автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Компьютерный анализ микрососудистых сетей

На правах рукописи

Свешников Антон Витальевич

КОМПЬЮТЕРНЫЙ АНАЛИЗ МИКРОСОСУДИСТЫХ СЕТЕЙ

05.13.01 - Системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки) 14.00.02 - Анатомия человека

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тула 2007 г.

003062337

Работа выполнена на кафедре анатомии человека ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

Глотов Владимир Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Венёвцева Юлия Львовна

доктор медицинских наук, профессор Добровольский Геннадий Александрович

Ведущее учреждение: ГУ НИИ нормальной физиологии им. П.

К. Анохина РАМН

Защита диссертации состоится » 2007 г. на

заседании диссертационного совета Д 212.271.06 при ГОУ ВПО «Тульский государственный университет» по адресу: 300026, г. Тула, ул. Болдина, 128.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Тульский государственный университет» по адресу: 300600, г. Тула, пр. Ленина, 92.

Автореферат разослан « » 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор ' (' Гусейнов А. 3.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. К микрососудистым сетям относятся сети, состоящие из сосудов с внутренним диаметром от 300 мкм до плазматических капилляров, диаметр которых меньше размеров форменных элементов крови. По данным литературы от 40% - 50% (Lee J.S., 2000) до 80% (Залманов А. С., 1966) всего объёма крови находится в периферическом отделе кровеносной системы, общая длинна капилляров достигает 100 000 км, а их общая площадь 7300 м2 (Долго-Сабуров Б.А., 1961). Именно "в таких сосудах, модель поведения крови (сложной жидкой биологической ткани) приближается к модели неньютоновской жидкости, и перестают работать законы гидродинамики.

Микрососудистые сети, как составная часть сердечно-сосудистой системы, являются одной из самых больших внутренних коммуникационных систем организма. Микрососудистые сети являются структурной основой, определяющей конструкции структурно-функциональных единиц органов биологических объектов, например, мышечного волокна, нефрона, лёгочного ацинуса, печёночной дольки и др. Существование «бессосудистых» зон во всех органах и тканях определяет сегментарность их строения (Одноралов Н.И., 1967). В эмбриональном периоде развития морфогенез, дифференцировка органов и тканей, органогенез тесно связаны с ангиогенезом и невозможны без последнего. Микрососудистые сети являются сложно организованным морфологическим субстратом, в котором разыгрываются практически все известные нормальные (морфогенетические, гистофизиологические и др.) и патологические процессы.

Макро- и микрососудистые узлы, а также сосудистые соединения, созданные хирургическим путём являются местами локального нарушения кровотока. При этом создаются условия для атерогенгеза (Deng X., King М., Guidoin R., 1993). Атеросклеротические повреждения найдены, прежде всего, в артериальных изгибах и бифуркациях. Нарушения потока в этих анатомических образованиях играют главную роль в патогенезе. Динамика опухолевого процесса определяется развитием сосудистого дерева в опухоли. Одним из перспективных направлений лечения опухолей - подавление развития микрососудистых сетей в опухолях. Изменения сосудистого рисунка претерпевают значительные изменения при эндокринных расстройствах, причём существует возможность наблюдать эти изменения in vivo, например, исследуя а. centralis retinae при

сахарном диабете. В связи с этим, изучение закономерностей микроангиоархитектоники в норме и патологии имеют большое значение для морфологических, патологоанатомических, клинических и лабораторных исследований, в том числе для ранней диагностики, а также в гистологическом установлении достоверности клинического диагноза в онкологии, телепатологии, эндокринологии и т.д.

Представления о сосудистом дереве, т.е. системе трубок и трубочек, соединенных между собой подобно древовидной структуре, доминировавшие долгое время в науке, не в состоянии адекватно описать закономерности строения микрососудистых сетей и происходящие там процессы. Микрососудистые сети состоят из двух структурно-функциональных элементов - сосудистых трубок и узлов разветвления (микрососудистых бифуркаций или узлов). Структура микрососудистых бифуркаций существенно отличается от структуры сосуда (Шошенко К.А., Голубь A.C., Брод В.И., 1978, 1982; Глотов В.А., 1990-2000). В местах ответвлений происходит изменения режима течения крови, влияющих на величину сопротивления кровотоку (Мамисашвили В. А. 1972; Каро К., Педли Т., Шротер Р., Сид У., 1981). Каждая генерация нового сосуда в процессе ангиогенеза в замкнутой системе кровообращения порождает два сосудистых узла. Принято считать, что в большом круге кровообращения число сосудов 2х109, а число сосудистых узлов 1,3x109 (Глотов В. А., 2001, 2002).

Образование новых сосудов, как в норме, так и при патологии изменяет конфигурацию микрососудистых сетей. Изменения затрагивают все морфологические параметры микрососудистых сетей, к которым относятся: внутренние диаметр внутреннего просвета микрососуда (калибр), углы между осями микрососудами в узлах, их длина (расстояние между двумя узлами), искривление или извитость микрососудов, а также: толщина микрососудистой стенки, соотношение толщины стенки к диаметру внутреннего просвета.

Плотность (количество в единице объёма или площади) микрососудистых сетей показывает степень васкуляризации и и имеет индивидуальную специфику для каждого органа.

Для микрососудистых бифуркаций существует четкая взаимосвязь между геометрическими параметрами: диаметрами микрососудов и углами между ними. Микроангиоархитектоника при патологических процессах, будет отличаться от микроангиоархитектоники в норме. Изменения коснутся, прежде всего, сосудистой плотности, искривления (извитости) и строения микрососудистой стенки.

Большая индивидуальная изменчивость микрососудистых сетей затрудняет процесс изучения этого морфологического объекта. Существуют четкие закономерности строения, которые поддаются математическому описанию. Известны работы (Roux W., 1878,1879; Murray C.D., 1926; Krogh A.A.,1927; Thompson D'Arcy W., 1945; Cohn D.L., 1954,1955; Kamiya A.M.D., 1972-2001; Zamir M., 19732001; Мамисашвили B.A., Бабунашвили M.K., Мчедлишвили Г.И., 1975; Шошенко К.А., Голубь A.C., 1982; Глотов В.А., 1986-2002) в которых предприняты попытки найти адекватные математические модели, известных морфологических феноменов в конфигурации микрососудистых сетей. Полученные теоретические результаты, в вышеперечисленных работах, требуют строгой экспериментальной проверки, которую в виду ряда методических трудностей (в том числе и метрологических), качественно провести до сих пор не удавалось. Методы ручной морфометрии, до сих пор применяющиеся в морфологии для изучения микроангиоархитектоники, обладают рядом недостатков, основными из которых являются низкая точность и большая трудоёмкость исследования (Автандилов Г. Г, 1973, 1980, 1990).

Современная вычислительная техника и достижения в области программного обеспечения при корректных методических подходах и соответствующем метрологическом обеспечении позволяют провести необходимую теоретическую и экспериментальную проверку предложенных математических моделей конфигурации микрососудистых сетей, а также объяснить существование многих феноменов строения микрососудистых сетей, например явления энантиоморфизма у животных и человека, имеющих генетически детерминированный билатеральный план построения тела..

Объектом исследования являются микрососудистые сети, морфологический субстрат системы микроциркуляции (МЦР).

Предметом исследования - методы ручной морфометрии, методы выявления системы микроциркуляции и методы математического моделирования строения микрососудистых сетей.

Границы исследования включали анализ литературных источников, связанных с темой исследования, приготовление препаратов, ручную морфометрию микрососудистых сетей, разработку метода компьютерного анализа и принципов его применения.

Уровень развития современных информационных технологий позволяет оптимизировать морфометрические исследования, вывести их на иной качественный уровень, повысить их достоверность, а также исследовать феномены строения

микрососудистых сетей, доступные анализу только методами статистического анализа.

Единицами наблюдения были микрососуды, микрососудистые бифуркации (узлы).

Цель исследования: Повышение достоверности обработки информации при морфологических исследованиях микрососудистых сетей различных органов и систем с использованием информационных технологий, путём создания анализирующего программного комплекса.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

¡.Разработать программный продукт, обеспечивающий достижение высокого уровня точности и достоверности морфометрических исследований.

2. Изучить литературные источники, посвященные строению, методам выявления, математическому моделированию и программному обеспечению исследования микрососудистых сетей.

3. Оценить достоверность и продуктивность методов ручной морфометрии, а также корректность применяемых методов выявления микрососудистых сетей.

Научная новизна исследования заключается в том, что впервые:

• Предложенный программный комплекс является специфичным для исследования микроангиоархитектоники.

• Обоснована роль применения новых информационных технологий для исследования микроангиоархитектоники различных органов и систем человека в норме и патологии.

• Доказана высокая достоверность результатов полученных при помощи предлагаемого метода.

• Разработана методология морфометрических исследований, не требующая вложения значительных ресурсов, оптимизирующая весь исследовательский процесс.

Научно-практическая значимость состоит в том, что:

• Компьютерный анализ микрососудистых сетей, позволяет значительно повысить точность морфометрических исследований в норме и патологии, что может быть использовано для ранней диагностики, а также при гистологическом установлении достоверности клинического диагноза в онкологии, телепатологии, эндокринологии и т.д.

• Метод компьютерного анализа позволяет упростить и повысить производительность исследования, что делает его широко доступным для применения в лечебных и исследовательских учреждениях.

• Создание компьютерных баз данных оцифрованных изображений микрососудистых сетей позволяет хранить информацию неограниченное время в удобном для обработки формате и облегчает доступ к данным для их дальнейшей обработки, что позволяет наблюдать динамику изменений при лечении и определять степень его эффективности.

Личный вклад соискателя.1 Проведен анализ существующих методик выявления микрососудистых сетей, с целью упростить и оптимизировать гистологические и морфометрические исследования, повысить их достоверность. Разработаны подходы и принципы применения метода компьютерного анализа микрососудистых сетей. Разработано техническое задание для создания программного комплекса морфометрических исследований микрососудистых сетей. Осуществлено испытание и тестирование экспериментального программного комплекса, устранены недостатки.

Апробация работы. Материалы диссертации апробирована на XI съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Смоленск, 1992); конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора И. С. Кудрина (Тверь, 1996); научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения академика В. Н. Тонкова (С-Петербург, 1997);. международной учебно-методической конференции (Иваново, 1997); конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», посвященной 240-летию ММА им. И. М. Сеченова (Москва, 1998); 1-ом Российском научном форуме МедКомТех (Москва, 2003); междисциплинарной конференции с международным участием "Новые биокибернетические и телемедицинские технологии 21 века для диагностики и лечения заболеваний человека" ("НБИТТ-21"), (Петрозаводск, 2003); VI специализированной выставке-семинаре «Компьютерные и телекоммуникационные технологии» (Смоленск, 2003); конкурсе молодых учёных Смоленской области (Смоленск, 2003); II региональной научно-практической конференции молодых учёных Смоленской области «Молодёжь и наука XXI века», (Смоленск, 2003); Ш-ей Всероссийской школе-конференции с международным участием по физиологии кровообращения посвящённой 250-летию МГУ им. М. В. Ломоносова (Москва, 2004); 32 конференции

' Работа выполнялась в рамках проектов РФФИ № 94-04-13544 «Структурный анализ микрососудистых бифуркаций» и № 96-04-50991 «Клеточная и тканевая инженерия эндотелия (Формипрование в культуре эндотелия in vitro функционирующих, саморазвивающихся капиллярных сетей)»

молодых учёных СГМА (Смоленск, 2004); на заседании проблемной комиссии Смоленской государственной медицинской академии (СГМА) по иммунологии, иммуноморфологии и иммунопатофизиологии и на основании открытого голосования единогласно рекомендована к публичной защите (Смоленск, 2004).

Внедрение результатов исследования. Материалы исследования используется в учебном процессе на кафедре анатомии человека ГОУ ВПО СГМА, а также в работе лаборатории анатомии и архитектоники ГУ НИИ Мозга РАМН. По материалам диссертации опубликовано 17 работ (5 статей и 12 тезисов), в том числе, одна в журнале, из числа рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и предложений, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 5 таблицами и 41 рисунком.

Положения, выносимые на защиту:

1. Высокий уровень достоверности результатов морфометрических исследований достижим при использовании современных информационных технологий.

2. Разработанный программный продукт не имеет аналогов, оптимизирует морфометрические исследования микрососудистых сетей, повышает достоверность полученных данных. Доступен для использования в клинической и исследовательской практике.

3. Различия между результатами, полученными методами ручной морфометрии и результатами достигнутыми с использованием информационных технологий - достоверны.

4. Часть методик выявления микрососудистого русла связана с искажением ангиоархитектоники, не применима для достоверных исследований in vitro, и экстраполяции полученных результаов на строение микрососудистых сетей in vivo.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность исследования, сформулированы цель и задачи, объект, предмет, единицы и границы исследования, научная новизна и практическая значимость работы, основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлен обзор литературы по проблемам ангиогенеза, ангиоархитектоники и гемодинамики в микрососудистых сетях, как основном звене микроциркуляции.

Особое внимание уделено системному анализу разработок в области математического моделирования ангиоархитектоники,

систематизация всего разнообразия математических моделей, предложенных в работах: Roux W., 1878, 1879; Murray C.D., 1926; Krogh A.A., 1927; Thompson D'Arcy W., 1945; Cohn D.L., 1954, 1955; Kamiya A.M.D., 1972-2001; Zamir M., 1973-2001; Мамисашвили B.A., Бабунашвили M.K., Мчедлишвили Г.И., 1975; Шошенко К.A., Голубь A.C., 1982; Глотов В.А., 1986-2002.

Подвергнуты анализу основные программно-аппаратные комплексы и программные пакеты, применяющиеся для исследования микроангиоархитектоники.

Во второй главе описаны материалы и методы исследования. Для исследования использовались пленчатые препараты микрососудистых сетей 28 человеческих плодов погибших в результате самопроизвольных выкидышей или гистеротомии по социальным показаниям, ТКД 100 ± 280 мм (кожа, надкостница длинных трубчатых костей, суставная капсула, твердая мозговая оболочка, париетальная плевра, перикард, париетальная брюшина, брыжейка тонкой кишки и др.). Препараты изготовлялись ориентированными: маркировка включала в себя номер плода, место получение препарата, ткань и указание правой или левой стороны.

Методы исследования. Спустя 10 часов после выкидыша и констатации смерти, плод погружался в ванночку с водой, нагретой до температуры 36° С, где выдерживался в течение одного часа для разогрева. Затем у плода препарировалась грудная клетка, и обнажалось сердце. Через левый желудочек в аорту, а затем через правый желудочек в легочную артерию вводилась инъекционная игла с оливой на конце и фиксировалась там лигатурой.

При помощи 20 милилитрового шприца производилась наливка сосудистой системы плода раствором туши приготовленной по Шпаннеру: чёрная чертёжная тушь разводится в соотношении 1:3 раствором Рингера, 6-кратно фильтруется и 2 раза центрифугируется по 15 минут при частоте вращения центрифуги 3000 об/ мин. Качество и достаточность наливки определялись по усиливающимуся почернению кожи и внутренних органов плода. После окончания наливки на аорту, лёгочную артерию, верхнюю и нижнюю полые вены накладывались лигатуры. Плод фиксировался в слабом растворе формалина 1:9 по Блюму в течении 14 суток. После окончания фиксации плод промывался в холодной проточной воде в течении 5 часов.

Препаровка проводилась макроскопическим способом на препаровальном столике. Дальнейшая обработка проводилась по следующей схеме: промывка в проточной воде, дегидратация в батарее спиртов, просветление в растворе карбол-ксилола, заключение в канадский бальзам.

Микроскопирование микрососудистых сетей проводилось при помощи микроскопов МБИ-6, МБС-1;

Покадровый анализ микрососудистых сетей из кинофильмов проводился при помощи аппарата для чтения микрофильмов «Микрофот» типа 5ПО-1;

Микрофотографирование микрососудистых сетей указанных выше плёнчатых морфологических образований осуществлялось при помощи микрофотонасадки МФН-12 и фотокамер «ФЭД-2» и «Зоркий-4»; устройства МБУ-4 - Переходное кольцо - ПЗФ - «Зенит-Е»2, сконструированного на основе приставки для зеркальных фотоаппаратов (ПЗФ); стереоснимки (стереопары) изготовлялись при помощи системы МБС-1-Переходное - кольцо - ПЗФ - «Зенит -Е» и рассматривались при помощи стереоскопа3.

Методы микроскопических измерений и морфометрического анализа. Измерения диаметров микрососудов проводились при помощи винтового окулярного микрометра МОВ-1-15Х, в качестве объект-микрометра использовалась сетка камеры Горяева.

Измерения углов между осями микрососудов проводились при помощи способа прямого измерения угла, образующегося при ветвлении между двумя сосудами, и устройства для его реализации4, сконструированного на основе винтового окулярного микрометра МОВ-1-15х.

Изучение ориентации осей симметрии в области микрососудистой бифуркации или микрососудистого узла проводилось при помощи микрограмметрической оптико-механической приставки к микроскопу5 на основе

микрограмметрического анализа трёхмерного пространства макро-микроскопических и гистологических препаратов6.

Планирование эксперимента, метрологическая и статистическая обработка результатов морфометрии осуществлялась методами, изложенными в практических руководствах по биометрии.

2 Рационализаторское предложение № 841 от 21.12.87. «Переходное кольцо между ПЗФ и микроскопом МБУ-^4.» Глотов В. А , Глотов А. Г.

5 Рационализаторское предложение № 869 от 15.02.88 «Переходное кольцо между ПЗФ и микроскопом МБС-1» Глотов В. А„ Глотов А. Г.

4 Рационализаторское предложение X» 529 от 16 12.81. «Способ прямого измерения угла, образующегося при ветвлении между двумя сосудами МЦР и устройство для его реализации» Глотов В. А

5 Рационализаторское предложение № 952 от 23.01 89 «Микрограмметрическая оптико-механическая приставка к микроскопу МБУ-4» Глотов В А., Попов В В , Нечаев В И

6 Рационализаторское предложение № 953 от 25.01.89. «Микрограмметрический анализ 3-мерного пространства макро-микроскопиченских и гистологических препаратов» Глотов В. А., Патент РФ №1804612. «Способ определения глубины залегания структур в микроскопических препаратах» Глотов В. А.

В третьей главе проведен анализ методов ручной морфометрии на примере математической модели строения микрососудистых сетей, предложенной Глотовым В. А.

Глотовым В. А. (1995, 2002) предложена универсальная динамическая математическая модель для конфигурации микрососудистого узла, свидетельствующая об ограниченности моделей W. Roux и С. D. Murray и позволяющая прогнозировать существование множества неочевидных морфофункциональных феноменов в конструкции и функционировании микрососудистых сетей. Однако экспериментальная проверка предложенной модели сопряжена с целым рядом технических проблем, связанных с техникой измерения морфологических параметров микрососудистых узлов (колоссальная трудоемкость и высокая погрешность измерений) и математической обработкой результатов этих измерений (отсутствие адаптированных стандартных методик).

Для получения статистически достоверных результатов, измерения проводились по несколько десятков раз. Полученные данные анализировались при помощи известных моделей, после чего делались выводы о достоверности моделей.

Для оптимизации исследования нами была создана специальная программа на языке "Бейсик-ЗА-TDM" для использования на микроЭВМ "Электроника ДЗ-28", которая предусматривает три основных раздела:

I.Управление программой:

• Справка;

• Блок управления подпрограммами.

II. Статистические блоки:

• Статистика при малом числе измерений;

• Статистика для большого числа измерений;

• Оценка варианты при помощи критерия Романовского.

III. Блоки базы данных:

• Обработка параметров бифуркации;

• Моделирование микрососудистого кольца.

Блок обработки информации использовался вначале, для определения цены деления окулярного микрометра, а затем для статистической обработки конкретных морфологических параметров микрососудистых сетей.

При помощи разработанной программы нами изучались как отдельные микрососудистые узлы (рис. 1), так и микрососудистые кольца - совокупность связанных между собой микрососудистых узлов, которые функционируют как единые модули микрорегионов.

Рис. 1. Схема нумерации сосудов и углов в одной бифуркации: ф| образован с1| и ¿2, ф2 образован с12 и с!3, фз образован ёз и ё| (рис. 1).

Величины диаметров сосудов, углов между ними в соответствии с математической моделью В. А. Глотова (1992) связаны с параметрами коэффициента динамической вязкости крови в сосудах (г|). Поскольку невозможно узнать реальные показатели динамической вязкости в неживых, окрашенных и фиксированных препаратах, то г|1 в ё) первого микрососудистого узла задавалось равной некоторому произвольному значению N условных единиц. Было предположено, что при расчетном определении коэффициента динамической вязкости в микрососудах микрососудистого кольца оптимальной конфигурации, состоящего из 4-х узлов (рис. 2), от узла к узлу по ходу или против хода часовой стрелки (направление обсчета задается произвольно) должен получиться в микрососуде первого узла исходный коэффициент динамической вязкости N условных единиц. В 1991 году было проведено первое компьютерное исследование закономерностей распределения коэффициента динамической вязкости крови в микрососудах от бифуркации к бифуркации в микрососудистом кольце. На фрагменте микрососудистых сетей париетальной плевры человеческого плода были найдены микрососудистые кольца из четырёх бифуркаций. Параметры, которых были проанализированы при помощи программы.

При моделировании движения крови по микрососудистому кольцу удалось показать, что величина параметра динамической вязкости крови непостоянна по длине микрососуда на участке между двумя микрососудистыми узлами кольца, что свидетельствует о диссипации через сосудистую стенку энергии движущейся крови при прохождении этого участка.

В первую очередь измерялись параметры (в данном случае) верхнего узла, а следующие, причём обозначение (1] следующего

узла получал сосуд, по которому мы попадаем в узел, двигаясь по кольцу по часовой стрелке.

по 15 раз, что делало исследование статистически достоверным. Далее при помощи предложенной программы высчитывалось среднее арифметическое значение, среднее квадратическое отклонение, границы доверительного интервала, относительная погрешность измерения и суммарная относительная погрешность. Результаты заносились в таблицы .

Проведенное исследование показало большую трудоёмкость и неэффективность существующих в морфометрии методов исследования. В условиях быстрого развития вычислительной техники была предпринята попытка сформулировать основные принципы компьютерного анализа, как современного, точного и эффективного метода исследования, который ранее в силу

7 Результаты использованы в монографии В. А. Глотова "Структурный анализ микрососудистых бифуркаций (Микрососудистый узел и гемодинамический фактор). - Смоленск: АО "Амипресс", 1995.-С. 96-101.

недостаточной разработки, не использовался при морфометрических исследованиях микрососудистых сетей и на этой основе разработать новый современный метод компьютерного анализа микрососудистых сетей, пригодный как для исследования фиксированных макро-микроскопических и гистологических объектов, так и витальных функционирующих микрососудистых сетей.

До настоящего времени:

• Не проводилась количественная оценка посмертных изменений происходящих с системой микроциркуляции.

• Интерполяция данных, полученных при изучении посмертных препаратов на прижизненное строение.

• Не существует единого подхода к способу выявления микрососудистых сетей и определения искажений при использовании того или иного метода.

• Методы ручной морфометрии, используемые в морфологии, не позволяют определять ряд геометрических параметров изучаемых объектов с достаточностью точностью (например, углов между микрососудами в бифуркадиях).

Изучение закономерностей микроангиоархитектоники в норме и патологии имеют большое значение для морфологических, патологоанатомических, клинических и лабораторных исследований, в том числе для ранней диагностики, а также в гистологическом установлении достоверности клинического диагноза в онкологии, телепатологии, эндокринологии и т.д.; все морфометрические исследования проводимые в данной области заключаются в измерении изучаемого объекта (например, диаметра микрососудов) при помощи окулярного микрометра, большое количество раз, для получения достоверных результатов. Диаметры между сосудами измеряли при помощи транспортира на полученных фотографиях, (трудно оценить достоверность результатов); скорость исследования, а также достоверность полученных результатов, ограничены возможностями ручной морфометрии и её недостатками; при исследовании микроангиоархитектоники с помощью методов ручной морфометрии существует весомый фактор субъективности, влияющий на полученные результаты (погрешность 10-15%). Традиционными мофометрическими методами, невозможно проверить адекватность уже разработанных математических моделей микрососудистых сетей, а также изучать ряд неочевидных феноменов, как, например, энантиоморфизм микрососудистых сетей.

В макрососудистом русле кровь по своим физическим свойствам приближается к ньютоновским жидкостям, динамическая вязкость

которых постоянна и не зависит от напряжения сдвига. В микрососудистом русле, кровь ведет себя как неньютоновские жидкости, динамическая вязкость которых непостоянна и сложным образом зависит от напряжения сдвига.

В четвёртой главе изложены основные принципы метода компьютерного анализа микрососудистых сетей. Компьютерный анализ электронных изображений микрососудистых сетей, позволяет получить максимум информации из изображения, обработать большое количество данных, повысить точность и производительность морфометрических исследований. Метод позволяет расширить диапазон морфологических исследований, повысить их точность и производительность, оптимизировать методики выявления микрососудистых сетей.

Принципы компьютерного анализа микрососудистых сетей были положены в основу разработанного нами технического задания на разработку программно-аппаратного комплекса для морфологических исследований.

Программный комплекс должен выполнять следующие функции:

• автоматический вывод черно-белого изображения на экран и ввод в базу данных;

• для отмеченного оператором микрососудистого узла автоматически вычислять величины диаметров микрососудов di,d2,d3, углов ф|, ф2, Фз!

• автоматически производить разметку треугольника для определения углов фь фг, фз, иметь возможность перемещения вершин треугольника по желанию оператора;

• вычислять расстояние между двумя отмеченными узлами (точками) по прямой;

• вычислять расстояние между двумя отмеченными узлами по руслу сосуда методом кусочно-линейной аппроксимации после установления числа линейных отрезков оператором;

• выполнять функцию двукратного увеличения части изображения;

• в ходе действий оператора выводить промежуточные результаты на информационном табло в реальном масштабе времени;

• погрешность измерений на введенном изображении не должна превышать 1,5%;

• изображение (поле зрения) может содержать до 50 узлов;

• диаметр сосудов от 2 мкм до 150 мкм.

Программа должна функционировать в среде Windows (начиная с 3.1), позволять работать с буфером обмена. Результаты должны автоматически записываться в базу данных. Исходное чёрно-белое изображение может быть оцифровано при помощи сканера либо

цифровой фотокамеры. Увеличение микроскопа 200х или 40Ох, На основании этого технического задания был создан с участием программный комплекс и испытан нами в различных режимах.

Функциональные возможности разработанного программного комплекса:

•работа в среде Windows и его приложениях, на IBM - совместимых компьютерах с процессором 80486 и выше, ОЗУ не менее 8 MB, при разрешении экрана 1024x768 и не менее 256 градаций серого цвета; •ввод изображений полученных тремя разными методами (с помощью сканера; с помощью видеокамеры; с помощью цифровой камеры);

•вывод изображения на экран и в базу данных;

•анализ изображения, его коррекция и фильтрация (рис, 3, 4);

РисЗ. Изображение до фильтрации. РисА. После фильтрации, •возможность масштабирования изображения при помощи объект-микрометра или камеры Горяева;

•в ходе действий оператора, выведение промежуточных результатов на информационное табло в реал ьном мае штабе времени; •для отмеченного оператором узла, определение диаметров сосудов и углов между ними (рис. 5);

•классифицирование объекта исследования и его идентификация при повторном измерении, даже в случае поворота микропрепарата, на некоторый угол;

•вычисление расстояния между двумя отмеченными узлами по прямой в абсолютных числах;

• вычисление расстояния между двумя отмеченными узлами по руслу сосуда методом кусочно-линейной аппроксимации после

установления числа линейных отрезков оператором в абсолютных числах;

•ввод окончательных данных в базу данных;

•выполнение функции двукратного увеличения части изображения;

Просмотр и изменении идрАмвтрап рло ЕЗ

at 4

¿Ж'

тяг

Г' ■.■Ï'Y'I

fie

'Я- _

Рис.5. Параметры микрососудистой бифуркации (узла), •статистическая обработка данных без привлечения внешнего программного обеспечения;

•определение погрешности измерения {не более 1,5%).

Вторая часть программного комплекса предназначена для сбора, хранения, просмотра и обработки информации о конфигурации микрососудистых узлов и разбита на две реляционных базы данных:

1. База данных параметров м"икрососудистых узлов, включающая в себя;

1.1 Основную таблицу Info (рис. 6), содержащую всю введённую информацию об узлах;

1.2 Таблицу снимков Cards (рис. 7), включающую в себя фотоjрафии сети сосудов до фильтрации и после;

1.3 Таблицу графических моделей узлов Mod;

2. База данных (таблица) классов Temp.

Программный комплекс позволяет проводить обработку (в том числе и статистическую) полученной информации, моделировать морфологические процессы, формировать отчеты.

Ноир узла ■

(J: ГГ

■ KooHiM«rTtii центра угла

Y-[ïïëT

■Номера сосудов "i роща Crtefta

сосцц ежзц

çcçqflcnpaaa

вспнчты^глоа--~ Длины цнвметров - -

диаметр слева j j

мИ№1 ft'3 и №2

Isîiare

иеавдч№2и№1

[myîii

mmwmN'1 м N=1

- Ко0Я4»«зп,| tjmtwpi» ■-

rp ÇMHyj

| '-¡4K.755

диаметрçne» XI -[315

ЯЫЛШЙТП ЛШЯ

Y1 - [1050 X2-pSl Y2-|T575

. . . .. XI »[356 VI n 11240 X2-Î29S V2-Il2l3

XÎ-Î452 Y1-IÏÏ3Î X2=fÏ2l Y2= 103Б

ыхоа

[у/ Изменить]] УС Удаяигь

Рис. 6 Основная таблица Info.

Рис. 1 Таблица снимков Cards.

В пятой главе проанализированы методики выявления м икре сосудистых сетей, для максимально эффективного использования метода компьютерного анализа. Было установлено, что:

• посмертные изменения микрососудистого русла таковы, что необходимо делать известные поправки на данные, полученные в результате морфометрии. Традиционные методики выявления микрососудистого русла ведут к еще более колоссальным искажением их архитектоники, а полученные данные невозможно экстраполировать на прижизненное, физиологическое строение микрососудистых сетей;

• объекты или вещества, выявляемые многими методиками, могут находиться не только в просвете сосуда, но и внутриклеточно или вне сосуда, так, что остается открытым вопрос, что собственно выявляется (сосудистая стенка, просвет, щелочная фосфатаза, транспорт белка и т.п.);

• терминология морфометрических исследований микроциркуляционного русла ещё не достаточно разработана (калибр, просвет, диаметр, извитость - извилистость).

Метод компьютерного анализа позволяет анализировать оцифрованные покадровые изображения видеоряда, прижизненной съёмки микроциркуляции, что, по всей видимости, является наиболее достоверным представлением об архитектоники МС.

Выводы:

1. Установлено, что изучение закономерностей строения микрососудистых сетей (основного звена микроциркуляции) ограниченно возможностями ручной морфометрии, методы которой не могут достоверно ответить на многие вопросы, в том числе соответствия существующих математических моделей строения реальной ангиоархитектонике. Субъективные методы ручной морфометрии, применяемые для исследования микрососудистых сетей, не позволяют достигать высокой точности измерений, а также увеличивают время, затраченное на исследовательский процесс. Существующие программные комплексы не соответствуют полностью целям, поставленным перед исследователями микроангиоархитектоники, соответственно возможности их применения весьма ограничены.

2. Использование метода компьютерного анализа значительно уменьшает элемент субъективности, присущий общепринятым методам морфометрии. Существующие математические модели архитектоники микрососудистых сетей, поддаются адекватной проверке методом компьютерного анализа, позволяющего обрабатывать и хранить большие массивы цифровых данных и использовать для проверки совпадения реальной структуры микрососудистых сетей с результатами моделирования. Разработаны основные принципы компьютерного анализа микрососудистых сетей, на основе которых создан экспериментальный программный

комплекс компьютерного анализа. Программный комплекс прошёл испытания при обработке оцифрованных изображений микрососудистых сетей.

3. Установлено, что для метода компьютерного анализа наиболее оптимальным, является выявление внутреннего просвета микрососуда.

Практические рекомендации:

Программный комплекс может быть применен в морфологических, гистофизиологических, патологоанатомических, патологофизиологических, и клинических исследованиях микроциркуляции.

Доступность метода и предлагаемого программного продукта, удобность интерфейса позволяют широко использовать его в научных и клинических лабораториях, оснащенных вычислительной техникой.

Используя возможности программного комплекса можно количественно описать закономерности строения микрососудистого русла в норме и патологии для всех органов и систем. Изменения сосудистого рисунка, возможно, наблюдать in vivo, например, исследуя a. centralis retinae при сахарном диабете.

В связи с этим, изучение закономерностей микроангиоархитектоники в норме и патологии имеют большое значение для морфологических, патологоанатомических, клинических и лабораторных исследований, в том числе для ранней диагностики, а также в гистологическом установлении достоверности клинического диагноза в онкологии, телепатологии, эндокринологии и т.д.

Существуют предпосылки для создания отечественного высокоэффективного программного продукта компьютерного анализа микрососудистых сетей, при условии комплексного подхода для решения этой проблемы, с привлечением, морфологов, программистов, математиков - специалистов по анализу изображений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Статьи:

1. Проявления энантиоморфизма в "макро-микроскопической области видения (по В. П. Воробьеву) морфологических образований человеческого тела. (Свешников А. В., Глотов В. А.) //Функциональная анатомия сосудистой системы. Материалы научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения академика В. Н. Тонкова. Под ред. проф. И. В. Гайворонского.- С-Петербург, 1997. С. 136-138.

2. Компьютерный анализ микрососудистых сетей. (Свешников А. В., Глотов В. А., Малашенкова И. В., Машевский Ю. В., Панкратова Е. А., Смередчук Т. М., Юшков С. В.). //Компьютерные и телекоммуникационные технологии. Сборник трудов VI специализированной выставки-семинара под ред. Макаренковой И. Н. - Смоленск: Изд-во администрации Смоленской области, 2003. -С. 42-45.

3. Опыт совместной работы специалистов в области морфологии и вычислительной техники. (Свешников А. В.) /Мат. II региональной научно-практической конференции молодых учёных Смоленской области «Молодёжь и наука XXI века». -Смоленск, 2003. -С. 89-91.

4. Компьютерный анализ микрососудистых сетей. (Свешников

A. В.) // Сб. мат. конкурса молодых учёных смоленской области. -Смоленск, 2003. -С. 97-100.

5. К вопросу о моделировании сосудистых сетей. (Свешников А.

B.) // Сб. науч. тр., посвященный 80-летию Степанова П. Ф. -Смоленск, 2004. -С. 180-186.

Тезисы:

6. Компьютерный анализ микрососудистых бифуркаций (Свешников А. В., Пастернак В. А.). 43-я научная студенческая конференция СГМИ (г.Смоленск. 18-19 апреля 1991 г.) - Смоленск, 1991,-с.1.

7. Применение персонального компьютера при изучении курса анатомии человека. (Свешников А. В., Тейкина Т. Б., Пастернак В.

A.). Тез. докладов XI съезда анатомов, гистологов и эмбриологов, (г. Смоленск, 16-18 сентября 1992 г.) - Полтава, 1992. - С. 241.

8. Компьютерный анализ микрососудистого узла. (Свешников А.

B., Глотов В. А.). //Структурно-функциональная организация органов и тканей в норме, патологии и эксперименте. Материалы конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора И. С. Кудрина. - Тверь: РИО ТГМА, 1996. - С. 42.

9. Явление энантиоморфизма на макро-микроскопическом уровне изучения биологических объектов. (Свешников А. В.) //Актуальные вопросы современной биологии и медицины.

Межвузовский сборник научных трудов. Вып. 2. Под ред. проф. В. Н. Костюченкова, проф. В. А. Правдивцева - Смоленск: Изд-во СГМА, 1997-С. 121-122.

10. Проблемы компьютерного анализа как метода изучения микрососудистого русла. (Свешников А. В., Глотов В. А.). //Актуальные вопросы педиатрии (К 30-летию педиатрического факультета Смоленской государственной медицинской академии). Сборник научных трудов под ред. проф. Л. В. Козловой. -Смоленск: Изд-во СГМА, 1997. - С. 82-83.

11. Зеркальная симметрия на макро-микроскопическом уровне исследования биологических объектов. (Свешников А. В.) /Материалы конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», посвященной 240-летию ММА им. И. М. Сеченова. - М.: ММА, 1998,- С. 24-25.

12. Программный комплекс для анализа микрососудистых сетей. (Свешников А. В., Глотов В. А., Малашенкова И. В., Машевский Ю. В., Юшков С. В.). /Материалы 1-го Российского научного форума МедКомТех 2003. - М.: Изд-во РАМН, «МОРАГ-Экспо»., 2003. - С. 250.

13. Проблема получения саморазвивающихся и функционирующих эндотелиальных капиллярных сетей in vitro, пути её решения, перспективы полу-чения, конструирования и культивирования тканеподоб-ных образований с заданными биологическими свойствами. (Глотов В. А., Жилкин В. В., Коваленко Н. Н., Мартынов В. Ф., Махнач М. М., Машевский Ю. В., Свешников А. В., Фёдоров Г. Н., Хадарцев А. А., Юшков С. В.). // Мат. Междисциплинарной (медицина, биология, физика, радиоэлектроника, химия, математика, информатика, педагогика ...) конф. с международным участием "Новые биокибернетические и телемедицинские технологии 21 века для диагностики и лечения заболеваний человека" ("НБИТТ-21"). -Петрозаводск, 2003. -С. 37.

14. Проблема компьютерного анализа микрососудистых сетей: история, современное состояние, перспективы. (Свешников А. В.) // Сб. тез. 32 конференции молодых учёных и 56 научной конференции СГМА. -Смоленск, 2004. -С. 49.

15. Компьютерный анализ проявлений симметрии в конструкции микрососудистых сетей. (Свешников А. В., Глотов В. А.). // Тез. докл. Третьей Всероссийской с международным участием щколы-конференции по физиологии кровообращения посвящённая 250-летию МГУ им. М. В. Ломоносова. -М., 2004. -С. 15.

16. Компьютерный анализ микрососудистых сетей, как новый метод изучения микроциркуляторного русла. (Свешников А. В.) //

Альманах «Ретиноиды» Вып. № 1 «Бабухинские чтения в Орле», 2005.-С.51.

Статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ:

17. Компьютерная обработка и анализ изображения, полученного при световой микроскопии. (Свешников А. В.) Мат. V международной конференции по функциональной нейроморфомологии «Колосовские чтения-2006». - Морфология. № 2. -С. 86-87.

Благодарность.

Выражаю искреннюю признательность и благодарность д.т.н. профессору Круглову В. В., ст. преподавателю Малашенковой И. В., к.т.н. Машевскому Ю. В., к.т.н. Юшкову С. В. за ценные консультации, методическую и техническую помощь, а также поддержку на всех этапах настоящего исследования.

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 19.04.07. Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,43 Печать авторефератов (095) 730-47-74,778-45-60

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ «К ВОПРОСУ ОБ ИЗУЧЕНИИ АРХИТЕКТОНИКИ МИКРОСОСУДИСТЫХ СЕТЕЙ»

1. Архитектоника сосудистых сетей биологических объектов и её значение

2. Моделирование архитектоники и гемодинамики микрососудистых сетей

2.1 Описание движения крови в одиночном сосуде

2.2 Описание движения крови в сосудистом узле

2.3 Общие закономерности строения сосудистого дерева

3. Техническое и программное обеспечение морфометрических исследований микроангиоархитектоники

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. ИЗУЧЕНИЕ АРХИТЕКТОНИКИ МИКРОСОСУДИСТЫХ СЕТЕЙ ПРИ ПОМОЩИ МЕТОДОВ РУЧНОЙ МОРФОМЕТРИИ, АНАЛИЗ С

ПРИМЕНЕНИЕМ МИНИ-ЭВМ

ГЛАВА IV. РАЗРАБОТКА ПРИНЦИПОВ МЕТОДА КОМПЬЮТЕРНОГО АНАЛИЗА МИКРОСОСУДИСТЫХ СЕТЕЙ

1. Разработка, создание и отладка программного обеспечения для анализа микрососудистых сетей

2. Оценка различных методов выявления микрососудистого русла, для последующего анализа оцифрованного изображения

3. Подходы к качеству изображения и ограничения метода компьютерного анализа микрососудистых сетей

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Организм человека можно рассматривать как большую открытую систему, состоящую из множества подсистем, нуждающихся в формализации, которая позволит выяснить алгоритмы процессов управления на различных иерархических уровнях [32]. К одной из таких подсистем относится и система микроциркуляции, основой которой являются микрососудистые сети.

К микрососудистым сетям относятся сети, состоящие из сосудов с внутренним диаметром от 100 мкм до плазматических капилляров, диаметр которых меньше размеров форменных элементов крови. По данным литературы от 40% - 50% [224] до 80% [171] всего объёма крови находится в периферическом отделе кровеносной системы, общая длина капилляров достигает 100 000 км, а их общая площадь 7300 м [66].

Именно в таких сосудах кровь перестаёт вести себя как ньютоновская жидкость, и перестают работать основные законы гидродинамики.

Микрососудистые сети, как составная часть сердечно-сосудистой системы, являются одной из самых больших внутренних коммуникационных систем организма. Микрососудистые сети являются структурной основой, определяющей закономерности строения структурно-функциональных единиц органов биологических объектов. Существование «бессосудистых» зон во всех органах и тканях определяет сегментарность их строения [132].

На уровне микрососудистых сетей происходят изменения при большинстве патологических процессов таких, например, как воспалительный или опухолевой процесс. При этом изменяется конфигурация микрососудистых сетей. Изменения затрагивают все морфологические параметры микрососудистых сетей. В этой связи изучение закономерностей строения изучаемого объекта представляется чрезвычайно актуальным.

Сосудистые узлы и сосудистые соединения, созданные хирургическим путём являются местами локального нарушения кровотока, при этом создаются условия для атерогенгеза [206]. Атеросклеротические повреждения найдены, прежде всего, в артериальных изгибах и бифуркациях. Нарушения потока в этих анатомических образованиях играют главную роль в патогенезе.

Развитие опухолевого процесса определяется развитием сосудистого дерева опухоли, часть современных лечебных методик направлена именно на подавление роста опухолевых сосудов.

Изменения сосудистого рисунка претерпевают значительные изменения при эндокринных расстройствах, причём существует возможность наблюдать эти изменения in vivo, например, исследуя a. centralis retinae при сахарном диабете.

В связи с этим, изучение закономерностей микроангиоархитектоники в норме и патологии имеют большое значение для морфологических, патологоанатомических, клинических и лабораторных исследований, в том числе для ранней диагностики, а также в гистологическом установлении достоверности клинического диагноза в онкологии, эндокринологии и т.д.

Представления о сосудистом дереве, как о системе трубок и трубочек, доминировавшие в науке не в состоянии адекватно описать закономерности строения и происходящие там процессы.

Сосудистые сети состоят из двух основных элементов - микрососудов и микрососудистых бифуркаций (тройника или узла). Каждая генерация нового сосуда в процессе ангиогенеза в замкнутой системе кровообращения порождает два сосудистых узла. Принято считать, что в большом круге кровообращения число сосудов 2х109, а число сосудистых узлов 1,3х109[35 -40, 44, 46-48, 53, 55, 56, 57, 58, 193, 216]. К морфометрическим параметрам микрососудистых сетей будут относиться: внутренние диаметры микрососудов, их длина (между двумя бифуркациями), извитость микрососудов, а также углы между микрососудами в бифуркации. К этим параметрам можно еще отнести толщину микрососудистой стенки, соотношение толщины стенки к внутреннему диаметру и плотность микрососудистых сетей. Для микрососудистых бифуркаций существует четкая взаимосвязь между диаметрами микрососудов и углами между ними. Микроангиоархитектоника при патологическом процессе, будет значительно отличаться от микроангиоархитектоники в норме. Общая плотность (количество в единице объёма или площади) микрососудистых сетей показывает степень васкуляризации и уникально для каждого органа.

Большая индивидуальная изменчивость микрососудистых сетей затрудняет процесс изучения этого морфологического объекта. Существуют четкие закономерности строения, которые поддаются математическому описанию. Известны работы W. Roux (1878-1879) [253, 254], С. D. Murray (1926) [237, 238], A. A. Krogh (1927) [95], W. Thompson D'Arcy (1945) [146], D. L. Cohn (1954-1955), A. M. D. Kamiya (1972-2001) [222], M. Zamir (1973-2001) [276-279], Мамисашвили В. А., Бабунашвили M. К., Мчедлишвили Г. И. (1975) [118, 119, 128], Шошенко К. А., Голубь А. С. (1982) [60, 61, 193, 216], Глотов В. А. (1986-2002) [35-37, 39-58], в которых предприняты попытки найти адекватные математические модели, формально описывающие и объясняющие известные морфологические феномены конфигурации микрососудистых сетей.

Изучение закономерностей строения микрососудистых сетей определяет понимание многих морфологических процессов в норме и патологии. Теоретические результаты, полученные в вышеперечисленных работах, требуют строгой экспериментальной проверки, которую в виду ряда методических трудностей (в том числе и метрологических), качественно провести до сих пор не удавалось.

Методы ручной морфометрии, до сих пор применяющиеся в морфологии для изучения микроангиоархитектоники, обладают рядом недостатков, основными из которых являются низкая точность и большая трудоёмкость исследования [1, 3, 4].

Современная вычислительная техника и достижения в области программного обеспечения при корректных методических подходах и соответствующем метрологическом обеспечении позволяют провести необходимую теоретическую и экспериментальную проверку предложенных математических моделей конфигурации микрососудистых сетей, а также объяснить существование многих феноменов строения микрососудистых сетей, например явления энантиоморфизма (зеркальной симметрии) в строении органов и систем человека.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Повышение достоверности обработки информации при морфологических исследованиях микрососудистых сетей различных органов и систем путём создания анализирующего программного комплекса.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать программный продукт, обеспечивающий достижение высокого уровня точности и достоверности морфометрических исследований.

2. Изучить литературные источники, посвященные строению, методам выявления, математическому моделированию и программному обеспечению исследования микрососудистых сетей.

3. Оценить достоверность и продуктивность методов ручной морфометрии, а также корректность применяемых методов выявления микрососудистых сетей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА исследования заключается в том, что:

Впервые предложенный программный комплекс является специфичным для исследования микроангиоархитектоники.

Обоснована роль применения новых информационных технологий для исследования микроангиоархитектоники различных органов и систем человека в норме и при патологии.

Доказана высокая достоверность результатов полученных при помощи предлагаемого метода.

Разработана методология морфометрических исследований, не требующая вложения значительных ресурсов, оптимизирующая весь исследовательский процесс.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ исследования состоит в том, что:

1. Компьютерный анализ микрососудистых сетей, позволяет значительно повысить точность морфометрических исследований, что может быть использовано для ранней диагностики, а также при гистологическом установлении достоверности клинического диагноза в онкологии, эндокринологии и т.д.

2. Метод компьютерного анализа позволяет упростить и повысить производительность исследования, что делает его широко доступным для применения в лечебных и исследовательских учреждениях.

3. Создание компьютерных баз данных оцифрованных изображений микрососудистых сетей позволяет хранить информацию неограниченное время в удобном для обработки формате и облегчает доступ к данным для их дальнейшей обработки, что позволяет наблюдать динамику изменений при лечении и определять степень его эффективности.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ.

Проведен анализ существующих методик выявления микрососудистых сетей, с целью упростить и оптимизировать гистологические и морфометрические исследования, повысить их достоверность.

Разработаны подходы и принципы применения метода компьютерного анализа микрососудистых сетей.

Разработано техническое задание для создания программного комплекса морфометрических исследований микрососудистых сетей.

Осуществлено испытание и тестирование экспериментального программного комплекса, устранено большое количество недочётов.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ осуществлена на научных конференциях: 43-й научной студенческой конференции СГМИ (г. Смоленск. 18-19 апреля 1991 г.); XI съезде анатомов, гистологов и эмбриологов, (г. Смоленск, 16-18 сентября 1992 г.); конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора И. С. Кудрина, Тверь, 1996; научной конференции, посвященной 125-летию со дня рождения академика В. Н. Тонкова, С-Петербург, 1997;. международной учебно-методической конференции, Иваново, 1997; конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», посвященной 240-летию ММА им. И. М. Сеченова, Москва, 1998; 1-го Российского научного форума МедКомТех, Москва, 2003; междисциплинарной (медицина, биология, физика, радиоэлектроника, химия, математика, информатика, педагогика .) конференции с международным участием "Новые биокибернетические и телемедицинские технологии 21 века для диагностики и лечения заболеваний человека" ("НБИТТ-21"), Петрозаводск, 2003; VI специализированной выставке-семинаре «Компьютерные и телекоммуникационные технологии», Смоленск, 2003; конкурсе молодых учёных Смоленской области, Смоленск, 2003; II региональной научно-практической конференции молодых учёных Смоленской области «Молодёжь и наука XXI века», Смоленск, 2003; третьей Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения посвящённой 250-летию МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва, 2004; 32 конференции молодых учёных и 56 научной конференции СГМА, Смоленск, 2004; на заседании проблемной комиссии Смоленской государственной медицинской академии (СГМА) по иммунологии, иммуноморфологии и иммунопатофизиологии (Смоленск, 5 апреля 2004 г.).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Высокий уровень достоверности результатов морфометрических исследований выполним на основе использования современных информационных технологий.

2. Разработанный программный продукт не имеет аналогов, оптимизирует морфометрические исследования микрососудистых сетей, на порядок повышает достоверность полученных данных. Может широко использоваться в клинической и исследовательской практике.

3. Достоверность различий между результатами, полученными методами ручной морфометрии, и результатов, достигнутых с использованием информационных технологий.

4. Часть методик выявления микрососудистого русла связана с искажением ангиоархитектоники, не применима для достоверных исследований in vitro и экстраполяции полученных результатов на строение микрососудистых сетей in vivo.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре анатомии человека ГОУ ВПО СГМА, а также в исследовательской работе в лаборатории анатомии и архитектоники мозга ГУ НИИ Мозга РАМН.

По материалам диссертации опубликовано 17 работ, в том числе, одна статья в журнале, из числа рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и предложений, списка литературы, включающего 200 отечественных и 79 зарубежных источников, и приложений. Работа иллюстрирована 5 таблицами и 41 рисунком.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что изучение закономерностей строения микрососудистых сетей (основного звена микроциркуляции) ограниченно возможностями ручной морфометрии, методы которой не могут достоверно ответить на многие вопросы, в том числе соответствия существующих математических моделей строения реальной ангиоархитектонике. Субъективные методы ручной морфометрии, применяемые для исследования микрососудистых сетей, не позволяют достигать высокой точности измерений, а также и увеличивают время, затраченное на исследовательский процесс. Существующие программные комплексы не соответствуют полностью целям, поставленным перед исследованиями микроангиоархитектоники, соответственно возможности их применения весьма ограничены.

2. Использование метода компьютерного анализа значительно уменьшает элемент субъективности, присущий общепринятым методам морфометрии. Существующие математические модели архитектоники микрососудистых сетей поддаются адекватной проверке методом компьютерного анализа, позволяющего обрабатывать и хранить большие массивы цифровых данных и использовать для проверки совпадения реальной структуры микрососудистых сетей с результатами моделирования. Разработаны основные принципы компьютерного анализа микрососудистых сетей, на основе которых создан экспериментальный программный комплекс компьютерного анализа. Программный комплекс прошёл испытания при обработке оцифрованных изображений микрососудистых сетей.

3. Установлено, что для метода компьютерного анализа наиболее оптимальным, является выявление внутреннего просвета микрососуда.

Практические рекомендации:

Программный комплекс может быть применен в морфологических, гистофизиологических, патологоанатомических, патофизиологических и клинических исследованиях микроциркуляции.

Доступность метода и предлагаемого программного продукта, удобность интерфейса позволяют широко использовать его в научных и клинических лабораториях, оснащенных вычислительной техникой.

Используя возможности программного комплекса можно количественно описать закономерности строения микрососудистого русла в норме и патологии для всех органов и систем. Изменения сосудистого рисунка возможно наблюдать in vivo, например, исследуя a. centralis retinae при сахарном диабете.

В связи с этим, изучение закономерностей микроангиоархитектоники в норме и патологии имеют большое значение для морфологических, патологоанатомических, клинических и лабораторных исследований, в том числе для ранней диагностики, а также в гистологическом установлении достоверности клинического диагноза в онкологии, эндокринологии и т.д.

Существуют предпосылки для создания отечественного высокоэффективного программного продукта компьютерного анализа микрососудистых сетей при условии комплексного подхода для решения этой проблемы, с привлечением, морфологов, программистов, математиков -специалистов по анализу изображений.

1. Автандилов Г. Г. Морфометрия в патологии / Г. Г. Автандилов. М.: Медицина, 1973.-248 с.

2. Стереологический метод определения объемной плотности артериального русла миокарда на гистологических срезах / Г. Г. Автандилов, Н. И. Яблучанский, Т. А. Гевондян и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1977. №2. - С. 250 - 252.

3. Автандилов Г. Г. Введение в количественную патологическую морфологию / Г. Г. Автандилов. М.: Медицина, 1980.- С.34.

4. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия / Г. Г. Автандилов. -М.: Медицина, 1990. -С. 351.

5. Аккуратов Е. Г. Распределение остатков к D-галактозе в афферентных нейроцитах половозрелых белых крыс / Е. Г. Аккуратов // Математическая морфология: Электронный математический и медико-биологический журн. -Смоленск: Изд. СГМА, -2002. Т. 4. - Вып. 1.

6. Александрии В. В. Соблюдение принципа оптимальности в микроциркуляторном русле мозга крыс / В. В. Александрии, Е. В. Косилова, П. Н. Александров // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1994. -№ 8 С.134-135.

7. Аминова Г. Г. Механизм регуляции кровотока в сосудистой системе / Г. Г. Аминова // Микроциркуляция. Функция и структура: Мат. 1 Всес. конф. по микроцирк./ -М.: 1972. -С. 8-9.

8. Аминова Г. Г. Регуляция кровотока в микрососудах в норме, эксперименте и патологии / Г. Г. Аминова, И. Е. Куприянов // Морфология. -2004.-Вып. 4.-Т. 126. -С. 8.

9. Аникеенко В. Ф. Программирование на микро-ЭВМ / В. Ф. Аникеенко, Б. М. Киселев, В. И. Убийконь. Минск.: Вышэйшая школа, 1987. - 187 с.

10. Ариэль Б. М. Исследование приложимости теории дифференциальных уравнений для описания возрастных изменений морфологических структур / Б. М. Ариэль // Тез. докладов Всесоюзной научной конф. по возрастной морфологии./ -Самара, 1972. -С. 203.

11. Ариэль Б. М. О некоторых ещё не использованных возможностях теоретического анализа в морфологии / Б. М. Ариэль // Методологические вопр. теоретической медицины. / -Д.: Медицина, 1975. -С.154-166.

12. Асфандияров Р. И. Система обеспечения закрученных потоков крови в онтогенезе человека / Р. И. Асфандияров, С. Б. Моталин // Морфологические ведомости (приложение) -2004. -№1-2. С. 7-8.

13. Багдикнянц Г. О. Рентгеновская теневая микроскопия / Г. О. Багдикнянц // Биофизика. -1956. -Т. 1. -Вып. 4. -С. 341-345.

14. Использование растительной пероксидазы для изучения структуры и функций микрососудов / В. В. Банин, Я. Л. Караганов, Л. С. Тищенко, Э. А. Лебедев // Арх. анат. -1983. Т. LXXXV. -№ 8. -С. 67-72.

15. Биомикроскопическое исследование сосудов микроциркуляторного русла конъюнктивы глазного яблока человека: Методические рекомендации Минздрава РСФСР. -М.: 1988, С.9-11.

16. БМЭ. -М.: АО "Советская энциклопедия", 1930. -Т. 12.-С. 219-221.

17. Богданов К. М. Кибернетика в анализе морфологических структур / К. М. Богданов // Тез. док. IX международ, конгресса анат./ -М.: Медицина, 1970. -С. 199.

18. Болгов Ю. А. К вопросу о методе одновременной импрегнации сосудов и нейронов головного мозга / Ю. А. Болгов // Вопр. морфологии микроциркуляторного русла./ -Киев, 1974, -С. 88-90.

19. Большаков О. П. Анализ топографо-анатомических особенностей грудного протока с позиций теории графов / О. П.Большаков, Г. М. Семенов // Морфологические ведомости (приложение). -2004. -№ 1-2. -С. 15.

20. Бранков Г. Основы биомеханики / Г. Бранков. М.: Мир, 1981.-254 с.

21. Буколова Р. П. К вопросу о нейрососудистых отношениях в интрамуральных нервных сплетениях / Р. П. Буколова // Стендовый доклад на XVII съезде физиологов России, 1998.

22. Бунин А. Я. Микроциркуляция глаза / А. Я. Бунин, JI. А. Кацнельсон, А. А. Яковлев. —М.: Медицина, 1984. -176 с.

23. Викентьев А. Беспорядочная жизнь / А. Викентьев // Техника молодежи. -1991.-№2.-С.15-16.

24. Винер Н. Кибернетика или управление и связь в животном и машине / Н. Винер. -М.: 1968,-243с.

25. Винер Н. Новые главы кибернетики. Кибернетика или управление и связь в животном и машине / Н. Винер. -М.: 1963, 345 с.

26. Биофизика / Ю. А. Владимиров, Д. И. Рощупкин, А. Я. Потапенко, А. И. Деев. -М.: Медицина, 1983, -272 с.

27. Вовк Ю. Н. Практические рекомендации по изготовлению коррозионных препаратов сосудистого русла головного мозга / Ю. Н. Вовк, Т. А. Фоминых, Т. А. Дьяченко// Морфология. -2002. Т. 122. - № 6. -С. 68-70.

28. Возможности управляющих воздействий на функциональные системы организма человека: Сб. науч. тр. под. ред. Хадарцева А. А., Фризена В. Э./ -Тула: ТулГУ, НИИ НМТ, 1999.- 208 с.

29. Волкова О. В. Основы гистологии с гистологической техникой / О. В. Волкова, Ю. К. Елецкий. М.: Медицина. 1982. - 304 с.

30. Гелашвили П. А. Возможности применения нейросетевого анализа для оценки пластичности микроциркуляторных модулей скелетных мышц / П. А. елашвили // Морфология. -2004. -Вып. 4. -Т. 126. -С. 35.

31. Глотов В. А. Правила Ру и конфигурации микрососудистых бифуркаций / В. А. Глотов // Биофизика. -1992. Т. 37. - Вып. 2. - С. 341-344.

32. Глотов В. А. Принцип Кюри и конфигурации микрососудистых бифуркаций, их симметрия и асимметрия, классификация, энантиоморфизм микрососудистых сетей / В. А. Глотов // Морфология. -1993. Т. 105. — Вып. 9-10.-С. 65.

33. Глотов В. А. Искривление микрососудов и конфигурация микрососудистых бифуркаций, пластичность микрососудистых сетей / В. А. Глотов // Российские морфологические ведомости. -1994. -№ 4 С. 16.

34. Глотов В. А. Четыре закона ветвления микрососудов / В. А. Глотов // Актуальные Вопр. фундаментальной и прикладной медицинской морфологии./- Смоленск: Изд. СГМИ, 1994. С. 39-40.

35. Глотов В. А. Правила Ру, квантовая гипотеза движения крови и конфигурации микрососудистых бифуркаций, фрактальность микрососудистых бифуркаций и сетей / В. А. Глотов, И. В. Смольская // Мат. III съезда анат. РФ./ Тюмень, 1994. - С. 50-51.

36. Глотов В. А. Структурный анализ микрососудистых бифуркаций. (Микрососудистый узел и гемодинамический фактор) / В. А. Глотов. -Смоленск: АО "Амипресс", 1995. -255 с.

37. Глотов В. А. Генетический контроль гистомеханики развития нового капилляра / В. А. Глотов // Физическая культура фактор укрепления здоровья, профилактики и лечения заболеваний: Сб. науч. тр./ - Смоленск: Изд. СГМА, 1996.-С. 30-31.

38. Глотов В. А. Гемодинамический фактор и математическая морфология микрососудистой бифуркации (микрососудистого узла) / В. А. Глотов, Р. Е. Кристалинский // Морфология. 1996. - Т. 109. - Вып. 2. - С. 44-45.

39. Глотов В. А. Проблемы компьютерного анализа как метода изучения микрососудистого русла / В. А. Глотов, А. В. Свешников // Актуальные вопр. педиатрии: Сб. науч. тр./ Смоленск: Изд-во СГМА, 1997. - С. 82-83.

40. Глотов В. А. Структурный анализ микрососудистых бифуркаций (Микрососудистый узел и гемодинамический фактор) / В. А. Глотов // Автореферат на соиск. уч. степ. докт. мед. наук. СПб., 1998.- 56 с.

41. Глотов В. А. Искривления микрососудов и пластичность конфигурации микрососудистых сетей / В. А. Глотов // Математическая морфология. Электронный математический и медико-биологический журн. Смоленск: Изд. СГМА, 1999. -Т. 3. - Вып. 2. - С. 94-104.

42. Глотов В. А. Структурный анализ микрососудистых бифуркаций / В. А. Глотов // Мат. 2 международная конф. «Микроциркуляция и гемореология»./ -Ярославль-Москва. Ярославль: ЯГПУ, 1999. - С. 34-37.

43. Глотов В. А. Принцип симметрии Кюри и конфигурации сосудистых бифуркаций, их симметрия и асимметрия, классификация, энантиоморфизм сосудистых сетей / В. А. Глотов // Вестн. новых медицинских технологий. -2000.-Т. VII.-№1.-С. 16-20.

44. Глотов В. А. Геометрия и топология кровеносных сосудистых сетей / В. А. Глотов // Математические методы в технике и технологиях ММТТ-14: Сб. трудов Международ, науч. конф./. -2001. -Т. 5 - С. 8-12.

45. Глотов В. А. Системный анализ морфофункциональных зависимостей в генезе микрососудистых бифуркаций / В. А. Глотов //Автореферат на соиск. уч. степ. докт. мед. наук. -Тула. -2002. -63 с.

46. Глушен С. В., Котова Е. В., Мельников И. А. Флюоресцентная микроскопия с использованием светодиодов / С. В. Глушен, Е. В. Котова, И. А. Мельников // Морфология. 2004. -Вып. 4. -Т. 126.-С. 37.

47. Голубь А. С. Архитектоника артериального русла и кровоток в лёгких лягушек / А. С. Голубь, С. Б. Шахова, К. А. Шошенко // Физ. журн. им. И. М. Сеченова. -1977. -Т. LXIII. -№ 1. -С. 104-112.

48. Голубь А. С. Асимметричность артериальных микрососудистых разветвлений / А. С. Голубь // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. -1978. —Т. LXIV. № 10. -С. 1493-1497.

49. Горчаков В. Н. Простейший математический анализ в характеристике микроангиоархитектоники / В. Н. Горчаков // Сб. науч. тр. Новосибирского мединститута./ -Новосибирск, 1981.-Т. 105.-С. 64-70.

50. Грызлова О. Ю. Исследование органов человека с помощью фрактальной геометрии / О. Ю. Грызлова // Вестн. новых медицинских технологий. -1998. -T.V. -С.25.

51. Грызлова О. Ю. Методы теории фракталов при моделировании кровеносной системы печени / О. Ю. Грызлова // Вестн. новых медицинских технологий. -2000. -Т.VII, № 3-4. -С.25.

52. Грызлова О. Ю. Фракталы в компьютерном моделировании органов и сосудистой системы человека / О. Ю. Грызлова // Вестн. новых медицинских технологий. -2000. -Т.VII, № 3-4. -С.24.

53. Долго-Сабуров Б. А. Очерки функциональной анатомии кровеносных сосудов / Б. А. Долго-Сабуров. -Л.: Медгиз, 1961. -С. 9-10.

54. Дудаев Н. А. Машинный метод изучения количества глиальных клеток в мозге человека / Н. А. Дудаев, Г. Р. Иваницкий // Тез. док. IX международного конгресса анатомов./ -М.: Медицина, 1970. -С. 200.

55. Влияние шунтирования на кровоток в капиллярной ячейке скелетной мышцы / В. А. Егоров, С. А. Регирер, Н. С. Утушкина, Н. X. Шадрина // Отчёт № 3253. Ин-т механики МГУ. -1986. -35 с.

56. Механо генные реакции сосудов при пульсирующем потоке: теоретические предсказания / В. А. Егоров, В. М. Москал, С. А. Регирер, Н. X. Шадрина // Физ. журн. им. И. М. Сеченова. -1991. -№ 9. -Т. 77. -С. 115-122.

57. Жданов Д. А. К функциональной анатомии кровеносных капилляров / Д. А. Жданов // Арх. анат. -1964. -T.LXVII -№ 6. -С. 3-13.

58. Жукоцкий А. В. Проблемы внедрения видеокомпьютерных технологий (ВКТ) в морфологическую диагностику / А. В. Жукоцкий // Диагностическая медицинская морфометрия: Сб. посвященный 80-летию Г. Г. Автандилова./ -М.: РМАПО, 2002. -С. 143-146.

59. Журавлёв А. Я. Механизмы регуляции микроциркуляции / А. Я. Журавлёв, М. В. Попов // Микроциркуляция. Функция и структура: Мат. 1 всесоюзной конф. по микроциркуляции./ -М.: 1972. -С. 116-117.

60. Артериальная система человека в цифрах и формулах / О. К. Зенин, В. К. Гусак, Г. С. Кирьякулов и др. -Донецк, 2002. -196 с.

61. Каплан И. Я. Способ измерения углов на гистологических препаратах с помощью окулярного микрометра / И. Я. Каплан // Арх. анат. -1976. -Т.71. -Вып.11. -С.114-116.

62. Каплунова О. А. Возможности рентгеновской ангиографии и спиральной компьютерной ангиотомографии в изучении вне- и внутриорганных артерий почек / О. А. Каплунова // Морфологические ведомости (приложение). -2004. -№1-2.-С. 47.

63. Караганов Я. J1. Микроангиология (Атлас) / Я. J1. Караганов, Н. В. Кердиваренко, В. Н. Левин. -Кишинёв: «Штиница», 1982. -248 с.

64. Кармазановский Г. Т. Новый этап компьютерной томографии. Трёхмерное изображение / Г. Т. Кармазановский // Компьютерные технологии в медицине. 1998. -№ 1. -С. 30-31.

65. Механика кровообращения / К. Каро, Т. Педли, Р. Шротер, У. Сид -М.: Мир, 1981.-С. 55-56.

66. Электрическое моделирование некоторых функциональных свойств кровеносных сосудов / С. Н. Касаткин, В. Я. Линченко, Р. П. Самусев, Р. Я. Цыганов // Сб. науч. работ по анатомии кровеносной системы./ Волгоград, 1964. -232 с.

67. Кацнельсон JI. А. Клинический атлас патологии глазного дна / JI. А. Кацнельсон, В. С. Лысенко, Т. И. Балишанская. -М.: Медицина, 1997.

68. Киселёв П. Г. Гидравлика: Основы механики жидкостей / П. Г. Киселёв. -М.: Энергия, 1980. -360 с.

69. Кисели Д. Практическая микротехника и гистохимия / Д. Кисели. -Будапешт: Изд. АН Венгрии, 1962. —^-00 с.

70. Клосовский Б. Н. Циркуляция крови в мозгу / Б. Н. Клосовский. -М. 1951.-272 с.

71. Ковалёва Г. А. Сосудистый эпителий и его тканевые свойства / Г. А. Ковалёва, В. Ф. Самсонова, Л. Р. Сапожникова // Тез. док. IX международного конгресса анатомов./-М.: Медицина, 1970. -С. 99.

72. Козлов В. И. Стререоморфология кровеносных сосудов на макро-микроскопическом уровне / В. И. Козлов // Тез. док. IX международного конгресса анатомов./ -М.: Медицина, 1970. -С. 100.

73. Козлов В. И. Модульная организация микроциркуляторной системы / В. И. Козлов // Вопр. кибернетики. -1977. -№ 36. -С. 108 111.

74. Гистофизиология капилляров / В. И. Козлов, Е. П. Мельман, Е. М. Нейко, Б. В. Шутка. -СПб.: Наука, 1994 -234 с.

75. Компьютерная TV-микроскопия конъюнктивы глазного яблока и её роль в системной оценке микроциркуляции крови / В. И. Козлов, Г. А. Азизов, О. А. Гурова, Ф. Б. Литвин // Морфология. 2004. -Вып. 4. -Т. 126. -С. 60.

76. Колтовой Н. А. Компьютерные методы анализа изображений / Н. А. Колтовой // Сб. Тез. Общеросс. науч. конф. с международным участием "Проблемы морфологии (теор. и клин, аспекты)"./ -Сочи, 2002. -С. 33.

77. Копейкин Н. Г. Приспособление для измерения просвета и толщины стенок кровеносных сосудов / Н. Г. Копейкин // Арх. патологии. -1965. -Т.27.-№ 11. -С.71-73.

78. Корохов JI. Ёлка-фрактал / JI. Корохов // Техника молодёжи. -1991. -№2. -С.14-15.

79. Корохов JI. Мелиоративная сеть // Описание изобретения № SU 10200811. A. 29.12.81

80. Крог А. Анатомия и физиология капилляров / А. Крог. -М.: Изд-во Мосздравотдела, 1927.

81. Крылова Н. В. Микрорентгенография кровеносных сосудов и возможности её усовершенствования / Н. В. Крылова // Арх. анат. -1960. -№2. -С. 84-101.

82. Крылова Н. В. Кровеносные сосуды сарком в связи с особенностями микроциркуляции в них / Н. В. Крылова //Тез. док. IX международного конгресса анат./ -М.: Медицина, 1970.-С. 104.

83. Крылова Н. В. Кровеносные сосуды опухолей / Н. В. Крылова. -М., 1974. -С. 48-54.

84. Крылова Н. В. Микроциркуляторное русло человека: Атлас-пособие / Н.

85. B.Крылова, Т. М. Соболева. -М.: Изд-во УДН, 1985.-63 с.

86. Кузнецов Г. В. К геометрической теории стационарного движения крови / Г. В. Кузнецов // Сб. науч. тр. Алтайского экономико-юридического института/, -http://aeli.altai.ru/nauka/sbornik/2001/soderjan.html.

87. Кузнецов С. JI. Лекции по гистологии, цитологии и эмбриологии / С. Л. Кузнецов, М. К. Пугачёв. М.: МИА, 2004. -432 с.

88. Куприянов В. В. О значении безъиньекционных методах для изучения микроскопической анатомии кровеносных сосудов / В. В. Куприянов // Сб. тр. Ярославского медицинского института./-Т. 27, 1963. -С.5-7.

89. Куприянов В. В. Безъиньекционная методика изучения сосудов на плёнчатых препаратах / В. В. Куприянов // Морфологические основы микроциркуляции/ М., 2 МММ, 1965, 1, -С. 20-22.

90. Куприянов В. В. Пути микроциркуляции / В. В. Куприянов. -Кишинев: Картя молдовеняскэ, 1969.-С. 27,102.

91. Куприянов В. В. Развитие сердечно-сосудистой системы / В. В. Куприянов // Основы морфологии и физиологии организма детей и подростков: Сб. науч. тр./-М.: Медицина, 1969. -163 с.

92. Куприянов В. В. Организация микроциркуляторного сосудистого русла и некоторые вопросы гемодинамики / В. В. Куприянов, В. И. Козлов // Вестн. АМН СССР. -1971.-№11.-С. 64.

93. Куприянов В. В. Микроциркуляторное русло / В. В. Куприянов, Я. Л. Караганов, В. И. Козлов. -М.: Медицина, 1975. -216 с.

94. Куприянов В. В. Спиральное расположение мышечных элементов в стенке кровеносных сосудов и его значение для гемодинамики / В. В. Куприянов // Арх. анат. -1983. -Т. LXXXV, -№ 9.-С. 46-54.

95. Куприянов В. В. Биомеханика спирального расположения мышечных элементов сосудов и механизм её регуляции при гемодинамике / В. В. Куприянов, В. Ф. Ананин // Арх. анат. -1988. -Т. LCV. -№ 12. -С. 27-35.

96. ПО.Левтов В. А. Концепция модулей / В. А. Левтов, Н. Л. Шадрина // Реология крови. -М.: 1982. -197 с.

97. Ш.Лищук В. А. Математическая теория кровообращения / В. А. Лищук -М.: Медицина, 1991.-256 с.

98. Лукашин В. Г. Компьютерный морфометрический анализ дендритов нейронов Догеля II типа / В. Г. Лукашин, И. Н. Замураев, В. Н. Чихман // Морфология. -2003. Т. 123. - № 2. -С. 48-50.

99. ПЗ.Майсюк А. Фрактали странности реального мира / А. Майсюк // Техника молодёжи. -1979. -№2. -С. 40-44.

100. Малашенкова, Ю. В. Машевский, Т. М. Смередчук, С. В. Юшков // Математическая морфология. Электронный математический и медико-биологический журн. Смоленск: Изд. СГМА, 1997. - Т. 2. - Вып. 2.

101. Малиновский Б. М. История вычислительной техники в лицах / Б. М. Малиновский. -Киев: Изд. "Кит", 1995. -380 с.

102. Мамисашвили В. А. Геометрия микроваскулярной системы, как фактор, определяющий микроциркуляцию в коре головного мозга / В. А. Мамисашвили // Микроциркуляция. Функция и структура: Мат. I Всесоюз. Конф. по микроциркуляции./ -М: 1972. -С. 126-127.

103. Мамисашвили В. А. Критерий оптимального функционирования подсистем крупных и мелких пиальных артерий / В. А. Мамисашвили, М. К. Бабунашвили, Г. И. Мчедлишвили // Физиол. журн. -1975. -Т. 61. -№ 10. -С. 1501-1506.

104. Маркарян Н. В. Модификация методики гистохимического выявления микроциркуляторного русла мозга лабораторных животных / Н. В. Маркарян // Морфология. -1998. Т. 114. - № 5. -С. 96-98.

105. Маркизов Ф. П. Подход в изучении устройства микроциркуляторных систем по признакам ветвления кровеносных сосудов / Ф. П. Маркизов // Вопр. морфологии кровеносной и нервной системы./ -Саратов. 1973. -Вып. 4. С. 310.

106. Матюхина Т. Г. Новые методологические подходы к изучению структуры и функциональных свойств клеток / Т. Г. Матюхина // Фундаментальные и прикладные проблемы гистологии. Гистогенез и регенерация тканей: Мат. науч. конф./-СПб., 2004. -С. 155-156.

107. Мациевский Д. Д. Телеметрическое измерение кровотока ультразвуком / Д. Д. Мациевский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1970. -Т. 70. -№ 9.-С. 119-121.

108. Медведев Ю. А. Новая концепция происхождения бифуркационных аневризм артерий основания головного мозга / Ю. А. Медведев, Ю. М. Забродская. -СПб.: Изд. РНХИ им. Проф. А. Л. Поленова, 2000. -168 с.

109. Мелькумянц А. М. Оптимальная структура артериальной сети скелетных мышц / А. М. Мелькумянц // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1978. -Т. 86. -№ 9. -С. 259-262.

110. Минигазимов Р. С. Трёхмерная световая микроскопия внутренних оболочек / Р. С. Минигазимов // Морфологические ведомости (приложение). -2004. -№1-2. -С. 66.

111. Мчедлишвили Г. И. Статические и динамические характеристики факторов, определяющих гидравлическое сопротивление в пиальных артериях

112. Г. И. Мчедлишвили, В. А. Мамисашвили // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1974. -Т. 77. -№ 4. -С. 11-14.

113. Натадзе Т. Г. К методике прижизненного микроскопического исследования периферического кровообращения у мышей / Т. Г. Натадзе // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1957. -№8. -С. 120-122.

114. Наука и человечество // Международный ежегодник. Биология и медицина. -1979. -С.346-348.

115. ИЗ.Отеллин В. А. Нейрососудистые отношения в интрамуральных нервных сплетениях желудочно-кишечного тракта / В. А. Отеллин, Р. П. Буколова // Арх. анат. -1990. Т. 99. - № 12. -С. 61-67.

116. Пайтген Х.-О. Красота фракталов: Образы комплексных динамических систем / Х.-О. Пайтген, П. X. Рихтер. -М.: Мир, 1993. -176 с.

117. Пирс Э. Гистохимия. Теоретическая и прикладная / Э. Пирс. М.: ИИЛ, 1962.-962 с.

118. Поединцев Г. М. Математика открывает тайны биологии / Г. М. Поединцев, О. К. Воронова // Наука в России. -1993. -№ 3-4. -С. 48-50.

119. Поединцев Г. М. Третий режим / Г. М. Поединцев, О. К. Воронова // Наука в России. -1993. -№ 1. -С. 22-23.

120. Понкратов Б. В хаосе есть система / Б. Понкратов // Техника молодёжи. -1992. -№10.-С.12-15.

121. Пономарёва Т. В. О распределении эритроцитов по капиллярам отходящим от общей прекапиллярной артериолы / Т. В. Пономарёва, С. А. Регирер, Н. X. Шадрина // Физиол. журн. -1994. -№ 2. -С. 114-125.

122. Попова-Латкина Н. В. Развитие артерий и вен в эмбриогенезе человека / Н. В. Попова-Латкина // Тез. док. IX международного конгресса анат./ -М.: Медицина, 1970.-С.142-143.

123. Пугач И. М. Выявление перицитоподобных клеток в субэндотелии кровеносных сосудов человека / И. М. Пугач, Е. Р. Андреева, А. Н. Орехов // Арх. патологии. 1999. - №4. - С. 18 - 21.

124. Регирер С. А. Некоторые Вопр. гидродинамики кровообращения / С. А.Регирер // Гидродинамика кровообращения: Сб. науч. тр./ -М.: 1969. -С. 401-408.

125. Регирер С. А. Математическое описание движения крови в микрососудистом модуле скелетной мышцы / С. А. Регирер, Н. X. Шадрина // Биофизика. -1994. -Т. 39. -№ 1. -С. 107-115.

126. Ровинский Б. М. О применении рентгеновской микроскопии в биологии / Б. М. Ровинский, В. Г. Лютцау, А. И. Авдеенко // Биофизика. -1956. -Т. 1. -Вып. 2.-С. 163-166.

127. Ровинский Б. М. Камера-обскура для теневой рентгеновской микроскопии / Б. М. Ровинский, В. Г. Лютцау // Известия АН СССР, серия физическая. -1956. -Т. XX. -№ 7. -С.853-856.

128. Розен Р. Принцип оптимальности в биологии / Р. Розен. -М.: Мир, 1969. -С. 54-73.

129. Ромейс Б. Микроскопическая техника / Б. Ромейс. -М.: Иностранная литература, 1953. -719 с.

130. Савицкий Н. Н. Некоторые методы исследования и функциональной оценки системы кровообращения / Н. Н. Савицкий. -М.: 1956. -С. 43-53.

131. Савостьянов Г. А. Принципы развития пространственной организации эпителиев / Г. А. Савостьянов // Морфологические основы гистогенеза и регенерации тканей: Мат. науч. конф./ -С.Пб., 2001.-С.72-73.

132. Савостьянов Г. А. Принципы построения структурной комплексной гистологии / Г. А. Савостьянов // Гистологическая наука России в начале XXIвека; итоги, задачи, перспективы: Мат. Всероссийской конф./ -М.: Изд-во РУДН, 2003. -С. 287-289.

133. Савостьянов Г. А. Основы структурной вычислительной гистологии эпителиев / Г. А. Савостьянов // Фундаментальные и прикладные проблемы гистологии. Гистогенез и регенерация тканей: Мат. науч. конф./-СПб., 2004.

134. Самотейкин М. А. Современное состояние вопроса микроциркуляции / М. А. Самотейкин, И. В. Иркин // Морфологические и клинические аспекты микроциркуляции./ -Новосибирск, 1974. -С. 5-14.

135. Сапожников А. Г. Гистологическая и микроскопическая техника: Руководство / А. Г. Сапожников, А. Е. Доросевич. Смоленск: САУ, 2000. - С. 281 -296.

136. Свешников А. В. Компьютерный анализ микрососудистых бифуркаций / А. В. Свешников, В. А. Пастернак // Мат. 43-й науч. студ. конф. СГМИ/ -Смоленск, 1991, с. 1.

137. Свешников А. В. Программный комплекс для анализа микрососудистых сетей / А. В. Свешников, В. А. Глотов, И. В. Малашенкова, Ю. В. Машевский, С. В. Юшков Мат. 1-го Российского научного форума МедКомТех./ М.: Изд-во РАМН, «МОРАГ-Экспо», 2003. - С. 250.

138. Серафимов В. С. Вопросы математической формализации и измерения уровня качестве биологических структур и организмов / В. С. Серафимов // Проблемы физического воспитания./-Челябинск, 1976. -С. 75-87.

139. Трёхмерная компьютерная модель таза / С. А. Симбирцев, А. А. Лойт, И. Я. Алиев, М. А. Пугачева // Морфологические ведомости (приложение). -2004. -№1-2.-С. 93.

140. Голография и возможности её применения в прикладной анатомии / М. А. Сресели, О. П. Большаков, Т. А. Ильинская и др.// Арх. анат. -1976. -Т.71. -Вып.9. -С.104-108.

141. Макромикроскопические методы изучения микроциркуляторного русла биологических объектов: Методические рекомендации / Сост.: П. Ф. Степанов, А. Г.Сапожников, Э. С. Питкевич, Т. И. Зайцев -М.: 1984. -31 с.

142. Степанов П. Ф. Методы элективного выявления микроциркуляторного русла с использованием аденозинфосфатов и азотнокислого свинца / П. Ф. Степанов, А. Г. Сапожников // Арх. анат. 1984. - Т. 86. - С. 90 - 93.

143. Сушко А. А. О методе исследования азотнокислым серебром стенки лимфатических и кровеносных капилляров / А. А. Сушко, JI. В. Чернышенко // Врачебное дело. 1957. - №4. - С. 383 - 386.

144. Тейкина Т. Б. Применение персонального компьютера при изучении курса анатомии человека / Т. Б. Тейкина, А. В. Свешников, В. А. Пастернак // Тез. док. XI съезда анат./ Полтава, 1992. - С. 241.

145. Теоретические и математические аспекты морфогенеза, -М.: Наука, 1987.

146. Ткаченко Б. И. Венозное кровообращение / Б. И. Ткаченко. -JL: Медицина, 1979. -224 с.

147. Ткаченко Б. И. Физиология кровообращения. Регуляция кровообращения / Б. И. Ткаченко, В. А. Левтов, Ю. Е. Москаленко. -Л.: Наука, 1986. -639 с.

148. Тутаева Е. С. Обработка информации о микроциркуляции в сосудах глазного дна при коррекции программ адаптации / Е. С. Тутаева // Дисс. канд. мед. наук / ТулГУ. // Сборник рефератов НИР и ОКР. -2003. №8

149. Федер Е. Фракталы / Е. Федер. -М.: -Мир, -1991.

150. Физиология кровообращения: регуляция кровообращения. Руководство по физиологии. -Л.: Наука, 1986. -640 с.

151. Физиология кровообращения: физиология сосудистой системы. Руководство по физиологии. Л.: Наука, 1984. -652 с.

152. Фолков Б. Кровообращение / Б. Фолков, Э. Нил. -М.: Медицина, 1976. -463 с.

153. Фын Ян-чен Течение крови по капиллярным сосудам / Ян-чен Фын // Гидродинамика кровообращения: Сб. науч. тр./ -М., 1969. -С. 353-372.

154. Цветков В. Д. Сердце, золотое сечение и симметрия / В. Д. Цветков. ~М.: 1999.-152 с.

155. Цветков В. Д. Пропорция золотого сечения и структура сердечных циклов млекопитающих / В. Д. Цветков // Математическая морфология. Электронный математический и медико-биологический журн. Смоленск: Изд. СГМА, -Т. 3. Вып. 3. -2000.

156. Цветков В. Д. Живые системы и принцип оптимального вхождения (на примере систем сердца млекопитающих) / В. Д. Цветков // Математическая морфология. Электронный математический и медико-биологический журн. -Смоленск: Изд. СГМА, -Т. 3. Вып. 4. -2001.

157. Цветков В. Д. Кислородное обеспечение сердца и принцип оптимального вхождения / В. Д. Цветков. Пущино, 2004. -152с.

158. Чемезов С. В. Возможности количественной оценки морфофункционального состояния капиллярного русла головного мозга / С. В. Чемезов // Морфология. 2004. -Вып. 4. -Т. 126. -С. 134.

159. Черноусько Ф. JI. Оптимальная структура ветвящихся трубопроводов / Ф. JI. Черноусько // Прикл. математика и механика. -1977. Т. 41, Вып. 2. —С. 376-383.

160. Черноусько Ф. JI. Некоторые оптимальные конфигурации ветвящихся стержней / Ф. Л. Черноусько // Изв. Ан СССР. МТТ. -1979. -№ 3. -С. 174-181.

161. Черноусько Ф. Л. Оптимальные ветвящиеся структуры / Ф. Л. Черноусько // Соросовский образовательный журн. -1998. -№ 3. -С. 123-127.

162. Чернух А. М. Микроциркуляция / А. М. Чернух, П. Н. Александров, О. В. Алексеев.- М.: Медицина, 1984.- 429 с.

163. Черток В. М. Применение автоматизированной системы анализа изображений Allegro-MC для морфометрических исследований / В. М. Черток, А. А. Афанасьев, А. Е. Коцюба // Морфология. -2003. Т. 124. - № 4. -С. 88-93.

164. Чижевский А. Л. Структурный анализ движущейся крови / А. Л. Чижевский.

165. Шапошников Ю. Г. Инструмент для измерения диаметра кровеносных сосудов / Ю. Г. Шапошников // Экспериментальная хирургия и анестезиология. -1966. -№4. -С.25.

166. Шахламов В. А. Капилляры / В. А. Шахламов. -М.: Медицина, 1971. -200с.

167. Шошенко К. А. Кровеносные капилляры / К. А. Шошенко. -Новосибирск, 1975.-374 с.

168. Шошенко К. А. Архитектоника кровеносного русла / К. А. Шошенко, А. С. Голубь, В. И. Брод // -Новосибирск: Наука, 1982. -182 с.

169. Моделирование физиологических систем организма / В. И. Шумаков, В. Н. Новосельцев, М. П. Сахаров, Е. Ш. Штенгольд // -М.: Медицина, 1971,-351 с.

170. Щелкунов С. И. Интима мелких артерий и вен / С. И. Щелкунов // Арх. биологических наук.-1935.-Т. 37.-Вып. 3. -С. 610-637.

171. Щелкунов С. И. Прогрессивное и регрессивное развитие капилляров / С. И. Щелкунов // Арх. анат. -1937. -Т. XVII. -№ 1. -С. 6-20.

172. Щелкунов С. И. О закономерностях развития кровеносных сосудов в онтогенезе / С. И. Щелкунов // Мат. всесоюз. науч. конф. по возрастной морфологии./-Самарканд, 1972.-С. 170-171.

173. Ярыгин H. Е. Выявление сосудов микроциркуляции в пленочных объектах Суданом черным В и посредством ШИК-реакции / Н. Е. Ярыгин, С. В. Панченко // Арх. патологии. 1980. - Т. 42. - № 10. - С. 70 - 72.

174. Яуре Г. Г. Об особой форме движения жидкости (крови) в здоровых кровеносных сосудах / Г. Г. Яуре // Доклады академии наук СССР. -1947. -Т. LVI. -№ 9.

175. Aloisi М. Рост капилляров в диффузной камере / М. Aloisi, S. Schiaffino // Тез. док. IX международного конгресса анатомов. -М.: Медицина, -1970. -С. 67.

176. Вагпеа О. A blood vessel model based on velocity profiles / O. Barnea // Comput. Biol. Med. -1993. -№ 23(4). -S.295-300.

177. Bell M. A. Staining for microvascular alkaline phosphatase in thick celloidin sections of nervous tissue: morphometric and pathological applications / M. A. Bell, W. G. Scarrow // Microvasc. Res. -1984. -№27(2). -S. 189-203.

178. Carr R. T. Plasma skimming in vascular trees: numerical estimates of symmetry recovery lengths / R. T. Carr, J. Xiao // Microcirculation. -1995. -№ 2(4). -S.345-353.

179. Davson H. A. Textbook of general physiology / H. A. Davson -1969,- S. 352

180. Deng X. Localization of atherosclerosis in arterial junctions. Modeling the release rate of low density lipoprotein and its breakdown products accumulated in blood vessel walls / X. Deng, M. King, R. Guidoin // ASAIO J. -1993. -№ 39(3). -S.M489-M495.

181. Diamond S. L. Mechanical activation of endothelial cells / S. L. Diamond, F. Sach, W. J. Sigdurson // Ann. Biomed. Eng. -1993. -Vol. 21.-28 p.

182. Douglas M. A. An introduction to image processing in medical microscopy / M. A. Douglas, B. L. Trus // Med. Prog. Technol. 1989. - Vol. 15 . № 3-4. P. 109 -140.

183. Dufaux J., La physique et le sang. La circulation dans les petits vaisseaux / J. Dufaux, J. J. Durussel, G. Giffant // Rev. Polais decouv. -1993. -Bd. 22. -№ 221. -S. 17-34.

184. Fahraeus R. The viscosity of the blood in narrow capillary tubes / R. Fahraeus, T. Lindqvist // Amer. j. Physiol, 1931.- Vol.96. - P. 562-568.

185. Farber A. Biophysical analysis of the local hemodynamics in model investigations / A. Farber, K. Alexander // Vasa. -1992. -№ 35. -S. 149-150.

186. Foulds L. R. A graph theoretic approach to the development of minimal phylogenetic trees / L. R. Foulds, M. D. Hendy, D. Penny // J. Mol. Evol. -1979. -Vol. 13. -№ 2. -C. 127-149.

187. Evaluation of arterial compliance in humans / C. Giannattasio, M. Failla, A. A. Mangoni et al. // Clin. Exp. Hypertens. -1996. -№ 18(3-4). -S.347-362.

188. Goldstein L. J. Blood vessel modeling / L. J. Goldstein, E. B. Rypins // Int. J. Biomed. Comput. -1991. -Vol. 29. -№ 1. -P. 23-29.

189. Golub' A. S. Blood supply in the arterial and venous bed of submaxillary muscle of frogs / A. S. Golub', S .F. Ivanova, K. A. Shoshenko // Fiziol. Zh. SSSR. -1978. -№ 64(4).-S.508-509.

190. EDRF coordinates the behaviour of vascular resistance vessels / Т. M. Griffith, D. H. Edwards, R. L. Davies et al. // Nature. -1987. -№ 329(6138). -S.442-445.

191. Gross J. F. Network model of pulsative hemodynamics in the microcirculation of the rabbit omentum / J. F. Gross, M. Intaglietta, B. W. Zweifach // Amer. J. Physiol. -1974. -№ 226, 5. -S.l 117-1123.

192. Hacking W. J. Shear stress is not sufficient to control growth of vascular networks: a model study / W. J. Hacking, E. Van Bavel, J. A. Spaan // Am. J. Physiol. -1996. -№ 270(1 Pt 2). -S. H364-H375.

193. Hess W. Eine mechanisch bedingte Gesetzmafliinuiyine Bam BlutgetaBsystems / W. Hess // Archiv fur Entwickelungsmechanik der Organismen. -1903.-S. 632-641.

194. Pressure distribution in the pial arterial system of rats based on morphometric data and mathematical models / A. G. Hudetz, K. A. Conger, J. H. Halsey Jr et al // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1987. -№ 7(3). -S. 342-355.

195. Kamiya A. Optimal branching structure of the vascular tree / A. Kamiya, T. Togawa // Bull. Math. Biophys. -1972. -№34(4). -S.431-438.

196. Kassab G. S. Analysis of pig's coronary arterial blood flow with detailed anatomical data / G. S. Kassab, J. Berkley, Y. C. Fung // Ann. Biomed. Eng. -1997. -№25(1). -S.204-217 .

197. Lee J. S. Distinguished Lecture: biomechanics of the microcirculation, an integrative and therapeutic perspective / J. S. Lee // Ann. Biomed. Eng. -2000. -Vol. 28.-№ 10. -P. 1-13.

198. Leutert G. Возрастные изменения синусов твёрдой мозговой оболочки мозга / G. Leutert // Тез. док. IX международного конгресса анатомов. -М.: Медицина, -1970. -С. 110.

199. Ley К. Topological structure of rat mesenteric microvessel networks / K. Ley, A. R. Pries, P. Gaehtgens // Microvasc. Res. -1986. -Vol. 32. -№ 3. -P

200. Liepsch D. W. Flow in tubes and arteries-a comparison / D. W. Liepsch // Biorheology. -1986. -Vol. 23. -№ 4. -P. 395-433.

201. Liepsch D. W. Effect of blood flow parameters on flow patterns at arterial bifurcations—studies in models / D. W. Liepsch // Monogr. Atheroscler. -1990. -Vol. 15.-P. 63-76.

202. Lou Z. Errors in the estimation of arterial wall shear rates that result from curve fitting of velocity profiles / Z. Lou, W. J. Yang, P. D. Stein // J. Biomech. -1993. -№ 26(4-5). -S.383-390.

203. Matsuo T. Study of biofluid mechanics at arterial bifurcations: importance of flow division ratio as a parameter / T. Matsuo, R. Okeda, K. Yamamoto // Biorheology. -1993. -№ 30(3-4). -S.267-274.

204. Mayer S. On the pressure and flow-rate distributions in tree-like and arterial-venous networks / S. Mayer // Bull. Math. Biol. -1996. -№58(4). -S.753-785.

205. Analisis of clinical and experimental microvascular networks by digitired morphometry / E.Michoud, P. Laurent, P. Carpenter, A. Franco // Ant. j. Microcirc.: Clin. And Exp. 1992. - Inf. № 1. - c. 5202.

206. Minnich B. Quantitative microvascular corrosion casting by 2D- and 3D-morphometry / B. Minnich, H. Bartel, A. Lametschwandtner // Ital. J. Anat. Embryol. -2001. -№ 106 (Suppl 1). -S.213-20.

207. Monos E. Optimization of hemodynamic energy expenditure in the arterial system / E. Monos, B. Szucs.-1995. -Vol. 3.-№5. -P. 811-818.

208. Mulvany M. J. Control of vascular structure / M. J. Mulvany // Am. J. Med. -1993. -№ 23; 94(4A). -S. 20S-23S.

209. Murray C. D. The physiological principle of minimum work applied to the angle of branching of arteries / C. D. Murray // J. Gen. Physiology. -1926. -Vol. 9. -№6. -P. 835-841.

210. Murray C. D. The physiological principle of minimum work. I. The vascular system and the cost of blood volume / C. D. Murray // Proc. Natl. Acad. Sci. -1926. -№ 12.-S. 207-214.

211. Peifer J. W. Computer modeling of the abdominal aorta using magnetic resonance images / J. W. Peifer, D. N. Ku // Ann. Biomed. Eng. -1993. -№ 21(3). -S.237-245.

212. Small artery occlusion: a theoretical approach to the definition of coronary architecture and resistance by a branching tree model / G. Pelosi, G. Saviozzi, M. G. Trivella, A. L'Abbate // Microvasc. Res. -1987. -№ 34(3). -S.318-335.

213. A mathematical model of the vascular architecture and of the distribution of resistances in the coronary tree / G. Pelosi, G. Saviozzi, M. G. Trivella, A. L'Abbate // Cardiologia. -1992. -№ 37(8). -S.581-586.

214. Perktold K. Numerical flow studies in human carotid artery bifurcations: basic discussion of the geometric factor in atherogenesis / K. Perktold, M. Resch // J. Biomed. Eng. -1990, -Vol. 12. -S.l 11-123.

215. Blood flow throuhg microvascular networks: validation of mathematical simulations with experimental results / A. R. Pries, T. W. Secomb, J. F. Gross, et al. // Int. J. Microcirc. Clin. And Exp. -1992. -Vol. 11. -№ 1. -153 p.

216. Pries A. R. Design principles of vascular beds / A. R. Pries, T. W. Secomb, P. Gaehtgens // Circ. Res. -1995. -№ 77. -S.1017-1023.

217. Pries A. R. Structure and hemodynamics of microvascular networks: heterogeneity and correlations. Correlations / A. R. Pries, T. W. Secomb, P. Gaehtgens//Am. J. Physiol. -1995. № 269. -S.H1713-H1722,

218. Pries A. R. Relationship between structural and hemodynamic heterogeneity in microvascular networks / A. R. Pries, T. W. Secomb, P. Gaehtgens // Am. J. Physiol. -1996. -№ 270 . -S.H545-H553.

219. Pries A. R. Structural adaptation and stability of microvascular networks: theory and simulations / A. R. Pries, T. W. Secomb, P. Gaehtgens // Am. J. Physiol. -1998. -№ 275. -S.H349-H360.

220. Pries A. R. Structural autoregulation of terminal vascular beds vascular adaptation and development of hypertension / A. R. Pries, T. W. Secomb, P. Gaehtgens // Hypertension. -1999. -№33. -S. 153-161.

221. Quemada D. L'hydrodynamique du sang / D. Quemada, J. Dufaux, P. Flaud // Recherche. -1993. -Bd. 24. -№ 254. -S. 584-590.

222. Rossitti S. Vascular dimensions of the cerebral arteries follow the principle of minimum work / S. Rossitti, J. Lofgren // Stroke. -1993. -Vol. 24. -№ 3. -P. 371377.

223. Roux W. Ueber die Verzweigungen der Blutgefasse. Eine morphlogische Studie / W. Roux // Z. Naturwissenschaft. -1878. Bd. 12. - S. 205-266.

224. Roux W. Die Bedeutung der Ablenkung des Arterien Systemes bei der Astabgabe / W. Roux // Z. Naturwissenschaft. -1879. -Bd. 13. -№ 2. -S. 321-338.

225. Schreiner W. Computer generation of complex arterial tree models / W. Schreiner//J. Biomed. Eng. -1993. -Vol. 15. -№ 2. -P. 148-150.

226. Schreiner W. Computer optimization of vascular trees arterial branchings closely fulfill several "bifurcation rules" which are deemed / W. Schreiner, P. F. Buxbaum // IEEE Trans Biomed. Eng. -1993. -Vol. 40. -№ 5. -P. 482-491.

227. The influence of optimization target selection on the structure of arterial tree models generated by constrained constructive optimization / W. Schreiner, F. Neumann, M. Neumann et al. // J. Gen. Physiol. -1995. -Vol. 106. -№ 4. -P. 583599.

228. Structural quantification and bifurcation symmetry in arteriol tree modells generated by constrained constructive optimization / W. Schreiner, F. Neumann, M. Neumann et al. //J. Theor Bior. -1996. -Vol. 180. -№ 2. -P. 161-174.

229. Anatomical variability and functional ability of vascular trees modeled by constrained constructive optimization / W. Schreiner, F. Neumann, M. Neumann et al. III. Theor Biol. -1997. -Vol. 187. -№ 2. -P. 147-158.

230. Limited bifurcation asymmetry in coronary arterial tree models generated by constrained constructive optimization / W. Schreiner, F. Neumann, M. Neumann et al. // Gen. Physiol. -1997. -Vol. 109. -№ 2. -P. 129-140.

231. Computer-assisted modeling of blood-flow: theoretical evidence for the existence of optimal flow wave patterns / L. B. Schwartz, С. M. Purut, D. M. Craig et al. // Comput. Biol. Med. -1993. -№ 23(2). -S.83-93.

232. Scott G. H. Новый взгляд на микроскопическую анатомию небольшой артерии / G. Н. Scott, S. М. Fridman // Тез. док. IX международного конгресса анатомов. -М.: Медицина, -1970. -С. 159-160.

233. She J. Analysis of all possible combinations of four measurements determining true propagation in arteries / J. She, C. D. Bertram, B. S. Gow // J. Biomed. Eng. -1993. -№ 15(5). -S.379-386.

234. The cost of departure from optimal radii in microvascular networks / T. F. Sherman, A. S. Popel, A. Koller, P. C. Johnson // J. Theor. Biol. -1989. -Vol. 136. -№ 3. -P. 245-265.

235. Shibata M. Dual-beam laser illuminator of fluorescence microscope for in vivo microcirculation studies / M. Shibata, S. Ichioka, A. Kamiya // Med. Biol. Eng. Comput. -1999. -№ 37(4). -S.424-427.

236. Starling E. H. On the absorption of Tluid from the connective tissue spaces / E. H. Starling // J. Physiol. 1896. - Vol. 19. - P. 312-326.

237. Stergiopulos N. Numerical study of pressure and flow propagation in arteries / N. Stergiopulos, D. F. Young, T. R. Rogge // Biomed. Sci. Instrum. -1991. -№ 27. -S.93-104.

238. Tajima F. A simple graphic method for reconstructing phylogenetic trees from molecular data / F. Tajima // Mol. Biol. Evol. -1990. -№ 7(6). -S.578-588 .

239. Taquini А. С. Adjustment of the basal level of blood pressure / A. C. Taquini // Medicina -1993. -Vol. 53. -№ 1. -P. 77-80.

240. Thompson D'Arcy W. On Growth and Form / D'Arcy W. Thompson. -Cambridge. 1942.

241. Van Bavel E. Branching patterns in the porcine coronary arterial tree. Estimation of flow heterogeneity / E. Van Bavel, J. A. Spaan // Circ. Res. -1992. -№ 71(5). -S.1200-1212.

242. Ye G. F. Incorporating vessel taper and compliance properties in Navier-Stokes based blood flow models / G. F. Ye, T. W. Moore, D. Jaron // Ann. Biomed. Eng. -1993. -№ 21(2). -S.97-106.

243. Ying D. J. Mathematical representation with graphic reconstruction on a microcomputer for an arterial tree / D. J. Ying, G. T. Ho // J. Theor. Biol. -1990. -№ 21;146(2). -S.201-207.

244. Zahoi D. E. Morphological types of arterial segmentation of the renal parenchyma in the case of the single renal artery / D. E. Zahoi // Морфологические ведомости (приложение) №1-2, 2004. С. 130.

245. Zamir М. Nonsymmetrical Bifurcations in Arterial Branchin / M. Zamir // J. Gen. Physiology. -1978. Vol. 6- - P. 837-845.

246. Zamir M., Phipps S. Network analysis of an arterial trees / M. Zamir, S. Phipps // J. Biomech. -1988. -Vol. 21. -№ 1. -P. 25-34.

247. Zamir M., Sinclair P., Wonnacott Т. H. Relation between diameter and flow in major branches of the arch of the aorta / M. Zamir, P. Sinclair, Т. H. Wonnacott // J. Biomech.-1992. -Vol. 25.-№ 11.-P. 1303-1310.

248. Zamir M. Arterial Branching within the Confines of Fractal L-System Formalism / M. Zamir // J. Gen. Physiology. -2001. -Vol. 118, -№ 3. -S.267-276.