автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.16, диссертация на тему:Оптимизация в радиотерапии опухоли: задачи, связанные с неоднородностью клеточных популяций

СШгЧХШРВИТСЮЙ ГОСУД/!?СТШШЬ!Й ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИЗЕРСЙТЕГ

ka правах рукописи

ПЛВ-ЮЗ!

01ш?:;:злш з'рлдпотзрллгл опухоли: PAjy.4IÍ; СГЯЗШЬ'З с неоднородность-:) ГШГГОЧШХ П0ПУЛЖ:51

Спэхпзшхсто 05.13.1С - ^'.zusicto пяссак-здь'»:! тахкет,

гаттаэчта.'ского ьхдодаровегел ;;

■ r.ec ¡r.'î''/jr»â:ni«T; ( по «ртвлям пэук)

i в ? о ? s V :ï pi?

^reeeprsra по сто:

?ао ота' выполнена в Оанхт -Петербургском государстЕзнно.м техническом университете.'

Научный руководитель - доктор ф-.'пико-мэтематичоскхх наук,

профессор Д.Ю.Яковлев

официальные ошоненты - доктор физико-математических наук,

профессор Л.Б.КлоОаиов

доктор талшческих. кзук З.К.Иваноз

Ввдусзя организация - Центральный научно-исслздозптэльскйЗ

рентгено-радаологнческип гс-;стктуг

Задата состоится ¿¿-»г^г/ геэгг. в часов

на заседании специализированного совета Д 0C3.38.I0 ери Санкт-Пэтербургском государственном техническом ушзарситотз по адресу: 195251 г.Сгшст-ПэтерОург, Ке.-лтатг«екая ул.,29

о диссертацией магд.о сзеэкоютьоя в С:мл;:стег.е Санкт-Петероургского государственного ташдасяого университета

. г

Автореферат разослан "¿О" с^о^^ Х932 г.

Ученый секретарь

специализированного, совета у^)

д 063.33.18 кандидат /'' !

физико-математических наук / / С.И.Репин

• " у? У

//

/

•i ■ • Актуальность прзЗлзуч, Повыавнпэ эффективности тэрзпка злока-честгешгвс новообразован::!! остается одной га основных задач соврэ-M3ES02 нздацки. Продпр;:йг.:з2тсл многочисленные попытки решения -'соотЕэтстпуптсс задал? сптсм^зоцза» больиая часть'которых основана йз г.атегатечзсгам «одэляроЕахп хязэтакх клеточных популяций в портальных к опухолоидх тканях. В частности, полагает, что эЭДек-- Tcsaocis» лз*шпя paita когз? бить значительно узолячена пра опта-¡•злыюм, Г» пзкотсрог? с;услэ,- шшнировазх-t фракциошфованного облу-0С:.г-~:о для получ8с«л опг^ельпого рэггла используют дкф- ■ !;-:;рзтл1.:;я." yp-zasúi-u кггатаку кдзточпнх популяцлЗ,

доааагзгг» остзстгзпгд::! критерии: п сптеальности я ограничениями по I3crscí2y доггуспгг™. • Однако,., дгз» сзмиз простиз взри-

8tri годэ-ТЧ кдэтотпэз кнопка содзрззт чзмлеппкэ пэрзмзтрц, ко-тср-.:э Г';?ЛГ/;?ГСЛ КЭЛОСгуПГ.Г.'й Ярт-СП С.»!3р32пл4 з случав отдельного тгсгоато шл аэ ::огут Сг:ъ оцоваа с достэточиоЗ точностью'.

В дтпгзЗ p*j5o?o ргсгята пскотсрлз ноппз одзи, обзспочиваюерз сзлсо гдубсхоэ поптпегэ рода ::оол:орол:ост;гкло?о^1:оЗ популяции в спитла-и-псм у:тр?зло:1:.'.л облучзЕюм опухоли.

- Мтзготасгзпд?"* рздяо&лодопязсхспэ гсслэдоязнгы обпгру.-ци:; цз-рлд Сг.'.тсроз, геэ.г^дтгЬ^сл г.з кдзто'пгом ypci-нз и аоввдях на игсо'еггЗ рзсу^ьт.;? ойдггягя. ЕгжоЛсм яз екх яр-'йзгся пооднород-посгь по рг(т:эчугсгг.пэль:;оогл, поскольку радторззкствнишз

• спуголзг'.'э ягяаз тагу? ггсслэ лэ':с1г,тл вступать в кгчостзз источ-г;:з rrcprrsro rocín cfjzc:?.. Прт ойгсоя подхода к оппогншз клэ-

• готлоЗ río.c:opo~:ocrj в прэдзлгх овуходесса тхгки тало- ■

г.-зка (s ic-.c."-po.!-:al цздостсточюстьв) н окатэнирозаннно (г.чс'г?,:»:-.кдсдсрс.';?;!), кэтсруз сально .отличается по В «suca саучсз' 'пзодяородкость учитывается путг:< ггздют сдучог^ого - псрсг.зтрз, оЗуслжсззЕцзго вариабельность p-^olysctrrroлихости клзток. При' отоп прздпологзгаи исходят г.з iv:rr.z'., потерял сЛспэчпгсзт стоггстическуэ

уДОрП'З'Гу^ПЗС'гЬ ПЭГУЛ^НЗ ЦЭ рЛ,"^0ЧУ2С1Т1Т9ЛЪП0СТа.Э703 ЦЗЛЛ ЕНОЛ-

г:э ссотсотгуэ? х^сгяескея гглЬгоуддри-гя одзогтазпнпя кодзль г:'-7ггаг'д сЗлу^-глх^ с другсЗ стерся, югдяь коззохлзт

ро"ть ст~г:г:ал?сагз угрг^гЬз сстасгг^гг::э грз ряднстзрэ-

п n.r.orcrr.cj рпс^тз ^т^г-уг-роггл пгрс ггпл ccrsscu:! in сг-^догдо;::! как рг-гггэ-егггзг «¿О-

вероятностями вицзпзания для нормальных а опухолос^'л клоток (математическое огзданкэ Соротся, по • ргспрздзлрдаэ радиочувствительности). Довольно простая структура аюго яигШого функционала дэлаот возможным рассмотрение зздзч оптаьизацаи (без учета , временного фактора) в параметрических формулировках в построонив точных верхних границ дпл аффзктиваости лэчония спухолгл по естественным классам вероятностей ^ Еызкгаазя ': клетка.

Целью настоящей работы являлось развитие возоЗ. концэшеа - оптижлзадаа противоопухолевой таращи, '• учкшзздз£ 'Езодзороность , ¡слоточгшх популяций по радиочувствительности. ''•..*,■"' :

Основные задачи работа. " .

1. Обобщение многоударной . одаомщеннзЗ модели - радиационной • гибели клеток на случай неоднородной по ;• радиочувствительности клеточной популяции. , . '

2. Построение верхних границ функционала аддитивности лучевой. терапии опухоли, основанного на различии - средзапоауллщонлцх вероятностей выживания нормальных и опухолевых клзток.

• 3. Разработка методики поиска оптамяльноЗ фравдвонирог.

ванного облучения опухоли в ' райках шэгоударной одно:хшеЕиоа модели. ' ' ■ ','.•.. "■,'■•

4. разработка . имитационной ; модомц , . Фрокцаошфева¡йзго . воздействия радиации на нормальные и опухол.г,п:о клетки с - учетом динамики восстановления. • •'".<• - . ,

5. Анализ рсультетов, падучош&ос иря спгачйзэдда фрзкцйопнро-. ванного 'облучен:::; на осиови аналитической и ■ фятавдонной моделей радиационной гибели клатск. • - "•' " ' . .. -

Научная новизна работ».. . . " ' ;•

Рассмотрена новая концепция опгагазацаа противоопухолевой терапии, учитывающая неоднородность клеточных , популяций по радиочувствительности. Продемонстрирована параметрическая идентифицируемость рандомизированной многоударной модели вызаваокоств клеток. Дане новая содержательная интерпретация реальных дзшшх о ышшаемости клеток, облучонннх. в стационариой и экспоненциальной' фазах роста клеточных культур. Построены точные верхние границы функционала эффективности лучевой терапии опухолой для :; класса • обсолютно непрерывных функций и на классе нввозрастзщих лйшаце-' * вых функций. На основе .липшицевбй верхней границы получено новое семейство вероятностных метрик. ,'.■ - Г..-.".--■= 'г

В рамках п-ударной одаомишенной модели действия исшизирувдой /

рэлаацзи на клет:а рзсонэ кздзча оз^сзль^сго дзлз-ггл cjimpsoa дога па д.-:з (*ракц?гз.Д.-д с.г:зудзргс*1 гаятчсга точезз рзэдзпэ

задач:; спт:г.-.з~-::ого ^рз:зг:отзгрзгзгзл *гешоЗ дога л.

пэрхняя граница чпала о^гг-'злзпого ретакз.

Щ»дга=взэ птзрац2огг.зл прзцс^рз г. зстр:>з!пгл екегясьгсЗ crerci •*p3icîç:0n:rp0BSîc:.i для ;згзгз;,тг:геЗ

Пппгг'пззул гг'зтгт'осгь fr^or:;. стгг'.'^гацги фэкцяонл-

гсгалпэго поз.гйл.с^г.и пз сдугаг-Ь, птеллсгип^и в рггзтэ, сЮрмхопч з щлз ккзкоксз прсгрз:?,; дал D2\í. Розрзботянныэ

г.зтодг'л цзхзсооСразпо истоадовать дал оаетаззцкз рохимов сЗ."учс:г:а э усхстггях огсолопгсэскоЗ клнпэтесксЗ праотшет.

А'.гга:>г"':'т г-зСотч. о?далъщэ фрэгмзпти дассзртзцтгонноД работы лззг.чп.'т^з-тлсь :тэ I Ec«tso:s козгроссэ общества глзтокатической стат:::ст::;:л z тзорт'. гг^ггпгастеЗ пм.Езрзудаа (Ташкент, IS3S), vin .зз^гзП -т.зхз П5 cr-cy.**! вероятностей и «этематзчоскоЗ отатпстасэ (Всрлз. ICC¿>; ГзсссгяпсЗ научно" :ссгг*эреицяи "л!с';у.алл.:";э гсвроги вгсгэгг-^тгзЕшгЗ и кхулгзчоскоЗ роптшюрэдно-r.zr.r.i"' (Логглгсчзад, ICC3), г.з пзуггсч сзчшзрз 'В îlHcnrryi'o :'г.?с::з-гт-п П'.З ÍC0731, КПЗ).

Г^'льтсг.* р?.Согл оа:'Шгт«пгга з ~зп:рз" нзупгз с^ть ссг-ззтсэ з ссг.:;тс""~: :* ™гтй.

f^ryv-yîv) г; еч

Гл:~э I глг.ззззл п~с.глзл и coí;;;:.::ií: ей

7* го.гз.г! л ее Расог'.отргззотся зздэтя

":р:-:з:;рт'70сi дйопгл^гссгда рапдо:л:5:тровгш£3 сорггз г^огоудзр-r.?:'ï 0;~"0"~":гтс'1 ¡"эдз.'л,

Глглэ il езсг-дот? гэдьчо отиекз'шя перхпгх грздпц ©^кцкозз-лз лучооа тегс-гп овугогз, продстсглоггсго з ssçj

ПКЙЗОСТЗ с.-з.'гзг.спулзилзг-'г. ЕЗСЯТЗССТЗЗ порг'йяьтак 2

сп'/го-зт-г! гггзтез.

3 г-лглз ill пз-^з

17 г¡-з—^г-:^ г-тг.г-э f-л::™'г^згл я;г~Ьг-

шэ в к.21таудо1Ешс екснерт,:.:онтах.

Итоги иссдодозаная подведвш в зскявчзали и шеодэх.

Диссертация содорагг 135 страниц исшшопаспого текста, 13 таблиц. 16 рисунков. В списка цитируемое литературу 73 паиу-зпова-ний работ отечественных и зарубгидщ авторов.

СОДЕКШШЕ РйБОТН.

Как следует из анализа данных радиобиологнческгх ексдзрзлитов, функция вахивания клетки при облучении в-доза о г,:сгзх Сить списана маогоударной одшшшенноа моделью

т (КО)*

ЭЮ) =Е -¡-т-е "В , (I)

к = о

где х- радиочувствительность кязтки, п - критическое чзсло попаданий, еце не приводящее к гибели клетки. Эта модель обеспечивает • стохастаческув упорядоченность клеточных популяций по радиочувствительности .если параметр х рассматривается з;ак случайная е о логина х с некоторой определенной функцией распродэязны г ). 5га соображение допускает построение разшх раэдомизировоппых . вариантов модели (1):

к

ш о О .

- е -—/ -Л-^ежх) .

к*о к: О

В дальнейшем всегда считается, что кр'-пг.чэскс; число удсроз ■ о нерандо.маз;фован6, т.е. оно щшигаот одачацогэе значение для всех клеток данной поиуляцял.

Функция распределения ?<х} ¡ыисХзздзвио и ца^пент-от вектора © неизвестных- параметров,т.е. Ееклиаот вопрос,

сохраняет ли исследуемая модель здогтафдаруаность посла ' применения рандомизировално2 процедура. ЛолокатишдЗ ответ означает, что соответствующую оцешгу распределения радеочуясхвитедьнсста ьагно ' поучить по данным тив'а дозо-зу^кт. Очевидно, что для двпмоД да-ра.татрическоЗ формулировки стой задача необходимо специальное исследование. Ниго представлены результаты такого исследования, проведенные для шюгоударцой однемилюнной модели, заданной фзрзд-лой. (1), когда в качества распределения параметра х взято гамма-распределение. В этом случае вероятность выживания ыохзт бить представлена в виде:

/Э тт D Г(к+с<)

S(D:e/!.n) = [_) , С2) -

гдз Г(и> - rc:':ia-1;yinœM, » з/з - -парсглотр:: гг^.з-распрэдэтэния.

Бозязгдтость оярбдз.-зтгя 4zaso:7::z зпзчсгпЯ оцзгогс паремзтрсз a, 'ft я п в случсэ, ::ег,гл н?б.т.здазк"э частота гхпжания при ргзггчшк вяэтеггг: дозу точлэ слздуыт ггзэрзта^коЗ згвзс:?,ос'П1 (2), гссдэ;?эвалэсь а зхзпорг.'знтах.Парп::?трч а, /э, ■>

ci'.:üi:;:33Jrícb по губэротз":« з!:очз1в:<;,1 ззлг-пгл v ( херзхторззувсзпс ч;:сs-} rrrzxx-::(из с5.;зго 4::3J".a :i) клзтсх псслэ дзйствня г> , в i-сЛ r'Chpr.a, i=ï,...,i, ь - число поптороз) кэтодоч ::сгусп!-~:пс кз^угигаз С Sí) с поезду:::'™! уточнмсгп ::зтс;;с:д хгксз-

Прл ::спс.'.ьсс:?с"Г,п' s кзпостгз оцзпок порзкзтров а, р, a тпгпЕг.ия:сь га: гизт-гпи, гппзгязигузда» ^ун::и,:г.э:

р ро^.^-о - P(Dt>]" , (3)

ГДЭ 3<Dt) =---2 S .CDv } , Г, (t>v> -

t j

н (з) 07:юс:г.т-л:"з ft, и я осу^зстзлг.г.: с

гтс:'з-:;П ■ дг.:.уе:<п. По'учегг'о • ;и с том зтгпз

i'.zzzT^or.?..r.'Zh я ::ачэс:г.з начального npsterracin . прч '.ух::;"™ с^ормярсвгиксС

н скспзрг тзятз. .Iorcp:-:.'ti (¡узжкя правдопздс-ог.л

i: Г,

i - : . г i

] + Icj S(D.5 + 1 - S(D,>]

г.".з s<P)--5<D;ra,(3,n) зчгпю Сст-гдулаП (г).Полсх ::з::сsrcü тс:с::з c3yr.?cï:cw:c.; скагъзляэго допуска.

Погучяг;» П'сг.с! сор*-.: "юпзрт^энтсз зязчокпя Î3K- л - 1ГЯ- ' счзпсг: а , р , - ^.••„.rcTurpyzrr' усто2ч*тюс7Ь

n ск н"?огу кгчс.ипого

Г'-Т-зчг^сгглтзтытсст:! о, ft л кр гтт^зсг.ого ní;i?t*,:rr.1' я по :ч г."гз дсзз-с• пз

уто':~-;~з "'з '"ZI гз щг/гс-дп? к

у.-ттггтпэ ргзуяугггея с:г."'.тсг::1. ,?.»3г»:;э I пс-тг.зг.гпсз?.

i

что при увеличении объема выборки точность оценок повивается,т. ъ. процедура дает состоятельные оценки псслодуежх парамэтроз.

Вывода,сделашша на основе к.итацлошшх експер^знтсв, позволяет оценить -только катод идентификации модели (2 ). Адекватность ето2 модели реальнпм радиобиологическим наблэдзнпям продзыэпстрпрована на экспериментальных дашшх типа доза-зф1;ект. Дана новая содержательная интерпретация раальшх данппх о БП^наазмости клеток, облученных в стационарной и окспонзнцп&яъной фазах роста клеточных культур.

Таблица I

Влияние объема выборки на значение одэпой параметров.

Начальное прпблшсыше: ю, оо= 50, а0= ю.

Истинные значение параметров: а*. ю, р*- 4о, б.

1 М Н К' К Ы 11

а п С? а /5' £'

10 17.4 49. 3 4 17 4 49.2 4

100 19.7 43.0 6 20 Б 45.е 6

1000 18.5 46.9 5 1В 4 •15.7 5

С другой сторони, нкогоудараая одвоьзаешал модель позволяет резать задачи оптимального унргшлаиы, естественние при радиотерапии опухо.!':- В настоящей рсбото фэркулдровкн этих задач основаны на фуша«с:1здо зОДжтявжхпа, опроделазглз:: ка;: разность козду оавдаешма воролтлостямз кэр-'^к-ох ц ех^гхслзихх

клеток:

со

ф(Л>): * / 3(х,£>)<3(»0-,<г)(х). М)

о

где = о^ о. 1=1,..- г^алгохсю^кз'сть

радиационных доз; х - радиачувстЕптоли'ость кьупа; вероятность вшаваная ккжа с х, подззр-

ргешюЛ воздействия сзслзде^гсльшс'^ дзз -в; - распреде-

ления радиочувствителъпзста (расюзгтр^тксгга гзршгаюстшю кэ-ри на ) ддя шркадьшз. и ааухолз^-лх кггта:; соОжЕзтстбошю.

Вероятность еззизсгил в (с .а), кга Озеяяя п+1 ергушота, обладает следася^з мяепгзв&зг! СБСагвззз: I) она но возраста?? еэ артушнту при фиксированных

е

остальных;

2) g(0,a) = g(x.o) = I при EC3X x II Л e

3) g(x,s) -» О, когда один из . аргукентоз стремится к. бесконечности, а остальные фиксированы.

Общая задача заключается в нахождении максимального

фуНКЦПОНЭЛЭ РффЭКТИЕЗОСТИ

ф*(Д):- sup ф(3) (5)

э е д

и соотнотствуп;;1Х опт:".:зль!шх репз/.оз облучения з* при условии, что па данном ш^эстго рстагаз £ функционал ф достигает значения Ф*(М.

Биологически! сг.огсл ш.гаит слздущдо множества д:

(a) ^ 2> г (Dj.....Dn) г Di S O, i = l.....n, n e ¡N J - МН0ЖЭСТ-

bo всех схем облучздил;

(b) Д(D):- ^ 2> s До: Dt + ...+Dn= D j, D>0. - (.HOESCTIJO ЕСех фракций дажоЗ сугглсрнсЗ дога о;

(c) д d):» | л з д 0 : dj+...dn £ d|,.,dio мюг.пстпо схсм Сблу-чепил с ограспангсдш сукмзрптя доза?я;

(d> с/-.- | з с ao:J c(x,D)dM0(x> s г j, о<г<1, - ;с:ог.оство такте

схем облучения, которнз гсраптпгуат опрздэлзпннЗ уровень г о:эдэ-ог.ого Ен:г"ззаия пор:'.альннх клеток:

(е) л^ г = | л е д0: п < ii 1! <s Iff, - кно'лсство СХЗМ С ОГраШПЗННКМ

число:.!

со д^ (d): ■=• д(0) а д^, aj,(d): - 1(d) п ду, £/ п д^ - соот-

езтсгзупггэ пзросечсппя указзтгннх г-глэ.гаогестз.

При опродэлонхп Луякцпонглз ф ксходг« кз слэдукда закзчанкЗ:

I. Интзрззп г.'зхт/ :.:з:.'.зптг:"1 времени доз d4.....d^ достаточно

прэдаггггэдьгц длл извелодгнх процессоз пнажстацкл и

П ¿(x,Dv> . (G)

оСсссо:?, ГНГГППГ'Л гз trssrs::? от псрлдкэ доз,

г;—„:т;~: гтдуп сЗлучс'":;:. _ • : '

- Z. Г:р::"ль~лЭ л • спугслс~'э рсздтгсггся • только

Пнзьтэ • ; E.'ssEJE'e

определяет коночный результат воздействия. Радиочувствительность клетки наследуется ее потомством без каких-либо езмзеошй. Т.о., процесси клеточной пролиферации на изменяют распределений радиочувствительности и ^

3. Влиянием роста опухоли со время лучегзой терагеп нз эффективность воздействия мочага пренебречь.

Дня описания аффекта облучения в случае однократного воздействия требуется определить вероятность ицизшанля з. Воспользовавшись многоударной одномииешюП юдолью (I), для произвольной схемы облучения я = (D ,...,d ) имеем:

g(x,D) = е "" П z

rn (xD )k

где D = no

Впоследствии потребуется еще одно вамочааиз, связанное с ударно-мишенной моделью, дополняющее три предыдущих.

•1. Лмешю параметр х описывает :;заэношц; ¡слаток по радиочувствительности, критическое число ударов m является неслучайным и одинаковым для всех нормальных ц опухолевых кезток.

Отметим, что -ударные Функции яшшитсл только праблиг0ния:/и неизвестных вероятностей выживания. Поэтому возникает слодуядал задача: определит!; '¡очную ворхнвя границу

СП

ф = sup J" r<x)d(Mo-^ )(К) , (8)

У t >?* О

для класса у, зависящего от д, который содержит все допустимее Функции, соответствуйте минимальным требованиям, отрааавдим только общие свойства вероятностей выживания. Если величина ф^ мала, то-поиски оптимального режима бессмысленны

Задача (8) решается в следуэдих случаях:

1) для всех возможных схем облучения д = до;

2) для схем облучения с ограниченными суммарными дозами л= ä(D);

В первом случае естественно рассматривать у = и, где к класс всех новозрастаэднх абсолютно непрерывных функций f на ю^, таких, что f(0) = I и lim f(x) = ü. Во втором случае класс F можно

у-..OJ

отождествлять с более ограниченным множество:.: ьн всех невозрастающих Функций f на е , удовлетворяй^ условию Лшишца

з

' liCx)-f(y) | £ M |x-y | , x,y ^ , (3)

:i таких, что f (0) = I, 1 in f (x) = 0. '

Ccnoaime аргументы в пользу кстшшости дзух классов фу:гкцин: ■

(1) каптал вероятность вцгзезэкня типа (7) праадлз:ют классу ьм с

m

м = de"m 4г;

(2) Koxso !К>Д"Лгсдаровзть (¿-упкцнз (7) п таким образом учитывать вклад процессов вкугржегзто'кгаа репарации в резулылрукцув рааздю г_"зт::л на рэ.тгзциокгаз воздействие;

;3) i-.ro«--отоо и L., плот::э в v в с;исдэ обичпоЯ пер'и, пндудировз:!-

н > о"

:ro:i ;п w из срзстрзцстпэ пезх збзолзтно ззерзрингих СункцпЛ us к, стрзмяг.осся :: пул:: из бесконечности; (Л) как похгзувзпт изяоторцз бшлогачгскиз ггр:з.прг, ость случаи, при которых достигается дл?_о грубая граница ф . В случае (I) рзпзнчз задачи (8) дззт

" S«p Ф(?) = =ир (го - F,)(x),

f е Ч :: .5 Л

гдз f - Zymrcn распределен:«: ;;еры i^, i-0,i. ОЗОМЮТ"*

-jt -3 ("o- ft)(t) = f\)(x)|.

Гзлн r.?s e > 0, тогда ей? ф(г) no f w достигается, и •г_"эллая 1*у:есц:'.л г* « и зздзетсл -Цсрг-удсй

f*ix> - 1 - j4<t)=!t. - UOJ .

о

- '.сядпкатор

В случаз (2) " стогдсствляется с классом!. , г.рздега 'ганг/м -:с-вогрзста:г;и:гл су;:кц:ю" f на г^ что 'Л'С) --- i>

f (х) = 0).соо'И'е^отпуг:^::"! услоп'пэ ¿типщэ

* со

" (х {у } i i И ¡::-у I -3 ПЗС'ГСЯН/еЛ 'Л - 0 i-"W n'U

^ '

* потен сс~: I'c.^ixro Г-Х";:'^^ • *"':>

ь -

такого, что vPí > 0, существует множество в с и, такое, что . в «- а

и 0 < ^в < íja .

Решающую роль при нахождении границы фи играэт следующая

ы

Лемма. Пусть (x,u,¿<) - пространство с неатомической коро2 и, такой, что /Л = +ш, F - измеримая вещественная функция cá X. Для чисел а ,ь > 0 определи;.! множество функций

Gab= I g: О S fi S a при ПОЧТИ всех xeXHjgdp = bj И ПОЛОЖИМ с = sup fx ({F > x) ) Й b/a}. '

1. Если n ({F 2 с}) > Ь/а, ТО

sùp j" gFdtJ : a J Fdи (II)

g e G u x E

a.b

где e e u, /je = ь/а и {f > c) te {f ï с } .

2. ЕСЛИ p({F > с) ) < b/a, ТО

sup 'JgFdn - a J Fdn t с (b-a*J( (F>c) ) . (12)

g e Go.b x <r>o

Решение.задачи (8) содержит Теорома2. Обозначим

• с = SUP {х: пгз ({F0-í1 > х}) ï I/H).

1. ЕСЛИ mes({F0 > F^ ) > I/И). TO

t = K S (13)

M s

где г - (любое) мноз-иотво, удоплетшряацзе условиям

neo E = 1/Н. {F0 - l\ > cj «- E «- (F0 - F, ï c) ¿

2.ЕСЛИ вез ({F0 i F,)) < 1/H, TO

Ф1. = H S (F0-rt)(x)dx- (W

" (F ¿Г )

О 1

Замечание I Можно доказать , что в случае, когда mes((F0. - F,)) > I/н, sup ф на мноаостве lu достигается для функции f* « LM,

f*(x) = I-(nes E)"7*.(t)dt.

о

Напротив, в случае, когда «jes({Fo £ Ft))<I/H, swp Ф на LM не достигается; можно лишь гарантировать существование последовательности (fn) lm, такой, что Ф(Г„) Фи. . Например,

î" (x )=I-(aesUnr'J * (t )dt ,nd>!,

о

ГДЭ ï.2I0:ïSC73a Un ОПрОДЗЛЯВТСЯ УСЛОВИЯМИ Un={f0>fi)u v„,vnc{f >f }, nés V = I/M - nés ({f S f } ) II inf V ■» -H».

г> о i n

Замечание 2. Выясним характер зависимости величины фь от м.

н

ÎCIÎO, ЧТО При Ht S if GM <- GM , поэтому козно показать, что

1,1 2,1

Функция н -» Ф^ па убывает. Наломай;«, что в ударяо-мкмныоЗ моде- '

м

ni м = amD, гдз последовательность (am)me2 убывает. Поэтому теорз-

гичзская верхняя граница терапевтического аффекта облучения гозра-

зтает с ростом суммарной дозы D и с уменьшением критического числа попадания п. Ез наибольшее значение достигается, когда d совпадает с максимальной толерантной дозой, а я = О.

Отметим, что фь í поскольку lm <- w при всех м > 0. Легко

н

показать, что фц = Фи тогда и только тогда, когда фы=0 или

ы

oea({x:(F0-F )(jr) = sup (FQ- F^ft)}) ï I/H. t cS

♦

Рассмотренные функции выживания в действительности певоспро-гзводимы. Это приводит к вопросу: какой выигрыш в терапевтической эффективности она дают по сравнения с реальными функциями yr.zпзения? Некотороз представление об stoí.í получено при помощи шслешюго примера, где в качестве мор u били использованы ■-рзспрзделения. Расчет мгпкзльной однократной дозы п соотгзт-зтвущей эффективности, а таюкэ теоретических границ ф , где и =

U

= amDo ,'и Ф„ показал!!, что разница мезду максимальным значением. > -ударной эффективности лучевой терапии и ее лшезщогоЗ границей «значительна.

Лшшицева гра1шца ф1_ порождает семейство новых готрик на

м

ipocTpsHCTBe з> вероятностных мэр па R.

Пусть F - измеримая вещественная функция на к, такая, что .in F(X)=0. При г>0 определим

I -, ico

с : = sup (х: nés ({Fïx}) S г }

и ^(F): = I/r J F(x)dx, s

г

'ДО яез Ег = г, {F>or) <- Ef MF ï or)', 6СЛЯ ne3((F £ 0} ) ï г и

е -{г > 0), если тег < с и г 0}) < г. Наконец, установи;.'

Прпу.эыля лек;,у, видим, что каждое ?г - метрика на р. Езлсз того, согласно замечания 2, относящегося к Теорема 2, семзйство метрик {'г)г>0 нэ возрастает по г. Эти нзтраки "скягчазт" равномерную кзтрпку

= аир Г И*) I.

хе.г*

обращаясь в нее в предельном случае:

Г ->0 *

Задача оявюш&шя фракционирования данной суммарной доза , т. е.задача (5) при д=д(о), решается в рз:.ках ударпо-ыишнзой йодзлл. • Основное внимание удзляэтея следующим естественным вопросам.

1.Достигается л: в (5) зиргешипТ Другая словами, верно лп то, что

ф*[д(о)] =

для некоторого Нет (число н гощу« от зиачеапя о)?

2. Если ответ нз ерздидуц^ юярос поло:;:::толз;пЛ, то язлязтзя :;;: оптимальная схема д1"» равдошрзоЗ ('»'.о. о*-...

-о*.) с кз'лпэ л:-: в эта: случае оцепить ч^сло п4?

Если Л--0, с при всех е ¿.(о) п задача фракциони-

рования трпвхальна.Постоянство значении Функдознадз вф^окдшяоета лучевой тсравхл опухоли при различных вариантах фгэдавзр^скЕЯ Д3502 су;;.;орко;1 доги позволяет определить на практика, дел каша BiVioc колучзкля следузv, считать, что ь = 0.

В другом частном случае, n=I, та:а:э получало полное рогозна задачи, к^знно, для коздой общей доои с>0 всегда существует-разлокораоз отггойлыгае' фракцдяшрозгхшз с огрсшгчеши.'м число;.: (разц&а. Подучена оценка этой гргшд!н:

n s

Сч

1/ш

(15)

(и +1) I ?

гдз 9 - liLsCoxi^zo качеагэ ейзктаспсста я cjyaspuwero

ксдойекклг, Р _ - отрзцэтздьпая » ) J^Xfto-f*

(Пра с t 2 рагзмарша csc-a из оиксгапдз

оггка:зльп::з. Однако в кзютернд случае sro 'га:;, с стоит .{по

формуле 15) сорхстэ границу, априорно одоашзлзуо число (факциЗ в оптзльпсЗ (пли, по крзЗнзЗ мерз, "достаточно хсрог.ей") равномерно 1 схег:э облучения.

3 случае п г 2 точкне мотодч нахождения оптимального рзягма фракциспт^опаитя не разработаны. Для получения еппрохспмнрущего рсшзпля задача сводится к случыэ ч=2, т.о. к оптимальному раздзлениэ данной обдай дозы на двэ фракции. Эта задача дихотомии являзтся с осноено?« алгебраической и решается при псах л г 2. В результате итерации процедуры дихотомии дози (т.е. послздователыюм прнмзнешгн зтоЗ операции к дозам, подученным на прздадущнх этапах) имеем диадическиЗ ре:л*м фракционирования с зффоктдвпосткэ, приближающей оптимальную. Результаты, полученные при ггроседекгл численннх экспериментов, пр:Еодзш в выводах.

Получепн оптимальные режнми фракционирования без ограничения нэ суммарную дозу, исключая условие: d>0. Задача "безусловной" ептастацип Сила решена численно с применением методз скользящего

допуска длч спрздздзцпл ептималыгнх значений о ,о ^0,1=1.....п при

ка:::дом фхссарэтстгсм п.Поступая таким образом,внлудага били ограничиться иоболылч значением п (п =1.....о), но ато пэ препятствует

наблюдете) нзкоторпх азтергепах зекономортостоЯ ( см. выводи,п.о).

Лругая задача оптимального управления, вполне самостоятельная с точки зрошш йкшдзцапц. подразумевает огражгеенпэ, налагаемое на сличаемое пгг.щулг.ю влзтс:с. Эта задача била сформулирована как поиск pexiMa фракцияглрованного облучения, при котором максимальное значен::!) функционала ф(о > достигается на мнсг.юствз

g Д0: ф0(Д) = J g<x,2>)dH0<x) 1 г| , 0<г<1 .

где г - заданный низший уровень ожидаемого Ешкивания нормальных клеток. Без ущерба для обобщешюсти моаазо рассматривать только значения г, удовлетворяющие следующему условия: г > >-*=Ф0(^>*). где з* - безусловная оптимальная схема облучения. Болое того, исключая тривиально случай, ограничение типа неравенства ф0(я) > г ногно заменить равзнсгесч Ф0(а) = г.

3 других числения экспериментах решена задача оптимальной дихотомии при той дозе D в качестве оптимальной сукмарноЗ дозы, которую получили при п-2 и дзшюм значении г. Наблюдается слабое различие мзаду двумя онтимальпнми (по в разном смысле) схемами

облучения при всех комбинации параметров радиочувствительности, использованных в этих экснерилвнтах.

Была построена схема пошаговой оптимизации фракционированного режима облучения. Основная идея заключается в разбиении процесса оптимизации на несколько этапов, каждый из которых определяет оптимальную однократную дозу для клеточных популяциЗ, вымпвакх на предыдущих этапах. Этот процесс приводит к нзкоммутатпзпоЗ. функции выаивания,.т.е. зависящей от порядка элементов в последовательности я = (й ,... ,0 ):.

1 п

Таблица 2

Оптимальные двукрзтные схемы и соответствующие эффективности, получе!Шые при различных процедурах.

»о °1 '°2 51 Н 2

X V X и Ф<о1.с2) , фсб^О^ 4сг*.о*>

о.г 0.25 0.4 0.25 10 12 11 11 7.5 7.5

0. 343 0.345 0.434

о'.г 0.5 0.4 0.25 12 14 13 13 8 8

0.341 0.342 0.440

0.4 0.5 0:4 0.25 14 13 13.5 | 13.5 9.5 9.5

0.072 0.072 0.054

0.2 0.25 0..4 0.5 9 11 10 | 13 6.5 6.5

0 .286 0.28Е 0.355

0.4 0.25 0.4 0.5 3 2 2.5 2.5 2 2

0.015 0.016 0.017

0.1 0.25 0.5 0.25 12 14 13 13 8.5 8.5

0.716 0.719 о.ею

. Рйзультахи,' подучэапао пра провэдаша чсодзйхд зкспзримзыгов опгамЕзецта рсашдов Сракционировашюго оЗйучсЕИ, -ьртэдоаг в таблица 2, х'дз сравнит,-л сДедуе^э згачешхя:

I) безусловная сигккадьнзя двукратная .схема (о*.о*) и ьозтзотству-и ■.'.'•" •

щзя эффективность ф (л) = iu/.D*);

Z) пошаговая оптимальная двукратная схема (d ,d. ) с эффективностью

3) оптимальное разбиение (D .0 ) суммарной доза D = D +D и ?го

з:М«ктн2ность ф*(д2(о)) = ф(о ,ог).

Ддя полнота каргглы сила проведзни Есштаняя зсггациснноЗ динаначескоЗ м-одздп радиационного порзтакзя клзтск, рсзрзСотангюЛ с цблыо учета переходных процессов в поврзтдэнин и кинетика пострадиационного восстановления. Результата имитационных эксперинснтои зтраяени 2 выяодах, п.8.

вывода

1. Для описания реакции неоднородной по радиочувствительности клеточной популяции на радиацисишыэ воздействия предяо.танэ равдогазпроваштая глогоударнал однежташая модель Еахпзаемостл клеток. Пера;атр:тчоская идентифицируемость модели продегакстрлро-вана з и'птац'Ю'ШЫХ экспериментах и при анализе реальных дан-шк о Еы=зтпаемсстн клеток, облучошгых в стационарной и экспоненциальной /¡.-асах роста клеточной культуры.

2. 3 качестве функционала эффективности лучзвоЗ терапии сцухолзп прздлогзно использовать разность сродчепопуляцлонних сороятпостзЗ гмгиважя нормальных и опухолевых . клеток. Построены точило верхниз грашща этого функционала для наиболее естественных классов :;у:ицпЗ, спдсываэтдх вероятность выживания облученной кгкткз пр:г фгп'спроЕзлном значении параметра радиочувствительности. Чнклнтаз эксперименты показывает близость этих гра'пт к значонжм '¡унициопала, шксстзинам дал мнэгоудзрной одоокшенпоЗ лодели.

3. 3 рг.-нах .-.глогоударной одномнзенной модели ратаю задача оптпгзлы.'ого разбиения су!«арной дозы на дез Дрзкцга. Для однеудзрпзЯ подали получено рэнекиэ 'зад.-ч:; оптимального Фра'тпиэкнрзпатгнл Сзз ограбления чнелз фракция.

4.Псстрс--"а гггзршкенлпя процедура пс:;с::э оптимального i^nnxioir-pc-strrj суг-марной дозы для 13огоударкоЗ »адели.

основанная на. no-t:.rcrr:i p-rcr—л задачи оптимальной дихотомии дозы. Эта процедура дго? су^гсзгкггл (л при том вбзрастгпцяЗ с ростом сум-.рной дози) тс^згзгпзг^г?" г5Фз:тг по сравпешгэ нэ только с однократном облучен:-:;?!, г.э :: с err.™ гальгпг.) дзу::рптнмм воздействием

при той го суьиараоЬ дозе; с дозц чксдэ

4ракцл£ стирального разбазькя увзликвьугся; когрзак^зазэз к>-кельчзкпз фракций паг^фактивно; оатга«агы&& рс—

жйм, как правило, является ршшсмзршм.

5. Дало рзаопв'з задачи отдельного {рсадаггро^ждгл в параметрической постановке Оаз ограничения дози и при огрйкчгкяа на уровень шззгзазмоств. нормальных ыд-'.с-»:. Csuat оолучакпя, полученное при безусловно;:' ода а; сзади, олгзки к равномерной и максимальное зпачзгпэ функционала v* иэз^зтзза с увеличением чпсдз 4рг:ащй п; оптимальные зьачокня !:уип:.у.опала ;: суммарно« доен соэрастввт по 1.х>рз уволичзния критического числа ударов и. При ограничении на уровень ' гнг-паземзст.: по^.^лпп-'Х клеток оптимальная сухарная доза ' и оптимальная е^-сп'и.ппос'гь убызавт с ростом г. Gninj.uíinuü. облучеи-п:

Различил мз:::ду оптималы!:::.:.! (по в разпп:: с.с.з,-. ::0 снемамп

облучав;!;: при все? комбинациях параметров ра;;,.:;чуьз,1ь <•.•;•..льнзстл, использовании:-: в Екслзржзнтас, незначительны.

6. Результаты uceutcíuíí ¡мгитацпонпаЛ дина:,.„.часка;;, радиационного поразц^я клеток, позволяет- npsjssasciií», чго г.рл оптимизации $ра:с{20!Г^рсванлого обдучодия пз кр=.,хор>.а p¿-uccvn вероятьозтоЛ помигал.!;! }.ор.:альпп;с н ох/хадапых ссхргялзтол теддозг-л к равно:,:зг.пости рззпрс-дслошд дзз, что согласуй гея о виьода.пг, получеа^д!: па canoas глд^п'глчокю-глодал::. n¿~n ыон, равномерность ргсародзлмш «аггралясл «згаУ. C'/a::iv.T.:,:'.: не наблюдается, одчгУко Епитрыл, поаучсгьаЛ es счет плр'гизгпродздзшш интервалов, незначителен.

cíkook ыеот, он/шкеалшж по ios джсеяш.;.

1. прилова Л.В., Xesuu Л.Г., Яковлев ¿..И. Точнее típshu • гралппд • длл Фушздзэнаяа e^síctedhoctii лучевой торссги сдузсо//¿дто-мстлка и тодокзхе'лага, 1951, £Vc. I40-I5I.'

2. Павлопз Л.В., Хьп;а1 Л.Г., Яковлев /..13. Опгнмалппоо С^Драппр-взягз доза езду^залл слухолп пз к¡/.uvpza рехпегл к&розкг-лт« скдзыяыя ^оргилыдж и спухолзвпх г-осс::«// к исд--кэг-аш^е, IS3I, Í7. с. К>1М.

3.. Псхисса Л.В., Хксз Л.Г. Оцтагг^аал а

лучевой Topsrssí оау2аа.//£<з1$оса i;

коЛ рзп!тс!рргд1'.:з.'сгс:: Л.: ЕГЗТй !Л СССР» ÍSSI, с. C0-Ü.. '

. - ■ ■ •■' • \ ■'

■ - ' 1

I. ncbxbca , j&ircn .'i.r., fi::obj3b a.3. t'"oroy;t.sp-::o3 r.or^i iico;?iokkstoiko.I nonyjnirri. // Fs^oo-icwo-ron,ip32,/5,(b nc^a'ra).

;. Hanin L.O. , Pavlova I,.'/., Yakovlev A.Y. Optimization in Cancer "adicihsrapy: Problsns on ncnhono^enity of" Cell Populations

(n awwa).

bo^nmcaiio x ne«!S7H IV. $>H< 3i/ . Tmpss ICO

3n(a3 XSy Eecnjtaiito.

OTnewaraHo Ha poTanpHHT«? cnrTy.

195251, CaHKT-IleTop6ypr, nojiHTexHMweCKUfi ya.. 23