автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Разработка лазерно-акустических методов транскутанного введения лекарств

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Анализ методов транскутанного введения лекарств.

1.1. Анатомическое строение кожного покрова.

1.2. Диффузные свойства кожного покрова.

1.3. Абсорбционные свойства кожного покрова.

1.4. Методы транскутанного введения лекарств.

1.4.1. Шприцевые инъекции.

1.4.2. Струйно-кинетические инъекции.

1.4.3. Лекарственный электрофорез.

1.4.4. Химические катализаторы.

1.4.5. Лазерная абляция рогового слоя кожи.

1.4.6. Лазерный фотофорез.

1.4.7. Лекарственный фонофорез.

1.4.8. Лазерно-ультразвуковое введение лекарств.

1.5. Выводы к главе 1.

ГЛАВА 2. Исследование лазерно-акустических методов транскутанного введения лекарств.

2.1. Лазерно-акустическое транскутанное введение лекарств под действием относительно слабого импульсного лазерного излучения.

2.1.1. Анализ механизмов возбуждения акустических волн импульсным лазерным излучением.

2.1.2. Фототермический источник акустических волн в сильно поглощающих жидкостях.

2.1.3. Нестационарная диффузия лекарств под действием фотоакустических волн.

2.1.4. Математическая модель лазерно-акустического транскутанного введения лекарств.

2.2. Лазерно-акустическое транскутанное введение лекарств под действием относительно мощного импульсного излучения.

2.2.1. Перфорация кожных тканей.

2.2.2. Моделирование лазерной перфорации лекарства и кожи.

2.2.3. Моделирование вакуумного втягивания лекарственного раствора в перфорированный в коже канал.

2.2.4. Эффект гидродинамического схлопывания в лекарственном растворе.

2.2.5. Моделирование гидродинамического эффекта в лекарственном растворе.

2.3. Выводы к главе 2.

ГЛАВА 3. Экспериментальные исследования лазерно-акустических методов транскутанного введения лекарств.

3.1. Выбор источника лазерного излучения для лазерно-акустического транскутанного введения лекарств.

3.2. Механизмы лазерно-акустического транскутанного введения лекарств.

3.3. Гистологические исследования лазерно-акустического транскутанного введения лекарств под действием относительно слабого излучения.

3.4. Применение оптической абсорбционной томографии для лазерно-акустического введения лекарств.

3.5. Гистологические исследования лазерно-акустического транскутанного введения лекарств под действием относительно мощного излучения.

3.6. Выводы к главе 3.

ГЛАВА 4. Разработка и апробация макета лазерно-акустической установки для транскутанного введения лекарств.

4.1. Разработка биотехнической системы для лазерно-акустического транскутанного введения лекарств.

4.2. Проектирование лазерно-акустической установки для транскутанного введения лекарств.

4.2.1. Расчет геометрических параметров лазерно-акустической насадки.

4.2.2. Расчет прочностных и геометрических характеристик оптической пластины.

4.2.3. Расчет прижимного узла.

4.2.4. Макет лазерно-акустической установки для транскутанного введения лекарств.

4.3. Физико-химические исследования по устойчивости лекарств при лазерно-акустическом транскутанном введении.

4.3.1. Анализ фотофизических и фотохимических процессов в лекарстве под действием лазерного излучения.

4.3.2. Исследование устойчивости лекарств, облученных относительно слабым лазерным излучением.

4.3.3. Исследование устойчивости лекарств, облученных относительно мощным лазерным излучением.

4.4. Апробация лазерно-акустической установки для транскутанного введения лекарств.

Анализ, проведенный национальным научным фондом США, показал, что фармацевтические компании тратят на исследования и разработки больше, чем любая другая отрасль промышленности этой страны, причем в настоящее время акцент в исследовательских проектах смещается от разработки новых лекарственных средств к созданию методов их парентерального введения [1].

Необходимость разработки новых методов чрескожного введения лекарств определяется тем, что известные методы не в полной мере удовлетворяют современным медицинским требованиям и задачам, в том числе по времени введения, точности воздействия и безболезненности процедуры. В частности, это относится к лечению одного из весьма распространенных заболеваний кожи —- акне, которое поражает до 85% лиц в возрасте от 12 до 25 лет [2]. Акне — это инфекционно-воспалительное заболевание сальных желез и волосяных фолликулов, залегающих в коже на глубине примерно от 0,1 до 1 мм. Клинически, они проявляются в виде множества воспалительных (папулезных) и нагноившихся (пустулезных) элементов диаметром порядка 1-5 мм и (^акне ~ 1—80 мм ), разбросанных по обширной кожной поверхности. Акне могут приводить к обезображиванию кожи и образованию на ней стойких рубцов.

Существующая терапия акне направлена на подавление роста микробной флоры и снижение воспалительного процесса с помощью перорального приема антибиотиков и гормонов. Больные вынуждены принимать значительные дозы антибиотиков (от 200 до 500 мг в день) в течение 4-6 месяцев. Это связано с тем, что антибиотики плохо доходят до очага заболевания вследствие малого кровотока в эпидермальном слое кожи, в котором располагаются сальные железы. Прием больших доз антибиотиков в течение долгого времени вызывает ряд побочных эффектов, таких как тошнота, головокружение, разрушение зубов, а главное — резистентность бактерий к антибактериальным препаратам.

Локальная терапия акне с помощью антибиотиков и гормонов оказывается эффективной, когда в один элемент попадает лекарство объемом о

Клек« 0,1-8 мм (в концентрации 5-10%). Основной механизм действия антибиотиков при местном применении заключается в уменьшении числа бактерий Staphylococcus aureus и Propionibacterium acnes на поверхности кожи, в сальных железах и волосяных фолликулах. Антибиотики также обладают противовоспалительным эффектом, подавляя лейкоцитарный хемотаксис и снижая содержание обладающих воспалительным действием свободных жирных кислот в поверхностных жирах. Однако лечение акне с помощью локального введения антибиотиков наталкивается на ряд трудностей, основная из которых обусловлена барьерными функциями кожи, что приводит к низкой эффективности лечения. Существующие методы чрескожного введения лекарств, такие как шприцевая инъекция, струйная инъекция, электрофорез и фонофорез имеют существенные ограничения. Шприцевые инъекции являются болезненными и достаточно протяженными во времени, что недопустимо при обкалывании многих очагов поражения на обширной кожной поверхности. Недостатком струйно-кинетических инъекторов является то, что площадь зоны введения значительно превышает размеры отдельных акне, а методика их применения еще не отработана. Использование электрофореза при лечении акне недопустимо, поскольку действие электрического тока на очаг заболевания вызывает его дополнительное раздражение и воспаление. Кроме того, введение антибиотиков и гормонов методом электрофореза требует создания буферных растворов, что существенно усложняет терапевтическую процедуру. Основным ограничением применения фонофореза при лечении множества локальных очагов воспаления являются сравнительно большое время введения лекарств в кожу и большие размеры ультразвукового излучателя.

В середине 70-х годов минувшего века было показано, что ультразвуковые волны могут эффективно возбуждаться в малом объеме вещества с помощью лазерных импульсов. Впоследствии данный эффект был успешно применен для ускоренной локальной доставки лекарств [3, 4]. Проведенные исследования показали, что введение лекарств с помощью ультразвуковых волн, возбужденных лазерными импульсами, обладает рядом преимуществ: высокая эффективность, локальность, безболезненность и минимальная инвазивность. Недавно установлено, что эффективность транскутанного введения лекарств под действием ультразвуковых волн растет, когда частота ультразвуковых колебаний уменьшается и приближается к верхней границе акустического диапазона [5-8].

С одной стороны данные методы представляются перспективными, а с другой — отсутствуют их системные исследования и оптимизация. Таким образом, для эффективного лечения локальных кожных патологий (акне) представляется целесообразным разработать лазерно-акустический метод транскутанного введения лекарств и определить взаимосвязь параметров лазерного излучения — таких как длины волны (Л), длительности импульса (т), плотности энергии (Ф), площади воздействия (S) — с глубиной введения лекарств (И) и объемом введенного лекарства (Улск). Все вышеизложенное обуславливает актуальность исследования лазерно-акустических методов транскутанного введения лекарств и необходимость разработки аппаратных средств для их реализации.

Целью диссертационной работы являлось разработка лазерно-акустических методов транскутанного введения лекарств и создание на их основе аппаратуры для лечения акне.

Основные задачи работы включали:

1) анализ существующих методов чрескожного введения лекарств;

2) теоретические и экспериментальные исследования лазерно-акустического транскутанного введения лекарств;

3) разработку принципов и схем лазерно-акустического транскутанного введения лекарств;

4) разработку методики проектирования аппаратуры для лазерно-акустического транскутанного введения лекарств;

5) создание макета лазерно-акустической установки для транскутанного введения лекарств;

6) апробацию макета.

К научной новизне работы можно отнести следующее:

1) Разработана математическая модель процесса лазерно-акустического транскутанного введения лекарств, позволяющая описать прохождение лекарства в кожу под действием импульсного лазерного излучения.

2) В результате теоретических и экспериментальных исследований определены длина волны, длительность импульса, диапазон энергий в импульсе и диаметр пучка воздействующего лазерного излучения, а также требования к оптическим и геометрическим характеристикам специальной насадки для транскутанного введения лекарств.

3) Разработан лазерно-акустический метод транскутанного введения лекарств с использованием специальной насадки и установлена зависимость глубины проникновения лекарств в кожу и объема введенного лекарства от плотности энергии лазерного излучения, числа лазерных импульсов, а также усилия прижатия насадки к коже.

4) Разработана методика проектирования специальной насадки для аппаратуры лазерно-акустического транскутанного введения лекарств.

5) Экспериментально установлена устойчивость действующих веществ фармацевтических препаратов: гентамицина, дексаметазона фосфата и гидрокортизона ацетата к используемому лазерному излучению.

6) Впервые показана in vivo эффективность новых лазерно-акустических методов транскутанного введения антибиотиков и гормонов при лечении гнойничковых инфекций.

Созданный макет лазерно-акустической установки апробирован в ГУ ЦНИКВИ на экспериментальных животных. Проведенные исследования позволили разработать лазерно-акустические методы транскутанного введения лекарств для лечения папуло-пустулезных воспалительных акне легкой и средней степени тяжести. Для введения разработанных методов в практику достаточно оснастить имеющиеся в клиниках эрбиевые лазеры разработанными лазерно-акустическими насадками. Результаты работы используются в учебном процессе факультета Биомедицинская техника МГТУ им. Н. Э. Баумана, вошли в Окончательный отчет по теме «Исследование оптических характеристик точек акупунктуры», а также внедрены в научную работу Государственного учреждения Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт (ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ) и используются в научных исследованиях Военного университета радиационной, химической и биологической защиты (ВУ РХБЗ). Практическая ценность диссертационной работы подтверждена актами внедрения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Лазерно-акустические методы транскутанного введения водных растворов лекарств позволяют осуществлять эффективное транскутанное введение лекарств.

2) Глубина введения лекарств пропорциональна плотности энергии лазерного излучения, числу лазерных импульсов и усилию прижатия специальной лазерно-акустической насадки.

3) Действующие вещества антибактериальных и гормональных препаратов, таких как гентамицин, дексаметазона фосфат, гидрокортизона ацетат, устойчивы к воздействию импульсного излучения эрбиевого лазера.

4) Лазерно-акустические методы транскутанного введения лекарств сокращают сроки разрешения гнойничковых инфекций кожи на 20-40% в сравнении с поверхностным нанесением указанных препаратов.

В диссертацию включены результаты исследований, проведенных автором в 1998-2001 годах в МГТУ им. Н. Э. Баумана, а также результаты совместных экспериментов, проведенных на базе ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, ВУ РХБЗ МО РФ и ММА им. И. М. Сеченова (г. Москва). Разработка лазерно-акустической установки для транскутанного введения лекарств проводилась совместно с ООО «Лазерные медицинские технологии» (г. Зеленоград).

Основные результаты представлены на Втором международном симпозиуме по тепло- и массопереносу в живых системах Biotransport'98 (г. Кусадаси, Турция, 1998 г.), на Четвертой международной конференции «Новые информационные технологии в медицине и экологии» (г. Ялта-Гурзуф, Украина, 1998 г.), на Десятой международной конференции по фотоакустике и фототермическим явлениям Photoacoustics and Photothermal Phenomena (г. Рим, Италия, 1998 г.), на Десятой международной научно-технической конференции «Лазеры в науке, технике, медицине» (г. Сочи, Россия, 1999 г.), на Международных конференциях по биомедицинской оптике BiOS'99, BiC)S'2000 и BiOS'2001 (г. Сан-Хосе, США, 1999, 2000 и 2001 гг.), а также представлены на научном семинаре факультета Биомедицинская техника МГТУ им. Н. Э. Баумана.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка используемой литературы и приложений.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ существующих методов транскутанного введения лекарств показал, что с точки зрения быстроты, локальности и безболезненности наиболее перспективными являются лазерно-акустические методы транскутанного введения лекарств.

2. Разработанная математическая модель лазерно-акустического транскутанного введения лекарств позволила определить комплекс параметров лазерного излучения для лазерно-акустического транскутанного введения водных растворов лекарств, а именно: диапазон длин волн (Я)—2,6-3,2 мкм, длительность лазерного импульса (т)—25-100 мкс, диапазон плотностей л л -л энергии (Ф)—1-10 Джем и площадь зоны воздействия (S)—0,1-10 см (соответственно).

3. Эффективность лазерно-акустического транскутанного введения лекарств при акустически жесткой границе вводимого лекарства пропорциональна плотности энергии лазерного излучения (Ф), числу лазерных импульсов (Яимп), а также прижимному усилию (F) кварцевой пластины с высоким коэффициентом пропускания излучения (более 0,95) на данной длине волны.

4. Впервые показано, что относительно мощное лазерное излучение (Я «2,94 мкм, г» 100 мкс, Ф ~ 102 -103 Дж см-2 и 5«10~3см2) позволяет осуществлять бесконтактное лазерно-акустическое транскутанное введение водных растворов лекарств под действием обнаруженного «вакуумно-гидродинамического» эффекта.

5. Разработанная методика хроматографической оценки воздействия импульсного лазерного излучения на лекарства показала, что действующие вещества таких антибактериальных и гормональных препаратов как

153 гентамицин, гидрокортизона ацетат и дексаметазона фосфат устойчивы к воздействию используемого лазерного излучения.

6. Впервые установлено, что лазерно-акустические методы транскутанного введения лекарств, реализованные с помощью созданного макета лазерно-акустической установки, сокращают срок разрешения гнойничковых инфекций на 20-40% в сравнении с поверхностным нанесением лекарственных препаратов.

7. Предложенные принципы построения лазерно-акустического транскутанного введения лекарств являются универсальными и могут быть использованы при решении других медицинских задач, требующих введения растворов биохимических препаратов на мазевой, масляной, гелевой основах (например, для проведения аллергических тестов, вакцинаций и т. д.).

1. Фотоника в фармацевтике // Лазер-Информ: Информационный бюллетень Лазерной ассоциации. 1999. - No. 21 (180). - С. 4-7.

2. Лечение акне в 90-е годы: современные рекомендации / Под ред. В. Хо. // Канадский диагностический журнал. Приложение.- 1995.-No. 12.-С. 3-12.

3. А. с. 1614808 СССР. Безыгольный инъектор / В.П.Жаров и др. // Б. И. 1988. - No. 3.

4. Applications of power optoacoustic effects in medicine and biology / V. P. Zharov, A. V. Kilpio, Y. O. Litvinov et al. // Springier series in optical science. 1987. - Vol. 58. - P. 533-537.

5. Саврасов Г. В. Технологии ультразвуковой хирургии.- М.: МГТУ им. Н. Э. Баумана. 1997. - 31 с.

6. Проектирование и применение низкочастотного ультразвука и его сочетание с лазерным излучением для хирургии и терапии / В. П. Жаров, Ю. А. Меняев, Р. К. Кабисов и др. // Биомедицинская радиоэлектроника. 2000. - No. 4. - С. 13-21.

7. Анатомия человека / Под ред. М. Р. Сапина; В 2 т. М.: Медицина, 1993.-Т. 2.-С. 520-525.

8. Gollnick Н. and Schramm М. Topical drug treatment in acne // Dermatology. 1998. - No. 196. - P. 119-125.

9. Хэм А., Кормак Д. Гистология; В 4 т. -М.: Мир, 1983. Т. 4. - 405 с.

10. Stratum Corneum / Edited by R. Marks and G. Plewing.- Berlin-New York-London, 1983. 428 p.

11. Concise Medical Dictionary. Oxford: Oxford University Press, 1994.- 839 p.

12. Byl N. N. The use of ultrasound as an enhancer for transcutaneous drug delivery: Phonophoresis // Physical Therapy. 1995. - Vol. 75, No. 6. -P. 539-553.

13. Прикладная лазерная медицина: Учебное и справочное пособие / Под ред. Х.-П. Берлиена и Г. Й. Мюллера. Пер. с нем.; Под ред. Н. И. Коротеева и О.С.Медведева. М.: Интерэксперт, 1997.- 339 с.

14. Гаевый М. Д. Фармакология. М.: Медицина, 1983. - 148 с.

15. Сабитов В. X. Медицинские инструменты. М.: Медицина, 1985.- 153 с.

16. US Patent and Trademark Office: Patent Full Text and Image Database. http://www.uspto.gov/patft/index.html (Search for syringe).

17. Гигаури B.C. Безыгольные инъекции: (Безыгольный струйный способ введения веществ в организм и аппаратура для его осуществления).- М.: Медицина, 1980. 68 с.

18. United States Patent 5,704,911. Needleless hypodermic jet injector /J. S. Parsons. 1998.

19. United States Patent 5,954,689. Jet injector / J. U. Poulsen. 1999.

20. United States Patent 5,505,697. Electrically powered jet injector / C. N. McKinnon, J. T. Potter, K. Mattocks. 1996.

21. УлащикB.C. Теория и практика лекарственного электрофореза.- Минск: Беларусь, 1976. 220 с.

22. Улащик В. С. Фармакодинамические основы электро- и фонофореза.- Минск: Беларусь, 1982. 238 с.

23. Улащик В. С., Лукомский И. В. Основы общей физиотерапии.- Минск: Беларусь, 1997. 256 с.

24. Percutaneous absorption of azone following single and multiple doses to human volunteers /R. C. Wester, J. Melendres, L. Sedik, H. I. Maibach // J. Pharmacological Science. 1994. - Vol. 83, No. 2. - P. 124-125.

25. Mechanism of skin penetration-enhancing effect by laurocapram / K. Sugibayashi, S. Nakayama, T. Seki et al. // J. Pharmacological Science. 1992. - Vol. 81, No. 1. - P. 58-64.

26. Effects of four penetration enhancers on corneal permeability of drugs in vitro / D. D. Tang-Liu, J. B. Richman, R. J. Weinkam et al. // J. Pharmacological Science. 1994. - Vol. 83, No. 1. - P. 85-90.

27. Anderson R. R. and Parrish J. A. Optical properties of human skin. The Science of Photomedicine / Edited by J. D. Regan and J. A. Parrish.- New York: Plenum Press, 1982. 482 p.

28. Cheong W. F., Prahl S. A., and Welch A. J. A review of the optical properties of biological tissues // IEEE J. Quantum Electronics. 1990.- Vol. 26, No. 12. P. 2166-2185.

29. Development and application of three-dimensional light distributionmodel for laser irradiated tissue / G. Yoon, A. J. Welch, M. Motamedi etal. // IEEE J. Quantum Electronics. 1987. - Vol.23, No. 10. -P. 1721-1733.

30. Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser /S.L.Jacques, D. J. McAuliffe, I. H. Blank etal. // The Journal of Investigative Dermatology. 1987. - Vol. 88, No. 1. - P. 88-93.

31. Young A. R. Chromophores in human skin // Physics of Medical Biology. 1997. - Vol. 42. - P. 789-802.

32. Sterenborg H. J. and Van der Leun J. C. Change in epidermal transmission due to UV-induced hyperplasia in hairless mice: a first approximation of the action spectrum // Photodermatology. 1988. - Vol. 5. - P. 71-82.

33. Спектроскопия кожи человека in vivo. Спектры флуоресценции /Ю.П.Синичкин, С. Р. Утц, И. В. Меглинский и др. // Оптическая спектроскопия. 1996. - Т. 80, No. 3. - С. 431-438.

34. Cummings J. P. and Walsh J. T. Q-switched laser ablation of tissue: plume dynamics and the effect of tissue mechanical properties // Proceedings of SPIE. 1992. - Vol. 1646. - P. 242-253.

35. Putative photoacoustic damage in skin induced by pulsed ArF excimer laser / S. Wantanabe, T. J. Flotte, D. J. McAuliffe et al. // The Journal of Investigative Dermatology. 1988. - Vol. 90, No. 5. - P. 761-766.

36. Исследование лазерно-акустических эффектов в воде и их влияние на клеточные структуры / В. П. Жаров, Е. И. Бейлин, А. И. Буянов и др. // Акустический журнал. 1987. - Т. 33. - С. 334-339.

37. Hale G. М. and Querry М. R. Optical constants of water in the 200-nm to 200-|im wavelength region // Applied Optics. 1973. - Vol. 12.1. P. 555-563.

38. Mid-infrared laser ablation of stratum corneum enhances in vitro percutaneous transport of drugs / J. S. Nelson, J. L. McCullough, Т. C. Glenn et al. // The Journal of Investigative Dermatology. 1991. -Vol. 97, No. 5.-P. 874-879.

39. Миненков А. А. Низкоэнергетическое лазерное излучение красного, инфракрасного диапазонов и его использование в сочетанных методах физиотерапии: Дисс. . докт. мед. наук. -М.: ЦНИИКиФ, 1989.-335 с.

40. Морфологические аспекты лазерных воздействий / И. М. Байбеков, Ф. Г. Назыров, Ф. А. Йльхамов и др. Ташкент: Медицинская литература, 1996. - 208 с.

41. BuylinV. A. and MoskvinS.V. Low-intensity laser therapy of various diseases. Moscow: «Technika» Firm Ltd., 2001. -176 p.

42. Улащик В. С. Лечебное применение ультразвука в медицине.- М.: Медицина, 1985. 212 с.

43. МерлеевА. А., Горшкова В. М., Нестеров А. В. Система неинвазивной фармакотерапии // Биомедицинская радиоэлектроника.- 1999.-No. 4.-С. 22-30.

44. Frizzel I. and Dunn F. Biophysics of ultrasound // Therapeutic Heat and Cold. Baltimore: Williams and Wilkins, 1982. - P. 353-385.

45. William A. R. Ultrasound: Biological effects and potential hazards. San Francisco: Academic Press Inc., 1983. - 386 p.

46. Lehman J. F. and DeLateur B. J. Therapeutic heat // Therapeutic Heat and Cold. Baltimore: Williams and Wilkins, 1982. - P. 486-552.

47. Sonophoresis I: The use of high-frequency ultrasound to enhance transdermal drug delivery / D. Bommannan, H. Okuyama, P. Stauffer et al. // Pharmaceutical Research. 1992. - Vol. 9. - P. 559-564.

48. Sonophoresis II: Examination of the mechanisms of ultrasound-enhancedtransdermal drug delivery / D. Bommannam, G. K. Menon, H. Okuyama et. al. // Pharmaceutical Research. 1992. - Vol. 9. - P. 1043-1047.

49. Dinno M. A., Crum L. A., and Wu J. The effect of therapeutic ultrasound on electrophysiologic parameters of frog skin // Medical Biology. 1989. -Vol. 25.-P. 461-470.

50. Эльпинер И. E., Колесникова M. Ф. О процессе окисления и восстановления йода в поле ультразвуковых волн // Доклады АН СССР. 1950. - Т. 75, No. 6. - С. 837-839.

51. Эльпинер И. Е., Сурова М. Д. Ускорение процессов распада белка в поле ультразвуковых волн // Доклады АН СССР. 1954. - Т. 99, No. 2. - С. 243-246.

52. Лапинская Е. М., Миронова А. Н., Хенок М. А. Воздействие ультразвука на белки и аминокислоты // Доклады АН СССР. 1954. -Т. 94,No. 1.-С. 109-112.

53. ДворкинГ. А., Эльпинер И. Е. Физико-химические изменения дезоксирибонуклеиновой кислоты, вызванные действием ультразвуковых волн // Доклады АН СССР. 1960. - Т. 134, No. 3.- С. 702.

54. Эльпинер И. Е., Стекольников Л. И. О структуре и гормональной активности инсулина, подвергшегося действию ультразвуковых волн // Биохимия. 1963. - Т. 28, No. 3. - С. 501-509.

55. Брагинская Ф. И., Эльпинер И. Е. Метахроматическая реакция нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), нативных и облученных ультразвуковыми волнами // Биофизика. 1964. - Т. 9, No. 1.- С. 40-47.

56. Bell С. Е., Maccabee В. S. Shock wave generation in air and in water by C02 TEA laser radiation // Applied Optics. 1974. - Vol. 13, No. 3. P. 605-611.

57. Касоев С. Г., Лямшев Л. М. О генерации звука в жидкости лазернымиимпульсами произвольной формы // Акустический журнал. 1978.- Т. 24, вып. 4. С. 534-539.

58. Laser-induced stress waves: applications for molecular delivery / T. Flotte, S.Lee, H. Zhang etal. // Proceedings of SPIE. 1995. - Vol.2391. P. 202-207.

59. Alteration of cell membrane by stress waves in vitro / S. Lee, T. Anderson, H. Zhang et al. // Ultrasound in Medicine and Biology.- 1996. Vol. 22, No. 9. - P. 1285-1293.

60. Stress-wave-assisted transport through the plasma membrane in vitro / D. J. McAuliffe, S. Lee, T. J. Flotte et al. // Journal on Lasers in Surgery and Medicine. 1997. - Vol. 20. - P. 216-222.

61. Stress-wave-induced membrane permeation of red blood cells is facilitated by aquaporins / S. Lee, D. J. McAuliffe, H. Zhang et al. // Ultrasound in Medicine and Biology. 1997. - Vol. 23, No. 7. - P. 1089-1094.

62. Photomechanical transcutaneous delivery of macromolecules / S. Lee, D. McAuliffe, T. Flotte et al. // The Journal of Investigative Dermatology.- 1998.-Vol. Ill, No. 6.-P. 925-929.

63. Doukas A.G. Laser-generated stress waves in medicine: From tissue injury to drug delivery // Biomedical Optical Spectroscopy and Diagnostics, Therapeutic Laser Applications. 1998. - Vol. 22. - P. 312-316.

64. Photomechanical transcutaneous delivery of macromolecules / S. Lee, D. McAuliffe, T. Flotte et al. // The Journal of Investigative Dermatology.- 1998. Vol. 111, No. 6. - P. 925-929.

65. Rapid antigen delivery with photomechanical waves for inducing allergic skin reactions / S. Lee, S. Gonzalez, D. McAuliffe et al. // The Journal of Investigative Dermatology. 1999. - Vol. 112, No. 4. - P. 652.

66. Transcutaneous molecular delivery in vivo with a single mechanical pulse / S. Lee, N. Kollias, D. McAuliffe et al. // The Journal of Investigative Dermatology. 1999. - Vol. 112, No. 4. - P. 652.

67. Жаров В. П., Латышев А. С. Лазерные методы транскутанного введения лекарств // В сб.: Новые информационные технологии в медицине и экологии. М., 1998. - С. 177-182.

68. Жаров В. П., Латышев А. С. Лазерные методы транскутанного введения растворов лекарств // Лазерная медицина. 1998. - Т. 2, вып. 1. - С. 8-16.

69. Zharov V. P. and Latyshev A. S. Laser ultrasonic transport of drugs in living tissues // Annals of the New York Academy of Sciences.- Vol. 858. P. 66-74.

70. Жаров В. П., Латышев А. С. Лазерные комбинированные биомедицинские технологии // Лазер-Информ: Информационный бюллетень Лазерной ассоциации. Использование лазеров для диагностики и лечения заболеваний. Приложение. 1998. - Вып. 2.- С. 9-22.

71. Zharov V. P. and Latyshev A. S. Laser-acoustic transcutaneous drug delivery: A new trend in administration of drugs // Proceedings of The Tenth International Conference on Photoacoustic and Photothermal Phenomena. Rome (Italy), 1998. - P. 624-626.

72. Zharov V. P. and Latyshev A. S. Laser-ultrasonic technologies for medicine // Proceedings of SPIE. 1999. - Vol. 3590. - P. 66-77.

73. Жаров В. П., Латышев А. С. Лазерно-ультразвуковые технологии в медицине // Лазерная медицина. 1999. - Т. 3, вып. 1. - С. 4-12.

74. Zharov V. P., Latyshev A. S., and Leviev D. О. Photomedicine with laser drug delivery technologies // Proceedings of SPIE. 1999. - Vol. 3829. -P. 141-154.

75. Zharov V. P. and Latyshev A. S. Laser combined biomedical technologies from Russia // J. Laser Applications (USA). 1999. - Vol. 11, No. 2.- P. 80-90.

76. Жаров В. П., Латышев А. С. Лазерные бесконтактные методывведения лекарств: Математическое и экспериментальное обоснование // Биомедицинская радиоэлектроника. 1999. - No. 6. -С. 16-25.

77. Zharov V. P. and Latyshev A. S. Role of photoacoustic effects occurring at laser perforation of skin and laser transcutaneous drug delivery // Proceedings of SPIE. 2000. - Vol. 3916. - P. 198-209.

78. Жаров В. П., Латышев А. С. Устройство для лазерной фотоакустической импрегнации жидких лекарственных препаратов / В сб.: Лазеры в науке, технике, медицине. М., 2000. - С. 217-218.

79. Laser hybrid and phototherapeutic technologies for oncology / V. P. Zharov, Yu. A. Menyaev, К. I. Kalinin et al. // Proceedings of SPIE. 2000. - Vol. 4059. - P. 192-204.

80. Laser-irradiated drug preparations' chromatographic analysis and Er:YAG laser injection of antibiotics to treat staphylococcal lesions of skin /V. P. Zharov, A. S. Latyshev, A. I. Kovsh et al. // Proceedings of SPIE. 2001. - Vol. 4244. - P. 121-132.

81. Эффективность применения лазерной инъекции антибиотиков при лечении стафилококковых поражений кожи морских свинок / В. П. Жаров, А. С. Латышев, С. А. Разумова и др. // Лазерная медицина. 2001. - Т. 5, Вып. 1. - С. 31-34.

82. Rosencwaig A. Photoacoustics and photoacoustic spectroscopy. New York: J. Wiley and Sons, 1980. 386 p.

83. Morse P. M., Ingard K. U. Theoretical Acoustics. Princeton: Princeton University Press, 1986. 447 p.

84. Бункин Ф. В., Комиссаров В. М. Оптическое возбуждение звуковых волн // Акустический журнал. 1973. - Т. 19, вып. 3. - С. 305-320.

85. Бункин Ф. В., Трибельский М. И. Нерезонансное взаимодействие мощного оптического излучения с жидкостью // Успехи физических наук. 1980. - Т. 130, вып. 2. - С. 193-240.

86. Лямшев JI. М., Наугольных К. А. Оптическая генерация звука. Нелинейные эффекты // Акустический журнал. 1981. - Т. 27, вып. 5. - С. 641-668.

87. Лямшев Л. М., Седов Л. В. К вопросу о генерации звука движущимся оптико-акустическим источником // Акустический журнал. 1981. -Т. 25, вып. 6. - С. 906-915.

88. Лямшев Л. М. Лазерное термооптическое возбуждение звука. -М.: Наука, 1979.-328 с.

89. Аскарьян Г. А. Юркин А. В. Новое в светоакустике // Успехи физических наук. 1989. - Т. 157, вып. 4. - С. 667-682.

90. Tarn А. С. Applications of photoacoustic sensing techniques // Reviews of Modern Physics. 1986. - Vol. 58, No. 2. - P. 381-431.

91. Жаров В. П., Летохов B.C. Лазерная оптоакустическая спектроскопия. М.: Наука, 1984. - 320 с.

92. Гусев В. Э., Карабутов А. А. Лазерная оптоакустика. -М.: Наука, 1991.-304 с.

93. Новиков Б. К., Руденко О. В., Тимошенко В. И. Нелинейная гидроакустика. Л.: Судостроение, 1981. - 469 с.

94. Михалевич В. Г. Термооптическое возбуждение акустических полей в жидкости лазерным излучением: Дисс. . докт. физ.-мат. наук.

95. М.: Институт общей физики АН СССР, 1986. 316 с.

96. Ландау Л. Д., Лифшиц Е. М. Электродинамика сплошных сред. -М.: Наука, 1982.-620 с.

97. Ландау Л. Д., Лифшиц Е. М. Гидродинамика. М.: Наука, 1986.- 736 с.

98. Егерев С. В. Импульсная оптоакустика жидкостей: Дисс. . докт. физ.-мат. наук. -М.: Акустический институт им. акад. Н. Н. Андреева, 1994. -257 с.

99. Development and application of three-dimensional light distribution model for laser irradiated tissue / G. Yoon, A. Welch, M. Montamedi et al. // IEEE J. Quantum Electronics. 1987. - Vol.23, No. 10. -P. 1721-1733.

100. О влиянии тепловой нелинейности на термооптическую генерацию звука / Л. В. Бурмистрова, А. А. Карабутов, А. И. Портнягин и др. // Акустический журнал. 1978. - Т. 24. - С. 655-663.

101. Laser ablation of aqueous solutions with spatially homogeneous and heterogeneous absorption. / R. O. Esenaliev, A. A. Karabutov, N.B. Podymova etal. //J. Applied Physics. 1994. - Vol. В 59. -P. 73-81.

102. Еремеев В. С. Диффузия и напряжения. М.: Наука, 1984. - 226 с.

103. Giese К., Harendt N., and Kolmel К. Drug diffusion across the stratum corneum: theory, spectroscopic in vivo techniques, and their applications // Progress in Natural Science. 1996. - Vol. 6. - P. 458-459.

104. Giese K., Harendt N., Kolmel K. Horny layer permeation of vitamin E as studied in vivo by spectroscopic techniques // Progress in Natural Science.- 1996. Vol. 6. - Supplement. - P. S-581-S-584.

105. A comparitive "in vitro" study of transdermal absorption of a series of local anesthetic drugs / S. Garcia-Jimenez, A. Calpena, M. Garcia-Rovira et al. // Book of Abstracts on The Fifty-ninth International Congress of1. FIP. 1999.-P. 37.

106. Квашнин С. E. Медицинские акустические электронные системы: Курс лекций. М.: МГТУ им. Н. Э. Баумана, 1996. - 80 с.

107. Ортега Дж., Пул У. Введение в численные методы решения дифференциальных уравнений. М.: Наука, 1986. - 288 с.

108. Самарский А. А. Теория разностных схем. М.: Наука, 1989. - 616 с.

109. Sigrist М. W. and Kneubuhl F. К. Laser-generated stress waves in liquids //J. Acoustic Society of America. 1978. - Vol.64, No. 6. -P. 1652-1663.

110. Kasuya Т., Tsukakoshi M. Laser microirradiation of cells // Laser Science and Technology. London-Paris-New York-Melbourne: Harwood Academic Publishers Chur. - 1988. - Vol. 1.-257 p.

111. Loertscher H., Shi W., and Grundfest W. Tissue ablation through water with erbium:YAG lasers // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 1992. - Vol. 39, No. 1. - P. 86-88.

112. Miller J. C. and HaglundR. F. Laser ablation: mechanisms and applications // Lecture Notes in Physics. 1991. - Vol. 389. -P. 113-122.

113. Jacques S. L. Laser-tissue interactions: photochemical, photothermal, photomechanical // Surgical Clinics of North America. 1992. -Vol. 72 (3).-P. 531-558.

114. Bubble formation in light absorbing liquid /SilenokA., SteinerR., Fischer M., et al. // Proceedings SPIE. 1992. - Vol. 1646. - P. 332-337.

115. Davies R. M. The influence of atmospheric pressure on the phenomenon accompanying the fall of small-scale projectiles into a liquid //Underwater Ballistics Research Community Reports (British). 1944. -Vol. 21.-P. 84-96.

116. Reichardt H. Cavitation investigations on Henschel water-running bodies.122123124125126127,128129130131132133134135

117. British Ministry of Supply (Translated from German). 1946.- Vol. 62. P. 23-34.

118. Weible A. The penetration resistance of bodies with various head forms atperpendicular impact on water // U. S. Naval Research Laboratory Reports

119. Translated from German). 1952. - Vol. 286. - P. 56-93.

120. Slichter L. B. Modelling of water entry of bombs and projectiles.

121. CIT-OSRD Reports. 1944. - Vol. 418. - P. 21-39.

122. Gilbarg D. and Anderson R. A. Influence of atmospheric pressure on thephenomena accompanying entry of sphere into water // J. Applied Physics.-1948. Vol. 19. - P. 127-139.

123. Birkhoff G. and Caywood Т. E. Fluid flow patterns // J. Applied Physics.- 1949. Vol. 20. - P. 646-659.

124. Биркгорф Г., Саратанелло Э. Струи, следы, каверны. М.: Мир, 1964. -С. 20-45.

125. May A. Vertical entry of missiles into water // J. Applied Physics. 1952. -Vol. 23.-P. 1262-1272.

126. Рождественский В. В. Кавитация. Л.: Судостроение, 1977. - 349 с. КнэппР., Дейли Дж., Хэммит Ф. Кавитация: Пер. с англ. М.: Мир, 1974.-687 с.

127. Harrison M. An experimental study of single bubble cavitation noise //DTMB Reports. 1952.-Vol. 815.-P. 113-118.

128. Тучин В. В. Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях. Саратов: Саратовский государственный университет, 1998. -384 с.

129. Новиков В. М., Змиевской Г. Н. Лазерная и оптическая техника и технология. Курск, 1997. - 196 с.

130. Труды Института Общей Физики. Академия наук СССР. 1989. -Т. 19.-С. 4-115.

131. Индуцированное излучение в кристаллах иттрий-эрбий-алюминиевого граната на длине волны 2,94 мкм / Жариков Е. В., Жеков В. И., Кулевский Л. А. и др. // Квантовая электроника. 1974. -Т. 1, No. 8.-С. 1867-1869.

132. Эффективный лазер кросс-релаксационного типа с X = 2,94 мкм / В. И. Жеков, В. А. Лобачев, Т. М. Мурина, А. М. Прохоров // Квантовая электроника. 1983. - Т. 10, No. 9. - С. 1871-1874.

133. Лазерные перфораторы «Эрмед-303». Рекламные проспекты НПО «Зенит» и ТОО «Лазерные медицинские технологии». Зеленоград, 1993.-6 с.

134. Sigrist М. W. and Kneubuhl F. К. Laser-generated stress waves in liquids. // J. Acoustic Society of America. 1978. - Vol.64, No. 6. -P. 1652-1663.

135. Левин Г. Г., Вишняков Г. Н. Оптическая томография. М.: Наука, 1989.-210 с.

136. Ахутин В. М. Поэтапное моделирование и синтез адаптивных биотехнических и эргодических систем. М.: Инженернаяпсихология, 1977. С. 140-180.

137. ЛощиловВ.И., Щукин С. И. Принципы анализа и синтеза биотехнических систем: Учебное пособие по курсу «Теоретические основы биотехнических систем». М.: МВТУ им. Н. Э. Баумана, 1987. - 68 с.

138. Расчет круглых пластин постоянной толщины // Справочник металлиста; В 5 Т. М.: Машгиз, 1960. - Т. 2. - С. 156-161.

139. Бубис И. Я., Вейденбах В. А., Духопел И. И. Справочник технолога-оптика. Л.: Машиностроение, 1984. - С. 413.

140. Ходкевич Л. П., Лево В. К. Кварцевое стекло в производстве электровакуумных изделий. М.: Энергоиздат, 1981. - 90 с.

141. Пружины и их расчет // Справочник металлиста; В 5 Т. М.: Машгиз, 1960. - Т. 2. - С. 839-874.

142. Окабе X. Фотохимия малых молекул: М.: Мир, 1981. - 504 с.

143. Ковш А. И. Изучение возможности деструкции гидрокортизона ацетата и дексаметазона фосфата в режиме лазерного транскутанного введения: Дипломная работа. Москва: Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова, 2000. - 65 с.

144. Стыскин Е. Л., Ициксон Л. Б., Брауде Е. В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М.: Химия, 1986. - 286 с.

145. Количественный анализ хроматографическими методами. М.: Мир, 1990.-320 с.

146. Основы жидкостной хроматографии. М.: Мир, 1973. - 264 с.

147. Жидкостная колоночная хроматография. В 3 Т. М.: Мир, 1978. -Т. 1.-219 с.

148. Крестьянников В. Н. Обработка результатов измерений. М.: МВТУ им. Н. Э. Баумана, 1976. - 134 с.1. УТВЕРЖДАЮ»1. Декан ф.акуда

149. Биомедицинская техника» им. Н. Э. Баумана . н., проф. С. И. Щукин1. АКТоб использовании результатов диссертации в научно-исследовательском и учебном процессах

150. Зам. декана ф-та БМТ по учебной работе, зам. зав. кафедрой БМТ-2 по учебной работе ^1. А. В. Нестеров

151. Зам. зав. кафедрой БМТ-1 по учебной работем1. И. А. Аполлонова

152. Утверждаю» Проректор по международным связям1.. Баумана rfi/ / Г. П. Павлихинг* о<2. 1. АКТоб использовании результатов диссертационной работы

153. Научный руководитель Проектак. т. н., доцент кафедры «Биомедицинские /7технические системы» МГТУ им. Н. Э. Баумана1. Г. Я. Герцик

154. Министерство здравоохранения Российской Федерации

155. ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КОЖНО - ВЕНЕРОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ107076, г. Москва, ул. Короленко, дом 3, корп. 4 ГУ ЦНИКВИна №оттелефон: 964-43-22 Факс: 964-44-58 E-MAIL:CSRISVD@ONLINE.RU

156. УТВЕРЖДАЮ» Заместитель директора v> ^ по научной работе ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, з «м* н*' профеморс //Щ.^

157. Ведущий научный сотрудник отделения урогенитальных вирусных инфекций ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, профессор, д. м. н.

158. Заведующий физиотерапевтическим отделением ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ, к. м. н.v —у1. АКТ ВНЕДРЕНИЯА1. С. А. Масюковаvy1. В. А. Волнухин1. Форма 4.11 г1. УТВЕРЖДАЮ

159. Заместитель начальника Военного университета радиационной, химической и биологической защиты по учебной и научной работе1. АКТ

160. Об использовании результатов диссертационной работы

161. Латышева А.С.на тему Разработкаметодовв/звание, фамилия, инициалылазерно-акустического транскутанного введения лекарств в учебном (научно-исследовательском) процессе университета