автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.09, диссертация на тему:Лекарственная регуляция баланса катионов в сердечно-сосудистой системе и вязкости крови при экспериментальной патологии

На правах рукописи УДК 616:[615.22+615.273:[612.014.4+612.12-008.331.1

Г Г Б ОД

- 3 ДПР ш

ПУСТОВАЛОВ АЛЕКСАНДР ПЕТРОВИЧ

ЛЕКАРСТВЕННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ БАЛАНСА КАТИОНОВ В СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЕ И ВЯЗКОСТИ КРОВИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ

05.13.09 - управление в биологических и медицинских системах (включая применение вычислительной техники)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Тула 2000

Работа выполнена в Рязанском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова

Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Хадарцев A.A.

Доктор медицинских наук, профессор Рачков А.К.

Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук, профессор Фудин H.A. Доктор-биологических наук, профессор Фризен В.Э. Доктор фармацевтических наук, профессор Никонов Г.К.

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт нормальной физиологии РАМН им. П.К.Анохина, г. Москва

Защита состоится Jjt с2000 года в часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 063.47.05 при Тульском государственном университете по адресу: 300600, г.Тула, ул. Болдина, 128.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Тульского государственного университета по адресу: 300600, г.Тула, проспект Ленина, 92.

Автореферат разослан ф 2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Л.Ю.Веневцева

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АНС(1,8 АНС) - 1-анилинонафталин-8-сульфонат

БС - биологическая система

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КК - коэффициент корреляции (нормированный)

ЛС - лекарственные средства

МТ - медицинские технологии

ОКГ - оптический квантовый генератор

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ППМ - плотность потока мощности

СВЧ - сверхвысокие частоты

ТЗКВСЭ - температурная зависимость коэффициента вязкости суспензии эритроцитов

УФО - ультрафиолетовое облучение ФС - функциональная система

ХОА - 8-хинолилгидрозон 8-оксихинальдинового альдегида

ЦНС - центральная нервная система

ЧРП - черезстеночная разность потенциалов

ЭАКК - эпсилои-аминокапроновая кислота

ЭМВ - электромагнитные волны

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Актуальность всестороннего исследования влияния физических факторов внешней среды (электромагнитных волн различного диапазона, гипоксии, температуры и др.), лекарственных средств (JIC) на сердечно-сосудистую систему определяется прежде всего тем, что среди всех причин смертности как в нашей стране, так и в индустриально развитых странах мира более 50% приходится на сердечно-сосудистые заболевания (Чазов Е.И., 1995; Гогин Е.Е., 1997; Морозов В.Н., 1999; Jonson R.J., 1992; Ritter М.М. et al., 1992; Klieber M., 1993).

Развитие медицины XXI века, которая будет управляющей, а не замещающей или корригирующей, сопряжено с общей тенденцией развития различных отраслей науки. Под управлением в биологических и медицинских системах понимается использование физических, химических, биологических факторов для воздействия на эти системы с целью получения предсказуемого результата (Бадиков В.И., 1998; Фу-дин H.A., 1998; Судаков К.В., 1999; Хадарцев A.A. и соавт., 1999).

Представление о человеке как об открытой системе, существующей во взаимодействии и взаимосодействии не только элементов инфраструктуры организма, но и с факторами внешней среды, позволяет прогнозировать возможности коррекции жизнедеятельности, ее оптимизации (Гладышев Г.Н., 1996; Баевский P.M., Берсенева А.П., 1997; Юматов Е.А., 1998; Судаков К.В., 1999). Изучение при этом мембранных и молекулярных механизмов действия факторов внешней среды на организм дает возможность более успешно прогнозировать развитие сердечно-сосудистой патологии и эффективно проводить ее коррекцию (Исмаилов Э.Ш., 1987; Сейфулла Р.Д., 1998; Hartley S.A., Kozlowski R.Z., 1996; Marchenco S.M., Stewart O.S., 1997).

Наличие многочисленных связей, существующих между форменными элементами крови, плазмой крови и сосудистой стенкой, диктует необходимость оценки степени их участия как в развитии сердечно-сосудистой патологии, так и в мембранных механизмах действия J1C. В частности, было выявлено, что действие JIC на систему ге-мокоагуляции и микроциркуляции тесно связаны с изменениями биоэ-лектрогенеза в сосудистой стенке и форменных элементах крови, а также с реологическими свойствами крови (Гацура В.В., 1993; Люсов В.А. и соавт., 1993; Малая J1.T. и соавт., 1993; Мищук И.И. и соавт., 1993; Хаютин В.М. и соавт., 1993; Катюхин Л.Н., 1995; Духанин A.C., Губаева Ф.Р, 1998; Нагорнев В.А.,1998; Dominiczak A.F., Bohr D.F., 1990; Cortinovis A., Crippa А., 1991; Gadsby D.C. et al., 1992;). Результа-

ты работ по исследованию микроциркуляции заставляют пересмотреть традиционный взгляд на магистральные сосуды, рассматривая их в единстве с движущейся по ним кровью, при изучении влияния на них как новых, так и известных лекарственных препаратов (Никулин A.A. и Петров В.К., 1981; Иванов К.П., 1995; Рачков А.К., 1998; Stokes D.L., Nakamoto Р.К., 1994).

Информативным и все более распространяемым методом меди-кобиологических исследований и диагностики является определение электролитного батанса плазмы крови, эритроцитов, различных биологических тканей, что обусловлено тесной взаимосвязью уровня электролитов с функционированием биомембран и клеток, с механизмами действия JIC в различных условиях (Моисеева О.М. и соавт., 1991; Постнов Ю.В., 1993; Гаджиев А.Б. и соавт., 1994; Мазур H.A., 1995; Меерсон Ф.Э. и соавт., 1995; Волобуев А.Н. и соавт., 1997; Кузнецов Г.В. и соавт., 1998; Mulvang M.J. et al., 1992; Fromter E„ 1993; Thorpe P., 1993; Medow M.S. et al., 1994; Taylor R„ 1994).

Актуальность проблемы заключается и в том, что, рассматривая сосудистую стенку и кровь как единую целостную систему, возникает необходимость при назначении сердечно-сосудистых средств оценивать баланс ионов как в сосудистой стенке и миокарде, так и в плазме, и в форменных элементах крови. Соответственно при введении анти- и ге-мокоагулянтов целесообразно исследовать содержание катионов как в крови, так и в сосудистой стенке. Необходимость такого подхода обусловлена также тем, что при сердечно-сосудистых заболеваниях нарушается система гемостаза, изменяется функциональное состояние клеток крови, ухудшаются ее реологические свойства (Лиферов P.A. и др., 1995; Задионченко B.C. и др., 1996; Каримов Х.Я. и др., 1996; Кубатиев A.A. и др., 1996; Соколов Е.И. и др., 1996; Жаров Е.И. и др., 1996; Строев Е.А. и соавт., 1996; Meredith l.T. et al., 1993; Smyth S.S. et al., 1993; Tanaka К., Sueshy К., 1993; Saloma V. et al., 1995).

Показатели баланса электролитов в сердечно-сосудистой системе, черезстеночной разности потенциалов (ЧРП) сосудистой стенки, заряд эритроцитов, реологические свойства крови отражают функциональное состояние биомембран. Это позволило выработать стратегию нашего исследования как решение проблемы коррекции измененного состояния биомембран при экспериментальной патологии животных путем управляющих лекарственных воздействий на функциональные системы (ФС) организма.

Отсутствие единых представлений о термодинамике, биоэнергетическом механизме управляющего воздействия факторами внешней среды и лекарственными средствами на ФС организма диктует необ-

ходимость оценки, в частности, термодинамических аспектов транспорта электролитов при реализации фармакологических эффектов в различных условиях (Говырин В.А., Корнеева Т.Е., 1994; Гладышев Г.Н., 1996 ; Блюменфельд Д.А., 1996; Мызников И.Л., 1998; Фролов В.А. и соавт., 1998; Turner D.H., 1996; Pkiska V., 1997)

Актуален вопрос оценки взаимодействия элементов ФС на уровне биомембран с факторами внешней среды (гипобарическая гипоксия, электромагнитные волны сверхвысокочастотного (СВЧ) и край-невысокочастотного (КВЧ) диапазона, лучевого поражения и др.). Недостаточно обоснованными с позиций мембранных нарушений представляются механизмы управляющих влияний корригирующих лекарственных воздействии на организм в зависимости от уровня адаптации и функциональных резервов при различных его функциональных и патологических состояниях.

Дальнейшее проведение исследований в области управления в биосистемах позволит выработать систему корригирующих управляющих воздействий для предупреждения дизадаптации и заболеваний.

Цель и задачи исследования. Целью проведенного исследования явилась разработка принципов оценки на уровне биомембран особенностей взаимодействия управляющих физических факторов внешней среды с функциональными системами экспериментальных животных и разработка на этой основе управляющих лекарственных воздействий, направленных на коррекцию патологических нарушений или функциональных изменений.

Соответственно цели определены и задачи исследования:

1. С позиций теории управления провести оценку и выявить особенности взаимодействия ФС организма с факторами внешней среды на уровне биомембран.

2. Исследовать управляющее воздействие на ФС организма ряда лекарственных средств с оценкой состояния баланса катионов в крови, тканях сосудистой стенки и сердца, вязкости крови интактных животных.

3. Выявить особенности дисбаланса катионов в сердечно-сосудистой системе, вязкости крови в условиях гипоксии, СВЧ- и у-облучения животных.

4. Изучить возможности управляющего корригирующего действия лекарственных средств на баланс катионов в сердечно-сосудистой системе, вязкости крови в условиях гипоксии, СВЧ- и у-облучения животных.

5. В сравнительном аспекте исследовать влияние гепарина и вика-сола на взаимосвязь ЧРП брюшной аорты и объемной скорости оттекающего перфузата в условиях перфузии бассейна бедренной артерии кошек.

6. Выявить степень коррекции баланса катионов в сосудистой стенке и крови с помощью кавинтона и циннаризина при питуит-риновой гипертензин.

7. Оценить действие эуфиллина, стугерона, папаверина, никотиновой кислоты, гепарина, викасола, ЭАКК, протамина сульфата и рН среды на активный транспорт ионов через мембраны эритроцитов.

8. Оценить возможность стабилизации мембран эритроцитов лазерным излучением.

9. Дать оценку изменений свободной энергии и энтропии в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка при назначении исследованных нами лекарственных средств в условиях гипоксии, гипертензин, СВЧ- и у-облучения.

10. Исследовать с помощью корреляционного анализа возможность оценки изменений уровня катионов в тканях сердца и сосудистой стенке животных по содержанию катионов в плазме крови и эритроцитах при назначении ЛС на фоне действия различных факторов внешней среды.

Научная новизна. При действия физических факторов внешней среды (ионизирующая радиация, гипоксия, СВЧ-облучение), при пи-туитриновой гипертензин в одинаковых экспериментальных условиях впервые исследована возможность управляющего корригирующего воздействия на ФС организма с помощью фенигидина, кардила, ксантинола никотината, трентала, гепарина, неодикумарина, викасола, стрептазы с оценкой баланса катионов в плазме крови и эритроцитах, в тканях сердца, стенки брюшной аорты, а также вязкости крови животных.

С позиции теории управления представлен анализ общих и характерных особенностей взаимодействия физиологических систем организма на уровне биомембран при СВЧ-, лазерном и у-облучении, острой и хронической гипоксии, питуитриновой гипертензин.

Впервые исследована возможность коррекции баланса катионов в стенке магистральных кровеносных сосудов и крови животных с помощью управляющего корригирующего воздействия кавинтона и циннаризина на ФС организма при питуитриновой гипертензин животных.

Впервые показана возможность управляющего корригирующего воздействия на ФС организма с помощью ЛС через изменение свободной энергии и энтропии в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка, вызванное дисбалансом электролитов в этой системе при повреждающем действии гипоксии, гипертензин, СВЧ- и у-облучения.

Предложены и обоснованы критерии оценки управляющего воздействия факторов внешней среды, лекарственных средств по изменению баланса катионов в сердечно-сосудистой системе и вязкости крови.

Впервые "предложена возможность оценки уровня катионов в тканях сердца и сосудистой стенке по изменению содержания катионов в плазме крови и эритроцитах животных.

Научно-практическая значимость. Выявленные возможности управляющего корригирующего воздействия с помощью ЛС на ФС организма на уровне биомембран на фоне действия повреждающих факторов внешней среды представляют теоретическую ценность для обоснования способов управления в биологических и медицинских системах.

Полученные в результате исследования данные о дисбалансе ка- . тионов в сердечно-сосудистой системе при острой и хронической гипоксии, при лучевом поражении и СВЧ-облучении дополняют сведения о взаимодействии ФС организма на разных уровнях с воздействующими факторами внешней среды и являются базой для создания новых способов активации адаптационных механизмов и методов управляющих корригирующих воздействий на ФС организма.

Результаты исследования на уровне биомембран корригирующего управляющего воздействия ЛС на ФС организма на фоне повреждающих факторов внешней среды реализуют теорию внешнего управления деятельностью ФС организма и могут быть использованы в диагностической, реабилитационной и лечебной практике.

Значимость оценки не только содержания катионов в плазме крови, эритроцитах, но и соотношений, и градиентов содержания ионов, а также обнаруженное существенное влияние уровня ионов магния на распределение катионов натрия, калия и кальция диктуют необходимость их исследования и оценки в клинической лабораторной диагностике.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований используются в преподавании на кафедрах медицинского факультета Тульского государственного университета, в работе лабораторий Научно-исследовательского института новых медицинских технологий, при клинической лабораторной диагностике в городской поликлинике №2 и детской поликлинике №7 города Рязани.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 5-м Всесоюзном съезде фармакологов (Ереван, 1982); на семинаре физиологического отдела Новосибирского НИИ патологии кровообращения МЗ РФ (Новосибирск, 1986); на научно-практической конференции «Лечение и реабилитация больных сердечнососудистыми заболеваниями на курортах с радоновыми водами» (Бе-локуриха, 1986); на заседании кафедры медбиофизики Новосибирского медицинского института совместно со слушателями факультета повышения квалификации преподавателей медицинских вузов (Новосибирск, 1986); на заседаниях Рязанского отделения Всероссийского об-

щества фармакологов (Рязань, 1982, 1984, 1986, 1987, 1988, 1996); на заседании Рязанского отделения Всероссийского общества фармакологов совместно с преподавателями кафедр терапии с курсом клинической фармакологии и фармакотерапии, фармакологии, профпатологии с курсом гематологии, клинической лабораторной диагностики, медби-офизики, пропедевтики внутренних болезней, нормальной физиологии, фармации (Рязань, 1987); на конференциях в НИИ технологии и безопасности лекарственных средств (Купавна, 1987, 1988); на 6-м Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988); на межкафедральном заседании (кафедра нормальной физиологии, с курсом медбиофи-зики, кафедра фармакологии с курсом фармакотерапии, кафедра патофизиологии, кафедра терапии) Рязанского государственного медицинского университета (Рязань, 1999); на IV и V Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1987, 1988), на Х1-й Российской конференции «Космическая биология и авиакосмическая медицина» (Москва, 1998); на IV международной научно-практической конференции ((Экология и охрана окружающей среды» (Рязань, 1998); на XVII Всероссийском съезде общества физиологов им.И.П.Павлова (Ростов-на-Дону, 1998).

Апробация работы осуществлена на заседании Ученого совета медицинского факультета Тульского государственного университета (Тула, 2000).

Публикации. По материалам исследований опубликовано 39 работ, в том числе 4 монографии, 3 патента на изобретение, 13 публикаций без соавторов.

Структура и объем диссертации. Диссертация имеет общепринятую структуру, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на _ страницах, содержит 23 рисунка, 69 таблиц. Список

использованной литературы представлен 585 источниками, из них 32 Отечественный и 264 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальная часть работы состояла из 3-х этапов: влияние ЛС на интактных животных; влияние острой и хронической гипоксии, ионизирующей радиации, питуитриновой гипертензии, лазерного и СВЧ-облучений на исследуемые показатели; влияние лекарственных средств при различных функциональных и патологических состояниях организма.

Перфузия бедренной артерии проведена на 36 кошках обоего пола массой 2,9-3,9 кг, наркотизированных этаминалом натрия из расчета 30 мг/кг. Исследование влияния циннаризина и кавинтона при питуитриновой гипертензии проведено на 24 кроликах. Все остальные эксперименты выполнены на 864 белых крысах обоего пола массой 140-180 г с применением эфирного наркоза. В каждой серии, взятой на исследование, использовано по 6 животных.

В соответствии с целями и задачами работы нами исследованы следующие показатели: содержание катионов натрия, калия, кальция и магния в плазме крови, эритроцитах, в тканях кровеносных сосудов и сердца; активность АТФаз теней эритроцитов, определяющая активный транспорт соответствующих электролитов через мембраны; температурная зависимость коэффициента вязкости суспензии эритроцитов (ТЗКВСЭ), характеризующая состояние микровязкости и фазовые переходы мембран эритроцитов; коэффициент вязкости крови, плазмы крови, суспензии эритроцитов и их мембран, характеризующие реологические свойства крови, ее плазмы и эритроцитов; ге-матокрит, характеризующий процентный состав эритроцитов в крови; чересстеночная разность потенциалов (ЧРП), характеризующая интегральный радиальный электрохимический градиент сосудистой стенки; интенсивность флуоресценции зонда АНС (1-анилинонафта-лин-3-сульфонат) для оценки изменений заряда эритроцитов.

Рассматривая кровеносные сосуды и кровь как единую целостную систему, в работе использованы следующие JIC: антагонисты кальция - фенигидин, действующий преимущественно на сосудистую стенку, и кардил, действующий как на сосудистую стенку, так и на миокард; ксантинола никотинат и трентал как антиагреганты и влияющие на микроциркуляцию крови; влияющие на свертываемость крови и фибринолиз - гепарин, протамина сульфат, неодикумарин, викасол, стрептаза.

При острой и хронической гипоксии, при лучевом поражении назначали как антагонисты кальция (фенигидин, кардил), так и ан-тиагреганты и влияющие на микроциркуляцию крови (ксантинола никотинат, трентал). При питуитриновой гипертензии у кроликов исследовали возможность корригирования дисбаланса катионов в стенке магистральных кровеносных сосудов с помощью кавинтона и циннаризина.

При хронической гипоксии назначали гепарин и стрептазу, так как ранее нами выявлены при гипоксии гиперкоагуляция крови и повышенный риск тромбообразования. При гиперкоагуляции крови при остром однократном СВЧ-облучении назначали антикоагулянт прямо-

го действия гепарин. При курсовом хроническом СВЧ-облучении животным вводили антикоагулянт непрямого действия неодикумарин.

Исследование влияния протамина сульфата и викасола на баланс катионов в тканях сердца обусловлено тем, что ранее нами были выявлены мембранные эффекты названных лекарственных средств на уровне сосудистой стенки и эритроцитов интактных животных и при лучевом поражении -крыс. Выявленные нами мембранные эффекты викасола, а также обнаруженное И.Ф.Воронковым (1971 г.) возможное влияние викасола на сосудистую стенку послужили предпосылкой исследования влияния викасола в сравнении с гепарином на сосудистую стенку при перфузии бассейна бедренной артерии кошек.

Дозы и способы введения лекарственных средств выбраны с учетом рекомендаций их экспериментального и клинического использования и индивидуальной особенности животных (Гацура В.В., 1977; Иванов Е.П., 1991; Клюев М.А., 1993; Николаева Н.Б. и соавт., 1993; Машковский М.Д., 1993; Макарова В.Г. и соавт., 1994; Оуегеэ! А. е1 а1., 1992; СЬапс1гу К.Т. е1а1„ 1992; Ме1с1гит Э.Я. ег а!., 1992; ОБ50\У5каО. & а!., 1994), а также с учетом механизма их действия и возникающего дисбаланса электролитов в сердечно-сосудистой системе при соответствующем патологическом или функциональном состоянии организма.

Фенигидин назначали перорально курсом в 14 дней в дозе 2,5 мг/кг по 2 раза в сутки, кардил и ксантинола никотинат - в течение 7 дней соответственно в дозе 3,5 и 30 мг/кг перорально по 3 раза в сутки, трентал - в течение 7 дней внутримышечно в дозе 10 мг/кг 2 раза в сутки, гепарин - внутрибрюшинно в дозе 150 или 1500 ЕД/кг в течение 3-х суток по 4 раза в день или 9 дней по 2 раза в сутки, протамина сульфат - внутрибрюшинно в дозе 0,25 мг/кг в течение 6 или 14 суток по 2 раза в день, викасол - внутримышечно в дозе 0,1 мг/кг в течение 6 или 14 дней по 2 раза в сутки, неодикумарин - перорально в дозе 3 или 30 мг/кг в течение 7 суток по 2 раза в день, стрептазу - внутрибрюшинно в дозе 2500 ЕД/кг в течение 3-х суток по 4 раза в день или 9 суток по 2 раза в день.

Материал на исследование брали через 1 час по окончании введения лекарственного средства; при назначении викасола — через 1 сутки и при введении неодикумарина - через 15 часов.

Методы исследования. Содержание ионов натрия и калия определяли методом пламенной фотометрии (Полуэктов Н.С., 1967); содержание ионов магния определяли флуорометрически по методу Г.П.Гусева (1968 г.), основанному на свойстве ионов магния давать в щелочной среде с люмомагнезоном флуоресцирующее соединение; содержание ионов кальция определяли флуорометрически с использо-

ванием в качестве реактива 8-хинилилгидрозана-8-оксихинальдино-вого альдегида (ХОА) изобретенным нами способом (в соавторстве с Петровым В.К., Кузиным В.П., Воронковым И.Ф., Гулькиным A.B.). Определение активности АТФаз теней эритроцитов производили методом А.К.Рачкова (1985 г.), при этом ступенчатый гемолиз эритроцитов проводили по методике A.Maddy (1976 г.). Относительные изменения заряда теней эритроцитов оценивали с помощью флуоресцентного зонда 1,8 АНС по методу Ю.А. Владимирова с соавторами (1980 г.). Регистрацию ЧРП осуществляли металлическими хлорсеребряными электродами методом И.Ф.Воронкова (1972 г.). Определение ТЗКВСЭ производили методом В.Г.Куницина с соавторами (1983 г.), коэффициент вязкости крови и ее плазмы суспензии эритроцитов и их мембран измеряли капиллярным вискозиметром.

Действие физических факторов внешней среды и метод воспроизведения питуитриновои гипертензин.

Острая гнпокспи вызывалась однократным содержанием 5 серий по 6 крыс в барокамере в течение 6 часов на «высоте подъема» 8000 м (атмосферное давление 40 кПа). Одна из серий крыс служила контролем острой гипоксии, трем другим - в течение 7 суток вводили кардил или ксантпнола никотинат, или трентал; оставшаяся группа животных получала фенигидин в течение 14 суток. При этом последним днем введения всех указанных лекарственных средств был день содержания животных в барокамере.

Хроническая гипоксия вызывалась содержанием 5 серий по 6 крыс в барокамере по 6 часов в день в течение 14 суток на «высотах подъема» начиная с 3500 м с ежедневным увеличением «высоты» на 500 м до достижения - 6000 м. На 14-й день производили декомпенсацию содержанием животных на «высоте» 8000 м. Одна из серий крыс служила контролем хронической гипоксии, другим - вводили в течение 7 суток кардил или ксантинола никотинат, или трентал; оставшаяся группа животных получала фенигидин в течение всех 14 дней нахождения их в барокамере.

Второй режим хронической гипоксии выбран аналогичный использованному нами в других работах: гипобаричсскую гипоксию вызывали содержанием 36 белых крыс в барокамере при давлении 51 кПа в течение 9 дней по 18 часов в сутки. На второй и на 4-й дни после содержания их в барокамере забивали по 6 крыс. 12 животным при содержании их в барокамере вводили 2 раза в день гепарин в дозе 150 ЕД/кг или стрептазу в дозе 2500 ЕД/кг. Материал на исследование у указанных групп крыс брали на следующий день после содержания их в барокамере. Следующим 12 животным после окончания содержания

ltx в барокамере назначал» гепарин по 150 ЕД/кг 4 раза в день через 4 часа в течение 3-х суток или - аналогично стрептазу в дозе 2500 ЕД/кг. Взятие материала на исследование производили на 4-й день после содержания животных в барокамере через 12 часов после последнего введения лекарственных средств.

Общее однократное у-облучение проводили с помощью аппарата лучевой терапии ЛУЧ-1 в отделении лучевой терапии Рязанского областного онкологического диспансера дозой 5 Гр при мощности дозы 1 Гр/мин или дозой 4 Гр при мощности дозы 0,98 Гр/мин. Режим облучения выбран исходя из задачи вызова лучевой болезни, не приводящей в течение 2-х недель к гибели животных. Дозой 5 Гр облучали 30 крыс. Одна из серий животных служила контролем лучевого поражения. Следующая группа крыс получала в течение 14 дней фенигидин, остальным - в течение 7 последних дней назначали кардил или ксантинола никотинат, или трентал. Взятие материала на исследование производили на 15-й день после облучения через 1 час по окончании введения лекарственных средств. Следующие 6 групп крыс облучали дозой 4 Гр. Две серии по 6 животных служили контролем лучевого поражения, двум другим (по 6 крыс) - 2 раза в день внутримышечно вводили викасол по 0,1 мг/кг в течение 6 или 14 дней и 12 крысам назначали в те же сроки внутрибрюшин-но протамина сульфат по 0,25 мг/кг. Забой животных производили на 7-й и 15-й дни после облучения. Свертываемость крови контролировали при этом и в других экспериментах гемокоагулографом Н334, гематокрит определяли центрифугированием крови в капиллярах Панченкова в течение 15 минут при 3000 об/мин.

СВЧ-облучение 36 белых крыс производили с помощью аппарата ЛУЧ-58 в режиме, вызывающем гиперкоагуляцию крови. 18 животных облучали однократно в течение 20 минут при ППМ 40 Вт/м2. Одна серия из 6 крыс служила контролем облучения, второй и третьей группе по 6 крыс после облучения однократно вводили внутрибрю-шинно гепарин соответственно в дозах 150 или 1500 ЕД/кг. Следующие 3 серии по 6 животных облучали в течение 7 дней ежедневно по 30 минут при ППМ 8 Вт/м2. Двум группам крыс после каждого облучения перорально вводили неодикумарин в дозе 3 или 30 мг/кг. Оставшаяся группа крыс служила контролем курсового СВЧ-облучения.

Лазерное облученне крови производили He-Ne лазером с длиной волны 632,8 нм до 60 минут при выходной мощности до 30 мВт (фрагмент работы выполнен совместно с В.К.Петровым и И.Ф.Воронковым, результаты которого нами опубликованы).

Экспериментальную питуптриновуго гипертензшо вызывали путем внутримышечного введения питуитрина по 5 ЕД в течение 11

дней. Исследование проведено на 24 кроликах массой 3,0-4,5 кг по 6 животных в серии, одна из которых служила контролем (интактные животные). Циннаризин в дозе 10 мг/кг перорально вводили 6 кроликам в течение 3-х дней начиная с 30-го дня от начала введения питуитрина. Оставшимся 6 животным внутрибрюшинно аналогично вводили кавинтон в дозе 1 мг/кг. Материал на исследование брали после введения в качестве наркоза этаминала натрия в дозе 35 мг/кг. Содержание электролитов определяли в стенке бедренной, сонной и почечной артерий, в брюшной аорте, дуге аорты и крови.

Полученные данные статистически обработаны при помощи стандартного пакета «Statgraphics» на персональном компьютере (Григорьев С.Г. и соавт., 1992).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Функционирование биомембраны зависит в частности от взаимосвязанных величин концентрации, соотношения и градиента концентраций ионов, мембранной разности потенциалов, проницаемости мембраны для ионов. Поэтому исследование названных показателей является важным моментом при анализе управляющего действия лекарственными средствами в норме и в условиях действия различных повреждающих факторов на функциональные системы организма.

В общем виде мембранная разность потенциалов за счет градиента концентрации какого-либо иона находится по уравнению Нерн-ста: tpM = (рм, - <рми = - (R T/z -F) 1п([С]/[С],) ,

где:

<Рм = <Р.ш - <Рмо - разность потенциалов между внутренней (i) и наружной (о) поверхностями мембраны;

Л— универсальная газовая постоянная;

Г-абсолютная температура;

F - число Фарадея;

z - число, показывающее во сколько раз заряд иона больше заряда электрона;

[С], и [С]„ - концентрация ионов соответственно на внутренней и внешней поверхности мембраны;

По аналогии с уравнением Гольдмана-Ходжкина-Катца для мембранной разности потенциалов гигантского аксона кальмара можно записать уравнения для составляющих мембранных разностей потенциалов клеток, созданных одновалентными катионами (z=l) Na+, К+ ((рм/) и двухвалентными катионами (z=2) Са2+, Mg2+ (<p,l2) с учетом проницаемости мембраны для названных ионов PNa, Рк, РСа и PMg:

(Ркп =(<Ри-<Р,

г

■[МсГ],+Рк -[К'], РКа-[Ма]„+Рк -[К*]„

<рм> = (<Р, - ^ 2Г /л Р„ . /с«" 7. + ^ . [М5-]. '

то есть мембранная разность потенциалов взаимосвязана с градиентами катионов и проницаемостями мембраны для ионов.

По аналогии с электрической моделью Х'оджкина-Хаксли для гигантского аксона кальмара эквивалентная электрическая схема элемента мембраны при формировании мембранной разности потенциалов за счет градиентов катионов натрия, калия, кальция, магния и других ионов может быть представлена рисунком 1:

На рис. 1 представлены следующие обозначения:

- <рм - мембранная разность потенциалов;

- I - сила тока через элемент мембраны;

- 1с. Ь 'са> — соответственно: емкостной ток через элемент мембраны, ток обусловленный движением ионов натрия, калия, кальция, магния и других ионов (1в);

- С - электроемкость элемента мембраны;

- ёса> ьМв> 8 — проводимость (проницаемость) элемента мембраны для ионов калия, натрия, кальцчя, магния и других (остальных) ионов, зависящие от мембранной разности потенциалов

- Щ, фка, (рСа, (рм:<, <Р- - электродвижущие силы источников, обусловленные градиентом концентрации соответственно ионов калия, натрия, кальция, магния и других ионов (потенциалы Нернста).

I

Наружная среда

« Щи, <Рм -<» Щи

V

К

8к

1Ма

X

'Му

8м«

'Са ЁСа

I

1.

<Рк

<Рмк

<Ра,

'<Р*

Внутренняя среда

Рис. I. Эквивалентная электрическая схема элемента мембраны

Для эквивалентной схемы рис.1 можно записать следующие уравнения:

I = Iç + /,V,j + /* + Ira + ¡ug + ^

где:

Л- = Л/ЛЛ = С-(1(^^/(11 ¡N¡1 = Ял/а'СР.« - Рл'«) 1к = ёк ( <Рм - Фк) к-а = ёса( <Р» - <РСа) к{Х=8мх-(<Р.>,- <Р,иц) Л- = &'( <Р-" ' <Р^

Все названные величины взаимосвязаны и во времени зависят сложным образом при управляющем действии лекарственных средств в норме и в условиях действия различных повреждающих факторов на функциональные системы организма. Получаемая система дифференциальных уравнений решается сложно, например, численным методом Эйлера. Решая систему уравнений можно получить функциональные зависимости:

Биологические системы, рассматриваемые в нашем исследовании являются достаточно сложными и вероятностными системами, поведение которых строго не определено и точно предсказать их практически весьма сложно.

Математическим моделированием названные функциональные зависимости для организма получить не представляется возможным, поэтому возникает необходимость в экспериментальных условиях исследовать управляющее действие различных факторов на показатели функционирования биомембран (в частности: мембранные потенциал, содержание ионов внутри и вне клетки, градиент и соотношение концентрации катионов, заряд клетки, активности АТФаз и др.).

В нашем эксперименте при исследовании управляющего влияния фенигидина, кардила (табл.3-5), ксантинола никотината и трентала на ФС организма интактных животных наряду с изменениями, характерными для каждого ЛС отмечалось и ряд общих закономерностей: при введении названных выше ЛС в плазме крови повышалось соотношение Ыа/К со снижением уровня калия и магния, а назначение

9» "M

gK = Щ, gNu = R(0,

gCa = Q(t). gMg = S(l),

<P.u = F(gK). gK = Y(<pM). gNu = УУМ,

gCa = VfrJ.

gMX = H(<PJ.

Vu = S(gNJ,

gK = N(ip.v,t), gNa = Z(<pv,t), gn, = J(<P.v,t), gux = D(<pM, t)

и другие.

фенигидина, ксантинола никотината и трентала способствовало увеличению и значения Ca/Mg; уменьшалось содержание натрия и магния с ростом коэффициента K/Na в эритроцитах; повышалось содержание калия, а при назначении кардила, ксантинола никотината, трентала уменьшался уровень кальция и магния в стенке брюшной аорты; назначение кардила, ксантинола никотината и трентала способствовало повышению концентрации натрия, калия и соотношения Na/K в миокарде; увеличивались ЧРП брюшной аорты (в большей степени при введении ксантинола никотината и трентала) и значение градиента каксантинола никотината и трентала) и значение градиента калия в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка (здесь и далее названная система рассматривается как термодинамическая).

Названные закономерности действия лекарственных средств могут быть связаны с наличием общих мест связывания лекарств у ионных каналов фармакологических рецепторов (Triggle D.J., 1994), наличием у ионных каналов многочисленных (до 26) уровней проводимости (Rolland J.R. et al., 1994; Stokes D.L., Nakamoto P.K., 1994).

При введении антагонистов кальция фенигидина и кардила наблюдалось снижение пассивного транспорта ионов натрия и калия с повышением соотношения K/Na в эритроцитах и градиента калия в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты без увеличения активности Na, К - АТФазы мембран эритроцитов (табл.5). При этом следует отметить, что их эффекты могут быть вызваны как влиянием на Са-каналы, так и за счет других механизмов действия (Fried В., Lin Y., 1994; VergnesC., 1995).

Направленность и выраженность изменений уровня исследованных электролитов, как и следовало ожидать, в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка, реологических свойств крови, гематокрита, активности АТФазы, ЧРП при назначении ксантинола никотината и трентала в значительной степени были аналогичны.

Отмеченные нами в эксперименте изменения проницаемости мембран эритроцитов связаны и с тем, что липидный состав внутреннего и внешнего монослоев различен, а лекарственные средства вызывали неодинаковое расширение монослоев, изменяя соотношение насыщенных и ненасыщенных липидов (Болдырев A.A., 1985; Berlin Е. et al., 1994; Sharge M.A. et al., 1994). Возможно и различное их действие на степень синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты, которые осуществляют регуляцию через систему циклических нуклео-тидов цАМФ и цГМФ активности практически всех клеток организма (Строев Е.А. и соавт., 1994-1996).

Дифференцированные мембранные эффекты ЛС, соответствующие различным их молекулярным механизмам, унифицируются на уровне сосудистой стенки как исполнительной системы по биоэлектрическим и метаболическим показателям за счет межклеточных взаимодействий. Различные механизмы действия лекарственных средств могут реализовываться через общий метаболический механизм обеспечения фармакологического эффекта путем активации различных путей энергопродукции (Петров В.К., 1990).

Важным показателем функционирования системы кровообращения является сопротивление кровотоку в сосудах, которое зависит от длины и просвета сосудов и реологических свойств крови (Иванов К.П, 1995; Катюхин Л.Н., 1995; ОотЫсгак АЛ7. е1 а1., 1990).

Одним из методов определения просвета сосуда является измерение объема оттекающего перфузата при их перфузии. Корреляционный анализ показал наличие существенного влияния лекарственных средств и анионного состава перфузионной среды на взаимосвязь изменений ЧРП и объемной скорости перфузии. Практически значимым представляется обнаруженное нами «гепариноподобное» расширение викасолом кровеносного сосуда непосредственно после его введения (рис.2 и 3).

кошек и объема оттекающего перфузата (пунктирная линия) при введении гепарина в концентрации 2000 ЕД/л в перфузионный раствор Рингера-Локка (А) и сульфатный расгвор Рипгера(Б). х—>- -<—к - интервалы достоверных различий с интактными животными при Р<0,05

кошек и объема оттекающего перфузата (пунктирная линия) при введении викасо-ла в концентрации 0,001% в перфузионныи раствор Рингера-Локка (А) и сульфатный раствор Рингера (Б), х—>- —к - интервалы достоверных различий с интактными животными при Р<0,05

Ранее нами обнаружено прямое влияние викасола на активный транспорт ионов натрия и калия, на ТЗКВСЭ. Известно влияние викасола на метаболизм многих тканей организма; предполагается участие кининовой системы в реализации его эффектов, возможно его прямое действие и на сосудистую стенку (А.А.Никулин, В.К. Петров, 1981; М.В.Семенченко, 1995), что, видимо, и предопределяло наблюдаемое. нами (рис.3) расширение пикасолом просвета сосуда стенки непосредственно после его введения.

Значимость всестороннего исследования активности АТФаз мембран при различных условиях обусловила исследование нами влияния рН среды на активный транспорт ионов через мембрану эритроцитов. Сдвиг рН среды в щелочную сторону, модифицирующий структуру биомембран (Болдырев А.А. и соавт., 1990; Бычков С.М., Кузьмина С.А., 1993; Мищук И.И. и соавт., 1993) изменял в нашем эксперименте влияние гепарина, викасола, протамина сульфата и практически не изменял действие эуфиллина и папаверина на активность АТФаз мембран эритроцитов.

Таким образом, в управляющем действии лекарственных средства, влияющих на сердечно-сосудистую систему и на процессы свертывания крови наряду с известными эффектами наблюдались как общие, так и характерные для каждого препарата действия на биологические мембраны эритроцитов, кровеносных сосудов и на ткани миокарда.

Наблюдаемые нами мембранные эффекты, в частности, фениги-дина, кардила, ксантинола никотината. трентала, стрептазы, викасола, гепарина позволяют рассмотреть вопрос о возможности более широкого применения названных JIC в качестве мембранопротекторов или мембраностабилизаторов при патологических процессах, сопровождающихся дестабилизацией мембранной архитектуры вследствие влияния различных по свой природе повреждающих факторов. Представляется возможным при этом повысить свободную энергию (dFi>0) системы кровь-сосудистая стенка.

В нашем эксперименте наблюдались как общие, так и локальные изменения исследованных показателей при взаимодействии различных физических факторов внешней среды на ФС организма животных, выраженность и направленность которых зависели от режима гипоксии, СВЧ- и у-облучения. При этом имели место следующие закономерности: снижалась ЧРП брюшной аорты или заряд эритроцитов с повышением вязкости крови и суспензии эритроцитов (за исключением снижения коэффициента вязкости крови при лучевом поражении со снижением гематокрита (рис.5) и свертываемости крови); уменьшался, как правило, уровень магния в стенке брюшной аорты и градиент натрия и кальция в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка при питуитриновой гипертензии, СВЧ- и у-облучении.

Снижение ЧРП сосудистой стенки, заряда эритроцитов, ухудшение реологических свойств крови, как показали К.П.Иванов (1995 г.), М.Х.Шадиева и соавт. (1992 г.), Л.Н.Катюхин (1995 г.), И.И.Морозов и соавт. (1995 г.), A.Cortinovis et al. (1991 г.), C.Grosse et al. (1992 г.), S.S.Sircar (1994 г.), являются характерными нарушениями и при других патологических и функциональных состояниях организма.

Однотипность изменений исследованных нами показателей при различных видах патологий объясняется, видимо, в определенной степени наличием одинаковых механизмов повреждения мембран, обусловленных ПОЛ с последующей дестабилизацией мембран и нарушением электролитного баланса (Ланьшина О.Е. и соавт., 1992; Шарапов В.И. и соавт., 1993; Мирзоев Э.Б., Кругликов В.П., 1995; Шаталин Л.В., 1993; Vtrehus К. et al., 1991; Van Lente F., 1993; Ossowska G., 1994). Можно отметить общие свойства образования пор в мембранах, повреждение мембран каналообразующими белками, повреждение клетки

мембраноюксинамн и входом в клетку белковых токсинов; высокая чувствительность Na, К - АТФазы к различным воздействиям, лежащая в основе способности организма подстраиваться к изменяющимся условиям среды (Чекман И.С. и соавт., 1992; Гуревич B.C. и соавт., 1993; Древаль В.И., 1994; Маслова М.Н., 1994; Vasden S. et al., 1992; Lauffenburger D.A., 1994), а также общими закономерностями структурно-функциональной связи во всем семействе мембранных белков-рецепторов, ионных каналов, транспортных АТФаз, белков- переносчиков (Findaly J., 1991; Fromter Е„ 1992).

Рис. 4. Температурная зависимость коэффициента вязкости суспензии эритроцитов крыс на следующий день после содержания их в барокамере — А, при содержании крыс в барокамере и назначении при этом гедарина- Б, для стрептазы - В. интактные животные — Г. По оси абсцисс - температура в °С, по оси ординат -коэффициент вязкости в мПа/с *—>■ •<—* - ннтерваты достоверных различий с ннтакшыми животными при Р<0,05; в_^_9 - шггервалы достоверных различий с контролем гипоксии при Р<0,05

Механические свойства эритроцитов тесно связаны с процессами активного транспорта ионов, а вязкость крови является постоянно действующим фактором регуляции тонуса кровеносных сосудов, взаимосвязанного с изменениями ЧРП и электролитного состава сосудистой стенки (Хаютин В.М. и соавт., 1993; Иванов К.П., 1995; Panza J.E. et al., 1990; Cowley A.M., 1992; Mellander S. et al., 1992). Коэффициент вязкости суспензии, температура фазового перехода эритроцитов, наблюдаемые в нашем эксперименте при различных функциональных и патологических состояниях (на рис.4 даны результаты исследования ТЗКВСЭ при гипок-

сии), изменялись, вероятно, вследствие изменения в мембранах насыщенности, длины фосфолипидов, степени их взаимодействия с ионами кальция и магния, состоянием цитоскелета, а также из-за различного соотношения «молодых» и «старых» эритроцитов (Петров А.Г., 1991; Щепотин Б.М. и соавт., 1992; Люсов В.А. и соавт., 1992; Чекман И.С. и соавт., 1992; Постнов Ю.В, 1993; Древаль В.И., 1994; Tañer M.J., 1994).

Увеличение коэффициента вязкости суспензии эритроцитов во всех наших случаях в значительной степени обусловлено, видимо, нарушением электролитного баланса, повышением соотношения холес-терин/фосфолипиды в мембранах эритроцитов. Кроме того, даже при неизменном данном соотношении, липидная фракция может содержаться и в самой клетке, что сопровождается нарушением транспорта ионов через мембрану, изменением реологических свойств эритроцитов (Шабанов В.А. и соавт., 1990; Левин Г.Я. и соавт., 1990; Терновой В.А. и соавт., 1991; Мищук И.И. и соавт., 1993; Berlin Е. et al., 1994).

Результаты исследования температурной зависимости коэффициента вязкости суспензии эритроцитов, измерения коэффициента вязкости крови, ее плазмы подтверждают, что вискозиметрия является ценным информативным показателем в практической медицине. Возросший в последнее время интерес к вискозиметрии обусловлен также тем, что изменения реологических свойств крови возникают в ранние сроки патологий и эти свойства являются наиболее лабильными. Фармакологическое воздействие именно на это звено микроциркуляции может вызвать выраженный терапевтический эффект, степень эффективности которого может быть оценена и по ТЗКВСЭ (Белоусов В.М., 1991; Бойко Ю.Г., 1991; Щепотин Б.М. и соавт., 1992; Мищук И.И., 1993; Соколова И.Н., 1993; Иванов К.П., 1995; Катюхин Л.Н., 1995; Cortinovis A., Crippa А., 1991; Coato G. et al., 1991).

Выявленные нами характерные изменения исследуемых показателей при действии различных факторов внешней среды обусловлены прежде всего особенностями взаимодействия факторов внешней среды (СВЧ-облучение, ионизирующая радиация, гипоксия) с ФС организма.

При острой и хронической гипоксии и лучевом поражении снижался уровень магния в миокарде и плазме крови с повышением содержания кальция в тканях сердца. При всех режимах гипоксии в эритроцитах повышался уровень кальция (что отмечали и Lean R.M., 1994; Ellaham S. et al., 1992) со снижением содержания магния в миокарде.

При острой и хронической гипоксии повышалось содержание кальция в гшазме, эритроцитах, миокарде и соотношение Ca/Mg, увеличивался гематокрит, активный транспорт ионов натрия и калия, а также пассивный транспорт натрия при хронической и калия - при острой гипоксии.

При лучевом поражении во всех случаях снижалось в плазме крови содержание натрия, калия и магния при увеличении соотношения Ca/Mg, а в эритроцитах повышался активный и пассивный транспорт ионов калия при уменьшении общей концентрации катионов в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка и в миокарде (рис.5).

во - -

1 Сердце _ üi

2 L э Ч 4 щ 5

П - натрий - калий * кальций Ц - магний

Рис. 5. Относительные изменения (в %) электролитного состава при лучевом поражении - 1 и назначении при этом фенигид1ша-2, кардила-3, ксантинола никотината - 4, трентала - 5 "*, - достоверные различия с интактными животными или 000 - с контролем лучевого поражения соответственно при Р<0,05, Р<0.01 и Р<0,001

При хронической гипоксии, СВЧ- и у-облучении снижалось в эритроцитах соотношение К/Ыа.

При действии микроволн и гипоксии наблюдалась гиперкоагуляция крови, а при лучевом поражении процесс свертывания крови замедлялся.

Если ранее нами показана дестабилизация мембран эритроцитов при их ультрафиолетовом облучении (УФО), то лазерное облучение способствовало снижению интенсивности выхода ионов калия и гемоглобина из клеток (табл.1), что обусловлено, видимо, в первую очередь меньшей энергией кванта (по сравнению с УФО) и когерентностью лазерного излучения.

Таблица 1

Влияние однократного лазерного облучения на средние значения содержания в супернатанате гемоглобина (экстинкция) и ионов калия (единицы шкалы)

Сутки по- Контроль Облучение крови He-Ne лазером

сле забора

крови Гемоглобин Ионы калия Гемоглобин Ионы калия

1 сутки 0,28 22,0 0,28 22,0

2 сутки 0,32 31,5 0,26 23,0

4 сутки 0,51 43,5 0,39 36,5

6 сутки 0,86 70,2 0,74 64,5

УФО и лазерное излучение, воздействуя на одни и те же биохимические процессы, видимо, полярно изменяют интенсивность сво-боднорадикальных реакций и биоэнергетику клеточных структур. Данное обстоятельство позволяет не только более реально представить первичные механизмы действия двух видов радиации, но и оценить те изменения, которые происходят при их последовательном взаимодействии с биологическими объектами.

Оценивая итоги влияния лазера на эритроциты можно сформулировать положение о том, что красное когерентное излучение обладает способностью повышать их энергетический потенциал (Karu Т., Pyatibrat L., Kalendo G., 1995) усиливать метаболизм и влиять на проницаемость мембранных структур форменных элементов крови.

Наблюдаемые нами изменения при действии различных факторов внешней среды на ФС организма в значительной степени обусловлены, видимо, характерными особенностями ионной проницаемости, связанными с изменением липидного состава мембран (Калинина П.М., Чещевик А.Б., 1991; Kristensen S.R., 1994; Mcdov M.S. et al., 1994), и белок-липидных взаимодействий (Мацкевич Ю.А. и соавт.,

1994; Goodsell D.S., 1991; Sanson Mark S.P., 1991; Sugihara T. et al., 1992). Возможны различные информационные изменения каналов в процессе транспорта ионов (Лутай М.И., Слободской В.А., 1994; Jan L.Y., Jan Y.N., 1992; Nieto-Frausto J. et al., 1992; Stokes D.L. et al., 1994). Различно, очевидно, и действие экзогенных факторов на регуляцию функции клеток, опосредуемых рецепторными взаимодействиями (Lauffenburger D.A., 1994; Taylor R., 1994), ферментативной и гормональной регуляцией (Конопля Е.Ф. и соавт., 1991; Сергеев П.В. и со-авт., 1995; Kristensen S.R., 1994; Miller R.J., 1991).

Таким образом, при различных видах смоделированных функциональных и патологических состояний наряду с развитием нейро-гормональных, гуморальных нарушений присутствуют и прямые механизмы повреждения биологических мембран, степень участия которых в нарушении их функционирования неодинакова. Тем не менее, имеется и определенная общность «поломки» мембран с нарушением электролитного баланса в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка, которое было более выражено при СВЧ-облучении, лучевом поражении дозой 5 Гр и в меньшей степени при гипоксии. В тканях сердца, напротив, значительнее выраженность дисбаланса электролитов наблюдалась при гипоксии.

Более существенно изменялся активный транспорт ионов при лучевом поражении, чем при гипоксии. Коэффициент вязкости суспензии эритроцитов значительнее повышался при гипоксии и действии ионизирующей радиации с выраженными фазовыми переходами, чем при микроволновом облучении.

Излучение же He-Ne лазера стабилизировало мембран эритроцитов, что способствует повышению срока хранения донорской крови и обусловлено, видимо, прежде всего когерентностью лазерного излучения.

В конечном счете с точки зрения термодинамики специфичность физиологических реакций организма, транспорта катионов в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка сводится к некоторому видоизменению реакции открытой системы на изменение внешних (например: гипоксия, действие СВЧ-излучения, ионизирующая радиация) или внутренних параметров (в том числе изменение параметров путем введения в организм лекарственных средств). При этом живой организм как открытая термодинамическая система может переходить из одного стационарного состояния в другое.

Проанализируем степень корригирования исследованных нами показателей с помощью управляющего воздействия лекарственных

средств на ФС организма на фоне гипоксии, гипертензии, СВЧ-облу-чения и лучевого поражения.

1. При острой гипоксии назначаемые нами ЛС способствовали более значительной нормализации ряда исследованных показателей, чем при хронической гипоксии: повышали в эритроцитах соотношение K/Na и градиент калия в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты (например, табл.3) со снижением активного и пассивного транспорта ионов натрия и калия через мембрану эритроцита, однако активность АТФаз оставалась все же выше, чем у интактных животных; увеличивали (кроме трентала) уровень магния в миокарде. Возможность коррекции нарушений обмена магния в миокарде антагонистами кальция при острой гипоксии показана и у других авторов (Макаров В.Г., Савилов К.В., 1995), причем его уровень в плазме крови и эритроцитах при этом имел также существенное значение.

При острой гипоксии лекарственные средства в меньшей степени способствовали коррекции дисбаланса катионов в миокарде, чем в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка.

При назначении фенигидина наблюдалось более значительное, снижение коэффициента вязкости крови, пассивного и активного транспорта ионов натрия и калия через мембрану эритроцита, чем при введении кардила. В стенке брюшной аорты существеннее восстанавливался баланс катионов при назначении ксантинола никотината.

Снижение коэффициента вязкости крови способствует улучшению микроциркуляции и соответственно снабжению тканей кислородом. Следует обратить внимание на то, что капилляры не являются единственным сосудистым звеном, где происходит газообмен, так как К.П.Иванов ( 1995 г.), D.L.Stokes, P.K.Nakamoto (1994 г.) обнаружили падение р02 и в артериальной системе. Артериолы миокарда коротки и там этот механизм газообмена практического значения не имеет.

При введении лекарственных средств степень повышения (на схеме слева направо) корригирования изменений исследованных показателей, вызванных острой гипоксией, можно представить следующей схемой:

Ксантинола

Трентал -► Кардил -► ннкотннат -► Фенигидин

2. При хронической гипоксии в нашем эксперименте эффективность действия фенигидина, кардила, ксантинола никотината и трентала было различной. Более существенно введение кардила способствовало корригированию дисбаланса катионов в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты со снижением активности Na,K-АТФазы мембран эритроцитов, чем назначение фенигидина, однако

менее эффективно - реологические свойства крови и дисбаланс катионов в миокарде. Однако названные лекарственные средства при хронической гипоксии не влияли на ЧРП брюшной аорты, в то время как ксантинола никотинат и трентал способствовали ее повышению.

Кардил (табл.3-5), ксантинола никотинат и трентал способствовали корригированию дисбаланса натрия, калия и магния в миокарде с улучшением реологических свойств эритроцитов. Однако хроническая гипоксия извращала действие названных лекарственных средств на уровень кальция в тканях сердца: содержание его в миокарде еще более повышалось. Не способствовали ксантинола никотинат и трентал снижению коэффициента вязкости крови. Кроме того, не наблюдалось существенной нивелировки с помощью трентала исследованных катионов в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты.

Действие лекарственных средств при хронической гипоксии на баланс катионов в миокарде может быть связано и с их влиянием на антитела в миоцитах, изменяющих активный и пассивный транспорт.

Степень повышения (на схеме слева направо) корригирования с помощью лекарственных средств изменений исследованных нами показателей, вызванных хронической гипоксией, можно представить следующей схемой:

Ксантинола

Трентал -> никотинат -^ фенип,Дин-> Кардил

Возможным представляется назначение гепарина 150 ЕД/кг для коррекции других исследованных нами показателей (гематокрит, ЧРП, вязкость крови, заряд эритроцитов), вызванных гипоксией. Положительный эффект гепарина при гипоксических состояниях в виде улучшения усвоения кислорода тканями, вследствие чего повышается жизнеспособность клеток и устойчивость их к гипоксии, отмечали В.А.Галенок (1991 г.), В.В.Гацура (1993 г.), Li Xiaolu at al. (1995 г.), Н.Ю.Семиполовский и соавт. (1994 г.). Автора считают, что гепарину принадлежит важная роль в защитных реакциях тканевых и клеточных структур, а также в переносе информации от тучных клеток паренхимы печени и переводе этих клеток в состояние повышенной устойчивости к повреждающим агентам.

Стрептаза и гепарин при гипобарической гипоксии способствовали нормализации ряда исследованных нами показателей, причем гепарин более эффективно - в стенке брюшной аорты, а стрептаза - в эритроцитах. Последнее, скорее всего, связано с значительным ее прямым влиянием на эритроциты (Радионов C.B. и соавт., 1990; Jain Р., Viag S.C., 1992; Buchalter M.B. et al., 1992).

Экспериментальные данные (табл.2) позволяют сделать вывод о возможности существенной коррекции уровня катионов в стенке магистральных кровеносных сосудов с помощью управляющего воздействия кавинтона и циннаризина на ФС организма при питуитриновой гнпсртсшии животных (фрагмент выполнен и опубликован совместно с Л.А.Турковой).

Вероятно, что введение кроликам циннаризина как антагониста кальция при питуитриновой гипертензии, способствует блокированию части каналов медленного тока ионов кальция через мембрану кар-диомиоцитов и гладкомышечных клеток; возможна блокировка входных ворот медленных кальциевых каналов, конкурирующих с ионами, кальция за активные центры этих ворот. Не исключено при назначении циннаризина при питуитриновой гипертензии повышение концентрации цАМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудистой ткани за счет ингибирующего влияния препарата на активность фосфодиэстеразы цАМФ (Никулин A.A., 1992; Гапон Л.И. и соавт., 1993; Somer Т., Meiselman H.J., 1993).

Таблица 2

Электролитный состав сосудистой стенки и крови (в ммоль/кг) ннтактных кроликов - 1, при питуитриновой гппертензии - 2, при

питуитриновой гипертензии н введении циннаризина -3 или

кавнлтона — 4

_(Mim)

Объект нсслед. № Натрий Калий Na/K Кальций

1 266±16 18,9±1,9 14,1 6,4±1,2

Бедренная арте- 2 50,3±9,2" 25,0±2,7" 2,0 8,2±1,4

рия 3 122±10*° 9,3±1,3'° 13,1 4,0*0,3'°

4 169±20*° 14.012,2° 12,1 —

1 I79±1I 6.1±1,0 29,3 5,7±1,5

Сонная 2 70,0±9,2" 15,4±2,0" 4,55 6,3±1,2

артерия 3 94,3±6,0' 9,2±1,Г° 10,3 4,3±0,8

4 69,3±5,7" 8,3±1,6° 8,35 —

1 122.L9 9,0±0,8 13,6 5,8±1,3

Почечная 2 46,7±6,0* 17,1±3,4* 2,73 6,0±1,2

артерия 3 89,8±5,7° 6,8±0,6*° 13,2 4,3±0,2

4 50,7±9,8' 11,6±2,5 4,37 —

1 163±23 5,1 ±0,6 31,9 3,4±0,5

Брюшная аорта ? 65,1 ±9,6' 9,7±1,9' 6,71 4,4±0,8

3 89,5±6,2° 4.3±0,4° 20,8 3,5±0,7

4 65.4±5,7* 8.2±0,9* 7,98 —

1 106±22 5,4±1,6 19,6 2,7±0,5

Дуга аорты 7 38,5±0,3* 6,4±0,9 5,99 3,3±0,7

3 108±9,0° 4,8±0,5 22,4 2,0±0,2°

4 65,5±4,0*° 6,5±0.8 10,1 —

1 65,3±1 8 17,1±0,1 3,82 1,4±0,3

Кровь 2 26,7±2,2* 16,7±1,0 1,60 2,0±0,4'

3 57,1±3,Г 12,1±0,5*° 4,72 4,7±0,Г°

4 58.3±1,5 13,9±0,9 4,19 —

Примечание: - достоверные различия с интактными кроликами при Р<0,05; "-достоверные различия с контролем гипертензии при Р<0,05.

3. При лучевом поражении в нашем эксперименте степень корригирования изменений исследованных нами показателей при введении фенигидина, кардила, ксантинола никотината и трентала отличалась в небольшой степени (рис.5).

Назначение лекарственных средств способствовало коррекции отклонений исследованных показателей, вызванных у-облучением, однако их отклонения от соответствующих значений у интактных животных, в основном, были еще существенны; суммарная концентрация катионов в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка и в миокарде оставалась сниженной; в меньшей степени наблюдалась нивелировка дисбаланса катионов в плазме крови и сосудистой стенке животных.

Назначение нами лекарственных средств способствовало повышению соотношения K/Na в эритроцитах и градиента калия в системе эритроцит-плазма при снижении активности Na, К - АТФазы и пассивного перехода ионов натрия и калия через мембрану эритроцита; улучшались при этом реологические свойства эритроцитов; повышался при введении препаратов (кроме трентала) коэффициент вязкости крови, сниженный лучевым поражением (рис.5).

В.С.Ивахненко и Я.И.Серкизов (1992 г.), С.А.Баджинян с соавторами (1995 г.) считают, что при у-облучении дозой 3-6 Гр в механизме действия радиации на мембраны определяющим является изменение соотношения фосфолипидов с уменьшением мембранного потенциала эритроцитов. Полагают, что именно липидные компоненты, определяющие структурную организацию каналов, являются мишенью для повреждающего действия радиации с соответствующим изменением проницаемости мембраны. Соглашаясь с авторами указанных работ по действию радиации на липидный бислой, следует однако отметить, что мембранные эффекты радиации в значительной степени обусловлены и изменением структуры их белков и белок-липидных взаимодействий (Сторжок С.А., Соловьев C.B., 1992; Горбатенко Г.П. и со-авт., 1993; Горбунов Н.В., 1993; Древаль В.И., 1994; Крупнин В.Д. и соавт., 1994).

Лучевое поражение снижало действие лекарственных средств на гематокрит и ЧРП. Отсутствовало при этом и влияние трентала на коэффициент вязкости крови. Следует иметь в виду, что лучевое поражение влияет на исследуемые нами показатели действием радиации и на имунную, нервную, эндокринную системы, выраженность которого повышается с увеличением срока после облучения (Савина Н.П., Хоп-тынская С.К., 1995).

Протамина сульфат и викасол при лучевом поражении в небольшой степени корригировали дисбаланс катионов в тканях сердца.

Степень повышения (на схеме слева направо) корригирования с помощью лекарственных средств изменении исследованных нами показателей, вызванных лучевым поражением, можно представить следующей схемой:

Ксантинола

Трентал -► никотинат -^ Фенигидин -► Кардил

Этой же схемой можно представить в общем степень коррекции исследованных нами показателей с помощью лекарственных средств при хронической и острой гипоксии и при лучевом поражении крыс.

Таким образом, анализ влияния феиигидина, кардила, ксантинола никотината, трентала на степень коррекции исследованных нами показателей выявил, что при введении крысам кардила в большей степени наблюдалось корригирование баланса изученных нами показателей при гипоксии и лучевом поражении. Наблюдаемые клиницистами лучшие эффекты при введении кардила, чем при назначении нифеди-пина при ИБС, инфаркте миокарда, артериальной гипертонии, стенокардии напряжения и др. (Никитин Ю.П., Курилевич В.А., 1992; Малая J1.T. и соавт., 1993; Преображенский Д.В. и соавт., 1993; Маколкин В.И., Вахляев В.Д., 1994; Vacheron А., Tabone X., 1992). То есть большая эффективность препарата на мембранном уровне совпадает и с лучшими его клиническими показателями.

Очевидно, что для скрининга новых лекарственных средств, выявление их возможной эффективности при сердечно-сосудистых заболеваниях целесообразным представляется исследование влияния препаратов на баланс электролитов сердечно-сосудистой системы, на пассивный и активный транспорт ионов через биомембраны, на реологические свойства крови, ее плазмы и эритроцитов.

Отметим, что при введении ксантинола никотината коррекция исследуемых показателей при гипоксии и лучевом поражении была существеннее, чем при назначении трентала. Поэтому можно рекомендовать обратить внимание на возможность более широкого применения ксантинола никотината в практической медицине, тем более, что его положительные эффекты отмечались неоднократно в различных ситуациях (Атрощенко Е.С. и соавт., 1991; Орнитай В.В., Степанюк Г.И., 1991; Версальский И.Ш., Грицай H.H., 1992; Скрябин В.А. и соавт., 1992; Цапаев В.Г. и соавт., 1994).

Специального внимания заслуживает вопрос о том, что при лучевом поражении (рис.5) и хронической гипоксии и при назначении лекарственных средств содержание магния в системе эритроцит-плаз-ма--стенка брюшной аорты и в миокарде оставалась, как правило, ниже, чем у интактных животных. Видимо, целесообразно при этом в

пищевой рацион вводить повышенное содержание солей магния. Указанная рекомендация обусловлена тем, что дефицит магния является фактором риска ишемической болезни сердца, гипертензии, инфаркта миокарда, сахарного диабета; может привести к повышению в клетках уровне натрия и кальция и снижению содержания катионов калия (Чекман И.С. и соавт., 1992; От A. et al., 1992).

4. Результаты проведенного нами эксперимента позволяют сделать вывод о недопустимости назначения неодикумарина в дозе 3 мг/кг для корригирования изменения исследованных показателей, вызванных курсовым СВЧ-облученнем при плотности потока мощности (ППМ) 8 Вт/м2 с частотой излучения 2375 МГц, так как при этом наблюдалось его извращенное действие на время свертывания крови (рис.6); усиливались изменения коэффициента вязкости суспензии эритроцитов, дисбаланса электролитов в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты, вызванные действием микроволн. Повышение коэффициента вязкости суспензии эритроцитов при этом может быть связано с увеличением липидной фракции внутри эритроцита, повышением липопротеидов низкой плотности, уровня холестерина, приводящих к конформационным изменениям и проницаемости мембраны (Левин Г.Я. и соавт., 1990; Монаенкова A.M., 1992; Мищук И.И. и со-

облучении -2, при курсовом ВСЧ-облучении и введении при этом неодикумарина в дозе 3 мг/кг - 3 или 30 мг/кг - 4

Парадоксальный эффект неодикумарина при СВЧ-облучении может быть обусловлен селективным поглощением энергии микроволн мембранами (Исмаилов Э.Ш., 1987; Berg Н„ 1991; Karabakhsian R. et al., 1994) с повышением функциональной активности тромбоцитов. Возможно при этом и увеличение активности плазменных факторов свертывания крови. В итоге эффект повышения свертываемости крови под действием неодикумарина, а также дисбаланс других исследуемых показателей при этом под действием микроволн преобладал над его влиянием как непрямого антикоагулянта.

Нельзя исключить возможное извращенное действие неодикумарина и при других режимах СВЧ-облучения. Полученные нами экспериментальные данные позволяют сделать вывод о нецелесообразности назначеия неодикумарина и в дозе 30 мг/кг при действии микроволн.

С точки зрения практической медицины представляет интерес выявление возможной корреляционной зависимости между содержанием ионов в плазме крови и эритроцитах (удобных для клинической лабораторной диагностики) и уровнем электролитов в органах и тканях, в частности в сосудистой стенке и миокарде.

Полученные нами результаты позволяют прогнозировать возможные изменения уровня катионов в тканях сердца, стенке кровеносного сосуда при назначении лекарственных средств и различных функциональных и патологических состояниях организма животных. Следует заметить, что корреляционная зависимость между уровнем калия и натрия была выше, чем между содержанием кальция и магния.

Корреляционный анализ показал значимость уровня ионов магния на распределение электролитов как в тканях сердца, так и в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты.

Таким образом, проведенное нами исследование показало принципиальную возможность одновременной коррекции баланса катионов как в стенке магистральных кровеносных сосудов и миокарде, так и в крови животных сердечно-сосудистыми средствами и анти- и гемокоа-гулянтами с возможным повышением свободной энергии (dF,>0) и снижением энтропии (dSj<0) системы эритроцит-плазма-сосудистая стенка. С другой стороны, выявлена возможность модификации влияния лекарственных средств на биомембраны с помощью воздействия на животных факторов внешней среды.

Таблица 3

Электролитный состав плазмы крови п эритроцитов (в ммоль/л), стенки брюшной аорты и ткани сердца (в ммоль/кг), соотношение содержания ионов при назначении карднла интакт-ным крысам в дозе 1 мг/кг- Та или в дозе 3,5 мг/кг- 1; в дозе 3,5 мг/кг при хронической гипоксии - 2, при острой гипоксии -3, при 'лучевом поражении — 4

_(М+т)

Аорта

Сердце

')рИф1Ш1ГТМ

103±7 241±12" 16017'"' 9515""" 89+4"'"'

И 6+5 101+5 13117" 124+3"' 52±3*"

165+3 104+5 135+»"'" 16718'" 14817"'"

17,010.8 24 4+0,9 24,411,1" 15,8+0,4" 18,3+0,7"

3,1210,10 7,7210,42"' 5,22+0,32 3,3210,13"""' 2,0510,05"'

22,1 + 1,3 21,111,1 21.9+1,0'" 26,111,3"' 20,810,6'

36,211,4 21,4+2,3' 37.613,4"" 23,011,2"'"" 29,4+0,9"""

135110 142+6" 11615"" 148+7""" 107+1"""

2,35+0.17 3,72+0,20"' 1,83+0,08"' 2.7010,23'" 1,05+0,03""™

1,74+0,04 4,78+0,51'" 2,3110,13 1,9510, По _137+0,15

1,6610,06 1,64+0.16 3,38+0,23" 4,46+0,19""' 1,4910,08'™'

0,36+0,02

1.13+0,05"

0,9310,08"

0,7210,02'"

0,21+0.01'"

Mg

0,4710.09 0,64+0,05 0,97+0,03""" 0,75+0,10" 0,54+0,05'"

1,2010,12 2,33+0,13'" 1,2010,12""' 0,62+0,02""" 0,9010.04"

0.4910,02 0,7810,07 0,7410,04"" 0,60+0.05 0,37+0,09"'

3,5510.32 2,5310,12" 1,61+0,06'" 2,8610,16'" 1,27+0.16'"

33.0 31.2 30,7 28,6" 43,5'"'"

6,60 4,78" 5,98 4,75'"" 2,50'"'"

4,55 4,85" 3,<9" 8,13'""" 4,94"'

7,94 5,81* 4,75"" 4,36"' 5.84""

Ca/Mg

5,00 5,81'"

3,60"' 1,94".....

1,45 2,05' 1,92 3,14"'"' 2,63""

3.38 2,10" 4,43'"'" 4,02""

Mg/Ca

9,8t> 2.23" 1,73'"' 3,97""' 6.04"

Na плазма / Na эритр

6.05 9 87"' 6.55" 6,01 4.S7'"

К jp»Tp / К плазма

43,3 18,4" 22,2"" 44,6"' 52.2"'

Ca плазма / Ca эритр

6.52 3,29'

3.75'""' 5 00"

Mg эритр / Mg плазма

7.55 3,95"' 1.65"" 3,81"'" 2,35'""

Na плазма / Na аорта

О 70 6,52'"' 1,22"" 0,76'" 1.71"'"

К аорта / К плазма

7.03 7,55"" 4,19"'" 7,86'" 1,01""""

Ca плазма / Ca аорта

1.35 0,77' 0,79'" 1,38 0.4)'""

Mg аорта / Mg плазма

2.55 3,64" 1,2!'"" 0.82""' 1,66"

Примечание: \ "* или оос - достоверные различия с интактны-ми животными или с серией соответствующей патологии соответственно при Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001.

Таблица 4

Коэффициент вязкости (в мПа7с) крови, плазмы крови, суспензии эритроцитов и их мембран при назначении кардила ин-тактным крысам в дозе 3,5 мг/кг— 1 или 1 мг/кг— 1а; в дозе 3,5 мг/кг при хронической гипоксии - 2, при острой гипоксии - 3, при

лучевом поражении - 4

_(М±ш)

Кровь Плазма Эритроциты Мембраны

1 5,85+0,06*" 1,66±0,01* 3,9210,09* 1,01 ±0,03

1а 4,15±0,34 1,54+0,06 3,94+0,08" 0,9610,05

2 6,50±0,47" 1,6210,08 2,96+0,40"°°° 1,0710,03"

3 5,33±0,10""°° 1,60+0,01 3,5610,36 1,0210,02*

4 4,7510,08°°° 1,7610,02**°° 4,49+0,09*" 1,0710,02*"

Примечание: *, **, "* или 000 - достоверные различия с интактны-ми животными или с серией соответствующей патологии соответственно при Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001.

Таблица 5

Величина гематокрита (в %), активность 1Ча,К-АТФазы (в нмоль ортофосфата на 1 мг белка в час), ЧРП (в мВ) брюшной аорты белых крыс при назначении карднла интактным животным в дозе 3,5 мг/кг - 1 или 1 мг/кг - 1а; в дозе 3,5 мг/кг при хронической гипоксии — 2, при острой гипоксии —3, при лучевом пора-

жении - 4

_(М+т)

Гематокрит Активность 1\1а, К -АТФазы ЧРП

1 4811" 451122 3,510,1*

1а 4510,3' 694+27*** 3,410,1

2 5411*"° 378119**°°° 2,710,1

3 4810,4"* 753141*"® 2,810,1

4 3611 *"°° 1324165*"°°° 2,510,1*

Примечание: , *\ *" или 000 - достоверные различия с мнтактными животными или с серией соответствующей патологии соответственно при Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001.

Корригирующее влияние исследованных нами лекарственных средств при различных функциональных и патологических состояниях в той или иной степени обусловлено мембранными механизмами их действия.

Наиболее существенная коррекция исследованных нами показатели наблюдалась при назначении: фенигидина, кардила, ксантинола

никотината, трентала при острой гипоксии и лучевом поражении; фе-нигидина и кардила при хронической гипоксии; гепарина при СВЧ-облучении и гипоксии, стрептазы при гипоксии, кавинтона и циннари-зина при питуитриновой гипертензии. В меньшей степени — при введении: ксантинола никотината и трентала при хронической гипоксии, викасола и протмина сульфата при лучевом поражении. Эффект не-одикумарина при СВЧ-облученин был извращен.

Корригирующее влияние лекарственных средств на изменение исследованных нами показатели, как правило, способствовало повышению свободной энергии с№) системы эритроцит-плазма-сосудистая стенка и клеток миокарда. Целесообразным представляется использование лекарственных средств, приводящих к снижению скорости возрастания энтропии как в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка, так и в целостном организме.

Преобладающие эффекты фенигидина, кардила, ксантинола никотината, трентала, СВЧ-облучения, ионизирующей радиации, гипоксии (с учетом ране полученных нами результатов (1997 г.) влияния питуитриновой гипертензии) на исследуемые показатели сердечнососудистой системы крыс представлены схематично на рис. 7.

Корригирующее влияние лекарственных средств

Существенное Несущественное

1. Фенигидин, кардил, ксантинола никотимат, трентал при острой гипоксии и пум рвом поражении. 2. Фенигипин и кардил при хронической гипоксии Ксантинола никотимат или трентал при хронической гипоксии

Рис. 7. Преобладающие эффекты действия лекарственных средств, гипоксии, гипертензии и лучевого поражения на исследуемые показатели

выводы

1. При острой гипоксии крыс управляющие действия фенигиди-на, кардила, ксантинола никотината, трентала (в суточных дозах здесь и в других выводах соответственно 5 мг/кг, 10,5 мг/кг, 90 мг/кг и 20 мг/кг) на функциональные системы организма способствуют повышению соотношения K/Na в эритроцитах и градиента калия в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты при снижении активного и пассивного транспорта ионов натрия и калия через мембраны эритроцитов (за исключением повышения активности Na, К - АТФазы и пассивного транспорта ионов калия и натрия при назначении ксантинола никотината).

2. При хронической гипоксии крыс ксантинола никотинат и трентал способствуют корригированию дисбаланса натрия, калия и магния в миокарде со снижением активного и пассивного транспорта ионов натрия и калия через мембраны эритроцитов и коэффициента вязкости суспензии эритроцитов, но не вызывают снижения гематок-рига и вязкости крови; кардил при хронической гипоксии способствует корригированию дисбаланса натрия, калия и кальция в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты крыс со снижением активного и пассивного транспорта ионов натрия и калия через мембраны эритроцитов при повышении содержания кальция в миокарде.

3. При управляющем действии кардила, ксантинола никотината, трентала и фенигидина на функциональные системы организма на фоне острой гипоксии, лучевого поражения белых крыс содержание магния в плазме, эритроцитах, ткани брюшной аорты и сердца ниже, чем у интактных животных.

4. Управляющее влияние кавинтона в дозе 1 мг/кг на функциональные системы организма на фоне питуитриновой гипертензии у кроликов способствует корригированию изменений концентрации натрия и соотношения Na/K в крови, в бедренной, сонной и почечной артериях, брюшном отделе и дуге аорты, однако уровень калия в бедренной артерии и крови еще более снижается, а циннаризин в дозе 10 мг/кг - изменений уровня натрия, калия, кальция и соотношения Na/K в бедренной, сонной и почечной артериях, брюшном отделе и дуге аорты.

5. Облучение крови белых крыс красным когерентным излучением He-Ne лазера в течение 10 минут при выходной мощности 30 мВт замедляет выход ионов калия и гемоглобина из эритроцитов.

6. При действии гипоксии, СВЧ-облучения, лучевого поражения на функциональные системы организма крыс имеют место следующие закономерности: снижается ЧРП брюшной аорты или заряд эритроцитов с повышением вязкости крови и эритроцитов, кроме снижения ко-

эффициента вязкости крови при лучевом поражении с уменьшением гематокрита и свертываемости крови; снижается, как правило, при СВЧ- и у-облучении уровень магния в стенке брюшной аорты и градиент натрия и кальция в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты; при хронической и острой гипоксии, лучевом поражении снижается уровень магния в миокарде и плазме крови с повышением содержания кальция в ткани сердца.

7. При действия физических факторов на функционаольные системы организма наблюдаются следующие особенности изменений исследованных показатели крови, сосудистой стенки и миокарда крыс:

- дисбаланс катионов в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты более выражен при СВЧ-облучении, чем при гипоксии, в ткани же сердца - значительнее при гипоксии; в большей степени изменяется активность АТФаз при лучевом поражении, чем при гипоксии; коэффициент вязкости суспензии эритроцитов существеннее повышается при гипоксии и лучевом поражении, чем при микроволновом облучении;

- при острой и хронической гипоксии повышается уровень кальция и соотношение Ca/Mg в плазме, эритроцитах, миокарде с уменьшением величины Na/K в плазме и брюшной аорте и увеличением гематокрита;

- при лучевом поражении дозой 5 Грей сонаправлены изменения уровня натрия, калия, кальция, магния в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты и миокарде с увеличением в них соотношения Na/K и снижением общей концентрации названных катионов;

- при питуитриновой гипертензин у кроликов увеличивается уровень калия и кальция в бедренной, сонной и почечной артерии, брюшном отделе и дуге аорты при снижении содержания натрия и соотношения Na/K в них.

8. Кардил, ксантинола никотинат, трентал и фенигидин в суточной дозе соответственно 10,5; 90; 20 и 5 мг/кг повышают соотношение Na/K при снижении уровня калия и магния в плазме крови крыс; уменьшают содержание натрия и магния с увеличением коэффициента K/Na в эритроцитах; повышают концентрацию калия в стенке брюшной аорты; снижают уровень магния с повышением величины Na/K в миокарде; в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты увеличивают градиент калия с повышением ЧРП брюшной аорты крыс.

9. При перфузии бедренной артерии кошек раствором Рингера-Локка с викасолом в концентрации 2-10"4% повышается ЧРП бедренной артерии и объемная скорость оттекающего перфузата при высокой корреляции соответственно между изменениями ЧРП или объ-

емной скорости оттекающего перфузата при перфузии с гепарином в концентрации 2000 ЕД/л.

10. Сдвиг рН среды в щелочную сторону до рН=8,8 изменяет по выраженности или направленности влияние гепарина, викасола, про-тамина сульфата и в меньшей степени ЭАКК и практически не изменяют влияние папаверина и эуфиллина при их назначении in vitro и in vivo на активности Na, К- и Mg-АТФаз теней эритроцитов крыс.

11. Степень коррекции дисбаланса катионов в плазме, эритроцитах, сосудистой стенке, в тканях миокарда и вязкости крови с помощью управляющего действия лекарственных средств на функциональные системы организма различна:

- существенна: кардила, ксантинола никотината, трентала и фе-нигидина при острой гипоксии и лучевом поражении; кардила и фени-гидина - при хронической гипоксии; гепарина в дозе 150 ЕД/кг и стрептазы в дозе 2500 ЕД/кг - при гипобарической гипоксии; ка-винтона в дозе 1 мг/кг и циннаризина в дозе 10 мг/кг - при питу-итриновой гипертензии;

- способствуют корригированию в небольшой степени: ксантинола никотинат и трентал - при хронической гипоксии; протамина сульфат и викасол соответственно в дозах 0,25 и 0,1 мг/кг - при лучевом поражении;

- при СВЧ-облучении неодикумарин в дозе 3 мг/кг способствует не замедляению, а напротив - ускорению процесса свертывания крови, а также еще большему повышению коэффициента вязкости суспензии эритроцитов и дисбаланса катионов в системе эритроцит-плазма-стенка брюшной аорты, увеличенных действием микроволн.

12. При острой и хроническая гипоксии, СВЧ- и у-облучении изменяется управляющее влияние лекарственных средств (fio сравнению с их эффектами у интактных животных) на вязкость крови и на баланс катионов в сердечно-сосудистой системе и крови белых крыс:

- острая гипоксия усиливает влияние фенигидина на улучшение реологических свойств крови, на уменьшение уровня Са2+ в эритроцитах и повышение содержания Mg2+ в миокарде, снижает степень влияния кардила, ксантинола никотината и трентала на повышение ЧРП брюшной аорты;

- хроническая гипоксия снижает степень влияния фенигидина, кардила, ксантинола никотината и трентала на повышение ЧРП брюшной аорты, снижает антикальциевый эффект кардила в клетках миокарда, усиливает влияние ксантинола никотината на вязкость крови;

- лучевое поражение снижает степень влияния кардила и ксан-тинола никотината на повышение ЧРП брюшной аорты, снижает влияние ксантинола никотината на баланс катионов в стенке брюшной аорты.

13. Лекарственные средства (фенигидин, кардил, ксантинола никотинат, трентал, гепарин, стрептаза, кавинтон, циннаризин), корригирующие дисбаланс катионов в крови и сосудистой стенке, вызванный повреждающим действием гипоксии, гипертензии, СВЧ- или у-облучения, как правило, способствуют повышению свободной энергии и снижению энтропии системы эритроцит-плазма-сосудистая стенка.

14. Обнаружена и высокая корреляция между изменениями уровня катионов в плазме крови или эритроцитах и изменениями содержания ионов в тканях сердца или брюшной аорты, а также между уровнем ионов магния в плазме крови, эритроцитах, тканях сердца и брюшной аорты и содержанием натрия, калия и кальция в них при СВЧ- и у-облучении, гипоксии и назначении при этом исследованных нами лекарственных средств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении неодикумарина лицам, подвергающихся действию электромагнитных волн сверхвысоких частот повышенной плотности потока мощности, необходимо регулярно контролировать свертываемость и вязкость крови из-за возможного парадоксального эффекта препарата.

2. Целесообразно рассмотреть вопрос об использовании низкоинтенсивного излучения гелий-неонового лазера для повышения срока хранения донорской крови.

3. Фармакологическая коррекция патологических состояний организма существующими препаратами и оценка эффективности новых лекарственных средств должна быть направлена как на позитивные клинические эффекты, так и на коррекцию дисбаланса электролитов в крови и в стенке магистральных кровеносных сосудов с повышением их свободной энергии и снижении энтропии.

4. Для корригирования нарушений электролитного баланса в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка и реологических свойств крови рекомендуется в практической медицине рассмотреть вопрос о назначении: при хронической гипоксии - кардила, фени-гидина, гепарина, стрептазы; при острой гипоксии и лучевом поражении - кардила, фенигидина, ксантинола никотината и трентала; при гипертензии - трентала, кавинтона и циннаризшш; при СВЧ-об-лучении - гепарина.

5. При лучевом поражении и при острой гипоксии при назначении кардила, фенигидина, ксантинола никотината, трентала при разработке и назначении диет необходимо учитывать возможный дефицит магния в миокарде и в системе эритроцит-плазма-сосудистая стенка.

6. Целесообразно использовать определение электролитного состава плазмы, эритроцитов, ТЗКВСЭ, ЧРП сосудистой стенки как диагностического метода оценки влияния различных факторов внешней среды на сердечно-сосудистую систему и эффективности проводимых при этом терапевтических мероприятий, а также для скрининга новых лекарственных средств.

7. Возможно использование корреляционного анализа при скри-нинговых исследованиях на животных для оценки изменений электролитного состава органов и тканей по изменениям уровня катионов в плазме крови и эритроцитах при различных патологических состояниях организма и назначении при этом лекарственных средств.

8. Предлагается рассмотреть вопрос о мембранных критериях оценки управляющего воздействия факторов внешней среды, лекарственных средств на функциональные системы организма человека по изменению баланса катионов в сердечно-сосудистой системе, че-резстеночной разности потенциалов сосудистой стенки, вязкости крови и температурной зависимости коэффициента вязкости суспензии эритроцитов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние некоторых химических и физиологических факторов на проницаемость биологических мембран различной сложности организации (Петров В.К., Дунаев В.В., Тарбаева Э.П. и др.) // Физиологически активные вещества - медицине: Тез. докл. 5 Всесоюзного съезда фармакологов. - Ереван, 1982. - С.222.

2. Некоторые аспекты биофизических методов оценки состояния сердечно-сосудистой системы // Лечение и реабилитация больных сердечно-сосудистыми заболеваниями на курортах с радоновыми водами: Тез. докл. научн.-практ. конф. на курорте «Белокуриха» 10-11 сентября 1986 г. / Под ред. Ю.П.Никитина. - Новосибирск, 1986. -С.83-84.

3. Влияние средств, изменяющих гемокоагуляцию, на черессте-ночный потенциал, электролитный состав и тонус сосудистой стенки (Воронков И.Ф.) // Фармакология и токсикология, 1987. - №3. - С.44-46.

4. Влияние гепарина и гипобарической гипоксии на электролитный состав крови, АТФазную активность и заряд мембран эритроци-

тов (Воронков И.Ф.) // Фармакология и токсикология, 1988. - №5,-С.53-57.

5. Влияние викасола и ионизирующего излучения на электролитный состав плазмы, эритроцитов, активность АТФаз и заряд мембран эритроцитов // Фармакология и токсикология, 1988. - №6. - С.125.

- Деп. в ВИНИТИ 02.03.88. - №682-В.

6. Влияние ионизирующей радиации на плазму и эритроциты крови и стенку брюшной аорты (Никулин A.A., Воронков И.Ф.) // Радиобиология, 1988. - Т.28, Вып.5. - С.668-671.

7. Влияние гипоксии и стрептазы на кровь и брюшную аорту крыс (Никулин A.A., Воронков И.Ф.) // Пат. физиол. и экспер. терапия, 1988.-№6.-С.66-68.

8. Возможности фармакологического воздействия на обменные процессы в ткани кровеносных сосудов при органной патологии / (Ериков В.М., Якушева E.H., и др.) // Фармакология и научно-технический прогресс: Тез. докл. 6 Всесоюзного съезда фармакологов.

- Ташкент, 1988. - С.125-126.

9. Влияние папаверина и никотиновой кислоты на активность ФТФаз теней эритроцитов (Воронков И.Ф., Тупицин В.А.) // Деп. в ВИНИТИ 14.02.89. - №967 - В89. - 6 с.

10. Влияние неодикумарина на эритроциты и сосудистую стенку белых крыс при действии микроволн (Воронков И.Ф.) // Деп. в ВИНИТИ 14.02.89. - №968 - В89. - 6 с.

11. Устройство термостатирования кювет спектрофотометров, флюориметров, фотоэлектроколориметров (Воронков И.Ф., Петров В.К.) // Информ. листок №5-89; Рязанский межотраслевой территориальный центр научно-технической инф. и пропаганды. - Рязань, 1989. - 3 с.

12. Устройство для подсчета капель жидкости (Рачков А.К.) // Информ. листок №42-89; Рязанский межотраслевой территориальный центр научно-технической инф. и пропаганды. - Рязань, 1989. - 3 с.

13. Влияние эуфиллина и стугерона на активность АТФаз теней эритроцитов (Воронков И.Ф., Тупицин В.А.) // Деп. в ВИНИТИ 31.01.90. -№626- В90. - 6 с.

14. Влияние гепарина, протамина сульфата, викасола и стрептазы на бедренную артерию кошек // Деп. в ВИНИТИ 31.01.90. - №630 -В90. - 11 с.

15. Влияние анти- и гемокоагулянтов на активный транспорт ионов //Деп в ВИНИТИ 31.01.90. - №628 - В90. - 7 с.

16. Влияние питуитриновой гипертензни и циннаризина на содержание электролитов в сосудистой стенке и крови (Туркова J1.A.) // Деп. в ВИНИТИ 11.03.90. - №1298 - В90. - 6 с.

17. Влияние кавинтона на содержание натрия и калия в сосудистой стенке и крови при питуитриновой гипертензии (Туркова JT.A.) // Деп. в ВИНИТИ 1 1.03.90. - №1299 - В90. - 6 с.

18. Влияние гепарина при гипоксии на брюшную аорту и реологические свойства эритроцитов крыс // Деп. в ВИНИТИ 15.01.90. -№264- В91. - 8 с.

19. Влияние стрептазы при гипоксии на кровь и брюшную аорту крыс (Воронков И.Ф.) // Фармакология и токсикология, 1991. - №3. -С.43-45.

20. Влияние гипоксии и гепарина на кровь и брюшную аорту крыс (Никулин A.A., Воронков И.Ф.) // Пат. физиол. и эксперим. терапия, 1991. - №5. - С. 13-14.

21. Влияние неодикумарина на кровь и брюшную аорту крыс при СВЧ-облучении (Воронков И.Ф.) // Фармакология и токсикология. - 1991. - №6. - С.87. - Деп. в ВИНИТИ 03.12.90. - №6051-В. - 10 с.

22. Влияние лекарственных средств и физических факторов на кровь и сосудистую стенку (Воронков И.Ф., Петров В.К., Гусева С.А.) // Деп. в ВИНИТИ 20.01.92. - №196- В92. - 122 с.

23. Влияние средств, изменяющих гемокоагуляцию, на сосудистую стенку и на баланс электролитов в ткани сердца при гипоксии, гипертензии, СВЧ- иу-облучении // Деп. в ВИНИТИ 22.02.94. - №451 -В94. - 158 с.

24. Некоторые вопросы методологии и метода в экспериментальной сосудистой фармакологии (Петров В.К.) И Деп. в ВИНИТИ

03.05.95. - №1207-В95.-51 с.

25. Влияние нифедипина и пентоксифиллина на вязкость крови при гипоксии // Современные аспекты экспериментальной и клинической фармакотерапии: Сб. науч. тр. Рязанского госуд. мед. ун-та им. И.П. Павлова / Под ред. В.Г.Макаровой. - Рязань: Изд-во РГМУ, 1996. - С.35-38.

26. Влияние фенигидина, кардила, ксантинола никотината, трентала на баланс электролитов сердечно-сосудистой системы и вязкость крови в эксперименте (Макарова В.Г.) // Деп. в ВИНИТИ

05.03.96. - №697 - В96. - 252 с.

27. Патент на изобретение №2076321 (Россия) «Способ определения содержания кальция в биологических объектах» (Петров В.К., Кузин В.П., Воронков И.Ф., Гулькин A.B.) // Изобретения (заявки и патенты). - М.: ВНИИПИ, 27.03.97 г. -№9. - С.210-211.

28. Термодинамические аспекты транспорта электролитов в реализации фармакологических эффектов (Петров В.К.). - М.: Рязанский гос. мед. ун-т им. И.П.Павлова, 1997. - 380 с. - Деп. в ВИНИТИ

26.03.97. №924-В97.

29. Термодинамические аспекты механизма действия сосудорасширяющих средств (Петров В.К.) // Человек и лекарство: Тез. докл. 4 национального конгресса. - М., 1997. - С.105-106.

30. Патент на изобретение №2076596 (Россия) «Способ увеличения срока хранения донорской крови» (Петров В.К., Воронков И.Ф.) // Изобретения (заявки и патенты).- М.: ВНИИПИ, 1997. - №10. - С.85.

31. Патент на изобретение №2082975 (Россия) «Способ оценки уровня ионов металлов в сердце и сосудистой стенке у крыс» // Изобретения (заявки и патенты).- М.: ВНИИПИ, 1997. - №18. - С.193.

32. Термодинамические аспекты баланса катионов в крови и сосудистой стенке при назначении кавинтона кроликам при пигуитрино-вий гипертензии (Туркова Л.А.) // Человек и лекарство: Тез. докл. V Российского национального конгресса. - М., 1998. - С.627.

33. Баланс катионов в сосудистой стенке и крови при назначении циннаризина кроликам при питуитриновий гипертензии (Туркова Л.А.) // Человек и лекарство: Тез. докл. V Российского национального конгресса. - М., 1998. - С.627-628.

34. Термодинамические аспекты баланса катионов в крови и сосудистой стенке при назначении фенигидина и карднла крысам при острой гипоксии // Человек и лекарство: Тез. докл. V Российского национального конгресса. - М., 1998. - С.608.

35. Влияние гипоксии и фенигидина на баланс катионов в сердечно-сосудистой системе и на вязкость крови крыс // Космичечкая биология и авиакосмическая медицина: Тез. докл. Х1-й Российской конференции. - М.: Фирма «Слово», 1998. - Т.2. - С. 153-154.

36. Влияние у-облучения и кардила на баланс катионов в сердечно-сосудистой системе и на вязкость крови крыс // Космичечкая биология и авиакосмическая медицина: Тез. докл. Х1-й Российской конференции. - М.: Фирма «Слово», 1998. - Т.2. - С.155-156.

37. Влияние гипоксии на содержание электролитов в сердечнососудистой системе и на вязкость крови крыс // Экология и охрана окружающей среды: Тез. докл. IV междунар. VII Всеросс. научно-практ. конф. - Рязань, 1998. - С.75-77.

38. Баланс катионов в сердечно-сосудистой системе и вязкость крови крыс при острой гипоксии // Тез. докл. XVII Всероссийского съезда общества физиологов им. И.П.Павлова. - Ростов-на-Дону, 1998. - С.245.

39. Влияние кардила (дилтиазем) при хронической гипоксии на баланс катионов в сердечно-сосудистой системе и на вязкость крови крыс // Эксперим. и клинич. фармакология, 1999. - Т.62. - №2. - С.25-27.