автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Исследование математических моделей аутостабилизации температуры в биологических объектах

На правах рукописи

Альбицкая Елена Николаевна

ИССЛЕДОВАНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ АУТОСТАБИЛИЗАЦИИ ТЕМПЕРАТУРЫ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТАХ

Специальность 05.13.18 - математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

- 3 ноя 2011

Елец-2011

и

4859546

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тамбовский государственный университет имени Г.Р. Державина».

Научный руководитель:

доктор технических наук, профессор Арзамасцев Александр Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор

Сапронов Юрий Иванович

доктор физико-математических наук, профессор

Семенов Михаил Евгеньевич

Ведущая организация:

Институт прикладных математических исследований Карельского научного центра РАН (г. Петрозаводск)

Защита диссертации состоится «18» ноября 2011 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.059.03 при Елецком государственном университете им. И.А. Бунина в конференц-зале по адресу: 399770, Липецкая обл., г. Елец, ул. Коммунаров, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Елецкого государственного университета им. И.А. Бунина.

Автореферат разослан « /А октября 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.059.03 ¿Ь/^ __

кандидат физико-математических наук, доцент В.Е. Щербатых

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследование различных сторон функционирования биологических объектов представляет собой важную научную задачу, так как полученные результаты могут быть использованы в таких относительно новых областях, как кибернетика, робототехника, широкий спектр естественных, технических наук и их приложений. Одним из наиболее важных свойств биологических объектов является гомеостаз, под которым обычно понимают способность открытых систем сохранять постоянные значения внутренних факторов при значительных изменениях этих же факторов во внешней среде.

Частные случаи гомеостаза - явления саморегулирования (аутостабилизации) температуры и других параметров в популяциях микроорганизмов исследовались экспериментально и с помощью математических моделей Рылкиным С.С., Печуркиным Н.С., Шкидченко А.Н., Дегерменджи А.Г. Эти математические модели были дополнены уравнениями, учитывающими дыхательный процессы и процессы растворения кислорода, в работах Арзамасцева A.A., при этом решалась задача параметрической идентификации модели. Однако многие стороны аутостабилизации температуры для более сложных биологических объектов, таких как смешанная популяция нескольких микроорганизмов или пространственно-распределенная биологическая ткань, имеющих наибольшее практическое значение, не изучались.

Исследование аутостабилизации температуры в этих объектах представляет значительный интерес ввиду того, что в данных условиях один биологический объект может тормозить рост другого или оказывать на него иное влияние, используя для этого температурный канал. Это свойство в принципе может быть использовано в промышленных биотехнологиях для управления биореакторами или в медицинской практике для подавления роста опухолей.

Данная задача не может быть решена без исследования соответствующих математических моделей, так как в подобном объекте имеет место взаимовлияние значительного количества различных факторов — основных физико-химических и биологических особенностей процесса, таких как метаболизм, потребление кислорода и субстратов, массо- и теплообмен с соседними областями и т.д.

Цель и задачи исследования. Целью диссертации является разработка математических методов исследования моделей аутостабилизации температуры в биологических объектах различного типа, алгоритмов для их численного анализа и проведение вычислительных экспериментов, позволяющих выявить особенности данного явления.

Достижение поставленной цели требует решения следующих задач:

- формирование математического описания и методов исследования биообъектов нескольких типов: биореакторы с одним и несколькими биологическими объектами, математическая модель пространственно-распределенной клеточной ткани;

- разработка разностных схем для численного решения уравнений, соответствующих математическим моделям для биообъектов с сосредоточенными и распределенными параметрами;

- выявление особенностей влияния различных факторов на уровень аутостабилизации температуры в биообъектах различного типа;

- проведение серии вычислительных экспериментов по моделям различного типа, получение условий существования явления аутостабилизации температуры;

- разработка комплекса проблемно-ориентированных программ.

Объекты исследования - пространственно-распределенная биологическая (клеточная) ткань, биореакторы с одним и несколькими биологическими объектами; предметы исследования - математические модели, методы, алгоритмы для их численного анализа и результаты вычислительных экспериментов.

Методы исследования базируются на теориях: обыкновенных дифференциальных уравнений, дифференциальных уравнений в частных производных и разностных схем.

Научная новизна работы. В диссертации получены следующие новые научные и практические результаты:

- предложено математическое описание и методы исследования процесса ауто-стабилизации температуры в пространственно-распределенной клеточной ткани, учитывающие кинетику потребления субстратов и внутреннего тепловыделения на основе уравнения Микаэлиса-Ментен, эндогенное и экзогенное дыхание, диффузионные и мас-сообменные процессы; осуществлен выбор граничных условий, определяющих процессы тепло- и массообмена с внешней областью; разработаны разностные схемы для численного анализа модели и соответствующие компьютерные программы;

- предложено математическое описание процессов, возникающих в биореакторе с сосредоточенными параметрами, позволившее исследовать взаимовлияние нескольких биологических объектов и способность одного из них контролировать рост другого, используя при этом температурный канал;

- разработаны и обоснованы численные методы, эффективные алгоритмы с применением ЭВМ; разработан комплекс проблемно-ориентированных программ;

- выявлена по результатам вычислительных экспериментов возможность изменения уровня аутостабилизации температуры в биореакторе с одним биологическим объектом; с помощью математической модели и соответствующих ей алгоритмов проведена интерпретация данных натурного эксперимента по аутостабилизации температуры в биореакторе;

- установлена в ходе численного анализа математической модели способность к аутостабилизации пространственно-распределенного биологического объекта, изучена динамика основных характеристик такого объекта: температуры, концентраций субстрата и кислорода; установлены диапазоны внешних условий, при которых аутостабилиза-ция возможна; определено, что параметром, определяющим скорость биохимической реакции, является коэффициент теплопередачи через границу.

Практическая значимость. Предложенное математическое описание процессов аутостабилизации температуры позволяет эффективно исследовать это явление в биологических и биотехнологических объектах различного типа (клеточной ткани, биореакторах и их системах), проводить исследование границ существования явления, динамики его развития и оценивать влияние различных параметров на ход процесса. Разработанные программы имеют дружественный интерфейс, что позволяет их использовать специалистам в области биофизики, биологии, биотехнологии и медицины.

Области исследований. Содержание диссертации соответствует паспорту специальности 05.13.18 - «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ» (физико-математические науки). Области исследований соответствуют п. 4. «Реализация эффективных численных методов и алгоритмов в виде комплексов проблемно-ориентированных программ для проведения вычислительного эксперимента», п. 5. «Комплексные исследования научных и технических проблем с применением современной технологии математического моделирования и вычислительного эксперимента», п. 7. «Разработка новых математических методов и алгоритмов интерпретации натурного эксперимента на основе его математической модели».

Реализация результатов исследования. В основу диссертации положены результаты, полученные автором в ходе исследований, проводимых по планам работ: кафедры компьютерного и математического моделирования - «Компьютерное и математическое моделирование в естественных науках и социальной сфере», г. Тамбов, ТГУ им. Г.Р. Державина, 2007-2010 гг.; программы «Региональная поддержка научных исследований, проводимых ведущими научными школами Тамбовской области» по проекту «Использование методов компьютерного и математического моделирования для экономической оптимизации управленческих решений на предприятиях биотехнологического профиля и в социальной сфере», г. Тамбов, ТГУ им. Г.Р. Державина, 2008 г.; Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг. по проекту «Влияние кинетических параметров на баро-мембранное разделение промышленных растворов содержащих поверхностно-активные

вещества», г. Тамбов, ТГТУ; тематического плана «Разработка параллельных алгоритмов математического моделирования на основе нейросетевых методов и символьных вычислений», регистрационный номер НИР №01200902782 от 01.12.09 г., г.Тамбов, ТГУ им. Г.Р. Державина, 2009-2010 гг.

Результаты диссертации внедрены в учебный процесс ТГУ им. Г.Р. Державина, а также используются при разработке новых технологий в ООО «Научно-производственная компания ЭКСПЕРТНЫЕ СИСТЕМЫ», г. Тамбов.

Научные результаты, выносимые на защиту.

1. Анализ распределенной математической модели аутостабилизации температуры в клеточной ткани, показывающий, что параметром, определяющим скорость биохимической реакции, является коэффициент теплопередачи через границу. Разработка и обоснование разностных схем для численного решения уравнений.

2. Анализ зависимостей динамических характеристик объекта (температуры, концентраций субстрата и растворенного кислорода) от температуры, направления и скоростей конвективных потоков во внешней области распределенного биологического объекта.

3. Результаты анализа математической модели биореактора с двумя биологическими объектами, показывающие влияние одной популяции на рост другой посредством температурного режима.

4. Анализ вычислительных экспериментов по исследованию математической модели биореактора с одним биологическим объектом, в результате которого удалось обнаружить, что температуры, наблюдаемые в процессе саморегулирования, могут соответствовать температурам, определяющим максимальную удельную скорость роста используемых биообъектов; интерпретация данных натурного эксперимента по аутостабилизации температуры в биореакторе.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на: XVI Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование», МГУ им. М.В. Ломоносова, г. Пущино, 2009 г.; XXI Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях», г. Тамбов, ТГТУ, 2008 г.; III Всероссийской школе молодых ученых «Математические методы в экологии», Петрозаводск, Карельский научный центр РАН, 2008 г.; XIII, XIV, XV научных конференциях преподавателей и аспирантов «Державинские чтения» 2008, 2009,2010 гг.

Публикация результатов. По результатам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 8 статей в изданиях из Перечня ВАК [1-8] и два свидетельства о регистрации программ ЭВМ [13-14]. Из совместных работ в диссертацию вошли только результаты, принадлежащие лично соискателю.

Личный вклад автора. Основные результаты и выводы по теме диссертации получены автором лично. Постановки задач предложены научным руководителем. Разработка математических методов исследования, алгоритмов для численного анализа математических моделей, комплекса проблемно-ориентированных программ, проведение и анализ вычислительных экспериментов, выводы и интерпретация полученных результатов и данных натурного эксперимента выполнены автором.

Объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, библиографии из 111 наименований и 9 приложений. Основное содержание диссертации изложено на 102 страницах, включает 32 рисунка и 3 таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении сформулированы актуальность, основные цели и задачи исследования, научная новизна, положения, выносимые на защиту, и практическая значимость.

В первой главе показано, что явление аутостабилизации температуры биологических объектов исследовалось ранее как экспериментально, так и с помощью математических моделей. В работах Рылкина С.С., Печуркина Н.С., Шкидченко А.Н., Дегер-менджи А.Г. были исследованы математические модели аутостабилизации в виде системы обыкновенных дифференциальных уравнений. Эти модели были не достаточно

точны и работали лишь на качественном уровне. Арзамасцевым А.А. данные математические модели были дополнены уравнениями, учитывающими специфику биологических объектов, связанную с дыхательными процессами. При этом ставилась и решалась задача параметрической идентификации модели. На ее основе изучены многие стороны явления: условия существования аутостабилизации, линейный рост концентраций и т.д. Распределенные модели аутостабилизации в клеточной ткани и модели взаимодействия разных биологических объектов, использующие температурный канал, ранее предложены не были. На основе данного обзора определены цели и задачи диссертации.

Во второй главе представлены методы исследования процессов, происходящих в биореакторе с одним биологическим объектом. Непрерывный режим работы такого биореактора ранее не изучался. Модель основана на допущениях, сформулированных в работе и имеет следующий вид:

(1) + (2) dt ср срУ dt

dt Y

KLa (С*-С)- q<h+ Qc (5) dt 0

=4k (D-/d.©=

0„^>O 1 dt

dt

(4)

с начальными условиями:

ДО) = Го, Х(0) = Хо, 5(0) = 5о, //„(0) = м'шо, С(0) = С» (6)

и'ЯС , „ ч

^ = (5 + *;ХС + «с) (7) Я^хЫ+а) (8)

Мт СП = «1 ехр(-Е, /ЯТ)-а2 ехр(-£2 /ЯГ) (9)

У(Г) = 1,4765-0,02353 (Г-273Д5) (10)

С*(Г) = 14,438 - 0,34755 • Г + 4,6557 • 10~3 • Г2 - 2,62965-10~5 -Г3 (И)

<2т = Р(Ты-Т)/У = 0(Тш-Т) (12) йх =F(X1,-X)/V = D(X¡„-X) (13)

е^(5,,-5)/У = Я(5,„-5) (14) 0с = Р(.Сы-С)(У = Щ.Ск-С) (15)

В модели использованы следующие обозначения: Г - температура внутри биореактора; Те1, ~ внешняя температура; Г - время процесса; цт ц 'т цг - максимальная, кажущаяся и действительная удельные скорости роста микроорганизмов; X, Б, С- концентрации микроорганизмов, субстрата и растворенного в жидкой фазе кислорода; Го, 5о, Со, ц'гл - начальные значения температуры, соответствующих концентраций и удельной кажущейся скорости роста; С - концентрация насыщения для кислорода; бг> бж бс - стоковые (притоковые) составляющие уравнений; 7}„. С,„ - значения

температуры и соответствующих концентраций во входном потоке реактора; У, Кс -кинетические параметры; с, р - удельные теплоемкость и плотность жидкой фазы; к -коэффициент теплопередачи через стенку реактора; р, V - поверхность теплообмена и объем реактора; Я - интегральный тепловой эффект биохимических реакций; в, 0\, 02 -постоянные времени, ответственные за инерционность удельной скорости роста для прямого (релаксация от ингибирования) и обратного (ингибирование) процессов; а, Р -скорости потребления кислорода на эндогенное дыхание и ростовые процессы; К ¡а -объемный коэффициент массопередачи кислорода; а\, а2 - предэкспоненциальные множители; Еь Е2 - энергии активации; - удельное потребление кислорода микроорганизмами; /<■, £) - объемная скорость входного потока и удельное разбавление; Я - универсальная газовая постоянная.

' Арзамасцев, A.A. Компьютерное моделирование саморегулирования температуры в популяциях микроорганизмов. Сообщение 1: периодический режим. / A.A. Арзамасцев // Вести. Тамбов. Ун-та. Сер. Естественные и технические науки. - 1996. - Т. 1., вып. 1. - С. 71 - 77

Параметры математической модели, определенные в ходе их параметрической идентификации на основе экспериментальных данных , приведены ниже: Н= 17000 кДж/кг; К3 = 1,5 г/л; Л:с=0,9мг/л; 0, = 10,5 ч; 02= 0,2 ч; а, = 4,432 1015 ч1;

£, = 95000 кДж/кмоль; £, = 190000 кДж/кмоль; с = 4,19 кДж/кг-К; ,з. „_ , сп-з.,3. ^ = 7дзз кДж/ч-К; Р = 0,073 м2; а = 0,24мг/гч;

Начальные условия: Го = 320С, Х0= 15 г/л, ^0= 50 г/л,

а2= 2,71210 ч"1 р = 1000 кг/м3; V --/? = 1150 мг/г; К^:

250 ч"1.

И о' = Оч-'

ш ' 2 3 . -и

/// _— \ \

V« 5

Ш >- 8 /

С0= 7,22 мг/л при нулевых концентрациях биомассы и кислорода во входном

потоке.

На данном этапе исследования объект изучен в непрерывном режиме в условиях различных температур во входном потоке, внешних температур, концентраций субстрата во входном потоке и удельных разбавлений.

Наиболее значимым результатом, полученным при исследовании этой математической модели, явилось следующее: температура, которая устанавливается в ходе аутостабилизации при различных удельных разбав-!,ч ~ " " ~ лениях, может принимать разное

значение. Например, на рис. 1 Рис. 1. Зависимость температуры в биореакгоре от времени показ что теМпература может при различных значениях удельного разбавления. Г„, = 33 С, _

Тщ = 20 °С, = 50 г/л. Номера линий соответствуют различ- 0ыть на Уровне 3 / С, что прак-ным значениям О: 1 - 0,01, 2 - 0,05,3 - 0,07,4 - 0,09,5 - 0,11, тически соответствует темпера-6-0,12,7-0,13,8-0,14 ч"1. туре, обеспечивающей макси-

мальную удельную скорость роста этих микроорганизмов. Указанное обстоятельство позволяет непосредственно использовать саморегулирование температуры для ее поддержания в технологических процессах. С помощью данной математической модели также проведена интерпретация данных натурного эксперимента по аутостабилизации температуры в биореакторе, в ходе которой показано, что причина этого явления обусловлено специфическим характером зависимости //„. (Т) (см. (9)).

На рис. 2 а) - с1) показаны зависимости температуры внутри биореактора от времени и других параметров процесса. Часть горизонтальной плоскости, ограниченная линией ЛВСО, представляет на этих рисунках область, в которой наблюдается саморегулирование. По графикам можно определить значения параметров, при которых аутоста-билизация существует. На рис. 2 с) видно, что при различных удельных разбавлениях И такая плоскость не является горизонтальной, а наклонена под некоторым углом к оси й. Это свидетельствует о существовании зависимости супраоптимальной температуры от этого параметра. Предельное значение Д при которых аутостабилизация имеет место составляет 0,15 ч~ . Данный вывод, полученный в ходе вычислительного эксперимента, является очень важным, так как он фактически показывает, что биореактор, работающий в непрерывном режиме, может одновременно показывать достаточно высокую производительность и при этом сам поддерживать внутри себя необходимую температуру. По результатам численных исследований данной математической модели было сделано предположение о возможности подавления роста одного биообъекта другим с использованием температурного канала, в случае если в реакторе содержится несколько биообъектов.

2 Рылкин, С.С. Эффект аутотермостатирования микробных популяций и его влияние на рост и газообмен микроор-

ганизмов. / С.С. Рылкин и др. // Микробиология. - 1973. - Т.42. - С. 445-451.

Рис. 2. Зависимость температуры в биореакторе от времени и других факторов: а) - температуры во входном потоке при Т„, = 33 "С, Л = 0,07 ч'1, 5,„= 50 г/л; Ь) - внешней температуры при Т,п = 20 °С, О = 0,07 ч"1,5,„ = 50 г/л; с) - удельного разбавления при Т„, = 33 "С, Т,„ = 20 "С, = 50 г/л; <)) - температуры во входном потоке при Т„, = 20 °С, О = 0.07 ч ', 5,„ = 50 г/л.

Третья глава посвящена анализу взаимовлияния двух биологических объектов в реакторе по температурному каналу. Предложено описание математической модели и исследование ректора с несколькими биообъектами, которые различались такими характеристиками: скорости роста, энергии активации, их зависимости от температуры и т.д. При этом обе популяции непосредственно не взаимодействовали друг с другом, а лишь конкурировали за общий субстрат. Система дифференциальных уравнений, соответствующая математической модели такого объекта, имеет следующий вид: ¿Т XХ2Н2 кр(Т -Т ) „

= + срУ+т 06)

^=»,Х1+вх1 (17) | = (19)

= (1В) KLa{C*-C)-qЮl-qWt+Qc (20)

с начальными условиями:

Г(0) = То, Х,(0) = Хш Х2(0) = Х20, S(0) = 5o, С(0) = С0 (21) Mm¡(T) SC и. (Г) SC

Мг,= 7-^4-7-ч (22) №г2 ~ 7-Г7-л (23)

(S + Ksí)(C + Kcí) (S + Ks2) (С + Кс2)

<?10í=X.C"„A+«i) (24) q2(h=X2{lur2/31+a2) (25)

Mmi (Т) = я,, ехр(-£,, / RT)-au ехр(-£21 / RT) (26)

Mmi(T) = an exp (rEl2/RT)-а22 exp (~E22/RT) (27)

С" (Г) = 14,438 - 0,34755 • Т + 4,6557 • 10'3 ■ Т2 - 2,62965 10~5 Тъ (28)

Qr = nTin-T)IV = D{Tin-T) (29) QXt=F(X¡l„-X,)/V = D(Xu„-X¡) (30)

QXl=F(X2¡n-X2)/V = D(X2¡n-X2) (31) Qs = F(S¡n-S)/V = D(S,n-S) (32)

Qc = F(Cm-C)/V = D(Cl„-C) (33)

В данной модели использованы обозначения аналогичные модели (1) - (6), индексами 1,2 обозначены соответствующие параметры для первого и второго биообъектов, которые подобраны таким образом, чтобы зависимости скорости роста от температуры для них имели максимум при различных значениях температуры 28 и 61 °С.

Параметры этой модели приведены ниже. Для первого биологического объекта: Я, = 17000 кДж/кг; А:51=1,5г/л; ATCi = 0,9 г/л; а„ = 1,363 1012ч"'; a2i = 8,23 103V; Ец = 69325 кДж/кмоль; Я21 = 210000 кДж/кмоль; а, = 0,24 мг/гч; Д = 1150 мг/г; У, = 0,4. Для второго биологического объекта: Н-, = 17000 кДж/кг; К¡2 =1,5 г/л; Ка = 0,9 г/л; ai2= 5,498 Ю9ч"'; а22= 4,917 Ю44^1; Еи = 62000 кДж/кмоль; Е22= 290000 кДж/кмоль; «2 = 0,24 мг/г ч; Д> = 1150 мг/г; К2 = 0,4. Значения параметров реактора и жидкой фазы: с = 4,19 кДж/кгК; р= 1000 кг/м3; 1,5'10"3м3; к = 7,733 кДж/ч-К; Р = 0,073 м2; KLa = 250 ч"1. В модели использованы С0 = 7,22 мг/л и нулевые значения концентраций биомасс и кислорода во входном потоке реактора.

В ходе вычислительных экспериментов выявлено, что, действительно, один биологический объект способен в этих условиях подавлять рост другого. На рис. 3 показаны динамические характеристики реактора с двумя биообъектами при различных значениях 50. При более высоких начальных температурах реактор с двумя популяциями ведет себя практически так же, как реактор с одним биообъектом за счет того, что рост одной из популяций прекращается практически мгновенно.

Поскольку непрерывный биореактор представляет собой упрощенную модель живой клетки, сделано предположение, что полученные результаты можно распространить и на режимы аутостабилизации температуры в клеточной ткани.

70 60 50 £ 40 30 20 10

45 40

35

к

30

25 20 15

е)

____4 . 6

„2

1

j У

0 5 10 15 20 25 1ч

Рис. 3 Динамические характеристики реактора с двумя биообъектами в периодическом режиме ф = 0) при Т0 = 15 °С, Хю = 15 г/л, Х2о= 15 г/л, Т„, = 33 °С. Номера линий соответствуют различным значениям 1 - 10, 2 - 20, 3 - 40, 4 - 60, 5 - 80 г/л. а) - температура, Ь) -концентрация биомассы первого биообъекта, с) - концентрация биомассы второго биообъекта, (1) - концентрация субстрата, е) - концентрация растворенного кислорода.

В четвертой главе предложена математическая модель пространственно-распределенной биологической ткани и ее исследование, а также соответствующие ей разностные схемы для численного анализа.

В математической модели рассматривается аутостабилизация температуры в объекте, имеющем форму прямоугольного параллелепипеда, который окружен внешней средой. Внешняя среда и сам объект представляют собой фрагменты клеточной ткани, различающиеся своими теплотворными и кинетическими свойствами. Во внешней области такие параметры как температура, концентрация веществ являются постоянными, что позволяет задавать их воздействие на внутреннюю область граничными условиями, а именно функциями g^(t), gz(t), gi(i).

Математическая модель представлена в виде следующей граничной задачи:

dт{x,y,z,t)_ Я ГЭ2Г(л:,у,г,г) ЪгТ{х,у,и) ЪгТ(х,у,и) dx2 Эу2 Эг2

Эt ср ЭГрс.у.г.г) Эу

dS(x,y,z,t)_ dt s

+ ЭГ(щ£) + ах

+ и>—v ' + w.

ду

+ wz—Чг-- + QT

dz

d2S(x,y,z,t) d2S(x,y,z,t) d2S(x,y,z,t)

dx2 ду2 dz2

dz

dS(x,y,z,t) dx

(34)

(35)

l+Qs

= Dr

d2C{x,y,z,t) d2C{x,y,z,t) d2C[x,y,z,t) dx2 dy2 dz2

dC(x,y,z,t) + wr—v У ' +

dx

(36)

dC{x,y,z,t) dt

dy dz

Дифференциальные уравнения (34) - (36) описывают динамику температуры, обобщенного субстрата и кислорода. В этих уравнениях: T(x,y,z,t), S(x,y,z,t), C(x,y,z,t) - температура, концентрации субстрата и растворенного кислорода в точке с координатами х, у, z в момент времени t; X - коэффициент теплопроводности; с, р -удельная теплоемкость и плотность клеточной ткани; DS,DC - коэффициенты диффузии для субстрата и кислорода; wx, wy, и>г - скорости конвективного переноса; Qt'Qs'Qc ~ распределенные функции источников для температуры, субстрата и кислорода.

Для получения однозначного решения, система (34) - (36) дополнена следующими краевыми условиями.

Начальные условия: T0c,y,z,0) = То, S(x,y,z,0) = S0, С(*,у,г,0) = С0

Граничные условия:

dT(x,y,z,t)

(37)

bT(x,y,z,t)

dx

Э T(x,y,z,t)

= 77iU(0, у, z,t) - g[(f)],

dT(x,y,z,t)

=/7, [Г(х,0,г,0-«,(')],

dx

dT(x,y,z,l)

>■=0

dz

= Ц[Г(*.уА »)-*,(/)],

dz

dT(x,y,z,0

-—tjllT(x,L1,z.t)-g,(t)],

(38)

dz

= -t}l[T(x,y,Li,t)-g,(t)],

где /;, - коэффициент теплопереноса. В нашем случае g,(i) = Const = Т", где Т - температура внешней области. Граничные условия для S, С аналогичны условиям для Т, с коэффициентами массопереноса щ, т], соответственно.

g2(/) = Const = S", gJ(t) = Const =C", где S", С" - концентрации субстрата и растворенного кислорода во внешней области соответственно.

С учетом специфики биохимических превращений и макрокинетики реакций выражения для расчета функций источников записаны в следующем виде:

т L V "ср S(x,y,z,t) + Ks C(x,y,z,t) + Kc У"[г(дг,у,г,<)] S(x,y,z,t) C(x,y,z,t) Y S{x, y, z, t) + Ks' C(x, y, z, t) + Kc

S(x'y'Z'f)---C(x<y'Z-l) ■ (К™ [T{x, у, z. ,)]• p + «)

S(x,y,z,t) + Ks C(x,y,z,t) + Kc

Qs=-Qc =

(40)

(41)

где У™* - максимальная удельная скорость биохимических реакций; Н - интегральный тепловой эффект биохимической реакции; У, К$, Кс - кинетические параметры; а, р - скорости потребления кислорода на эндогенное дыхание и ростовые процессы;

у-[т(х,у,2,()]=а1 ехрГ— £' 1-д, ехр[- ^ ) (42)

^ ИТ(х,у,и)) У ИТ(х, у, и)

где щ, а 2 - предэкспоненциальные множители; £], Е2 - энергии активации.

Для получения разностной схемы используем следующие формулы аппроксимации классического численного анализа:

-Т ) —"—(Т. -Т Л

Э{ дх ^ у«''

-¿-^(Т,.,^,-Т.,(43)

г)2Т 1

-_- (т _2Г + Т 1

Подставив соотношения (43) в формулу (34), получили следующую явную разностную схему:

У

2 * ^ ^

^ Л,2ср /г.2 ср h?cp A, ¡h ft,

Г. +

уд»

1 Л w

___I__*

-—+.

IV чо М

г +—— т +

(44)

т +—— т +

иЯп" \2ср W

\h?cp ft, J

1 k

ТцJ»u+ , 2 „ W ft, CP

По аналогии из (35), (36) получаем схемы для S, С:

1

I__¡у .In _AD Ji1 5 +.

Л, V S ft)2 /"i

Ao,s,H,.+ is,

,j+\jnj> 2 J i.jAjnji 1,2 $ i.

ь Л) "з

1

+7Y Ds SI-ujv + h

(45)

ft,

1 2 „ 2 _ 2 „ % V», I 1 „ и---7 А--7 А-----"-----1 С. + ~+—

к И, Н? \ А, ^ А,

Г +—О С н Ч+илт.» , г с

I 1 и".

Чм^+АА

К

с,

1

+—о г

+0с

Вышеприведенные схемы использовали для вычислений значений температуры, концентрации субстрата и растворенного кислорода во всех точках за исключением граничных. Примеры расчета значений в таких точках приведены ниже:

10,;,т,л+!

1+»7Л

= 1(т1Я.тлА+81№А 1+/7Л

' 2[ 1 +г?А

1+па

1+/7Л

+ 8,Ш А

1+77Л

10.^у-1,Я1,п+1

+ 8Л0Г1А

1+чА „ы+вЛОпА

(47)

т

' 0,1, №■

1 + /7Л

1+пА

где ЛОс, лу, /Уг - количество клеток в ткани.

По аналогии вычисляли значения в других граничных точках, а также значения для 5, С.

На рис. 4-5 приведены результаты вычислительного эксперимента при следующих значениях параметров: размер клеточной ткани 11x11x11 клеток; Н = 340000 кДж/кг; К5= 1,5 г/л; ЛГС= 0,9 мг/л; а, = 9,4271015ч'; аг = 5,7761031ч"'; Е\ = 95000 кДж/кмоль; Ег = 190000 кДж/кмоль; с = 4,19 кДж/кг-К; р = 1000 кг/м3; а= 0,24 мг/гч; р= 1150 мг/г; 0,00001 ч"1; йс= 0,00001 ч"1; и\=0,18 м/ч; и'у = 0,18 м/ч; и-г= 0,18 м/ч; А = 2,177 кДж/ч-К. Начальные параметры: Г0 = 39°С; 50 = 80 г/л; С0 = 7 мг/л. Граничные параметры: Т"= 25 °С; 5* =80 г/л; С* = 7мг/л; щ = 0,0001 ч"1; //2= 0,0001 ч1; щ = 1 ч"1.

Проводили вычислительные эксперименты по влиянию граничных и начальных условий на процесс аутостабилизации.

Так на рис. 4 изображены зависимости температуры, концентраций субстрата и кислорода в центральной клетке рассматриваемого объекта от времени. В начальный промежуток времени наблюдается быстрый рост температуры с 39 °С до 39,5 °С. Далее температура растет не так быстро и при / = 14,5 ч выходит на уровень аутостабилизации,

равный 41,33 "С (линия 1). При этом концентрация субстрата стабилизируется на постоянном уровне, что говорит о практически полном прекращении метаболизма в биологическом объекте (линия 2). В начальный момент времени концентрация растворенного кислорода

(линия 3) быстро уменьшается от концентрации насыщения до уровня близкого к 0. Это значение сохраняется в течение всего периода, пока

аутостабилизация температуры отсутствует 0 = 0,01 - 14,5 ч).

С. ыг/л Э. г/л Т. °С «0—42

\ 1

------V

Ч) / !

\ \ 1 (

1 2

Рис. 4. Зависимости 1 - температуры, 2 - концентрации субстрата, 3 - концентрации растворенного кислорода в клетке с координатами (6,6,6) от времени.

Как только процесс входит в режим аутостабилизации, скорость обменных процессов, потребление кислорода на эндогенные и экзогенные цели уменьшаются, в результате чего его концентрация возрастает и достигает при г = 20 - 25 ч уровня насыщения (линия 3). Таким образом, видно, что наличие аутостабилизации температуры в распределенном биологическом объекте может существенно снижать скорость метаболизма, что, по всей видимости, может быть использовано для практических целей, например, для подавления роста опухоли.

На рис. 5 изображено распределение температуры в секущей плоскости объекта при г = 6. Видно, что общий характер этих зависимостей сохраняется на всем промежутке времени (0-13 ч). Отличие заключается лишь в значениях температур (рис. 5 а) - Ь). В итоге происходит выравнивание температуры в рассматриваемом сечении (рис. 5 с), и в момент времени г= 15 ч наблюдается аутостабилизация температуры во всем объеме объекта (рис. 5 (1). Таким образом, показано, что при определенных условиях аутостабилизация температуры может существовать во всем объеме внутренней области биологического объекта.

Заключающим этапом исследования стали вычислительные эксперименты, направленые на определение величины, которая влияет на скорость процесса во внутренней области объекта. Эти эксперименты показали, что, изменяя коэффициент теплопередачи на границе можно контролировать рост внутренней области биообъекта. Так на рис. 6 изображены результаты такой серии вычислительных экспериментов. Видно, что при г}1= 0 (линия 1) в момент времени г = 23 ч концентрация растворенного кислорода достигает стабильного значения, которое равно уровню насыщения (рис. 6 с), в это же время концентрация субстрата (рис. 6 Ь) становится равной концентрации во внешней области. Эти данные свидетельствуют о том, что скорость метаболизма в данный момент достигает нулевого значения. При увеличении значения = 0,001 ч"1 (линия 2 на рис. 6) достигаемые уровни концентраций субстрата и растворенного кислорода снижаются. Это означает, что скорость процесса увеличивается, и при значении ц! = 0,01 ч"1 (линия 3 на рис. 6) скорость биохимической реакции становится настолько велика, что концентрация кислорода достигает значения, равного половине значения

с) (1)

Рис. 5. Температура в клеточной ткани при г = 6 в промежутки времени I: а) - 0,1, Ь) - 13, с) - 14. (1) -15 ч. х, у, г - номера клеток.

41 Ц /

Ь- » 2

40 33,5 1

О 10 20 30 40 80 60 70 60 14

а)

//

//

[ • "2 /

/

/

II

О 10 20 30 40 SO 60 70 SO

L ч b)

Рис. б. Зависимости а) - температуры, Ь) - концентрации субстрата, с) - концентрации растворенного кислорода в клеточной ткани от времени при г = 6 и различных параметрах теплопроводности щ-Л-0,2- 0,001,3 - 0,01 ч"1.

О 10 2D»4O60G0r0K I*

С)

уровня насыщения. При дальнейшем увеличении значения коэффициента tji аутостаби-лизация отсутствует. Таким образом, для внутренней области биологического объекта существует такое значение коэффициента теплопередачи на ее границе, при значениях меньше которого существует возможность ограничения скорости метаболизма в этой области посредством аутостабилизации.

Таким образом, с помощью математической модели (34) - (36) исследованы динамические режимы аутостабилизации температуры в распределенном биологическом объекте. Результаты исследования модели показали ее пригодность для описания основных закономерностей процесса аутостабилизации температуры в клеточной ткани. Определено значение параметра, влияющего на скорость процесса во внутренней области объекта. Выявленные закономерности могут быть использованы в практических целях, например, в медицине для подавления роста опухоли.

В пятой главе представлены численные методы исследования моделей различного типа и разработка комплекса программ для этих целей. Проведена серия вычислительных экспериментов на задачах, имеющих практическую значимость.

Показано, что при использовании существующих систем прикладной математики, таких как Maple, Maxima и др., имеют место существенные трудности при реализации данной математической модели, связанные с изменением граничных условий. Учитывая постановку задачи и особенности рассматриваемых уравнений (нелинейная кинетика, взаимозависимость параметров и т.д.), принято решение создать специализированный комплекс программ в среде Borland Delphi 7, которая обладает следующими преимуществами: возможность использования удобного входного языка, удобный интерфейс, возможность использования свободно распространяемых графических библиотек.

Проведены исследования моделей реактора с одним и двумя биологическими объектами на предмет существования и единственности решения систем дифференциальных уравнений. Определено, что в таких задачах имеет место теорема Коши о существовании единственности решения задачи Коши. Алгоритм программ для данных математических моделей разработан в соответствии с методом Рунге-Кутта 4-го порядка. Порядок метода и величину шага выбирали из соображений сходимости решений.

Краевая задача (37) - (38), представленная в математической модели клеточной ткани (34) - (38), определяет единственное решение в силу имеющего место в данном случае принципа максимума (наибольшее значение вектор-функции, которое является

решением системы (34) - (36) принимается на границе изменения х, у, z, t (38)). Разработанные явные разностные схемы для такого объекта (44) - (47) являются устойчивыми и приближенное решение сходится к искомому (теоремы А.Ф. Филиппова ). Для численного решения математической модели разработан алгоритм, в основе которого лежат рекуррентные соотношения по индексу времени.

Листинг пакета прикладных программ представлен в приложении к диссертации. На основные программы разработанного проблемно-ориентированного комплекса получены свидетельства о государственной регистрации программ для ЭВМ [13,14].

В заключении приведены основные результаты и выводы по работе.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ ПО РАБОТЕ

1. Предложено математическое описание биообъектов нескольких типов: биореакторы с одним и несколькими биологическими объектами, различающихся следующими характеристиками: удельные скорости роста, энергии активации, их зависимость от температуры и т.д., пространственно-распределенная математическая модель клеточной ткани, учитывающая транспорт субстрата, растворенного кислорода, теплопродукцию в ходе биохимических превращений, потребление субстрата биообъектом.

2. Разработаны разностные схемы, соответствующие математическим моделям для биообъектов с сосредоточенными и распределенными параметрами. Предложены эффективные алгоритмы численного решения задач аутостабилизации температуры биологических объектов.

3. Показано, что в реакторах с одним биообъектом можно изменять уровень аутостабилизации температуры. Выявлена закономерность (особенность) для реакторов с несколькими биообъектами, заключающаяся в существовании биообъекта, контролирующего общую скорость процесса. Показано существование явления аутостабилизации температуры в распределенной клеточной ткани и возможность управления интегральной скоростью биохимической реакции. Проведена интерпретация данных натурного эксперимента по аутостабилизации температуры в биореакторе.

4. Проведена серия вычислительных экспериментов по моделям различного типа, получены условия существования явления аутостабилизации температуры.

5. Разработан комплекс проблемно-ориентированных программ в среде Borland Delphi 7, представлены результаты вычислительных экспериментов.

Список основных публикаций по теме диссертации

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Альбицкая, E.H. Математическое моделирование явления саморегулирования температуры в биореакторе / A.A. Арзамасцев, E.H. Альбицкая // Математическое моделирование. - 2010. - Т. 22, № 10. - С. 93-108.

2. Albitskaya, E.N. Simulation of Temperature Self-Regulation in a Bioreactor. / A.A. Arzamastsev and E.N. Albitskaya // Mathematical Models and Computer Simulations, 2011.-Vol. 3. - No. 3. - pp. 299-310.

3. Альбицкая, E.H. Математическое моделирование саморегулирования температуры в популяциях микроорганизмов: непрерывный процесс / A.A. Арзамасцев, E.H. Альбицкая // Веста. Тамбов, ун-та. Сер. Естественные и технические науки. - 2007. - Т. 12, вып. 6.-С. 709-714.

4. Альбицкая, E.H. Вычислительные эксперименты по моделированию саморегулирования температуры в популяциях микроорганизмов / A.A. Арзамасцев, E.H. Альбицкая // Вестн. Тамбов, ун-та. Сер. Естественные и технические науки. - 2008. - Т. 13, вып. 1.-С. 80-83.

1 Филиппов, А.Ф. Об устойчивости разностных схем. / А.Ф. Филиппов // ДАН СССР - 1955. - Т. 100, №6. - С. 1045-1048.

?

5. Альбицкая, E.H. Математическое моделирование и исследование саморегулирования температуры в популяциях микроорганизмов: два биообъекта / A.A. Арзамасцев, E.H. Альбицкая // Вестн. Тамбов, ун-та. Сер. Естественные и технические науки. -2009. - Т. 14, вып. 2. - С. 370-374.

6. Альбицкая, E.H. Математическая модель аутостабилизации температуры в клеточной ткани / A.A. Арзамасцев, E.H. Альбицкая, Д.В. Тепляков // Вестн. Тамбов, унта. Сер. Естественные и технические науки. - 2010. - Т. 15, вьш. 1. - С. 284-286.

7. Альбицкая, E.H. Математическая моделирование аутостабилизации температуры в клеточной ткани / A.A. Арзамасцев, E.H. Альбицкая, Е.В. Черемисина // Вестн. Тамбов, ун-та. Сер. Естественные и технические науки. - 2010. - Т. 15, вып. 6. - С. 18431848.

8. Альбицкая, E.H. Исследование аутостабилизации температуры в распределенной клеточной ткани / A.A. Арзамасцев, E.H. Альбицкая // Вестн. Тамбов, ун-та. Сер. Естественные и технические науки. - 2011. Т. 16, вып. 3. - С. 776-783.

Другие издания

9. Альбицкая, E.H. Моделирование аутостабилизации температуры в биореакторе с двумя биологическими объектами / E.H. Альбицкая, A.A. Арзамасцев // Математические методы в технике и технологиях (ММТТ-21). - Тамбов, ТГТУ, 2008. - Т. 11. - С. 15-18.

10. Альбицкая, E.H. Моделирование аутостабилизации температуры в биореакторе с двумя биологическими объектами / A.A. Арзамасцев, E.H. Альбицкая // Математика. Компьютер. Образование. - МГУ им. М.В. Ломоносова, Пущино, 19-24 января, 2009 г.-вып. 16,ч. 1.-С.16.

11. Альбицкая, E.H. Математическое моделирование температурного гомеостаза в популяциях микроорганизмов / A.A. Арзамасцев, E.H. Альбицкая // Математические методы в экологии. Тезисы докладов Третьей Всероссийской школы молодых ученых. -Петрозаводск, 24-29 августа, 2008 г. - С. 49-52.

12. Альбицкая, E.H. Объектно-ориентированные математические модели динамики биологических популяций / A.A. Арзамасцев, E.H. Альбицкая, Т.И. Горбачева, М.В. Ефимкина // Математические методы в экологии. Тезисы докладов Третьей Всероссийской школы молодых ученых. - Петрозаводск, 24-29 августа, 2008 г. - С. 53-54.

13. Альбицкая, E.H. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Программа для моделирования и исследования явления аутостабилизации температуры в биореакторе с двумя биологическими объектами» / E.H. Альбицкая, A.A. Арзамасцев //№ 2011617478, зарегистр. в ФГБУ ФИПС 26.09.2011 г.

14. Альбицкая, E.H. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Программа для моделирования и исследования явления аутостабилизации температуры в распределенной биологической (клеточной) ткани» / E.H. Альбицкая, A.A. Арзамасцев // № 2011617477, зарегистр. в ФГБУ ФИПС 26.09.2011 г.

Отпечатано в ПЦ «Фан» Москва, ул. Шухова, 18 Тел.: (495) 956-19-07 ООО «Техноком» 101000, Москва, ул. Покровка, 12, стр. 3 Объем 1,0 п. л. Подписано в печать 11.10.2011г. Формат 60x84/16. Заказ № 58. Тираж 100 экз.

Введение.

ГЛАВА 1. Состояние вопроса математического моделирования явления аутостабилизации различных факторов в биологических системах.

1.1. Модели биологических объектов.

1.2. Модели биохимических реакторов.

1.3. Моделирование явления аутостабилизации.

Выводы по главе 1 и постановка основных задач диссертации.

ГЛАВА 2. Математическое моделирование аутостабилизации температуры биореактора с одним биологическим объектом.

2.1. Объект моделирования.

2.2. Основные допущения математической модели.

2.3. Математическая модель.

2.4. Идентификация математической модели и проверка ее адекватности экспериментальным данным.

2.5. Интерпретация данных натурного эксперимента. Объяснение явления саморегулирования температуры.

2.6. Результаты вычислительных экспериментов.

Выводы по главе 2.

ГЛАВА 3. Математическое моделирование аутостабилизации температуры биореактора с двумя биологическими объектами.

3.1. Объект моделирования.

3.2. Математическая модель.

3.3. Параметры математической модели.

3.4. Результаты вычислительных экспериментов.

Выводы по главе 3.

ГЛАВА 4. Математическое моделирование аутостабилизации температуры в клеточной ткани.

4.1. Объект моделирования.

4.2. Основные допущения, принятые при разработке математической модели.

4.3. Математическая модель.

4.4. Разностные схемы.

4.5. Параметры математической модели.

4.6. Результаты вычислительных экспериментов.

Выводы по главе 4.

ГЛАВА 5. Комплекс специализированных программ.

5.1. Программа для моделирования аутостабилизации температуры биореактора с одним биологическим объектом.

5.2. Программа для моделирования аутостабилизации температуры биореактора с двумя биологическими объектами.

5.3. Программа для моделирования аутостабилизации температуры в клеточной ткани.

Выводы по главе 5.

Актуальность темы. Исследование различных сторон функционирования биологических объектов представляет собой важную научную задачу, так как полученные результаты могут быть использованы в таких относительно новых областях, как кибернетика, робототехника, широкий спектр естественных, технических наук и их приложений. Одним из наиболее важных свойств биологических объектов является гомеостаз, под которым обычно понимают способность, открытых систем сохранять постоянные значения-внутренних факторов при значительных изменениях этих же факторов во внешней среде.

Частные случаи гомеостаза — явления- саморегулирования (аутостаби-лизации) температуры и других параметров в популяциях микроорганизмов исследовались экспериментально и с помощью» математических моделей Рылкиным С.С., Печуркиным Н.С., Шкидченко А.Н., Дегерменджи А.Г. Эти математические модели были дополнены уравнениями, учитывающими дыхательные процессы и процессы растворения кислорода, в.работах Арзамасцева1 A.A., при этом решалась задача параметрической* идентификации модели. Однако многие стороны аутостабилизации температуры- для. более сложных биологических объектов, таких как смешанная популяция нескольких микроорганизмов или пространственно-распределенная биологическая ткань, имеющих наибольшее практическое значение, не изучались.

Исследование аутостабилизации температуры в- этих объектах представляет значительный интерес ввиду того, что в данных условиях один биологический объект может тормозить рост другого или оказывать на него иное влияние, используя для этого температурный канал. Это свойство в принципе может быть использовано в промышленных биотехнологиях для управления биореакторами или в .медицинской практике для подавления роста опухолей.

Данная задача не может быть решена без исследования соответствующих математических моделей, так как в подобном объекте имеет место взаимовлияние значительного количества различных факторов — основных физико-химических и биологических особенностей процесса, таких как метаболизм, потребление кислорода и субстратов, массо- и теплообмен с соседними^ областями и т.д.

Цель и задачи исследования. Целью диссертации является разработка математических методов исследования моделей аутостабилизации температуры в биологических объектах различного типа, алгоритмов для их численного анализа и проведение вычислительных экспериментов, позволяющих выявить особенности-данного явления.

Достижение поставленной цели требует решения следующих задач:

- формирование математического описания и методов* исследования биообъектов нескольких типов: биореакторы с одним и несколькими биологическими объектами, математическая модель пространственно-распределенной клеточной ткани;

- разработка разностных схем для численного решения уравнений, соответствующих математическим моделям для биообъектов с сосредоточенными и распределенными параметрами;

- выявление особенностей влияния различных факторов^ на уровень аутостабилизации температуры в биообъектах различного типа;

- проведение серии вычислительных экспериментов по моделям различного типа, получение условий существования явления аутостабилизации температуры;

- разработка комплекса проблемно-ориентированных программ.

Объекты исследования — пространственно-распределенная биологическая (клеточная) ткань, биореакторы с одним и несколькими биологическими объектами; предметы исследования - математические модели, методы, алгоритмы для их численного анализа и результаты вычислительных экспериментов.

Методы исследования базируются на теориях: обыкновенных дифференциальных уравнений, дифференциальных уравнений в частных производных и разностных схем.

Научная новизна работы. В-диссертации получены следующие новые научные и практические результаты:

- предложено^ математическое описание и методы исследования процесса аутостабилизации температуры в пространственно-распределенной клеточной ткани, учитывающие кинетику потребления субстратов и внутреннего тепловыделения^ на основе уравнения Микаэлиса-Ментен, эндогенное и экзогенное дыхание, диффузионные и массообменные процессы; осуществлен выбор граничных условий, определяющих процессы, тепло- и мас-сообмена с внешней областью; разработаны разностные схемы для> численного анализа модели и соответствующие компьютерные программы;

- предложено математическое описание процессов, возникающих в биореакторе с сосредоточенными параметрами, позволившее исследовать взаимовлияние нескольких биологических объектов и способность одного из них контролировать .рост другого, используя при этом температурный канал;

- разработаны и обоснованы численные методы, эффективные алгоритмы с применением ЭВМ; разработан комплекс проблемно-ориентированных программ;

- выявлена по результатам, вычислительных экспериментов возможность изменения уровня аутостабилизации температуры в биореакторе с одним биологическим объектом; с помощью математической модели и соответствующих ей алгоритмов проведена интерпретация данных натурного эксперимента по аутостабилизации температуры в биореакторе;

- установлена в ходе численного анализа математической модели способность к аутостабилизации пространственно-распределенного биологического объекта, изучена динамика основных характеристик такого объекта: температуры, концентраций субстрата и кислорода; установлены диапазоны внешних условий, при которых аутостабилизация возможна; определено, что параметром, определяющим скорость биохимической реакции, является коэффициент теплопередачи через границу.

Практическая значимость. Предложенное математическое описание процессов аутостабилизации температуры позволяет эффективно исследовать это явление в биологических и биотехнологических объектах различного типа (клеточной ткани, биореакторах и их системах), проводить исследование. границ, существования* явления, динамики его развития и оценивать влияние различных параметров на ход процесса. Разработанные программы имеют дружественный интерфейс, что позволяет их использовать-специалистам в области биофизики, биологии, биотехнологии и медицины.

Область.исследования;. Содержание диссертации соответствует паспорту специальности 05.13.18 - «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ» (физико-математические- науки). Области исследований, соответствуют п. 4. «Реализация, эффективных численных методов^ и алгоритмов^ в виде комплексов проблемно-ориентированных программ для проведения вычислительного^ эксперимента», п. 5. «Комплексные исследования научных и технических проблем- с применением, современной технологии математического моделирования и вычислительного эксперимента», п. 7. «Разработка» новых математических методов- и алгоритмов, интерпретации натурного эксперимента на основе* его математической модели».

Реализация, результатов* исследования: В основу диссертации положены результаты, полученные автором в ходе исследований, проводимых по планам работ: кафедры компьютерного и математического моделирования -«Компьютерное и математическое моделирование в- естественных науках и социальной сфере», г. Тамбов, ТГУ им. Г.Р. Державина, 2007-2010-гг.; программы «Региональная поддержка научных исследований, проводимых ведущими научными школами Тамбовской области» по проекту «Использование методов компьютерного и математического моделирования для экономической оптимизации управленческих решений на предприятиях биотехнологического профиля и в социальной сфере», г. Тамбов, ТГУ им. Г.Р. Державина, 2008 г.; Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг. по проекту «Влияние кинетических параметров на баромембранное разделение промышленных растворов содержащих поверхностно-активные вещества», г. Тамбов, ТГТУ; тематического плана «Разработка параллельных алгоритмов математического моделированияша основе нейросетевых методов.и символьных вычислений», регистрационный' номер НИР" № 01200902782 от 01.12.09-г., г. Тамбов, ТГУ им. Г.Р: Державина, 2009-2010 гг.

Результаты диссертации внедрены- в> учебный процесс ТГУ им. Г.Р. Державина, а также используются при разработке новых технологий в ООО «Научно-производственная, компания ЭКСПЕРТНЫЕ СИСТЕМЫ», г. Тамбов.

Научные результаты, выносимые назащиту.

1. Анализ- распределеннош математической, модели аутостабилизации температуры в клеточной ткани, показывающий, что параметром, определяющим скорость биохимической реакции, является* коэффициент теплопередачи через границу. Разработка и обоснование разностных схем для численного решения уравнений.

2. Анализ зависимостей динамических, характеристик объекта (температуры,, концентраций'субстрата и растворенного кислорода) от температуры, направлениям скоростей конвективных потоков-во внешней области рас-пределенногобиологическогообъекта:

3. Результаты анализа математической модели биореактора с двумя биологическими^ объектами, показывающие влияние одной популяции на рост другой посредством, температурного режима.

4. Анализ вычислительных экспериментов по^исследованию математической модели биореактора, с одним биологическим объектом, в результате которого удалось обнаружить, что температуры, наблюдаемые в процессе саморегулирования, могут соответствовать температурам, определяющим максимальную удельную скорость роста используемых биообъектов; интерпретация данных натурного эксперимента по аутостабилизации температуры в биореакторе.

Апробация,работы. Основные результаты,диссертации докладывались и обсуждались на: XVI Международной конференции «Математика. Компьютер. Образование», МГУ им. М.В. Ломоносова, г. Пущино, 2009 г.; XXI Международной научной конференции^ «Математические методы в технике и технологиях», г. Тамбов; ТГТУ, 2008-г.; III Всероссийской-школе молодых ученых «Математические- методы В' экологии», Петрозаводск, Карельский научный-центр-РАН, 2008 г.; XIII, XIV, XV научных конференциях преподавателей и аспирантов «Державинские чтения» 2008, 2009, 2010 гг.

Публикация,результатов; По;результатам диссертации опубликовано-14'печатных работ, в том« числе 8 статей в изданиях из Перечня ВАК [1-8]'и два свидетельства-офегистрации программ-ЭВМ [13-14]. Из совместных работ в диссертацию вошли< только результаты, принадлежащие-лично, соискателю.

Личный вклад автора. Основные результаты и выводы по. теме диссертации получены автором лично. Постановки задач предложены научным-руководителем. Разработка математических' методов^ исследования, алгоритмов для численного анализа математических моделей, комплекса проблемно-ориентированных программ, проведение и анализ вычислительных экспериментов,- выводы, и интерпретация полученных результатов и*данных натурного эксперимента выполнены* автором:

Объем работы: Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, библиографии из 111 наименований'и 9 приложений. Основное содержание диссертации изложено на 102' страницах, включает 32 рисунка и 3 таблицы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ ПО РАБОТЕ

1. Предложено математическое описание биообъектов нескольких типов: биореакторы с одним и несколькими биологическими объектами, различающихся следующими характеристиками: удельные скорости роста, энергии активации, их зависимость от температуры и т.д., пространственно-распределенная математическая модель клеточной ткани, учитывающая* транспорт субстрата, растворенного кислорода, теплопродукцию в ходе биохимических превращений, потребление субстрата биообъектом.

2. Разработаны разностные схемы, соответствующие математическим моделям для биообъектов с сосредоточенными и распределенными параметрами. Предложены эффективные алгоритмы численного решения задач ауто-стабилизации температуры биологических объектов.

3. Показано, что в реакторах с одним биообъектом можно изменять уровень аутостабилизации температуры. Выявлена закономерность (особенность) для реакторов с несколькими биообъектами, заключающаяся в существовании биообъекта, контролирующего общую скорость процесса. Показано существование явления аутостабилизации температуры в распределенной клеточной ткани и возможность управления интегральной скоростью биохимической реакции. Проведена интерпретация данных натурного эксперимента по аутостабилизации температуры в биореакторе.

4. Проведена серия вычислительных экспериментов по моделям различного типа, получены условия существования явления аутостабилизации температуры.

5. Разработан комплекс проблемно-ориентированных программ в среде Borland Delphi 7, представлены результаты вычислительных экспериментов.

1. Arzamastsev A.A. The concept: of microbioreactor is a good model for biological tissue phenomena simulation // 1.: 7th European Congress on Biotechnology, Nice, France, 19-23 February 1995.- v.3.- p.62.

2. Arzamastsev A.A. Self-regulation of temperature by microorganisms: Explanation of the phenomenon and possible application // Sixth European Congress on Biotechnology, Firenze, 13-17 June 1993. Italy. TU010.

3. Arzamastsev A.A., Albitskaya E.N. Simulation of Temperature Self-Regulation in a Bioreactor. // Mathematical Models and» Computer Simulations, 2011-.- Vol. 3. No. 3. - pp. 299-310.

4. Arzamastsev A.A., Kristapson M.G. Computer simulation of temperature autostabilization: an analysis of phenomenon // Appl. Microbiol. Biotecbnol. 1993. V. 40. P. 77 81.

5. Gause G.F. Experimental demonstration of Volterra's periodic oscilation in the numbers of animals // «Ji Exp. Biol.», 1934.

6. Gyllenberg A., Hamalainen P:, Halme A. Modelling of microbiological systems for process optimization.and control // Helsinki: University of technology, 1975. 37 p.

7. Kono T., Asai T. Kinetics of fermentation processes // Biotechnol. Bioeng. 1969. Vol. 11. № 3. P. 293-321.

8. Lotka A.J. Elements of physical biology // Baltimore, 1925.

9. Lotka A.J. Fluctuations in the abundance of species considered malhermati-cally (with comment by V. Volterra) // «Nature», 1927.

10. Malthus T.R. An Essay on the Principle of Population // Johnson, London, 1798

11. Matsche N.F., Andrews J.F. Adv. Microbiol. Eng. Part 1 // N.Y.-L.: John Wiley & Sonsj Inc., 1973.- P.77.

12. Monod J. La technique de culture continue. Theorie et applications // "Ann. Inst. Pasteur", 1950, v.19, p.390-410

13. Monod J: Recherches , sur la Groissance des Cultures Bactériennes // Hermann et Cie, Paris, 1942

14. Monod J. The growth of bacterial cultures // Annual Review of Microbiol. 1949. V. 111. P. 371-394

15. Moser H. The dynamics of bacterial populations maintained in the chemostat//Washington, 1958

16. Murray J. D. Mathematical Biology // Springer-Verlag, 1993.

17. Ingraham J.L. // J. Bacteriol.- 1958.- V. 78.- N 3.- P.75.

18. Pearl R. The biology of population growth // New York : A.A. Knopf, 1930. p.260

19. Pearl R. The growth of populations // Quart. Rev. Biol. 1927. - V.2 -P. 523

20. Pyu D.Y., Mateles R.J. Biotech and Bioengineering // X, 3, 1967

21. Verhulst P.P. Notice sur la loi que la population suit dans son accroissement // Corresp. Math, et Phys. V.10, 1838. P.l 13-121

22. Volterra V. Leconssurla theorie mathmatique de la lutte pour la vie // Paris: Gauthiers-Villars, 1931

23. Volterra V. Variazioni e fluttuazioni del numcro d'individui in specie animali conviventi // «Mem. Acad. Lincei», 1926.

24. Watson T. G J. Gen Microbiol. // 1969, 59, 83-89

25. Аиба Ш., Хемфри А., Миллис Н. Биохимическая технология и аппаратура //М.: Пищевая пром-сть, 1975. 288 с.

26. Алиханян С.И. Селекция промышленных микроорганизмов.// М.: Наука, 1968. 392 с.

27. Амбросов В.А., Васильев H.H., Складнев A.A. Математическая модель процесса размножения микроорганизмов в условиях периодического способа их культивирования // Прикладная биохимия и микробиология. 1970. Т. 6. Вып. 4. С. 363-373.

28. Аминов Р.И., Ананьин В.М., Головлев E.J1. Динамика роста-Arthrobacter globiformis в переодической и непрерывной культуре // Микробиология. 1986. Т. 55. Вып. 3. С. 395-400.

29. Антомонов Ю.Г. Моделирование биологических систем // Киев: Наук, думка, 1977. 260 с.

30. Антонов И.И. Температурный гомеостаз и гипероксия // М.: Медицина, 1989.

31. Апонин Ю.М., Ванякин E.H., Осипов В.В. Математическое моделирование процессов периодического культивирования микроорганизмов сучетом, динамики растворенных газов // Математика, и моделирование: Сб. научн. тр. Пущино, 1990. С. 222—232.

32. Арзамасцев A.A. Аутостабилизация температуры в процессах; биосинтеза:: биоинженерные аспекты // Ж, Всесоюзного хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 1988; Т. 33; С. 117-119.

33. Арзамасцев A.A. Влияние температуры ш кислотности* среды; на? рост некоторых смешанных культур микроорганизмов //В<сб;: Научные достижения производству,- Тез:, докл. обл. науч; конф;- Mi: 19871- С. 19.

34. Арзамасцев А.А. Компьютерное моделирование.саморегулирования; температуры в популяциях микроорганизмов. Сообщение 1: периодический режим. // Ж. Вестник ТГУ. Т. 1. Вып. 1. 1996. С. 71 77.

35. Арзамасцев A.A. Работа биохимического реактора в условиях ау-тостабилизации; температуры // Гидродинамика и процессы переноса в биореакторах. Новосибирск::Сибирское отд-ниеАНСССР^ 1989; С. '49-59;

36. Арзамасцев A.A. Разработка научно-обоснованной ресурсосберегающей технологии № аппаратов утилизации отходов производства этанола // Дисс. д:тль Тамбов — 1998. *

37. Арзамасцев^А.А., Альбицкая-E.Hi Вычислительные эксперименты по моделированию саморегулирования температуры в популяциях микроорганизмов // Вестн. Тамбов, ун-та. Сер. Естественные и технические науки. 2008; - Т. 13; выш К - С. 80-83.

38. Арзамасцев A.A., Альбицкая E.H. Исследование аутостабилиза-ции температуры в распределенной клеточной ткани // Вестн. Тамбов, ун-та. Сер. Естественные штехнические науки; — 2011. Т. 16, вып. 3 . С. 776-783.

39. Арзамасцев A.A., Альбицкая E.H. Математическое; моделирование и исследование саморегулирования'температуры в популяциях микроорганизмов: два биообъекта//Вестн. Тамбов; ун-та. Сер. Естественные и технические науки. 2009. - Т. 14, вып.2. - С. 370-374.

40. Арзамасцев A.A., Альбицкая E.H. Математическое моделирование саморегулирования температуры в популяциях микроорганизмов: непрерывный процесс // Вестн. Тамбов, ун-та. Сер. Естественные и технические науки. 2007. - Т. 12, вып. 6. - С. 709-714.

41. Арзамасцев A.A., Альбицкая E.H. Математическое моделирование явления саморегулирования температуры в биореакторе // Математическое моделирование. 2010. - Т. 22, №10. - С. 93-108.

42. Арзамасцев A.A., Альбицкая E.H. Моделирование аутостабили-зации температуры в биореакторе с двумя биологическими объектами // Математические методы в технике и технологиях (ММТТ-21). — Тамбов, ТГТУ, 2008. Т. 11.-С. 15-18.

43. Арзамасцев A.A., Альбицкая E.H. Моделирование аутостабили-зации температуры в биореакторе с двумя биологическими объектами // Математика. Компьютер. Образование. МГУ им. М.В. Ломоносова, Пущино, 19-24 января, 2009 г. - вып. 16, ч. 1. - С. 16.

44. Арзамасцев A.A., Альбицкая E.H., Черемисина Е.В. Математическая моделирование аутостабилизации температуры в клеточной ткани // Вестн. Тамбов, ун-та. Сер. Естественные и технические науки. — 2010. Т. 15, вып. 6.-С. 1843-1848.

45. Арзамасцев A.A., Бодров В.И., Попов Н:С. Кинетика роста микроорганизмов рода Pseudomonas на мелассной послеспиртовой барде // Микробиология.- 1983.- Т. 52.- Вып. 6.- С. 929-934.

46. Арзамасцев A.A., Зюрюкина E.JI. Особенности аутостабилизации температуры популяциями- микроорганизмов: результаты математического моделирования // Тез. докл. III обл. науч. техн. конф. Тамбов. 1987. С. 33-34.

47. Артюхов В.Г., Ковалева Т.А., Шмелев В.П. Биофизика // Воронеж: Изд-во ВГУ, 1994. 336 с.

48. Бабаева И.П., Чернов И.Ю. Биология дрожжей // М.: Изд-во МГУ, 1992. 96 с.

49. Баснакьян И.А., Бирюков В.В., Крылов Ю.М. Математическое описание основных кинетических закономерностей процесса культивирования микроорганизмов // Итоги науки и техники. Микробиология. М.: ВИНИТИ, 1976. Т. 5. С. 5-75.

50. Бахвалов Н.С., Жидков Н.П., Кобельков Г.М. Численные методы. // М.: БИНОМ, 2006. 636 с.

51. Бейли Дж., Оллис Д. Основы биохимической^ инженерии. В 2-х частях//М.: Мир, 1989. Ч. 1. 692 с.

52. Белова И.М. Компьютерное моделирование // М.: МГИУ, 2007.81 с.

53. Берри Д. Биология дрожжей // М.: Мир, 1985. 96 с.

54. Вавилин В.А. Обобщенная модель и механизм аэробной биологической очистки// Доклады АН СССР. 1981". Т. 258. № 5. С. 1269-1273.

55. Вавилин В.А. Нелинейные модели биологической очистки и процессов самоочищения в реках // М.: Наука, 1983. 153 с.

56. Вавилин В.А., Васильев В.Б. Математическое моделирование процессов биологической очистки сточных вод активным илом // М.: Наука, 1979. 118 с.

57. Вавилин В.А., Васильев В.Б. Сравнительная оценка математических моделей, применяемых для расчета аэротенков // Водные ресурсы. 1981. №4. С. 132-145;

58. Вавилин В.А., Кузьмин С.С. Сравнительная оценка математических моделей, применяемых для расчета биофильтров // Водные ресурсы. 1982. №2. С. 109-115.

59. Варфоломеев С.Д., Калюжный C.B. Биотехнология. Кинетические основы микробиологических процессов // М.: Высш. шк., 1990. 296 с.

60. Васильев H.H., Амбросов В.А., Складнев A.A. Моделирование процессов микробиологического синтеза // М.: Лесная пром-сть, 1975. 338 с.

61. Вердиев С.Г., Гордеев Л.С., Полянский М.А. Кинетика роста микроорганизмов рода Saccharomyces Vini (раса Кахури 42) в сусле // Микробиология. 1987. Т. 56. Вып. 3. С. 415-421.

62. Волькенштейн М.В. Биофизика // М.: Наука, 1988. 590 с.

63. Вольтерра В. Математическая теория борьбы за существование // М.: Наука, 1976. 286 с.

64. Гаузе Г.Ф. Математический подход к проблемам борьбы за существование // Зоол. журн. 1933. - Т. 12, №3. - С. 170-177.

65. Гачок В.П. Кинетика биохимических процессов // Киев: Накова думка, 1988. 220 с.

66. Гилл Ф., Мюререй У., Райт М. Практическая оптимизация // М.: Мир, 1985t 509 с.

67. Дантеманн Д., Мишел Д., Тейлор Д. Программирование в среде Delphi: Пер. с англ. // Киев: DiaSoft Ltd, 1995. 608 с.

68. Дегерменджи А.Г. Динамика гетерогенной популяции в постоянных и периодически меняющихся условиях среды // Динамика микробных популяций в открытых системах. Красноярск: Институт физики им. Кирен-ского СО АН СССР, 1975. С. 55-78.

69. Дегерменджи А.Г., Псчуркин Н.С., Шкидченко А.Н. Аутостаби-лизация контролирующих рост факторов в биологических системах // Новосибирск: Наука, 1979.

70. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты. В 2-х томах // М.: Мир, 1982.

71. Железцов H.A., Железцова E.H. Математическая модель динамики роста биомассы бактерий (с учетом отмирания "живой" биомассы) // Физиология и биохимия микроорганизмов. Горький: Изд-во Горьк. ун-та, 1974. С. 65-74.

72. Иерусалимский Н.Д. Основы физиологии микробов // М.: Изд-во АН СССР, 1963.244 с.

73. Измаилов А.Ф., Солодов М.В. Численные методы оптимизации // М.: Физматлит, 2003. 424 с.

74. Калашников В. В., Рачев Т. Математические методы построения стохастических моделей обслуживания // М.: Наука, 1988. 311 с.

75. Калиткин H.H. Численные методы. // М.: Наука, 1978. 512 с.

76. Кафаров В.В., Винаров А.Ю., Гордеев JI.C. Моделирование биохимических реакторов // М.: Лесная промышленность, 1979. 342 с.

77. Киселев Е.В. Моделирование распределенной по размерам культуры микроорганизмов в процессе периодического культивирования // Динамика биологических популяций. Горький: Изд-во ГГУ. 1982. С. 110—119.

78. Костомаров Д.П., Фаворский-А.П. Вводные лекции по численным методам // Учеб. пособие. М.: Логос, 2004. 184 с.

79. Краснощекое П.С., Петров A.A. Принципы построения моделей // М.: Изд-во-МГУ, 1983. 264 с.

80. Кребс Г., Конберг Г. Превращение энергии в живых системах // М.: 1959.

81. Малашенко Ю.Р., Мучник Ф.В., Романовская В.А., Чернышен-ко Д.В. Математическая модель нестационарного процесса потребления микроорганизмами субстратов в экологической нише // Микробиологический журнал. 1986. Т. 48. № 1. С. 59-62.

82. Мальтус Т.Р. Опыт о законе народонаселении // СПб., 1895.

83. Маршелл Э. Биофизическая химия. В 2-х томах // М.: Мир, 1981. Т. 1.358 с.

84. Моисеев H.H. Математические задачи-системного анализа // М.: Наука, 1981.487с.

85. Музыченко Л.А., Гуркин В.А., Кантере В.М., Минкевич И.Г. О температурной зависимости кинетики микробиологического синтеза // Микробиологическая пром-сть.- 1971.- Вып. 5.- С. 10-14.

86. Мышкис А. Д. Элементы теории математических моделей // 3-е изд., испр. М.: КомКнига, 2007. 192 с.

87. Перт С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток //М.: Мир, 1978.

88. Печуркин Н.С. Некоторые вопросы динамики микробных популяций на протоке // Дис. . канд. тех. наук. Красноярск, 1969. 130 с.

89. Печуркин Н.С. Популяционная микробиология // Новосибирск: Наука, 1978. 277 с.

90. Печуркин Н.С., Терсков И.А. Автоселекционные процессы в непрерывной культуре микроорганизмов // Новосибирск: Наука, 1973. 64 с.

91. Печуркин Н.С., Терсков И.А. Анализ кинетики роста и эволюции микробных популяций //Новосибирск: Наука, 1975. 216 с.

92. Печуркин Н.С., Шкидченко А.Н. Явление аутостабилизации факторов, ограничивающих рост микробных популяций в открытых системах // Доклады АН СССР.- 1976.- Т.227, №3.- С.719-722.

93. Рубин А.Б. Биофизика. Кн. 1, 2. // М.: Высшая школа, 1987.

94. Рубин А.Б. Кинетика биологических процессов // Соросовский образовательный журнал. 1998. № 10. С. 84-91.

95. Рылкин С.С., Шкидченко А.Н., Стеркин В.Э., Боев A.B. Эффект аутотермостатирования микробных популяций и его влияние на рост и газообмен микроорганизмов // Микробиология.-1973.- Т.42.- С. 445-451.

96. Самарский A.A. Введение в численные методы. // СПБ.- Издательство «Лань», 2005. 288 с.

97. Самарский A.A., Михайлов А.П. Математическое моделирование // М.: Физматлит, 2002.

98. Самарский A.A., Михайлов А.П. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. //М.: Наука, Физматлит, 1997. 320 с.

99. Фарлоу С. Уравнения с частными производными для научных работников и инженеров // М.: Мир, 1985. 383 с.

100. Фершт Э. Структура и механизм действия ферментов // М.:Мир, 1980.- 432 с.

101. Филиппов А.Ф. Об устойчивости разностных схем // ДАН СССР 1955. - Т. 100, №6. - С. 1045-1048

102. Чемерис H.A., Барышникова JI.M., Акименко JI.B., Ермакова И.Т., Головлев E.J1. О фазах экспоненциального роста культуры Rhodococcus minimus //Микробиология. 1989. Т. 58. Вып. 4. С. 579-583

103. Шкидченко А.Н. и др. Физиолого-биохимические изменения дрожжей Candida tropicalis при культивировании в режиме аутотермостата // Микробиология.- 1974.- Т. 43.- С. 276-281.