автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математическое моделирование пороговых эффектов в триггерных динамических системах методами качественной теории дифференциальных уравнений

003452852

на правах рукописи

Слепков Владимир Анатольевич

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ПОРОГОВЫХ ЭФФЕКТОВ В ТРИГГЕРНЫХ ДИНАМИЧЕСКИХ СИСТЕМАХ МЕТОДАМИ КАЧЕСТВЕННОЙ ТЕОРИИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫХ УРАВНЕНИЙ

Специальность 05.13.18 Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Красноярск 2008

Работа выполнена в Международном научном центре исследования экстремальных состояний организма при Президиуме КНЦ СО РАН и в Учреждении Российской академии наук Институте неорганической химии им. A.B. Николаева Сибирского Отделения РАН

Научный руководитель: доктор физико-математических наук,

профессор Хлебопрос Рем Григорьевич

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

профессор Носков Михаил Валерьянович

доктор физико-математических наук, Барцев Сергей Игоревич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный аэрокосмический университет имени академика М.Ф. Решетнева»

Защита диссертации состоится «5» декабря 2008 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.099.06 при Сибирском федеральном университете по адресу: 660074, г. Красноярск, ул. Киренского, 26, ауд. УЛК 115.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Сибирского федерального университета по адресу: г. Красноярск, ул. Киренского, 26, ауд. Г 376. Автореферат выставлен на сайте СФУ.

Отзыв на автореферат в 2-х экземплярах, с подписью составителя и заверенный печатью организации просим направлять в адрес диссертационного совета: 660074, г. Красноярск, ул. Киренского, 26, ауд. УЛК 319

Автореферат разослан «1» ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат технических наук, доцент ' /у7*/Г Р.Ю. Царев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Объект исследования и актуальность темы

Интерес к динамическим системам триггерного типа прежде всего связан с наличием двух состояний устойчивого равновесия, между которыми система скачкообразно переключается под влиянием внешнего воздействия.

Математически внешние воздействия моделируются возмущениями системы, то есть, варьированием параметров и начальных условий. В первом случае уравнения системы остаются неизменными, а траектории сходятся к одной или другой устойчивой точке в зависимости от положения начальной точки относительно сепаратрисы. Во втором существуют пороговые значения параметров, при которых в системе происходят бифуркации с переходом через вырожденное состояние, неустойчивая и одна из устойчивых точек сливаются, затем исчезают, а система превращается в систему с единственным равновесным состоянием.

Особую актуальность в исследовании триггерных систем приобретает развитие качественных методов теории дифференциальных уравнений, поскольку в ряде случаев они позволяют избежать некоторых трудностей численных расчетов, связанных с поиском решений при фиксированных значениях параметров и начальных условий. Качественный подход зачастую оказывается полезным для выделения основных режимов динамической системы, выяснения связи между ними и анализа пороговых эффектов.

Выбор конкретных объектов исследования определялся желанием с единых позиций и в рамках предлагаемого метода описать процессы, происходящие в различных природных системах, а также актуальностью исследования самих объектов. Были выбраны следующие явления: 1) взаимодействие опухолевых клеток и организма, 2) взрывная кристаллизация тонких аморфных и нанокристаллических пленок, 3) химическое связывание между атомами галогенов и халькогенов в кластерах типа [МозХ7У7]3" (X = Б, Бе, Те; У = Вг, I, С1).

Актуальность математического моделирования динамики развития злокачественных опухолей, вызвана необходимостью оценки различных факторов, которые по ряду причин бывает трудно или невозможно варьировать в прямом эксперименте. В частности, в нашей модели впервые учтен такой важный феномен как локальное межклеточное взаимодействие. Особенно актуальны направления исследования, позволяющие приблизиться к возможности управления или частичного контроля динамики системы благодаря лучшему пониманию взаимосвязи различных факторов.

Явление взрывной кристаллизации, помимо теоретического интереса, представляет также и практическую ценность в связи с растущим применением аморфных и нано-материалов в современной технике. В частно-

ста, при выборе аморфных материалов необходимо учитывать необыкновенно низкие температуры, при которых может развиваться взрывная кристаллизация. Для этого необходимо осознать это явление в рамках некоторой теоретической концепции, дополняющей имеющиеся количественные исследования.

Описание взаимодействия атомов внутри молекулы в терминах динамической системы находится в русле общей тенденции последних лет придать более строгий характер таким понятиям как наличие и тип химической связи, что позволило бы в перспективе анализировать химические взаимодействия с помощью качественных и топологических методов. Здесь мы применяем этот подход для решения частной задачи о прояснении нетипичного характера межатомного взаимодействия в ряде неорганических кластеров.

Цели и задачи исследования

Целью работы является

• разработка модифицированного метода анализа фазовых портретов для анализа динамики систем, в которых первичное значение имеет отношение независимых переменных друг к другу и скорость изменения этой величины во времени;

• разработка и анализ математических моделей ряда реальных триггерных систем в области популяционной биологии, физики и химии.

Для достижения цели необходимо решить следующие задачи:

• Математически обосновать модификацию метода анализа фазовых портретов;

• Построить и с помощью предлагаемого метода проанализировать математическую модель взаимодействия опухолевых клеток с организмом, показать ее триггерный характер, выделить основные динамические режимы, выделить характерные пороговые эффекты и проинтерпретировать их с точки зрения реальных процессов в организме.

• Построить и с помощью предлагаемого метода проанализировать математическую модель процесса взрывной кристаллизации, учитывающую основные типы выделения и поглощения энергии, вывести возникающие в ней пороговые эффекты и сопоставить их с имеющимися экспериментальными данными.

• Построить математическую модель межатомного взаимодействия в терминах триггерной системы и применить ее для разрешения вопроса о природе межатомной связи в рассматриваемых неорганических кластерах.

Научная новизна работы заключается в следующих новых результатах:

1. Предложена новая модификация метода фазовых портретов.

2. Построена математическая модель взаимодействия опухолевых клеток с организмом, в которой впервые был учтен феномен локального межклеточного взаимодействия.

3. Выявлен и в рамках модели объяснен ряд пороговых эффектов, связанных с возникновением, ростом и формообразованием солидных опухолей в однородной ткани, началом и характером метастазирования, переходом метастаз через границу между различными тканями.

4. Предложено теоретическое обоснование модельных экспериментов для оценки воздействия экзо- и эндогенных факторов на риск развития онкологического заболевания.

5. Впервые построена энергетическая модель взрывной кристаллизации в тонких пленках, учтено влияние формы и локальной кривизны фронта кристаллизации, предсказывается ряд эффектов, которые должны наблюдаться в пленках различной толщины и геометрии.

6. Прояснена природа нетипичного межатомного взаимодействия в ряде неорганических кластеров.

Теоретическая и практическая ценность результатов

Теоретическая ценность работы заключается в разработке новой модификации метода фазовых портретов и его применении к анализу ряда триггерных систем. Метод применен к построению и анализу обобщенной модели взаимодействия злокачественной опухоли и организма. При этом впервые были учтены такие факторы, как локальное межклеточное взаимодействие, зависимость скорости деления опухолевых клеток от их локальной концентрации и зависимости этой скорости от кривизны поверхности солидной опухоли. Предлагаемая модель взрывной кристаллизации представляет собой теоретическое обоснование исследуемого явления, показана связь между некоторыми параметрами этого процесса и динамическим соотношением между основными видами поглощения и выделения энергии в процессе взрывной кристаллизации. Динамическая модель межатомного взаимодействия позволила объяснить нетипичный характер взаимодействия в рассматриваемых структурах как триггерной модели, стремящейся к вырожденному предбифуркационному состоянию при внешнем возмущении.

Практическая ценность предлагаемого метода состоит в его применимости к конкретным задачам управления. В частности, его применение при планировании и интерпретации результатов экспериментов, направленных на тонкую оценку воздействия внешних и внутренних факторов на риск развития онкологических заболеваний, позволило выявить статистически достоверное воздействие некоторых факторов на риск развития

опухолевого заболевания, которые не регистрировались применяемыми ранее методами экспериментального исследования.

Предлагаемая энергетическая модель взрывной кристаллизации может быть использована для целенаправленного варьирования соотношений между различными видами поглощения и выделения энергии с целью управления процессом взрывной кристаллизации и создания тонких поликристаллических пленок с требуемыми свойствами.

Методы исследования

Поставленные в работе задачи решались с использованием методов качественной теории дифференциальных уравнений и теории бифуркаций. Квантово-химические расчеты выполнялись с помощью программного пакета АБЕ2005, анализ электронной плотности в критических точках проводился с помощью программы Хайл, основанной на топологической теории «Атомы в молекулах» Р. Бейдера.

Достоверность научных положений

Достоверность научных положений, результатов и выводов, содержащихся в диссертационной работе, основывается на классических методах качественной теории дифференциальных уравнений и теории бифуркаций и подтверждается сравнением полученных результатов с некоторыми известными, а также рядом проведенных экспериментов, подтверждающих предсказания теории. Достоверность квантово-химических расчетов основывается на применении широко используемого в этой области программного пакета А0р2005.

Личный вклад диссертанта

Личный вклад диссертанта состоял в разработке математического обоснования модификации метода фазовых портретов, математическом обосновании и анализе модели популяционного взаимодействия опухолевых клеток с организмом, теоретическом обосновании и интерпретации результатов экспериментов по оценке воздействия экзо- и эндогенных факторов на риск развития онкологического заболевания, математическом обосновании и анализе энергетической модели взрывной кристаллизации, проведении квантовохимических расчетов и анализе природы химической связи в рассматриваемых комплексах.

На защиту выносятся:

1. Модификация метода анализа и построения фазовых портретов.

2. Построение и результаты исследования популяционной модели взаимодействия опухолевых клеток с организмом:

• анализ пороговых эффектов, связанных с возникновением, ростом и метастазированием солидных форм опухоли в однородной ткани;

• анализ эффектов, возникающих при достижении опухолью границы раздела между двумя разными тканями;

• результаты качественного анализа оценки воздействия внешних и внутренних факторов на риск развития онкологического заболевания.

3. Построение и анализ модели взрывной кристаллизации тонких пленок:

• Описание процесса взрывной кристаллизации как частного проявления механизма цепной реакции, управляемого соотношением между несколькими основными видами поглощения и выделения энергии;

• Анализ эффекта зависимости скорости движения фронта кристаллизации от его локальной кривизны;

• Результаты исследования пороговых эффектов, определяющих начало и завершение процесса взрывной кристаллизации и характерные точки формообразования фронта кристаллизации.

4. Результаты анализа модели межатомного взаимодействия.

• Объяснение нетипичного характера межатомного взаимодействия в рассматриваемых структурах как триггерной модели, стремящейся к вырожденному состоянию при внешнем возмущении.

Апробация результатов

Основные результаты работы были представлены на следующих конференциях и симпозиумах:

1. Научная конференция, посвященная 75-летию М.А. Кривоглаза «Теория неидеальных кристаллов», 16-18 июня 2004, Институт металлофизики им. Г.В. Курдюмова, Киев.

2. 8th World Multi-Conference on Systemics, Cybernetics and Informatics, July 18-21,2004, Orlando, Florida, USA, SCI 2004/ ISAS 2004.

3. 2 Международный Евро-Азиатский симпозиум по магнетизму «Euro-Asian Symposium Trends in Magnetism» (EASTMAG-2004), Институт физики им. Л.В. Киренского СО РАН, 24-27 августа, 2004.

4. XIII Международный симпозиум «Сложные системы в экстремальных условиях», Красноярск, 4-10 сентября, 2006.

5. The 6th European Conference on Ecological Modelling ECEM '07, Trieste, November 27-30,2007.

6. VII международная конференция «Идентификация систем и задачи управления», Москва 28-31 января 2008, Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН.

7. Семинар по теоретической биофизике под руководством к.ф.-м.н. С.И. Барцева, Институт биофизики СО РАН, 6 июня 2008 г.

Публикации

Основные материалы диссертационной работы опубликованы в 13 работах, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, 2 - в рецензируемых изданиях, 1 препринт, 6 - в материалах и трудах конференций, 1 - в электронном архиве Cornell University.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения и списка литературы. Работа без библиографического списка содержит 86 страниц машинописного текста и библиографический список из 77 наименований. Работа содержит 4 таблицы, 25 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы диссертационной работы, формулируется цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость результатов работы, выносимых на защиту, дается краткое описание работы.

В первой главе дается обзор понятий и методов качественной теории дифференциальных уравнений и теории бифуркаций; вводится понятие триггерной системы; отмечается роль вариации начальных условий и параметрического возмущения системы как математического эквивалента внешнего импульса; критическая величина импульса моделируется пороговыми значениями начальных условий, при которых система переходит через сепаратрису, или пороговыми значениями параметров, при которых в системе происходит бифуркация. Показывается, что ряде задач оказывается более удобным изображать фазовый портрет не в координатах (х, у), а в координатах (v,v), где v = х/(х+у). Это особенно удобно при анализе таких динамических систем, где особенное значение имеют не столько независимые переменные сами по себе, сколько величина их отношения друг к другу и скорость изменения этой величины.

Во второй главе развивается и анализируется обобщенная модель взаимодействия популяции опухолевых клеток с организмом.

В разделе 2.1 дается краткое понятие о модели «хищник-жертва» и ее основных модификациях, в частности, об обобщенной модели Колмогорова х = а(х)х-Ь(х)у, у = с(х)у , где хну— плотности популяций жертвы и хищника соответственно, da!dx< 0, о(0) > 0 > о(оо) >-со, delсЬс > 0, с(0) < 0 <с(оо), Ь(х) >0 при х > 0, Ь(0) > 0 . Такая система

характеризуется наличием двух (седло-устойчивый узел) или трех (седло-седло-узел) особых точек.

В разделе 2.2 обобщенная модель Колмогорова модифицируется для случая системы опухоль-организм в случае диффузных опухолей:

(I) х = а(х)х-Ь(х)у-ох + а, у = с(х)-ф,

где х и у - плотности популяций опухолевых клеток и клеток иммунной системы организма, соответственно, а,а,с!~ положительные константы, а а{х), Ь(х), с(х) - гладкие функции, причем: 1) <з(0) = 0; о(со) < 0 и существует такая точка х0 > 0, что а'(х) > 0 при 0 < х < х0 и а\х) < 0 при х > х0, причем а(х0) > 0, а"(х) < 0 прих>0, а'"(х) < 0 при 0<х<х0. 2) Ь'(х) > 0 при 0 < х < хг\ 6(0) = 0; Ь{х) = Ъ > 0 при л: > хп 3) с\х) > 0, с(0) = си с(со) = с2, 0 < С) < с2 -константы, с"(х) < 0 при х > 0.

При этом были учтены следующие факторы: 1. Феномен контактного взаимодействия, подавляющий деление раковых клеток и описываемый функцией а(х). 2. Прирост численности опухолевых клеток под действием канцерогенных факторов, описываемый константой а в первом уравнении системы. 3. Иммунный ответ, характеризуемый активностью НК-клеток, динамика которых описывается уравнением у = с(х) -ф. 4. Эффект насыщения НК-клеток, описываемый функцией Ъ(х), асимптотически стремящейся к некоторой константе Ъ > 0.

„ (д(х)-о)х+ а

Главные изоклины системы имеют вид у =- и

Ь(х)

у = . Изоклина у = имеет тот же вид, что и функция с(х). Рас-г/ с!

смотрим функцию = (а(х)~а)х + а . Из выражений для производных ¿(х) = а(х)-а + ха'(х), ё\х) = 2а'(х) + ха\х), г"{х) = 3а"(х) + ха"(х) и вида функции а(х), получаем ¿-"(х) < 0 при х > х0; g"(0) > 0 , < 0 ;

gm(x) < 0 при 0 < х < х0, откуда следует, что существует единственная точка 0 < < х0, что g"(x) > 0 при 0 < * < х° и g"(x) < 0 при х° < х < х0. Таким образом, ¿'(х) > 0 при 0 < х < х° и ^'(х) < 0 при х > х°. Учитывая, что ^'(0) < 0, g'(x]) < 0, график функции имеет вид немонотонной кривой (Рис.1). Варианты 1 и 5 характеризуются наличием единственной стационарной точки, узла или фокуса. Если равновесия устойчивые, система стабилизируется в стационарных точках в низкой (случай 1) или высокой (случай 5) численностью опухолевых клеток.

а

о

Рис. 1. Возможные варианты взаимного расположения главных изоклин системы (I) в случае, когда изоклина вертикальных наклонов имеет три точки (а) и одну точку (б) пересечения с осью х

Случаи 2 и 4 негрубые, в системе происходит бифуркация. Случай 3 характеризуется наличием седла и двух узлов/фокусов (Рис. 2.)

Рис. 2. Фазовый портрет системы с двумя устойчивыми стационарными точками А и В и одной седловой точкой С

Триггерный характер системы может быть использован для использования двух типов управления динамикой системы.

Первый тип связан с перебросом изображающей точки (х, у) через сепаратрису «влево» и достигается либо резким уменьшением количества опухолевых клеток в ткани, либо повышением концентрации НК-клеток.

Второй тип связан с варьированием параметров системы и изменением положения стационарных точек. При сдвиге седловой точки С вправо вероятность онкологического заболевания в организме снижается.

В разделе 2.3 рассматривается рост солидных опухолей, моделируемый задачей в двумерном случае. Вначале задача рассматривается для случая узкого фазового портрета, когда динамика опухолевых функций

X

описывается уравнением к = <р(;с) = а(х)х — Ь(х)уа — ах + а . Вводится понятие локальной плотности раковых клеток на границе опухоли

=-. где Л. = кк- -п{К-2г^2

_ Д-г

" ~ 2Я

где \2

= пЯ2 -п(Я-2г)2 =4 лг(Я-г),

5 = л(Л + 2г) -п(Я-2г) = 8лгЯ. Пусть V = 2пЯЯ - скорость роста площади, занимаемой раковыми клетками, тогда Г = 5ф(у) = 8ягЛ(р(у),

2пЯЯ = 8яг&р(у) и у = 2ф(у)(1-2у)2 =*у(у). Функция размножения \[/(у) в случае солидных опухолей изображена на рис. 3. Л ¥

Рис. 3. Скорость роста концентрации раковых клеток на границе опухоли у(у) (сплошная линия) и исходная функция размножения <р(у) (пунктирная линия)

В случае солидных опухолей существует минимальный, максимальный и пороговое значение радиуса кривизны, а также радиус Яо наиболее быстрого размножения раковых клеток. Между Кг и Яо сферическая форма роста устойчива по отношению к малым деформациям опухоли (рис. 4а). При Я0<Я<Я з сферический рост становится неустойчивым, деформации растут, и опухоль приобретает форму, например, вытянутого эллипсоида (рис. 46). Пока кривизна кончика Я > Я0, он продолжает вытягиваться, приобретая форму тяжа (рис. Ав). Если же на конце тяжа Я < Яо, то на некотором расстоянии от конца тяжа могут появится новые отростки (рис. Аг) с возможным отрывом отростков на участках отрицательной скорости размножения (рис. Ад) или полным отрывом тяжа (рис. Аё).

О")

—г±г— 1 Vv

Рис. 4. Рост и формообразование опухоли при малых деформациях. Пунктиром изображена деформированная опухоль, сплошной линией - форма опухоли через некоторое время после деформации. Стрелками показаны величина и направление роста опухоли в соответствующих точках

В случае широкого фазового портрета (Рис. 5) в координатах (Я, К) на траекториях справа от сепаратрисы имеются два ниспадающих участка потери устойчивости сферического роста, на первом из них древовидные

Оценим скорость роста опухоли R = R(t), используя приближение кривой размножения в виде функции œ(v) = С, что C(v0 -v2) = Jco(v)Jv.

Тогда R = 4гС и R = 4rCi + В , где 5 = const и радиус нарастает линейно. Однако, при более сложной аппроксимации x(v) = av~P на первом участке [Т?2, R0] легко показать, что R(t) = r/(-2Dea' -2|3/а + 1).

Пусть в процессе роста опухоль достигает границы между двумя различными тканями 1 и 2 и функция (р\{у) задает скорость размножения раковых клеток в первой ткани, а функция /р2(у) во второй, v2, v3 - точки начала и окончания роста опухоли в первой ткани, v2, v3 — аналогичные точки во второй ткани, v0 и v° — точки максимальной скорости роста в тканях 1 и 2 соответственно, \>с и vc - локальная концентрация раковых клеток в точке контакта опухоли с соседней тканью. Тогда возможны три принципиально различные варианта:

1) v3 < v2 (рис. 6а). В этом случае опухоль никогда не переходит через границу между тканями.

2) v2 < v2 и v2 < v3 < v3 (рис. 66).

а) Если при движении в направлении 1—► 2 и в момент соприкосновения с границей ткани 2 концентрация vc < v2, то движение опухоли приостановится до достижения v2, после чего продолжится движение внутри ткани 2. Если же vc > v2, то опухоль распространяется внутрь соседней ткани. При vc < vo и vc < v° сохранится неустойчивый характер роста, при vc > v0 и vc > v° - устойчивый. При v0 < vc < v° устойчивый рост сменяется неустойчивым и тяж при прорастании из 1 в 2 начинает активно ветвиться и метастазировать. Теоретически возможен и случай v° < vc < v0, когда неустойчивый рост в ткани 1 сменяется устойчивым ростом в ткани 2.

б) При движении к границе со стороны ткани 2 переход через границу невозможен при vc > v3 и осуществляется при vc < v3. Устойчивый рост может сменяться неустойчивым и наоборот, возможны ситуации, когда граница между тканями оказывается проницаемой лишь в одну сторону.

3) v2 > v2 и vj < v3 (рис. бе). В этом случае всегда возможен переход из ткани 1 в ткань 2, а обратный переход осуществляется лишь при v2 < vc < v3.

а) в)

1

Рис. б. Возможные варианты взаимного расположения интервалов положительной скорости роста опухоли в тканях 1 и 2.

Кривые размножения в разных тканях могут отличаться очень существенно, например, в печени эта кривая сдвинута резко влево, а в селезенке резко вправо. В общем случае, при переходе опухоли из ткани 1, где функция размножения сдвинута вправо, в ткань 2, где она сдвинута влево, многократно возрастает риск развития онкологического заболевания в ткани 2 в силу накопления раковых клеток в ткани 1 при переходе границы.

В конце раздела в рамках нашего подхода интерпретируются эффекты, связанные с прорастанием тяжа внутрь лимфатического узла или капилляра и эффекты метастазирования на стадии сосудистого роста опухоли.

В разделе 2.4 дается описание нового качественного подхода к оценке влияния экзо- и эндогенных факторов на риск развития опухоли в организме. Пусть в эксперименте участвует N подопытных животных. Изобразив все сепаратрисы на одном графике, мы получим картину, изображенную на рис. 7. Вся плоскость разбивается на три подобласти: область седловых точек во, область неустойчивых точек в] и область устойчивых точек С2. При введении здоровым животным с активностью иммунной системы у0 различных доз опухолевых клеток риск развития ракового заболевания должен быть близок к нулю внутри в! (то есть, при 0 < х < х1) и к единице внутри (х > х2), принимая все значения между нулем и единицей внутри во (х1 < х <х2).

В координатах зависимости смертности от дозы инокулированных раковых клеток, статистическая картина представляет собой 8-образную кривую, изображенную на рис. 8 сплошной линией. При этом дозы N1 и N2 соответствуют концентрациям в ткани д:1 и х2 на рис.8.

Рис. 8. Зависимость смертности от дозы инокулированных клеток. Сплошная линия - контрольная группа, пунктирная линия - подопытные группы.

У экспериментальных групп кривая может сместиться и поменять форму, участки ниже контрольной кривой соответствуют дозам, понижающим вероятность развития ракового заболевания, а выше - повышающим ее.

В разделе 2.5 приводится описание двух модельных экспериментов, направленных на оценку воздействия эндогенных и экзогенных факторов

на вероятность развития опухоли у подопытных животных в модельных экспериментах.

Третья глава посвящена исследованию феномена взрывной кристаллизации в тонких аморфных и нанокристаллических пленках. Во введении дается описание этого явления, основные направления и результаты его исследования. Затем предлагается модель процесса взрывной кристаллизации, как цепной реакции, контролируемой соотношением между несколькими основными видами поглощения и выделения энергии. Рассматривается круговая область радиуса Я, состоящая из кристаллической фазы с характерным межатомным размером г внутри аморфной фазы тоже с характерным размером г. Определяется "плотность кристаллизованно-сти" у на границе кристаллической и аморфной фаз как отношение Я —г

V =-. На рис. 9 изображены кривые, отражающие зависимость выде-

2 Я

ления и поглощения энергии Е от плотности V в расчете на элементарный акт кристаллизации для пленки заданной толщины. Поглощение обусловливается деформацией границы (колоколообразная кривая 1 с максимумом в точке V = 1/2 ), а также теплоотводом в кристаллическую фазу (монотонно и с насыщением убывающая кривая 2) и теплоотводом в подложку (горизонтальная прямая 3).

Я

//2

-V.

Ч

V

Рис. 9. Зависимость выделения и поглощения энергии от плотности V в расчете на элементарный акт кристаллизации для каждого из процессов выделения и поглощения энергии. 1 -потери энергии на деформацию границы; 2 - поглощение энергии кристаллической фазой; 3 - потери за счет теплоотвода в подложку; 4 - выделение энергии в процессе ВК.

Выделение энергии происходит в результате процесса ВК (горизонтальная прямая 4). Зададим кривую 1 функцией /(V) =-л(у-1/2)2 —Ъ, кривую 2 функцией /¡(у) = -с1п(у + 1), где а, Ь, с- положительные параметры, и рассмотрим их сумму к = + /2. Обозначим у = с!а > 0. Тогда

А'(у) = -а

у + 1

+ 2у -1 I и получаем следующие типы суммарной энерге-

тической кривой для функций (рис. 10а) и И2 (рис. 106)

1) Суммарная кривая полностью лежит выше прямой Е = а (кривая 1; рис. 10а, 106). В этом случае ВК начинается спонтанным образом в процессе напыления пленки, когда ее толщина достигает критического значения > сГ, причем кристаллизуется весь образец. 2) Суммарная кривая пересекает прямую Е = а в единственной точке у3 (кривая 2; рис. 10а, 106), тогда ВК начинается спонтанно, но прекращается при достижении радиуса Щ — Я (у3 ). Если у3 > 1/2 (то есть Яг < 0 ), то образец будет представлять собой кристаллическую фазу с включениями аморфной фазы радиуса |Л3|.

• X \ V

ЛуСл-1-

С»

ч

ч-

х : ( N

V

: /

X

\ |

V. !

N

Рис. 10. Различные типы энергетических кривых, представляющих суммарный результат сложения количества выделенной и поглощенной энергии на один элементарный акт кристаллизации для функций Л] (а) и И2 (б).

3) Если суммарная кривая лежит ниже прямой Е = а (кривая 3; рис. 10а, 106), то ВК не реализуется в силу высокого теплоотвода в подложку. 4) Кривая пересекается с прямой Е = а в двух точках VI и у2 (кривая 4; рис. 10а). В этом случае ВК начинается, если инициирующий импульс энергии достаточен для образования кристаллической фазы радиуса Я1-Я(у1), далее она развивается самоподдерживающимся образом и прекращается, когда радиус кристаллической фазы достигает значения Я2 = Я ( у2 ).

Если энергетическая кривая имеет максимум в точке у0 (рис. 10а), то значение Я0 представляет собой величину радиуса, соответствующего наиболее быстрой кристаллизации на границе кристаллической области. При Я\ < Я < Я0 участки с большей кривизной растут медленнее, а более

пологие участки быстрее, таким образом, круговая форма роста устойчива. При Л0 < Л < круговая форма ФК неустойчива, небольшая деформация начинает увеличиваться, и ФК приобретает все более вытянутую форму. Пока на остром конце ФК Л > Л0, он продолжает вытягиваться, при Я < /?0 участки с наибольшей скоростью кристаллизации расположены на некотором расстоянии от конца отростка, и в этих местах могут появится вторичные отростки, придающие ФК форму разветвления. Если энергетическая кривая представлена монотонно убывающей функцией (рис. 106), то неустойчивость будет наблюдаться с самого начала спонтанной кристаллизации. В этом случае форма кристаллической фазы будет представлять собой древовидные ветвящиеся структуры фрактального типа (рис. 10д). В заключение приводятся схемы двух экспериментов, позволяющих проверить соответствие модели экспериментальным данным

В четвертой главе исследуются так называемые «специфические невалентные» взаимодействия между атомами в ряде неорганических кластеров. Вначале дается краткое введение в «теорию атомов в молекулах» Р. Бейдера. Рассмотрим стационарное уравнение Шредингера 2. т

А\|/+-^-[£-С/(г)]\|/= 0, тогда распределение электронной плотности

находится в виде р(г,Х) = , где х - координаты

электронов, X - координаты ядер, йт означает интегрирование по спиновым и декартовым координатам электронов. Гессиан функции р в критической точке гс (§га<1 гс = 0) и записывается в виде матрицы

А(гс) =

а2Р д2р д2Р

а*2 дхду дхдг

д2Р д2р д2Р

дудх ду2 дудг

д2Р Э2Р д2Р

дгдх дгду &2

Поскольку эта матрица действительна и симметрична, она всегда может быть приведена в новых координатных осях г'(х\ у', г') к диагональному виду

Л =

ЁР.

дх'г 0

0

*£.

ду"

о

о

£р &'2

0 о4

0 0

0 К

Вводится понятие ранга ю - числа ненулевых X, и сигнатуры о - суммы их знаков. Точка (3, -1), где со = 3, о = -I, называется критической точки связи, ее наличие является признаком наличия химической связи.

Далее рассматривается природа взаимодействий галоген-халькоген в структурах кластеров типа [Мо3Х7У7]3" (X = Б, Бе, Те; У = Вг, I, С1) (Рис.11) на основе квантово-химических расчетов методом ТФП. Показывается, что с математической точки зрения взаимодействие галоген-халькоген в рассматриваемой системе описывается системой триггерного типа с двумя узловыми и одной седловой точкой, где в качестве траекторий динамической системы выступают градиентные линии электронной плотности системы. Специфичность этого типа связей проявляется в том, что величины характерных межатомных расстояний с их участием существенно больше значений, обычно соответствующих ковалентным связям, но при этом существенно меньше этих же величин в таких известных невалентных связях, как вандерваальсовы.

Как видно на рис. 11, связи галоген-халькоген характеризуются относительно небольшим, хотя и четко выраженным интегралом перекрывания электронных плотностей атомов Б и Вг, со значениями электронной плотности, представленными в Таблице 1.

Рис. На проекции кластера [Мо,Х,У7]'" (X = Б, Бе, Те; У = Вг, I, С1). У2 - выделенный атом галогена, образующий специфическую связь с тремя соседними атомами халькогенов Хь Ь - типичная электронная плотность на примере кластера [Мозвтвг?]3' со специфическими связями 5-Вг, имеющими вид характерных перемычек мостикового типа.

Таблица 1. Значения электронной плотности в критических токах связи кластеров [Мо3Х7У7]^.______

Мо387Вг7 Мо38717 Мо387С17 Мо;8е7С17 Мо3Те7С17

р, еа3 0.022 0.020 0.023 0.023 0.019

В силу отрицательного заряда на галогенах между атомами У] и У2 должно существовать отталкивание. Это предположение подтверждается результатами расчетов кластера [Мо387Вг]3+, полученного из исходного удалением атомов Вг (У) и У-;) с соответствующей поправкой заряда (Рис. 12а). Расстояние между атомами Б и Вг (У, и У2) сократилось с 3.07А до 2.1 к, что существенно приближает его к сумме ковалентных радиусов серы и брома, составляющей 2.16 А, и указывает на возросшую силу ковалентных взаимодействий галоген-халькоген. Этот вывод следует из анализа электронной плотности кластера [Мо387Вг]3+, в которой относительная толщина электронных перемычек существенно возросла по сравнению с кластером [Мо387Вг7]3" (Рис. 12Ь) и из данных Таблицы 2, из которых следует, что значения электронной плотности увеличились более, чем в два раза.

Таблица 2. Значения электронной плотности в критических токах связи кластеров [МоАВг]3*.

МозБуВг Мо3871 Мо387С1 Мо38е7С1 Мо3Те7С1

р, ея"3 0.047 0.043 0.049 0.043 0.036

Таким образом, взаимодействия галоген-халькоген между атомами X] и У2 в рассматриваемом классе кластеров обусловлены ковалентными связями, сила которых ослаблена в результате увеличенного расстояния между атомами X) и У2 за счет электростатического отталкивания между ионами У, и У2.

Рис. ¡3. В

Структура (а) и электронная плотность (6) кластера [Мо357Вг]3+.

заключении приводятся основные выводы и результаты работы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Предложена и математически обоснована модификация метода анализа фазовых портретов.

2. Построена и с помощью предложенного метода проанализирована популяционная модель взаимодействия опухолевых клеток с организмом:

3. Развита и с помощью предлагаемого метода проанализирована модель взрывной кристаллизации тонких метастабильных пленок.

4. С помощью метода фазовых портретов проанализирована природа специфических межатомных взаимодействий в кластерах [M03X7Y7]3" (X = S, Se, Те; Y = CI, Br, I).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В рецензируемых журналах из списка ВАК

1. Слепков В.А., Суховольский В.Г., Хлебопрос. Р.Г. Моделирование роста и формообразования раковых опухолей// ДАН РАН, т. 411, №. 4, стр. 1 -4, 2006.

2. Слепков В.А., Суховольский В.Г., Хлебопрос. Р.Г. Популяционная динамика в моделировании роста раковых опухолей // Биофизика, т. 52, вып. 4, стр. 733 - 740,2007.

3. Е.В. Инжеваткин, В.А. Неговорова, A.A. Савченко, В.А. Слепков, Е.В. Слепов, В.Г. Суховольский, Р.Г. Хлебопрос. Использование пороговых эффектов в управлении популяционной динамикой раковых клеток в организме// Проблемы управления, № 5, стр. 73-81,2008.

В других изданиях

4. Слепков В.А., Суховольский В.Г., Хлебопрос. Р.Г. Препринт 011003 Международного центра исследования экстремальных состояний КНЦ СОР АН, Красноярск, 2003 г. 25 с.

5. Khlebopros R.G, Slepkov V.A., Soukhovolsky V.G. Mathematical Model of Solid Tumor Formation// Proceedings of the 8th World MultiConference on Systemics, Cybernetics and Informatics, July 18-21, 2004, Orlando, Florida, USA, SCI 2004/ ISAS 2004. V. XVI. P. 43-49.

6. Slepkov V.A., Khlebopros, R.G., Sukhovolsky, V.G., Mironov, Yu.V., Fedorov, V.E., Gabuda, S.P. Mathematical model of solid tumor formation. http ://arxiv.org/abs/q-bio/0401032v 1

7. Слепков B.A., Хлебопрос. Р.Г. Цепная реакция как механизм взрывной кристаллизации аморфных пленок // Металлофизика и новейшие технологии, т. 27, № 1, стр. 8-11, 2005.

8. Слепков В.А. Эволюция рака в организме: пороговые эффекты // Тезисы докладов XIII Международного симпозиума «Сложные системы в экстремальных условиях», Красноярск, 4-10 сентября, 2006, стр. 1314.

9. Слепков В.А. Формообразование кристаллической фазы при взрывной кристаллизации аморфных пленок // Тезисы докладов XIII Международного симпозиума «Сложные системы в экстремальных условиях», Красноярск, 4-10 сентября, 2006, стр. 27-28.

10. Слепков В.А., Хлебопрос. Р.Г. Фазовые портреты многомерных сложных систем // Труды VII международной конференции «Идентификация систем и задачи управления», Москва 28-31 января 2008, Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН, М.: Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН, 2008. стр. 68 - 84. ISBBN 978-5-91450-002-0.

11. Инжеваткин Е.В., Неговорова В.А., Савченко A.A., Слепков В.А., Слепов Е.В., Суховольский В.Г., Хлебопрос Р.Г. Управление популя-ционной динамикой раковых клеток в организме // Труды VII международной конференции «Идентификация систем и задачи управления», Москва 28-31 января 2008, Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН, М.: Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН, 2008, стр. 644 - 668. ISBBN 978-5-91450-002-0.

12. V.A. Slepkov, R.G Khlebopros, S.P Gabuda. Phase portraits of multidimensional ecological systems (approach development) // The 6th European Conference on Ecological Modelling ECEM '07, Trieste, November 27-30,2007, p. 263.

13. V.A. Slepkov, S.G. Kozlova, S.P Gabuda, V.E. Fedorov. Halogen-chalcogen interactions in [M03X7Y7]3" clusters (X = S, Se, Te; Y = CI, Br, I) // Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, 849, pp. 112 - 115, 2008.

Отпечатано в типографии ИП Буймовой М.В. г. Красноярск, ул. JI. Кецховели, 75а-223. Бумага офсетная. Печать плоская. Тираж 150 экз.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОСНОВЫ КАЧЕСТВЕННОЙ ТЕОРИИ ДИНАМИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА ПЛОСКОСТИ

1.1. Автономные динамические системы.

1.2. Метод фазовой плоскости.

1.3. Характер устойчивости и типы особых точек.

1.4. Понятие триггерной системы.

1.5. Развитие метода фазовых портретов.

ГЛАВА II. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК С ОРГАНИЗМОМ

2.1. Модель «хищник-жертва» и ее модификации.

2.2. Модель взаимодействия диффузных опухолей с организмом.

2.3. Рост и формообразование солидных форм злокачественных опухолей

2.3.1. Сужение фазового портрета.

2.3.2. Рост солидных опухолей в однородной ткани.

2.3.3. Переход опухоли через границу между тканями.

2.3.4. Некоторые частные случаи.

2.4. Качественный подход к описанию влияния экзо- и эндогенных факторов на риск развития онкологического заболевания.

2.5. Экспериментальное подтверждение теории.

ГЛАВА III. МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА ВЗРЫВНОЙ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ АМОРФНЫХ И НАНОКРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ПЛЕНОК

3.1. Феномен взрывной кристаллизации.

3.2. Энергетические кривые процесса взрывной кристаллизации. Случай триггерной системы.

3.3. Рост и формообразование кристаллической фазы.

3.4. Схемы экспериментов.

ГЛАВА IV. СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В КЛАСТЕРАХ [Мо3Х7У7]3- (X = Б, Бе, Те; У = С1, Вг, I)

4.1. Теория атомов в молекулах, топологические свойства электронной плотности и типы критических точек.

4.2. Специфические взаимодействия в комплексах МозС^.

4.3. Детали расчетов.

4.4. Анализ модельной системы.

Объект исследования и актуальность темы

Интерес к динамическим системам триггерного типа прежде всего связан со специфическим для них наличием двух состояний устойчивого равновесия, благодаря которым система может сколь угодно долго находиться в одном из двух состояний, скачкообразно переключаясь из одного в другое под влиянием внешнего воздействия. Хотя первоначально понятие триггера было введено в электротехнике и использовалось в основном в экспериментальной, ядерной физике и в импульсных устройствах [1], впоследствии с помощью триггерных моделей удалось объяснить ряд важнейших биологических явлений, связанных с переключением, то есть резким переходом системы из одного режима функционирования в другой в живых системах. Такое переключение наблюдается, например, при смене типа метаболизма, сопровождающем переход от сна к бодрствованию, при генетически запрограммированных переходах от одной фазы развития к другой у большинства насекомых (яйцо-личинка-куколка-имаго), в процессе дифференцировки тканей, во всех видах рефлекторной деятельности [2, 3] , а также в динамике большей части инфекционных заболеваний [4].

С математической точки зрения внешние воздействия, обусловливающие переход между двумя устойчивыми равновесиями в триггерных системах, связаны с возмущениями системы. Возмущения, как правило, задаются варьированием соответствующих параметров и начальных условий. При варьировании начальных условий уравнения системы остаются неизменными, а траектории продолжают стремиться к прежней точке устойчивого равновесия, пока начальная точка не переходит некоторого порогового значения, соответствующего пересечению сепаратрисы, разделяющей на фазовом портрете два состояния равновесия. После этого все траектории системы начинают сходиться ко второй точке равновесия при любых начальных условиях. Другой тип возмущений связан с варьированием параметров правых частей уравнений, описывающих закон изменения исследуемых величин. В этом случае также существуют пороговые значения параметров, при которых в динамике системы происходят резкие качественные изменения, бифуркации, сопровождаемые переходом системы через вырожденное состояние, когда неустойчивая и одна из устойчивых точек сливаются, а затем исчезают. При этом система превращается в систему с единственным равновесным состоянием.

Естественным образом, особую актуальность в исследовании триггерных систем приобретает развитие качественных методов теории дифференциальных уравнений, поскольку они представляют собой альтернативный подход к преодолению известных трудностей, возникающих при численных расчетах, дающих решение системы лишь при фиксированных значениях параметров и начальных условий. Качественный подход, в свою очередь, не претендуя на поиск точного решения системы, зачастую оказывается полезным для выделения основных режимов динамической системы, выяснения связи между ними и анализа пороговых эффектов, возникающих при достижении параметрами критических значений. Особое значение качественные методы приобретают при анализе сложных систем, с большим количеством различных параметров, точный расчет которых потребовал бы больших вычислительных мощностей.

Триггерные системы встречаются в необозримом числе явлений живой и неживой природы. Выбор конкретных объектов для нашего исследования определялся как желанием с единых позиций описать процессы, происходящие в далеких друг от друга системах биологии, физики и химии, так и актуальностью исследования самих объектов. В результате были выбраны следующие явления: 1) взаимодействие опухолевых клеток и организма, 2) взрывная кристаллизация тонких аморфных и нанокристаллических пленок, 3) химическое связывание между атомами галогенов и халькогенов в кластерах типа [Мо3Х7У7] " (X = Б, Бе, Те; У = Вг, I, С1).

Актуальность математического моделирования процессов, происходящих в живом организме, в частности, динамики развития раковых опухолей, вызвана необходимостью оценки различных факторов, которые по ряду причин бывает трудно или невозможно варьировать в прямом эксперименте. Исследования в этой области весьма обширны и относятся к анализу механизмов диффузии и таксиса раковых клеток, наличием точечных мутаций, биохимических механизмов взаимодействия клеток, и т.д. В частности, в нашей модели впервые учтен такой важный феномен как локальное межклеточное взаимодействие. Особенно актуальны направления исследования, позволяющие приблизиться к возможности управления или частичного контроля динамики системы благодаря лучшему пониманию взаимосвязи различных факторов.

Явление взрывной кристаллизации изучается в последние годы весьма интенсивно. Помимо теоретического интереса, исследование этого явления важно и в связи с растущим применением аморфных и нано-материалов в современной технике. В частности, при выборе аморфных материалов для практического применения необходимо учитывать необыкновенно низкие температуры, при которых может развиваться взрывная кристаллизация. Актуальность моделирования процесса взрывной кристаллизации обусловлена необходимостью осознать это явление в рамках некоторой теоретической концепции, которая дополняла бы имеющиеся количественные исследования. Хотя по этой тематике имеются обширные экспериментальные исследования, выясняющие зависимость параметров взрывной кристаллизации от температуры, толщины и чистоты образца, а также от способов его получения, механизмы, обусловливающие развитие и течение взрывной кристаллизации до сих пор остаются неясными.

Описание взаимодействия атомов внутри молекулы в терминах динамической системы находится в русле общей тенденции последних лет придать более строгий характер таким понятиям как наличие и тип химической связи, что позволило бы в перспективе анализировать химические взаимодействия с помощью качественных и топологических методов. Здесь мы применяем этот подход для решения частной задачи о прояснении нетипичного характера межатомного взаимодействия в ряде неорганических кластеров.

Цели и задачи исследования

Целью работы является

• разработка модифицированного метода анализа фазовых портретов для анализа динамики систем, в которых первичное значение имеет отношение независимых переменных друг к другу и скорость изменения этой величины во времени;

• применение метода к ряду реальных триггерных систем в области попу-ляционной биологии, физики и химии.

Для достижения цели необходимо решить следующие задачи:

• Математически обосновать модификацию метода анализа фазовых портретов;

• Описать возникающие в триггерной системе пороговые эффекты с общих позиций перехода из одного устойчивого равновесия в другое, при котором внешнее воздействие моделируется возмущением системы, а переход системы из одного режима функционирования в другой - пересечением сепаратрисы или бифуркацией системы с ее переходом через негрубое состояние;

• Построить и с помощью предлагаемого метода проанализировать модель взаимодействия опухолевых клеток с организмом, показать ее триггерный характер, выделить основные динамические режимы и проследить связь между ними методами теории бифуркаций, выделить характерные пороговые эффекты в модельной системе и дать их интерн претацию с точки зрения реальных процессов, происходящих при взаимодействии опухолевых клеток и организма.

• Построить и с помощью предлагаемого метода проанализировать динамическую модель процесса взрывной кристаллизации аморфных и на-нокристаллических пленок, учитывающую основные типы выделения и поглощения энергии, вывести возникающие в ней пороговые эффекты и сопоставить их с имеющимися экспериментальными данными.

• Показать, что межатомное взаимодействие описывается в терминах триггерной динамической системы и применить эту модель для разрешения вопроса о природе межатомной связи в рассматриваемых неорганических кластерах.

Научная новизна работы заключается в следующем:

1. Предложена новая модификация метода фазовых портретов.

2. Построена популяционная модель взаимодействия опухолевых клеток с организмом, в которой впервые был учтен феномен локального межклеточного взаимодействия.

3. Выявлен и в рамках модели объяснен ряд пороговых эффектов, связанных с возникновением, ростом и формообразованием солидных опухолей в однородной ткани, началом и характером метастазирования, переходом метастаз через границу между различными тканями.

4. Предложено теоретическое обоснование модельных экспериментов для оценки воздействия экзо- и эндогенных факторов на риск развития онкологического заболевания.

5. Впервые построена энергетическая модель взрывной кристаллизации в тонких пленках, учтено влияние формы и локальной кривизны фронта кристаллизации, предсказывается ряд эффектов, которые должны наблюдаться в пленках различной толщины и геометрии.

6. Прояснена природа нетипичного межатомного взаимодействия в ряде неорганических кластеров.

Теоретическая и практическая ценность результатов

Теоретическая ценность работы заключается в разработке новой модифи кации метода фазовых портретов и его адаптации ^ решению задач управления в триггерных системах. В частности, построена и проанализирована обобщенная модель, позволяющая учесть ряд важных факторов во взаимодействии опухолевых клеток с организмом: феномен локального межклеточного взаимодействия, зависимость скорости деления опухолевых клеток от их локальной концентрации и зависимости этой скорости от кривизны поверхности солидной опухоли. Предлагаемая модель взрывной кристаллизации представляет собой теоретическое обоснование исследуемого явления, показана связь между некоторыми параметрами этого процесса и динамическим соотношением между основными видами поглощения и выделения энергии в процессе взрывной кристаллизации. Динамическая модель межатомного взаимодействия позволила объяснить нетипичный характер межатомного взаимодействия в рассматриваемых структурах как триггерной модели, стремящейся к вырожденному негрубому состоянию при внешнем возмущении.

Практическая ценность предлагаемого метода состоит в его применимости к конкретным задачам управления. В частности, его применение при планировании и интерпретации результатов экспериментов, направленных на тонкую оценку воздействия внешних и внутренних факторов на риск развития онкологических заболеваний, позволило выявить статистически достоверное воздействие некоторых факторов на риск развития опухолевого заболевания, которые не регистрировались применяемыми ранее методами экспериментального исследования.

Предлагаемая энергетическая модель взрывной кристаллизации может быть использована для целенаправленного варьирования соотношений между различными видами поглощения и выделения энергии с целью управления процессом взрывной кристаллизации и создания тонких поликристаллических пленок с требуемыми свойствами.

Методы исследования

Поставленные в работе задачи решались с использованием методов качественной теории дифференциальных уравнений и теории бифуркаций. Квантово-химические расчеты выполнялись с помощью программного пакета АЛ)Р2005, анализ электронной плотности в критических точках проводился с помощью программы Хат, основанной на топологической теории «Атомы в молекулах» Р. Бейдера.

Достоверность научных положений

Достоверность научных положений, результатов и выводов, содержащихся в диссертационной работе, основывается на классических методах качественной теории дифференциальных уравнений и теории бифуркаций и подтверждается сравнением полученных результатов с некоторыми известными, а также рядом проведенных экспериментов, подтверждающих предсказания теории. Достоверность квантово-химических расчетов основывается на применении широко используемого в этой области программного пакета АЭР2005.

На защиту выносятся:

1. Модификация метода анализа и построения фазовых портретов.

2. Построение и результаты исследования популяционной модели взаимодействия опухолевых клеток с организмом:

• анализ пороговых эффектов, связанных с возникновением, ростом и метастазированием солидных форм опухоли в однородной ткани;

• анализ эффектов, возникающих при достижении опухолью границы раздела между двумя разными тканями;

• результаты качественного анализа оценки воздействия внешних и внутренних факторов на риск развития онкологического заболевания.

3. Построение и анализ модели взрывной кристаллизации тонких пленок:

• Описание процесса взрывной кристаллизации как частного проявления механизма цепной реакции, управляемого соотношением между несколькими основными видами поглощения и выделения энергии;

• Анализ эффекта зависимости скорости движения фронта кристаллизации от его локальной кривизны;

• Результаты исследования пороговых эффектов, определяющих начало и завершение процесса взрывной кристаллизации и характерные точки формообразования фронта кристаллизации.

4. Результаты анализа модели межатомного взаимодействия.

• Объяснение нетипичного характера межатомного взаимодействия в рассматриваемых структурах как триггерной модели, стремящейся к вырожденному состоянию при внешнем возмущении.

Апробация результатов

Основные результаты работы были представлены на следующих конференциях и симпозиумах:

1. Научная конференция, посвященная 75-летию М.А. Кривоглаза «Теория неидеальных кристаллов», 16-18 июня 2004, Институт металлофизики им. Г.В. Курдюмова, Киев.

2. 8th World Multi-Conference on Systemics, Cybernetics and Informatics, July 18-21, 2004, Orlando, Florida, USA, SCI 2004/ ISAS 2004.

3. 2 Международный Евро-Азиатский симпозиум по магнетизму «Euro-Asian Symposium Trends in Magnetism» (EASTMAG-2004), Институт физики им. JI.B. Киренского СО РАН, 24-27 августа, 2004.

4. XIII Международный симпозиум «Сложные системы в экстремальных условиях», Красноярск, 4-10 сентября, 2006.

5. The 6th European Conference on Ecological Modelling ECEM '07, Trieste, November 27-30, 2007.

6. VII международная конференция «Идентификация систем и задачи управления», Москва 28-31 января 2008, Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН.

7. Семинар по теоретической биофизике под руководством к.ф.-м.н. С.И.

Барцева, Институт биофизики СО РАН, 6 июня 2008 г.

Публикации

Основные материалы диссертационной работы опубликованы в 13 работах, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, 2 - в рецензируемых изданиях, 1 препринт, 6 - в материалах и трудах конференций, 1 - в электронном архиве Cornell University.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения и списка литературы. Работа без библиографического списка содержит 86 страниц машинописного текста и библиографический список из 77 наименований. Работа содержит 4 таблицы, 25 рисунков.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Предложена и математически обоснована модификация метода анализа фазовых портретов динамических систем, предназначенная для исследования зависимости между величиной отношения друг к другу независимых переменных и скоростью изменения этой величины во времени.

2. Построена и с помощью предложенного метода проанализирована попу-ляционная модель взаимодействия опухолевых клеток с организмом:

• указаны способы варьирования параметров системы и воздействия на положение изображающей точки для управления динамикой опухолевого роста в припороговых состояниях системы;

• описан ряд пороговых эффектов, связанных с ростом, образованием сложных форм и метастазированием солидной опухоли в однородной ткани;

• обнаружены пороговые эффекты, возникающие при переходе опухоли через границу между тканями;

• предложена принципиальная схема модельных экспериментов для оценки воздействия эндо- и экзогенных факторов на риск развития опухолевого заболевания в припороговых состояниях организма.

3. Развита и с помощью предлагаемого метода проанализирована модель взрывной кристаллизации тонких метастабильных пленок:

• обнаружена зависимость скорости движения фронта кристаллизации от его локальной кривизны;

• обнаружены пороговые эффекты, связанные с началом и завершением процесса взрывной кристаллизации;

• выявлены характерные сценарии формообразования фронта кристаллизации.

4. С помощью метода фазовых портретов проанализирована природа специфических межатомных взаимодействий в кластерах [МозХ7У7] * (X = Б, Бе, Те; У = С1, Вг, I). обнаружено, что исследуемые взаимодействия относятся ковалентному типу; установлено, что специфический характер взаимодействий вызван возмущением системы [Мо3Х7У]3+ под действием дополнительных галогенов показано, что динамическая система, соответствующая структуре о

Мо3Х7У7] , может быть описана как приближенное к негрубому состоянию возмущение системы [Мо3Х7У]3+.

1. Ицхоки Я. С., Овчинников Н. И., Импульсные и цифровые устройства, М., 1972.

2. А.Б. Рубин, Н.Ф. Пытьева, Г.Ю. Ризниченко. Кинетика биологических процессов. Издательство Московского университета, 1987. 300 с.

3. Ризниченко Г.Ю. Лекции по математическим моделям в биологии. Москва-Ижевск, РХД, 2002, 232 с.

4. Кузнецов В.А. Динамика иммунных процессов при опухолевом росте. М.: Наука, 1992. 336 с.

5. Математическая энциклопедия. М.: Сов. энциклопедия, 1979.

6. Андронов А.А, Леонтович Е.А., Гордон И.И., Майер А.Г. Качественная теория динамических систем второго порядка. М.: Наука, 1966.

7. Н.Н. Баутин, Е.А.Леонтович. Методы и приемы качественного исследования динамических систем на плоскости. М.: Наука, 1990.

8. Романовский Ю. М., Степанова Н. В., Чернавский Д.С. Математическая биофизика.— М.: Наука, Главная редакция физико-математической литературы, 1984. — 304 с.

9. Андронов А. А., Понтрягин Л. С. Грубые системы // ДАН СССР.- 1937.-ТП4, № 5.

10. Арнольд В.И., Афраймович B.C., Ильяшенко Ю.С., Шильников Л.П. Теория бифуркаций. Москва: ВИНИТИ, том 5, 1986. С. 218.

11. И. В. И. Арнольд. Теория катастроф. М.: Наука, 1990. С. 128.

12. А.С. Исаев, Р.Г. Хлебопрос, Л.В. Недорезов и др. Популяционная динамика лесных насекомых. М.: Наука, 2001, 374 с.

13. Orme М., Chaplain М., A mathematical Model of vascular tumour growth and invasion//Mathl. Comput. Modelling. 1996. Vol. 23. № 10. P. 43-60.

14. Kendal W., The role of multiple somatic point mutations in metastatic progression//Math. Biosci. 1992. № 108. P. 81-88.

15. Chaplain M., Avascular growth, angiogenesis and vascular growth in solid tumours: The mathematical modelling of the stages of tumour development// Mathl. Comput. Modelling. 1996. Vol. 23. № 6. P. 47-87.

16. Bellomo N., Forni G., Dynamics of tumor interaction with the host immune system//Mathl. Comput. Modelling. 1994. Vol. 20. № 1. P. 107-122.V

17. Bajzer Z., Marusic M., Vuk-Pavlovic S., Conceptual frameworks for mathematical modelling of tumor growth dy-namics// Mathl. Comput. Modelling. 1996. Vol. 23. №6. P. 31-46.

18. Кузнецов B.A. Динамика иммунных процессов при опухолевом росте. М.: Наука, 1992. 336 с.

19. Марчук Г. И. Математические модели в иммунологии. М.: Наука, 1985. 239 с.

20. А.Д. Базыкин. Математическая биофизика взаимодействующих популяций. М.: Наука, 1985. 181 с.

21. Колмогоров А.Н. Избранные труды. Математика и механика. М.: Наука, 1985.-470 с.

22. Abercombie М. Contact inhibition and malignancy // Nature. 1979. No 281. P. 259-262.

23. Gleiberman A.S., Kudrjavtseva E.I., Sharovskaya Yu.Yu., Abelev G.I. Synthesis of alpha-fetoprotein in hepatocytes is co-ordinately regulated with cellcell and cell-matrix interactions // Mol. Biol. Med. 1989. No 6. P. 95-107.

24. Jongen W., Fitzgerald D., Asamoto M. Regulation of connexin 43-mediated gap junctional intercellular communica-tion by Ca2+ in mouse epidermal cells is controlled by E-cadherin // J. Cell Biol. 1991. Vol. 114, No 3. P. 545555.

25. Шаровская Ю.Ю, Гайнуллина C.M, Якушева А.А, Кордюкова JI.B, Александров В.Б, Чайлахян Л.М. Органная культура аденокарциномы толстого кишечника че-ловека как модель для изучения локальных межклеточных взаимодействий. ДАН. 2001. Т. 377, № 5, С. 709-714.

26. Шаровская Ю.Ю, Чайлахян J1.M. Локальное взаимодействие клеток и контроль клеточного роста // ДАН. 1999. Т. 366. № 1. С. 128-132.

27. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 608 с.

28. Пол У., Сильверстайн А., Купер М. и др. Иммунология. В 3-х томах. Т.З. М.: Мир, 1987-1988, 476 стр.

29. Bru A; Albertos S., Subiza J.L., Garcia-Asenjo J.L., Bru I. The Universal Dynamics of Tumor Growth // Biophysical Journal. 2003. - № 85. - P. 2948-2961.

30. Nikos V. Mantzaris, Steve Webb, Hans G. Othmer.// J. Math. Biol. 2004. Vol. 49, №2. P. 111-187

31. Thompson H., Zhu Z., Jiang W. Dietary Energy Restriction in Breast Cancer Prevention // Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. 2003. — Vol 8, № l.-P. 133-142.

32. New Fat-Cancer Study Underscores an Important Evolution (Not a Revolution) in Scientific Thinking // http://www.aicr.org/site/PageServer.

33. Gorman C. How to starve a tumor // Time. 1995. - Vol. 145, № 1. - P. 60.

34. Неговорова B.A. Влияние кормового режима на рост опухолей у экспериментальных животных // Тезисы докладов научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых физиков НКСФ-XXXV (2006). Красноярск: РИО КрасГУ, 2006. 76 с.

35. Е.В. Инжеваткин, В.А. Неговорова, А.А. Савченко, В.А. Слепков, Е.В. Слепов, В.Г. Суховольский, Р.Г. Хлебопрос. Использование пороговыхэффектов в управлении популяционной динамикой раковых клеток в организме// Проблемы управления, № 5, стр. 73-81, 2008.

36. Зельдович Я.Б., Баренблатт Г.И., Либрович В.Б., Махвиладзе Г.М. Математическая теория горения и взрыва. — М.: Наука, 1980.

37. Кестер У., Герольд У. Металлические стекла. М.: Мир, 1983.

38. Векшинский С.А. Новый метод металлографического исследования сплавов. -М.; Л.: ОГИЗ, 1944. С. 124.

39. Палатник Л.С., Косевич В.М.// Кристаллография. 1958. Т. 3. С. 709.

40. Скрипов В. П., Ковердуа В. П. Спонтанная кристаллизация переохлажденных жидкостей. М.: Наука, 1984.

41. Жарков С.М., Квеглис Л.И. // ФТТ. 2004. Т. 46, вып. 5. С. 938.

42. Шкловский В.А., Кузьменко В.М. // УФН. 1989. Т. 157. С. 311.

43. Палатник Л.С., Фукс М.Я., Косевич В.М. Механизм образования и субструктура конденсированных пленок. М.: Наука, 1972. - С. 21.

44. Шкловский В.А.// Аморфные металлические материалы. М.: Наука, 1984.-С. 82.

45. Шкловский В .А., Друинский Е.И. // ЖЭТФ. 1986. Т. 90. С. 240.

46. Коропов А. В., Шкловский В.А. // Поверхность. 1986. № 7. С. 87.

47. Коропов А. В., Шкловский В.А. // Хим. Физика. 1988. Т. 7. С. 391.

48. Р.Бёйдер. Атомы в молекулах. Квантовая теория. М.: Мир, 2001, 532 с.

49. Collard К., Hall G.G. Int. J. Quantum Chem., 12, 623 (1977).

50. Smith V.H., Price P. F., Absar I. Israel J. Chem., 16, 187 (1977).

51. Bader R.F.W., Beddall P.M. J. Chem. Phys., 56, 3320 (1972)

52. Bader R.F.W., Anderson S.G., Duke AJ. J.Am.chem. Soc., 101, 1389 (1979)

53. Bader R.F.W., Nguyen-Dang T.T., Tal Y. J. Chem. Phys., 70, 4316 (1979)

54. Bader R.F.W., Nguyen-Dang T.T., Tal Y. Rep. Prog. Phys., 44, 893 (1981)

55. A.B. Вировец*, А.Л. Гущин, П.А. Абрамов, Н.И. Алферова, М.Н. Соколов, В.П. Федин. Треугольные теллуридные комплексы, содержащие кластерный фрагмент M3(m3-Te)(m2-Te2)3.4+ (М = Mo, W): исследование спе-цифических невалентных взаимодействий

56. Smith D.M., Ibers J.A. // Coord. Chem. Rev. 2000. - 200—202. - P. 187 -205.

57. Guo G.-C., Мак T.C.W. // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1997. - P. 709 -713.

58. Müller A., Wittneben V., Krickemeyer E. et al. // Z. Anorg. Allg. Chem. -1991.-605.-S. 175- 188.

59. Ying Wang, Jie-Sheng Chen, Hong-Ming Yuan et al.// Chin. J. Chem. -2001.-19.-P. 681 -685.

60. Stevens R.A., Raymond C.C., Dorhout P.K. // Angew. Chem. Int. Ed. 1995. — 34. — P. 2509-2511.

61. Вировец A.B., Подберезская H.B: // Журн. структур, химии. 1993. - 34, № 2.— С. 150— 167.

62. Mayor-Lopez М., Weber М., Hegetschweiler К. et al. // Inorg. Chem. 1998. -37. — P. 2633-2644.

63. P. Hohenberg and W. Kohn, Phys. Rev. 136, 1964.

64. S.G. Kozlova, S.P Gabuda, V.E. Fedorov. Halogen-chalcogen interactions in Mo3X7Y7.3- Clusters (X = S, Se, Те; Y = CI, Br, I). Journal of Molecular Structure: THEOCHEM, 849, pp. 112-115, 2008.

65. G. te Velde, F.M. Bickelhaupt, S.J.A. van Gisbergen, C. Fonseca Guerra, E.J. Baerends, J.G. Snijders, T. Ziegler, Chemistry with ADF, J. Comput. Chem. 22, 931-967 (2001)

66. С Fonseca Guerra, J G Snijders, G te Velde, and E J Baerends, Theor. Chem. Acc. 99, 391 (1998)

67. Versluis, L. and Т. Ziegler, The determination of Molecular Structure by Density Functional Theory. Journal of Chemical Physics, 1988. 322: p. 88.

68. Versluis, L., The deteimination of molecular structures by the HFS method. 1989, University of Calgary.

69. Becke A.D. //Phys. Rev. A. 1988. 38. P. 3098.

70. Perdew, J.P., Density-functional approximation for the correlation energy of the inhomogeneous electron gas. Physi-cal Review B, 1986. 33(12): p. 8822.

71. F. Wells, Structural Inorganic Chemistry, Oxford University Près, USA, 1984.

72. M.J. Mayor-Lopez, J. Weber, K. Hegetschweiler, M.D. Meienberger, F. Joho, S. Leoni, R. Nesper, G.J. Reiss, W. Frank, B.A. Kolesov, V.P. Fedin and V.E. Fedorov, Inorg. Chem., 1998, 37, 2633-2644.