Математические модели системы "паразит-хозяин"

Герасимов, Андрей Николаевич

Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.18, диссертация на тему:Математические модели системы "паразит-хозяин"

доктора физико-математических наук: Герасимов, Андрей Николаевич
город: Москва
год: 2009
специальность ВАК РФ: 05.13.18

Диссертация по информатике, вычислительной технике и управлению на тему «Математические модели системы "паразит-хозяин"»

Автореферат диссертации по теме "Математические модели системы "паразит-хозяин""

На правах рукописи

ГЕРАСИМОВ Андрей Николаевич

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ СИСТЕМЫ «ПАРАЗИТ-ХОЗЯИН»

05.13.18 - Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

14.00.30 - Эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

Москва - 2009

003492367

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова

Научные консультанты:

Доктор физико-математических наук

В.Н. Разжевайкин

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

Н.И. Брико

Официальные оппоненты:

Доктор физико-математических наук Доктор физико-математических наук Доктор технических наук

В.В. Дикусар Д.О. Логофет Б.В Боев

Ведущая организация - учреждение Российской академии наук Институт системного анализа РАН

Защита диссертации состоится « ^ »„(¿уьСЦ 2010 года в /3 часов на заседании диссертационного совета Д 002.017.04 в

Учреждении Российской академии наук Вычислительный центр им. A.A. Дородницына РАН по адресу:

119333, г. Москва, ул. Вавилова, в. 40 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВЦ РАН. Автореферат разослан »'jmS/jt/J 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.017.04 д.ф.-м.н., профессор

Н.М. Новикова

Актуальность проблемы

Имитационное математическое моделирование - мощный метод исследования, который в последние годы все шире внедряется в медико-биологические исследования. Его особая важность для эпидемиологии инфекционных заболеваний связана с ограниченностью возмо; проведения прямого экспериментального исследования, а необходимостью анализа ситуации и прогнозирования в пос меняющихся условиях.

Борьба с инфекционными заболеваниями - одна из наиболее важных задач современного здравоохранения. Несмотря на постоянно расширяющийся спектр средств контроля и управления инфекционными болезнями, в том числе за счет разработки новых вакцин, инфекционные и паразитарные заболевания удерживают первое место среди причин смертности в мире, опережая заболевания сердечно-сосудистой системы и новообразования. При этом появляются новые опасные заболевания, такие, как ВИЧ-инфекция, ТОРС, птичий и свиной грипп. Ряд известных инфекционных заболеваний возвращаются в новом, более грозном обличии.

Для анализа заболеваемости, направленного на поиск групп, времен и мест риска, факторов риска, разработки противоэпидемических мероприятий и анализа их качества и эффективности используется ретроспективный эпидемиологический анализ. Это - статистическая обработка данных о показателях заболеваемости и иных связанных с ней показателей и параметров. Поэтому такие актуальные задачи, как прогнозирование результатов новых противоэпидемических мероприятий в условиях быстрых беспрецедентных изменений социально-экономических и экологических условий жизни, находятся вне пределов применимости статистического анализа.

Так, для современной России характерны следующие особенности:

1. Резкое и существенное изменение социально-экономических условий жизни, приведшее к существенному изменению условий передачи и распространения ряда инфекционных болезней.

2. Изменение демографической структуры, значительное снижение рождаемости и уменьшение удельного веса лиц младших возрастов.

3. Появление новых средств вакцинопрофилактики и изменение схем ее применения.

4. Ограниченность финансирования медицины вообще и профилактической медицины в особенности. В этих условиях особенно важно уметь точно определять экономическую эффективность планируемых противоэпидемических мероприятий.

Поэтому крайне желательно иметь возможность достаточно точно оценивать последствия, в том числе и долгосрочные, от проведения тех или иных противоэпидемических мероприятий в меняющихся условиях, для чего возможностей стандартного ретроспективного эпидемиологического анализа недостаточно.

Использование же методов математического моделирования имеет ряд преимуществ. Во-первых, анализ не ограничивается манипуляцией с показателями заболеваемости. Анализируются такие величины, как контактное число (среднее количество инфицированных лиц одним источником инфекции), величина сезонного колебания активности механизма передачи, уровень коллективного иммунитета и т. д. Эти показатели позволяют более прямым образом выйти на факторы риска. Во-вторых, использование математических моделей позволяет предсказывать результативность ранее не проводившихся мероприятий в беспрецедентно меняющихся условиях. В-третьих, использование этих методов для анализа позволяет получить теоретические результаты о системе «паразит-хозяин».

Цель исследования

Разработка и анализ набора математических моделей эпидемического процесса, расширяющих возможности ретроспективного

эпидемиологического анализа.

Задачи исследования

1. Разработка терминов и понятий, необходимых для построения математических моделей «паразит-хозяин» применительно к инфекционным болезням человека. Классификация моделей по исходным предположениям, их приложение к реальным задачам.

2. Построение и анализ модели «паразит-хозяин» для антропонозного заболевания в бесконечной популяции с учетом гетерогенности популяции хозяина по индивидуальному риску инфицирования и заразности, периодических изменений активности механизма передачи и не полной изолированности популяции.

3. Построение и анализ модели эпидемического процесса для заболеваний с контактным числом менее единицы, в конечной популяции.

4. Построение и анализ модели эпидемического процесса антропонозного заболевания без выраженного постинфекционного иммунитета в конечной популяции с учетом сезонных изменений активности механизма передачи.

5. Построение и анализ модели эпидемического процесса антропонозного заболевания с иммунитетом в конечной популяции с учетом сезонных изменений активности механизма передачи.

6. Разработка методов анализа данных о заболеваемости на предмет выявления эпидемиологических особенностей, характерных; для инфекционных заболеваний.

Научная новизна исследования

Настоящая работа посвящена исследованию системы «паразит-хозяин» в очень общей постановке, которая ранее не исследовалась.

Во-первых, популяция хозяина предполагается состоящей из лиц, имеющих разные индивидуальные заразность и риски инфицирования, что может быть связано как с их индивидуальными особенностями, так и с особенностью поведения и принадлежностью к группам риска.

Во-вторых, популяция хозяина рассматривается как не полностью изолированная, а имеющая внешний источник инфицирования. Этим внешним источником может быть, например, контакт с членами другой популяции.

В третьих, учитывается, что активность инфицирования не обязательно постоянна, а может зависеть от времени года.

Было доказано, что для стационарных условий рассматриваемая система «паразит-хозяин» имеет единственное стационарное экспоненциально устойчивое решение, являющееся глобальным аттрактором. Для достаточно малых колебаний зависимости активности передачи из внешних и внугршгопуляционных источников это справедливо и для периодических решений, однако получено, что при увеличении амплитуды колебаний периодическое решение с периодом, равным периоду колебаний констант, может потерять устойчивость и породить бифуркацию удвоения цикла. Кроме этого получено, что могут существовать и дополнительные периодические решения, например, с периодом в три раза большим периода колебаний.

флюктуациями даже при очень больших размерах популяции. Более того, получено, что для достаточно быстрых инфекций даже многомиллионные популяции недостаточны, чтобы препятствовать разрушению системы вследствие флюктуации на ноль.

Это резко отличается от ситуации, обычной для задач исследования динамики систем взаимодействующих биологических популяций, в которых даже для групп в несколько десятков особей случайные эффекты малосущественны.

На основании полученных результатов и моделей был предложен метод анализа фактических данных о заболеваемости, позволяющий определить, являются ли отдельные случаи заболевания независимыми или нет, то есть не носит ли заболеваемость некоторых особенностей, характерных для инфекционной заболеваемости.

Для анализа коротких временных рядов обычно используют автокорреляционную функцию и другие аналогичные методы, но в данном случае ее применение осложняется тем, что случайные флюктуации инфекционной заболеваемости имеют разные направления связи на разных промежутках. На коротких промежутках эта связь положительна, так как увеличение заболеваемости в данный момент времени увеличивает ожидаемое количество тех, кто от них заразится. Однако на больших промежутках эта связь отрицательна, так как увеличение заболеваемости вызывает уменьшение доли восприимчивых, что влечет дальнейшее снижение уровня заболеваемости.

Использование ряда других методов, таких, как расчет старшего показателя Ляпунова, оценка эффективной размерности системы, показателя Херста и пр., затрудняется небольшой длиной имеющихся рядов. Поэтому была предложена «упрощенная» версия анализа подобных показателей, основанная на анализе изменения размахов при группировке.

Практическая значимость работы

На основе полученных результатов о закономерности динамики системы «паразит-хозяин» предложен ряд новых методов ретроспективного эпидемиологического анализа, включая анализ независимости случаев заболевания на основе изменения размахов заболеваемости при изменении интервалов группировки.

Построенные модели хорошо воспроизводят основные закономерности фактической заболеваемости, в том числе и при изменении условий, что позволяет использовать их для решения задач оптимального планирования противоэпидемических мероприятий.

Полученные результаты представляют также интерес для развития математических методов анализа медико-биологических систем.

Некоторые результаты, полученные в ходе подготовки данной работы, используются в преподавании спецкурса «Математическое моделирование в экологии и медицине», который автор в течение более чем десяти лет ведет в МИФИ (технический университет).

Апробация результатов работы

Основные результаты работы были доложены на заседании кафедры эпидемиологии ММА им. И.М. Сеченова от 15 декабря 2008 года.

Структура диссертации

Работа изложена на 266 страницах текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы из 252 источников (отечественных - 47, зарубежных - 205). Диссертация иллюстрирована 50 рисунками и 18 таблицами.

Содержание работы

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, показана научная новизна и научно-практическая значимость работы.

В первой главе приведены некоторые имеющиеся фактические данные и теоретические воззрения по эпидемиологии инфекционных болезней, а также результаты работ по математическому моделированию системы «паразит-хозяин» и другим близким моделям взаимодействующих популяций.

Аналитический обзор показывает, что в последние десятилетия в эпидемиологии инфекционных болезней имеется существенный прогресс как в накоплении фактических данных, так и их теоретическом осмыслении. Однако наиболее часто для эпидемиологического анализа фактических данных используются методы статистического анализа, которые малопригодны в условиях постоянно и существенно меняющихся условий течения эпидемического процесса. Помимо этого имеются и работы, основанные на использовании математических моделей системы «паразит-хозяин», но для этого обычно используются крайне упрощенные модели, не соответствующие современным представлениям об эпидемическом процессе. Они не в полной мере воспроизводят фактическую заболеваемость, особенно в меняющихся условиях, и не позволяют достаточно точно оценить результат проведения противоэпидемических мероприятий.

Во второй главе приведена классификация математических моделей системы «паразит-хозяин» по переходам и состояниям, а также обсужден вопрос о применении модельных результатов для исследования фактических данных. При этом часто удобно использовать модели с небуквальным пониманием значений и смысла параметров. Так, например, дети, находящиеся на грудном вскармливании практически не участвуют в эпидемическом процессе. Поэтому можно исключить этот период, то есть

считать «рождением» момент прекращения вскармливания, что имитируется некоторым сокращением продолжительности жизни членов популяции.

При рассмотрении внутрибольничной инфекции удобно использовать стандартную модель системы «паразит-хозяин», но понимая под выпиской пациента смерть, а под госпитализацией - рождение. Это вынуждает исследовать поведение исходных имитационных моделей системы «паразит-хозяин» при широком наборе значений параметров, в том числе и формально не соответствующих их возможным значениям для инфекционных болезней людей.

В третьей главе рассмотрена детерминированная модель системы «паразит-хозяин» в бесконечно большой популяции.

В первом параграфе рассмотрена хорошо известная модель МакКормика/Кендрика;

— = а-8-1-И д!

. 01

Здесь I - доля инфицированной части популяции, Б - доля восприимчивой части популяции, у"1 - продолжительность жизни, (З'1 равна длительности инфекционного процесса от инфицирования до момента окончания выделения возбудителя во внешнюю среду (в этот промежуток времени нужно также добавить время пребывания возбудителя во внешней среде, которое в ряде случаев может быть существенным), а отношение Я=а/р равно контактному числу, то есть к какому среднему количеству людей попадает возбудитель, выделенный одним инфицированным, так, что те из них, которые были восприимчивыми, станут инфицированными.

Далее проведено сравнение получаемых в рамках этой модели результатов с фактическими данными. Получено, что имеются резкие различия между величиной предсказываемой моделью заболеваемостью и фактическими данными.

Во втором параграфе рассмотрена модель «паразит-хозяин» с учетом возрастной структуры популяции паразита и получено, что отличия модельных результатов от фактических становится еще более существенным. Во втором и третьем параграфах рассмотрено следующее усложнение модели - с различиями в индивидуальной заразности и риске инфицирования, и показано, что учет этого фактора позволяет устранить отмеченные различия между модельными результатами и фактическими данными.

Четвертый параграф посвящен обсуждению понятию контактного числа Я как количественной меры заразности возбудителя и активности механизма передачи, а также разным способам оценки его по фактическим данным.

В пятом параграфе обсуждается, что наблюдающаяся для многих инфекционных болезней зависимость заболеваемости от времени года есть следствие зависимости активности механизма передачи от времени года, и это может быть учтено в модели переходом от постоянного значения контактного числа к зависящему от времени в виде периодической функции с периодом в год. Далее проведены численные расчеты, и получено, что указанная модель дает два типа динамики - сходящихся к периодическому с периодом в один год решению и сходящемуся к периодическому с периодом в несколько лет решению:

I(q

Рис. 3.2 Пример решения, стремящегося к периодической с периодом в один

год функции

Kt)

годы

Рис. 3.3 Пример решения с периодом в 3 года

Здесь I(t) - доля инфицированной части популяции во время t.

В шестом параграфе изложены результаты численного исследования изменения характера решения при увеличении амплитуды годовых колебаний R(t). При постоянном R или R с достаточно малыми колебаниями имеется единственное устойчивое периодическое с периодом в один год решения, к которому сходятся все другие решения с 1>0. При увеличении амплитуды колебаний R это решение теряет устойчивость и происходит бифуркация удвоения цикла. Далее с увеличением амплитуды колебаний R происходит еще несколько бифуркаций удвоения цикла. Кроме этого в некотором диапазоне колебаний R существуют дополнительные устойчивые решения с периодом в три года, которые тоже претерпевают бифуркации удвоения цикла, а также могут потерять устойчивость.

В седьмом параграфе аналитически исследована устойчивость периодического решения. Доказана:

Теорема. Периодическое решение I(t),S(t) устойчиво, если

1 Т \Т

- JR(t)I(t)dt <уи неустойчиво, если ^ fWif)dt > у 1 о 1 а

Интеграл по времени может быть также переписан в виде

корреляционного соотношения:

, т _____ _

- j'gldt = R-1 + k{R,I) ■ <j(R) ■ cr(7) = R ■ I (1 + k(R,I) ■ Var(R) ■ Var(I)) T о

где черточка - знак усреднения по времени (или математического ожидания, если рассматривать функции как случайные величины), к - коэффициент корреляции, ст - среднеквадратичное отклонение, a Var - коэффициент вариации (т.е. отношение среднеквадратичного отклонения к математическому ожиданию).

Таким образом, потеря устойчивости периодического решения наступает, если произведение коэффициента корреляции между активностью механизма передачи и заболеваемостью, коэффициента вариации активности механизма передачи и коэффициента вариации заболеваемости больше 1/R.

Следовательно, для смены знака неравенства нужно выполнение двух условий:

1. Активность механизма передачи и заболеваемость должны иметь большие коэффициенты вариации.

2. Активность механизма передачи и заболеваемость должны иметь положительный (и не слишком маленький) коэффициент корреляции.

Доказана:

Теорема. Пусть R(t)=Ro+£xsin(<Dt), s«l, где время измеряется в длительностях инфекционного заболевания 1/(3. Тогда решения (в приближении малых отклонений) системы (6) имеют вид I = а, ■ sin(GT • f) + а2 ■ cos(gt • t)

S - — + Ьх • Sin(07 -t) + b2- COS(£Z7 • t)

где коэффициенты удовлетворяют системе

Щ [/-№,-1) & \

, ,_1 . 1 ,

о, =-хя,

Г'(Ко- О

я2 = -етх(а, +&[)

Пусть, например, средняя длительность инфекционного процесса - 5 дней, среднее значение К равно 7 и среднее время жизни - 70 лет. Тогда ах*е-5,8-10"*, Ь^в-4,14-Ю'3, Ь2 «г-4,24-10"4,

а2 « -е • 3,57 • 10"4,50 ® 0,143, /0 «1,68 ■ 10ц.

Таким образом, если взять амплитуду внутригодовых колебаний контактного числа К всего в один процент, то амплитуде внутригодовых колебаний I составит более 25%.

Из полученных данных следует, что для получения значительных внутригодовых колебаний доли инфицированных (а, следовательно, и заболеваемости) достаточно малых внутригодовых колебаний активности механизма передачи, то есть даже для инфекций, у которых заболеваемость в течение года меняется в 10 раз и более, сезонные надбавки активности механизма передачи могут составлять всего лишь несколько процентов.

Полученные величины амплитуды внутригодовых колебаний заболеваемости, а также соотношение между коэффициентами Ь1 и Ь2 (то есть величина «запаздывания» момента максимальной заболеваемости по отношению к моменту максимальной активности механизма передачи) существенно зависит от длительности заболевания. Это объясняет, почему в условиях одной популяции инфекции с близкими особенностями передачи возбудителя, такие, как корь, дифтерия, эпидемический паротит, коклюш и др. имеют разное время наступления максимальной заболеваемости и разную выраженность внутригодовых колебаний заболеваемости.

В восьмом параграфе приводятся примеры использования полученных соотношений для анализа фактической заболеваемости, а также результатов проведения противоэпидемических мероприятий.

Приведена

Таблица 3.8.1 Зависимость длины цикла многолетних колебаний от контактного числа II и средней длительности от инфицирования до окончания выделения возбудителя I в днях

№ 2 3 4 5 7 10

5 6,2 4,3 3,6 3,1 2,5 2

7 7,3 5,1 4,2 3,7 3 2

10 8,7 6,1 5,1 4,4 3,6 2,7

14 10,4 7,3 6 5,1 4,2 3,5

17 11,6 8,1 6,6 5,7 4,6 3,8

21 12,7 9 7,3 6,4 5,2 4,3

24 13,8 9,6 7,9 6,8 5,5 4,6

28 14,6 10,4 8,4 7,2 6 5,1

31 15,3 11 8,9 7,8 6,3 5,3

35 16,6 11,6 9,6 8,1 6,7 5,7

Необходимую для анализа длительность инфекционного периода можно брать из следующей таблицы:

Таблица 3.8.2 Длительность минимального (мин), среднего (сред) и максимального (макс) стерильного и заразного периодов в днях для некоторых инфекционных болезней

Нозологическая форма Длительность (в днях) промежутка

от заражения до начала выделения возбудителя от начала выделения возбудителя до окончания

мин сред макс мин сред макс

Вирусный гепатит А 2 16 38 34 44 58

Корь 8 9 28 7 7 14

Коклюш 2 5 16 27 40 46

Дифтерия 1 2 5 15 20 45

Краснуха 7 7 8 12 21 27

Ветряная оспа 6 10 21 9 14 16

Эпидемический паротит 9 15 24 7 9 11

На основании изложенных моделей, а также фактических данных о заболеваемости корью в г. Москве и эффективности вакцинопрофилактики рассчитана динамика изменения возрастной структуры восприимчивых к кори жителей Москвы:

Возрастная стуктура доли восприимчивых для кори в г. Москве

Рис. 3.8 Зависимость доли восприимчивых к кори от возраста в Москве за разные годы

В девятом параграфе сформулирована обобщенная гетерогенная модель системы «паразит-хозяин» для не полностью изолированной популяции:

MbM = e(/)xf (х> ^ 0 f ,)/>(£, £ f ^ + „ (X,y,t)V(t) - /»(*,

5' M

8s{x^t] = -а(Ои(х, л 0 ff«(£ f, f. <¡4 dQ - xs{x, y, t)V(t) + rQ- s(x, y,t))

dt м

Здесь ieX = [0,inJ - индивидуальная восприимчивость, = -

индивидуальная заразность, V - интенсивность инфицирования из источников вне популяции. Считается, что независимо от характера демографической динамики пропорции распределения особей на множестве M = XxY остаются постоянными и определяются некоторой вероятностной мерой P(x,y,dxdy). Доли восприимчивых s и инфицированных /' являются мерами, абсолютно непрерывными относительно Р с функциями распределения, задаваемыми динамикой распространения инфекции. s(A, 0 = Js(x, у, t)P(x, у, dx dy),

i(A, 0 = ji'O, y,t)P(x,y,dxdy).

Здесь А с Л/ - измеримое множество.

С учетом содержательного смысла констант считается, что Р>у. Показано, что решения данной системы при продолжении по времени в положительную сторону не выходят из области «физичных» значений 0<5(х,д>)<1, 0</(х,>')<1, 0<s(x,y)+i(x,y)<l, и что в этом случае , 0 ~ ^С^, >>2 = 0| ^ 1-5-С^, Д', .0> - .0)1 * е"'" < е"1" И при (-»сои

/ равномерно экспоненциально стремится к непрерывной по х функции. Поэтому при рассмотрении поведения системы на больших промежутках времени можно сократить размерность пространства параметров распределения, считая, что /(х,у) и s(x, у) s не зависят от у, и перейти к системе

^^-^a{t)xS(x,t)J(I) + xS{x,t)V{t)-pi{x,t),

81 (15)

^^ = -a{t)xS{x,t)J(I)-xS(x,t)V(t) + y{\-S(x,t)), St

где 1(х,1) = 1(х,у,1) и = 0 - доли инфицированных и восприимчивых, которые с учетом изложенного выше являются непрерывными функциями, а

есть линейный ограниченный функционал от 1. Так как в системе (15) активность механизма передачи а и функционал J встречаются только в виде произведения, то для определенности и без потери общности будем требовать выполнение условия У(1)=1. Будем рассматривать систему (15) как обыкновенное дифференциальное уравнение в пространстве С(Х) = С(Х)хС(Х) вектор-функций (1,8)=((7(-),5()) с ограниченной нормой

||(1>8)|| = тах^ир 11(х) |, эир 1||.

1л=ЛГ «ЛГ 1

Приведенные выше для случая двух параметров рассуждения позволяют сделать вывод об инвариантности относительно системы (15) при возрастании времени треугольника Г0 = {0 < /(х), 0 < 5,(х), 1{х) + 5(л) <1} с: С(^). Как видно, отсюда следует неограниченная продолжаемость вперед по времени решений этой системы с начальными условиями из этого треугольника.

В десятом параграфе доказано, что у системы (15) существует выпуклое компактное инвариантное подмножество?; с Т0.

Из этого следует, что у системы (15) при периодическом с периодом Т Я^) существует периодическое с периодом Т решение, так как множество 7], удовлетворяет всем условиям теорем о неподвижных точках непрерывных автоморфизмов в банаховых пространствах, иостается только в качестве такого автоморфизма выбрать отображение монодромии (т.е. отображение начальных условий за один период). Неподвижная точка этого отображения является начальной точкой периодического решения системы (15).

Доказано также, что при постоянном Я система (15) имеет единственное стационарное решение, являющееся глобальным аттрактором в множестве Г0 = {0 < 1(х), 0 2 8(х), 1(х) + Б(х) < 1} с С(Х).

В одиннадцатом параграфе доказана

Теорема. В случае периодических с периодом Т коэффициентов a(t), и V(i), мало отличающихся от постоянных, доставляющих системе (15) экспоненциально устойчивое стационарное решение, система (15) имеет периодическое с тем же периодом экспоненциально устойчивое решение.

Доказано также, что для достаточно малых периодических колебаний коэффициентов а и V периодическое решение, существование и единственность которого доказана выше, является не только локальным, но и глобальным аттрактором.

Теорема. В автономном случае решения системы (15) с начальными условиями 0<5(х,0)<1, 0</(х,0)<1, 0< 5(х,0)+/(х,0)<1 стремятся к стационарному.

Теорема. Для достаточно малых периодических колебаний с периодом Т коэффициентов а и V любое решение (15) с начальными условиями 0<I(x),0<S(x),I(x)+S(x)<l стремятся к одному и тому же периодическому решению с периодом Т.

В двенадцатом параграфе обсуждается, что переход от гомогенной модели к гетерогенной не привел к качественному изменению динамики поведения системы, но значительно изменил предсказываемые ею уровни заболеваемости и доли восприимчивых, сняв отмеченное выше грубое противоречие между модельными результатами и фактическими данными.

В качестве примера существенности влияния учета гетерогенности по на качественные характеристики поведения системы рассчитаны бифуркационные диаграммы.

Взят случай заболевания с продолжительностью нахождения в инфицированном состоянии в 7 дней, средней продолжительностью жизни в 70 лет, средним контактным числом в 10, постоянным внешним притоком У=0,00001 (при котором внешний занос дает примерно 2% заболеваемости) и

синусоидальными колебаниями а с периодом в один год. В качестве параметра взят отношение амплитуды а к ее среднему значению.

Для рассчитанной динамики определено отношение числа инфицированных за эпидемический год к максимально возможному их среднему числу, равному в данном случае 1/70 части популяции. В качестве начала эпидемического года для случая периодического решения с периодом год берется время наступления минимальной заболеваемости, для случаев решения с периодом в несколько лет - время минимальной средней за эти годы заболеваемости.

В качестве второго примера рассмотрена модель с теми же параметрами, но с равномерным распределением по индивидуальной восприимчивости х на отрезке [0,хгаах] и индивидуальной заразностью, не зависящей от восприимчивости.

В результате имеем:

Рис. 3.12.1 Бифуркации гомогенной системы в зависимости от амплитуды

а(0-

Рис. 3.12.2 Бифуркации гетерогенной системы в зависимости от амплитуды а(/).

Видно, что общий характер решений не изменился. Несколько увеличилась критическое значение амплитуды колебаний а(г), при котором дополнительное решение с периодом, кратным трем, теряет устойчивость, и уменьшились величины амплитуды колебаний a(t), при которых у основного решения происходят повторные бифуркации. Видно также, что введение гетерогенности снижает средний уровень многолетней заболеваемости. В большинстве случаев оценка базового показателя R без учета гетерогенности приводит к его неточной оценке, что, в частности, не дает правильно рассчитать эффективность вакцинопрофилактики, требуемую для элиминации возбудителя.

Четвертая глава посвящена исследованию стохастической модели системы «паразит-хозяин». Случайность появляется из-за того, что в

рассмотренных выше моделях учитывается конечность популяций паразита и хозяина.

В математическом моделировании динамики биологических сообществ стохастические эффекты учитываются редко. Причина этого в том, что в рассматриваемых системах вызванные случайными флюктуациями отклонения от детерминированного решения быстро уменьшаются и на качественную или количественную динамику заметного влияния не оказывают и поведение даже небольших популяций в сотни особей очень близко к бесконечной детерминированной модели. Для небольших популяций считаются более существенными не стохастические, а чисто биологические аспекты, связанные с близкородственным скрещиванием и генетическим оскудением популяции.

Рассматриваемая же система «паразит/хозяин» отличается тем, что взаимодействующие популяции имеют совершенно разные временные масштабы изменения состояния. Для популяции хозяина изменение коллективного иммунного статуса популяции связано с обновлением популяции и имеет характерный масштаб в длительность жизни членов популяции. Для второго компонента характерное время - длительность смены хозяина в цепочках последовательных инфицирований, то есть от нескольких дней. Такое различие характерных времен на несколько порядков приводит к значительному накоплению флюктуаций и значительно большей стохастичности этой системы по сравнению с большинством биологических систем.

Вначале рассмотрен случай, когда численность популяции хозяина столь велика, что может считаться бесконечной, а количество инфицированных конечно. Это, в частности, может быть в двух случаях: Среднее количество инфицируемых от одного инфицированного Я равно 1. Например, рассмотрение динамики заболеваемости некоторым клоном (штаммом,...), составляющим малую долю общей популяции возбудителя, но имеющей с ней перекрестный иммунитет. В этом случае коллективный

иммунный статус регулируется общей заболеваемостью, а динамика количества инфицированных этим клоном - случайное блуждание, не регулируемое обратной связью через иммунитет.

К < 1, но существует внешний источник инфицируемых.

Второй случай бесконечной популяции с конечным заносом и отсутствием существенного влияния постинфекционного иммунитета на эпидемический процесс соответствует большой популяции и «заносной» инфекции, т.е. инфекционным заболеваниям, основной резервуар для которых находится вне рассматриваемой большой по численности популяции, в которую попадает небольшое количество «первичных» зараженных от внешнего источника и которые в свою очередь могут заражать некоторое количество «вторичных» членов внутри популяции, но без развития массивного инфицирования значительной части популяции, приводящей к выработке заметного коллективного иммунного статуса. Так как в этом случае количество «первичных» и «вторичных» случаев много меньше численности популяции и эта популяция большая, то можно пренебречь ее конечностью и фактом выработки иммунитета у малой части популяции. Ко второму случаю относятся также случаи, когда основной резервуар - группа риска небольшой численности, а рассматривается распространение заболевания вне этой группы риска.

В первом параграфе выведено уравнение динамики для рассмотренных случаев:

а а

Здесь р^) - частота эпидемических процессов с количеством инфицированных к в момент времени г.

Более удобный вид система приобретает, если от вероятностей перейти к моментам. Положим = • рк, тогда

В правой части присутствуют члены степени ш+1, однако для любого т после раскрытия скобок и приведения подобных члены высшей степени взаимоуничтожаются и получается сумма членов степени ш и ниже. Таким образом имеем более удобную для анализа треугольную систему обыкновенных дифференциальных уравнений. В частности, для первых моментов имеем:

лс

Таким образом, для первого случая при И со средним по времени, равным единице, даже при У=0 моменты начиная со второго неограниченно возрастают со временем.

Если И. постоянно и меньше единицы, то во втором случае стационарное состояние можно найти из рекуррентных соотношений

[я

1А+1 = к71

Во втором параграфе для случая со средним по времени от Я, равным единице, и отсутствии внешнего заноса исследована вероятность обнуления. В классическом случае постоянного 11=1 это хорошо исследованный случай случайного блуждания. Для него при начальном условии р¡(0)=1 вероятность

элиминации к времени I (т.е. р0(1:)) равна , откуда при начальном

условии рп(0)=1 из-за независимости для рассматриваемого случая процессов, «растущих» из разных начальных индивидов

( i Y Po(t)= i—-—

Доказана лемма относительно решения уравнения

Лемма. Решения этого уравнения имеют вид q(t) = \+(p(t)-y/(t), где <p(t) = ехр(—/7 Ji?(r) -Ыт), a y/(t) = ^с + /?'jR(z)ç>(r)dr j . Доказана:

Теорема. Для решений системы (1) с начальным условием pi(0)=l при V=0 и R(t) - непрерывной периодической функции со средним по периоду Т,

равным 1, существует Ь>0, такое, что Ра inT) -1 - -———.

1 + bnJ

В процессе доказательства получены также формулы для вычисления: р0(0 = 1--г"-. гДе <г>(') = ехрНЗрго-)-1Л-).

ç(t) + p\R(.T)<p(T)dr о

В третьем параграфе доказаны теоремы:

Теорема. Пусть R и V непрерывные неотрицательные периодические функции с одинаковым периодом Т, причем среднее от R меньше 1, а V не равно тождественно нулю. Тогда

1. Для любого начального значения Si(0) решение задается формулой

ф(0 = P-\(\-R(r))dT

2. Существует единственное периодическое решение 5^(0.

3. Это решение устойчиво. Более того, для данных R, V и t существуют такие положительные а и Ь, что для любого tj и любого другого решения Si(t)

(t + t, ) — Sl(t + )| <¡S,(0-^(Î)! • «• е-*

Теорема. Пусть Яи V непрерывные неотрицательные периодические функции с одинаковым периодом Т, причем среднее от Я меньше 1. Тогда

1. Существует единственное периодическое решение рк (О рассматриваемой системы

2. Для любого начального значения распределения из пространства быстро убывающих функций рк(0) решение системы сходится к этому периодическому сильно в метрике I2.

Полученные условия сходимости для распределений - слабее, чем для моментов. Показано, что усилить их до равномерной оценки (т.е. что для любого £ существует Т такое что для любого начального распределения и времени Р-Т разница между вероятностями у распределения и предельного распределения меньше е) нельзя.

В четвертом параграфе для случая постоянных 11<1 и V исследована форма стационарного распределения, существование и устойчивость которой была доказана выше.

Из полученных выше соотношений легко получить, что при Я—>0 распределение количества инфицированных стремится к распределению Пуассона.

В качестве меры отличия распределения от распределения Пуассона

взята Р(Рк>Чк) ~ „ I—:- , где qk - вероятность равенства к для

'Як

распределения Пуассона с тем же математическим ожиданием. Заметим, что, строго говоря, данная величина не является мерой в смысле, принятой при определении метрических пространств, так как не является симметричной. Рассчитана:

Таблица 4.4.1. Отличие р фактического стационарного распределения от Пуассоновского в зависимости от контактного числа Я и интенсивности внешнего притока V

V* V \ 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 0,95 0,97 0,99

0,01 5,9'Ю"4 2,5'10'3 6,3 "10'3 0,017 0,082 0,2 0,39 1,3

0,03 1,8'10'3 7,7'10'3 0,02 0,054 0,29 0,71 1,19 1,39

ОД 6,8'10"3 0,029 0,076 0,21 0,95 1,26 1,12 0,92

0,3 0,023 0,098 0,25 0,57 0,83 0,79 0,83 0,9

1 0,053 0,17 0,30 0,44 0,65 0,75 0,81 0,89

3 0,043 0,14 0,26 0,41 0,64 0,74 0,80 0,88

10 0,042 0,14 0,25 0,40 0,64 0,74 0,79 0,88

30 0,042 0,14 0,25 0,40 0,63 0,74 0,79 0,88

100 0,042 0,14 0,25 0,40 0,63 0,74 0,79 0,88

Для шобого К при увеличении V разница между фактическим и теоретическим распределениями приближается к зависящей от Я константе. Это объясняется тем, что фактическое распределение при увеличении V (по центральной предельной теореме) стремится к нормальному распределению с математическим ожиданием, равным 81=\7(1-11) и дисперсией, равной

— • —-— + Д+12 , а Пуассоново распределение при увеличении 2 1 — 72 (1 — 72)

математического ожидания стремится к нормальному с тем же математическим ожиданием, но дисперсией равной средней, т.е. У/(1-Я). Таким образом, предел различия - различие между двумя нормальными распределениями с одинаковым математическим ожиданием и разными дисперсиями.

Для решения стандартной для эпидемиологии задачи определения достоверности различия заболеваемости рассчитана следующая таблице, в которой приведены минимальные значения п, при которых ро + — + рп превосходят 0,05 (верхняя строка) и 0,95 (нижняя строка):

Таблица 4.4.3. Минимальные значения п для вероятностей 0,05 (верхняя строка) и 0,95 (нижняя строка) в зависимости от контактного числа Я и интенсивности внешнего притока V

V \ ОД 0,3 0,5 0,7 0,9 0,95 0,97 0,99

0,01 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0

0,03 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 1 1 2 4 12

од 0 0 0 0 0 0 0 0

1 1 1 2 6 12 20 58

0,3 0 0 0 0 0 0 0 0

2 2 3 5 14 28 46 137

1 0 0 0 0 0 1 1 5

3 4 6 10 30 60 101 299

3 1 1 1 2 8 16 27 81

7 9 12 21 63 126 210 630

10 6 7 11 18 54 109 181 542

17 22 31 52 157 324 523 1570

30 24 31 43 72 216 432 719 2159

44 56 79 132 395 790 1318 3961

100 93 120 168 255 842 1676 2797 8356

130 167 234 355 1169 2333 3872 11646

В следующей таблице приведены значения р0. Они имеют прозрачную практически важную интерпретацию: это доля времени, в течение которого в популяции нет ни одного инфицированного.

Таблица 4.4.4. Величина ро в зависимости ог контактного числа Я и интенсивности внешнего притока V

\R V \ 0,1 0,3 0,5 0,7 0,9 0,95 0,97 0,99

0,01 0,9895 0,9882 0,9862 0,9829 0,9747 0,969 0,9645 0,9545

0,03 0,9689 0,965 0,9593 0,9497 0,9261 0,9097 0,8965 0,8697

0,1 0,9 0,8879 0,8705 0,842 0,7742 0,7291 0,6956 0,628

0,3 0,7290 0,7 0,6598 0,5969 0,4641 0,3877 0,3374 0,2477

1 0,3487 0,3045 0,25 0,1791 0,0774 0,0427 0,0268 0,0095

3 0,0424 0,0283 0,0156 0,0574 4,6'10'4 7,810° 2Т0"5 8,7'Ю-'

10 2,7'10'5 6,9'Ш"6 9,5Т0"7 3,4'10"8 7,710'и 2Т0"14 2'10"lù 63'Ю"21

30 1,910"14 3,210"16 8,7'10'ю з^ю* 4,610"34 7,610^

В пятом параграфе продолжен анализ задачи определения достоверности различий заболеваемости для инфекций с R<1 в случае, когда R и V зависит от времени года. Получены выражения:

[+1 I к <+i ^

5,(0= jmOexpi-fijl-mwJ l-exp(-/?Jl-R(h)dO

I h / \ '

1+1 I jf 1+1

ДО = P ¡{Щ) + (1 + Д(О)-ЗД))ехp(-2/? Jl- Л(Г2)Л2Н Д1 -exp(-2y9 |l - R{t,)dt{)J P J(Kft)+(1 - Rit,))-+ 3(1 + *(0) ■ D(/,))exp(-3//}l _ R(t2)dt2)dt,

M0=-

l-exp(-3/î Jl-ВДА,)

где Б - дисперсия количества инфицированных, а Цз - третий центральный момент.

Например, если взять [3=20 (что соответствует длительности инфекционного процесса около 2 недель), постоянное Я и V = 1 + 0,5зт(2;гО, то получим следующие решения:

Математическое ожидание количества инфицированных при синусоидальном V со средним 1 и амплитудой 1/2

-Н=0,8 И=0,9

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

I, ГОД

Рис. 4.4.1 Зависимость математического ожидания количества инфицированных от времени при постоянном И. и V = 1 + 0,5.?т(2,т0 для (3=20.

Дисперсия количества инфицированных при синусоидальном V со средним 1 и амплитудой 1/2

100 ■«•■-

-К=0,5

0,0 0.1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

I, ГОД

Рис. 4.4.2 Зависимость дисперсии количества инфицированных от времени при постоянном Яи V = 1 + 0,5$т(2я-г) для (3=20.

Третий центральный момент количества инфицированных при синусоидальном V со средним 1 и амплитудой 1/2

100

-13=0,5 "(3=0,8 (3=0,9

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 Ьгод

Рис. 4.4.3 Зависимость третьего центрального момента количества инфицированных от времени при постоянном Я и V = 1 + 0,5 $т{2м) для (3=20.

Четвертый центральный момент количества инфицированных при синусоидальном V со средним 1 и амплитудой 1/2

100000 ___■-■-._______

10000 1000 100 10

- [3=0,5

- Я=0,8 •13=0,9

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

^ГОД

Рис. 4.4.4 Зависимость четвертого центрального момента количества инфицированных от времени при постоянном Я и V = 1 + 0,5чт(2^) для Р=20.

Таким образом, одномоментное количество инфицированных распределено сильно некомпактно и асимметрично, из-за чего сходимость к нормальному распределению будет только при очень больших значениях внешних заносов V.

Еще больше разброс увеличится в том случае, если взять Я не постоянным, а пропорциональным V, то есть считать, что от времени года одинаково зависит активность передачи как в популяцию из внешних источников, так и внутри популяции.

Математическое ожидание количества инфицированных при синусоидальном V со средним 1 и амплитудой 1/2 и И, пропорциональным V

-среднее К=0,5

---среднее 1^=0,8

- - - ■ среднее ^0,9

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

иод

Рис. 4.4.5 Зависимость математического ожидания количества инфицированных от времени при V = 1 + 0,5ят(2я-/) и Я, пропорциональном V, для р=20.

Дисперсия количества инфицированных при синусоидальном V со средним 1 и амплитудой 1/2 и И, пропорциональным V

, ' ■ »

ё У' * У Ч N * Ч 4

У \ \ ^

—-среднее К=0,5

---среднее Р!=0,8

- - - • среднее Р-0,9 |

0,0 0,1 02 0,3 0,4 0,3 0,6 0,7 0,8 0,9 I год

Рис. 4.4.6 Зависимость дисперсии количества инфицированных от времени при V = 1 + 0,58ш(2;г/) и II, пропорциональном V, для [3=20.

Третий центральный момент количества инфицированных при синусоидальном V со средним 1 и амплитудой 1/2 и Я, пропорциональным V

Рис. 4.4.7 Зависимость третьего центрального момента количества инфицированных от времени при V = 1 + 0,5вш(2я0 и II, пропорциональном V, для (3=20

Четвертый центральный момент количества инфицированных при синусоидальном Veo средним 1 и амплитудой 1/2 и R, пропорциональным V

1000000000

100000000

юоооооо

юооооо

юоооо

юооо

— среднее R=0,5

— среднее R=0,8 ■ ■ среднее R=0,9

1000

100

0,0 0,1 0,2 0.3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0.9 t,rofl

Рис. 4.4.8 Зависимость третьего центрального момента количества инфицированных от времени при V = 1 + 0,58т(2/гО и Я, пропорциональном V, для (3=20.

В шестом параграфе рассмотрена задача определения достоверности различий заболеваемости с учетом того, что не все случаи инфицирования регистрируются.

В седьмом параграфе приводится пример использования полученных результатов для анализа заболеваемости малярией и брюшным тифом в городе Москве.

В восьмом параграфе рассмотрен расчета достоверности различий заболеваемости для случая, когда регистрируется лишь небольшая доля случаев инфицирования. Приведен пример расчетов для заболеваемости

В девятом параграфе предложен алгоритм кратковременного прогнозирования заболеваемости. Его точность и границы применимости обсуждаются в десятом и одиннадцатом параграфе.

В двенадцатом параграфе рассмотрена модель инфекции без иммунитета в конечной популяции численности N. Для нее динамика вероятностного распределения задается как

ВГА,

УкК -I ¿-Л .(*-1)-----Р-Я-к~— -Л( 0 +

& \ N ) ' #

+ р-(к+1)-л+1(/)-/?-Ьл(0

Данная конечная система имеет ненулевое невозвратное состояние. Поэтому для анализа формы стационарного распределения добавим возврат из нулевого состояния с малой вероятностью и перейдем к системе

Для данной системы рассмотрим «обрезанное» распределение, получающееся в пределе при уменьшении е, если невозвратное нулевое состояние отбрасывать, а оставшиеся вероятности нахождения в других состояниях - нормировать. Доказана:

Теорема. Для постоянного И. при N-»00 «обрезанное» распределение рк стремится к нормальному в том смысле, что для любого е>0 существует М такое, что для любого №-М и любого числа х вероятности событий Р(|<х) для фактического и соответствующего нормального распределения отличаются не более чем на е.

Для предельного распределения вычислены также значения моментов.

ТТ Г АТ К

Пусть (У = Л! - Л/ • . Тогда и имеет смысл разницы между К

математическим ожиданием и модой. Тогда

Я Я ^ N (Д-1)2 Я-1 АИ

Для больших N и я —— и 5, + , А»-+——у и коэффициент

^ Я-1 1 Я Я-1 Я (Я-1)1

вариации порядка -Ш-) то есть отличается от аналогичного коэффициента Я — 1

для случая заносной инфекции без вторичных случаев в . Для

центрального третьего момента имеем Иъ ~~

'И 2Л — + 2и2

Л + и-Б1ш

VЛ У

Итак, при больших N распределение нормально, и вероятности можно вычислить по полученным выше аналитическим формулам для мат. ожидания и дисперсии. При малых же N. распределение при которых явно ненормально, вероятности легко получить по рекуррентным формулам. Кроме формы «обрезанного» распределения интересно также длительность его существования до элиминации. Так как динамика перехода в

невозвратное нулевое состояние описывается уравнением = р-р^), то

величина р^)"1 имеет смысл характерного времени существования системы до ее элиминации, измеряемого в длительностях перехода инфекции от хозяина к хозяину. Рассчитанная величина р[ приведена в нижеследующей таблице:

Таблица 4.12.1. Величины р[ «обрезанного» распределения в зависимости от контактного числа Я и численности группы N.

N \ 2 3 5 7 10

5 0,233 0,128 0,0437 0,0178 6'10"3

10 0,0777 0,0185 1,13'10"3 1,15" 10'4 7,98-10"6

20 0,0147 3,82'10"4 5,12-10"7 3,12-10"9 9,324 О"12

50 8,18 "Ю-5 1,52'Ю"" 2,36 -10"17 3,27-10"23 7,93 4 О"30

100 7,81' 10* 9,11" Ю"1* 8,9-10"" 1,06-10"46 3,93 -Ю"60

200 4,62 -10'" 2,26' 10'" 8,87-Ю"70 7,81' 10У4 6,8-10"121

500 5,06'Ю-42 1,9' 10"и 4,87-10"'75 1,73-10""5 1,96-10"^

Из таблицы видно, что группы уже в несколько десятков членов имеют весьма длительное характерное время до самопроизвольной элиминации.

В следующей таблице приведем величины доверительных границы для двусторонних оценок при нескольких доверительных вероятностях. Так как

нас интересует близость этих величин у фактического и нормального распределения, то для большей сопоставимости сгладим кусочно-непрерывную функцию распределения дискретной фактической случайной величины линейным сплайном, а значения будем представлять в единицах X (то есть отклонения от математического ожидания, деленные на среднеквадратичное отклонение).

Таблица 5.12.2. Доверительные границы распределения при Я=5 в зависимости от численности группы N и вероятности р

нижние верхние

0,95 0,99 0,999 0,95 0,99 0,999

5 -2,846 -3,259 -3,351 0,94 1,001 1,015

10 -2,652 -3,57 -4,621 1,319 1,441 1,469

20 -2,448 -3,255 -4,343 1,484 1,88 2,029

50 -2,272 -3,011 -3,935 1,637 2,127 2,554

100 -2,171 -2,894 -3,752 1,747 2,247 .2,8

200 -2,115 -2,796 -3,622 1,806 2,348 2,948

500 -2,057 -2,72 -3,502 1,863 2,43 3,075

В тринадцатом параграфе рассмотрен случай инфекции без иммунитета в конечной популяции при периодическом Щг). Для «обрезанной» системы доказана теорема о существовании, единственности и экспоненциальной устойчивости периодического решения с периодом в один год, к которому стремятся все решения. Приведены таблицы моментов и доверительных границ.

В параграфе четырнадцать изложенные результаты использованы для анализа заболеваемости венерическими болезнями.

В пятнадцатом параграфе выведена система, задающая динамику для конечной стохастической модели для основного случая - инфекции с иммунитетом:

1 Л „ ,„ п-1 п . п + 1 + И. тч

Здесь Р(п(1),1(ф - плотность распределения процессов с количеством восприимчивых п и инфицированных I в популяции численностью N.

В шестнадцатом параграфе рассмотрена динамика малых случайных флюктуаций для системы, когда численность N - большое, но не бесконечно большое число.

С точностью до малых следующего порядка малости динамика случайных флюктуаций описывается системой

= а(0§(1у + а(1)1( г)* + т ф - р]+ф, 7, г)+$ (5,7,О

^ = -а (05(0/ - в(0/(0* ■- - п - Ф, Л О+7? № л 0

где т]°к - независимые нормально распределенные случайные величины с нулевыми математическими ожиданиями и дисперсиями, равными соответственно Д(^°) = (а(05(0/(0+^(0И(/))/ЛГ, 0(п1) = Р 7(0/N и

= а (5,7) - решение детерминированной системы.

Систему (37) можно также записать в виде

Л (А „к т л(А . ( ц'(£7,0+»Й(£7.0

0+^(5,7, о

При этом система = | представляет из себя уравнение в

вариациях для изученной выше детерминированной системы, и ее решения были исследованы ранее.

Изучим теперь распределение случайных флюктуаций детерминированного решения. Если решение детерминированной системы (5(0,7(0) неустойчиво, то его вариации растут, следовательно, предположение о малости случайных флюктуаций через некоторое время

перестанет быть справедливым. Поэтому решение системы имеет смысл изучать только для устойчивого детерминированного решения .

В семнадцатом параграфе доказано, что решения системы (37) с начальными условиями ,К0)=0, $(0)=0 для любого 1>0 распределены нормально с нулевым математическим ожиданием.

Далее доказана:

Теорема. В приведенных предположениях для решения системы (37) с при 1:-И-°о М(])-»0, М(з)-»0, а распределение СМ^ООХ1)^ Для *=пТ при 1->+оо стремится к пределу, не зависящему от начального значения.

В восемнадцатом параграфе обсуждается еще одна частая для эпидемиологии задача - как по имеющейся динамике заболеваемости определить, является ли болезнь инфекционной или нет. Для этого предложено анализировать величину нарастания размахов заболеваемости при увеличении временного интервала суммирования показателей.

В результате анализа данных о смертности в городе Москве было получено, что для некоторых причин смерти от сердечно-сосудистой патологии в городе Москве динамика смертности имеет некоторые черты, характерные для инфекционных заболеваний.

Выводы

1. Разработан набор терминов и понятий, необходимых для построения математических моделей «паразит-хозяин» применительно к инфекционным болезням человека с учетом гетерогенности членов популяции хозяина по индивидуальному риску инфицирования и заразности.

2. Построена и проанализирована модель «паразит-хозяин» для антропонозного заболевания в бесконечной популяции с учетом гетерогенности популяции хозяина по индивидуальному риску инфицирования и заразности, периодических изменений активности механизма передачи и не полной изолированности популяции. Для нее доказано, что для достаточно малых периодических с периодом в один год

колебаний активности механизма передачи и интенсивности внешнего притока существует единственное периодическое с периодом в год экспоненциально устойчивое решение, являющееся глобальным аттрактором. Получены критерии потери устойчивости периодического решения. Показано, что для достаточно больших амплитуд колебаний могут существовать другие устойчивые решения с периодом в несколько лет. При этом могут быть как решения, получающиеся из основного решения бифуркациями удвоения цикла, так и иные, например, с периодом в три года.

3. Построена и проанализирована модель эпидемического процесса для заболеваний с контактным числом не более единицы в конечной популяции. Для случая конечного количества инфицированных в бесконечно большой популяции получены выражения для динамики вероятностей и динамики моментов, значения моментов предельного распределения, а также вероятности обнуления процесса.

4. Построена и проанализирована модель эпидемического процесса антропонозного заболевания без выраженного постинфекционного иммунитета в конечной популяции в периодических условиях. Получены оценки величин вероятностей и моментов.

5. Построена и проанализирована модель эпидемического процесса антропонозного заболевания с иммунитетом в конечной популяции с учетом сезонных изменений активности механизма передачи. Получены уравнения динамики малых случайных флюктуаций. В линейном приближении получены выражения для предельного распределения.

6. Предложен новый метод анализа данных о заболеваемости на предмет выявления эпидемиологических особенностей, характерных для инфекционных заболеваний.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

Журналы из перечня «ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора наук» ВАК России (по состоянию на апрель 2008 года) по специальности «математика» отмечены звездочкой, по специальности «медицина» - двумя звездочками.

1. Герасимов А.Н. О результатах математического моделирования эпидемического процесса с точки зрения эпидемиологии // Сб. работ Бакинского медицинского института. Баку, 1990г., Зс.

2. Герасимов А.Н. Математическое моделирование сезонности и многолетней цикличности // Сб. работ Бакинского медицинского института. Баку, 1990г., Зс.

3.** Беляков В.Д., Герасимов А.Н., Кравцов Ю.В. Состояние и перспективы математического моделирования в эпидемиологии // ЖМЭИ, 1990г, N 6, С. 109-113.

(Личное участие диссертанта - 1/3).

4.** Беляков В.Д., Кравцов Ю.В., Герасимов А.Н. Математическая модель эпидемического процесса антропонозной инфекции при стабильных и однородных факторах // ЖМЭИ, 1991г, N 3, С. 29-32.

(Личное участие диссертанта - 1/3).

5.** Беляков В.Д., Герасимов А.Н., Кравцов Ю.В. Структура популяций возбудителей и механизмы развития эпидемического процесса // ЖМЭИ, 1993г, N 1, 6с.

(Личное участие диссертанта - 1/3).

6.** Беляков В.Д. Кравцов Ю.В., Герасимов А.Н. Математическое моделирование динамики эпидемического процесса при изменении заразности возбудителя инфекционных болезней // ЖМЭИ, 1993г. N 3, С. 39-43.

(Личное участие диссертанта - 1/3).

7.** Ряпис Л.А., Вострова Е.И., Герасимов А.Н. и др. Изменчивость популяции "Pseudomonas aerudinosa" в фазе паразитизма на "Tetrachimena pyriformis" // ЖМЭИ, 1993г, N 5, С. 32-35.

(Личное участие диссертанта - построение и анализ математической модели).

8. Бражников А.Ю., Герасимов А.Н. Сравнительное исследование определяющих динамику заболеваемости факторов методом имитационного математического моделирования // Сб. "Проблемы инфектологии Тульской области", 1997,№2-3,2с.

(Личное участие диссертанта - 1/2).

9. Герасимов А.Н., Бражников А.Ю. Имитационное математическое моделирование динамики инфекционной заболеваемости конечной популяции // Научная сессия МИФИ-98- М.:МИФИ, 1998, С. 18-22. (Личное участие диссертанта - 1/2).

10. Герасимов А.Н. Математическое моделирование в биологии и медицине // Методические указания.-М.:МИФИ, 1998.40с.

11.** Бражников А.Ю., Герасимов А.Н. Опыт применения корреляционного анализа для изучения синхронности колебаний уровня инфекционной заболеваемости на отдельных территориях // ЖМЭИ, 1999г, N 4, С. 1822.

(Личное участие диссертанта - 1/2).

12.** Герасимов А.Н., Архипенко Ал.Ю. Влияние изменений в демографической структуре населения на заболеваемость антропонозными инфекциями // Вестник РАМН, 2001;(1):44-6, Зс. (Личное участие диссертанта - 1/2).

13.* Разжевайкин В.Н., Шпитонков М.И., Герасимов А.Н. Применение метода корреляционной адаптометрии в медико-биологических задачах // Исследование операций, ВЦ РАН им. А.А.Дородницына, М., 2002, 5с.

(Личное участие диссертанта - 1/3).

14.** Герасимов А.Н. О синхронности многолетней динамики заболеваемости // Вестник РАМН, 2004;(7), С. 44-46.

15.** Брико Н. И., Отвагин С. А., Герасимов А.Н. Математическое моделирование с целью прогнозирования заболеваемости корью // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - N 2, С. 15-19. (Личное участие диссертанта - 1/3).

16.* Герасимов А.Н., Разжевайкин В.Н. Устойчивость стационарных решений в модели распространения эпидемии, структурированной по восприимчивости // Труды Института системного анализа РАН. - 2006, Том 25(1), С. 276-284.

(Личное участие диссертанта - 1/2).

17. Герасимов А.Н., Шпитонков М.И. Исследование сердечного ритма больных с разными патологиями методами нелинейной динамики // Труды Института системного анализа РАН. - 2006, Том 25(1), С. 304308.

(Личное участие диссертанта - 1/2).

18. Разжевайкин В.Н.. Шпитонков М.И., Герасимов А.Н., Карасева М.В. Использование корреляционной адаптометрии для оценки эффективности лечения на примере заместительной гормональной терапии // Исследование операций, ВЦ РАН им. А.А. Дородницына, М., 2006, С. 44-50.

(Личное участие диссертанта - 1/4).

19. Герасимов А.Н. Медицинская статистика (учебное пособие) // Москва, «Медицинское информационное агентство», 2007 г. 475с.

20.* Герасимов А.Н., Шпитонков М.И. Заболеваемость гриппом и ее связь со смертностью населения // Труды Института системного анализа РАН. - 2007, Том 31(1), С. 372-378.

(Личное участие диссертанта - 1/2).

21.* Герасимов А.Н., Разжевайкии В.Н. Учет неоднородности популяции при исследовании распространения инфекции // Труды Института системного анализа РАН. - 2007, Том 31(1), С. 116-121.

(Личное участие диссертанта - 1/2).

22.* Герасимов А.Н., Шпитонков М.И. Сравнительный анализ автокорреляционной функции и размаха для некоторых эпидемиологических задач // Труды Института системного анализа РАН. - 2008, Том 32(1), С. 290-294.

(Личное участие диссертанта - 1/2).

23.* Герасимов А.Н., Разжевайкии В.Н. Динамика эпидемического процесса в гетерогенной не полностью изолированной популяции с учетом сезонных колебаний активности механизма передачи // Журнал вычислительной математики и математической физики. 2008. Том 48, №8, С. 1488-1499.

(Личное участие диссертанта - 1/2).

24.** Полибин Р.В., Миндлина А.Я., Мачуленко H.H. Герасимов А.Н. Эпидемиологическая эффективность и экономическая целесообразность иммунопрофилактики гепатита А // Эпидемиология и инфекционные болезни 2009. Том 1, С.14-18.

(Личное участие диссертанта - 1/4).

Подписано в печать: 20.01.2010

Заказ № 3230 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление автор диссертации — доктора физико-математических наук Герасимов, Андрей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

1. Актуальность исследования.

2. Научная новизна.

3. Цель настоящей работы.

4. Задачи настоящей работы.

Глава 1.Современное состояние исследований системы «паразитхозяин» методами имитационного математического моделирования

1.1 Эпидемиология инфекционных болезней - основание для построения моделей «паразит-хозяин».

1.2 Модели других медико-биологических систем, близких к системе «паразит-хозяин».

1.2.1 Модели инфекционного процесса.

1.2.2 Модели динамики численности популяций.

1.2.3 Модели математической генетики.

1.3 Модели системы «паразит-хозяин».

1.3.1 История вопроса.

1.3.2 Классификация моделей.

Глава 2. Общие подходы к имитационному моделированию эпидемического процесса.

2.1 Область применимости имитационных математических моделей и исходные предположения.

2.2 Определение достоверности различия заболеваемости.

2.3 Классификация моделей эпидемического процесса антропонозных инфекций по состояниям и переходам.

Глава 3.Детерминированные модели.

3.1 Простейшие гомогенные модели для бесконечной популяции в стационарных условиях.

3.2 Стационарные решения в гетерогенной популяции.

3.3 Влияние разных видов гетерогенности популяции хозяина на динамику заболеваемости.

3.4 Применение к количественному определению заразности.

3.5 Динамика в периодических условия.

3.6 Изменение динамики заболеваемости в периодических условиях от амплитуды колебаний активности механизма передачи. Результаты численного анализа.

3.7 Изменение динамики заболеваемости в периодических условиях от амплитуды колебаний активности механизма передачи. Аналитические результаты.

3.8 Применение к анализу фактической заболеваемости.

3.9 Модель гетерогенной не полностью изолированной популяции

3.10 Существование периодических решений в гетерогенной 140 модели

3.11 Устойчивость и единственность периодических решений в гетерогенной модели.

3.12 Численные результаты и обсуждение.

Глава 4. Стохастическая модель.

4.1 Модель SIoo. Случай конечного количества инфицированных и бесконечно большого числа восприимчивых.

4.2 Случай среднего значения контактного числа, равного единице. Характерное время обнуления количества инфицированных.

4.3 Динамика распределения количества инфицированных при R< и внешнем притоке.

4.4 Случай R<1. Форма предельного распределения и доверительные границы к показателям заболеваемости при 175 постоянных условиях.

4.5 Случай R<1. Расчет достоверности различий годовых показателей заболеваемости.

4.6 Расчет достоверности различий заболеваемости с учетом того, что не все случаи инфицирования регистрируются.

4.7 Использование полученных распределений для анализа годовой заболеваемости "заносными инфекциями" на примере 195 малярии и брюшного тифа.

4.8 Использование доверительных границ для частично регистрируемых инфекций.

4.9 Определение скорости изменения заболеваемости по помесячным данным и ее доверительных границ.

4.10 Прогнозирование заболеваемости заносной инфекцией: схема анализа.

4.11 Прогнозирование заболеваемости заносной инфекцией: анализ изменения коллективного иммунного статуса.

4.12 Случай отсутствия иммунитета в конечной популяции -модель SIN. Уравнения динамики. Предельное распределение в стационарных условиях.

4.13 Распределение количества инфицированных в периодических условиях.

4.14 Анализ динамики заболеваемости венерическими болезнями

4.15 Вывод уравнения динамики плотности распределения для стохастической модели SIR.

4.16 Большая популяция - динамика малых случайных флюктуаций.

4.17 Предельное распределение малых случайных флюктуаций в периодических условиях.

4.18 Определение инфекционного характера заболеваемости по ее размахам.

Введение 2009 год, диссертация по информатике, вычислительной технике и управлению, Герасимов, Андрей Николаевич

Имитационное математическое моделирование - мощный метод исследования, который в последние годы все шире внедряется в медико-биологические исследования. Его особая важность для эпидемиологии инфекционных заболеваний связана с ограниченностью возможности проведения прямого экспериментального исследования, а также необходимостью анализа ситуации и прогнозирования в постоянно меняющихся условиях.

Борьба с инфекционными заболеваниями - одна из наиболее важных задач современного здравоохранения. Несмотря на постоянно расширяющийся спектр средств контроля и управления инфекционными болезнями, в том числе за счет разработки новых вакцин, инфекционные и паразитарные заболевания удерживают первое место среди причин смертности в мире, опережая заболевания сердечно-сосудистой системы и новообразования. При этом появляются новые опасные заболевания, такие, как ВИЧ-инфекция. Ряд известных инфекционных заболеваний возвращаются в новом, более грозном обличии.

Так, для современной России характерны следующие особенности:

2. Изменение демографической структуры, значительное снижение рождаемости и снижение удельной доли младших возрастов.

3. Появление новых средств вакцинопрофилактики и изменение схем ее применения.

4. Изменение возрастной структуры заболеваемости инфекциями, для которых во второй половине двадцатого века была начата массовая вакцинопрофилактика. В период до начала применения вакцинопрофилактики против данной болезни к старшему школьному возрасту у большинства жителей был выработан естественный иммунитет против так называемых детских инфекций, так как практически все в той или иной форме этими болезнями уже переболевали. Проведение вакцинации части детей не только уменьшает общую заболеваемость, но и сдвигает ее на старшие возраста, в которых болезнь проходит в более тяжелой форме.

5. Ограниченность финансирования медицины вообще и профилактической медицины в особенности. В этих условиях особенно важно уметь точно определять экономическую эффективность планируемых противоэпидемических мероприятий.

Использование же методов математического моделирования имеет ряд преимуществ. Во-первых, анализ не ограничивается манипуляцией с показателями заболеваемости. Анализируются такие величины, как индекс контагиозности (среднее количество лиц к которым попадает возбудитель выделенный одним инфицированным, так, что это вызывает инфицирование восприимчивых), величина сезонного колебания активности механизма передачи, величина коллективного иммунного статуса и т. д. Эти показатели позволяют более прямым образом выйти на факторы риска. Во-вторых, использование математических моделей позволяет предсказывать результативность ранее не проводившихся мероприятий в беспрецедентно меняющихся условиях. В-третьих, использование этих методов для анализа позволяет получить теоретические результаты о системе «паразит-хозяин». Так, в данной работе были получены результаты, объясняющие, почему среди антропонозные инфекции с длительностью заболевания менее недели и напряженным пожизненным иммунитетом не могут в течении длительного времени постоянно циркулировать в популяциях.

2. Научная новизна

Простые имитационные модели системы «паразит-хозяин» были разработаны и проанализированы в середине двадцатого века, однако полученные в их рамках результаты оказались далекими от фактически наблюдаемых закономерностей эпидемического процесса.

В ходе накопления фактических данных, использования новых инструментальных методов и развития теории эпидемического процесса была создана необходимая научная база для построения реалистичных имитационных моделей. В значительной степени прогресс в области математического моделирования эпидемического процесса связан с проблемой распространения ВИЧ. В ходе таких исследований были построены достаточно реалистичные модели, учитывающие выраженную структуру групп риска ля ВИЧ-инфекции. Однако до настоящего момента большинство исследователей или стараются построить и проанализировать модель, описывающую эпидемический процесс конкретной инфекции в конкретных условиях, или исследуют общие закономерности достаточно простых моделей системы «паразит-хозяин». При этом из работ по исследованию моделей других систем взаимодействующих популяций известно, что некоторые, казалось бы, второстепенные модификации модели могут приводить к качественному изменению поведения модельной динамической системы.

В настоящей работе исследуется поведение системы «паразит-хозяин» в весьма общей постановке, которая ранее не рассматривалась. Во-первых, популяция хозяина предполагается состоящей из индивидов разного индивидуального риска инфицирования и разной заразности, во-вторых, популяция не обязательно полностью изолирована, и возможно инфицирование от внешнего источника (например, временно приезжающих членов других популяций), в третьих, и активность инфицирования внутри популяции, и активность инфицирования от внешних источников - не постоянна, а периодическая с периодом в один год.

Было доказано, что для стационарных условий рассматриваемая система «паразит-хозяин» имеет единственное стационарное экспоненциально устойчивое решение, являющееся глобальным аттрактором. Для достаточно малых колебаний то же справедливо и для периодических решений, однако получено, что при увеличении амплитуды колебаний периодическое решение с периодом, равным периоду колебаний констант, может потерять устойчивость и породить бифуркацию удвоения цикла. Кроме этого, могут существовать и дополнительные решения, например, с периодом, в три раза большим периода колебаний.

Кроме этого была рассмотрена стохастическая система «паразит-хозяин», учитывающая конечность популяции, с учетом возможной периодичности условий и внешнего притока. Для нее получены аналитические результаты и оценки параметров для получающихся распределений по заболеваемости и количеству инфицированных. При этом получено, что рассматриваемая система обладает выраженными случайными флюктуациями даже при очень больших размерах популяции. Более того, получено, что для достаточно быстрых инфекций даже многомиллионные популяции недостаточны, чтобы препятствовать разрушению системы вследствие флюктуации на ноль.

Это резко отличается от ситуации, обычной для задач исследования динамики, в которых даже для групп в несколько десятков особей случайные эффекты малосущественны.

На основании полученных результатов и моделей был предложен еще один метод анализа фактических данных о заболеваемости, позволяющий определить, являются ли отдельные случаи заболевания независимыми или нет, то есть не носит ли заболеваемость некоторых особенностей, характерных для инфекционной заболеваемости.

3. Цель настоящей работы

Разработка и анализ набора математических моделей эпидемического процесса, расширяющих возможности ретроспективного эпидемиологического анализа.

4. Задачи настоящей работы

3. Построение и анализ модели эпидемического процесса для заболеваний с контактным числом не более единицы в конечной популяции.

6. Разработка методов анализа данных о заболеваемости на предмет выявления эпидемиологических особенностей, характерных для инфекционных заболеваний.

Заключение диссертация на тему "Математические модели системы "паразит-хозяин""

Выводы

1. Определены термины и понятия, необходимые для построения ряда математических моделей системы «паразит-хозяин».

2. Для модели системы «паразит-хозяин» в бесконечной системе, гетерогенной по индивидуальному риску инфицирования и заразности членов популяции хозяина и внешним притоком, доказано существование периодического решения в периодических решениях и то, что для достаточно малых колебаний это решение единственно, экспоненциально устойчиво и является глобальным аттрактором. Выведен критерий устойчивости периодического решения, найдено, что для достаточно больших периодических колебаний условий могут появляться дополнительные решения.

3. Для случая конечного количества инфицированных в бесконечно большой популяции в периодически изменяющихся условиях, что соответствует контактному числу со средним по периоду, равному единице для замкнутой популяции, или среднему контактному числу менее единицы при внешнем притоке инфицированных, получены уравнения динамики распределений и моментов. Для первого случая получена вероятность элиминации процесса, получены оценки характерного времени сосуществования разных клональных линий. Для второго случая получено существование предельных распределений, исследована их форма и моменты. На основании этого проанализировано, как определять достоверность различия заболеваемости в случае заболевания с контактным числом менее единицы и заносами возбудителя из внешних источников.

4. Построена и проанализирована модель системы «паразит-хозяин» в конечной популяции для инфекции без специфического постинфекционного иммунитета. Исследована применимость этой модели для анализа эпидемического процесса в малых обновляемых закрытых коллективах.

5. Построена модель конечной системы «паразит-хозяин» с внешним притоком в периодических условиях. Выведены уравнения динамики, получено предельное распределение для малых случайных флюктуаций и выведены критерии того, что они остаются малыми. Получены значения доверительных границ к заболеваемости.

6. Предложен новый метод анализа фактических данных о заболеваемости на пример проверки гипотезы о независимости отдельных случаев заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование системы «паразит-хозяин» представляет интерес как с точки зрения математики, так как ее динамику описывает достаточно сложная нелинейная распределенная система, так и с точки зрения эпидемиологии, так как методы имитационного математического моделирования могут помочь пониманию закономерностей эпидемического процесса инфекционных заболеваний и прогнозировать эффективность противоэпидемических мероприятий.

В работе построен и проанализирован ряд моделей, значительно более сложных, чем в большинстве современных работ по этой теме, и учитывающих специфику реального эпидемического процесса. Получены аналитические и численные результаты относительно качественного и количественного поведения исследуемой системы, таких, как экспоненциальная устойчивость стационарного решения и то, что оно является глобальным аттрактором. Для системы в периодически меняющихся условиях получена потеря устойчивости и бифуркация основного решения, а также возникновение дополнительных решений. Для моделей системы конечной численности получены оценки параметров и времени до обнуления

На основании полученных закономерностей предложен ряд методик, расширяющих анализы традиционного ретроспективного эпидемиологического анализа.

Практическая значимость

На основе полученных результатов о закономерности динамики системы «паразит-хозяин» предложен ряд новых методов ретроспективного эпидемиологического анализа.

Полученные результаты имеют также интерес для развития математических методов анализа медико-биологических систем.

Библиография Герасимов, Андрей Николаевич, диссертация по теме Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

1. Беляков В.Д., Герасимов А.Н., Кравцов Ю.В. Структура популяций возбудителей и механизмы развития эпидемического процесса // ЖМЭИ. 1993. № 1,6с.

2. Беляков В.Д., Герасимов А.Н., Кравцов Ю.В. Состояние и перспективы математического моделирования в эпидемиологии // ЖМЭИ. 1990. № 6, С.109-113

3. Беляков В.Д., Кравцов Ю.В., Герасимов А.Н. Математическая модель эпидемического процесса антропонозной инфекции при стабильных и однородных факторах // ЖМЭИ. 1991. № 3, С. 29-32

4. Боев Б. , Георгиев П., Ранчов Г., Романова И. Математическая модель прогнозирования заболевания СПИДом среди гетеросексуального населения Болгарии // Журн. Эпидемиол., микробиол. и инфекц. бол. (Болгария). 1992. №4. С. 36-45.

5. Брико Н. И., Отвагин С. А., Герасимов А.Н. Математическое моделирование с целью прогнозирования заболеваемости корью // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. № 2. С. 15-19

6. Ганусов В. В., Брильков А. В., Печуркин Н. С. Популяционная динамика бактериальных плазмид // Матем. моделирование. 2001. Т. 13. № 1. С. 7798.

7. Герасимов А.Н. Математическое моделирование в биологии и медицине. Методические указания. М., МИФИ, 1998. 40С.

8. Герасимов А.Н. Математическое моделирование сезонности и многолетней цикличности // Сб. работ Бакинского медицинского института. Баку. 1990. Зс.

9. Герасимов А.Н. Медицинская статистика (учебное пособие) // М., Медицинское информационное агентство, 2007

10. Герасимов А.Н. О результатах математического моделирования эпидемического процесса с точки зрения эпидемиологии // Сб. работ Бакинского медицинского института. Баку. 1990. Зс.

11. Герасимов А.Н. О синхронности многолетней динамики заболеваемости // Вестник РАМН, 2004. № 7. С. 53-55

12. Герасимов А.Н., Разжевайкин В.Н. Устойчивость стационарных решений в модели распространения эпидемии, структурированной по восприимчивости // Труды Института системного анализа РАН. 2006. Т. 25. № 1. С. 276-284

13. Герасимов А.Н., Архипенко Ал.Ю. Влияние изменений в демографической структуре населения на заболеваемость антропонозными инфекциями // Вестник РАМН. 2001. № 1. С. 44-46

14. Герасимов А.Н., Бражников А.Ю. Имитационное математическое моделирование динамики инфекционной заболеваемости конечной популяции // Научная сессия МИФИ-98. М., МИФИ, 1998. С. 18-22

15. Герасимов А.Н., Шпитонков М.И. Заболеваемость гриппом и ее связь со смертностью населения // Труды Института системного анализа РАН.2007. Т. 31. № 1.С. 372-378

16. Демидова O.A., Разжевайкин В.Н. Моделирование эпидемического процесса в популяции, структурированной по факторам риска. // Матем. моделирование. 1977. Т. 9. № 9. С. 27-42

17. Ефремова С.С. Исследование устойчивости равновесного возрастного распределения в случае плотностно-зависимых рождаемости и смертности // Моделирование динамики популяций. Межвузовский сборник научных трудов. Горький, 1989. С. 17-25

18. Захарьянцева О.В., Крутько В.Н., Черкасский Б.Л. Система имитационных моделей эпидемического процесса на основе социально-экологической концепции // ЖМЭИ. 1994. № 3. С. 44-49 Като Т. Теория возмущений линейных операторов. М. Мир. 1972

19. Клементьев A.A., Ступин А.Б. Математическая модель распространения одного вида инфекционного заболевания. // Математические модели в иммунологии и медицине. М., Мир. 1986. С. 237-242

20. Логофет Д. О. Три источника и три составные части формализма популяции с дискретной стадийной и возрастной структурами // Матем. моделирование. 2002. Т. 14. № 12. С. 11-22.

21. Марри Дж. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии: лекции о моделях. М., Мир. 1983

22. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. М., Наука, 3-е изд., 1991.

23. Мельниченко О. А. , Романюха А. А. Модель эпидемиологии туберкулеза. Анализ данных и оценка параметров // Матем. моделирование. 2008. Т. 20. № 8. С. 107-128.

24. Нахушев А.М. Уравнения математической биологии. М., Высшая школа. 1995

25. Перминов В. Д. , Саранча Д. А. Об одном подходе к решению задач популяционной экологии // Матем. моделирование. 2003. Т. 15. № 11. С. 121-128.

26. Перминов В. Д. ,Корнилина М. А. Индивидуум-ориентированная модель распространения эпидемии в городских условиях // Матем. моделирование. 2007. Т. 19. № 5. С. 116-127.

27. Покровский В.И. Инфекционные болезни и эпидемиология. М., Гэотар, Медицина. 2002

28. Полибин Р.В., Миндлина А.Я., Мачуленко H.H. Герасимов А.Н. Эпидемиологическая эффективность и экономическая целесообразность иммунопрофилактики гепатита А // Эпидемиология и инфекционные болезни 2009. Том 1. С. 14-18

29. Разжевайкин В.Н. О финитной устойчивости для уравнения неоднородной диффузии с нелинейным источником (к моделированию пространственной динамики популяции) // Моделирование динамикипопуляций. Межвузовский сборник научных трудов. Горький, 1989. С. 70-83

30. Рихтмайер Р. Принципы современной математической физики. Том 1. М., Мир. 1982

31. Ряпис Л.А., Вострова Е.И., Герасимов А.Н. и др. Изменчивость популяции "Pseudomonas aerudinosa" в фазе паразитизма на "Tetrachimena pyriformis" // ЖМЭИ. 1993. N 5, С. 32-35

32. Татанов Ж.С. О математическом моделировании и ЭВМ в эпидемиологии. // Вопросы инфекционной патологии, Алма-Ата, 1990. С. 70-73

33. Фаворова Л.А., Шатров И.И. О рациональных основах сотрудничества эпидемиологов и математиков // ЖМЭИ. 1977. №10. С. 24-29

34. Agiza H.N., Ahmed Е. On modeling epidemics Including latency, incubation and variable susceptibility // Physica A: Statistical Mechanics and its Applications. 1998. Vol. 253. № 1-4. P. 347-352.

35. Ahmed E., Hegazi A.S., Elgazzar A.S. An epidemic model on small-world networks and ring vaccination // International Journal of Modern Physics C. 2002. Vol. 13. P. 189-198.

36. Aiello O.E., Haas Y.J., daSilva M.A.A., Caliri A. Solution of deterministic-stochastic epidemic models by dynamical Monte Carlo method // Physica A: Statistical Mechanics and its Applications. 2000. Vol. 282. № 3-4. P. 546-558.

37. Andersson H, Britton T. Stochastic epidemics in dynamic populations: quasi-stationarity and extinction // Journal of Mathematical Biology. 2000. Vol. 41. № 6. P. 559-580.

38. Anderson R.M., May R.M. Infectious disease of humans and control. Oxford University Press. Oxford . 1991.

39. Anderson R.M., May R.M. Regulation and stability of host-parasite population interactions // J. Anim. Ecol. 1978. Vol. 47. P. 219-247.

40. Aparicio J.P., Capurro A.F., Castillo-Chaves C. Markers of Disease Evolution: The Case of Tuberculosis // Journal of Theoretical Biology. 2002. Vol. 215. № 2. P. 227-237.

41. Arrigoni F., Pugliese A. Limits of a multi-patch SIS epidemic model // Journal of Mathematical Biology. 2002. Vol. 45. № 5. P. 419-440.

42. Bailey N.T.J. Introduction to the modeling of venereal disease // J. Math. Biol. 1979. Vol. 8. P. 301-322.

43. Bailey N.T.J. A simple stochastic epidemic // Biometrika . 1950. Vol. 37. P. 139-202.

44. Ball F.G., Lyne O.D. Optimal vaccination policies for stochasric epidemics among a population of households // Math. Biosci. 2002. Vol. 177-178. P. 333354.

45. Ball F.G., Mollison D., Scalia-Tomba G. Epidemics in populations with two levels of mixing // Ann. Appl. Prob. 1997. Vol. 7. P. 46-89.

46. Ball F.G. Stochastic and deterministic models for SIS epidemics among a population partitioned into households // Math. Biosc. 1999. Vol. 156. P. 4167.

47. Ball F.G., O'Neill P.D. The distribution of general final state random variables for stochastic epidemic models // J. Appl. Prob. 1999. Vol. 36. P. 473-491.

48. Barbour A.D., Heesterbeek J.A.P., Luchsinger C.J. Thresholds and initial growth rates in a model of parasitic infection // Ann. of Appl. Prob. 1996. Vol. 6. №4. P. 1045-1074.

49. Beretta E., Solimano F., Takeuchi Y. Negative criteria for the existence of periodic solutions in a class of delay-differential equations // Nonlinear Analysis. 2002. Vol. 50. № 7. P. 941-966.

50. Beretta E., Takeuchi Y. Global stability of an SIR epidemic model with time delays // J. Math. Biol. 1995. Vol. 33. P. 250-260.

51. Beretta E., Hara T., Ma W., Takeuchi Y. Global asymptotic stability of an SIR epidemic model with distributed time delay // Nonlinear Analysis. 2001. Vol. 47. №6. P. 4107-4115.

52. Beretta E., Takeuchi Y. Convergence results in SIR epidemic models with varying population sizes // Nonlinear Analysis. 1997. Vol. 28. № 12. P. 19091921.

53. Bernstein C., Auger P., Poggiale J.-C. Predator migration decisions, the ideal free distribution and prey-predator dynamics // Am.Nat. 1998. Vol. 153. P. 267-281.

54. Billings L., Spears W.M., Schwartz I.B. A unified prediction of computer virus spread in connected networks // Physics Letters A. 2002. Vol. 297. № 3-4. P. 261-266.

55. Bolker B.M., Grenfell B.T. Space, persistence and dynamics of measles epidemics // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 1995. Vol. 349. P. 309-320.

56. Boots M. A general host-pathogen model with free-living infective stages and differing rates of uptake of the infective stages by infected and susceptible hosts // Population Ecology. 1999. Vol. 41. № 2. P. 189-194.

57. Boots M., Haraguchi Y. The evolution of costly resistance in host-parasite systems // Am. Nat. 1999. Vol. 153. P. 359-370.

58. Boots M., Sasaki A. Small worlds and the evolution of virulence ¡Infection occurs locally and at a distance // Proc.R.Soc. Lond.B. 1999. Vol. 266. P. 1933-1938.

59. Busenberg S., Iannelli M., Thieme H. Global behavior of an age-structured epidemic model // SIAM J. Math. Anal. 1991. Vol. 22. № 4. P. 1065-1080.

60. Caley P., Ramsey D. Estimating disease transmission in wildlife, with emphasis on leptospirosis and bovine tuberculosis in possums, and effects of fertility control // Journal of Applied Ecology. 2001. Vol. 38. № 6. P. 13621370.

61. Castillo-Chavez C., Huang W., Jia L. Competitive exclusion in gonorrhea models and other sexually transmitted disease // SIAM J. Appl. Math. 1996. Vol. 56. № 2. P. 494-508.

62. Castillo-Chavez C., Hethcote H.W., Andreasen V., Levin S.A., Liu W.M. Epidemiological models with age structure, proportionate mixing and cross-immunity // J. Math. Biol. 1989. Vol. 27. P. 233-258.

63. Cha Y., Iannelli M., Milner E. Existence and unigueness of epidemic states for the age-structured SIR epidemic model // Mathematical Biosciences. 1998. Vol. 150. P. 177-190.

64. Charles S., Morand S., Chasse J.L., Auger P. Host Patch Selection Induced by Parasitism: Basic Reproduction Ratio R0 and Optimal Virulence // Theoretical Population Biology. 2002. Vol. 62. № 2. P. 97-109.

65. Chattopadhyay J., Arino O. A predator-prey model with disease in the prey // Nonlinear Analysis. 1999. Vol. 36. P. 747-766.

66. Chattopadhyay J., Sarkar R.R., Ghosal G. Removal of infected prey prevent limit cycle oscillations in an infected prey-predator system-a mathematical study // Ecological Modelling. 2002. Vol. 156. 2-3. P. 113-121.

67. Chattopadhyay J., Pal S. Viral infection on phytoplankton-zooplankton system-a mathematical model // Ecological Modelling. 2002. Vol. 151. № 1. P. 15-28.

68. Chattopadhyay J., Mukhopadhyay A., Roy P.K. Effect of viral infection on the generalized Gause model of predator-prey system // Journal of Biological Systems. 2003. Vol. 11. № 1. P. 19-26.

69. Chick S.E., Koopman J.S., Soorapanth S., Brown M.E. Infection transmission system models for microbial risk assessment // The Science of the Total Environment. 2001. Vol. 274. № 1-3. P. 197-207.

70. Chick S.E., Adams A., Koopman J.S. Analysis and simulation of a stochastic, discrete-individual model of STD transmission with partnership concurrency // Math Biosci. 2000. Vol. 166. № 1. P. 45-68.

71. Clancy D. Optimal intervention for epidemic models with general infection and removal rate functions // Journal of Mathematical Biology. 1999. Vol. 39. № 4. P. 309-331.

72. Clancy D., O'Neill P.D., Pollett P.K. Approximations for the Long-Term Behavior of an Open-Population Epidemic Model // Methodology and Computing in Applied Probability. 2001. Vol. 3. № 1. P. 75-95.

73. Commenges D. Multi-state Models in Epidemiology // Lifetime Data Analysis. 1999. Vol. 5. № 4. P. 315-327.

74. Cooke K.L., van den Driessche P. Analysis of an SEIRS epidemic model with two delays // Journal of Mathematical Biology. 1996. Vol. 35. № 2. P. 240260.

75. Davies C.M., Webster J.P., Woolhouse M.E.J. Trade-offs in the evolution of virulence in an indirectly transmitted macroparasite // Proc. R. Soc. Lond. B . 2001. Vol. 268. P. 251-257.

76. Dawes J.H.P., Gog J.R. The onset of oscillatory dynamics in models of multiple disease strains // Journal of Mathematical Biology. 2002. Vol. 45. № 6. P. 471-510.

77. Day N.E., Angelis D.D., Gilks W.R. Bayesian conditional-independence modeling of the AIDS epidemic in England and Wales // Physica D: Nonlinear Phenomena. 1999. Vol. 133. № 1-4. p. 145-151.

78. Day T. The Evolution of Virulence in Vector-Borne and Directly Transmitted Parasites // Theoretical Population Biology. 2002. Vol. 62. № 2. P. 199-213.

79. Day T. Parasite transmission modes and the evolution of virulence // Evolution .2001. Vol. 55. P. 2389-2400.

80. Derrick W.R., van den Driessche P. A disease transmission model in a non-constant population // J. Math. Biol. 1993. Vol. 31. P. 495-512.

81. Deuffic-Burban S., Poynard T., Valleron A.-J Quantification of fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C using a Markov model // Journal of Viral Hepatitis. 2002. Vol. 9. № 2. P. 114-122.

82. Diekmann O. Limiting behaviour in an epidemic model // Nonlinear Analysis, Theory, Methods and Applications. 1997. Vol. 5. № 1. P. 459-470.

83. Diekmann O., Heestbeek J.A.P. Mathematical Epidemiology of Infectious Diseases. Wiley. Chichester. 2000.

84. Duncan C.J., Duncan S.R., Scott S. Oscillatory dynamics of small-pox and the impact of vaccination // Journal of Theoretical Biology. 1996. Vol. 183. P. 447-454.

85. Duncan C.J., Duncan S.R., Scott S. Modelling the dynamics of scarlet fever epidemics in the 19th century // European Journal of Epidemiology. 2000. Vol. 16. №7. P. 619-626.

86. Earn D.J.D., Rohani P., Bolker B.M., Grenfell B.T. A simple model for complex dynamical transitions in epidemics // Science . 2000. Vol. 287. P. 667-670.

87. Earn D.J.D., Rohani P., Grenfell B.T. Persistence, chaos and synchrony in ecology and epidemiology // R. Soc. London B . 1998. Vol. 265. P. 7-10.

88. Ebert D., Weisser W.W. Optimal killing for obligate killers:The evolution oflife histories and virulence in semelparous parasites // Proc.R.Soc.Lond B. 1997. Vol. 264. P. 985-991.

89. El-Doma M. Analysis of an age-dependent SIS epidemic model with vertical transmission and proportionate mixing assumption // Mathematical and Computer Modelling. 1999. Vol. 29. P. 31-43.

90. El-Gohary A., Bukhari F.A. Optimal stabilization of steady-states of the genital herpes epidemic during infinite and finite time intervals // Applied Mathematics and Computation. 2003. Vol. 137. № 1. p. 33-47.

91. Etienne R.S., Nagelkerke C.J. Non-equilibria in Small Metapopulations: Comparing the Deterministic Levins Model with its Stochastic Counterpart // Journal of Theoretical Biology. 2002. Vol. 219. № 4. P. 463-478.

92. Feng Z., Velasco-Hernandez J.X. Competitive exclusion in a vector-host model for the dengue fever // Journal of Mathematical Biology. 1997. Vol. 35. № 5. P. 523-544.

93. Fierro R. Large-sample analysis for a stochastic epidemic model and its parameter estimators // Journal of Mathematical Biology. 1996. Vol. 34. № 8. P. 843-856.

94. Filipe J.A.N. Hybrid closure-approximation to epidemic models // Physica A: Statistical Mechanics and its Applications. 1999. Vol. 266. № 1-4. P. 238-241.

95. Fitzgibbon W.E., Parrott M.E., Webb G.F. Diffusion epidemic models with incubation and crissross dynamics // Mathematical Biosciences. 1995. Vol. 128. P. 131-155.

96. Frydman H. Semi-parametric estimation in a three-state duration-dependent Markov model from interval-censored observations with application to AIDS // Biometrics. 1995. Vol. 51. P. 502-511.

97. Gandon S., Jansen V.A.A., van Baalen M. . Host life-history and the evolution of parasite virulence // Evolution .2001. Vol. 55. P. 1056-1062.

98. Gao L.Q., Mena-Lorca J., Hethcote H.W. Four SEI endemic models with periodicity and separatrices // Math. Biosci. 1995. Vol. 128. P. 157-184.

99. Garuz R., Torrea J.L., Arnal J.M., Forcen T., Trinxet C., Anton F., Antonanzas F. Vaccination against hepatitis B virus in Spain: a cost-effectiveness analysis //Vaccine. 1997. Vol. 15. № 15. P. 1652-1660.

100. Gentleman R.C., Lawless J.F., Lindsey J.C., Yan P. Multi-state Markov models for analysing incomplete disease history data with illustrations for HIV disease//Stat Med. 1994. Vol. 13. P. 805-821.

101. Ghosh A.K., Chattopadhyay J., Tapaswi P.K. Immunity boosted by low level of exposure to infection in an SIRS model // Ecological Modelling. 1996. Vol. 87. № 1-3. P. 227-233.

102. Gibson G.J., Renshaw E. Likelihood estimation for stochastic compartmental models using Markov chain methods // Statistics and Computing. 2001. Vol. 11. №4. P. 347-358.

103. Gibson G.J., Gilligan C., Kleczkowski A. Predicting variability in biological control of a plant-pathogen system using stochastic models // Proc. Roy. Soc. B . 1999. Vol. 266. P. 1743-1753.

104. Gibson G.J. Markov chain Monte Carlo methods for fitting spatio-temporal stochastic models in plant epidemiology // Appl. Stat. . 1998. Vol. 46. P. 215233.

105. Gielen J.L.W. A stochastic model for epidemics based on the renewal equation // Journal of Biological Systems. 2000. Vol. 8. № 1. P. 1-20.

106. Gilchrist M.A., Sasaki A. Modeling Host-Parasite Coevolution: A Nested Approach Based on Mechanistic Models // Journal of Theoretical Biology. 2002. Vol. 218. № 3. P. 289-308.

107. Glendinning P., Perry L.P. Melnikov analysis of chaos in a simple epidemiological model // Journal of Mathematical Biology. 1997. Vol. 35. № 3. P. 359-373.

108. Gravenor M.B., English M., Kwiatkowski D., Lloyd A.L., Kremsner P.G., Marsh K. A Model for Estimating Total Parasite Load in Falciparum Malaria Patients // Journal of Theoretical Biology. 2002. Vol. 217. № 2. P. 137-148.

109. Gravenor M. B., van Hensbroek B., Kwiatkowski D. Estimating sequestered parasite population dynamics in cerebral malaria // Proc. Natl Acad. Sci. . 1998. Vol. 95. P. 7620-7624.

110. Greenhalgd D., Das R. Modeling epidemics with variable contact rates // Theor. Popul. Biol. 1995. Vol. 47. P. 129-179.

111. Griffiths J., Lowrie D., Williams J. An age-structured model for the AIDS epidemic // European Journal of Operational Research. 2000. Vol. 124. № 1. P. 1-14.

112. Grimm V., Railsback S. F. Individual-based Modeling and Ecology. Princeton University Press, Princeton and Oxford. 2005.

113. Gubbins S., Gilligan C.A. Persistence of host-parasite interactions in a disturbed environment//J. Theor. Biol. 1997. Vol. 188. P. 241-258.

114. Gumel A.B., Twizell E.H., Yu P. Numerical and bifurcation analyses for a population model of HIV chemotherapy // Mathematics and Computers in Simulation. 2000. Vol. 54. № 1-3. P. 169-181.

115. Gumel A.B., Shivakumar P.N., Sahai B.M. A mathematical model for the dynamics of HIV-1 during the typical course of infection // Nonlinear Analysis. 2001. Vol. 47. № 3. P. 1773-1783.

116. Gupta S., Anderson R.M., May R.M. Mathematical models and the design of public health policy: HIV and anti-viral therapy // SIAM Rev. 1993. Vol. 35. № l.P. 1-16.

117. Hadeler K.P., Freedman H.I. Predator-prey population with parasite infection // J. Math. Biol. 1989. Vol. 27. P. 609-631.

118. Hadeler K.P., Dietz K. Population dynamics of killing parasites which reproduce in the host // J. Math. Biol. 1984. Vol. 21. P. 45-46.

119. Hainzl J. Multiparameter bifurcation of a predator-prey system // SIAM J. Math. Anal. 1992. Vol. 23. P. 150-180.

120. Hamaya Y. On the asymptotic behavior of a diffusive epidemic model (AIDS) //Nonlinear Analysis. 1999. Vol. 36. № 6. P. 685-595.

121. Hastings A., Harrison S., McCann K. Unexpected spatial patterns in an insect outbreak match a predator diffusion model // Proc. R. Soc. Lond. B . 1997. Vol. 264. P. 1837-1840.

122. Heesterbeek J.A.P., Dietz K. The concept of R0 in epidemic theory // Stat. Neerland. 1996. Vol. 50. P. 89-110.

123. Helali N., Rezig B. Fractal growth by local sensitive epidemic model (LSEM) simulating the internal feeding systems (IFS) // Physica A: Statistical Mechanics and its Applications. 2001. Vol. 292. № 1-4. P. 26-42.

124. Herbert J., Isham V. Stochastic host-parasite interaction models // Journal of Mathematical Biology. 2000. Vol. 40. № 4. P. 343-371.

125. Hernandez-Suarez C.M. A Markov Chain Approach to Calculate R0 in Stochastic Epidemic Models // Journal of Theoretical Biology. 2002. Vol. 215. № l.P. 83-93.

126. Hethcote H.W., van den Driessche P. An SIS epidemic model with variable population size and a delay // J. Math. Biol. 1995. Vol. 34. P. 177-194.

127. Hochberg M.E., Michalakis Y., de Meeus G17T. Parasitism as a constraint on the rate of life-history evolution // Journal of Evolutionary Biology. 1992. Vol. 5. № 3. P. 491-504.

128. Hoshen M.B., Heinrich R., Stein W. D., Ginsburg H. Mathematical modelling of the within-host dynamics of Plasmodium falciparum // Parasitology . 2000. Vol. 121. P. 227-235.

129. Huang W., Cooke K.L., Castillo-Chavez C. Stability and bifurcation for a multiple-group model for the dynamics of HIV/AIDS transmission // SIAM Journal of Applied Math. 1992. Vol. 52. P. 835-854.

130. Hyman J.M., Li J. Disease transmission models with biased partnership selection // Applied Numerical Mathematics. 1997. Vol. 24. № 2-3. P. 379392.

131. Hyman J.M., Li J. Behavior changes in SIS STD models with selective mixing // SIAM J. Appl. Math. 1997. Vol. 57. P. 1082-1094.

132. Iannelli M., Kim M.-Y., Park E.-J. Splitting methods for the numerical approximation of some models of age-structured population dynamics and epidemiology // Applied Mathematics and Computation. 1997. Vol. 87. № 1. P. 69-93.

133. Iannelli M., Milner F., Pugliese A. Analytical and numerical results for the age-structured S-I-S epidemic model with mixed inter-intracohort transmission // SIAM J. Math. Anal. 1992. Vol. 23. № 3. P. 662-688.

134. Iannelli M., Kim M.-Y., Park E.J. Asymptotic behavior for an SIS epidemic model and its approximation // Nonlinear Analysis. 1997. Vol. 35. P. 797-814.

135. Jansen H., Twizell E.H. An unconditionally convergent discretization of the SEIR model // Mathematics and Computers in Simulation. 2002. Vol. 58. № 2. P. 147-158.

136. Jeger M.J. Asymptotic behaviour and threshold criteria in model plant disease epidemics. // Plant Pathol. 1986. Vol. 35. P. 355-361.

137. Kamo M., Sasaki A. The effect of cross-immunity and seasonal forcing in a multi-strain epidemic model // Physica D: Nonlinear Phenomena. 2002. Vol. 165. №3-4. P. 228-241.

138. Kean J.M., Barlow N.D. Simple models for the impact of rabbit calicivirus disease (RCD) on Australasian rabbits // Ecological Modelling. 1998. Vol. 109. №3.P. 225-241.

139. Keeling M.J., Rohani P., Grenfell B.T. Seasonally forced disease dynamics explored as switching between attractors // Physica D . 2001. Vol. 148. № . P. 317-335.

140. Keeling M.J., Grenfell B.T. Individual-based perspectives on R0 // J.Theor.Biol. 2000. Vol. 203. P. 51-61.

141. Kermack W.O., McKendrick A.G. A contribution to the mathematical theory of epidemics //Proc. Royal Soc. London Ser. A. 1927. Vol. 115. P. 700-721.

142. Kleczkowski A., Grenfell B.T. Mean-field-type equations for spread of epidemics: the 'small world' model // Physica A: Statistical Mechanics and its Applications. 1999. Vol. 274. № 1-2. P. 355-360.

143. Koella J.C., Doebeli M. Population dynamics and the evolution of virulence in epidemiological models with discrete host generations // J. Theor. Biol. 1999. Vol. 198. P. 461-475.

144. Kubo M., Langlais M. Periodic solutions for a population dynamics problem with age dependence and spatial structure // J. Math. Biol. 1991. Vol. 29. P. 363-378.

145. Kuznetsov Yu.A., Piccardi C. Bifurcation analysis of periodic SEIR and SIR epidemic models // J. Math. Biol. 1994. Vol. 32. P. 109-121.

146. R. Lampe, J. Dunyak, C. Martin Analysis of the influence of social structure on a measles epidemic // Applied Mathematics and Computation. 1998. Vol. 92. № 2/3. P. 283-296.

147. Lefevre C., Utev S. Branching Approximation for the Collective Epidemic Model // Methodology and Computing in Applied Probability. 1999. Vol. 1. № 2. P. 211-228.

148. Lenski R.E., May R.M. The evolution of virulence in parasites and pathogens: reconciliation between two competing hypotheses // J. Theor. Biol. 1994. Vol. 169. P. 253-265.

149. Leung B., Grenfell B.T. A spatial stochastic model simulating a scabies epidemic and coyote population dynamics // Ecological Modelling. 2003. Vol. 166. № 1-2. P. 41-52.

150. Leung B., Forbes M.R. The evolution of virulence: a stochastic simulation model examining parasitism at individual and population levels // Evol. Ecol. . 1998. Vol. 12. P. 165-177.

151. Li M.Y., Smith H.L., Wang L. Global dynamics of a SEIR epidemic model with vertical transmission // SIAM J. Appl. Math. 2002. Vol. 62. P. 58-69.

152. Li X.-Z., Gupur G., Zhu G.-T. Threshold and Stability Results for an Age-Structured SEIR Epidemic Model // Computers & Mathematics with Applications. 2001. Vol. 42. № 6-7. P. 883-907.

153. Lipsitch M., Nowak M.A. The evolution of virulence in sexually transmitted HIV/AIDS // Journal of Theoretical Biology .1995. Vol. 174. P. 427-440.

154. Liu W., Levin S.A., Iwasa Y. Influence of nonlinear incidence rates upon the behaviour of SIRS epidemiological models // Journal of Mathematical Biology. 1986. Vol. 23. № 2. P. 187-204.

155. Lively C.M., Howard R.S. Selection by parasites for clonal diversity and mixed mating // Proc. R. Soc. London B. 1994. Vol. 35. № 1. P. 21-36.

156. Lizana M., Rivero J. Multiparametric bifurcation for a model in epidemiology. // J. Math. Biol. 1994. Vol. 346. P. 271-280.

157. Lloyd A.L. Destabilization of epidemic models with the inclusion of more realistic distributions of infectious periods // Proc. R. Soc. London B. 2001. Vol. 268. P. 985-883.

158. Longini I. M., Halloran M.E., Nizam A., Yang Y. Containing pandemic influenza with antiviral agents // American Journal of Epidemiology. 2004. Vol. 159. P. 623-633.

159. Lopez L.F., Coutinho F.A.B. On the uniqueness of the positive solution of an integral equation which appears in epidemiological models // Journal of Mathematical Biology. 2000. Vol. 40. № 3. P. 199-228.

160. Lord C.C., Woolhouse M.E.J., Mellor P.S. Simulation studies of vaccination strategies in African horse sickness // Vaccine. 1997. Vol. 15. № 5. P. 519-524.

161. Luchsinger C.J. Approximating the long-term behaviour of a model for parasitic infection // Journal of Mathematical Biology. 2001. Vol. 42. № 6. P. 555-581.

162. Luchsinger C.J. Stochastic models of a parasitic infection, exhibiting three basic reproduction ratios // Journal of Mathematical Biology. 2001. Vol. 42. № 6. P. 532-554.

163. Mackinnon M.J., Read A.F. Genetic relationships between parasite virulence and transmission in the rodent malaria Plasmodium chabaudi // Evolution. 1999. Vol. 53. № 2. P. 689-703.

164. Martin C.F., Allen L.J.S., Stamp M. Urn Model Simulations of a Sexually Transmitted Disease Epidemic // Applied Mathematics and Computation. 1995. Vol. 71. № 2-3. P. 179-199.

165. Martinet-Edelist C. Dynamical Behaviour of Viral Cycle and Identification of Steady States // Acta Biotheoretica. 1999. Vol. 47. № 3/4. P. 267-280.

166. Mckendrick A. Applications of mathematics to medical problems. // Proc. Edinburg Math. Soc. 1926. Vol. 44. P. 98-130.

167. Mena-Lorca J., Hethcote H.W. Dynamic models of infectious diseases as regulators of population sizes // J. Math. Biol. 1992. Vol. 30. P. 693-716.

168. Mendez V., Fort J. Dynamical evolution of discrete epidemic models // Physica A: Statistical Mechanics and its Applications. 2000. Vol. 284. № 1-4. p. 309317.

169. Michalski J., Poggiale J.-C., Arditi R., Auger P.M. Macroscopic dynamics effects of migrations in patchy-predator prey systems // J.Theor.Biol. 1997. Vol. 185. P. 459-474.

170. Mi-Young K. Existence of Steady State Solutions to an Epidemic Model with Screening and Their Asymptotic Stability // Applied Mathematics and Computation. 1996. Vol. 74. № 1. P. 37-58.

171. Moghadas S.M. Two core group models for sexual transmission of disease // Ecological Modelling. 2002. Vol. 148. № 1. P. 15-26.

172. Moghadas S.M., Gumel A.B. Global stability of a two-stage epidemic model with generalized non-linear incidence // Mathematics and Computers in Simulation. 2002. Vol. 60. № 1-2. P. 107-118.

173. Moghadas S.M. Two core group models for sexual transmission of disease // Ecol. Modelling. 2002. Vol. 148. № 1. p. 15-26.

174. Moreno Y., Vazquez A. Disease spreading in structured scale-free networks // The European Physical Journal B. 2003. Vol. 31. № 2. P. 265-271.

175. Muller J., Schonfisch B., Kirkilionis M. Ring vaccination // Journal of Mathematical Biology. 2000. Vol. 41. № 2. P. 143-171.

176. Muller J. Scaling Methods and Approximative Equations for Homogeneous Reaction-Diffusion Systems and Applications to Epidemics // Journal of Nonlinear Science. 1999. Vol. 9. № 2. P. 149-168.

177. Murray A.G., O'Callaghan M., Jones B. A model of transmission of a viral epidemic among schools within a shoal of pilchards // Ecological Modelling. 2001. Vol. 144. № 2-3. P. 245-259.

178. O'Callaghan M., Murray A.G. A tractable deterministic model with realistic latent period for an epidemic in a linear habitat // Journal of Mathematical Biology. 2002. Vol. 44. № 3. P. 227-251.

179. O'Neill P.D. Perfect simulation for Reed-Frost epidemic models // Statistics and Computing. 2003. Vol. 13. № 1. P. 37-44.

180. O'Neill P.D., Balding D.J., Becker N.G., Eerola M., Mollison D. Analyses of infectious disease data from household out-breaks by Markov Chain Monte Carlo methods // Appl. Stat. 2000. Vol. 49. P. 517-542.

181. O'Neill P.D., Becker N.G. Bayesian inference for partially observed stochastic epidemics //J. Roy. Stat. Soc. A. 1999. Vol. 162. P. 121-129.

182. Oxman L., Smolkowski K., Noell J. Mathematical modelling of epidemic syphilis transmission // Sex. Transm. Dis. 1996. Vol. 23. № 1. P. 30-39.

183. Park A.W., Gubbins S., Gilligan C.A. Extinction times for closed epidemics: the effects of host spatial structure // Ecology Letters. 2002. Vol. 5. P. 747-755.

184. Park E.-J., Kim M.-Y. Characteristic finite element methods for diffusion epidemic models with age-structured populations // Applied Mathematics and Computation. 1998. Vol. 97. № 1. P. 55-70.

185. Park E.-J., Kim M.-Y., Iannelli M. Asymptotic behavior for an SIS epidemic model and its approximation // Nonlinear Analysis. 1999. Vol. 35. № 7. P. 797-814.

186. Pierre P. Invasion and persistence of plant parasites in a spatially structured host population // Oikos. 2001. Vol. 94. № 1. P. 162-174.

187. Pound G.E., Doncaster C.P., Cox S.J. HIV Coreceptor Usage and Drug Treatment // Journal of Theoretical Biology. 2002. Vol. 217. № 4. P. 535-545.

188. Pound G.E., Doncaster C.P., Cox S.J. A Lotka-Volterra Model of Coexistence between a Sexual Population and Multiple Asexual Clones // Journal of Theoretical Biology. 2002. Vol. 215. № 1. P. 535-545.

189. Pourabbas E., d'Onofrio A., Rafanelli M. A method to estimate the incidence of communicable diseases under seasonal fluctuations with application to cholera // Applied Mathematics and Computation. 2001. Vol. 118. № 2-3. P. 161-174.

190. Restif O., Hochberg M.E., Koella J.C. Virulence and age at reproduction: new insights into host-parasite coevolution // Journal of Evolutionary Biology. 2001. Vol. 14. № 6. P. 967-979.

191. Rhodes C.J., Anderson R.M. Dynamics in a lattice epidemic model // Physics Letters A. 1996. Vol. 210. № 3. P. 183-188.

192. Ridler-Rowe C.J. On a stochastic model of an epidemic // J.Appl. Prob. 1967. Vol. 4. P. 19-33.

193. Rinaldo B.S. Prey-predator and host-parasite spatial stochastic model // Ann. Appl. Probab. 1997. Vol. 7. № 1. P. 37865.

194. Rinaldo B.S. A complete convergence theorem for an epidemic model // J. Appl. Probab. 1996. Vol. 33. P. 741-748.

195. Roberts M.G., Kao R.R. Quarantine-Based Disease Control in Domesticated Animal Herds // Applied Mathematics Letters. 1998. Vol. 11. № 4. P. 115-120.

196. Roberts M.G., Jowett J. An SEI model with density dependent demographics and epidemiology // IMA J. Math. Appl. Med. Biol. 1996. Vol. 13. P. 245-257.

197. Rossi V., Racca P., Giosue S., Pancaldi D., Alberti I. A simulation model for the development of brown rust epidemics in winter wheat // European Journal of Plant Pathology. 1997. Vol. 103. № 5. P. 453-465.

198. Rousseau G., Giorgini B., Livi R., Chate H. Dynamical phases in a cellular automaton model for epidemic propagation // Physica D: Nonlinear Phenomena. 1997. Vol. 103. № 1-4. P. 554-563.

199. Saha A.K., Roberts M.G. The Asymptotic Behaviour of a Logistic Epidemic Model with Stochastic Disease Transmission // Applied Mathematics Letters. 1999. Vol. 12. № l.P. 37-41.

200. Sander L.M., Warren C.P., Sokolov I.M. Epidemics, disorder, and percolation // Physica A: Statistical Mechanics and its Applications. 2003. Vol. 325. № 12. P. 1-8.

201. Sarno Z.A.D., Forlani G. Seasonal dynamics in the abundance of Micromonus pusilla (Prasinophyceae) and its viruses in the Gulf of Naples (Mediterranean Sea) // J. Plankton. Res. 1999. Vol. 21. № . P. 2143-2159.

202. Sasaki A. Host parasite coevolution in a multi-locus gene-for-gene system // Proc. R. Soc. London B . 2000. Vol. 267. № . P. 2183-2188.

203. Sattenspiel L., Dietz K. A structured epidemic model incoporarting geographic mobility among regions // Mathematical Biosciences . 1995. Vol. 128. № . P. 71-91.

204. Scherm H. On the velocity of epidemic waves in model plant disease epidemics //Ecological Modelling. 1996. Vol. 87. 1-3. P. 217-222.

205. Schinazi R. On an interacting particle system modeling an epidemic // Journal of Mathematical Biology. 1996. Vol. 34. № 8. P. 915-925.

206. Schofield P. Spatially Explicit Models of Turelli-Hoffmann Wolbachia Invasive Wave Fronts // Journal of Theoretical Biology. 2002. Vol. 215. № 1. P. 121-131.

207. Schulgen G., Schumacher M. Estimation of Prolongation of Hospital Stay Attributable to Nosocomial Infections: New Approaches Based on Multistate Models // Lifetime Data Analysis. 1996. Vol. 2. № 3. p. 219-240.

208. Schwartz I.B., Smith H.L. Infinite subharmonic bifurcation in an SEIR epidemic model // J. Math. Biol. 1983. Vol. 18. P. 233-253.

209. Simwa R.O., Pokhariyal G.P. A dynamical model for stage-specific HIV incidences with application to sub-Saharan Africa // Applied Mathematics and Computation. 2003. Vol. 146. № 1. P. 93-104.

210. Sirakoulis G.C., Karafyllidis I., Thanailakis A. A cellular automaton model for the effects of population movement and vaccination on epidemic propagation // Ecological Modelling. 2000. Vol. 133. № 3. P. 209-223.

211. Smith G.C., Cheeseman C.L. A mathematical model for the control of diseases in wildlife populations: culling, vaccination and fertility control // Ecological Modelling. 2002. Vol. 150. № 1-2. P. 43-53.

212. Smith H.L. Subharmonic bifurcation in a S-I-R epidemic model // J. Math. Biol. 1983. Vol. 17. P. 163-177.

213. Smith R.H., Mead R. Age structure and stability in models of prey-predator systems // Theor. Pop. Biol. 1974. Vol. 6. P. 308-322.

214. Snow L.C., Michael E. Transmission dynamics of lymphatic filariasis: density-dependence in the uptake of Wuchereria bancrofti microfilariae by vector mosquitoes // Medical & Veterinary Entomology. 2002. Vol. 16. № 4. P. 409423.

215. Strain M.C., Richman D.D., Wong J.K., Levine H. Spatiotemporal Dynamics of HIV Propagation // Journal of Theoretical Biology. 2002. Vol. 218. № 1. P. 85-96.

216. Suttle C., Charm A., Cottrell M. Infection of phytoplankton by viruses and reduction of primary productivity // Nature . 1990. Vol. 347. № . P. 467-469.

217. Takeuchi Y., Ma W., Beretta E. Global asymptotic properties of a delay SIR epidemic model with finite incubation times // Nonlinear Analysis. 2000. Vol. 42. №6. P. 931-947.

218. Tan Z.-J., Long C., Zou X.-W., Zhang W., Jin Z.-Z. Epidemic spreading in percolation worlds // Physics Letters A. 2002. Vol. 300. № 2-3. P. 317-323.

219. Tapaswi P.K., Chattopadhyay J. Global stability results of a "susceptible-infective-immune-susceptible" (SIRS) epidemic model // Ecological Modelling. 1996. Vol. 87. № 1-3. P. 223-226.

220. Vandewalle N., Ausloos M. Exact solution of the dynamic epidemic model on the Bethe lattice // Physica A: Statistical Mechanics and its Applications. 1996. Vol. 230. № 1-2. P. 1-10.

221. Vendite L.L., Ghini R. A mathematical model for fungal population growth and the fungicide persistance problem // Journal of Biological Systems. 1999. Vol. 7. № 2. P. 239-249.

222. Vlad M.O., Schonfisch B., Lacoursiere C. Statistical-mechanical analogies for space-dependent epidemics // Physica A: Statistical Mechanics and its Applications. 1996. Vol. 229. № 3-4. P. 365-401.

223. Wang W. Global behavior of an SEIRS epidemic model with time delays // Applied Mathematics Letters. 2002. Vol. 15. № 4. P. 423-428.

224. White A., Watt A.D., Hails R.S., Hartley S.E. Patterns of spread in insect-pathogen systems: the importance of pathogen dispersal // Oikos. 2000. Vol. 89. № l.P. 137-147.

225. Xiao Y., Chen L. An SIS Epidemic Model with Stage Structure and a Delay // Acta Mathematicae Applicatae Sinica, English Series. 2002. Vol. 18. № 4. P. 607-618.

226. Yang H.M., Silveira A.S.B. The loss of immunity in directly transmitted infections modelling: Effects on the epidemiological parameters // B. Math. Biol. 1998. Vol. 60. № 2. P. 355-372.

227. Yang H.M. Modeling directly transmitted infections in a routinely vaccinated population the force of infection described by a Volterra integral equation // Applied Mathematics and Computation. 2001. Vol. 122. № 1. P. 27-58.

228. Yang H.M. Directly transmitted infections modeling considering an age-structured contact rate // Mathematical and Computer Modelling. 1999. Vol. 29. № . P. 39-48.

229. Zhang X.-S., Chen L.S. The periodic solution of a class of epidemic models. // Comput. Math. Appl. 1999. Vol. 38. P. 61-71.

230. Zhang X.-S., Holt J., Colvin J. Synergism between plant viruses: a mathematical analysis of the epidemiological implications // Plant Pathology. 2001. Vol. 50. № 6. P. 732-746.

Похожие работы

Информатика, вычислительная техника и управление
05.13.00