце, являясь одной из основных систем жизнеобеспечения человека, на протяжении долгого времени привлекает внимание специалистов из различных областей знаний: биологии, медицины, биофизики и радиотехники. Это вызвано безусловной важностью решения общечеловеческих и социальных проблем, связанных с заболеванием сердца. Несмотря на огромные достижения в диагностике и лечении, сердечные заболевания остаются ведущей причиной смертности в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на долю сердечнососудистых заболеваний приходится 30 процентов смертей в мире. В США ежегодно от сердечных недугов умирает почти 700000 человек. В 2006 году, по оценке Американской кардиологической ассоциации, сердечные заболевания обошлись американцам более чем в 258 млрд. долларов. Около 2000 человек ежечасно в мире погибают от жизнеутрожающих сердечных аритмий, применительно к России - это 200 тысяч случаев внезапной смерти каждый год.

Одним из основных свойств сердца, на котором базируется большая часть направлений диагностики и лечении, является его электрическая активность. Электрокардиография, электрофизиологические исследования и электротерапия, особенно с использованием имплантируемых радиоэлектронных устройств для электростимуляции (ЭКС) и кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД), являются в настоящее время широко применяемыми и активно развивающимися направлениями в современной кардиологии. Современные имплантируемые кардиологические приборы представляют собой сложные миниатюрные радиотехнические устройства, разработка и развитие которых невозможны без достижений современной электроники и радиотехники.

Впервые радиоэлектронный ЭКС (производство фирмы Siemens -Elema) был имплантирован пациенту в 1958 году совместно шведскими инженером R. Elmquist и хирургом A. Senning в Стокгольме [1]. Первый в СССР постоянный имплантируемый электрокардиостимулятор ЭКС -2, разработанный A.A. Рихтером и В.Е. Бельговым в КБ точного машиностроения (1960), впервые был имплантирован больному академиком А.Н. Бакулевым (1961). Это были довольно простые радиотехнические устройства, которые могли только искусственно активизировать работу сердца без учета его физиологических потребностей.

Новый качественный скачок имплантируемые радиотехнические приборы для кардиологии получили с достижениями радиотехники и электроники в 70-е годы, особенно с появлением технологии создания специализированных сверхбольших интегральных микросхем (СБИС). В то же время в электротерапии появились и первые ИКД. Концепцию первого ИКД предложили в 1970 году после смерти своего коллеги от внезапной сердечной аритмии Michel Mirowski и Morton Mower. В России в это же время в Томске под руководством академика В.В. Пекарского была разработана и испытана на собаках одна из первых радиотехнических моделей ИКД — ИКАР - 1, однако в дальнейшем исследования были свёрнуты. Первая успешная имплантация ИКД была выполнена в 1980 году в Балтиморе в Johns Hopkins Hospital [2], а первые имплантации ИКД в России выполнены в начале 2000 года.

В начале 90-х годов был проведен ряд многоцентровых исследований (MADIT, CASH, CID S, AVID), касающихся лечения сердечных аритмий, которые показали, что имплантируемые радиотехнические устройства ИКД не имеют конкурентов среди современных медицинских технологий по эффективности лечения сердечных жизнеугрожающих аритмий. Поэтому с 1993 года ежегодно увеличивается количество имплантаций ИКД, и по прогнозам экспертов Американской Сердечной Ассоциации (American Heart Association, AHA) к 2020 году число имплантаций радиотехнических устройств ИКД и ЭКС будет примерно одинаковым [3-6].

Следующий качественно новый этап развития лечения с использованием радиотехнических имплантируемых приборов для кардиологии связан с широким распространением в современном мире систем связи и телекоммуникаций, особенно с развитием глобальных систем мобильной связи и всемирной сети Интернет. С начала 2000-ных годов активно развивается и приобретает все большее значение новое направление в кардиологии - интракардиальная телекардиология [7 -16].

Интракардиальная телекардиология это медико - техническое направление удаленного мониторинга за состоянием кардиологических больных посредством радиотехнических имплантируемых приборов, передающих техническую и медицинскую информацию через системы связи.

Историческим началом телекардиологии можно считать 1905 год, когда Willem Einthoven опубликовал в журнале "Archives International Physiology" статью "Le Télécardiogramme", которая впервые была посвящена "телеметрической" передаче сигналов сердца. В ней речь шла об одноканальной электрокардиограмме, которая была передана по телеграфной линии. Современная телекардиология включает в себя системы и методы от простых, таких как регулярные телефонные передачи измеренных параметров (например, вес и кровяное давление), до радиотехнических систем интракардиальной телекардиологии, таких как система радиомониторинга Home Monitoring® компании Biotronik GmbH & Co. KG, анонсированная компанией в 2000 году и успешно развиваемая в настоящее время. Радиотехнические системы интракардиальной телекардиологии реализуют передачу через глобальные системы мобильной связи сердечных параметров и сигналов, измеряемых у кардиологических больных непосредственно в сердце в обыденной жизни (in vivo) с помощью радиотехнических имплантируемых устройств. Такие системы позволяют специалистам дистанционно следить как за техническими параметрами имплантированных приборов, так и оптимизировать лечение пациентов в режиме on-line на всей территории земного шара, охваченной сетями мобильной связи. Широкое внедрение в практику радиотехнических систем интракардиальной телекардиологии существенно повышает качество лечения кардиологических больных, одновременно снижая расходы на лечение (по данным Канадского агентства по лекарствам и медицинским технологиям на декабрь 2008 до 60%). Кроме того, все более расширяющееся в мире использование технологий интракардиальной телекардиологии, предоставляя специалистам объективную, долговременную информацию об электрических процессах, происходящих в сердце пациентов in vivo, открывает уникальные, ранее не доступные возможности для исследований и разработки новых радиотехнических методов и устройств для диагностики и лечения пациентов.

Большое значение в становлении направления и решении возникающих задач имеют работы российских ученых Григорьева А.И., Миронова С.П., БокерияЛ.А., Гуляева Ю.В., Никитова С.А., Анциперова В.Е., Ревишвилли А.Ш., СыркинаА.Л., Гапонова-Грехова A.B., Иваницкого Г.Р., Кринского В.И., Романовского Ю.М., Кравцова Ю.А., Анищенко B.C., Титомира Л.И., Баевского P.M., Панфилова А., БикташеваВ. и др. и зарубежных ученых Schaldach М., SackS., Bauer W., Neriich М., Sanders J., WoottonR., Pedersen S.,

BashshurR., GlassL, MackeyM, Kaplan D, Rudy Y, Jalife J., Guevara M., Malik M., Goldberger A., Kurths Yu. и др.

До последнего времени круг задач, связанных с сердцем, которые охватывала радиотехника, ограничивался традиционно разработкой электронных схем и устройств для нужд медицины. Внедрение в практику и развитие радиотехнических систем интракардиальной телекардиологии позволяет существенно расширить применения радиотехнических методов и подходов в этой области, не ограничиваясь частными техническими решениями, а подойдя к общей проблеме мониторинга состояния сердца как к задаче радиотехнического наблюдения за волновой средой.

Физической основой интракардиальной телекардиологии является измерение, передача и последующий анализ электрических сигналов, наводящихся на измерительных электродах вследствие распространения в сердце электрических волн. Задача диагностики и мониторинга сердца в этом случае есть задача оценки параметров среды, в которой эти волны распространяются, и наблюдения за их изменением посредством обработки измеренных электрических сигналов, т.е. задача радиотехнического наблюдения за волновой средой. С этой позиции интракардиальная телекардиология может рассматриваться как раздел радиотехники, задачами которого являются исследование процессов распространения электрических волн в сердечной ткани, разработка радиотехнических методов и устройств для измерения сигналов от этих волн, электронных систем передачи сигналов и методов обработки этих сигналов с целью получения информации о параметрах среды. Имеют место как пассивный подход к проблеме, когда радиотехническими методами проводится пассивное наблюдение за электрической волной в сердце, вызванной естественными физиологическими источниками возбуждения (естественное возбуждение), так и активный подход, когда возбуждение вызывается с помощью искусственного источника (электрическая стимуляция). Оба подхода реализуются в медицинской практике, однако активный подход имеет существенные ограничения, связанные с особенностью сердца как объекта исследования -исследовать, но гарантированно не мешать выполнению сердцем своей функции жизнеобеспечения организма.

В диссертации развивается общий подход к задаче мониторинга и оценки состояния сердца как к задаче наблюдения за волновой средой, с позиции радиотехники исследуются процессы возбуждения и распространения в сердце электрических волн возбуждения и процессы адаптации сердца к нагрузке, а также разрабатываются новые принципы создания радиотехнических методов и устройств мониторинга и оценки состояния сердца для телекардиологии.

Целью диссертации явилась разработка радиотехнических методов оценки и мониторинга состояния сердца по интракардиальным сигналам на основе подхода к проблеме как к радиотехнической проблеме наблюдения за волновой средой.

Основные направления исследования:

1. Разработка общего подхода к задаче мониторинга и оценки состояния сердца как к задаче наблюдения за волновой средой и определение основных направлений разработки алгоритмических и технических средств решения задачи.

2. Разработка радиотехнических методов мониторинга состояния сердца, на основе обработки электрических сигналов, измеряемых радиотехническими устройствами современной телекардиологии и базирующихся на радиотехнической интерпретации процессов распространения волн электрического возбуждения в неоднородной сердечной ткани.

3. Создание основ для разработки методов радиомониторинга и прогнозирования потери в сердце устойчивости электрического возбуждения на основе радиотехнической интерпретации особенностей реакции сердечной клетки на воздействие внешними электрическими импульсами с постоянными и случайными интервалами следования.

4. Разработка основ для создания радиотехнических методов и устройств мониторинга адаптационных свойств сердца, базирующихся на радиотехнической интерпретации особенности подстройки мгновенной частоты и фазы длительности сердечных циклов к нагрузке.

5. Разработка теоретических основ для создания методов радиомониторинга состояния сердца на базе анализа последовательности сердечных интервалов с позиции реконструкции нелинейных динамических систем.

Исследования проводились как теоретически, так и на основе данных численных, лабораторных и натурных экспериментов. Экспериментальные данные были получены в ходе физиологических и клинических исследований с использованием современных радиотехнических имплантируемых устройств телекардиологии, промышленных медицинских систем кардиодиагностики и мониторинга, а также лабораторных измерительных систем.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Анализ и интерпретация с позиции радиотехники процесса распространения в сердечной ткани волны электрического возбуждения и волновых явлений, проявляющихся на неоднородностях сердечной ткани.

2. Анализ процесса наведения интракардиальных сигналов на измерительных электродах имплантируемых устройств.

3. Разработка радиотехнических методов оценки состояния сердца на основе обработки формы интракардиальных сигналов.

4. Анализ и радиотехническая интерпретация реакции сердечной клетки на воздействие электрическими импульсами с постоянным и флуктуирующим периодом следования с целью создания основ для новых методов, позволяющих дополнить системы телекардиологии возможностью мониторинга устойчивости возбуждения в сердце.

5. Анализ и интерпретация с позиции радиотехники процессов подстройки длительности сердечных циклов и частоты дыхания к стационарной и возрастающей нагрузке с целью создания основ для новых методов мониторинга адаптационных свойств сердца.

6. Исследование проблемы реконструкции по наблюдаемым данным нелинейных динамических систем с изменяющимися управляющими параметрами с целью создания теоретических основ для новых методов оценки состояния сердца, базирующихся на динамике сердечного ритма.

Научная новизна результатов, полученных в диссертации, заключается в следующем:

1. Предложен подход к задаче телекардиологического мониторинга как к задаче наблюдения за волновой средой с помощью радиотехнических средств, что делает возможным по-новому подойти к обработке интракардиальных сигналов и дополнить системы телекардиологии возможностью мониторинга неоднородности сердечной ткани.

2. Разработан метод асимметрии интракардиальных сигналов, чувствительный к изменению направления распространения волн возбуждения в сердце; обнаружены дрейфы и вариации направления распространения волны электрического возбуждения.

3. Предложен новый подход к процессу распространения в сердце волны электрического возбуждения как к процессу распространения волны в эквивалентной среде с дисперсией; разработан метод эквивалентной дисперсии, чувствительный к изменению свойств сердечной ткани; обнаружены резонансное и нерезонансное распространение волн возбуждения и выявлены случаи изменения свойств сердечной ткани перед развитием в сердце некоторых аритмий.

4. Предложено использовать для радиомониторинга устойчивости волн электрического возбуждения в сердце малые шумовые вариации интервалов следования импульсов воздействия; исследованы особенности мультистабильности сердечной клетки при воздействии импульсными последовательностями с постоянным и флуктуирующим периодом следования.

5. Обнаружено качественное изменение подстройки мгновенных частот дыхания и высокочастотной компоненты сердечных циклов при смене механизмов адаптации сердца; установлены возможные сценарии подстройки мгновенных частот дыхания и высокочастотной компоненты сердечных циклов к линейно нарастающей нагрузке и выдвинута объясняющая их гипотеза; разработан новый метод детектирования смены механизмов адаптации сердца к нагрузке.

6. Разработаны теоретические основы для создания радиотехнических методов оценки состояния сердца на основе обработки сердечного ритма с позиции реконструкции нелинейных динамических моделей с изменяющимися управляющими параметрами; показано, что метод реконструкции позволяет свести задачу обнаружения малой модуляции управляющих параметров нелинейных динамических систем в условиях малых внутренних и внешних шумов к классической задаче обнаружения сигналов в аддитивном шуме; показано, что основная причина ухудшения предсказуемости динамики нелинейных систем по неполному набору данных связана с дополнительным шумом дифференцирования, возникающим в рамках процедуры реконструкции.

Практическая значимость работы:

Разработанные радиотехнические подходы, алгоритмы и методы были изначально нацелены на применение в практических устройствах и системах медицинской диагностики, а также в радиоэлектронных устройствах и системах современной интракардиальной телекардиологии. Разработанные методы и алгоритмы получены в результате анализа технологий, применяемых в современной медицинской технике, и прошли тестирование на реальных сигналах, доступных для измерения современными медицинскими приборами. Результаты проверки показали практическую ценность полученных радиотехнических решений для задач мониторинга и диагностики пациентов с сердечными заболеваниями и продемонстрировали практическую значимость и реализуемость разработанных радиотехнических методов и алгоритмов для современных систем кардиодиагностики, имплантируемых радиоэлектронных устройств и радиотехнических систем телекардиологии. Кроме того, разработанные подходы, методы и результаты имеют практическую значимость и для некоторых других областей науки и техники, в частности для теории анализа биомедицинских сигналов, теории исследования общей и спортивной физиологии человека радиотехническими методами, теории активных сред и разработки сверхширокополосных систем радиотехники. Признание практической ценности результатов работы также подтверждается международными патентами (2 патента ФРГ, 2 патента Европейского Союза и 1 патент США), полученными на представленные в диссертации методы обработки интракардиальных сигналов компанией Biotronik GmbH & Co. KG. Конкретно практическая значимость работы заключается в следующем:

Во-первых, разработанные методы асимметрии интракардиальных сигналов и эквивалентной дисперсии могут быть использованы для создания радиотехнических методов и устройств оценки состояния неоднородности сердечной ткани, что позволило бы дополнить системы телекардиологии новыми возможностями.

Во-вторых, обнаруженные новые явления, происходящие в сердце, такие, как дрейфы и вариабельность направления распространения волн электрического возбуждения, резонансное и нерезонансное взаимодействие волн возбуждения с сердечной тканью, а также предложенная их интерпретация закладывают основу для нового направления мониторинга состояния сердца — радиомониторинг неоднородности сердечной ткани — что может повысить информативность систем телекардиологии.

В-третьих, результаты исследования отклика сердечной клетки на воздействие импульсами с малыми шумовыми вариациями в интервалах следования и результаты исследования мультистабильности сердечной клетки могут быть использованы для разработки новых методов радиомониторинга и прогнозирования устойчивости волн возбуждения в сердце, а также служить базой для создания радиотехнических методов и приборов коррекции сердечных аритмий.

В-четвертых, результаты исследования подстройки мгновенных частоты и фазы сердечного ритма к нагрузке могут быть использованы для создания новых методов радиомониторинга адаптационных свойств сердца, а также при разработке имплантатов с физиологически обусловленной регуляцией сердечного ритма, радиоэлектронных систем операционного и послеоперационного контроля и приборов для спортивной медицины.

В-пятых, выявленные возможные сценарии подстройки сердечного ритма и частоты дыхания к нагрузке и обнаруженный факт их ограниченного количества (4 - 5) могут быть использованы для разработки радиотехнических методов и устройств физиологически обусловленного подбора и мониторинга кадров для деятельности, связанной с большими и длительными нагрузками.

В-шестых, результаты исследования проблемы реконструкции нелинейных динамических систем с переменными управляющими параметрами, проблемы реконструкции систем с хаосом по неполному набору данных и результаты исследования задачи обнаружения модуляции управляющих параметров в условиях шумов могут быть использованы при разработке алгоритмов обработки сердечного ритма, а также имеют значение для других практических задач радиотехники, в частности для задач сверхширокополосной связи и радиолокации.

Разработанные в диссертации методы могут дополнить современные системы телекардиологии новыми возможностями и тем самым улучшить качество контроля состояния кардиологических больных.

В диссертацию включены результаты, полученные автором в рамках проектов, выполненных при поддержке научных грантов Министерства Образования и Науки Российской Федерации (1996), Европейской Ассоциации INTAS (1996), немецкого научного фонда Alexander von Humboldt Stiftung (1997- 1999) и проектов компании Biotronik GmbH & Co. KG (2000 - 2008).

Личный вклад автора заключается в выборе направления исследований, в постановке и решении основных задач диссертации. Разработка новых подходов, методов и алгоритмов обработки сигналов, принципов интерпретации результатов, численные эксперименты и решения, а также обнаружение новых явлений и определение областей возможного практического применения полученных результатов тоже принадлежат автору. Существенную поддержку развиваемого в диссертации научного направления оказывал научный консультант д. т. н., профессор O.P. Никитин.

Работы по анализу интракардиальных сигналов, измеряемых имплантируемыми радиоэлектронными устройствами телекардиологии, выполнены при поддержке и с использованием экспериментальных данных компании Biotronik GmbH & Co. KG. Исследования системы сердечной регуляции при нагрузке были проведены при консультативной и экспериментальной поддержке профессора П. Персона и профессора А. Патцака (Prof. Р. Persson, Prof. A. Patzak, Johannes - Müller - Institut für Physiologie, Humboldt Universität zu Berlin, Germany). В постановке задачи по исследованию отклика сердечной клетки на воздействие импульсными последовательностями на начальном этапе принимала участие д. ф.-м. н. Е.Д. Суровяткина (Институт Космических Исследований, РАН), а численные эксперименты проводились с использованием компьютерной реализации модели сердечной клетки, предоставленной профессором А. Панфиловым (Prof. A. Panfilov, Department of Theoretical Biology, Utrecht University, The Netherlands). Постановочная и теоретическая часть исследований нелинейных динамических систем с непостоянными управляющими параметрами была выполнена совместно с профессором Ю.А. Кравцовым (Prof. Yu.A. Kravtsov, Maritime University of Szczecin, Poland) и профессором С. Бержинским (Prof. S. Berczynski, Szczecin University of Technology, Poland).

Достоверность научных выводов подтверждается согласованностью теоретических результатов с результатами численных и натурных экспериментов.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Подход к задаче мониторинга состояния сердца как к радиотехнической задаче наблюдения за волновой средой.

2. Метод асимметрии интракардиальных сигналов как метод обработки сигналов для радиомониторинга преломления волн электрического возбуждения в сердечной ткани.

3. Метод эквивалентной дисперсии как радиотехнический метод оценки неоднородности сердечной ткани.

4. Результаты исследования воздействия на сердечную клетку последовательностей импульсов с постоянным и флуктуирующим периодом следования.

5. Подход к проблеме прогнозирования потери в сердце устойчивости электрического возбуждения на основе стимуляции импульсами с малыми шумовыми вариациями периода следования.

6. Результаты исследования подстройки сердечного ритма к нагрузке и метод обнаружения смены механизмов адаптации сердца по мгновенной фазе (мгновенной частоте) высокочастотной составляющей вариабельности сердечных циклов.

7. Результаты исследования проблемы обнаружения в условиях малых шумов модуляции управляющих параметров нелинейных динамических систем, проблемы реконструкции в условиях шумов нелинейных динамических систем по неполному набору наблюдаемых данных и процедура реконструкции нелинейных динамических систем с изменяющимися управляющими параметрами.

Эти положения могут быть использованы при разработке новых радиотехнических методов и устройств для систем мониторинга, диагностики и прогнозирования состояния сердца. В своей совокупности результаты могут быть положены в основу нового направления радиотехники - разработка для систем удаленного кардиомониторинга методов и устройств on-line оценки состояния сердца на основе обработки интракардиальных сигналов.

Апробация работы. Результаты, включенные в диссертацию, докладывались и обсуждались на следующих конференциях:

• 2nd Experimental Chaos Conference, Arlington, VA, USA (1993);

• International Conference on Dynamical System and Chaos, Tokyo, Japan (1994);

• International Conference "Chaotic, Fractal and Nonlinear Signal Processing". Mystic, Connecticut, USA (1995);

• International Conference on Applied Nonlinear Dynamics near the Millenium (ANDM97). San Diego, USA (1997);

• Международная конференция "Аппроксимация функций и операторов", посвященная 80-летнему юбилею С.Б.Стечкина, Екатеринбург, Россия (2000);

• 39th Annual Congress of the German Society for Biomedical Engineering within VDE, Nuremberg, Germany (2005);

• 41 Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft fur Biomedizinische Technik (DGBMT) im VDE, Aachen, Germany (2007);

• IX Polish School "Selected problems of the mechanical constructions' modal analysis", Krakow, Poland, (2004);

• Joint Congress of the German and Scandinavian Physiological Societies, Hamburg, Germany (1998);

• The 78th Congress of the German Physiological Society, Bonn, Germany, (1999);

• Конференция "Кардиостим - 2002", Санкт-Петербург, Россия (2002);

• II Всероссийский Съезд Аритмологов, Москва, Россия (2007).

Патенты и публикации. Основные результаты работы защищены 2 патентами ФРГ, 2 патентами Европейского Союза, 1 патентом США. По теме диссертации опубликованы 1 монография, 2 главы в книге, 37 научных статей, докладов и тезисов докладов, которые отмечены звездочкой (*) в списке литературы. Из них 12 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения и 2 приложений. Основная часть диссертации содержит 273 страницы машинописного текста, в том числе 87 рисунков и 1 таблицу. Каждая часть заканчивается формулировкой основных результатов. Библиография включает 259 наименований.

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 5.

В главе 5 с целью разработки теоретических основ для создания методов радиомониторинга состояния сердца, использующих подход к обработке сердечного ритма с позиции реконструкции нелинейных динамических моделей, автором исследована общая радиотехническая проблема реконструкции по наблюдаемым временным рядам нелинейных динамических систем с постоянными и непостоянными управляющими параметрами.

Конкретные выводы из изложенного в главе материала заключаются в следующем:

• Применительно к разработке методов радиомониторинга сердца предложен подход к решению общей проблемы теоретической радиотехники - проблемы реконструкции нелинейных динамических моделей с непостоянными управляющими параметрами — с позиции дискриминантного анализа. Разработана процедура, позволяющая по временным рядам реконструировать и параметризовать нелинейные динамические системы. Эффективность процедуры подтверждена результатами численных экспериментов на логистическом отображении с постоянным управляющим параметром, а также с управляющими параметрами, изменяющимися плавно, периодически и скачкообразно.

• В рамках развития для систем телекардиологии методов обнаружения изменения параметров в системе сердечной регуляции аналитически исследована проблема теоретической радиотехники -обнаружение малой модуляции управляющих параметров нелинейных динамических систем по наблюдаемым данным в условиях внутренних и внешних шумов. Подробно изучена задача обнаружения малой модуляции управляющих параметров нелинейных отображений. Показано, что метод реконструкции модели в случае малых шумов позволяет свести задачу к классической задаче обнаружения сигналов в аддитивном шуме.

• Для случая малой гармонической модуляции управляющего параметра логистического отображения получены аналитические оценки пороговой амплитуды обнаружения для обнаружителей на основе одношаговой процедуры реконструкции, реконструкции методом наименьших квадратов на всей выборке и в скользящем окне. Показано, что обнаружители на основе реконструкции моделей имеют существенно лучшие рабочие характеристики по сравнению с обнаружителем на основе полосовой фильтрации наблюдаемой последовательности. Правильность аналитических оценок подтверждается результатами численного моделирования.

• Применительно к разработке методов радиомониторинга и оценки состояния сердца на основе обработки сердечных ритмов аналитически исследована проблема теоретической радиотехники — реконструкции в условиях шумов нелинейных динамических систем по неполному набору наблюдаемых данных. Показано, что основная причина ухудшения предсказуемости динамики в этом случае связана с дополнительным шумом дифференцирования, возникающим в рамках процедуры реконструкции. На примере динамической системы третьего порядка с квадратичной нелинейностью показано, что допустимый уровень шума, обеспечивающий приемлемую предсказуемость, становится примерно в 30 40 раз меньше для каждой отсутствующей переменной. Аналитические результаты подтверждены результатами численных экспериментов.

• Полученные результаты закладывают теоретические основы для разработки новых методов и устройств радиомониторинга и оценки состояния сердца на основе обработки сердечного ритма с позиции реконструкции нелинейных динамических моделей. Кроме того, результаты исследований носят общетеоретический характер и могут быть использованы для решения других практических задач радиотехники, в частности для разработки сверхширокополосных систем связи, радиолокации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В рамках развиваемого в диссертации радиотехнического направления - разработка для систем телекардиологии радиотехнических методов и устройств on-line оценки и мониторинга состояния сердца на основе обработки интракардиальных сигналов — получены следующие научные результаты:

1. Предложен и развит подход к задаче мониторинга и оценки состояния сердца как к радиотехнической задаче наблюдения за волновой средой. С позиции предложенного подхода проведено исследование процессов генерации и распространения волн электрического возбуждения в сердце, исследованы сигналы от этих волн, а также разработаны новые подходы к обработке интракардиальных сигналов с целью получения информации о состоянии среды распространения волн возбуждения. Определены три основных направления разработки радиотехнических методов мониторинга и оценки состояния сердца телекардиологическими системами: (1) - выделение информации о текущем состоянии волновой среды (сердечной ткани) посредством обработки формы интракардиальных сигналов, (2) — контроль стабильности электрического возбуждения в сердце и (3) - анализ динамики длительности сердечных интервалов с целью получения опосредованной информации о текущем состоянии сердца через адаптационную реакцию системы сердечной рефляции.

На основе подхода к задаче мониторинга и оценки состояния сердца как к радиотехнической задаче наблюдения за волновой средой разработан и запатентован (патенты ФРГ, Европейского Союза и США, патентодержатель компания Biotronik GmbH & Co. KG) новый метод радиомониторинга преломления волн электрического возбуждения в сердечной ткани, основанный на обработке одноканальных интракардиальных сигналов, измеряемых радиоэлектронными имплантатами систем телекардиологии — метод асимметрии интракардиальных сигналов.

На основе реальных данных лабораторных и клинических экспериментов показано, что метод асимметрии интракардиальных сигналов может быть применен для решения ряда задач радиомониторинга, стоящих перед системами телекардиологии, в том числе: контроль эффективности стимуляции, устойчивости распространения возбуждения и действия медикаментов; детектирование экстрасистол и эктопических возбуждений; мониторинг ишемии и сердечной недостаточности.

С помощью метода асимметрии интракардиальных сигналов были обнаружены новые явления, происходящие in vivo в сердце человека — дрейфы и вариации направления распространения волны возбуждения — и предложена интерпретация их причин: в сердечной ткани in vivo постоянно происходят медленные и быстрые изменения неоднородности, что приводит к изменению направления распространения волны возбуждения.

В рамках исследования задачи мониторинга и оценки состояния сердца как радиотехнической задачи наблюдения за волновой средой развит новый подход к процессу распространения в сердце волны электрического возбуждения как к процессу распространения волны в эквивалентной среде с дисперсией. Это позволило ввести для волн электрического возбуждения в сердце понятия эквивалентной фазовой и групповой скорости, а для сердечной ткани - понятие эквивалентной дисперсионной зависимости.

Разработан и запатентован (патенты ФРГ и Европейского Союза, патентодержатель компания Biotronik GmbH & Co. KG) новый метод радиомониторинга дисперсионных свойств сердечной ткани, основанный на сравнительной обработке двух интракардиальных сигналов, измеряемых радиоэлектронными имплантатами систем телекардиологии — метод эквивалентной дисперсии.

С помощью метода эквивалентной дисперсии были обнаружены резонансное и нерезонансное распространение волн возбуждения в сердечной ткани, зарегистрированы случаи изменения дисперсионных свойств сердечной ткани за несколько часов до начала в сердце некоторых аритмий и выдвинута гипотеза, что такому нарушению сердечного ритма может предшествовать нарушение в сердце резонансного взаимодействия волны электрического возбуждения со средой распространения.

Обнаруженные новые явления, происходящие в сердце, и предложенная их интерпретация закладывают основу для нового направления мониторинга состояния сердца — радиомониторинг неоднородности сердечной ткани — что может повысить информативность .системтелекардиологии и . дополнить „их новыми возможностями. Это новое направление радиомониторинга может быть реализовано путем внедрения в современные системы телекардиологии радиотехнических устройств и алгоритмов, базирующихся на разработанных в диссертации методах обработки интракардиальных сигналов.

2. Разработаны основы для создания новых методов радиомониторинга и прогнозирования потери в сердце устойчивости электрического возбуждения.

Путем численного моделирования проведено исследование реакции сердечной клетки на воздействие внешними электрическими импульсами с постоянными и случайными интервалами следования.

Показано, что сердечная клетка обладает свойством мультистабильности, и исследованы особенности проявления мультистабильности сердечной клетки при воздействии импульсными последовательностями с постоянным и флуктуирующим периодом.

Показано, что конечное состояние сердечной клетки при постоянном периоде следования импульсов воздействия зависит от состояния клетки до начала воздействия, для частного случая получена оценка бассейнов притяжения конечных состояний клетки.

Выявлено, что количество и тип состояний, в которых сердечная клетка может находиться при шуме в периоде следования импульсов воздействия, а также вероятность нахождения клетки в том или ином состоянии, зависят от уровня шума.

Показано, что статистические свойства шума в последовательности длительностей потенциала действия сердечной клетки, вызванного шумом в периоде следования импульсов воздействия, существенно различаются в области устойчивого нормального состояния и вблизи точки потери клеткой устойчивости.

Предложен новый подход к.проблеме прогнозирования потери в сердце устойчивости электрического возбуждения — анализ статистических свойств возбуждения в сердце при стимуляции импульсами с малыми шумовыми вариациями периода следования.

Полученные результаты исследования реакции сердечной клетки на воздействие внешними электрическими импульсами с постоянными и случайными интервалами следования могут быть положены в основу создания для систем телекардиологии новых методов и устройств радиомониторинга и прогнозирования устойчивости волн возбуждения в сердце. Кроме того, результаты исследования могут быть использованы при создании устройств коррекции сердечных аритмий.

3. Разработаны основы для создания новых методов радиомониторинга и оценки адаптационных свойств сердца на базисе обработки сердечного ритма.

Проведено исследование особенностей подстройки длительности сердечных циклов в условиях линейно нарастающей и статической нагрузки.

На основе обработки экспериментальных данных показано, что базовые линии мгновенной фазы и мгновенной частоты высокочастотной компоненты длительности сердечных циклов строго следуют мгновенной фазе и мгновенной частоте дыхания и предложено использовать это явление для разработки новых методов радиомониторинга дыхания по динамике сердечных циклов.

В ходе клинических экспериментов обнаружены новые явления качественного изменения поведения базовой линии мгновенных фазы и частоты дыхания, а также мгновенных фазы и частоты высокочастотной компоненты сердечных циклов при смене механизмов адаптации организма к нагрузке.

Разработан метод детектирования смены механизмов адаптации сердца к нагрузке по мгновенной фазе (мгновенной. частоте). высокочастотной составляющей сердечных циклов, который может быть использован в современных телекардиологических системах радиомониторинга, так как не требует газового анализа дыхания, обычно проводимого для этой цели на практике, а базируется на анализе длительности сердечных циклов, традиционно измеряемых этими системами.

По результатам обработки данных клинических экспериментов обнаружено, что при линейно нарастающей нагрузке подстройка мгновенной частоты дыхания и мгновенной частоты высокочастотной компоненты сердечных циклов может происходить по небольшому (4 -5) количеству качественно различных сценариев.

На основе радиотехнической интерпретации полученных результатов выдвинута гипотеза, что система регуляции сердечной деятельности у человека является нелинейной системой с катастрофой типа «сборка» в области смены механизмов адаптации (анаэробного перехода). В рамках выдвинутой гипотезы находят объяснение обнаруженные сценарии подстройки к нагрузке мгновенной частоты сердечных циклов и мгновенной частоты дыхания, а также разъясняются противоречия некоторых результатов, опубликованных в литературе.

Полученные результаты исследования подстройки к нагрузке сердечного цикла и их радиотехническая интерпретация закладывают основы для разработки новых методов и устройств радиомониторинга и оценки адаптационных свойств сердца. Кроме того, результаты исследования могут быть использованы при создании радиоэлектронных имплантатов с физиологически обусловленной регуляцией сердечного ритма, радиотехнических систем объективного мониторинга состояния пациентов в реанимационных отделениях клиник и для разработки радиотехнических методов и устройств физиологически обусловленного отбора и мониторинга кадров для профессиональной - деятельности, связанной с большими и длительными нагрузками.

4. Разработаны теоретические основы для создания методов радиомониторинга состояния сердца, использующих подход к обработке сердечного ритма с позиции реконструкции нелинейных динамических моделей.

Применительно к разработке методов радиомониторинга сердца предложен подход к решению общей проблемы теоретической радиотехники - проблемы реконструкции нелинейных динамических моделей с непостоянными управляющими параметрами — с позиции дискриминантного анализа.

На основе этого подхода разработана процедура, позволяющая по временным рядам реконструировать и параметризовать нелинейные динамические системы с непостоянными управляющими параметрами.

Эффективность процедуры подтверждена результатами численных экспериментов на логистическом отображении с постоянным управляющим параметром, а также с управляющими параметрами, изменяющимися плавно, периодически и скачкообразно.

В рамках развития для систем телекардиологии методов обнаружения изменения параметров в системе сердечной регуляции аналитически исследована проблема теоретической радиотехники — обнаружение малой модуляции управляющих параметров нелинейных динамических систем по наблюдаемым данным в условиях внутренних и внешних шумов.

Подробно изучена задача обнаружения малой модуляции управляющих параметров нелинейных отображений. Показано, что метод реконструкции модели в случае малых шумов позволяет свести задачу к классической задаче обнаружения сигналов в аддитивном шуме.

Для случая малой гармонической модуляции управляющего параметра логистического отображения получены и подтверждены результатами численного моделирования аналитические оценки пороговой амплитуды обнаружения для обнаружителей на основе одношаговой процедуры реконструкции, реконструкции методом наименьших квадратов на всей выборке и в скользящем окне.

Показано, что обнаружители на основе реконструкции моделей имеют существенно лучшие рабочие характеристики по сравнению с обнаружителем на основе полосовой фильтрации наблюдаемой последовательности. Правильность аналитических оценок подтверждена результатами численного моделирования.

Применительно к разработке методов радиомониторинга и оценки состояния сердца на основе обработки сердечных ритмов аналитически исследована проблема теоретической радиотехники — реконструкция в условиях шумов нелинейных динамических систем по неполному набору наблюдаемых данных.

Показано, что основная причина ухудшения предсказуемости динамики нелинейных систем в случае неполноты набора наблюдаемых данных связана с дополнительным шумом дифференцирования, возникающим в рамках процедуры реконструкции модели.

Для динамической системы третьего порядка с квадратичной нелинейностью показано, что допустимый уровень шума, обеспечивающий приемлемую предсказуемость, становится примерно в 30 — 40 раз меньше для каждой отсутствующей переменной. Аналитические результаты подтверждены результатами численных экспериментов.

Полученные результаты закладывают теоретические основы для разработки новых методов и устройств радиомониторинга и оценки состояния сердца на базисе обработки сердечного ритма с позиции реконструкции нелинейных динамических моделей. Кроме ..того, результаты исследований носят общетеоретический характер и могут быть использованы для решения других практических задач радиотехники, в частности для разработки сверхширокополосных систем связи и радиолокации.

5. Полученные в работе результаты могут быть использованы для разработки новых радиотехнических методов и устройств, повышающих качество индивидуального мониторинга кардиологических пациентов с помощью современных систем телекардиологии за счет улучшения прогнозирования состояния сердца, обнаружения патологий на ранних стадиях и т.д. Кроме того, результаты имеют существенное значение для других практических задач радиотехники.

1.. Elmquist, R. An implantable pacemaker for the heart / R.Elmquist, A.Senning // Proc. 2nd Conf. med. Elect. Paris, June 24. - Paris, 1959.

2. Mirowski, M. Termination of malignant ventricular tachyarrhythmias with an implanted automatic defibrillator in human beings / M.Mirowski, P.R.Reid, et al. // N. Engl. J. Med. 1980. - N303. -S.322 - 324.

3. Moss, A.J. MADIT-II and its implications/ A.J.Moss // Eur. Heart J. -2003. -N24(1). S.16 — 18.

4. Zipes, D.P. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death—executive summary / D.P.Zipes, AJ.Camm, M.Borggrefe, et al. // Eur. Heart J. 2006. - N27. - S.2099 - 2140.

5. Theuns, D.A. Home monitoring in ICD therapy: future perspectives / D.A.Theuns, J.C.Res, L.J.Jordaens // Europace. — 2003. N5(2). -S.139 - 142.

6. Toselli, T. Implantable cardioverter-defibrillator home monitoring technology / T.Toselli, F.Regoli, et al. // Ital. Heart J. 2004. - N5. -S.30-31.

7. Koos, R. Home monitoring in an ICD patient with incessant ventricular tachycardia / R.Koos, A.M.Sinha, C.Stellbrink // Z. Kardiol. 2005. - N94. - S.461 - 464.

8. Ellery, S. Predicting mortality and rehospitalisation in heart failure patients with home monitoring The home CARE pilot study / S.Ellery, T.Paskrashi, et al. // Clin. Res. Cardiol. - 2006. - N95(3). -S.29-35.

9. Sinha, A.M. Multicentre evaluation of a rule-based data filter for home monitoring of implanted cardioverter defibrillators / A.M.Sinha, R.K00S, et al. // J. Telemed. Telecare. 2006. - N12. -S.97- 102.

10. Perings, C. The RIONI study rationale and design: validation of the first stored electrograms transmitted via home monitoring in patients with implantable defibrillators / C.Perings, G.Klein, et al. // Europace. 2006. - N8(4). - S.288 - 292.

11. Ritter, O. Use of 'IEGM Online' in ICD patients early detection of inappropriate classified ventricular tachycardia via home monitoring / O.Ritter, W.RJBauer // Clin. Res. Cardiol. - 2006. - N95. - S.368 -372.

12. Hindriks, G. Was bringt die Telekardiologie fur Patient und Arzt? / G.Hindriks, W.R.Bauer, et al. // Deutsches Ärzteblatt. 2008. -N105(4).-S.A156-A159.

13. Harper, J.R.Jr. Effect of rate on changes in conduction velocity and extracellular potassium concentration during acute ischemia in the in situ pig heart / J.RJr.Harper, T.A.Johnson, et al. // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1993. - N4. - S.661 - 671.

14. Uzzaman, M. Remodeling of gap junctional coupling in hypertrophied right ventricles of rats with monocrotaline inducedpulmonary hypertension / M.Uzzaman, H.Honjo, et al. // Circ. Res. -2000. N86(8). - S.871 - 878.

15. Wiegerinck, R.F. Larger cell size in rabbits with heart failure increases myocardial conduction velocity and QRS duration / R.F.Wiegerinck, A.O.Verkerk, C.N.Belterman // Circulation. 2006. -N113(6).-S.806-813.

16. Bursac, N. Cardiomyocyte cultures with controlled macroscopic anisotropy: A model for functional electrophysiological studies of cardiac muscle / N.Bursac, K.K.Parker, et al. // Circ. Res. 2002. -N91(12).-S.45-54.

17. Hyatt, C.J. Synthesis of voltage-sensitive fluorescence signals from three-dimensional myocardial activation patterns / C.J.Hyatt, S.F.Mironov, et al. // Biophys. J. 2003. -N85(4). - S.2673 - 2683.

18. Bishop, M.J. Synthesis of voltage-sensitive optical signals: application to panoramic optical mapping / M.J.Bishop, B.Rodriguez, J.Eason, et al. // Biophys. J. 2006. - N90(8). - S.2938 - 2945.

19. Sainhas, J. Wave optics in reaction diffusion systems / J.Sainhas, RJDilao // Phys. Rev. Lett. - 1998. -N80(23). - S.5216-5219.

20. Yehia, A.R. Transient outward current contributes to wenkebach-like rhythms in isolated rabbit ventricular cells / A.R.Yehia, A.Shrier, et al. // Am. J. Physiol. 1997. - N273. - S. 1 - 11.

21. Yehia, A.R. Hysteresis and bistability in the direct transition from 1:1 to 2:1 rhythm in periodically driven single ventricular cells / A.R.Yehia, DJeandupeux, et al. // Chaos. 1999. - N9(4). - S.916 -931.

22. Guevara, M.R. Electrical alternans and period-doubling bifurcations / M.R.Guevara, G.Ward, et al. // In Computers in Cardiology. IEEE Сотр. Soc. Silver Spring, MD, 1984.

23. Hall, G.M. Prevalence of ratedependent behaviors in cardiac muscle / G.M.Hall, S.Bahar, D.J.Gauthier // Phys. Rev. Lett. 1999. -N82(14).-S.2995-2998.

24. Watanabe, M. Biphasic restitution of action potential duration and complex dynamics in ventricular myocardium / M.Watanabe, N.F.Otani, Jr.R.F.Gilmour // Circ. Res. 1995. -N76. - S.915 - 921.

25. Zemlin, C. Alternans and 2:1 rhythms in an ionic model of heart cells / C.Zemlin, E.Storch, H.Herzel // Biosystems. 2002. - N66(1-2). -S.l-10.

26. Kravtsov, Yu.A. Nonlinear saturation of prebifurcation noise amplification / Yu.A.Kravtsov, E.D.Surovyatkina // Phys. Lett. A. — 2003. N319(3). - S.348 -351.

27. Барабанов, С.В. Основы физиологии сердца. 2-е изд. Под ред. Б.И.Ткаченко / С.В .Барабанов, В.И.Евлахов, А.П.Пуговкин и др. // Санкт-Петербург, Спецлитература, 2001.

28. Opie, L.H. Heart physiology: From cell to circulation. 4 ed. / L.H.Opie // Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

29. Strasmann, T.J. Anatomie des Herzens / T.J.Strasmann // Careum Bildungszentrum, http://www.everything-virtual.org.

30. Strasmann, T.J. Physiologie des Herzens / T.J.Strasmann // Careum Bildungszentrum, http://www.everything-virtual.org.

31. Cranefield, P.F. Propagation repolarization in heart muscle / P.F.Cranefield, B.F.Hoffman // J. Gen. Physiol. 1958. - N41(4). -S.633-649.

32. Hoffman, B.F. Electrophysiology of the heart / B.F.Hoffman, P.F.Cranefield // NY, McGraw Hill, 1960.

33. Мурашко, B.B. Электрокардиография: Учеб. Пособие. 2-е изд. / В.В.Мурашко, А.В.Струтынский//Москва, Медицина, 1991.

34. Sperelakis, N. Heart physiology and pathophysiology, 4th ed. / N.Sperelakis, Y.Kurachi, A.Terzic // N.Sperelakis, Y.Kurachi, A.Terzic eds. Cohen, Academic Press, 2001.

35. Wiegerinck, R.F. Larger cell size in rabbits with heart failure increases myocardial conduction velocity and QRS duration / R.F.Wiegerinck, A.O.Verkerk, et al. // Circulation. 2006. -N14. -S.806 - 813.

36. Kleber, A.G. Basic mechanisms of cardiac impulse propagation and associated arrhythmias / A.G.Kleber, Y.Rudy // Physiol. Rev. 2004. -N84.-S.431 -488.

37. Luo, C.H. A model of the ventricular cardiac action potential; depolarization, repolarization and their interaction / C.H.Luo, Y.Rudy // Circ. Res. 1991. -N68. - S. 1501 - 1526.

38. El-Sherif, N. Cardia pacing and electrophysiology, 3th ed. N.E1-Sherif, P.Samet, eds. / N.El-Sherif, P.Samet // W.B. Saunders Company, 1991.

39. Panfilov, A.V. Computational biology of the heart / A.V.Panfilov, A.V.Holden//Wiley, 1997.

40. Virag, N. Computer simulation and experimental assessment of cardiac electrophysiology / N.Virag, O.Blank, L.Kappemberger // N. Virag, O.Blank, L.Kappemberger eds. N.Y., Future publishing Company Inc., 2001.

41. Beeler, G.W. Reconstruction of the action potential of ventricular myocardial fibres / G.W.Beeler, H.Reuter // J. Physiol. (London). -1977. -N268. S.177-210.

42. Luo, C.H. A dynamic model of the cardiac ventricular action potential; I: simulations of ionic currents and concentration changes / C.H.Luo, Y.Rudy // Circ. Res. 1994. -N74. - S.1071 - 1096.

43. Nygren, A. Mathematical model of an adult human atrial cell / A.Nygren, C.Fiset, et al."// Circ. Res. 1998. - N82. - S.63 - 81.

44. Hodjkin, A. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve / A.Hodjkin, A.Huxley // J. Physiol. (London). 1952. - N4. - S.500 - 544.

45. Gaponov-Grekhov, A.V. Nonlinear waves, Dynamics and Evolution / A.V.Gaponov-Grekhov, M.I.Rabinovich // A.V.Gaponov-Grekhov, M.I.Rabinovich eds. Berlin, Springer-Verlag, 1990.

46. S Panfilov. Department of Theoretical Biology, Utrecht University, The Netherlands, http://www-binf.bio.uu.nl/panfilov/research.html.

47. Samie, F.H. Rectification of the background potassium current a determinant of rotor dynamics in ventricular fibrillation / F.H.Samie, O.Berenfeld, et al. // Circ. Res. 2001. -N7(21). - S.1216 - 1223.

48. Biotronik, http://www.biotronik.com.

49. Roberts, D.E. Effect of tissue anisotropy on extracellular potential fields in canine myocardium in situ / D.E.Roberts, A.M.Scher // Circ. Res. — 1982. —N50. — S.342 — 351.

50. Rattay, F. Modelling the exitation of fibers under surface electrodes / F.Rattay // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1988. - N35(3). - S.199-202.

51. Spach, M.S. Relating extracellular potentials and their derivatives to anisotropic propagations at a microscopic level in human cardiac muscle / M.S.Spach, P.C.Dolber // Circ. Res. 1986. - N58(3). -S.356 -371.

52. Plonsey, R. Interstitial potentials and their change with depth into cardiac tissue / R.Plonsey, R.C.Barr // Biophys. J. 1987. - N51. -S.547 -555.

53. Roth, B.J. Spatial and temporal frequencydependent conductivities in volume-conductor calculations for skeletal muscle / B.J.Roth, F.L.H.Gielen, J.P.Wikswo // Math. Biosci. 1988. - N88. - S.159189.

54. Witkowski, F.X. In vivo estimation of cardiac transmembrane current / F.X.Witkowski, K.M.Kavanagh, et al. // Circ. Res. 1993. -N72. -S.424-439.

55. Macchi, E. High-density epicardial mapping during current injection and ventricular activation in rat hearts / E.Macchi, M.Cavliert, et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1998. - N275. - S.18861897.

56. Pollard, A.E. Feasibility of cardiac microimpedance measurement using multisite interstitial stimulation / A.E.Pollard, W.M.Smith,

57. R.C.Barr // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004. - N287. -S.2402 -2411.

58. Wiley, J.J. Measuring surface potential components necessary for transmembrane current computation using microfabricated arrays / J.J.Wiley, R.E.Ideker, et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2005. -N289. S.2468 - 2477.

59. Pollard, A.E. Cardiac microimpedance measurement in two-dimensional models using multisite interstitial stimulation / A.E.Pollard, R.C.Barr // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006.- N290.-S.1976- 1987.

60. Nash, M.P. Evidence for multiple mechanisms in human ventricular fibrillation / M.P.Nash, A.Mourad, et al. // Circulation. 2006. -N114. - S.536 — 542.

61. Malik, M. Heart rate variability, standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use / M.Malik // Circulation.- 1996. -N93. S. 1043 - 1065.

62. Hutten, H. The potential of advanced information technology for telemonitoring of the heart patients / H.Hutten, G.Rauchegger, P.Kastner // Prog. Biomed. Res. 2000. - N5(2). - S. 153 - 162.

63. Wildau, H.J. Wireless remote monitoring for patients with atrial tachyarrhythmias / H.J.Wildau // J. Electrocardiol. 2004. — N37(Suppl.). — S.53 - 54.

64. Fauchier, L. Potential cost savings by telemedicine-assisted long-term care of implantable cardioverter defibrillator recipients / L.Fauchier, N.Sadoul, et al. // PACE. 2005. -N28(Suppl. 1). - S.255 - 259.

65. Varma, N. Detection of atrial fibrillation by implanted devices with wireless data transmission capability / N. Varma, B.Stambler, S.Chun //PACE.-2005.-N28(Suppl. 1). S.133 - 136.

66. Eisner, C. A prospective multicenter comparison trial of Home Monitoring against regular follow-up in MADIT II patients: additional visits and cost impact / C.Eisner, P.Sommer, et al. // Comput. Cardiol. 2006. -N33. - S.241 - 244.

67. Spencker, S. Severe pacemaker lead perforation detected by an automatic home monitoring system / S.Spencker, D.Mueller, A.Marek, M.Zabel // Eur. Heart J. - 2007. - N28(12). - S.14321434.

68. Medtronic CareLink®, http://www.carelink.net.

69. St. Jude Merlin™.net, https://www.merlin.net.

70. Boston Scientific. New System Monitors Cardiac Device Patients at Home, http://www.bostonscientific.com. LifeBeat Online, 2006.

71. Asbach, S. Intrathoracic far-field electrocardiogram allows continuous monitoring of ischemia after total coronary occlusion / S.Asbach, I.Weiss, et al. // PACE. 2006. - N29. - S.1334 - 1340.

72. Stahl, C. Intracardiac impedance monitors hemodynamic deterioration in a chronic heart failure pig model / Stahl C.,

73. Beierlein W., et al. // J. Cardiovasc. Electrophysiology. 2007. — N18(9).-S.985-990.

74. Pichlmaier, A.M. Prediction of the onset of atrial fibrillation after cardiac surgery using the monophasic action potential / A.M.Pichlmaier, V.Lang, et al. // Heart. 1998. - N80. - S.467-472.

75. Daubechies, I. Ten lectures on wavelets / I.Daubechies // Philadelphia, Soci. Industrial and App. Math., 1992.

76. Bowman, C. Natural patterns and wavelets I C.Bowman, A.C.Newell //Rev. Mod. Phys. 1998. -N70(1). - S.289 - 301.

77. Delmar, M. Slow recovery of excitability and the Wenckebach phenomenon in the single guinea pig ventricular myocyte / M.Delmar, D.C.Michaels, JJalife // Circ. Res. 1989. - N65. -S.761 -774.

78. Guevara, M.R. Electrical alternans and period-doubling bifurcations / M.R.Guevara, G.Ward, et al. // In Computers in Cardiology. Silver Spring, MD, IEEE Comp. Society, 1984. - S.167 - 170. ~

79. Delmar, M. Ionic basis and analytical solution of the Wenckebach phenomenon in guinea pig ventricular myocyte / M.Delmar, L.Glass,

80. D.C.Michaels, J.Jalife // Circ. Res. 1989. - N65. - S.775 - 788.

81. Lewis, T.J. Chaotic dynamics in an ionic model of the propagated cardiac action potential / T.J.Lewis, M.R.Guevara // J. Theor. Biol. -1990. N146.-S.407-432.

82. Otani, N.F. Memory models for the electrical properties of local cardiac systems / N.F.Otani, R.F.Jr.Gilmour // J. Theor. Biol. 1997. — N187(3). — S.409 -436.

83. Tolkacheva, E.G. Condition for alternans and stability of the 1:1 response pattern in a "memory" model of paced cardiac dynamics /

84. E.G.Tolkacheva, D.G.Schaeffer, et al. // Phys. Rev. E. 2003. - N67. -031904.

85. Cytrynbaum, E.N. Periodic stimulus and the single cardiac cell-getting more out of ID maps / E.N.Cytrynbaum // J. Theor. Biol. -2004. N229. - S.69 — 83.

86. Boyett, M.R. A study of the factors responsible for rate-dependent shortening of the action potential in mammalian ventricular muscle / M.R.Boyett, B.R.Jewell // J. Physiol. (Lond). 1978. - N285(1) . -S.359-380.

87. Elharrar, V. Cycle length effect on restitution of action potential duration in dog cardiac fibers / V.Elharrar, B.Surawicz // Am. J. Physiol. 1983. - N244. - S.782 - 792.

88. Karma, A. New paradigm for drug therapies of cardiac fibrillation / A.Karma 11 Proc. Natl. Acad. Sci. 2000. - N97(11). - S.5687-5689.

89. Gilmour, R.F. Memory and complex dynamics in cardiac Purkinje fibers / R.F.Gilmour, N.F.Otani, M.A.Watanabe // Am. J. Physiol. -1997.-N272.-S.1826-1832.

90. Fox, J.J. Period-doubling instability and memory in cardiac tissue / J.J.Fox, E.Bodenschatz, R.F.Jr.Gilmour // Phys. Rev. Lett. 2002. -N89(13).- 138101.

91. Chialvo, D.R. Cardiac Electrophysiology: from Cell to Bedside. On the non-linear equilibrium of the heart: locking behavior and chaos in Purkinje fibers / D.R.Chialvo, J.Jalife // London, Saunders, 1990.

92. Koller, M.L. Dynamic restitution of action potential duration during electrical alternans and ventricular fibrillation / M.L.Koller, M.L.Riccio, R.F.Jr.Gilmour 11 Am. J. Physiol. 1998. - N275. -S.1635 -1642.

93. Riccio, M.L. Electrical restitution and spatiotemporal organization during ventricular fibrillation I M.L.Riccio, M.L.Koller, R.F.Jr.Gilmour // Circ. Res. 1999. - N84. - S.955 - 963.

94. Qu, Z. Dynamical effects of diffusive cell couplin on cardiac excitation and propagation: a simulatopn study / Z.Qu // Am. J. Physiol. 2004. - N287. - S.2803 - 2812.

95. Безручко, Б.П. Мультистабильность в колебательных системах с удвоением периода и однонаправленной связью / Б.П.Безручко, Ю.В.Гуляев и др. //ДАН СССР. 1990. -N314(2). - С.332 - 336.

96. Grebogi, С. A. Multi-dimensional intertwined basin boundaries: Basin structure of the kicked double rotor / C. Grebogi, E.Kostelich, et al. II Physica D. 1987. - N25. - S.347 - 360.

97. Астахов, В.В. Мультистабильность в системе радиотехнических осцилляторов с емкостной связью / В.В.Астахов, Б.П.Безручко, и др. // Радиотехника и электроника. 1991. - N36(11). - S.2167 -2170.

98. Астахов, В.В. Фазовая мультистабильность и установление колебаний в нелинейных системах с удвоением периода / В.В.Астахов, Б.П.Безручко и др. // Радиотехника и электроника. -1993.-N38(2).-S.291 -295.

99. Безручко, Б.П. Виды колебаний, мультистабильность и бассейны притяжения аттракторов симметрично связанных систем с удвоением периода / Б.П.Безручко, М.Д.Прохоров, Е.П.Селезнев // Изв. ВУЗов. Прикладная нелинейная динамика. — 2002. — N10(10).-С.47-68.

100. Bezruchko, В.Р; Oscillation types, multistability, and basins of attractors in symmetrically coupled period-doubling systems / B.P.Bezruchko, M.D.Prokhorov, Ye.P.Seleznev // Chaos, Solitons & Fractals. 2003. -N15. - S.695 - 711.

101. Кузнецов, С.П. Нелинейная динамика лампы бегущей волны: автомодуляция, мультистабильность, контроль / С.П.Кузнецов //

102. Изв. ВУЗов. Прикладная нелинейная динамика. — 2006. N14(4^>. -С.1-33.

103. Шабунин, А.В. Мультистабильность и синхронизация хаоса ^ отображениях с "внутренней" связью / А.В.Шабунипз:, В.В.Астахов, и др. // Радиотехника и электроника. 2008. -— N53(6). -С.702- 712.

104. Angeli, D. Detection of multistability, bifurcations, and hysteresis in. a large class of biological positive-feedback systems / D.AngelJ^ J.E.Jr.Ferrell, E.D.Sontag // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. — N101.-S.1822- 1827.

105. Feudel, U. Basin bifurcation in quasiperiodically forced systems / U.Feudel, A.Witt, et al. // Phys. Rev. E. 1998. - N58(3). - S.3060 — 3066.

106. Anishchenko, V.S. Nonlinear Dynamics of Chaotic and Stochastic Systems. Tutorial and Modern Development / V.S.Anishchenlco, V.V.Astakhov, et al. // Berlin, Springer-Verlag, 2002.

107. Han, Zh. Hysteresis and cell cycle transitions: How crucial is it? / Zh.Han, L.Yang, et al. // Biophys. J. 2005. - N88. - S.1626 - 1634.

108. Arecchi, F.T. Experimental evidence of subharmonic bifurcations, multistability, and turbulence in a Q-switched gas laser / F.T.Areccbi^ R.Meucci, G.Puccioni, J.Tredicce // Phys. Rev Lett. 1982. -N49. — S.1217 - 1220.

109. Layton, A.T. Multistability in tubuloglomerular feedback and spectral complexity in spontaneously hypertensive rats / A.TIaytoii, L.C.Moore, H.E.Layton // Am J Physiol. Renal. Physiol. 2006. — N291(1). -S.79- 97.

110. Comtoius, P. Multistability of reentrant rhythms in an ionic model of a two-dimensional annulus of cardiac tissue / P.Comtoius, A.Vinet // Phys. Rev. E. 2005. - N72. - 051927.

111. Hall, K. Dynamic control of cardiac alternans / K.Hall, D.J.Christini, et al. //Phys. Rev. Lett. 1997. -N78. - S.4518 - 4521.

112. Rappel, W.J. Spatiotemporal control of wave instabilities in cardiac tissue / W.J.Rappel, F.Fenton, A.Karma // Phys. Rev. Lett. 1999. -N83. — S.456 — 459.

113. Ditto, W.L. Control of human atrial fibrillation / W.L.Ditto, M.L.Spano, In.V.Neff, B.Meadows // Int. J. Bifurc. Chaos. 2000. -N10. - S.593 - 601.

114. Sinha, S. Defibrillation via the elimination of spiral turbulence in a model for ventricular fibrillation / S.Sinha, A.Pande, R.Pandit // Phys. Rev. Lett. -2001. -N86. -S.3678 3681.

115. Qu, Z. Nonlinear dynamic control of Irregular cardiac rhythms / Z.Qu // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2004. -N15. - S.l 186 - 1187.

116. Jordan, P.N. Adaptive diastolic interval control of cardiac action potential duration altemans / P.N.Jordan, D.J.Christini // J Cardiovasc. Electrophysiol. 2004. -N15. - S.l 167 - 1175.

117. Nolasco, J.B. A graphic method for the study of alternation in cardiac action potential / J.B.Nolasco, R.W.Dahlen // J. Appl. Physiol. -1968. -N25. — S.191 — 196. ~

118. Schaldach, M. Electrotherapy of the heart / M.Schaldach // Berlin, Springer-Verlag, 1992.

119. Шальдах, M. Развитие электротерапии сердца — перспективы / М.Шальдах //Prog. Biomed. Res. 1999. -N2(4). - S.l81 - 183.

120. Wasserman, К. Detecting the threshold of anaerobic metabolism in cardiac patients during exercise / K.Wasserman, M.B.McIllroy // Am. J. Cardiol. 1964. - N14. - S.844 - 852.

121. Wasserman, K. Determinants and detection of anaerobic threshold and consequences of exercise above it / K. Wasserman // Circulation.- 1987. N76. - S.VI-29 - VI-39.

122. Beaver, W.L. A new method for detecting anaerobic threshold by gas exchange / W.L.Beaver, K.Wasserman, B.J.Whipp // J. Appl. Physiol.- 1986. N60. - S.2020 - 2027.

123. Akselrod, S. Hemodynamic regulation: investigation by spectral analysis / S.Akselrod, D.Gordon, et al. // Am. J. Physiol. — 1985. -N249.-S.H867-H875.

124. Pagani, M. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variability as a maker of sympatho vagal interactions in man and conscious dogs / M.Pagani, F.Lombardi, et al. // Circ. Res. — 1986. -N59.-S.178- 193.

125. Panter, D. Modulation, noise and spectral analysis / D.Panter // NY, McGraw-Hill, 1965.

126. Левин, Б.Р. Теоретические основы статистической радиотехники / Б.Р.Левин // Москва, Сов. Радио, 1969.

127. Гоноровский, И.С. Радиотехнические цепи и сигналы / И.С.Гоноровский // Москва, Сов. Радио, 1977.

128. Rosenblum, M.G. Phase synchronization of chaotic oscillators / M.G.Rosenblum, A.S.Pikovsky, J.Kurths //Phys. Rev. Lett. 1996. -N76. - S.1804 — 1807.

129. Томпсон, Дж.М.Т. Неустойчивости и катастрофы в науке и технике. Пер. с англ. / Дж.М.Т.Томпсон // Москва, Мир, 1985.

130. Cobb, L. Applications of catastrophe theory for statistical modeling in the biosciences / L.Cobb, S.Zacks // J. Am. Stat. Assoc. 1985. -N80(392). - S.793 - 802.

131. Paterson, D.H. Asymmetries of oxygen uptake transients at the on-and offset of heavy exercise in humans / D.H.Paterson, B.J.Whipp // J. Physiol. (Lond). 1991. -N443. - S.575 - 586.

132. Yano, T. Kinetics of oxygen uptake during decremental ramp exercise / T.Yano, T.Yunoki, M.Horiuchi // J. Sports Med. and Phys. Fitness. 2000. - N40. - S. 11 - 16.

133. Yano, T. Effect of exercise intensity on the slow component of oxygen uptake in decremental work load exercise / T.Yano, T.Yunoki, Yu.Matsuura, H.Ogata // J. Physiol, and Pharmacol. -2004. N55(2). - S.315 - 324.

134. Cheng, B. A new approach for the determination of ventilatory and lactate thresholds / B.Cheng, H.Kuipers, et al. // Int. J. Sports Med. -1992. -N13. S.518 - 522.

135. James, N.W. Determination of anaerobic threshold by ventilatory frequency / N.W.James, G.M.Adams, A.F.Wilson // Int. J. Sports Med. 1989. -N10. - S.192 - 196.

136. Ballarin, E. Reproducibility of the conconi test: test repeatability and observer variations / E.Ballarin, U.Sudhues, et al. // Int. J. Sports Med. 1996. - N17. - S.520 - 524.

137. Bunc, Y. Kinetics of heart rate responses to exercise / V.Bunc, J.Heller, J.Leso // J. Sports Sci. 1988. - N6. - S.39 - 48.

138. Conconi, F. Determination of the anaerobic threshold by a noninvasive field test in runners / F.Conconi, M.Ferrari, et al. // J. Appl. Physiol. 1982. -N52. - S.869 - 873.

139. Hofmann, P. Heart rate performance curve during incremental cycle ergometer exercise in healthy young male subjects / P.Hofmann, RPokan, et al. // Med. Sci. Sports Exerc. 1997. - N29. - S.762 -768.

140. Jones, A.M. Lack of reliability in Conconi's heart rate deflection point / A.M.Jones, J.H.Doust // Int. J. Sports Med. 1995. - N16. - S.541 -544.

141. Mackey, M.C. Oscillation and chaos in physiological system / M.C.Mackey, L.Glass // Science. 1977. - N197. - S.287 - 289.

142. Goldberger, A.L. Chaos and fractals in human physiology / A.L.Goldberger, D.R.Rigney, B.J.West // Sei. Am. 1990, 262. 4247.

143. Гласс, JI. От часов к хаосу. Ритмы жизни / Л.Гласс, М.Меки // Москва, Мир, 1991.

144. Glass, L. Theory of heart / L.Glass // NY, Springer-Verlag, 1991.

145. West, B.J. Nonlinear dynamics of the heartbeat. I: The AV junction: passive conduct or active oscillation / West B. J., Goldberger A.L., RovnerG., BhargavaV. // Physica D. 1985. - N17(2). - S.198-206.

146. Goldberger, A.L. Nonlinear dynamics of the heartbeat-II Subharmonic bifurcates of the cardiac interbeat internal in sinus mode disease / A.L.Goldberger, V.Bhargara, B.J.West // Physica D. 1985. - N17(2).-S.207-214.

147. Othmer, H.G. Nonlinear Oscillations in Biology and Chemistry / H.G.Othmer//Berlin, Springer-Verlag, 1986.

148. Анищенко, B.C. Может ли режим работы сердца здорового человека быть регулярным? / В.С. Анищенко, Н.Б.Янсон,

149. A.Н.Павлов // Радиотехника и электроника. — 1997. N42(8). -С.1005- 1010.

150. Voss, А. Frequenzanalyse hochverstärkter EKGs mit Hilfe der Maximum-Entropie-Spektralschaetzung / A.Voss, J.Kurtths, et al. // Z. Klin. Med. 1988. -N43. - S.1403 - 1406.

151. Goldberger, A.L. Non-linear dynamics, fractals and chaos: application to cardiac electrophysiology / A.L.Goldberger // Ann. Biomed. Eng. 1990. -N18(2). - S. 195 - 198.

152. Hao, B.L. Symbolic dynamics and characterization of complexity /

153. B.L.Hao // Physica D. 1991. -N51. - S.161 - 176.

154. Goldberger, A.L. Is the normal heartbeat chaotic or homeostatic? / A.L.Goldberger // News Physical Sei. 1991. - N6(2). - S.87 -91.

155. Glass, L. Time series analysis of complex dynamics in physiology and medicine / L.Glass, D.Kaplan // Med. Prog. Technol. 1993. -N19.-S.115- 128.

156. Glass, L. Chaos and heart rate variability / L.Glass // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1999. -N10.- S.1358- 1360.

157. Peng, C.K. Long-range correlations and non-Gaussian behaviour of the heartbeat / C.K.Peng, J.Mietus, et al. // Phys. Rev. Lett. 1993. -N70.-S.1343- 1346.

158. Анищенко, B.C. Анализ динамики сердечного ритма человека на основе критерия перенормированной энтропии / В.С.Анищенко, П.И.Сапарин, Ю.Куртс, А.Витт, А.Фосс // Изв. ВУЗов. Прикладная нелинейная динамика. 1994. - N3(4). - С.54 — 59.

159. Pincus, S.M. Physiologic time-series analysis: What does regularity quantify? / S.M.Pincus, A.L.Goldberger // Am. J. Physiol. 1994. -N226.-S. 1643- 1656.

160. Kurths, J. Quantitative analysis of heart rate variability / J.Kurths, A.Voss, et al. // Chaos. 1995. - N5. - S.88 - 94.

161. Cowan, M.J. Measurement of hart rate variability / M.J.Cowan // West J. Nurs. Res. 1995. -N17(1). - S.32 - 48.

162. Kantz, H. Nonlinear analysis of physiological data. KantzH., Kurths J., Mayer-Kress G. eds. / H.Kantz, J.Kurths, G.Mayer-Kress // Beriin, Springer-Verlag, 1998.

163. Makikallio, Т.Н. Fractal analysis of heart rate dynamics as a predictor of mortality in patients with depressed left ventricular function afteracute myocardial infarction / T.H.Makikallio, S.Hoiber, L.Kober // Am J. Cardiol. 1999. -N83. - S.836 - 839.

164. Longhurst, J. Principles of cardiovascular neural regulation in health and disease / J.Longhurst, A.Malliani // Norwell, Mass, Kluwer Academic Publishers, 2000.

165. Goldberger, A.L. PhysioBank, PhysioToolkit, and PhysioNet: Components of a new research resource for complex physiologic signals / A.L.Goldberger, L.A.N.Amaral, et al. // Circulation. 2000. -N101(23).-S.215-220.

166. Krstacic, G. Non-linear analysis of heart rate variability in patients with coronary heart disease I G.Krstacic, A.Krstacic, M.Martinis // Comput. Cardiol. IEEE. 2002. - N29. - S.673 - 675.

167. Huikuri, H.V. Measurement of heart rate variability by methods based on nonlinear dynamics / H.V.Huikuri, T.H.Makikallio, J.Perkiomaki // Electrocardiology. 2003. -N36(Suppl). - S.95 - 99.

168. Schumacher, A. Linear and nonlinear approaches to the analysis of R-R interval variability / A.Schumacher // Biol. Res. Nurs. 2004. -N5(3).-S.211-221.

169. Stein, P.K. Traditional and nonlinear heart rate variability are each independently associated with mortality after myocardial infarction / P.K.Stein, P.P.Domitrovich, et al. // J. Cardiovascular Electrophysiol. -2005. -N16(1). S.13 - 20.

170. Кендал, M. Многомерный статистический анализ и временные ряды. Пер. с англ. Под. ред. Э.Л.Пресмана и В.И.Ротаря / М.Кендал, А.Стюард // Москва, Наука, 1976.

171. Айвазян, С.А. Прикладная статистика: Классификация и снижение размерности. Под. ред. С.А.Айвазяна / С.А.Айвазян,

172. В.М.Бухштабер, И.С.Енюков, Л.Д.Мешалкин // Москва, Финансы и статистика, 1989.

173. Корн, Г. Справочник по математике: Пер. с англ. Под ред. И.Г.Арамановича / Г.Корн, Т.Корн // Москва, Наука, 1977.

174. Breeden, J. Reconstruction equations of motion from experimental data with unobserved variables / J.Breeden, A.Hubler // Phys. Rev. A.- 1990. N42(10). - S.5817 - 5826.

175. Gousbet, G. Reconstruction of the vector fields of continuous dynamical system from numerical scalier time series / G.Gousbet // Phys. Rev. A. 1991. - N43(10). - S.5321 - 5331.

176. Brush, J.S. Nonlinear signal processing using empirical global dynamical equations / J.S.Brush, J.B.Kadtke // Proc. of the ICASSP-92, San-Francisco, March 1992. San-Francisco, 1992. - S.321 -325.

177. Грибков, Д.А. Восстановление структуры динамической системы по временной последовательности / Д.А.Грибков, В.В.Грибкова, Ю.А.Кравцов и др. // Радиотехника и электроника. — 1994. -N39(2). С.269 - 277.

178. Льюинг, JI. Идентификация систем. Теория для пользователя: Пер. с англ. Под ред. Я.З.Ципкина / Л.Льюинг // Москва, Наука, 1991.

179. Cremers, J. Construction of differential equations from experimental data / J.Cremers, A.Hubler // Z. Naturforschung-A. 1987. - N42(4).- S.797- 802.

180. Crutchfield, J.P. Equations of motion from data series / J.P.Crutchfield, B.S.McNamara // Complex Systems. 1987. -N1(2). - S.417 — 451.

181. Кравцов, Ю.А. Случайность, детерминизм и предсказуемость / Ю.А.Кравцов // Усп. Сов. Физ. 1989. - N32(5). - С.434 - 449.

182. Kravtsov, Yu.A. Randomness and predictability in dynamical chaos/ Yu.A.Kravtsov // In Nonlinear Waves, vol.2: Dynamics and

183. Evolution. A.V.Gaponov-Grekhov, M.I.Rabinovich,. J.Engelbrecht eds. Berlin, Springer-Verlag, 1989. - S.44 - 56.

184. Кравцов, Ю.А. Фундаментальные и практические пределы предсказуемости / Ю.А.Кравцов // Пределы предсказуемости. Под ред. Ю.А. Кравцова. Москва, ЦентрКом, 1997.

185. Voss, H.V. Nonlinear dynamical system identification from uncertain and indirect measurements / H.V.Voss, J.Timmer, J.Kurths // Int. J. Bifurcation and Chaos. 2004. - N14(6). - S.1905 - 1933.

186. Бассвиль, M. Обнаружение изменений свойств сигналов и динамических систем/ М.Бассвиль, А.Бенвениста // Пер. с англ. Под ред. М.Бассвиль, А.Бенвениста. Москва, Мир, 1989.

187. Ивахненко, А.Г. Принятие решений на основе самоорганизации / А.Г.Ивахненко, Ю.П.Зайченко, В.Д.Димитров // Москва, Советское радио, 1976.

188. Ewins, D.J. Model Testing: Theory, Practice and Application. 2nd ed. / D.J.Ewins // Taunton, Research Studies Press Ltd., 2000.

189. Palaniyandi, P. Estimation of system parameters and predicting flow function from time series of continuous dynamical systems / P.Palaniyandi, M.Lakshmanan // Phys. Let. A. 2005. - N338. -S.253 -260.

190. Orrell, D. Filtering chaos: a technique to estimate dynamical and observational noise in nonlinear systems / D.Orrell // Int. J. Bifurcation and Chaos. 2005. -N15(1). - S.99 - 107.

191. Mukhin, D.N. Modified Bayesian approach for the reconstruction of dynamical systems from time series / D.N.Mukhin, A.M.Feigin, et al. // Phys. Rev. E. 2006. - N73(3). - 036211.

192. Masri, S.F. A nonparametric identification technique for nonlinear dynamic problems / S.F.Masri, T.K.Caughey // ASME J. App. Mechanics. 1979. - N46. - S.433-447.

193. Masri, S.F. Identification of nonlinear vibrating structures: part I — Formulation / S.F.Masri, R.K.Miller, et al. // ASME J. App. Mechanics. 1989. - N54. - S.918 - 922.

194. Masri, S.F. Identification of nonlinear vibrating structures: part II-Applications / S.F.Masri, R.K.Miller, et al. // ASME J. App. Mechanics. 1987. - N54. - S.923 - 929.

195. Packard, N.M. Geometry from a time series / N.M.Packard, J.P.Crutchfield, et al. //Phys. Rev. Lett. 1980. -N45(9). - 712716.

196. Takens, F. Detecting strange attractor in turbulence / F.Takens // In Dynamical Systems and Turbulence, Lecture Notes in Mathematics, vol. 898, D.A.Rand, L.S.Young eds. Berlin, Springer-Verlag, 1981. - S.366 - 381.

197. Casdagli, M. State space reconstruction in the presence of noise / M.Casdagli, S.Eubamk, et al. // Physica D. 1991. - N51. - S.52-98.

198. Noakes, L. The Takens embedding theorem / L.Noakes // Int. J. Bifurcation and Chaos. 1991. - N1(1). - S.867 - 872.

199. Graupe, D. Identification of Systems / D.Graupe // Huntington. NY, Robert E. Krieger Publishing Co., 1976.

200. Sorenson, H.W. Parameter Estimation: Principles and Problems / H.W.Sorenson // NY, Marcel Dekker Inc., 1980.

201. McSharry, P.E., Smith L.A. Better nonlinear models from noisy data: attractor with maximum likelihood / P.E.McSharry, L.A.Smith // Phys. Rev. Let. 1999. -N83(21). - S.4285 -4288.

202. Rössler, O.E. An equation for continuous chaos / O.E.Rössler // Phys. Let. A. 1976. -N35. - S.397 -398.

203. Schuster, H.G. Deterministic Chaos. An Introduction, 2nd ^d. / H.G.Schuster // NY, VCH, 1988.

204. Jackson, E.A. Perspectives of Nonlinear Dynamics, vols. 1/ E.A.Jackson // Cambridge, Cambridge University Press, 1989.

205. Jackson, E.A. Perspectives of Nonlinear Dynamics, vols. X / E.A.Jackson // Cambridge, Cambridge University Press, 1991.

206. Hsia, T.C. Systems Identification: Least Squares Method / T.C.H;sia // Lexington, MA, D.C. Heath and Co., 1977.

207. Dougherty, C. Introduction to Econometrics / C.Dougherty // O^cford, Oxford University Press, 1992.

208. BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

209. Offenlegungsschrift ©DE 101 14 724 А 11. Int. CI.7:1. A 61 В 5/0452

210. DEUTSCHES PATENT- UND MARKENAMT

211. Aktenzeichen: © Anmeldetag: @ Offenlegungstag:101 14724.4 21. 3.2001 26. 9.20021. CM r*1. Ш Q1. Anmelder: @ Erfinder:

212. Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Anosov, Oleg, Dr., 91056 Erlangen, DE; Berdychev,1.genieurbüro Berlin, 12359 Berlin, DE Serguej,91054 Erlangen, DE; Hensel, Bernhard, Dr.,91056 Erlangen, DE; Khassanov, lldar, Dr., 91058

213. Vertreter: Erlangen, DE; Schaldach, Max, Prof. Dr., 91054

214. Eisenführ, Speiser & Partner, 14195 Berlin Erlangen, DE

215. Für die Beurteilung der Patentfähigkeit in Betrachtzu ziehende Druckschriften:1. DE 43 10 412 C11. US 61 88 924 B11. US 6047 2061. EP 02 55 348 B11.,Cuiwei,et.al.: Detection of ECG Characteristic

216. Points Using Wavelet Transforms. In: IEEE

217. Transactions On Biomedical Engineering, Vol.42,1. No.1, Jan. 1995, S.21-28;

218. JP Patent Abstracts of Japan:10192251 A.;06063026 A.;

219. Die folgenden Angaben sind den vom Anmelder eingereichten Unterlagen entnommen

220. BUNDESDRUCKEREI 08.02 102 390/756/1 101. DE010114724A119)12)11)1. EUROPÄISCHE PATENTSCHRIFT1. EP 1 245 185 B1

221. Veröffentlichungstag und Bekanntmachung des Hinweises aui die Patenterteilung. 11.07.2007 Patentblatt 2007/2851. IntCI:

222. AB1B 5/0452<2WX0,> A61N 1/3651*"**"1. G06F 17/00<2и"°1>21. Anmeldenummer: 0209011S.322. Anmeldetag 19.03.2002

223. Verfahren und Vorrichtung zur Charakterisierung des Myokardzustands

224. Method and apparatus for characterising the condition of the myocardium Procédé et appareil de caractérisation de la condition du myocarde84. Benannte Vertragsstaaten.

225. AT BE CH CY DE DK ES Fl FR GB GR IE IT LI LU MC NL PTSETR

226. Priorität 21.03.2001 DE 10114724

227. Veröffentlichungstag der Anmeldung: 02.10.2002 Patentblatt 2002/40

228. Vertreten Lindner-Vogt, Karin L. BIOTRONIK GmbH & Co. KG Corporate Intellectual Properties Woermannkehre 1 12359 Berlin (DE)

229. Entgegenhaltungen: EP-A- 0 947 215 US A- 5 351 696 US-A- 5 623 936

230. WO-A-0Q/45700 US-A-5 497 780

231. Printed b1 Jouva, 75001 PARIS (FR)1. EP001245185B1

232. Bundesrepublik Deutschland Deutsches Patent- und Markenamt10> DE 10 2006 054 474 A1 2008.05.211. Offenlegungsschrift

233. Aktenzeichen: 10 2006 054 474.9

234. Anmeldetag: 18.11.2006 (43) Offenlegungstag: 21.05.200851.mt ci.": A61B 5/0452 (2006.01)1. A61N1/36(2006.01)71. Anmelder: (72) Erfinder:

235. Biotronik CRM Patent AG, Baar, CH Anosov, Oleg, Dr., 91056 Erlangen, DE;

236. Khassanov, lidar, Dr., 91058 Erlangen, DE74. Vertreter

237. Undner-Vogt, K., Dipi.-Phys., Pat-Anw., 70499 (56) Für die Beurteilung der Patentfähigkeit in Betracht zu

238. Stuttgart ziehende Druckschriften:1. US 57 82 885 A1. US 57 40 811 A1. US 66 15 082 B1

239. Die folgenden Angaben sind den vom Anmelder eingereichten Unterlagen entnommen

240. Rechercheantrag gemäß § 43 Abs. 1 Satz 1 PatG ist gestellt.

241. Bezeichnung: Verfahren zur Erfassung des Myokardzustandes des Herzens sowie eine Messeinrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens

242. EUROPÄISCHE PATENTANMELDUNG43. Veroffentlichungstag2105.2008 Patentblatt 2008/2121. Anmeldenummer: 07020555.422. Anmeldetag: 20.10.200751. IntCI.:1. Aeiesmi20060»1. ABI В 5Ю456'2т'т)1. A61B 5/042 <*"*">84. Benannte Vertragsstaaten:

243. AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES Fl FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR

244. Benannte Erstreckungsstaaten: AL BA HR MK RS

245. Priontàt. 18.11.2006 DE 10200605447471 ) Anmelden BIOTRONIK CRM Patent AG 6341 Baar (CH)72. Erfinder:• Anosov, Oleg, Dr. 91054 Erlangen (DE)• Khassanov, lldar, Dr. 91056 Erlangen (DE)

246. Vertreten Llndner-Vogt, Karin L. Blotronik GmbH & Co. KG Woennannkehre 1 12359 Berlin (DE)

247. Verfahren zur Erfassung des Myokardzustandes des Herzens sowie eine Messeinrichtung zur Duchführung dieses Verfahrens

248. Printed by Jouve, 75001 PARIS (FR)1. EP001922993A11. US 20080119746А119. United Statesen) Patent Application Publication (ю) Pub. No.: US 2008/0119746 A1 Anosov et al. (43) Pub. Date: May 22,200854. METHOD FOR DETECTING THE

249. MYOCARDIAL STATE OF THE HEART AND A MEASURING APPARATUS FOR PERFORMING THIS METHOD

250. Inventors: Oleg Anosov, Erlangen (DE); Ildar Khassanov, Erlangen (DE)

251. Correspondence Address: DALIN 4 LAW GROUP, P.C. 7910IVANHOE AVE. #325 LA JOLLA.CA 9203721. Appl.No.: 11/933,79522. Filed. Nov 1,2007

252. Foreign Application Priority Data

253. Nov. 18,2006 (DE) . 102006054 474.9

254. Publication Classification51. Int. CI.1. A61B 5/042 (2006.01)52. U.S.CI. «00/50957. ABSTRACT