автореферат диссертации по химической технологии, 05.17.08, диссертация на тему:Моделирование и оптимизация процесса культивирования бактерий в биореакторах

Список обозначений.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Микробиологические процессы в промышленности и экологии

1.1.1. Общая характеристика микробиологических процессов

1.1.2. Промышленная значимость коринеформных бактерий и, в частности, культуры Artrobacter globiformis.

1.2. Биологическая характеристика исследуемых микроорганизмов

1.2.1. Культура Artrobacter globiformis.

1.2.2. Культура Pseudomonas fluorescens.

1.3. Экспериментальные исследования поведения культур Arthrobacter globiformis и Pseudomonas fluorescens в непрерывных, периодических условиях и режиме голодания.

1.4. Модели роста бактерий в биореакторах.

1.4.1. Удельная скорость роста популяции.

1.4.2. Ферментативная кинетика.

1.4.3. Структурированные модели.

1.4.4. Возрастные модели.

1.4.5. Моделирование с точки зрения взаимодействия популяций

Постановка задач исследований.

Глава 2. Разработка математической модели роста бактерий.

2.1. Описание процесса роста клеточной популяции.

2.1.1. Разработка схемы процесса роста клетки.

2.1.2. Запись материальных балансов для компонентов системы

2.1.3. Вывод потока массы субстрата из фазы I в ст-фазу.

2.1.4. Вывод уравнения изменения концентрации свободного внутриклеточного субстрата и исключение его из модели

2.1.5. Вывод потока массы интермедиатов из а-фазы в фазу II и уравнения изменения концентрации интермедиатов

2.1.6. Уравнения изменения концентраций макромолекул в клетке. Массовые балансы компонентов фазы 1.

2.2. Описание процесса саморегуляции численности клеточной популяции

2.3. Описание уравнений и параметров математической модели роста бактерий.

Выводы по главе 2.

Глава 3. Применение разработанной математической модели для описания процесса роста культуры Arthrobacter globiformis.

3.1. Исследование математической модели при условии, что концентрация интермедиатов в клетке меньше Сцкр.

3.1.1. Решение стационарной задачи для случая, когда концентрация интермедиатов в клетке меньше Cl>kр.

3.1.2. Исследование стационарного режима роста культуры

A. globiformis в непрерывных условиях.

3.2. Описание колебательного режима в непрерывной культуре

A. globiformis при D = 0,25 ч"1.

3.2.1. Описание колебаний с помощью процесса ингибирова-ния транспорта субстрата (механизм "а").

3.2.2. Описание колебаний с помощью процесса инактивации клеток (механизм "б").

3.2.3. Описание колебаний с помощью совмещения процессов иигибирования транспорта субстрата и инактивации клеток (механизм "в").

3.3. Описание роста культуры A. globiformis в периодических условиях.

3.4. Описание поведения культуры A. globiformis в режиме голодания

Вывода по главе

Глава 4. Применение разработанной математической модели для описания процесса роста культуры Pseudomonas fluorescens.

Выводы по главе 4.

Глава 5. Термодинамический анализ процесса культивирования бактерий

5.1. Термодинамический анализ процесса культивирования бактерий на основе построенной математической модели.

5.2. Результаты термодинамического анализа.

Выводы по главе 5.

Глава 6. Оптимизация процесса роста культуры A. globiformis.

Выводы по главе 6.

В последнее время использование коринеформных бактерий для очистки отходов нефтехимических, коксохимических, дубильных и др. производств, а также при разливах сырой нефти считается наиболее перспективным. В отличии от других микроорганизмов (псевдомонад, бацилл и пр.) коринеформные бактерии способны развиваться в безводной углеводородсодержащей среде, что существенно повышает скорость и степень очистки объектов и позволяет проводить процесс очистки при достаточно высоких концентрациях загрязнений в объекте; при этом спектр расщепляемых ими углеводородов значительно шире [1,2].

Бактерии Artrobacter globiformis, обладающие среди коринебактерий одними из лучших показателей, заслуживают особого внимания. Помимо углеводородов нефти, штаммы A. globiformis расщепляют хлорпроизводные моно- и полициклических углеводородов, акридиновые красители, гербициды.

Помимо задач экологии, штаммы бактерий A. globiformis могут использоваться для микробиологического синтеза порфиринов, трансформации стероидов и пр. Уникальна возможность использования A. globiformis в медицине для диагностики нарушения галактозного обмена. Широкое применение находят различные метаболиты, получаемые из клеток A. globiformis.

Значимость культуры A. globiformis для промышленности и экологии очевидна. Однако культивирование артробактера (как и остальных коринебактерий) связано с рядом трудностей. Согласно последним исследованиям при выращивании коринебактерий в непрерывных условиях при лимитировании источником углерода и энергии возможен колебательный режим по биомассе с периодом, меньшим времени генерации культуры. В клетках при этом накапливаются метаболиты, ингибирующие рост и разрушающиеся лишь в режиме голодания. Сшггетические и ростовые свойства культур в колебательном режиме и после выхода из него значительно снижаются [3-5].

Сущест вует большое количество различных моделей, описывающих рост микроорганизмов в непрерывных условиях. Однако даже наиболее совершенные структурированные модели, рассматривающие помимо биомассы и субстрата дополнительные переменные, характеризующие состав клеточного вещества, способны описывать лишь различные частные эффекты и отклонения от модели Моно и не пригодны для описания колебательных режимов с малыми периодами колебаний. Механизмы, лежащие в основе такого поведения, остаются до сих пор неясными.

Поэтому необходимо создание универсальной модели, рассматривающей процессы внутри клетки и на границе клетки со средой, которая окажется способной описывать поведение различных культур, в частности колебания кори-небактерий (на примере культуры A. globiformis) в непрерывных условиях, и выявить общие закономерности, объясняющие причины подобных колебаний.

Таким образом, целями данной работы являются следующие:

1. разработать универсальную модель, описывающую основные процессы от микроуровня до макроуровня: процессы в клетке (транспорт лимитирующего субстрата, синтез макромолекул, дыхание и т.д.) и на границе клетки со средой (перенос массы субстрата через клеточную стенку) с учётом возможных механизмов замедления роста (ингибирование транспорта субстрата) и саморегуляции популяции;

2. по доступным экспериментальным данным определить параметры модели, при которых она описывает рост артробактера в непрерывных и периодических условиях;

3. на основе сопоставления результатов, полученных с помощью модели, с экспериментальными данными сформулировать гипотезы о природе колебательных процессов в ростовой динамике с периодами, меньшими времени генерации культуры;

4. определить диапазон применимости построенной модели, проверив её способность описывать рост различных микроорганизмов, в частности культур с "обычным" легко прогнозируемым поведением;

5. провести термодинамический анализ модели с целью выявления дестабилизирующих процессов;

6. провести оптимизацию процесса роста культуры A. globiformis в непрерывных условиях: определить условия проведения процесса, при которых производительность биореактора будет максимальной, система при этом должна быть устойчивой к возникновению колебательного режима (в том числе и при запуске культуры).

Работа поддерживалась грантом Международного фонда INTAS № 97130770.

Автор выражает искреннюю благодарность за внимание и помощь научным руководителям д.т.н., профессору Кольцовой Э.М., д.б.н., профессору Па-никову Н.С.; а также глубокую признательность за консультации заведующему кафедры КХТП РХТУ им.Д.И.Менделеева, д.т.н., профессору Гордееву JI.C., сотрудникам кафедры КХТП д.т.н., профессору Меньшутиной Н.В., д.т.н., профессору Боброву Д.А., д.т.н., профессору Писаренко В.Н., к.т.н. Женса А.В., за помощь в проведении исследований сотрудникам Института Микробиологии РАН Арзуманян В.Г., Дорофееву А.Г., Глаголеву М.В.

ВЫВОДЫ ПО РАБОТЕ

1. На основе анализа экспериментальных результатов и возможностей существующих моделей микробного роста обоснована необходимость построения математической модели для описания высокочастотных колебаний биомассы с учётом следующих положений: 1) причина возникновения колебаний должна быть связана с физиологическим состоянием клеток (микроуровень), зависящим от внешних условий; 2) механизм высокочастотных колебаний должен быть разработан на уровне клеточной популяции (макроуровне) и основан на динамичных процессах типа саморегуляции численности популяции (с учётом возможных обратных связей с запаздыванием), описывающих потерю жизнеспособности и лизис части клеток под воздействием внутренних причин.

2. Разработана математическая модель процесса роста бактерий в биореакторе, рассматривающая два уровня иерархии системы: микроуровень, включающий процессы, протекающие в клетке, и макроуровень, описывающий процессы роста и саморегуляции численности в масштабе клеточной популяции. Получено решение стационарной задачи для случая низких скоростей разбавления.

3. Разработан пакет программ для расчёта модели.

4. Определены константы модели, при которых наблюдаются высокочастотные колебания биомассы в непрерывных условиях.

5. Рассчитаны стационарный и колебательный режимы роста культуры A. globiformis в непрерывных условиях, соответствующие экспериментальным данным.

6. Выявлены причины возникновения в системе колебательного режима при высоких скоростях разбавления:

• несбалансированность основных метаболических процессов, приводящая к увеличению концентрации интермедиатов в клетке (синтез ВМС - лимитирующий процесс);

• активизация процесса развития биоошибок в структуре макромолекул при высоких концентрациях интермедиатов, обеспечивающего наличие сложной связи в системе;

• спонтанность лизиса патогенной биомассы с учётом запаздывания;

• использование доли продуктов лизиса жизнеспособными клетками в качестве субстрата, обеспечивающее наличие в системе рецикла.

7. Показано, что построенная модель описывает явление ложной диауксии в периодической культуре артробактера и замедление отмирания в режиме голодания.

8. На примере культуры P. fluorescens продемонстрирована возможность использования математической модели для описания различных типов поведения бактерий.

9. Проведён термодинамический анализ процесса роста бактерий на основе разработанной модели. Выявлен процесс, вносящий наибольший вклад в неустойчивость в режиме колебаний. Этим процессом является лизис патогенных клеток.

10. Проведена оптимизация процесса роста культуры A. globiformis в непрерывных условиях. Получены оптимальные значения скорости разбавления и концентрации питательного раствора, обеспечивающие устойчивый режим роста культуры. Предложена методика запуска культуры без риска возникновения колебаний для любой концентрации инокулята.

Материалы диссертации опубликованы в работах [201-209].

1. Квасников Е.И., Клюшникова Т.М. Микроорганизмы деструкторы нефти в водных бассейнах. Киев: Наук, думка, 1981. 132 с.

2. Капотина Л.Н., Морщакова Г.Н., Дедовец С.А. Способ очистки объектов окружающей среды от углеводородов нефти и масел // Патент РФ. 1998. № 2115727.

3. Пашков Н.С. Кинетика роста микроорганизмов. М.: Наука, 1991. 312 с.

4. Panikov N.S. Mechanistic mathematical models of microbial grows in bioreactors and m natural siols: explanation of complex phenomena // Mathematics and Computers in Simulation. 1996. V. 42. P. 179-186.

5. Дорофеев А.Г, Глаголев M.В., Бондаренко Т.Ф., Паников Н.С. Необычная кинетика роста Arthrobacter globiformis и её объяснение // Микробиология. 1992. Т. 61. №> 1. С. 33-41.

6. Воробьёва Л.И. Промышленная микробиология. М.: Изд-во МГУ, 1989. 293 с.

7. Скороходов А.В. Моделирование процессов ферментации в мембранных биореакторах. Дис. . канд. техн. наук. М., 2000. 150 с.

8. Бекер М.Е., Лиепинъш Г.К., Райпулис Е.П. Биотехнология. М.: Агропромиздат,1990. 334 с.

9. Безбородое A.M. Биотехнология продуктов микробного синтеза. М.: Агропромиздат, 1991. 280 с.

10. Chemchaisri С., Yamamoto К. Biological nitrogen removal under low temperature in a membrane: separation bioreactor // Water Science Technology. 1993. V. 28. № 10. P. 325-333.

11. Кафаров В.В., Винаров А.Ю., Гордеев Л.С. Моделирование биохимических реакторов. М.: Лесн. пром., 1979. 344 с.

12. Бирюков В.В., Кантере В.М. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза. М.: Наука, 1985. 296 с.

13. Кафаров В.В., Винаров А.Ю., Гордеев Л.С. Моделирование и системный анализ биохимических производств. М.: Лесн. пром., 1985. 280 с.

14. Быков В А., Винаров А.Ю., Шерстобитов В.В. Расчёт процессов микробиологических производств. Киев: Техника, 1985. 245 с.

15. Аткинсон Б. Биохимические реакторы. М.: Пищ. пром., 1991. 238 с.

16. Смирнов Н.Н., Плесовских ВА. Биохимические реакторы. Санкт-Петербург: Химиздат, 1998. 127 с.

17. Vanags J .J., Richmanis MA., IJshkans E.J. Stirring characteristics in bioreactors // AlChE Journal. 1990. V. 36. № 9. P. 1361-1369.

18. Nishivaki A., Dunn I.J., Bourne J.R. Optimal mixing conditions for a steady-state bioreactor with substrate limited microbial growth // Trans ChemE. 1990. V. 68. Part A. P. 287-290.

19. Mefrann A., Schneider G., Voit H., Wenzig E. Selection and design of aerobic bioreactors .// Chem. Eng. Technol. 1990. V. 13. P. 357-370.

20. Shukla O.P. Biodegradation for environmental management // Everyman's Sci. 1990. V. 25. №2. P. 46-50.21 .Masao H., Nagata S. Degradation of oil by bacterium Arthrobacter sp. II Bull. Jap. Soc. Sci. Fish. 1979. V. 45. № 11. P. 1443.

21. Власов C.A., Краснопевцева H.B., Лукашина Т.И. и др. Штамм Arthrobacter sp. для разложения сырой нефти и нефтепродуктов // Патент РФ. 1999. № 2142996.

22. Власов С А., Краснопевцева Н.В., Лукашина Т.И. и др. Штамм Arthrobacter sp. для разложения сырой нефти и нефтепродуктов // Патент РФ. 1999. № 2142997.

23. Januska V., Lugauskas A. Petroleum oil and its products decomposing microorganism Arthrobacter globiformis mdl8 // Патент Литвы. 1999. № 98146.

24. Мац А.А., Мурыгина В.П., Ивашко Р.С. Штамм бактерий Rhodococcus sp. 1418, используемый для очистки почв и водоёмов от нефти и нефтепродуктов // Патент РФ. 1996. № 2069492.

25. Мац А.А., Мурыгина В.П., Ивашко Р.С. Штамм бактерий Rhodococcus sp. 1715, используемый для очистки почв и водоёмов от нефти и нефтепродуктов // Патент РФ. 1996. № 2069493.

26. Гузев B.C., Волос М.И., Куличевская И.С., Лысак Л.В. Влияние масляной кислоты на физиологическую активность углеводородокисляющих родококков // Микробиология. 2001. Т. 70. № 3. С. 313-320.

27. Звягинцева И.С., Суровцева ЭТ., Поглазова М.Н. и др. Деградация нефтяных масел нокардионодобными бактериями // Микробиология. 2001. Т. 70. № 3. С. 321-328.

28. Кобзев Е.Н., Петрикевич СБ., Шкидченко А.Н. Исследование устойчивости ассоциации микроорганизмов-нефтедеструкторов в открытой системе // Прикладная биохимия и микробиология. 2001. Т. 37. № 4. С. 413-417.

29. Восстановление нефтезагрязнённых почвенных экосистем / Под ред. Глазов-ской М.А. М.: Наука, 1988. 254 с.

30. Ъ\. Atlas R.M., Bartha R. Hydrocarbon bio degradation and oil spill bioremediation // Adv. Microbiol. Ecol. / Ed. Marshall K.C. 1992. V. 12. P. 287-338.

31. Коронелли T.B. Принципы и методы интенсификации биологического разрушения углеводородов в окружающей среде (обзор) // Прикладная биохимия и микробиология. 1996. Т. 32. № 6. С. 579-585.

32. Сидоров Д.Г., Борзенков И.А., Ибатуллин P.P. и др. Полевой эксперимент по очистке почвы от нефтяного загрязнения с использованием углеводородокисляющих микроорганизмов // Прикладная биохимия и микробиология. 1997. Т. 33. №5. С. 497-502.

33. Коронелли Т.В., Аракелян Э.И., Комарова Т.И., Ильинский В.В. Способ очистки почв от нефтяных загрязнений // Патент РФ. 1994. № 2019527.

34. Шлегель Г. Общая микробиология. М.: Мир, 1987. 576 с.

35. Belyaev S.S., Borzenkov LA., Milekhina E.I., Zvyagintseva I.S., Ivanov M. V. Halotol-erant and extremely halophilic oil-oxidizing bacteria in oil fields // Intern. Conf. on Microbial. Oil Recovery. Amsterdam. 1992. P. 79-88.

36. Коронелли T.B. Липиды сопрофитных микобактерий. Автореф. дис. . д-ра биол. наук. М., 1980. 49 с.

37. Плотникова Е.Г'., Алтынцева О.В., Кошелева И.А. и др. Бактерии деструкторы полициклических ароматических углеводородов, выделенные из почв и донных отложений района солеразработок // Микробиология. 2001. Т. 70. № 1. С. 61-69.

38. Oren A., Gurevich P., Azachi М., Henis. Y. Microbial degradation of pollutants at high salt concentrations // Biodegradation. 1992. V. 3. P. 387-398.

39. Cerniglia C.E. Biodegradation of polycyclic aromatic hydrocarbons // Biodegradation. 1992. V. 3. P. 351-368.

40. Маркушева T.B., Журенко Е.Ю., Султанбекова M.H. и др. Штамм бактерий Arthrobacter globiformis, осуществляющий биологическую деградацию фенола и 2,4-дихлорфенола // Патент РФ. 2000. № 2076523.

41. Квасников Е.И., Писарчук Е.Н. Артробактер в природе и производстве. Киев: Наук, думка, 1980. 219 с.

42. Зайцев Г.М., Карасевич Ю.Н. Утилизация 4-хлорбензойной кислоты Arthrobacter globiformis II Микробиология. 1981. Т. 50. № 1. С. 35-40.

43. Itoh К., Kitade Y., Kobayashi S., Nakanishi M., Yatome C. Demethylation of acridine orange by Arthrobacter globiformis II Bull. Environ. Contam. and Toxicol. 1998. V. 60. № 5. P. 781-785.

44. Быховский В.Я., Зайцева Н.И., Радина В.П. Микробиологический синтез тетра-пирролов как источник физиологически активных соединений // Фундам. науки нар. х-ву. М. 1990. С. 259-261.

45. Быховский В.Я., Зайцева Н.И., Радина В.П. и др. Способ получения уропорфи-рина // Патент РФ. 1996. № 2054485.

46. ПолатОвская О.Г., Малков М.А., Быховский В.Я. и др. Штамм бактерий Arthrobacter globiformis продуцент копропорфирина III и способ получения копропорфирина III // Патент РФ. 1997. № 2078138.

47. Быховский В.Я., Зайцева Н.И., Радина В.П. и др. Способ получения копропорфирина III // Патент СССР. 1989. № 1482946.

48. Быховский В.Я., Радина В.П. и др. Биосинтез порфиринов бактериями рода Arthrobacter II Междунар. конф. "Фотосинтез и фотобиотехнология". Пущино, 1991. Тезисы докладов. С. 129-130.

49. Быховский В.Я., Зайцева Н.И., Миронов А.Ф., и др. Биосинтез и применение копропорфиринов и уропорфиринов и их метеллокомплексов в иммуноанализе и диагностике // Прикладная биохимия и микробиология. 2001. Т. 37. № 6. С. 660-668.

50. Kim K.S., Choi D.H., Jo W.T., Kim M.K., Park J.К., Lee B.C. Novel Arthrobacter globiformis which produce coproporphyrin // Патент Кореи. 1998. № 144638.

51. ГачокВ.П. Кинетика биохимических процессов. Киев: Наук, думка, 1988. 219 с.5А.Гачок В.П., Грицай В.И. Кинетическая модель процесса трансформации стероидов в режиме проточного реактора. Киев: Наук, думка, 1985. 33 с.

52. Гачок В.П., Грицай В.И. Кинетическая модель процесса трансформации стероидов в режиме проточного реактора. Фазовый портрет. Киев: Наук, думка, 1985. 36 с.

53. Гачок В.П., Грицай В.И. Кинетическая модель процесса трансформации стероидов в режиме проточного реактора. Странные аттракторы. Киев: Наук, думка, 1985. 34 с.

54. Гачок В.П., Грицай В.И. Кинетическая модель процесса трансформации стероидов в режиме проточного реактора. Живые адапторы. Киев: Наук, думка, 1985. 34 с.

55. Ярополов А.И., Гиндилис А.Л., Борман Е.А., Кощеенко К.А. Использование биоэлектрохимических систем для синтеза стероидов // Биохимия. 1986. Т. 51. № 9. С. 1442-1446.

56. Меденцев А.Г., Аринбасарова А.Ю., Кощеенко К.А., Акименко В.К. Связь 3-кетостероид-А'-дегидрогеназы с дыхательной цепью бактерий Arthrobacter globiformis II Биохимия. 1983. Т. 48. № 10. С. 1726-1731.

57. Редикулъцев Ю.А., Суходолъская Г.В., Кощеенко К.А., Кудряшов В.К. Способ получения преднизолона // Патент РФ. 1995. № 2041951.

58. Аринбасарова А.Ю., Кощеенко К.А. и др. Способ получения 1,2-дегидропроизводных кортикостероидов//Патент РФ. 1995. № 1830949.

59. Аринбасарова А.Ю., Редикулъцев Ю.А., Борман ЕА. и др. Способ получения бос-метилпреднизолона и аппарат для его осуществления У/ Патент РФ. 1994. № 1616147.

60. Arinbasarova A. Y., Medentsev A. G., Akimenko V. К., Koshcheyenko К. А., Skryabin G. К. Redox reactions in hydrocortisone transformation by Arthrobacter globiformis cells // J. Steroid Biochem. 1985. V. 23. № 3. P. 307-312.

61. Иваницкий Г.Р., Крымский В.И., Селъков Е.Е. Математическая биофизика клетки. М.: Наука, 1978. 250 с.

62. Cheetham P.S.J. Use of biocatalysts for the production of flavour chemicals // Cerevisia. 1996. V. 21. № 4. P. 52-58.

63. Izumori K., Sakai S. Method for determining galactitol // Патент США. 1990. № 4923803.

64. Ткаченко Г.Г., Мишнаееский М.С. и др. Штамм бактерий Arthrobacter globiformis накопитель железа, марганца, цинка, кобальта, никеля // Патент СССР. 1990. № 1576559.

65. Mihara Т., Kondo H., Nagata K. Reagent for calcium ion level determination // Патент США. 1999. № 5902730.

66. Petersen R. D. Arzneimittel mit entzundungs hemmender Wirkung // Патент Германии. 1994. № 4231543.

67. Кочкина Г.А., Иванушкина Н.Е., Карасёе С.Г. и др. Микромицеты и актинобак-терии в условиях многолетней естественной криоконсервации // Микробиология. 2001. Т. 70. № 3. С. 412-420.

68. Cacciari 1., Lippi D. Arthrobacters: successful arid soil bacteria. A review // Arid Soil Res. Rehabilitation. 1986. V. 1. P. 1-30.

69. Soina VS., Vorobyova E.A. Role of cell differentiation in high tolerance by procaryotes of long-term preservation in permafrost // Adv. Space Res. 1996. V. 18. № 12. P. 97-101.

70. Gilichinsky D.A., Vorobyova E.A., Erokhina L.G., Fyodorov-Davydov D.G., Chaikovskaya N.R. Long-term preservation of microbial ecosystems in permafrost // Adv. Space Res. 1992. V. 12. № 4. P. 255-263.

71. Дёмкина E.В., Соина B.C., Элъ-Регистан Г.И., Звягинцев ДТ. Репродуктивные покоящиеся формы Artrobacter globoformis II Микробиоло-гия. 2000. Т. 69. № 3. С. 377-382.

72. Duxbury Т., Gray T.R.G. Structure and chemistry of walls of rods, coccis and cystites of Artrobacter globoformis II J. Gen. Microbiol. 1977. V. 103. № 1. P. 91-99.

73. Stevenson J.L. Some observations on socalled "cystites" of the genus Artrobacter II Can. J. Microbiol. 1996. V. 9. № 4. P. 467-^172.

74. Громов Б.В. Строение бактерий. JI.: Изд-во ЛГУ, 1985. 192 с.

75. Сингирцев И.Н., Волченко Е.В., Корженевич В.И. и др. Микробная деградация компонентов сточных вод производства фенола // Прикладная биохимия и микробиология. 2000. Т. 36. № 2. С. 178-188.

76. Gamble Т., Betlach М., Tiedje J. Numerically dominant denitrifying bacteria from worde soils // Appl. Environ, and Microbiol. 1977. V. 33. № 4. P. 926-939.

77. Ventosa A., Joaquhn J.N., Oren A. Biology of halophilie aerobic bacteria // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998. V. 2. P. 504.

78. Рубан E.JJ. Физиология и биохимия представителей рода Pseudomonas. М.: Наука, 1986. 200 с.

79. Yen К.М., Serdar С.М. Genetic of naphthalene catabolism in Pseudomonas II CRC Crit. Rev. Microbiol. 1988. V. 15. P. 247-268.

80. Postgate J. Biological nitrogen fixation fundamentals // Philos. Trans. Roy. Soc. London B. 1982. V. 296. P. 375-385.

81. Григорьва H.B., Аеакян ЗА., Турова Т.П. и др. Скрининг и изучение микроорганизмов, деструктирующих цианиды и тиоцианаты // Микробиология. 1999. Т. 68. № 4. С. 453-460.

82. Каравайко Г.И., Кондратьева Т.Ф., Савари Е.Е. и др. Микробная деструкция цианида и тиоцианата // Микробиология. 2000. Т. 69. № 2. С. 209-216.

83. Kunz D.A., Nagappan О., Avalas J.S., Belong G.T. Utilization of cyanide as a nitrogenous substrate by Pseudomonas fluorescens NCIMB 11764: evidence for multiply pathway of metabolic conversion // Appl. Environ. Microbiol. 1992. V. 58. P. 2022-2029.

84. Дорофеев А.Г, Паников H.C. Количественное описание роста микроорганизмовв периодической культуре в зависимости от физиологического состояния инокулята // Микробиология, 1991, Т. 60, № 4, С. 652-660.

85. Дорофеев А. Г, Паников КС. Динамика отмирания голодающих микроорганизмов в зависимости от предшествующей скорости роста // Микробиология, Т. 60, №5, 1991, С. 814-821.

86. Щербухин В.Д., Миронова JI.K, Кондырева А.В., Грюнер B.C. Спектрофото-метрическое определение глюкозы глюкозооксидатным методом с использованием ферроцианида калия // Методы современной биохимии. М.: Наука, 1975. С. 64-66.

87. Паников КС., Бондаренко Т.Ф. Измерение интенсивности дыхания микроорганизмов в непрерывной культуре // Прикладная биохимия и микробиология. 1981. Т. 17. № 5. С. 728-734.

88. Монахова Е.В. Биология коринеподобных бактерий пресноводного водоёма. Автореф. дис. . канд. биол. наук. Пущино, 1984. 17 с.

89. Перт С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток. М.: Мир,1978.331 с.

90. Кольцова Э.М., Гордеев Л. С. Методы синергетики в химии и химической технологии. М.: Химия, 1999. 253 с.

91. Ризниченко Г.Ю., Рубин А.Б. Математические модели биологических продук-ционых процессов. М.: Изд-во МГУ, 1993. 302 с.

92. Чернавский Д.С., Иерусалимский Н.Д. II Управляемый биосинтез. М.: Наука, 1966. С. 19-24.

93. Andrews J.F. //Biotechnol. Bioeng. 1968. V. 10. № 4. P. 707-723.

94. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическая биофизика. М.: Наука, 1984. 304 с.

95. Гуревич Ю.Л. Устойчивость и регуляция размножения в микробных популяциях. Новосибирск: Наука, 1984. 160 с.

96. Verhojf F.H. 11 Biotechnol. and Bieng. 1972. V. 15. № 3. P. 411-436.

97. Powell E.G. 11 Continuous cultivation of microorganisms. Salisbury: H.M.S.O., 1967. P. 34 55.

98. Химическая и биологическая кинетика 1 Под ред. Эмануэля Н.М., Березина И.В., Варфоломеева С.Д. -М.: Изд-во Моск. ун-та, 1983. 296 с.

99. Рубин А.Б., Пытъева Н.Ф., Ризниченко Г.Ю. Кинетика биологических процессов. М.: Изд-во МГУ, 1987. 300 с.

100. Келети Т. Основы ферментативной кинетики. М.: Мир, 1990. 350 с.

101. Варфоломеев С.Д. Современные проблемы биокинетики. М.: Изд-во МГУ, 1987. 254 с.

102. Варфоломеев С.Д., Калюжный С.В. Биотехнология: Кинетические основы микробиологических процессов. М.: Высш. шк., 1990. 296 с.

103. Варфоломеев С.Д., Гуревич КГ. Биокинетика. М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999. 720 с.

104. Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике. М.: Наука, 1975. 343 с.

105. Степанова Н.В., Чернавский Д.С, Иерусалимский НД. Кинетика культивирования микроорганизмов и биологическая инерция 11 Колебательные процессы в биологических и химических системах. М.: Наука, 1967. С. 317-325.

106. Каймачников Н.П., Селъков Е.Е. Простейший биохимический автогенератор -открытая ферментативная реакция S <=> Р с субстратным угнетением // Биофизика. 1976. Т. 21.

107. Селъков Е.Е., Дынник С.Н. Гистерезис и множественность стационарных состояний в открытой реакции S Р, катализируемой олигомерным ферментом E(R, Т) // Биофизика. 1976. Т. 21.

108. Reich ,J.G., Sel'kov Е.Е. Energy metabolism of the cell: A theoretical treatise. London: Acad press, 1981. 345 p.

109. Малашенко Ю.Р., Мучник Ф.В., Романовская B.A., Садовников Ю.С. Математические модели и ЭВМ в микробиологической практике. Киев: Наук, думка, 1980. 196 с.

110. Скурида Г.И., Миронов В.А., Дроздов-Тихомиров Л.Н. Характеристические таблицы биосинтеза мономеров микроорганизма // Микробиология. 1983. Т. 52. №5. С. 702-708.

111. Скурида Г.И., Миронов В.А., Дроздов-Тихомиров Л.Н. Расчёт минимальных затрат субстратов на энергетический обмен у микроорганизмов // Микробиология. 1984. Т. 53. № 2. С. 187 194.

112. Скурида Г.И., Миронов В.А., Дроздов-Тихомиров Л.Н. Расчёт предельных экономических характеристик роста и экскреции мономеров в культуре бактерий //Микробиология. 1984. Т. 53. № 3. С. 412 418.

113. Дроздов-Тихомиров Л.Н., Рахимова Н.Т. О максимальном выходе биомассы метанолусваивающих дрожжей // Микробиология. 1986. Т. 55. № 5. С. 775— 780.

114. Рахимова Н.Т. Математическое моделирование процессов роста микроорганизмов на примере метанолусваивающих дрожжей: Автореф. дис. . канд. физ.-мат. наук. М., 1988. 24 с.

115. Powell E.G. II Continuous cultivation of microorganisms. Prague: Academia, 1969. P. 275-284.

116. Agrawal P., Lim H.C., Ramkrishna D. II J. Chem. Technol. and Biotechnol. B.1983. V. 33. P. 155-163.

117. Позмогова И.Н. Культивирование микроорганизмов в переменных условиях. М.: Наука, 1984.247 с.

118. Березин И.В., Варфоломеев С.Д. Биокинетика. М.: Наука, 1979. 311 с.

119. Microbial population dynamics / Ed. M. J. Bazin. Boca Raton (Fla): CRC press, 1982. 160 p.

120. Паников H.C. Синтетическая хемостатная модель как средство описания сложного динамического поведения микроорганизмов // Микробиология. 1991. Т. 60. №3. С. 431-441.

121. Ierusalimsky N.D. II Continuous cultivation of microorganisms. Salisbury: H.M.S.O., 1967. P. 23.

122. DroopM.R. II J. Mar. Biol. Assoc. U.K. 1974. V. 54. № 5. P. 825.

123. Guthke R., Knorre W.A. Bistability in a model of microbial product formation // Z. Allgem. Microbiol. 1980. B. 20. № 7. S. 441-447.

124. Petrova T.A., Guthke R, Knorre W.A., Bergter F. II Z. Allgem. Microbiol. 1977. B. 17. №7. S. 531.

125. Ramkrishna D., Fredrickson A.G., Tsuchiya H.M. //Biotechnol. and Bioeng. 1967. V. 97. № 2. P. 129-170.

126. Domach M.M., Leung S.K., Cahn R.E., Cacks G.G., Shuler M.L. Computer model for glucose-limited growth of a single cell of Escherichia coli II Biotechnol. Bioeng.1984. V. 26. № 2. P. 203-216.

127. JIupoea С. А., Игнатенко Ю. H., Работнова И. Л. Переходные состояния хе-мостатной культуры Candida utilis И Микробиология. 1982. Т. 51. № 4. С. 588592.

128. Дроздов-Тихомиров Л. Н., Рахимова Н. Т. Математическая модель переходных процессов в хемостатной культуре микроорганизмов // Молекулярная биология. 1985. Т. 19. № 3. С. 751-759.

129. Подгорский B.C. Физиология и метаболизм метанолусваивающих дрожжей. Киев: Наук, думка, 1982. 152 с.

130. Kompala D.S., Ramkrishna D., J amen N.B., Tsao G.T. Investigation of bacterial growth on mixed substrates: experimental evaluation of cybernetic models // Biotechnol. and Bioeng. 1986. V. 28. № 7. P. 1044-1055.

131. Ramkrishna )., Kompala D.S., Tsao G.T. Are microbes optimal strategists? // Biotechnol. Prog. 1987. V. 3. P. 121-126.

132. Ramakrishna R, Ramkrishna D., Konopka A. Cybernetic modeling of growth in mixed, substitutable substrate environments // Biotechnol. and Bioeng. 1997. V. 52. P. 141-151.

133. Narang A., Konopka A., Ramkrishna D. The dynamics of microbiol growth on mixtures of substrates in batch reactors // J. Theor. Biol. 1997. V. 84. P. 301-317.

134. Narang A., Konopka A., Ramkrishna D. Dynamic analysis of the cybernetic model for diauxic growth // Chem. Eng. Sci. 1997. V. 52. № 15. P. 2567-2578.

135. Turner B.G., Ramkrishna D. Revised enzyme synthesis rate expression in cybernetic models of bacterial growth//Biotechnol. and Bioeng. 1988. V. 31. P. 41-43.

136. Дорофеев А.Г, Паников H.C. Эффективность роста микроорганизмов разных экологических стратегий в непрерывных культурах // Микробиология. 1988. Т. 57. № 4, С. 606-614.

137. Бондаренко Т.Ф., Паников Н.С., Добровольская Т.Г. Изменения морфологии почвенных бактерий в зависимости от скорости их роста // Микробиология. 1985. Т. 54. № 5. С. 798-803.

138. Паников Н.С. Интенсивность эндогенного дыхания как показатель энергетических трат на поддержание в хемостатной культуре Debaryomyces formicarius //Микробиология. 1984. Т. 53. № 4. С. 586-593.

139. Кузнецов С.И. // Успехи микробиологии. 1981. Вып. 16. С. 159-174.

140. Головлёв E.JI. Биология сапрофитных микобактерий. Автореф. дис. . д-ра биол. наук. Пущино, 1983. 50 с.

141. Колмогоров А.Н. Качественное изучение математических моделей популяций // Проблемы кибернетики. М.: Наука, 1972. Вып. 25. С. 100-106.

142. Базыкин А.Д., Ыаркман Г.С. О диссипативных структурах в экологических системах Ч Факторы разнообразия в математической экологии и популяцион-ной генетике. Пущино: НЦБИ, 1980. 195 с.

143. Базыкин А.Д. Математическая биофизика взаимодействующих популяций. М.: Наука, 1935. 181 с.

144. Полуэктов Р.А., Пых Ю.А., Швытов И.А. Динамические модели экологических систем. JL: Гидрометеоиздат, 1980. 288 с.

145. Пых Ю.А Равновесие и устойчивость в моделях популяционной динамики. М.: Наука, 1983. 182 с.

146. Колесов Ю.С., Швитра Д.И. Автоколебания в системах с запаздыванием. Вильнюс: Мокслас, 1979. 146 с.

147. Белотелое Н.В., Саранча ДА. Линейный анализ устойчивости двухуровневых систем с диффузией // Проблемы экологического мониторинга и моделирование экосистем. Т. 7. Л.: Гидрометеоиздат, 1985. С. 179-195.

148. Waniewski J., Jedruch W. Individual based modeling and parameter estimation for a Lotka-Vokerra system // Mathematical Biosciences, 1999, V. 157 (1-2), P. 23-36.

149. Lenas P., Thomopoulos N.A., Vayenas D.V., Pavlou S. Oscillations of two competing microbial populations in configurations of two interconnected chemostats //Mathematical Biosciences. 1998. V. 148 (1). P. 43-63.

150. Koh D., Wei J., Wu J. Spatially heterogeneous discrete waves in predator-prey communities over a patchy environment // Mathematical Biosciences. 1996. V. 131 (2). P. 135-155.

151. Magnusson K.G. Destabilizing effect of cannibalism on a structured predator-prey system//Mathematical Biosciences, 1999, V. 155 (1),P. 61-75.

152. Xiao Y., Chen L. Modeling and analysis of a predator-prey model with disease in the prey//Mathematical Biosciences. 2001. V. 171 (1). P. 59-82.

153. Hsu S.B., Li Y.S., Waltman P. Competition in the presence of a lethal external inhibitor//Mathematical Biosciences. 2000. V. 167 (2). P. 177-199.

154. Mukhopadhyay A., Chattopadhyay J., Tapaswi P.K. A delay differential equations model of plankton allelopathy // Mathematical Biosciences, 1998, V. 149 (2), P. 167-189.

155. Апонина E.A., Апонин Ю.М., Базыкин А.Д. Анализ сложного динамического поведения в модели хищник-две жертвы // Проблемы экологического мониторинга и моделирования экосистем. Т. 5. Л.: Гидрометеоиздат, 1982. С. 163— 180.

156. Базыкин А.Д., Кузнецов Ю.А., Хибник А.И. Бифуркационные диаграммы динамических систем на плоскости. Пущино: НЦБИ, 1985. 56 с.

157. Базыкин АД., Кузнецов Ю.А., Хибник А.И. Портреты бифуркаций. М.: Знание, 1989. 45 с.

158. Vayenas D.V., Pavlou S. Chaotic dynamics of a food web in a chemostat // Mathematical Biosciences, 1999, V. 162 (1-2), P. 69-84.

159. Boer M.P., Kooi B.W., Kooijman S.A.L.M. Multiple attractors and boundary crises in a tri-trophic food chain // Mathematical Biosciences. 2001. V. 169 (2). P. 109-128.

160. Fan M., Wang K, Jiang D. Existence and global attractivity of positive periodic solutions of periodic «-species Lotka-Volterra competition systems with several deviating arguments //Mathematical Biosciences. 1999. V. 160 (1). P. 47-61.

161. Porati A., Granero M.I. When the feasibility of an ecosystem is sufficient for global stability? // Mathematical Biosciences, 2000, V. 163 (1), P. 97-102.

162. Алексеев B.B., Лоскутов А.Ю. О возможности управления системой со странным аттрактором // Проблемы экологического мониторинга и моделирования экосистем. Т. 8. Л.: Гидрометеоиздат, 1985. С. 175-190.

163. Заславский Б.Г. Математические модели процессов управления биологическими системами. Автореф. дис. докт. физ-мат. наук. М., 1984. 33 с.

164. Заславский Б.Г., Полуэктов Р.А. Управление экологическими системами. М.: Наука, 1988. 294 с.

165. БейлиДж., Оллис Д. Основы биохимической инженерии. М.: Мир, 1989. 4.1. 692 с.

166. Кафаров В.В. Основы массопередачи. М.: Высш. шк., 1979. 440 с.

167. Скулачёв В.П. Я предполагаю, что в биологии действует "самурайский закон" //Компьютерра. 2001. № 7. С. 46-50.

168. Скулачёв В.П. Кислород и явления запрограммированной смерти. Первое Се-веринское чтение. М.: 2000.

169. Дёмкина Е.В., Соина B.C., Элъ-Регистан Г.И., Звягинцев Д.Г. Репродуктивные покоящиеся формы Arthrobacter globiformis II Микробиология. 2000. Т. 69. № 3. С. 377-382.

170. Колпаков А.И., Ильинская О.Н., Беспалов М.М. и др. Стабилизация ферментов аутоиндукторами анабиоза как один из механизмов устойчивости покоящихся форм микроорганизмов //Микробиология. 2000. Т.69.№2. С.224-230.

171. Мулюкин AJI., Козлова А.Н., Капрелъянц А.С., Элъ-Регистан Г.И. Обнаружение и изучение динамики накопления ауторегуляторного фактора d\ в культу-ральной жидкости и клетках Micrococcus luteus II Микробиология. 1996. Т. 65. № 1.С. 20-25.

172. Мулюкин А.Л., Луста К.А., Грязнова М.Н. и др. Образование покоящихся форм Bacillus cereus и Micrococcus luteus II Микробиология. 1996. Т. 65. № 6. С. 782-789.

173. Осипов Г.А., Элъ-Регистан Г.И, Светличный В.А. и др. О химической природе ауторегуляторного фактора d Pseudomonas carboxydoflava 11 Микробиология. 1985. Т. 54. № 2. С. 186-190.

174. Батраков С.Г., Элъ-Регистан Г.И., Придачина Н.Н. и др. Тиразол ауторегу-ляторный фактор d\ Saccharomyces cerevisiae II Микробиология. 1993. Т. 62. №4.0.633-638.

175. Мулюкин А.Л. Образование покоящихся форм у неспорообразующих микроорганизмов: Дис. . канд. биол. наук. М., 1998.

176. Мулюкин А.Л., Луста К.А., Грязнова М.Н. и др. Образование покоящихся форм в автолизирующихся суспензиях микроорганизмов // Микробиология. 1997. Т. 66. № 1.С. 42-49.

177. Звягинцев Д. Г. Почва и микроорганизмы. М.: Изд-во МГУ, 1987.

178. Бабусенко Е.С., Элъ-Регистан Г.И., Градова Н.Б., Козлова А.Н., Осипов ГА. Исследование мембранотропных ауторегуляторных факторов метаноокис-ляющих бактерий // Усп. химии. 1991. Т. 60. № 11. С. 2362-2373.

179. Вострокнутова Г.Н., Капрелъянц А.С., Светличный В.А. и др. Мембраноак-тивные свойства препарата из культуральной жидкости бактерий, обладающего ауторегуляторным действием // Прикл. микробиология и биохимия. 1983. Т. 19. №4. С. 547-551.

180. Капрелъянц А.С., Сулейменов М.К., Сорокина А.Д. и др. Структурно-функциональные изменения в бактериальных и модельных мембранах под действием фенольных липидов // Биол. мембраны. 1987. Т. 4. № 3. С. 254-261.

181. Рубин А.Б. Термодинамика биологических процессов. М.: Изд-во МГУ, 1984. 290 с.

182. Кафаров В.В., Дорохов КН., Кольцова Э.М. Системный анализ химической технологии. Энтропийный и вариационный методы неравновесной термодинамики в задачах химической технологии. М.: Наука, 1988. 367 с.

183. Кольцова Э.М., Третьяков Ю.Д., Гордеев Л.С., Вертегел А.А. Нелинейная динамика и термодинамика необратимых процессов в химии и химической технологии. М.: Химия, 2001. 408 с.

184. Скичко А.С., Кольцова Э.М., Паников Н.С. Термодинамический анализ процесса роста микроорганизмов // 11 Международная конференция молодых учёных по химии и химической технологии МКХТ-97. Москва. 1997. Тезисы докладов. С. 37.

185. Koltsova Е.М., Gordeev L.S., Aganina A.V., Skichko A.S., Zhensa A.V. Cluster model predicting order and chaos at crystallization // 13th International Congress of Chemical and Process Engineering CHISA'98.Praha. 1998. Summaries 3.P.87.

186. Скичко А.С., Кольцова Э.М., Стругацкая А.Ю. Показатели Ляпунова и избыточное производство энтропии сложных систем на примере синтеза фосфита натрия // Журнал физической химии. 2000. Т. 74. № 8. С. 1372-1377.

187. Skichko A.S., Panikov N.S., Koltsova Е.М. Simulation and optimization of chemostate culture Arthrobacter globiformis synthesis with application of "biological principal of samurai" // GLS5. Melburn (Australia). 2001. P3. № 186.