автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Методы и средства многочастотной электроимпедансометрии тканей человека для онкохирургии

0О4Ы11Э

На правах рукописи

ВЕЛИК Кирилл Дмитриевич

МЕТОДЫ И СРЕДСТВА МНОГОЧАСТОТНОИ ЭЛЕКТРОИМПЕДАНСОМЕТРИИ ТКАНЕЙ ЧЕЛОВЕКА ДЛЯ ОНКОХИРУРГИИ

Специальность 05.11.17 - Приборы, системы и изделия медицинского

назначения

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

2 1 0К7 2010

Новосибирск - 2010

004611151

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Новосибирский государственный технический университет"

Научный руководитель:

доктор технических наук, профессор Губарев Василий Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор технических наук, доцент Лисицина Лилия Ивановна

кандидат технических наук, профессор Пеккер Яков Семенович

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет», г. Томск

Защита диссертации состоится «09» ноября 2010 г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.173.08 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный технический университет» по адресу: 630092, Новосибирск, пр. К. Маркса, 20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного технического университета.

Автореферат разослан «_ _ сгября 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат технических наук, доцент

В.Л. Полубинский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

В настоящее время онкологические заболевания наносят огромный экономический ущерб — в 2010 г. в России он может составить около 200 млрд. рублей за год.

При лечении онкозаболеваний наибольшее распространение вследствие своей большей эффективности имеет хирургический метод. Однако, несмотря на его постоянное совершенствование, некоторые определяющие результаты операций по удалению онкоопухолей практически не изменились в мире за последние 30 лет. Например, в среднем только 30 - 40 % радикально оперированных больных раком легких переживают контрольный 5-летний срок, вследствие того, что у большинства из них в течение 2-3 лет после операции происходит прогрессивное развитие опухолевого процесса с региональным метастазированием.

Аналогичная ситуация и в хирургическом лечении онкозаболеваний на других органах человека. Она усугубляется тем, что опухоли выявляются чаще всего на Ш-1У, реже на II клинических стадиях.

Главными причинами таких результатов лечения в современной онкохирургии являются: а) невозможность на основании результатов рентгеновской или ультразвуковой диагностики определить проекцию внутритканевой опухоли на поверхность части органа, открытой к хирургическому доступу, то есть проекцию ее границ, а также глубину локализации опухоли от этой поверхности; б) затрудненность выявления метастазированных лимфатических узлов. Это не позволяет хирургу проводить удаление пораженной ткани в полном объеме, в особенности, если либо сама опухоль в процессе проведения хирургической операции не определяется макроскопически, либо ее конфигурация или конфигурация области с гистологически измененной тканью являются сложными.

Современная технология подготовки образца ткани, полученного в результате биопсии, к проведению морфологического анализа исключает возможность его эффективного применения в рамках проведения хирургической операции. Сложность определения фактических геометрических размеров онкоопухоли и гистологически измененной ткани приводит к: 1) удалению участков здоровой ткани, что увеличивает сроки послеоперационной реабилитации и повышает риски последующей инвалидизации пациента; 2) невключению в область абляции участков измененной ткани и метастазированных лимфатических узлов, что происходит чаще и приводит к летальности в ближайшем периоде.

В связи с этим необходима разработка таких методов и средств диагностики, которые были бы свободны от этих недостатков и обеспечивали необходимую диагностику во время хирургического вмешательства.

Цель диссертационной работы - разработка методов определения наличия, границ и степени злокачественности патологии ткани органов человека и создание на их основе многочастотной электроимпедансной

системы, обеспечивающей автоматическое сопровождение различения здоровых и патологических тканей в ходе хирургического вмешательства.

Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих задач, определяющих основное содержание диссертационной работы:

1. Обосновать целесообразность использования многочастотной электроимпедансометрии для. автоматизации сопровождения хирургических операций по удалению опухолей.

2. Ввести диагностические показатели, позволяющие осуществлять выявление патологий, . в частности, внутритканевых опухолей, определения их границ и типа на основе многочастотной электроимпедансометрии.

3. Разработать методы измерения введенных диагностических показателей в ходе хирургической операции.

4. Разработать методы и средства обеспечения достоверности выявления опухоли и ее границ в условиях влияния основных видов технических и клинических факторов, характерных для хирургической операционной.

5. Создать многочастотную электроимпедансную электрохирургическую систему, обеспечивающую автоматизацию процедур локализации опухоли внутри здоровой ткани и ее последующее удаление.

Объектом исследования в настоящей диссертационной работе являются медицинские технические средства, позволяющие автоматически различать во время операции здоровые и опухолевые биологические ткани органов организма человека.

Предметом исследования являются диагностические показатели, принципы построения, методы, средства измерения электрического импеданса1 биологических тканей и введенных диагностических показателей, технические (аппаратные и программные) решения и методики, предназначенные для распознавания здоровых и патологически измененных (опухолевых) тканей, выявления в ходе операции разделяющих эти ткани границ.

Методами исследования являются: электроимпедансометрия биологических тканей, гистологические, статистические, математического моделирования, сравнительного (в т.ч. SWOT) анализа.

Результаты, выносимые на защиту, и их научная новизна

1. Итоги обоснования целесообразности применения многочастотной электроимпедансометрии для решения поставленных в работе задач.

• 2. Три оригинальных диагностических показателя выявления и дифференциации опухолевых тканей (средний по диапазону частот импеданс, интегральный коэффициент поляризации и относительный коэффициент соседней поляризации), отличающиеся использованием электрических импедансов тканей, измеренных на нескольких частотах, расположенных на разных участках частотных характеристик тканей, и

1 В работе словосочетания «измерение импеданса» и «значения импеданса» понимаются как «измерение модуля импеданса» и «значение модуля импеданса».

расчетный индекс, позволяющие отличать опухолевые ткани от здоровых и различать опухолевые ткани по степени злокачественности.

3. Двухэтапный метод неинвазивного определения наличия и границ опухоли одного органа, отличающийся тем, что на первом этапе проводится контрольное измерение электрического импеданса заведомо здоровых тканей органа, подлежащего оперированию, а на втором - поиск опухолевой ткани в этом органе, определение места ее расположения и границ.

4. Метод неинвазивной аппаратной диагностики метастазов в лимфатических узлах, основанный на сравнении значений предложенного интегрального коэффициента поляризации электрического импеданса, измеренного с поверхности исследуемого лимфатического узла, с его значениями, определенными для заведомо здоровых лимфатических узлов того же органа в том же анатомическом регионе.

5. Многочастотная электроимпедансная система для онкохирургии, реализующая теоретические результаты исследований и позволяющая неинвазивно обнаруживать внутритканевую опухоль, определять ее границы, маркировать их, осуществлять последующее удаление опухоли в соответствии с этими границами, выявление метастазированных лимфатических узлов, управление рабочим процессом и его визуализацию.

Изобретательская новизна предлагаемых решений подтверждается следующими патентами РФ на изобретения: «Электрическая система для онкохирургии», RU2354327 С1, публ.10.05.2009г„ приоритет от 23.11.2007г.; «Система электроимпедансной онкологической диагностики», RU2376933 С1, публ.27.12.2009г., приоритет от 14.04.2008 г.; «Система диагностики биотканей», RU 2387372 С1, публ.27.04.10г„ приоритет от 02.10.200В г.

Степень достоверности и обоснованности результатов исследований. Сформулированные в диссертации научные положения, выводы и рекомендации обоснованы приводимыми в работе теоретическими и экспериментальными исследованиями, не противоречат известным положениям физики, измерительной техники, информатики, методов обработки данных и биотехнических систем, базируются на строго доказанных выводах, подтверждаются апробацией на различных конференциях и семинарах. На основе результатов исследований создан опытный образец электрохирургической электроимпедансной системы. При проведении экспериментальных исследований были получены значения импеданса на каждой частоте измерительного диапазона для тканей желудка, печени, легкого, головного мозга, матки, кишечника, пищевода, селезенки, поджелудочной железы, сосудов in vivo у более, чем 200 пациентов. В процессе выполнения работы на сегодняшний день для 215 обследуемых получены и гистологически подтверждены значения электрического импеданса здоровых и содержащих опухоль тканей in vivo и ex vivo. Результаты измерений электрического импеданса здоровых и опухолевых тканей подтверждены

гистологическими исследованиями, проведенными специалистами Томского НИИ онкологии СО РАМН, патоморфологических отделений Городской клинической больницы №1, Городской клинической больницы №25, Новосибирского областного онкологического диспансера, Новосибирского НИИ травматологии и ортопедии, Государственной Новосибирской областной клинической больницы, за что автор выражает им благодарность.

Теоретическая значимость результатов работы. В работе решены задачи разработки методов и технических средств для автоматизированного выявления внутритканевых опухолей в биотканях органов человека, определения, их степени злокачественности в ходе хирургической операции и обеспечивающих удаление опухоли с минимальным включением здоровой ткани в зону абляции, имеющих существенное значение для хирургии опухолей и обеспечивающих сокращение послеоперационного реабилитационного периода.

Практическая значимость полученных результатов. Внедрение разработанных методов и средств позволяет: автоматизировать процесс определения патологий в тканях, усовершенствовать медицинские технологические процессы с точки зрения уменьшения времени операции, улучшения качества ее проведения, обеспечения максимального сохранения здоровых тканей; обеспечить уверенное удаление опухоли для типовых клинических случаев при использовании существующих операционных технологий; повысить уровень автоматизации медицинских технологий за счет полностью автоматического различения здоровой и опухолевой тканей; сократить время операции и нахождения больного в стационаре.

Практическое использование разработанной электроимпедансной медицинской системы, сопровождающей удаление онко- и доброкачественных опухолей, не требует особых условий для ее применения в лечебной практике медицинских учреждений РФ кроме необходимости соответствующей специальной подготовки врачей и среднего медицинского персонала, непосредственно работающих с системой.

Проведенные маркетинговые исследования подтверждают востребованность таких систем для онкохирургии.

Работа выполнялась в рамках следующих НИР: в 2006 году -«Исследование свойств биологических тканей человеческого организма для проведения технических испытаний параметров электрохирургических аппаратов»; в 2007 году - «Создание класса медицинских систем по достоверному удалению онко- и доброкачественных опухолей (на основе определения электрических параметров здоровых и патологических биотканей человека)» ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы»; в 2008 году - «Создание модели измерительного блока системы для достоверного удаления онко- и доброкачественных опухолей печени человека»; в 2009 - 2010 годах - «Исследование параметров электрического импеданса кровеносных и лимфатических сосудов человека», АВЦП «Развитие научного потенциала высшей школы».

Внедрение результатов работы. Создана реально действующая электроимпедансная система для онкохирургии, которая получила Большую золотую медаль Сибирской ярмарки на выставке МедСиб-2008 и Серебряный диплом на 4-й Сибирской Венчурной ярмарке в 2010 году. На базе Сибирского научно-исследовательского и испытательного центра медицинской техники проводятся ее приемочные технические испытания. Ведется ее подготовка к клиническим испытаниям.

Публикации. Основное содержание диссертационной работы и ее результатов полностью отражено в 10 научных работах, в том числе в 1 монографии, 2 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 4 материалах российских и международных конференций, 3 патентах РФ на изобретения элеюроимпедансных систем.

Апробация работы. Материалы работы были доложены на школе-семинаре «Технологии высоких энергий для биологии и медицины» - 07.10.09 г. (ИЯФ СО РАН); на 8-й и 9-й международных конференциях «Актуальные проблемы электронного приборостроения» (АПЭП) в 2006 и 2008 годах; на 4-й Российско-Баварской конференции по биомедицинской инженерии в 2008 году; на проблемной комиссии Новосибирского НИИТО по нейрохирургии в 2008 году, на научных сессиях НГТУ в 2008-2009 гг.

Личный вклад автора в полученные результаты. Все выносимые на защиту результаты получены автором самостоятельно. Участие соавторов сводится к методическим консультациям и участию в получении экспериментальных результатов по предложенным автором постановке задач и технологиям.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы и трех приложений. В работе приведен список литературы, состоящий из 94 наименований. Работа изложена на 162 стр., включает 17 таблиц, и иллюстрируется 32 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, определены цель и задачи исследования, отмечена научная новизна и практическая значимость полученных результатов, приведены сведения о внедрении, апробации работы и публикациях по теме диссертации, сформулированы основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе приведено теоретическое обоснование целесообразности использования многочастотной электроимпедансометрии для автоматизации сопровождения хирургических операций по удалению опухолей.

В начале первой главы диссертации приводятся известные физические основы, касающиеся электрического импеданса биологических тканей. В частности, важные для понимания дальнейшего: эквивалентная электрическая схема биологической ткани, сведения о структурных уровнях поляризации биологических тканей, значения времени релаксации для разных объектов поляризации (тканевых слоев, клеток, их структурных элементов, воды и электролитов), частотные диапазоны, в которых наиболее значимо проявляется

поляризация перечисленных структурных элементов ткани, а также качественный характер зависимости электроимпеданса ткани от частоты воздействующего на ткань периодического электрического поля. Приведены принципиально важные для решения задач известные сведения о различии структур здоровых и патологических клеток. Показана определяющая роль этих различий в поляризационной способности элементов клетки.

Далее дается обзор публикаций по теме диссертации. Показывается, что в них не отражены решения задач, поставленных в диссертации.

Проведен анализ используемых в клинической электроимпедансометрии схем подключения измерительных электродов к телу пациента, по результатам которого определена схема, которая может использоваться для измерения электрического импеданса с поверхности внутреннего органа в условиях как полостной операции, так и операции с малым доступом.

Затем дается сравнительный анализ способов воздействия на ткань при использовании существующих типов хирургических аппаратов (плазменных, лазерных, ультразвуковых, электрохирургических) и обосновывается целесообразность применения для решения поставленных задач именно электрохирургических аппаратов, обеспечивающих наилучшую аппаратно-программную реализацию методов измерения электрического импеданса тканей в ходе хирургического вмешательства.

В п. 1.3 диссертации рассматриваются ожидаемые факторы, которые могут сопутствовать хирургическим операциям и влиять на погрешность измерения импеданса, производных от них показателей и, как следствие, на достоверность различения опухолевых и здоровых тканей (определение достоверности дано в п. 3.4 диссертации).

Выделены факторы, сопутствующие хирургическим операциям и влияющие на измерение импеданса. Такими факторами являются: электромагнитные помехи; клинические условия (наличие кровотечения, рубцовой ткани и т.д.); изменение площади касания и силы прижатия измерительного электрода к ткани; индивидуальные особенности оперируемых и их органов; погрешности, вносимые самой измерительной системой. Показано, что важной проблемой электроимпедансометрии тканей во время хирургической операции является наличие широкополосного помехового фона, источником которого является преимущественно хирургическое оборудование, работающее в операционной.

В п. 1.4 дается 8\УОТ-анализ описанных в публикациях решений по электроимпедансной диагностике опухолевых и здоровых тканей. В результате анализа выявлены те задачи, без решения которых нельзя осуществить автоматизацию определения наличия опухоли, окруженной здоровой тканью, степени ее злокачественности и локализации в ходе хирургического вмешательства.

В связи с этим в п.1.5 конкретизируется постановка задач диссертационного исследования.

Во второй главе исследовано влияние внешних факторов на результаты электроимпедансометрии тканей, описаны методики измерения электрического

импеданса при проведении экспериментальных исследований, приведены и проанализированы недостатки двухчастотных импедансных методов и систем.

Вначале исследуются частотные зависимости импедансов разных видов тканей для областей, содержащих патологию, в том числе не являющуюся опухолью, и для областей, не содержащих ее. Показано, что структурная патология ткани приводит к значительному отличию импеданса тканей, содержащих эту патологию, от импеданса здоровых тканей.

Многочастотные исследования, проведенные in vivo для тканей различных органов (желудка, печени, легкого, головного мозга, матки, кишечника, пищевода, селезенки, поджелудочной железы, сосудов), отраженные в отчетах по НИР, показали, во-первых, нелинейно спадающий характер зависимости импеданса от частоты воздействующего на ткань периодического напряжения, во-вторых, значимое, хорошо различимое отличие импеданса здоровых тканей от структурно измененных тканей, в-третьих, значимое влияние таких клинических факторов как наличие рубцов, поверхностное кровотечение, абсцесс, на значение импеданса и его частотную зависимость. В диссертации приводятся примеры графиков таких зависимостей (рис. 1 и 2) с указанием коэффициентов вариации по группе индивидуумов.

|Z|, Ом

350,00-,

-Опухоль - 3 д. ткань

Г, кГц

Рис. 1. Частотная зависимость среднего значения модуля импеданса здоровой и опухолевой тканей одного органа (желудок при измерении со стороны слизистого слоя), полученная по 180 измерениям (опухоли Т^оМо)

|Z|, Ом

BOO.DO • 800,00 ' 700.00 ■ 600,00 -600.00 -400.00 ■

3aD'00'-♦- Здоровая паренхима

2оо,оо -печени

Паренхнма леченн, содержащая абсцесс

0,D0 -

f, кГц

Рис. 2. Частотная зависимость среднего значения модуля импеданса здоровой ткани паренхимы печени и этой же ткани, содержащей абсцесс (моделирование при помощи 0,9% раствора NaCl), полученная по 120 измерениям Результаты исследований подтвердили: во-первых, принципиальную возможность различения здоровых и патологических тканей на основе значений импеданса, измеренных на разных участках частотного диапазона, во-вторых, целесообразность проведения измерений на здоровых и патологических тканях того же пациента и органа тем же методом для устранения индивидуальных особенностей, характерных для каждого органа и пациента, в-третьих, необходимость учитывать наличие клинических факторов в ходе операции.

Важным фактором, влияющим на погрешность измерения импеданса тканей, являются электромагнитные помехи, возникающие от работы в операционной различного оборудования и воздействующие на результаты измерения импеданса тканей оперируемого органа. Для исследования характера таких помех в хирургической операционной была проведена серия из 40 физических имитационных экспериментов по анализу амплитудно-частотных характеристик помех в точках измерения на поверхности ткани пациента.

Кроме того анализировался частотный состав помех, наводимых на цепь измерения измерителя импеданса, находящегося на разном расстоянии от источника помех, когда источником являлся электрохирургический аппарат ЭХВЧ-250-6, работающий в типовых режимах: коагуляция, резание, смешанный и «спрэй». В качестве примера в диссертации приводятся 8 графиков амплитудно-частотных характеристик подобных помех, усредненных по результатам 5 измерений каждый, для указанных режимов работы аппарата, находящегося на расстоянии 1м и Зм от измерителя. На основе полученных результатов исследований показаны: 1) существенная неравномерность пиковых значений наводимых помех в зависимости от используемого режима работы источника помех, 2) значимость влияния помех на результат измерения в виде отношения максимального значения наведенного напряжения к величине измерительного напряжения (до 23%).

В п.2.4 диссертации рассматриваются недостатки существующих методов и средств двухчастотной электроимпедансометрии с точки зрения решаемых задач. Среди них невозможность их непосредственного использования для обнаружения внутритканевой опухоли, определения ее границ и степени злокачественности в ходе работы в хирургической операционной, вызванная высокой чувствительностью к выбору частот, на которых производятся измерения в условия влияния широкополосных помех. Обсуждаются вопросы затруднения устранения этих недостатков приемами, связанными с усреднением разнесенных по времени многократных измерений, осуществленных в периоды минимального уровня помех, и обосновывается предпочтительность перехода к многочастотной электроимпедансометрии.

Это позволяет обеспечить: соблюдение временных регламентов на выполнение хирургической операции за счет однократности осуществления измерительных процедур; различение тканей по частотным характеристикам их импеданса, зависящим как от вида тканей (для здоровых тканей), так и от наличия опухолей в них; определение границ опухолей и степени их гистологической измененное™ (злокачественности); устранение или уменьшение погрешностей измерения импедансов путем учета влияния факторов, сопутствующих операции, в разных частотных диапазонах.

Третья глава диссертации посвящена неинвазивным методам выявления внутритканевых патологий, а именно описанию и исследованию вводимых электроимпедансных диагностических показателей для определения наличия внутритканевых опухолей, определения их границ и степени злокачественности через исследования их поляризационных способностей, о чем говорится в начале первой главы диссертации, и вопросам снижения погрешностей измерения этих показателей. В начале главы рассматривается известный двухчастотный диагностический показатель поляризации ткани Тарусова

поля и обосновывается его малая пригодность для решения поставленных в работе задач.

В п.3.1 для достижения поставленной в работе цели введены три оригинальных диагностических показателя (средний по диапазону частот импеданс, интегральный коэффициент поляризации и относительный коэффициент соседней поляризации), позволяющие выявлять внутритканевую опухоль, определять ее границы и степень злокачественности на основе многочастотной электроимпедансометрии.

Для повышения помехоустойчивости результатов измерения импеданса и обеспечения различения тканей, предложены и исследованы два новых интегральных показателя. Первый - средний по диапазону частот импеданс

2 'где /; и /„ - крайние значения диапазона частот измерительного

п

где п - количество частот, на которых происходит измерение импеданса Щ, - результат измерения на г-ой частоте, преимущественно характеризующий среднюю для используемых частот электрического поля поляризованность (энергию поляризации) элементов (преимущественно внутриклеточных органелл и белковых макромолекул) клеток и некоторых групп полярных диэлектриков межклеточной среды, входящих в состав исследуемой ткани.

Он предназначен для решения задачи выявления внутритканевых опухолей и отличается меньшей подверженностью влиянию внешних факторов на результат измерения и принимаемые диагностические решения, в связи с усреднением результатов, полученных на разных частотах/;, ..., /„.

Второй показатель - интегральный коэффициент поляризации

где и |7у| - модули электрического импеданса, измеренные на частотах / и /р соответственно, а п; и п3 - количество рабочих частот, используемых при оценке поляризационных характеристик элементов. Этот показатель характеризует соотношение между значениями поляризованности (энергиями поляризации) медленнополяризующихся (имеющих относительно большую молекулярную массу либо размер) и быстрополяризующихся (имеющих относительно малую молекулярную массу либо размер) групп преимущественно внутриклеточных элементов, для двух нормированных диапазонов частот /¡, ..., /„1 и /2, ..., /„2- Предполагается, что по значению коэффициента Кг можно судить об электродинамических свойствах дипольных элементов (преимущественно внутриклеточных органелл и белковых макромолекул) клеток, т.е. о наличии или отсутствии и степени патологии ткани. Определено, что интегральный коэффициент поляризации может использоваться только при обнаружении и определении внутритканевой опухоли, объем которой в значительно превышает объем окружающей ее здоровой ткани. Использование среднего по диапазону частот импеданса в числителе и знаменателе, по сравнению с коэффициентом поляризации по Тарусову, позволяет уменьшить статистические погрешноста измеряемого показателя. Повышенная помехоустойчивость показателей подтверждена экспериментально, измерением введенных диагностических показателей в условиях имитации максимальной погрешности измерения импеданса Х}. Определено количество частот равное шести, достаточное для обеспечения отклонений введенных показателей на уровне 10% при среднем значении максимальной погрешности 15% на четырех из них.

Для обнаружения и распознавания внутритканевой опухоли, предлагается использовать значения электрического импеданса, определенные на частотах измерительного поля, соответствующих областям поляризации,

К

(2)

преимущественно характеризующим диэлектрическую восприимчивость внутриклеточных структур тканей паренхиматозных и мышечных органов. Исходя из этого, выбран измерительный диапазон частот: 10 - 500 кГц. На базе предложенного интегрального показателя А', разработан метод неинвазивной аппаратной диагностики метастазов в лимфатических узлах. Он основан на сравнении значений Кг, измеренного с поверхности исследуемого лимфатического узла, с его значениями, определенными для заведомо здоровых лимфатических узлов того же органа в том же анатомическом регионе. Проведено экспериментальное исследование метода. Результаты проведенных исследований (табл. I)2 для лимфатических узлов желудка подтверждают возможность выявления лимфаденопатий, вызванных метастазами злокачественных опухолей.

Таблица 1

Значения интегрального коэффициента поляризации К1 здоровых и метастазированных

лимфатических узлов желудка

Ткань лимфатического узла Интегральный коэффициент поляризации Количество исследованных лимфатических узлов

Здоровая 1,58±0,16 15

Метастазы 1,3 ¡±0,02 11

Метастазы на стадии там, 1,18+0,01 9

В ходе исследований обнаружена тенденция уменьшения значений Кг при развитии некротических процессов злокачественных клеток в лимфатическом узле, вызванных развитием онкологического процесса. Установлено, что лимфатический узел может быть признан метастазированным, если значения его коэффициента Кг отклоняются от значений этого показателя для здорового лимфатического узла более, чем на 10%.

Затем приводятся результаты исследования возможности применения показателей и Кг для неинвазивного выявления разных онкологических патологий, в частности карциноидной опухоли, аденокарциномы желудка, находящихся в разных стадиях развития патологии (табл. 3.4 и 3.5 диссертации) при измерении импеданса со стороны слизистой и серозной тканей, проведенного совместно со специалистами НГМУ. В результате исследования подтверждена пригодность среднего по диапазону частот импеданса и непригодность интегрального коэффициента поляризации для обнаружения внутритканевых опухолей.

Для повышения чувствительности дифференцирования

онкопатологических тканей, отличающихся поляризованностью (энергией поляризации) отдельных групп её элементов и, следовательно, удельным сопротивлением, по степени злокачественности, в п. 3.1.3 введен третий диагностический показатель - относительный коэффициент соседней поляризации (ОКСП) уп в виде

2 В таблицах 1 -2 указаны средние значения показателей и их максимальные отклонения.

7п='

"/(П + 1)

(4)

I /«|

где - импеданс на частоте - соседние частоты из

последовательности на которых происходит измерение импеданса

заведомо здоровой либо для предположительно опухолевой ткани. ОКСП определяет поляризованность (энергию дипольной поляризации) относительно небольших групп преимущественно внутриклеточных элементов здоровой и патологической тканей. С использованием этого коэффициента разработан метод распознавания опухолевых тканей по степени злокачественности, основанный на учете степени электрической неоднородности клеточных структур. В рамках этого метода для определения характера патологий через поляризованность элементов ткани, был введен показатель

■ 5

= (5)

м

рассчитываемый на основе упорядоченных наборов значений ОКСП, где у,- -значения ОКСП, рассчитанные по результатам измерения импеданса на частотах последовательности (10; 20; 50; 100; 200; 500) кГц, а г - порядковый номер ОКСП в этом наборе. Степень злокачественности при этом определяется по величине соотношения между значениями показателя р, измеренными для здоровой ткани, от этих показателей для обследуемой патологической ткани. Далее проводилось исследование введенных показателей.

Результаты исследования у и (3, примеры которых приведены в табл. 2, показали различие между параметрами . поляризации (поляризационной способностью) структурных элементов: а) различных типов здоровых тканей, составляющих один орган; б) тканей злокачественных и доброкачественных новообразований, как в отличие от здоровых тканей, так и между собой. Это позволяет по набору значений у и р различать между собой как здоровые ткани, составляющие один орган, так и злокачественные и доброкачественные опухоли, локализованные в здоровых тканях.

Таблица 2

Описание злокачест венности Ткани по степени злокачественности Уоо-20),% У(20-50), % 7(50- 100), % Уаоо-200), % 7(200-500), % Клеточ Ный индекс (Р), % Коли чество тканей

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Доброкачественная Железистый полип (доброкачественный) 6,1± 0,2 9,0± 0,3 8,9± 0,3 11,8± 0,4 18,5 +0,6 54,3±0,6 И

Здоровая Здоровая слизистая ткань желудка 3,8± 0,1 6,2± 0,2 5,5± 0,2 7,0± 0,2 13,5 ±0,5 36,0±0,5 123

Здоровая мышечная ткань желудка 4,2± 0,1 4,1± 0,1 4,3± 0,2 6,7± 0,2 10,3 ±0,3 29,6±0,3 114

Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Злокачественная Умереннодиффе ренцированная аденокарцинома (низкая степень злокачественности) 0,1 3,7± 0,1 3,4± 0,1 4,6± 0,1 8,8± 0,3 22,2±0,3 45

Низкодифферен цированная аденокарцинома (средняя степень злокачественности) 1,9± 0,1 3,5± 0,1 3,3± 0,1 4,1± 0,1 7,9± 0,2 20,7±0,2 39

Недифференциро ванная аденокарцинома (высокая степень злокачественности) 1,0± 0,1 2,6± 0,1 2,8+ 0,1 4,0± 0,1 8,7± 0,3 19,1+0,3 28

Далее в п. 3.2 рассматриваются методы локализации опухоли, окруженной здоровой тканью. Вначале дается анализ возможных решений задачи локализации опухоли: схема продольного размещения электродов с изменяемым утлом и параллельного расположения с коническим измерительным сектором. Обосновывается выбор полезного варианта - на основе конического сектора, для которого вводятся необходимые расчетные соотношения. Разработан двухэтапный метод неинвазивного определения наличия и границ опухоли, окруженной здоровой тканью. Согласно методу, на первом этапе проводится контрольное измерение электрического импеданса заведомо здоровых тканей органа, подлежащего оперированию, а на втором -поиск опухолевой ткани в этом органе, определение места ее расположения и границ. При этом признаком центра опухоли является максимальное отличие значения среднего по диапазону частот импеданса, находящегося за пределами диапазона значений этого показателя, определенного для здоровой ткани, от значений границ этого диапазона. Признаком границы опухоли является минимальное отличие измеренного значения среднего по диапазону частот импеданса, находящегося за пределами этого диапазона, от значений, являющихся границами диапазона.

Введенные расчетные математические соотношения описывают локализацию и электрический импеданс опухоли в здоровой ткани при следующих условиях:

■ диагностика проводится для одного органа;

■ измерительный сектор имеет коническую форму (рис. 3);

■ имеет место линейный закон Ома;

■ расстояния между измерительным и нейтральным электродами равны для каждой точки измерения.

Показано, что максимальное значение площади сечения обнаруживаемой (и распознаваемой) опухоли на уровне ее срединной линии для конического измерительного сектора определяется неравенством

<4

и

пэ

к

(6)

V ^'тк

где гопух - максимальный радиус опухоли, обнаруживаемой на глубине копух, при расстоянии от центра измерительного электрода до центра пассивного электрода Итк., А,3 - диаметр нейтрального электрода, включенного в цепь измерения. Для повышения чувствительности метода обнаружения внутритканевой опухоли и определения ее границ, предложено использование секционного нейтрального электрода.

Определение центра и границ опухоли

Л

; «Калибровка»

секционный нейтральный электрод с диаметром Ог/э Рис. 3. Графическая интерпретация метода неинвазивного определения наличия и границ внутритканевой опухоли: Хза - импеданс (средний по диапазону частот), измеренный для ткани, содержащей опухоль; 2'3 - импеданс (средний по диапазону частот), измеренный для . заведомо здоровой ткани; ^-оиух - импеданс (средний по диапазону частот) опухоли; ^дорпдз) - импеданс (средний по диапазону частот) областей здоровой ткани Определено отношение

А <

опух — •

\г30-2г3\шп

(7)

"V 3^-2,1 '

определяющее глубину расположения опухоли ¡г0„ух (ее нижнюю границу), где / - высота опухоли - ожидаемое максимальное значение высоты опухоли, рассчитанное по данным компьютерной томографии.

Далее приводятся результаты . экспериментальных модельных исследований, подтверждающих практическую пригодность предложенного метода для определения нижней границы внутритканевой опухоли (табл. 3, где Ь0Пух_тмер - результаты измерения границ «опухоли» после ее препарирования, а Ьопух_расч - результаты расчета, получаемые согласно' (7) до препарирования).

Таблица 3

Результаты экспериментальных исследований по определению расстояния от поверхности

ткани до нижней границы внутритканевой «опухоли» (копчх) для паренхимы печени

Высота препарата, Ь„, мм Импеданс в точках «здоровая ткань», «граница» и «центр «опухоли» на частотах 10, 100 и 500 кГц Высота «опухоли», 1, мм ■я 8 V» 5 8 в о га ар) в 3 с | .с Относительная погрешность определения Ьопух на частотах 10;100;500 кГц, %

здоровая ткань центр опухоли

10 100 500 10 100 500

32 494,48+ 17,54 360,56+ 27,65 270,76+ 10,51 298,01± 7,41 165,72± 8,35 139,01 ±5,27 6 15,1±1,4 13,б±1,1 14,1±1,1 16 5,65 15,06 12,06

15 507,40+ 21,14 396,97± 31,76 284,79± 19,74 321,87+ 6,76 201,80+ 10,34 146,28 ±10,98 4 10,0±0,9 9,0±0,8 9,0+0,8 9 10,61 0,31 0,06

12 527,05± 42,91 407,27± 34,59 290,30± 25,70 338,32± 6,52 200,35± 8,40 158,76 ±12,23 4 7,5±0,10 6,7+0,8 6,9+0,8 8 8,83 17,03 13,60

10 505,09+ 12,90 386,20± 17,06 272,27± 6,49 296,10± 9,47 179,24± 11,40 133,30 ±8,97 4 7,2+0,1 6,6+0,1 6,7+0,1 7 10,52 18,06 16,69

В таблице 3 представлены значения, усредненные по серии из 16 экспериментов, и их максимальные отклонения от среднего.

Затем приводится официальное определение понятия «достоверность», используемое в клинических методах исследования (на основании Приказа Минздрава России № 223 от 05.06.1996) и рассматриваются методы повышения достоверности определения границ и распознавания тканей внутритканевых опухолей по степени злокачественности.

Глава завершается описанием разработанной клинической методики, регламентирующей действия хирурга и среднего медицинского персонала при работе с предложенными методами обнаружения патологий и локализации опухоли внутри здоровой ткани. Клиническая методика включает следующие этапы: обнаружение опухоли, определение ее границ, распознавание ее по степени злокачественности; обнаружение метастазированных лимфатических узлов; маркирование границ опухоли и лимфатических узлов специальным веществом; удаление патологии.

Четвертая глава посвящена техническим решениям, реализующим предложенные во второй и третьей главах теоретические подходы.

После вводных замечаний, касающихся технологических и технических методов нивелирования или устранения описанных в п. 1.3 влияющих на результаты измерения факторов, в п.4.1 рассматриваются технические приемы, введенные для этого.

Вначале п.4.1 рассматриваются предлагаемые конструкции измерительного, в форме «чашки», и нейтрального электродов.

Секционный нейтральный электрод представляет собой пластины из нержавеющего металла круглой формы равного диаметра - секции электрода, расположенные согласно рис. 4 и разделенные между собой диэлектриком (например, эластомером любого биосовместимого типа). Подключение каждой из секций пассивного электрода к блоку измерения импеданса может производиться отдельно от других секций.

- Электропроводящие пластины

Незлеюропроводящая основа (эластомер)

Рис. 4. Схема секционного расположения проводящих элементов пассивного электрода

Далее описывается аппаратное решение для уменьшения влияния помех на результаты измерения с помощью компенсационных приемов на базе схемы, изображенной на рис. 5.

Идея предлагаемого метода основана на гипотезе одинакового влияния электромагнитных помех, спектр которых находится в частотном спектре сигнала измерительного генератора на «живые» импедансы тканей и на импедансы искусственных элементов, состоящих из полевых транзисторов и варикапов, а также на измерительную аппаратуру. В качестве элемента, эквивалентного импедансу ткани 26т исследуемого органа, используется ее электрическая модель,, представляющая собой электрическую цепь с импедансом Т^от, состоящую из полевых транзисторов и варикапов.

Блок измерения импеданса

А1

А2 П.

АЗ В1

5

о

«

В2

Буфер

Усилители с АЦП

ЦАП

Блок обработки

Рис. 5. Схема определения импеданса биотканей Хбт с настройкой эквивалентного комплексного сопротивления Тзбт Предложенный принцип компенсации сводится к настройке активных сопротивлений (полевые транзисторы) и емкостей (варикапы) эквивалентного импеданса 2Эбт(У) таким образом, чтобы мгновенные значения тока, протекающего через него, имели отклонения на величину не более чем 10% от

мгновенных значений тока, протекающего через измеряемую ткань (2бт(/)) в тех же условиях (фгф2 = 0). Для этого полевой транзистор и варикап каждого модуля эквивалентной схемы настраиваются блоком обработки на средние значения С и /?, полученные в результате анализа большого количества предшествующих измерений этих значений для тканей того же типа и объема. В дальнейших расчетах в качестве измеренного значения импеданса ткани на частоте/используется значение 7з6,„(Г).

Описывается как аппаратно реализован 7^6т.

В этом же пункте описывается еще два подхода к повышению достоверности решаемых задач. Первый подход основан на подготовке измеренных значений импеданса и дальнейшей их обработке. Суть его состоит в проверке измеренных значений импеданса тканей на соответствие условиям 2(200КГЦ)-0,152(200»ГЦ)<2(500КГЦ)+0)152(5ООКГЦ) И 2(10кГц)-

0,152(ЮкГц)<г(2ОкГц)+0,1 52(2окГц) и отбраковке этих значений если одно из условий выполняется. Второй подход основан на калибровке измерительной системы путем настройки его на здоровую ткань оперируемого органа конкретного пациента и определении средних значений импедансов, измеренных за время 10 секунд на каждой частоте.

Наконец, в пп.4.2 и 4.3 описывается реальная действующая онкохирургическая многочастотная электроимпедансная система, в которой реализованы теоретические и практические наработки, изложенные ранее.

Представлена структура и описана работа аппаратно-программных частей системы, позволяющих обнаруживать метастазированные лимфатические узлы и опухоль, распознавать опухоль, маркировать ее границы и обеспечивать хирургическое воздействие на ткань, включая удаление опухоли в соответствии с этими границами, управление рабочим процессом и его визуализацию. При этом за счет определения границ опухоли, ее удаление осуществляется с минимальным допустимым захватом здоровой ткани и, за счет этого становится возможной минимизация времени послеоперационной реабилитации.

В онкохирургической системе реализованы следующие как принципиально новые, так и отличающие ее от аналогов схемотехнические решения: а) использование разработанных диагностических показателей, методов и средств; б) использование многочастотного генератора измерительного сигнала; в) наличие модуля подачи вещества-маркера и осветителя, вызывающего люминесценцию этого вещества, для нанесения пограничных линий на ткань; г) использование для диагностики многосекционного нейтрального электрода вместо односекционного. Разработанный оригинальный блок обработки осуществляет:

■ вычисление значений среднего по диапазону частот импеданса, интегрального коэффициента поляризации;

■ проверку соблюдения закономерности 2(/)~Хс(/) для измеренных значений импеданса;

» установку значений емкости и сопротивления компенсирующих элементов 2збт\

■ вычисление расстояния между измерительным и пассивным электродами;

■ принятие решения о выключении/включении секций нейтрального электрода из/в цепь измерения;

■ вычисление значений Z»„„-, Z^op, глубины локализации опухоли, относительного коэффициента соседней поляризации и его показателей

(Р);

■ сравнение трех измеренных значений среднего по диапазону частот импеданса и интегрального коэффициента поляризации для здоровой ткани для выбора области гарантированно здоровой ткани при калибровке;

■ сравнение значений среднего по диапазону частот импеданса и интегрального коэффициента поляризации для здоровой и предположительно опухолевой ткани, что необходимо для обнаружения патологических тканей на основе установленного коэффициента вариации, а также определения центра патологии и ее границ;

■ нахождение разности значений среднего по диапазону частот импеданса между текущей и предыдущей точками измерения, позволяющей выявить направление движения измерительного электрода относительно центра опухоли;

■ передачу рассчитанных значений показателей и команд в блок управления и визуализации системы.

Описываются функции, выполняемые блоком обработки (нахождение Zs, Kz. У, Р; определение условий наличия, центра и границ опухоли; расчет нижней границы опухоли; установка Z-j6t, и т.д.).

Далее описывается структура и функции блока управления и визуализации (БУВ), модуля подачи вещества-маркера, люминесцентного осветителя. Затем описывается встроенное программное обеспечение блока обработки. Оно разработано в среде MATLAB с последующей перекомпиляцией в код AHDL. Программное обеспечение блока управления и визуализации разработано в среде Delphi, функционирует в операционной среде Windows XP/Vista и состоит из четырех последовательно загружаемых модулей, работающих во взаимодействии с программным обеспечением блока обработки: установки типа органа и ткани, калибровки системы, маркирования границ опухоли и онкорезекции, а также загружаемого отдельно пятого модуля формирования отчета. Описывается работа программных модулей и системы в целом, которая основана на: а) разработанных методах обнаружения, определения границ, глубины локализации и степени злокачественности опухоли; б) существующих принципах онкологии; в) современных клинических онкохирургических технологиях.

Управление алгоритмом работы программного обеспечения выполняется хирургом при помощи подключенных педалей и элементов управления, расположенных как виртуально на зрительном интерфейсе, так и на передней панели корпуса системы.

В заключение диссертации кратко перечислены основные результаты работы, и указаны клинические перспективы использования результатов исследования.

В приложениях содержатся описание результатов анализа конкурентоспособности онкохирургической электроимпедансной системы и технические характеристики платы осциллографа, используемой для исследования электромагнитных помех в операционной. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

В диссертационной работе получены научно обоснованные технические и технологические разработки для автоматизации обнаружения, локализации и щадящего удаления патологически измененных элементов биологических тканей, имеющие существенное значение для онкохирургии, а именно:

- обоснована целесообразность использования многочастотной электроимпедансометрии для автоматизации сопровождения хирургических операций по удалению опухолей;

- введены и исследованы диагностические показатели, позволяющие на основе многочастотной электроимпедансометрии выявлять внутритканевые опухоли, определять их границы и распознавать по степени злокачественности, а так же выявлять метастазированные лимфатические узлы;

- разработаны и исследованы методы измерения введенных диагностических показателей в ходе хирургической операции, а также обеспечения достоверности выявления опухоли и ее границ в условиях влияния основных видов технических и клинических факторов, характерных для хирургической операционной;

- создана многочастотная электроимпедансная электрохирургическая система, обеспечивающая автоматизацию процедур локализации опухоли внутри здоровой ткани и ее последующее удаление.

Созданная электроимпедансная система обеспечивает неинвазивное (без проникновения в ткань) определение границ и распознавание внутритканевой опухоли, маркирование этих границ, а также выявление метастазированных лимфатических узлов, последующее удаление опухоли по этим границам, управление рабочим процессом и его визуализацию.

При проведенгш экспериментальных исследований для рабочего диапазона частот были получены значения импеданса здоровых тканей желудка, печени, легкого, головного мозга, матки, кишечника, пищевода, селезенки, поджелудочной железы, сосудов in vivo более, чем у 200 пациентов.

Ожидается, что внедрение разработанных методов и средств онкохирургического вмешательства с использованием неинвазивной диагностики тканей в хирургическую практику приведет к снижению смертности на 10-15% по сравнению с сегодняшним состоянием в первые 5 лет после операции за счет максимально возможного включения опухолевой ткани и ее метастазов в зону абляции, а также к снижению объема послеоперационного восстановительного лечения на 10 %. Для уточнения указанного эффекта необходим период наблюдения пациентов после проведенной операции как в период реабилитации, так и спустя не менее пяти лет.

Разработанные методы и средства пригодны к использованию в процессе хирургического вмешательства и ориентированы на гарантированное удаление опухоли, минимизацию объема удаляемой здоровой ткани органа и, как следствие, времени послеоперационной реабилитации пациента.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

1. Велик Д.В. Контрактивная биоэлектрокинетика. Аспекты лечебного применения физиовоздействий / Д.В. Велик, К.Д. Велик. Научное издание. Новосибирск: Сибирское книжное издательство, 2005. 304с.

2. Велик Д.В. Повьшение информативности при определении малых массивов онкоопухолей многочастотной импедансометрией / Д.В. Велик, К.Д. Велик // Медицинская техника. 2007. №4. С. 13-17.

3. Велик К.Д. Методы моделирования при измерении импеданса и оценке глубины расположения объекта в среде с известной электрической проводимостью / К.Д. Велик, В.В. Губарев // Научный вестник НГТУ, 2009. № 4(37). С. 17-24.

4. Велик Д.В. Пат. РФ №2354327 на изобретение. Электрическая система для онкохирургии / Д.В. Велик, К.Д. Велик // Опубл. 10.05.2009. бюл. № 13.

5. Велик К.Д.. Пат. РФ №2376933 на изобретение. Система электроимпедансной онкологической диагностики / К.Д. Велик, Д.В. Велик // Опубл. 27.12.2009. бюл. № 36.

6. Велик К.Д.. Пат. РФ №2387372 на изобретение. Система диагностики биотканей/ К.Д. Велик, Д.В. Велик // 0публ.27.04.2010. бюл. № 12.

7. Велик К.Д. Параметры частотнозависимой дипольной поляризации при определении здоровых и опухолевых биотканей желудка человека / К.Д. Велик // Материалы IX международной конференции «Актуальные проблемы электронного приборостроения» АПЭП-2008. Новосибирск, 2008. Т.5. С. 87-92.

8. Велик К.Д. Диагностика метастазов рака в лимфатических узлах методом многочастотной электроимпедансометрии / К.Д. Велик, B.C. Севрюков // Материалы IX международной конференции «Актуальные проблемы электронного приборостроения» АЛЭП-2008. Новосибирск, 2008. Т.5. С. 93-99.

9. Велик Д.В. Аппаратные подходы к практике измерения импеданса биотканей in vivo в условиях различной помеховой обстановки ЛПУ / Д.В. Велик, К.Д. Велик // Материалы VIII международной конференции «Актуальные проблемы электронного приборостроения» АПЭП-2006. Новосибирск, 2006. Т.5. С. 125-129.

10.D.V. Belik. Multifrequency electrical impedance diagnostics of biotissues in oncological surgery / D.V. Belik, K.D. Belik II Proceedings of the 4th Russian-Bavarian on Biomedical Engineering. Moscow.: MIET, 2008. P. 334-338.

Подписано в печать 30.09.2010 Формат 84x60x1/16 Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Печ. Л. 1.5

___Заказ № 1446_

Отпечатано в типографии Новосибирского государственного технического университета 630092, г. Новосибирск, пр. К. Маркса, 20

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АНАЛИЗ СУЩЕСТВУЮЩИХ СРЕДСТВ ЭЛЕКТРОИМПЕДАНСОМЕТРИИ ОПУХОЛЕЙ.

1.1 Физические основы электрического импеданса биологических тканей.

1.2 Существующие решения.

1.3 Факторы, сопутствующие хирургическим операциям и влияющие на измерение импеданса.

1.4 8\\ЮТ-анализ существующих решений.

1.5 Постановка задачи данного исследования.

О масштабах заболеваемости злокачественными опухолями можно судить по данным Международного Агентства по Изучению Рака. Так в 2000 году в мире ими заболело более 10 млн. человек, а от них умерло 6,2 млн. По данным в том же 2000 году в мире насчитывалось 22,4 млн. человек, у которых когда-либо было обнаружено злокачественное заболевание. Масштаб проблемы помогут дополнить данные о том, что последние два-три десятилетия темп прироста заболеваемости злокачественными опухолями превышал годовой темп прироста мирового населения.

В 2004 г. в Российской Федерации впервые в жизни выявлено 468 029 случаев злокачественных новообразований (в том числе 219 414 у пациентов мужского пола и 248 615 у пациентов женского пола). Прирост данного показателя по сравнению с 2003 г. составил 2,8%. Сегодня в России в среднем регистрируется 52 случая злокачественных новообразований в час.

Анализ статистических сведений по заболеваемости и смертности населения подтверждает тот факт, что на территории Российской Федерации прослеживаются те же тенденции, что и на территории всего Земного шара. Ежегодно более 500 тыс. человек умирают в России от онкозаболеваний, в том числе около 45 % - в послеоперационный период. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в нашей стране продолжает увеличиваться. За последние 25—30 лет темп прироста заболеваемости, как и в остальном мире, превысил годовой темп прироста населения. Около 150 тыс. человек ежегодно признаются инвалидами по онкологическому заболеванию, т. е. каждый третий из вновь регистрируемых. В структуре причин инвалидности утрата трудоспособности по злокачественному заболеванию занимает 2-е место после болезней системы кровообращения [26].

Из приведенной статистики понятно, что онкологические заболевания наносят огромный экономический ущерб — в 2010 г. в России он может составить около 200 млрд. рублей в год.

Для лечения онкозаболеваний в настоящее время используются:

- хирургический метод;

- лучевая терапия, в том числе фотодинамическая;

- химиотерапия;

- комбинации этих методов.

Наибольшее распространение находит хирургический метод. Однако, несмотря на его постоянное совершенствование, некоторые определяющие результаты операций по удалению онкоопухолей практически не изменились в мире за последние 30 лет. Например, в среднем только 30 - 40 % радикально оперированных больных раком легких переживают контрольный 5-летний срок, вследствие того, что у большинства из них в течение 2 — 3 лет после операции происходит прогрессивное развитие опухолевого процесса с регионарным метастазированием [26].

Аналогичная ситуация и в хирургическом лечении онкозаболеваний на других органах человека. Она усугубляется тем, что опухоли выявляются чаще всего на Ш-1У, реже на II клинической стадии.

В то же время основные сложности эффективного использования фотодинамического и химиотерапевтического методов для лечения онкологических заболеваний, во-первых, состоят в отсутствии универсального для всех типов онкологических тканей вещества-онкомаркера (деструктора) и, во-вторых, проявляются в том, что внутритканевая опухоль при использовании этих методов не может быть уничтожена полностью, а тем более не может быть прекращено развитие процесса метастазирования в организме.

Главными причинами таких результатов лечения в современной онкохирургии являются: а) невозможность на основании результатов рентгеновской или ультразвуковой диагностики определить проекцию внутритканевой опухоли на поверхность части органа, открытой к хирургическому доступу, то есть проекцию ее границ, а также глубину локализации опухоли от этой поверхности, а так же глубину локализации опухоли от этой поверхности; б) затрудненность определения локализации метастазированных лимфатических узлов. Вместе это не позволяет хирургу проводить удаление пораженной ткани в полном объеме, в особенности, если либо сама опухоль в процессе проведения хирургической операции не определяется макроскопически, либо ее конфигурация или конфигурация области с гистологически измененной тканью имеют сложную трехмерную геометрию.

В свою очередь морфологический метод анализа патологической ткани требует ее изъятия из заранее известной локализации, что предполагает проведение инвазивного вмешательства, в ряде случаев обширного. Современная технология подготовки образца ткани, полученного в результате биопсии, к проведению морфологического анализа позволяет получать достоверные его результаты через продолжительный период времени, доходящий до одной недели. Это исключает возможность эффективного применения данного метода анализа в рамках проведения хирургической операции.

Добавим к этому, что сложность определения фактических геометрических размеров онкоопухоли и гистологически измененной ткани приводит как к удалению участков здоровой ткани, что увеличивает сроки послеоперационной реабилитации и повышает риски последующей инвалидизации пациента, так и к невключению в область абляции участков измененной ткани и метастазированных лимфатических узлов, что происходит чаще и приводит к летальности в ближайшем периоде.

В связи с этим необходима разработка таких методов и средств диагностики, которые были бы свободны от этих недостатков и обеспечивали необходимую диагностику во время хирургического вмешательства.

Очевидно, что было бы хорошо реализовать возможности такой диагностики в составе соответствующей хирургической системы (аппарата). Одним из направлений в разработке методов и средств такой диагностики является электроимпедансометрия, связанная с измерением электрического 1 импеданса здоровых и патологических тканей.

На сегодняшний день электроимпедансометрия тканей широко используется в клинической практике [20-22, 24, 25, 27, 28, 31-33, 37, 39, 40, 42, 51, 53, 60, 69, 70, 72, 76, 90-92], в том числе для диагностики опухолей [76, 81, 84]. Известны результаты большого количества исследований, определяющих возможность дифференциации ткани новообразования и здоровой ткани [33, 64, 65, 69, 70, 72, 76, 81, 84, 87, 91, 92]. В рамках этих исследований в достаточной степени определена возможность электроимпедансометрической диагностики видимых опухолей [32, 69, 70, 72, 79, 87, 89, 91, 92]. Большое количество работ посвящено вопросам электроимпедансометрического отделения внутритканевой патологической и здоровой тканей (томографии) [37, 48, 64-66, 76, 84, 86]. Разработке принципов построения хирургических систем с использованием двухчастотной электроимпедансометрии тканей посвящена работа [7].

В процессе подготовки настоящей работы была проведена оценка текущего уровня теоретических и практических разработок в области электроимпедансометрии биологических тканей в общем и в хирургии в частности, обзор публикаций, рассматривающих вопросы хирургических технологий, а так же требования к безопасности и качеству создаваемой по данной теме продукции, безопасности проведения научных экспериментов и научного оборудования. Был так же проведен анализ нормативной технической литературы. Проведенный анализ существующих публикаций и разработанных методов и средств показал, что задачи раздельного определения импеданса внутритканевой опухоли и окружающей ее здоровой ткани, а так же оценки глубины локализации и размеров опухоли на основе значений измеренного импеданса, чему посвящена настоящая диссертационная работа, до последнего времени не были решены. Это

1 В дальнейшем в работе, когда мы будем говорить об измерении импеданса и измеренных значениях импеданса, под этим необходимо подразумевать измерение модуля импеданса и измеренные значения модуля импеданса. определяет актуальность темы диссертации, что подчеркивается тем, что она выполнялась в рамках следующих НИР: в 2006 году - «Исследование свойств биологических тканей человеческого организма для проведения технических испытаний параметров электрохирургических аппаратов»; в 2007 году -«Создание класса медицинских систем по достоверному удалению онко- и доброкачественных опухолей (на основе определения электрических параметров здоровых и патологических биотканей человека)» ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы»; в 2008 году -«Создание модели измерительного блока системы для достоверного удаления онко- и доброкачественных опухолей печени человека»; в 2009 -2010 годах - «Исследование параметров электрического импеданса кровеносных и лимфатических сосудов человека», АВЦП «Развитие научного потенциала высшей школы». ^

В связи с изложенным выше, а именно из-за недостатков существующих методов хирургического лечения новообразований, вызванных отсутствием возможности интраоперационного проведения неинвазивной диагностики внутритканевых опухолей, сформулирована цель работы.

Цель диссертационной работы - разработка методов определения наличия, границ и степени злокачественности патологии ткани органов человека и создание на их основе многочастотной электроимпедансной системы, обеспечивающей автоматическое сопровождение различения здоровых и патологических тканей в ходе хирургического вмешательства.

Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих задач, определяющих основное содержание диссертационной работы:

1. Обосновать целесообразность • использования многочастотной электроимпедансометрии для автоматизации сопровождения хирургических операций по удалению опухолей.

2. Ввести диагностические показатели, позволяющие осуществлять выявление патологий, в частности, внутритканевых опухолей, определения их границ и типа на основе многочастотной электроимпедансометрии.

3. Разработать методы измерения введенных диагностических показателей в ходе хирургической операции.

4. Разработать методы и средства обеспечения достоверности выявления опухоли и ее границ в условиях влияния основных видов технических и клинических факторов, характерных для хирургической операционной.

5. Создать многочастотную электроимпедансную электрохирургическую систему, обеспечивающую автоматизацию процедур локализации опухоли внутри здоровой ткани и ее последующее удаление.

Объектом исследования в настоящей диссертационной работе являются медицинские технические средства, позволяющие автоматически различать во время операции здоровые и опухолевые биологические ткани органов организма человека.

Предметом исследования являются диагностические показатели, принципы построения, методы, средства измерения электрического импеданса биологических тканей и введенных диагностических показателей, технические (аппаратные и программные) решения и методики, предназначенные для распознавания здоровых и патологически измененных (опухолевых) тканей, выявления в ходе операции разделяющих эти ткани границ.

Методами исследования, примененными в настоящей диссертационной работе, являются: электроимпедансометрия биологических тканей, гистологические, статистические, математического моделирования, сравнительного (в т.ч. SWOT) анализа.

Результаты, выносимые на защиту, и их научная новизна

1. Итоги обоснования целесообразности применения многочастотной электроимпедансометрии для решения поставленных в работе задач.

2. Три оригинальных диагностических показателя выявления и дифференциации опухолевых тканей (средний по диапазону частот импеданс, интегральный коэффициент поляризации и относительный коэффициент соседней поляризации), отличающиеся использованием электрических импедансов тканей, измеренных на нескольких частотах, расположенных на разных участках частотных характеристик тканей, и расчетный индекс, позволяющие отличать опухолевые ткани от здоровых и различать опухолевые ткани по степени злокачественности.

3. Двухэтапный метод неинвазивного определения наличия и границ опухоли одного органа, отличающийся тем, что на первом этапе проводится контрольное измерение электрического импеданса заведомо здоровых тканей органа, подлежащего оперированию, а на втором - поиск опухолевой ткани в этом органе, определение места ее расположения и границ.

4. Метод неинвазивной аппаратной диагностики метастазов в лимфатических узлах, основанный на сравнении значений предложенного интегрального коэффициента поляризации электрического импеданса, измеренного с поверхности исследуемого лимфатического узла, с его значениями, определенными для заведомо здоровых лимфатических узлов того же органа в том же анатомическом регионе.

5. Многочастотная электроимпедансная система для онкохирургии, реализующая теоретические результаты исследований и позволяющая неинвазивно обнаруживать внутритканевую опухоль, определять ее границы, маркировать их, осуществлять последующее удаление опухоли в соответствии с этими границами, выявление метастазированных лимфатических узлов, управление рабочим процессом и его визуализацию.

Изобретательская новизна предлагаемых решений подтверждается следующими патентами РФ на изобретения

Электрическая система для онкохирургии», 1Ш2354327 С1, 10.05.2009г., приоритет от 23.11.2007г.

Система электроимпедансной онкологической диагностики», БШ2376933 С1, 27.12.2009г., приоритет от 14.04.2008 г.

Система диагностики биотканей», БШ 2387372 С1 от 27.04.10г., приоритет от 02.10.2008 г.

Копии патентов и решения представлены в Приложении 3.

Практическая значимость полученных результатов

Внедрение разработанных методов и средств позволяет:

- автоматизировать процесс обнаружения патологий в тканях в ходе хирургического вмешательства;

- усовершенствовать медицинские технологические процессы с точки зрения уменьшения времени операции, улучшения качества ее проведения, обеспечения максимального сохранения здоровых тканей;

- обеспечить гарантированное удаление онкоопухоли для типовых клинических случаев при использовании существующих операционных технологий;

- повысить уровень автоматизации медицинских технологий за счет полностью автоматического различения здоровой и опухолевой тканей;

- сократить время операции и нахождения больного в стационаре.

Практическое использование разработанной электроимпедансной медицинской системы, сопровождающей удаление онко- и доброкачественных опухолей, не требует особых условий для ее применения в лечебной практике медицинских учреждений РФ кроме необходимости соответствующей специальной подготовки врачей и среднего медицинского персонала, непосредственно работающих с системой.

Проведенные маркетинговые исследования подтверждают востребованность таких систем для онкохирургии (см. Приложение 1).

Внедрение результатов работы и их доклиническая апробация

Создана реально действующая электроимпедансная система для онкохирургии, которая получила Большую золотую медаль Сибирской ярмарки на выставке МедСиб-2008 и Серебряный диплом на 4-й Сибирской Венчурной ярмарке в 2010 году. На базе Сибирского научно-исследовательского и испытательного центра медицинской техники в 2010г. проводятся ее приемочные технические испытания. Ведется подготовка системы к клиническим испытаниям.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 1 монография, 2 статьи в изданиях вошедших в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ, 4 материала российских и международных конференций, три патента на изобретения.

Апробация работы .

Материалы работы были доложены на школе-семинаре «Технологии высоких энергий для биологии и медицины» - 07.10.09 г. (ИЯФ СО РАН); на 8-й и 9-й международных конференциях «Актуальные проблемы электронного приборостроения» (АПЭП) в 2006 и 2008 годах; на 4-й Российско-Баварской конференции по биомедицинской инженерии в 2008 году; на проблемной комиссии Новосибирского НИИТО по нейрохирургии в 2008 году, на научных сессиях НГТУ в 2008-2009 гг. Дополнительно, результаты работы опубликованы в следующих научных трудах, не вошедших в перечень публикаций:

1. Белик Д.В. Создание класса медицинских систем по достоверному удалению онко- и доброкачественных опухолей (на основе определения электрических параметров здоровых и патологических биотканей человека) / Д.В. Велик, К.Д. Велик // Сб. тезисов. Федеральное агентство по науке и инновациям. Итоговая конференция по результатам выполнения мероприятий за 2007 год в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы». Москва, Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН. С. 23-25.

2. Создание класса медицинских систем по достоверному удалению онко-и доброкачественных опухолей (на основе определения электрических параметров здоровых и патологических биотканей человека: Отчет о НИР (этап I). ФЦП: Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 20072012 годы / НГТУ, НГМУ, ЗАО «СибНИИЦМТ»; рук. Д.В. Велик; Отв. исп. К.Д. Велик. Новосибирск, 2007. 75с.

3. Создание класса медицинских систем по достоверному удалению онко-и доброкачественных опухолей (на основе определения электрических параметров здоровых и патологических биотканей человека: Отчет о НИР (этап II). ФЦП: Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 20072012 годы / НГТУ, НГМУ, ЗАО «СибНИИЦМТ»; рук. Д.В. Велик; Отв. исп. К.Д. Велик. Новосибирск, 2007. 120с.

Личный вклад автора в полученные результаты

Все выносимые на защиту результаты получены автором самостоятельно. Участие соавторов сводится к методическим консультациям и участию в получении экспериментальных результатов по предложенным автором постановке задач и технологиям.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы и трех приложений. В работе приведен список литературы, состоящий из 94 наименований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В диссертационной работе получены научно обоснованные технические и технологические разработки гарантированного обнаружения, локализации и удаления патологически измененных элементов биологических тканей, имеющие существенное значение для онкохирургии, а именно: обоснована целесообразность использования многочастотной электроимпедансометрии для автоматизации сопровождения хирургических операций по удалению опухолей; введены и исследованы диагностические показатели, позволяющие осуществлять выявление патологий, в частности, внутритканевых опухолей и определения их границ и типа на основе многочастотной электроимпедансометрии; разработаны и исследованы методы измерения введенных диагностических показателей в ходе хирургической операции; разработаны и исследованы методы и средства обеспечения достоверности выявления опухоли и ее границ в условиях влияния основных видов технических и клинических факторов, характерных для хирургической операционной; создана многочастотная электроимпедансная электрохирургическая система, обеспечивающая автоматизацию процедур локализации опухоли внутри здоровой ткани и ее последующее удаление. Созданная электроимпедансная система обеспечивает неинвазивное без проникновения в ткань) определение границ и степени злокачественности внутритканевой опухоли, маркирование этих границ, а также выявление метастазированных лимфатических узлов, последующее удаление опухоли по этим границам, управление рабочим процессом и его визуализацию.

В составе многочастотной электроимпедансной системы для онкохирургии разработаны: аппаратные средства для реализации многосекционного принципа измерения электрического импеданса ткани; программное обеспечение, реализующее расчет введенных показателей и параметров методов, управление процессами установки типа ткани и органа, калибровки системы по здоровой ткани, индикацией значений параметров опухоли, а так же процессами маркирования центра и границ опухоли, установку параметров хирургического рассечения и коагуляции ткани, а так же визуализацию этих процессов; средство маркирования границ опухоли и метастазированных лимфатических узлов при помощи люминесцентного нетоксичного вещества, а так же средство, обеспечивающее люминесценцию этого вещества в процессе удаления патологического очага.

В целях дальнейшего повышения точности метода оценки глубины локализации внутритканевой опухоли, сегодня нами совместно с рядом исследовательских клинических организаций проводятся исследования по определению влияния ионотранспортных свойств мембран и морфологических параметров внутриклеточных элементов различных типов клеток на значения электрического импеданса в диапазоне измерительных частот.

При проведении экспериментальных исследований для рабочего диапазона частот были получены значения импеданса здоровых тканей желудка, печени, легкого, головного мозга, матки, кишечника, пищевода, селезенки, поджелудочной железы, сосудов in vivo более, чем у 200 пациентов.

Ожидается, что внедрение разработанных методов и средств онкохирургического вмешательства с использованием неинвазивной диагностики тканей в хирургическую практику приведет к снижению смертности на 10-15% по сравнению с сегодняшним состоянием/в« первые 5 лет после операции за счет более качественного удаления опухоли и ее метастазов, а также к снижению времени послеоперационного восстановительного лечения на 10 %. Для уточнения указанного эффекта необходим период наблюдения пациентов после проведенной операции как в период реабилитации, так и спустя не менее пяти лет.

В целом, вышесказанное позволяет говорить о разработке методов определения локализации и типа опухолевой патологии и создании многочастотной электроимпедансной системы, обеспечивающей автоматическое сопровождение отделения здоровой и патологических тканей в ходе хирургического вмешательства.

В настоящее время опытный образец системы передан в испытательную лабораторию, аккредитованную Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ для прохождения квалификационных и приемочных технических испытаний.

1. Аграненко В.А. Компоненты консервированной крови в хирургии / В.А. Аграненко // Вестник хирургии. 1982. №10. С. 60-62.

2. Алейников А.Ф. К выбору структуры многофункциональных измерительных устройств / А.Ф. Алейников // Приборы и системы управления и контроля сельского хозяйства. Новосибирск, 1984. С. 68 -96.

3. A.C. СССР 93822269, МКИ G01R 27/02. Устройство для измерения сопротивления / А.Ф. Алейников. 1981.

4. Алексеенко В.А. Биоимпедансные средства мониторинга состояния кожи при терапевтических и косметологических процедурах/ В.А. Алексеенко, A.A. Кузьмин, С.А. Филист // Медицинская техника. 2008. №3. С. 42-43.

5. Альбеков С.С. Изучение функциональной составляющей мозговой ткани разночастотной импедансометрией в эксперименте / С.С. Альбеков // Материалы I съезда физиологов Казахстана. Алма-Ата, 1988. С. 22.

6. Андреев B.C. Кондуктометрические методы и приборы в биологии и медицине / B.C. Андреев. Москва, 1973.

7. Белик Д.В. Импедансная электрохирургия / Д.В. Белик. Новосибирск: Наука, 2000. 274 с.

8. Белик Д.В. Контрактивная биоэлектрокинетика. Аспекты лечебного применения физиовоздействий / Д.В. Белик, К.Д. Белик. Научное издание. Новосибирск: Сибирское книжное издательство, 2005. 304с.

9. Велик Д.В. Повышение информативности при определении малых массивов онкоопухолей многочастотной импедансометрией / Д.В. Велик, К.Д. Велик // Медицинская техника. 2007. №4. С. 13-17.

10. И.Велик К.Д. Методы моделирования при измерении импеданса и оценке глубины расположения объекта в среде с известной электрической проводимостью / К.Д. Велик, В.В. Губарев // Научный вестник НГТУ. Новосибирск : Изд-во НГТУ, 2009. № 4(37). С. 17-24.

11. Создание класса медицинских систем по достоверному удалению онко-и доброкачественных опухолей (на основе определения электрических параметров здоровых и патологических биотканей человека: Отчет о

12. НИР (этап I). ФЦП: Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы / НГТУ, НГМУ, ЗАО «СибНИИЦМТ»; рук. Д.В. Велик; Отв. исп. К.Д. Велик. Новосибирск, 2007. 75с.

13. Патент РФ №2354327 на изобретение. Электрическая система для онкохирургии / Д.В. Велик, К.Д. Велик. Опубл. 10.05.2009. Бюл. № 13.

14. Патент РФ №2376933 на изобретение. Система электроимпедансной онкологической диагностики / К.Д. Велик, Д.В. Велик. Опубл. 27.12.2009. Бюл. №36.

15. Патент РФ №2387372 на изобретение. Система диагностики биотканей / К.Д. Велик, Д.В. Велик. Опубл. 27.04.10г., приоритет от 02.10.2008 г. Бюл. №12.

16. Бледжянц Г.А. Биоэлектрическая импедансометрия миокарда в оценке эффективности кардиоплегической защиты миокарда / Г.А. Бледжянц, P.M. Муратов, P.P. Мовсесян и др. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2006. № 5. С. 16-20.

17. Бокерия JI.A. Биоэлектрическая импедансометрия миокарда при операциях на сердце с искусственным кровообращением / JI.A. Бокерия, Г.А. Бледжянц, P.P. Мовсесяни и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. Т. 143. № 1. С. 38-41.

18. Гугова Ф.К. Роль торакального импеданса в диагностике ортостатического синдрома и синкопальных состояний / Ф.К. Гугова, В.В. Лапин//Кардиология. 2004. Т. 44. № 8. С. 80-81.

19. Давыдов A.B. Использование электроимпедансометрии в диагностике острого синусита / A.B. Давыдов // Бюллетень сибирской медицины. 2002. Т. l.№> 1. С. 101-106.

20. Онкология. Полный справочник / под редакцией проф.Елисеева Ю.Ю.

21. М.:Эксмо, 2007 г. 736 с. 27.3улкарнеев Р.Х. Аппаратно-программное обеспечение объемной калибровки импедансной пневмограммы / Р.Х. Зулкарнеев, Ш.З. Загидуллин, JI.M. Бакусов // Медицинская техника. 2001. № 1. С. 4547.

22. Кочетков A.B. Состояние моторной функции желудочного эзофаготрансплантата по данным гастроимпедансометрии / A.B. Кочетков, Д.К. Джачвадзе, С.И. Петляков // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2003. Т. 162. № 5. С. 40-43.

23. Ландау Л.Д. Электродинамика сплошных сред / Л.Д. Ландау, K.M. Лифшиц. М.: Наука, 1982. Т. VIII. 624 с.

24. JI.H. Малямова // Вопросы детской диетологии. 2005. Т. 5. № 1. С. 5456.

25. Николаев Д.В. Биоимпедансиая диагностика состояния органов при трансплантации / Д.В. Николаев, C.B. Пушкин, И.Г. Акопян, И.А. Меркулов // Хирург. 2008. № 2. С. 57-62.

26. Николаев Д.В. Разработка методик скрининга новообразований с помощью биоимпедансометрии / Д.В. Николаев, C.B. Пушкин, И.Г. Акопян, И.А. Меркулов // Хирург. 2008. - №1. - С. 3-8.

27. Орлов Ю.Н. Исследование характеристик биоэлектрических электродов / Ю.Н. Орлов, О.Н. Суглобова. МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2008.35.0стергаут В. Жизнь растений в опытах / В. Остергаут. Издательство: Москва Ленинград. Сельхозгиз, 1938. 349с.

28. Пеккер Я.С. Первый опыт клинического применения электроимпедансной томографии в выявлении сосудистых повреждений головного мозга / Я.С. Пеккер, К.С. Бразовский, О.С. Уманский и др. // Медицинская визуализация. 2002. № 3. С. 88-91.

29. Пинчук Т.П. Эзофагоимпедансоманометрия при химических ожогах пищевода / Т.П. Пинчук, М.М. Абакумов, Е.А. Лужников и др. // Токсикологический вестник. 2005. № 3. С. 2-6.

30. Пинчук Т.П. Импедансометрия пищевода: перспективы применения и первые клинические результаты / Т.П. Пинчук, М.М. Абакумов, C.B. Волков и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и коло-проктологии. 2001. T.XI. № 1. С. 14-20.

31. Плетнев C.B. Многочастотные биоимпедансные измерения медленных релаксационных процессов в живых тканях / C.B. Плетнев, B.JT. Введенский, A.A. Мишин // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. 2004. № 12. С. 20-26.

32. Полушин П.А. Адаптивные методы электроимпедансной реконструкции биологических объектов / П.А. Полушин, А.Г. Самойлов, С.А. Самойлов // Медицинская техника. 2002. № 3. С. 13-17.

33. Ремизов A.A. Медицинская и биологическая физика / A.A. Ремизов. М.: Высшая школа, 1999.

34. Рябоконь Д.С. Импедансометрия живых тканей биологических объектов / Д.С. Рябоконь // Техника радиосвязи. 1995. № 2. С. 176-182.

35. Сафонова Л.П. Исследование информативности метода импедансного прекордиального картирования сердечной деятельности / Л.П. Сафонова, С.И. Щукин // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. 2005. №9. С. 4-11.

36. Сергеев И.К. Разработка метода импедансного неинвазивного мониторинга для контроля параметров кардиреспираторной системы организма / И.К. Сергеев, С.И. Щукин, О.В. Рутковский // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника. 2005. № 9. С. 33-39.

37. Смирнов И.Ю. Метод сравнительной оценки адсорбированных белков на поверхности эритроцитов по данным импедансной спектроскопии / И.Ю. Смирнов, В.Н. Левин, Н.П. Здюмаева // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. № 10. С. 42-45.

38. Стулин И.Д. Применение метода бесконтактной импедансометрии для диагностики отека головного мозга / И.Д. Стулин, C.B. Царенко, О.В.

39. Левченко // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2005. Т.105. № 8. С. 32-35.

40. Тарусов Б.Н. Биофизика / Б.Н. Тарусов, В.Ф. Антонов, Е.В. Бурлакова и др.. М.: Высшая школа, 1968. 156с.

41. Тарусов Б.Н. Электропроводность как метод определения жизнедеятельности ткани / Б.Н. Тарусов // Архив биол. наук. 1938. Т.52, Вып.2. С.178-181.

42. Терехова Л.Г. Определение величин электрических характеристиккрови человека и животных / Л.Г. Терехова // Основы электроплетизмографии. М.: Медицина, 1975. С. 198-200.

43. Тихомиров A.M. Импеданс биологических тканей и его применение в медицине / A.M. Тихомиров. М.: Российский государственный медицинский университет, 2006. 12 с.

44. Тищенко А.Г. Медико-технические аспекты определения гемма-токритного числа по электропроводности крови / А.Г. Тищенко и др. // Медицинская техника. 1989. №4. С. 3-7.

45. Хилькин А. М. Коллаген и его применение в медицине / А. М. Хилькин, А. Б. Шехтер, Л. П. Истранов и др.. М.: Медицина, 1976. 228 с.

46. Онкология: Учебник для вузов /под ред. В.И. Чиссова, C.JI. Дарьяловой М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 560 с.

47. Ackmann J J. Methods of complex impedance measurements in biologic tissue / JJ. Ackmann, M.A. Seitz // CRC Critical Reviews in Biomedical Engineering. 1984. vol. 11. P. 281-311.

48. Clay M.T., Ferree T.C. Weighted regularization in electrical impedance tomography with applications to acute cerebral stroke. URL: http://dnl.ucsf.edu/users/tferree/docs/IEEE2002.pdf (дата обращения: 20.11.2008).

49. Davalos R.V., Otten D.M., Mir L.M. et al.. A feasibility study for imaging tissue electroporation with electrical impedance tomography. URL:http ://public.ca. sandia. gov/ microfluidics/staff-pagas/rdavalos/ASME

50. ABSTRACTrev.pdf (дата обращения: 01.10.2008).

51. Dua R., Beetner D.G., Stoecker W.V. et al.. Detection of basal cell carcinoma using electrical impedance and neural networks. URL: http://web.umr.edu/~rdua/cancer.pdf (дата обращения: 01.10.2008).

52. Emtestam L., Nicander I., Stenstrom M. et al.. Electrical impedance of nodular basal cell carcinoma: a pilot study. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=letrieve?&db=PubMed&Listuids=9873166&dopt=Abstract Г дата обращения: 10.07.2008).

53. Foster K.R. Dielectric properties of tissues and biological materials: a critical review / K.R. Foster, H.P. Shwan // CRC Critical Reviews in Biomedical Engineering. 1989. vol. 17. P. 25-104.

54. Gonzalez-Correa C.A., Brown B.H., Smallwood R.H. et al.. Virtual biopsies in Barrett's esophagus using an impedance probe. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=letrieve?&db=PubMed&Listuids=10372179 (дата обращения: 01.10.2008).

55. Gupta D., Lis C. G., Dahlk S. L. at al.. Bioelectrical impedance phase angle as a prognostic indicator in advanced pancreatic cancer. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 1561325 8?dopt=Abstract (дата обращения: 01.10.2008).

56. Harrigan К. L., Chowdhury A., Ganhi D. at al.. Electrochemical characterization of microelectrodes for use in cortical tissue. URL: http://www.uic.edu/Labs/AMRel/NSFREU2005/reports/KatieHarrigan.pdf (дата обращения: 20.11.2008).

57. Hope T.A., lies S.E. Technology review: The use of electrical impedance scanning in the detection of breast cancer. URL: http://breast-cancer-research.com/content/6/2/69 (дата обращения: 01.10.2008).

58. Jossinet J., Fournier-Desseux A., Matias A. Assessment of electrical impedance endotomography for handware specification. URL: http://www.biii.Org/2006/2/e24/default.asp (дата обращения: 01.10.2008).

59. Kernen R.F. // Clin. Med., 1961. V.57. №4. P.635

60. Keshtkar A., Keshtkar A., Smallwood R.H. Electrical impedance spectroscopy and the diagnosis of bladder pathology. URL: http://www.iop.Org/EJ/abstract/0967-3334/27/7/003/ (дата обращения:1007.2008).

61. Nyboer J. // International conference on Bioelectrical Impedance. New York, 1970. V. 170, art. 2. P. 410-426.

62. Paulsen K.D., Tosteson T.D., Wells W.A. at al.. Alternative breast imaging techniques sort abnormal from normal tissue. URL: http://www.mabcie.com/ June 15. 2007 breast cancer.html (дата обращения: 12.02.2009).

63. Raicu V. Dielectric properties of rat liver in vivo: analysis by modeling hepatocytes in the tissue architecture / V. Raicu, T. Saibara, H. Enzan, A. Irimajiri // Bioelectrochemistry and Bioenergetics. 1998. vol. 47. P. 333342.

64. Ross A.S. Current research. URL: http://www.rpi.edu/~newelj/current.html (дата обращения: 12.02.2009).

65. Schwan H.P. Electrical properties of tissue and cell suspension / H.P. Schwan // Fdv. in Biol, and Med. Phys. N.Y., 1957. V. 5. P. 147-209.

66. Schwan H.P. Electrical properties of blood at ultra-high frequencies / H.P. Schwan // Amtr. J. Phys.Med., 1954. V. 32. P. 144-152.

67. Singer M. Bioelectrical impedance analysis (BIA) and phase angle. URL: http://www.rjlsystems.com/docs/phaseangle/ (дата обращения: 01.10.2008).

68. Songer J. Tissue ischemia monitoring using impedance spectroscopy: clinical evaluation. URL: http://www.wpi.edu/Pubs/ETD/Available/etd-0827101 -212826/unrestricted/songer.pdf (дата обращения: 10.07.2008).

69. Stoiadinovic A., Scott I. Fields, Craig D. Shriver et al. Electrical impedance scanning of thyroid nodules before thyroid surgery: a prospective study. URL: http://www.annalssurgicaloncology.Org/cgi/content/full/12/2/152 (дата обращения: 01.10.2008).

70. Tidy J. Electrical impedance test for cervical cancer developed. URL: http://www.medgadget.com/archives/2005/04/electrical impe.html (дата обращения: 01.10.2008).

71. Valleylab Inc. Adaptive technologies radiofrequency ablation system. URL: http://www.valleylab.com/education/poes/poes22.html (дата обращения: 12.02.2009).