автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Исследование принципов построения биотехнической системы и разработка аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови

На правах рукописи

Гринвальд Виктор Матвеевич

ИССЛЕДОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ ПОСТРОЕНИЯ БИОТЕХНИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ И РАЗРАБОТКА АППАРАТУРЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ИСКУССТВЕННОГО ОЧИЩЕНИЯ КРОВИ

Специальность 05.11.17 Приборы, системы и изделия медицинского назначения

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук

Москва - 2012

Работа выполнена на кафедре биомедицинских систем Национального исследовательского университета «МИЭТ» Министерства образования и науки РФ

Официальные оппоненты:

Бурлаков Роберт Иванович - доктор технических наук, старший научный сотрудник, Московский государственный технический университет имени Н.Э. Баумана, факультет биомедицинской техники, профессор;

Костылев Валерий Александрович - доктор физико-математических наук, профессор, Институт медицинской физики и инженерии, директор;

Сушкова Людмила Тихоновна - доктор технических наук, профессор, Владимирский государственный университет имени Александра Григорьевича и Николая Григорьевича Столетовых, заведующая кафедрой биомедицинской инженерии.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Всероссийский научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники» (ВНИИИМТ) Росздравнадзора.

Защита состоится «12» декабря 2012 года в 12:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.141.14 при Московском государственном техническом университете имени Н.Э. Баумана по адресу: 105005, Москва, 2-я Бауманская ул., д. 5, стр. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГТУ им. Н.Э. Баумана

Автореферат разослан «2~?-» С£НТЯ2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА 2012

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение

Сегодня в мире искусственное очищение успешно и интенсивно применяется:

— для терапевтического лечения и профилактики заболеваний внутренних органов и систем организма;

— для лечения острой почечной недостаточности;

— для длительного жизнеобеспечения больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) в терминальной стадии;

— для подготовки больных к пересадке почки и в послеоперационный период.

В практику эфферентной медицины (от латинского «efferent» — выводить) наиболее широкое клиническое внедрение получили мембранные технологии экстракорпорального искусственного очищения, основанные на применении мембранных массообменных устройств. К таким технологиям относятся мембранный плазмаферез, изолированная ульт-рафильтрацйя, гемодиализ, гемофильтрация и гемодиафильтрация.

Эффективность клинического применения этих методов эфферентной терапии определяется механизмами молекулярной диффузии, конвекции и фильтрации через полупроницаемые мембраны массообменно-го устройства (плазмофильтра, ультрафильтра, диализатора, гемофильт-ра или гемодиафильтра) низко— и среднемолекулярных веществ, входящих в состав крови, а также параметрами управляющих сред — в общем случае инфузата, замещающего и диализирующего растворов, каждая из которых непосредственно или через мембрану массообменного устройства воздействует на кровь пациента.

Не утратили своей актуальности и сорбционные методы искусственного очищения крови, базирующиеся на процессе поглощения веществ из биологических жидкостей организма.

Актуальность работы

Впервые в 1943 году Willem Kolff успешно применил в клинике «искусственную почку», которая стала первым искусственным органом, получившим массовое распространение. Более чем за 65 лет принципы создания технических средств для экстракорпорального искусственного очищения крови были развиты и дополнены, что позволило сформировать самостоятельное направление медицинской науки и техники искусственного жизнеобеспечения, занимающееся исследованием, разработкой, производством и клиническим применением аппаратуры для экст-

ракорпоральных методов искусственного очищения крови (АИО).

Широкий диапазон регулирования и эффективность нормализующих воздействий на человеческий организм, детерминированность, доступность и безопасность обуславливают в наше время регулярное использование АИО для длительного жизнеобеспечения около 2 млн. больных во всем мире с ХПН, что позволяет им вести активный образ жизни, а в большинстве случаев и сохранять работоспособность.

Однако, если в Японии заместительной почечной терапией обеспечены 2018 человек на 1 млн. жителей, в США - 1556, в Германии - 998, в Австрии - 858, в Финляндии - 685, то в.нашей стране этим видом высокотехнологичной медицинской помощи могут пользоваться не более 143 человек на 1 млн. жителей, что составляет около 17 % от нуждающихся и не более 15 % от уровня развитых стран мира!

Для преодоления сложившейся безрадостной ситуации особую значимость приобретает оптимальный выбор структуры и обоснование требований к функциональным параметрам и конструктивному выполнению разрабатываемой АИО, обеспечивающей в биотехнической системе экстракорпорального искусственного очищения крови (биотехнической системе с использованием экстракорпоральных искусственных органов - далее БТС) реализацию известных и перспективных методов эфферентной терапии. Первостепенным также становится решение задачи по рациональной организации производства в необходимых для здравоохранения количествах высококачественной АИО, которая по своим нормализующим возможностям должна соответствовать естественному очищению, происходящему в организме.

Повышение детерминированности нормализующего воздействия и безопасности АИО невозможно также без создания и дальнейшего совершенствования одноразовых кровопроводящих изделий.

Также в последние годы актуализировались задачи по оптимизации индивидуальных критериев оценки эффективности и адекватности искусственного очищения, удешевлению применения АИО.

Вместе с тем необходимо отметить, что общим закономерностям построения АИО, как составной части БТС, должного внимания не уделяется: разнообразные сведения о методах искусственного очищения крови и описания конкретных технических решений дают богатый фактический материал, но требуют последующего анализа для выявления обобщенных характеристик технического уровня и тенденций развития.

В этой связи, основываясь на результатах исследований искусственных органов (В .И. Шумаков, A.A. Писаревский), методов эфферентной

терапии (H.A. Лопаткин, Ю.М. Лопухин), биотехнических систем и инженерной физиологии (В.М. Ахутин, В.Н. Новосельцев, А.И. Хайтлин) исследование принципов построения БТС и разработка автоматизированной АИО в целом и ее составных мастей представляется актуальной задачей: понимание требований к структуре, функциональным параметрам, техническим характеристикам и конструктивному выполнению может способствовать созданию качественной отечественной АИО.

Объект исследования - аппаратура для эфферентной терапии и её медико-технические характеристики, обеспечивающая нормализующее воздействие на организм методами гемосорбции, мембранного плазма-фереза, изолированной ультрафильтрации, гемодиализа, гемофильтра-ции и гемодиафильтрации в БТС.

Предмет исследования - принципы построения биотехнической системы искусственного очищения крови с использованием экстракорпоральных искусственных органов, анализ процессов массопереноса в БТС и обоснование системного подхода к разработке медико-технических требований и АИО, обладающей клинической результативностью, безопасностью и доступностью.

Цель работы и основные задачи исследования

Цель настоящей диссертационной работы - исследование принципов построения БТС и разработка научных основ проектирования автоматизированной AHOj обладающей клинической эффективностью, безопасностью и доступностью.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие научно-технические задачи:

1. Провести моделирование и определить целевые функции БТС.

2. Разработать математическую модель БТС.

3. Обосновать структуру и функциональные параметры АИО.

4. Исследовать схемные и технические решения и предложить классификацию АИО.

5. Разработать техническое обеспечение и алгоритмы функционирования автоматизированной АИО со сливом, рециркуляцией и регенерацией диализирующего раствора.

6. Исследовать принципы построения аппаратуры для низкопоточных методов детоксикации и кровопроводящих изделий однократного применения для искусственного очищения крови.

7. Использовать результаты научно-технических исследований для разработки, производства и применения АИО.

Методы исследования

Поставленные задачи решались путем сочетания теоретических и экспериментальных методов исследования. Теоретические исследования проводились с позиции системного анализа структуры БТС, математического моделирования исходных и конечных состояний очищаемого организма, изучения принципов построения АИО со сливом, рециркуляцией и регенерацией диализирующего раствора и аппаратуры для низкопоточных методов детоксикации.

Экспериментальные исследования проводились посредством изучения технических характеристик разработанных на основе результатов теоретических работ и изготовленных АИО и кровопроводящих изделий однократного применения в процессе проведения их технических и медицинских испытаний.

Достоверность результатов

Достоверность результатов диссертационной работы основывается на анализе научной литературы по искусственным органам, эфферентной медицине, биотехническим системам и инженерной физиологии, механике жидкости, гидродинамики, гидравлическим машинам и электрохимии, сопоставимости полученных результатов теоретических исследований с теоретическими оценками, приведенными в работах других авторов, и подтверждается результатами экспериментальных исследований, отраженными в протоколах приемочных технических, государственных и медицинских испытаний, проведенных учреждениями, аккредитованными соответственно для каждого вида испытаний.

Основные научные положения, выносимые на защиту

1. Модель структуры БТС, общие закономерности функционирования АИО.

2. Математическая модель БТС.

3. Методология построения автоматизированной АИО со сливом, рециркуляцией и регенерацией диализата, аппаратуры для низкопоточных методов детоксикации и кровопроводящих изделий однократного применения, классификация АИО, перфузионных и диализных систем.

4. Медико—технические требования к автоматизированной АИО со сливом, рециркуляцией и регенерацией диализата, к аппаратуре для низкопоточных методов детоксикации и к кровопроводящим изделиям однократного применения.

5. Принципы технического обеспечения автоматизированной АИО.

Научная новизна работы

1. Разработана модель БТС, предложены ее целевые функции и ма-

тематическое описание процессов массопереноса при экстракорпоральном искусственном очищении крови методами мембранного плазмафе-реза, изолированной ультрафильтрации, гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации с учётом реологии крови и многокомпонентности крови, диализирующего и замещающего растворов, и позволяющая прогнозировать изменения в организме больного концентраций электролитов, низко- и среднемолекулярных веществ, а также удаление из организма избытка жидкости.

2. Обоснованы структура, функциональные и технические характеристики и предложена классификация АИО, показывающая единство принципов построения полифункциональной автоматизированной АИО, способной удовлетворять современным медико—техническим требованиям.

3. Предложены принципы построения составных частей АИО, положенные в основу технических решений, обеспечивающих перфузию крови, приготовление и распределение диализата, инфузию лекарственных сред и замещающих растворов, регулирование ультрафильтрации, электрохимическую регенерацию диализата и низкопоточную детокси-кацию.

4. Разработаны медико-технические требования к АИО и кровопро-водящим изделиям однократного применения, методы испытаний и применения аппаратуры:

- при индивидуальном искусственном очищении методами гемодиализа и гемодиафильтрации со сливом диализата в моно- и полиблочных гемодиализных аппаратах;

— при индивидуальном искусственном очищении методами гемодиализа в полиблочных гемодиализных аппаратах с универсальным перфу-зионным блоком и со специализированными блоками диализата со сливом, рециркуляцией и регенерацией диализата и низкопоточной деток-сикацией.

5. Разработаны научно обоснованная нормативно-техническая документация, алгоритмы функционирования, техническое и программное обеспечение,. позволяющие проектировать автоматизированную полифункциональную АИО, обладающую клинической эффективностью, безопасностью и доступностью при осуществлении экстракорпорального искусственного очищения крови различными методами.

Практическая ценность и реализация результатов работы

В результате выполненных работ получены научно обоснованные технические решения, внедрение которых внесло значительный вклад в

развитие научно-технического прогресса в данной области медицинской техники: использование результатов диссертации позволяет обоснованно разрабатывать различные виды автоматизированной АИО, оценивать характеристики этой аппаратуры и применять технические средства искусственного очищения в эфферентной медицине.

С учетом результатов проведенных научных и практических исследований разработаны:

- комплекс технических средств «ДИАЦЕНТР» с централизованным автоматическим приготовлением и распределением диализирующего раствора для одновременного проведения гемодиализа у 8 пациентов;

- индивидуальные автоматизированные гемодиализные аппараты со сливом диализирующего раствора: АЖ1-А-01, АИП-А-02, АДС-1И1Н—А—01 (далее АДС-01), АДС-1И1Н-А-02 (далее АДС-02), АГд-А-БК-П-03 (далее АГд-03), АГДС-1И2Н-П-БК-04 «РЕНАРТ 200» (далее АГДС-04) и АИЛ для экстремальной медицинской помощи;

- индивидуальные автоматизированные гемодиализные аппараты с регенерацией диализата АДР-1И1Н-РГ-А-01 (далее АДР-01) иАГДР-1И1Н-02 (далее АГДР-02);

-российско-шведский гемодиализный аппарат в составе российского перфузионного блока БП-1И1Н-А-03 (далее БП-03) и блока диализата БРМ 10-1 фирмы «ОатЬго» (Швеция);

- перфузионные блоки БП-02, БП-03 и БП-05, насос (перфузион-ный) Н-01, перфузионная система СП-01;

- насос волюметрический инфузионный НВИ-01;

- насос шприцевый инфузионный НШИ-10;

- монитор параметров ультрафильтрации МПУФ-01;

- аппараты для приготовления концентрата АПК-01 и АПК-02;

- магистраль инфузионная однократного применения МИ-01;

- комплект кровопроводящих магистралей однократного применения для гемодиализа КМКгд-01.

Результаты диссертационной работы получили широкую практическую реализацию при организации серийного производства АИО на предприятиях медицинской промышленности и военно-промышленного комплекса: НПО «Красногвардеец» (г. Санкт-Петербург), КПО «Медаппаратура» (Республика Украина, г. Киев), ОКБ «Авиаавтоматика» (г. Курск), Электромеханическом заводе «Авангард» (ныне РФЯЦ-ВНИИЭФ, г. Саров Нижегородской обл.), опытном производстве ЗАО «ВНИИМП-ВИТА» и ОАО «Зеленоградский инновационно—технологический центр» (Москва).

С использованием рекомендаций диссертации проведено обоснование организации производства на ОАО «Владимирский химический завод» комплекта кровопроводящих магистралей однократного применения для гемодиализа КМКгд-01 на основе отечественного сырья и технологии.

Изготовлено около 1000 гемодиализных аппаратов, 3000 перфузион-ных систем, блоков и насосов, а также более 50 тыс. комплектов кровопроводящих магистралей однократного применения.

Результаты диссертационной работы использованы при разработке нормативно-технической документации, в частности, ГОСТ 27422-87 «Аппараты для внепочечного очищения крови. Общие технические условия», пособия для врачей «Метод одноигольного мембранного плаз-мафереза с плазмофильтром ПФМ на портативном аппарате БП-05»", а также при создании типового технического оснащения гемодиализного центра в Городской клинической больнице № 50 г. Москвы.

Личный вклад автора

Диссертационная работа представляет собой обобщение материалов теоретических и экспериментальных исследований по созданию АИО.

Лично автором или при его активном личном участии:

1) проведено моделирование целевых функций БТС;

2) разработаны:

- модель структуры БТС;

- математическая модель БТС, описывающая процессы массопере-носа при экстракорпоральном искусственном очищении крови методами мембранного плазмафереза, изолированной ультрафильтрации, гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации с учётом реологии крови и многокомпонентности крови, диализирующего и замещающего растворов;

- аналитические выражения для дозы искусственного очищения крови и зависимости изменения концентрации метаболитов в организме больного от дозы искусственного очищения крови;

- классификации АИО, перфузионной и гемодиализной аппаратуры;

- медико-технические требования, предъявляемые к современным перфузионным системам и кровопроводящим магистралям, гемодиализной аппаратуре и аппаратуре для низкопоточных методов детоксикации организма;

- модели структур диализных и перфузионных систем и кровопроводящих магистралей для двух- и одноигольной перфузии;

- принципы построения гемодиализной аппаратуры и её составных

частей, положенные в основу технических решений, обеспечивающих перфузию крови, приготовление и распределение диализирующего раствора, регулирование ультрафильтрации, электрохимическую регенерацию отработанного диализата;

- научные основы термической регенерации отработанного диализирующего раствора и принципы построения электрохимических регенераторов отработанного диализата с использованием биметаллических титан-платиновых электродов;

3) предложены:

- математические описания ударного объема и скорости перфузии, обеспечиваемой двухроликовым перфузионным насосом, с учетом влияния конструктивных и эксплуатационных параметров;

- концепция построения аппаратуры, позволяющей реализовывать в клинической практике современные низкопоточные методы заместительной терапии;

4) обобщены результаты системной компьютеризации АИО;

5) разработана конструкторская документация, внедрено в серийное производство и клиническую практику 10 моделей гемодиализной аппаратуры, 4 модели перфузионной аппаратуры, монитор параметров ультрафильтрации, комплект кровопроводящих магистралей однократного применения для гемодиализа, а также аппаратура для инфузионной терапии и приготовления концентрата диализирующего раствора.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы докладывались на Республиканской конференции «Современные проблемы гемодиализа и гемо-сорбции в трансплантологии» (Ташкент, 1982), Всесоюзной конференции «Современные тенденции развития медицинского приборостроения» (Москва, 1986), Всесоюзной научно-технической конференции «Применение микропроцессоров и микроЭВМ в медицинском приборостроении» (Москва, 1987), семинаре «Аппаратура искусственного жизнеобеспечения медицинского назначения» (Москва, 1990), Республиканской научно-технической конференции «Новые возможности современного медицинского приборостроения» (пос. Ворзель Киевской обл., Украина, 1991), научных конференциях «Медицинская физика-93» и «Медицинская физика-95» (Москва, 1993, 1995), I Международной (XII Всероссийской) конференции по автоматизированному электроприводу (Санкт-Петербург, 1995), Международных конференциях по биомедицинскому приборостроению «БИОМЕДПРИБОР-96», «БИО-МЕДПРИБОР-98» и «БИОМЕДПРИБОР-2000» (Москва, 1996, 1998,

2000), 2-й Международной конференции «Радиоэлектроника в медицинской диагностике» (Москва, 1997), семинаре-презентации «Современные российские медицинские технологии» (Вьетнам, г. Ханой, 1999), научно-техническом семинаре по проблемам разработки блока электрохимического окисления продуктов гемодиализа (США, г. Ли-вермор, Ливерморская национальная лаборатория, 2001), У-ой и УП-ой Международных научно-технических конференциях «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии ФРЭМЭ' 2002 и ФРЭМЭ' 2006» (Владимир, 2002; Суздаль, 2006), VII научно-практической конференции хирургов Федерального управления «Медбиоэкстрем» «Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии» (г. Саров, 2004), 1-ом Съезде физиологов СНГ (Москва, 2005), IV конференции Российского диализного общества (Санк-Петербург, 2005), семинаре по подготовке к проведению испытаний аппарата «искусственная почка» с регенерацией диализирующего раствора (США, г. Новый Орлеан; 2005), научно-техническом семинаре по результатам испытаний аппарата с регенерацией диализата (США, г. Лас-Вегас, 2006), 4-й, 5-ой и 6-ой Российско-Баварской конференциях по медицинской технике (Москва, 2008, 2010; Германия, г. Мюнхен, 2009).

Публикации

Содержание диссертационной работы отражено в 81-й печатной работе, в том числе: 3-х коллективных монографиях, 24-х публикациях в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК, 5-ти авторских свидетельствах, 7-ми патентах РФ на изобретение и 3-х патентах РФ на промышленный образец.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 8-ми глав, основных результатов и выводов, заключения, списка литературы из 310 наименований и 11-ти приложений. Основной текст диссертации изложен на 326 страницах, содержит 8 таблиц и 89 рисунков. Приложения изложены на 61 странице и содержат выписки из Государственного реестра медицинских изделий и протоколов заседаний комиссии Комитета по новой медицинской технике Министерства здравоохранения РФ, Регистрационные удостоверения и титульные листы нормативно-технической документации на АИО, разработанную с использованием результатов диссертационной работы.

Общий объем диссертации составляет 387 страниц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Первая глава посвящена теоретическим исследованиям БТС и ее аппаратурной реализации.

Искусственное очищение естественного (биологического) организма рассматривается как множество взаимосвязанных процессов управления и диагностики, происходящих в управляющих F.j и в исполнительных Fdj элементах искусственных органов Fj = {F.j, FdJ} (j=l,..., m) (рис. 1).

В наиболее общем случае вне зависимости от функционального назначения, конструктивного выполнения и методики применения экстракорпорального искусственного органа Fj в его управляющем элементе F,j в результате обработки поступающей информации Ikj генерируется управляющая среда Ф^. В исполнительном элементе FdJ непосредственно или через искусственные мембраны управляющая среда <t>,j воздействует на управляемую среду G>bj, принадлежащую организму. В результате управляющего воздействия среда ФЬ] (например, кровь) преобразуется в среду Ф)Ь, а продукты взаимодействия сред ФЬ) и Ф^ образуют дренируемую среду ®dj, которая может использоваться в управляющем элементе Faj для получения диагностической информации I,j о состоянии организма и о режиме искусственного жизнеобеспечения.

Предложено рассматривать экстракорпоральное искусственное очищение крови как частный случай искусственного жизнеобеспечения, которое происходит с использованием экстракорпоральных искусственных органов F] в биотехнической системе искусственного очищения крови SH0 (рис. 2)

SH0 = {Мь, М„, Fn , F„, F,, FH, S3, KJ, (1)

при этом АИО рассматривается как составная часть БТС.

В общем случае при экстракорпоральном искусственном очищении из кровеносной системы Sb организма пациента Мь отбирается кровь Фь„, которая перемещается в экстракорпоральном контуре по исполнительному каналу связи S3 (трубопроводам кровопроводящих магистралей) перфузирующим органом Fn = {Fan, Fdn}, где Fan - управляющий элемент (перфузионный блок), передающий механическую энергию Ф,п в исполнительный элемент Fdn (насосный сегмент или насосную камеру кровопроводящей магистрали). После нормализующего воздействия кровь ФЬк возвращается пациенту.

Инфузия лекарственных сред, например гепарина, производится инфузирующим органом F„={Fail, FdlI}, где FaH - управляющий элемент (инфузионный насос), транспортирующий лекарственную среду Фаи в

фч 1 Ф<у = = = = = ►

1

' Ф]Ь 1 1__ 1 Фа] 1

1

Рисунок 1. Экстракорпоральный искусственный орган

Рисунок 2. Биотехническая система искусственного очищения крови с использованием экстракорпоральных искусственных органов

исполнительный элемент Рй„ - инфузионный узел магистрали.

При искусственном очищении с замещением удаляемой жидкости (например при гемодиафильтрации) инфузия замещающего раствора Фаз производится ИНфуЗИруЮЩИМ ОрГаНОМ Бз = {Баз , Р„3}, где Р„ -управляющий элемент (блок замещающего раствора), транспортирую-

щий замещающий раствор Фяз в исполнительный элемент Fd, - ловушку воздуха магистрали или расширительную камеру (камеру вливания).

В органе FH нормализующего воздействия приготавливается управляющая среда Фян, которая осуществляет нормализующее воздействие на перфузат в массообменном устройстве Fd„. Образующаяся при этом дренируемая среда OdH может использоваться для получения информации о режимах искусственного очищения крови. Классическим примером органа нормализующего воздействия является блок диализата ге-модиализного аппарата. В блоке диализата (управляющем элементе F„„) приготавливается диализат (управляющая среда Фа„), который и осуществляет нормализующее воздействие на перфузат в диализаторе или гемодиафильтре FdH. Отработанный диализат и ультрафильтрат (дренируемая среда ®dH) транспортируются обратно в блок диализата. Информационное взаимодействие элементов F,n, Fall) F,3, F„„ между собой и оператором М0 (1с, 1ос) обеспечивается управляющим каналом связи Кс.

Исходя из клинических задач искусственного очищения и обобщая результаты исследований, целевые функции БТС могут быть представлены в следующем виде:

lim С| = QK при условий | dQ / dt | < W| м„к ,

1 ' , (2) lim V = VK при условии | dV / dt | < UMaK , J: -> t,

где C|- концентрации веществ В! (i=l.....m) во внутренней среде организма, к которым относятся электролиты, низко- и среднемолекуляр-ные органические продукты обмена веществ; V - объем жидкости в организме; dC| /dt - скорость изменения концентрации С! вещества В[ во внутренней среде организма; dV/dt - скорость выведения'из организма избытка жидкости; W| мак и UMaic - максимально физиологически допустимые значения соответственно скорости изменения концентрации Q вещества В, во внутренней среде организма и скорости выведения из организма избытка жидкости при естественном очищении; tK - время искусственного очищения, в течение которого концентрация Q вещества Bj изменится до конечной концентрации CiK=C| (t к), а объем жидкости до конечного значения объема VK=V(t к).

Предложено математическое описание дозы искусственного очищения крови DAC (Dose of artificial clarification):

K(Bl)-t

DAC = —^— , (3)

где К£>-клиренс мембранного массообменного устройства (ММУ) по

веществу В!; I - время искусственного очищения; Уэ - эквивалентный объем физиологической среды (внутренней среды организма).

При гемодиализной терапии адекватное искусственное очищение организма достигается при 1,4 < БАС <1,1.

Разработана математическая модель (4) БТС, описывающая процессы массопереноса при экстракорпоральном искусственном очищении крови методами мембранного плазмафереза, изолированной ультрафильтрации, гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации с учётом реологии крови и многокомпонентности крови, диализирующего и замещающего растворов:

= Л. • 7,73 • Ю-6 • Ср ■ (1 + 2,5 • Н + 0,0735 ■ Н2)^-51 Рил ■(! —Н)+1090-Н

ь

-р„.(1-Н)+Ю90.НеГаС1Рь-

бгас! Рь,

(4)

эс1ь ^ д,ь эс£>

& дг

51 Бь дъ

+

8'Лпл

I Рл Рз 1

1

гдес(о) и С(к)~ концентрации веществ Bj в организме соответственно в, в,

до и после искусственного очищения; Морг - масса организма; öb,öib-

соответственно векторы скоростей потока и i-ro компонента потока крови; 9.d, 5id - соответственно векторы скоростей потока и i-ro компонента потока диализата; — соответственно векторы скоростей потока и i-ro компонента потока замещающего раствора (субституата); Рь, Pd. Ps - соответственно давление в потоке крови, диализата и замещающего раствора; "п ,T|d ,т| ,г| — соответственно динамическая вязкость

воды, диализата, замещающего раствора и плазмы крови; Ср - концентрация белков плазмы крови; Н - гематокрит; р р. - соответственно

г ГШ ' rlb

плотность плазмы крови и i-ой компоненты крови, pd,pid- соответственно плотность диализата и его i-ой компоненты; pa,pj - соответственно плотность замещающего раствора и его i-ой компоненты; Q,b — объемная скорость потока i-ой компоненты крови; Qid - объемная скорость потока i-ой компоненты диализата; Sb, Sd - соответственно площади поперечных сечений полостей по крови и диализату ММУ; DjH>--

коэффициент диффузии i-ой компоненты ультрафильтрата; 5В — толщина мембраны ММУ; Rj - радиус полости по диализату ММУ; N - количество полых волокон в ММУ; SMCM - площадь активной поверхности мембраны ММУ; Ej - коэффициент просеивания мембраны по веществу Bj (i-ой компоненте); QUF — скорость ультрафильтрации; RBH — внутренний диаметр полого волокна ММУ; Dnop - диаметр пор мембраны; С^ — среднее значение концентрации вещества Bj в крови (i-ой компоненты крови); Cjd - среднее значение концентрации вещества В; в диализате (i-ой компоненты диализата); SC[bz)/3z, дС$ /дz ~ соответственно градиент концентрации i-ой компоненты крови и диализата вдоль мембраны ММУ.

Проведено обоснование структуры и функциональных характеристик АИО и разработана её классификация, показывающая единство принципов построения полифункциональной автоматизированной АИО.

Вторая глава посвящена исследованиям принципов построения и технической реализации современных перфузионных систем (СП).

Целью функционирования перфузионной системы при экстракорпоральном искусственном очищении является обеспечение длительной, физиологически безопасной циркуляции крови в экстракорпоральном

контуре со скоростями перфузии, позволяющими достигать необходимого заданного клинического результата за выбранное оператором время искусственного очищения.

На основании обобщения принципов построения и технической реализации и с учетом особенностей клинического применения предложена классификация современных СП, разработаны модели структур СП для двухигольной перфузии с роликовым и мембранным насосами и для одноигольной перфузии с одним и двумя роликовыми насосами. Исходя из клинической эффективности и безопасности применения разработаны обобщенные медико-технические требования, предъявляемые к современным СП, сформулированы и обоснованы требования к составу.

Перфузионные системы с роликовым насосом для двухигольной перфузии получили наиболее широкое признание в медицинской практике экстракорпорального искусственного очищения крови.

При функционировании роликового насоса перемещение жидкости на его выходе осуществляется за счет механического вытеснения роликами роликовой головки объема жидкости, находящегося во внутренней полости насосного сегмента, в результате его окклюзионного кругового обкатывания вдоль неподвижной цилиндрической поверхности ложа (рис. 3).

Рисунок 3. Взаимодействие ролика роторного привода перфузионного насоса с насосным сегментом кровопроводящей магистрали

Транспортирование жидкости на входе роликового насоса происходит под воздействием силы упругого восстановления, возникающей в момент сжатия насосного / сегмента роликами. С целью определения влияния параметров эксплуатации (давлений на входе Рвх и выходе Рвьк роликового насоса и времени {„ функционирования насоса) на ударный объем (объем, транспортируемый насосом за один оборот роликовой головки) и соответственно на скорость перфузии проведены экспериментальные исследования насосных сегментов кровопроводящих магистралей иностранных фирм-производителей, а также комплекта кровопроводящих магистралей однократного

Ролик Ложе

'1пШ1С11кН1С11> шчснсииа уиирно|'о обьсч! риЛИкипог и 11ПСЦСИ иг ирсмыш ыирфулш 1г[1п ишо'умметричсскомциилишп 11« ниши пцсисд, |1Л1ЛШЛ( пулш

1

Рисунок 4

применения для гемодиализа КМКгд-01, производства Владимирского химического завода.

Результаты исследований показали, что длительные циклические механические воздействия, которым подвергается насосный сегмент, приводят к постепенному уменьшению ударного объема (рис. 4 и 5) и, как следствие, к снижению расхода, создаваемого роликовым насосом. Поэтому для детерминированного исследования зависимости расхода роликового насоса от его конструктивных и эксплуатационных параметров введено понятие начального ударного объема (Унач). Для искусственного очищения с использованием перфу-зионного роликового насоса с количеством роликов, равным Ъ, проведено моделирование и разработаны математические описания начального ударного объема:

Ношнмшость пэиснешш рпрлиго обеими ршшкшшсо иасгия и г накууашстрнмсикигадаши'нпи нп и и пяидц

В|куумматрн41с|в* Д1ЯЛ1НИ1, мм рт.ст.

■300 -200 -100

—Чаотота оращЕмш ропниаоД гопоав) 1В.Й о№мн -Частота арицаниа релыаоао|1 юлааш ЗЭ.Г оОынн —Частота арвщаюа рагшмаоя тпоеш вОоВ/мш

.. I......

Изменения ударного объема, мл/об

Рисунок 5

1-2-11 -аг^^-

(5)

Ун>, =0,25л2 .¿I (Бл_

А _ П 1

(6)

х С1с-(РЛ-Рс) рл-Вр-2-(Пс-6с)

ор + (Ь.-й.)--"■•(Р.-/3.) ^

где с1с и Вс- соответственно внутренний и внешний диаметры насосного сегмента; Бл - диаметр ложе; Бр - диаметр роликов.

Экспериментальные исследования показали, что приведенные аналитические выражения (5) и (6) позволяют оценить значение начального ударного объема с погрешностью не более 3 %.

Разработано аналитическое выражение для определения расхода (2рН, создаваемого двухроликовыми перфузионными насосами, которыми оснащена современная АИО:

РРН = V«, • (1 - к, • еп - к„ ■ рд - кРт • рд • с5)-п. (7)

где к( - коэффициент, учитывающий изменение начального ударного объема насосного сегмента от длительности его обкатывания роликовой головкой; кР - коэффициент, учитывающий начальное воздействие вакуумметрического давления на входе насоса на ударный объем; ^ -

коэффициент, учитывающий длительность воздействия вакуумметрического давления на входе насоса на ударный объем, Г2 — частота вращения роликовой головки.

В частности, расход, создаваемый роликовыми насосами, которыми оснащены отечественные перфузионные блоки БП-02, БП-03, БП-05, перфузионная система СП-01, а также перфузионные системы отечественных гемодиализных аппаратов АДС-02, АГд-03, АИП для экстремальной медицинской помощи и АГДС-04 описывается уравнением:

(Зрн = 9,6 • (1 -1 • Ю-3 • 12я - 3,6 ■ 1(Г6 • Ра2х - 2,5 • 10"6 • Р„2Х • 1°п-5 )• О - (8)

Проведено исследование перфузионных систем для одноигольной перфузии с двумя насосами и предложена аналитическая модель эффективной (средней) скорости перфузии за цикл одноигольной перфузии.

Третья глава посвящена исследованиям и разработке аппаратуры для гемодиализа (АГД).

Гемодиализный аппарат определен как совокупность взаимосвязанных технических средств, предназначенных для временной или постоянной активной замены выделительной функции естественной почки посредством целенаправленного воздействия в ММУ на кровь управляющей среды - диализирующего раствора (вещественной среды), трансмембранного давления (энергетической среды) или комбинирован-

ной (вещественно-энергетической) и состоящий из двух функциональных систем: перфузионной (СП) и диализной (СД).

Разработаны классификация и медико-технические требования, предъявляемые к АГД и отражающие современный уровень её технической реализации и тенденций дальнейшего развития.

Современная автоматизированная АГД позволяет проводить как традиционный гемодиализ с использованием ацетатного или бикарбонат-ного концентрата и изолированную ультрафильтрацию, так и гемо-фильтрацию и гемодиафильтрацию. Клиническая эффективность указанных методов искусственного очищения, характеризуемая стабилизацией параметров крови (ионного состава и температуры) на заданном уровне, детоксикацией и ультрафильтрацией, определяется функциональными и техническими возможностями применяемой АГД.

Для режимов функционирования АГД представлены математические модели процесса массопереноса в биотехнической системе гемодиализа, описываемые следующими выражениями:

1) при функционировании АГД в режиме слива диализата

V, ас.

К,, dt

- + Ci3=0; (9)

2) при функционировании АГД в режиме рециркуляции диализата

V3 dCb

К„" ^ +

V<"> dQ(d)

= (10)

К:, dt

к,, dt (11)

w

3) при функционировании АГД в режиме регенерации диализата

■для -!£-<1

К1д

V, . dCi3

Кц dt

V, dc[d>

Ки dt

v, dCi3

dt

.Ье.)

(12)

-для _li..^a. + ch=0 , (13)

К;д

где С|Э концентрация вещества Bj в эквивалентном объеме; c[d)- концентрация i-ой компоненты диализата; v(n)- объем диализата в п-й пе-

д

риод рециркуляции (п=1, ,.., Npc4); Kifl и Kip - соответственно клиренс диализатора и регенератора по i-ой компоненте.

Целью функционирования СП гемодиализного аппарата является физиологически безопасное транспортирование крови в экстракорпоральном контуре через полость по крови ММУ со скоростями перфузии, позволяющими достигать заданной дозы искусственного очищения за выбранное оператором время искусственного очищения.

По своей структуре, функциональным и техническим параметрам СП гемодиализного аппарата является частным случаем перфузионной аппаратуры.

Диализная система определена как совокупность взаимосвязанных элементов гемодиализного аппарата, предназначенных для создания вакуумметрического давления в полости по диализату ММУ, приготовления и перемещения через нее диализирующего раствора с заданными характеристиками и обеспечивающих управляющее воздействие на кровь методами диализа и ультрафильтрации.

Проведено моделирование структур диализных систем. Предложена классификация и обоснованы принципы построения и технической реализации генераторов диализата с дискретным и непрерывным приготовлением диализата, обеспечивающих автоматическое приготовление термостабилизированного, деаэрированного диализата заданного состава с равномерным распределением концентрации составляющих компонентов в объеме раствора, и распределителей диализата с дискретным и непрерывным транспортированием диализата, предназначенных для перемещения диализата через ММУ с расходом, при котором достигается гарантированное значение клиренса ММУ, и регулирование трансмембранного давления, при котором обеспечивается заданная скорость ультрафильтрации.

Исследованы схемные решения генераторов и распределителей диализата с непрерывным и дискретным приготовлением и транспортированием диализата отечественных аппаратов АИП—А—01, АИП—А-02, АДС-01, АДС-02, АГд-03 и АГДС-04. Предложен алгоритм управления приготовлением диализата, реализованный в гемодиализном аппарате АДС-02.

Рассмотрены расходометрический и изоволюметрический методы контроля скорости ультрафильтрации и их техническая реализация в современной АГД. Предложено математическое описание скорости ультрафильтрации для расходйметрического метода, основанного на применении лазерных доплеровских измерителей скорости потока.

Обоснована техническая реализация элементной базы современной АГД.

Четвертая глава посвящена анализу методов регенерации диализата, теоретическому обоснованию и экспериментальным исследованиям конструкции и режимов функционирования регенерирующих устройств, обеспечивающих элиминацию из отработанного диализата основных продуктов гемодиализа, и построению на их основе гемодиализ-ных аппаратов с регенерацией диализирующего раствора.

Регенерация диализата позволяет кардинально повысить физиоло-гичность и автономность АГД, существенно уменьшить (со 120-150 л до 3-5 л) объем диализата, взаимодействующий с организмом пациента.

При этом регенерирующее устройство должно обеспечивать удаление из отработанного диализата в процессе гемодиализа длительностью 4—5 ч: 40-50 г мочевины, 4—5 г мочевой кислоты, 4—5 г креатинина, 0,8— 1,0 г неорганического фосфора и до 5 г калия при условии сохранения первоначального ионного состава диализата и рН раствора.

Анализ методов регенерации диализата показал, что наиболее изученными являются сорбционный, термический и электрохимический с сорбционной доочисткой методы регенерации диализата.

Эффективность сорбционного метода определяется свойствами сорбентов и их массой. Применение различных композиций сорбентов позволяет селективно удалять из диализата заданные количества основных органических продуктов гемодиализа, а также избыток калия и фосфатов. Несмотря на простоту конструктивного выполнения, сорбционный метод не нашел широкого клинического применения в связи с особенностями ионного обмена при регенерации диализата.

Разработаны основы термической регенерации диализата. Например, термолиз мочевины протекает по следующей реакции: 0 > 373"К

(Ъ1Н3)2СО + Н20-»-СННз)2С02-^НзТ + С02Т- (14)

где © - температура термолиза.

Определена кинетика разложения мочевины, креатинина и мочевой кислоты. Представлены математические модели для определения концентрации азотосодержащих органических компонентов в зависимости от времени термолиза диализата и установлена зависимость изменения констант скорости разложения мочевины, креатинина и мочевой кислоты от температуры термолиза. Определены энергии активации процесса термического разложения азотосодержащих органических компонентов отработанного диализата.

Проведены экспериментальные исследования технологического цикла термической регенерации диализата с использованием разрабо-

тайного блока термической регенерации, для которого предложена математическая модель объема заполнения термического регенератора в зависимости от технологических параметров процесса регенерации -заданной скорости разложения метаболитов, длительности и температуры термолиза.

Проведены исследования метода электрохимической регенерации диализата, обеспечивающего удаление азотосодержащих метаболитов из отработанного диализата путем их прямого управляемого электрохимического окисления и предложены физико - химические модели итоговых процессов электролиза отработанного диализата.

Показано, что электролиз отработанного диализата сопровождается образованием вредных побочных продуктов, сообщающих раствору некоторую токсичность, приводит к изменению рН раствора, а также к образованию газовой фазы. Для обеспечения соответствия регенерируемого диализата медицинским требованиям предложено электрохимически обработанный диализат подвергать сорбционной очистке, а газы, образующиеся при электролизе, утилизировать.

Разработана реакционная модель процесса окисления мочевины на биметаллических титан-платиновых электродах и приведена оценка условий появления в регенерируемом растворе побочных продуктов разложения. Предложена методика расчета основных технических характеристик электролизера отработанного диализата и разработана конструкция монополярного 4-х секционного электролизера с параллельным электрическим соединением электродов в каждой секции и с последовательным гидравлическим соединением секций. Показано, что при уменьшении концентрации мочевины в диализате процессы ее электрохимического окисления с образованием минимального количества побочных продуктов реакции могут быть обеспечены посредством дискретного регулирования анодного тока электролизера при условии сохранения заданной анодной плотности тока.

Исследования процесса электролиза модельного раствора отработанного диализата с поликомпонентным составом органических продуктов жизнедеятельности показали, что скорость окисления мочевины нелинейно изменяется от токовой нагрузки в электролизере и для разработанной конструкции электролизера эта зависимость описывается следующим степенным уравнением:

Л^к^0'55. (15)

где V« — скорость окисления мочевины; км —константа анодной реакции окисления мочевины; 1р - рабочий ток электролиза.

Результаты экспериментальных исследований подтвердили достоверность теоретических расчетов и оценок, проведенных при создании систем регенерации диализата (рис. 6).

Пятая глава посвящена разработке и исследованию принципов системной компьютеризации АИО.

Под компьютеризацией АИО понимается автоматизация управления, основанная на использовании информационно взаимосвязанных микропроцессорных устройств (МПУ), специализированного программного обеспечения и централизованным выполнением в компьютере наиболее сложных информационных преобразований.

Проанализированы принципы компьютеризации АИО на примере аппаратуры для гемодиализной терапии. Рассмотрены схемы управления полиблочными гемодиализными аппаратами с децентрализованными МПУ и интерфейсом, с децентрализованными МПУ и централизованным интерфейсом и с централизованными МПУ и интерфейсом.

Предложено в полиблочных гемодиализных аппаратах осуществлять автоматизированное управление взаимосвязанными автономными МПУ перфузионного блока и блока диализата, а интерфейс «аппарат — оператор» выполнять централизованным и совмещенным с перфузионным блоком, что упрощает управление аппаратом, позволяет сконцентрировать внимание оператора на целостном отображении множества параметров, характеризующих режим гемодиализа.

Рассмотрены схемы управления моноблочными индивидуальными гемодиализными аппаратами в полимодульном исполнении с децентрализованными МПУ, встраиваемым персональным компьютером (ВПК), децентрализованным и централизованным интерфейсом пользователя.

В АГД в моноблочном исполнении с децентрализованным интерфейсом пользователя управление (задание оператором команд и визуализацию информации о режимах и параметрах очищения крови) рекомендуется выполнять посредством специализированной для искусственного очищения клавиатуры и дисплея, входящих в состав ВПК.

Сформулированы требования к структуре микропроцессорной системы управления, к МПУ модулей аппарата и к функциональному назначению ВПК.

Шестая глава посвящена исследованиям аппаратуры для современных низкопоточных методов эфферентной терапии, обеспечивающей непрерывное продолжительное (до нескольких суток) транспортирование крови и управляющих сред через ММУ при лечении острой почечной, печеночной и полиорганной недостаточности.

Рисунок 6. Структурная схема системы регенерации, диализата гемодиалнзяого аппарата АГДР-1И1Н-02

- гидравттчсоаж евжзь; - пксвкттчеааа ош « - хттршипшшк снпоац иотилккгсльоьа >проосга: . у -сипшли ттсрвтшА.- (трспбриовэтслеЛ

Предложена концепция построения и разработаны медико-технические требования, предъявляемые к современной аппаратуре для низкопоточной детоксикации организма.

В седьмой главе определена функциональная роль одноразовых кровопроводящих изделий, эксплуатируемых совместно с АИО.

Установлено влияние характеристик этих изделий на эффективность технического оснащения и определены возможности создания универсальных магистралей с минимальной конструктивной избыточностью. Предложены медико-технические требования, предъявляемые к современным кровопроводящим магистралям, разработаны модели структур кровопроводящих магистралей для двухигольной и одно- и двухнасос-ной одноигольной перфузии с использованием роликовых насосов.

Восьмая глава посвящена практической значимости работы.

При активном участии или под руководством автора были разработаны, внедрены в серийное производство и клиническую практику 10 моделей гемодиализных аппаратов (рис. 7 и 8), 4 модели перфузионной аппаратуры (рис. 9), монитор параметров ультрафильтрации, аппаратура для инфузионной терапии, приготовления концентрата диализирую-щего раствора и проверки параметров АГД, а также комплект кровопроводящих магистралей однократного применения для гемодиализа (рис. 10). Изготовлено около 1000 гемодиализных аппаратов, 3000 пер-фузионных систем, блоков и насосов, а также более 50 тыс. комплектов кровопроводящих одноразовых магистралей. Соответствие разработанной аппаратуры современным требованиям подтверждено результатами проведенных технических приемочных и медицинских испытаний, а также Государственными приемочными испытаниями встроенных средств измерений.

Научное обоснование функциональных и технических параметров и методов их проверки послужили основой для разработки ГОСТ 27422-87 «Аппаратура для внепочечного очищения крови. Общие технические условия».

Медико-технические требования к изделиям однократного применения для экстракорпорального искусственного очищения крови обобщены в ГОСТ Р ИСО 8637-99 «Гемодиализаторы, гемофильтры и гемо-концентраторы. Технические требования и методы испытаний» и ГОСТ Р ИСО 8638-99 «Комплект кровопроводящих магистралей для гемодиа-лизаторов, гемофильтров и гемоконцентраторов. Технические требования и методы испытаний», в аутентификации которых автор принимал активное участие.

Рисунок 7. Гемодиализ-ный аппарат АГДС-04 последнего поколения, позволяющий проводить все виды гемодиализной терапии

Рисунок 8. Первый отечественный серийный гемодиа-лизный аппарат АДР-01 с регенерацией диализата

Рисунок 9. Блок перфузи-онный БП-03 с роликовым насосом

РЯЯЯВИ

Рисунок 10. Комплект крово-проводящих магистралей однократного применения для гемодиализа КМКгд-01

Технические аспекты клинического применения перфузионной аппаратуры изложены в пособии для врачей «Метод одноигольного мембранного плазмафереза с плазмофильтром ПФМ на портативном аппарате БП-05».

Результаты многолетней теоретической и практической деятельности автора по системному решению сложных и актуальных проблем разработки, производства и применения аппаратуры для экстракорпоральной детоксикации организма отражены в коллективной монографии «Аппаратура искусственного очищения крови».

Разработка АИО потребовала решения и ряда организационных проблем, связанных с координацией исследований, разработок и производства, маркетинга, клинического применения и технического обслуживания.

Главная практическая ценность проделанной работы заключается в создании отечественных технических средств для экстракорпорального искусственного очищения крови, обеспечивающих сохранение жизни-тысячам больных. Учитывая, что в этом виде медицинской помощи нуждаются прежде всего люди трудоспособного возраста, решение данной проблемы имеет большое социальное значение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленная диссертационная работа обобщает многолетнюю деятельность автора по решению сложной научно—технической проблемы - исследованию научных основ системного построения, разработке, внедрению в серийное производство и клиническую практику АИО.

Основные результаты и выводы

1. Проведено моделирование внутренней среды организма по электролитам, низко- и среднемолекулярным метаболитам и жидкости при нормальной жизнедеятельности и при патологических состояниях организма.

2. Показано, что при искусственном очищении жизнеобеспечивае-мый организм, информационно взаимосвязанный с оператором, вместе с аппаратурой (техническими средствами управления и диагностики) составляют биотехническую систему искусственного очищения крови.

3. Разработана модель структуры биотехнической системы искусственного очищения крови с использованием экстракорпоральных искусственных органов, каждый из которых состоит из управляющего и исполнительного элемента: в управляющем элементе генерируется управляющая среда, непосредственно или через искусственные мембраны воздействующая в исполнительном элементе на управляемую среду организма пациента в общем случае с образованием дренируемой среды, которая может использоваться в управляющем элементе для получения диагностической информации о состоянии пациента и о режиме искусственного очищения.

4. Проведено аналитическое моделирование целевых функций БТС.

5. Предложены:

- математическая модель БТС, описывающая процессы массопере-носа при экстракорпоральном искусственном очищении крови методами мембранного плазмафереза, изолированной ультрафильтрации, гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации с учётом реологии крови и многокомпонентности крови, диализирующего и замещающего растворов;

- аналитические выражения для дозы искусственного очищения крови и зависимости изменения концентрации метаболитов в организме больного от дозы искусственного очищения крови;

- математические модели процессов массопереноса в биотехнической системе гемодиализа с рециркуляцией, со сливом и с регенерацией

диализата;

- рекомендации по выбору объема диализата при рециркуляции и расхода диализата при сливе диализирующего раствора.

6. Определен состав и разработаны классификации АИО по степени управляемости исполнительными кровопроводящими массообменными устройствами, подсоединению к сердечно-сосудистой системе организма и техническому исполнению, а также по назначению.

7. Предложены классификации перфузионной и гемодиализной аппаратуры, показывающие единство принципов построения для каждого класса аппаратуры вне зависимости от конструктивного выполнения и методов клинического применения.

8. Разработаны и апробированы в АИО медико-технические требования, предъявляемые к современным перфузионным системам и кро-вопроводящим магистралям, гемодиализной аппаратуре и аппаратуре для низкопоточных методов детоксикации организма.

9. Разработаны модели структур перфузионных систем для двух-игольной и одно- и двухнасосной одноигольной перфузии с использованием насосов роликового и мембранного типа и кровопроводящих магистралей для двухигольной и одно- и двухнасосной одноигольной перфузии с использованием насосов роликового типа.

10. Предложены математические описания:

- ударного объема и скорости перфузии, создаваемой двухролико-вым перфузионным насосом, с учетом влияния конструктивных и эксплуатационных параметров при двухигольной перфузии;

- эффективной (средней) скорости перфузии за цикл при одноигольной перфузии.

11. Разработаны и реализованы принципы построения гемодиализной аппаратуры и её составных частей, положенные в основу технических решений, обеспечивающих:

- регулируемую и контролируемую одно- и двухигольную перфузию крови с использованием насосов роликового типа;

- приготовление диализирующего раствора с использованием генераторов диализата с дискретным и непрерывным функционированием;

- распределение диализирующего раствора с дискретным и непрерывным перемещением диализата и регулированием ультрафильтрации;

- электрохимическую регенерацию отработанного диализата.

12. Предложена структура АИО с универсальным перфузионным блоком, обеспечивающим перфузию управляемой среды через массооб-менное устройство и возможность централизованного управления эле-

ментами экстракорпоральных искусственных органов при различных методах искусственного очищения.

13. Разработаны научные основы термической регенерации отработанного диализирующего раствора и принципы построения электрохимических регенераторов отработанного диализата с использованием биметаллических титан-платиновых электродов.

14. Проведены теоретическое обоснование и экспериментальные исследования конструкции и режимов функционирования электролизера диализирующего раствора на основе биметаллических титан-платиновых электродов, обеспечивающего электрохимическое окисление в отработанном диализате основных органических продуктов гемодиализа.

15. Обобщены результаты системной компьютеризации аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови, которая предусматривает:

- использование универсальных методик управления АИО;

- интенсификацию сбора, обработки и использования информации, что способствует совершенствованию технического уровня АИО и тем самым улучшает показатели клинической результативности, физиологической безопасности и быстродействия методов экстракорпорального искусственного очищения крови;

- моделирование гемодиализной терапии, прогнозирование эффективности различных нормализующих воздействий и рекомендаций оптимального варианта по показателям, определяющим физиологическое состояние пациента и клинические задачи искусственного очищения;

- автоматизированное программирование нормализующего воздействия на организм пациента.

16. Предложена концепция построения аппаратуры, позволяющей реапизовывать в клинической практике современные низкопоточные методы заместительной терапии.

17. На основании результатов теоретических и экспериментальных исследований, полученных при выполнении диссертационной работы, впервые в нашей стране:

- разработаны медико-технические требования, нормативно-техническая документация, алгоритмы функционирования, методы испытаний и технического обслуживания автоматизированной АИО и магистралей. однократного применения для гемодиализной и инфузионной терапии;

- созданы: комплекс «ДИАЦЕНТР» для одновременного гемодиализа у 8 пациентов, индивидуальные гемодиализные аппараты АИП-А-01,

АИП-А-02 и АДС-01 со сливом диализата, АДС-02 и АГд-03 со сливом диализата и с универсальным перфузионным блоком, АГДС-04 со сливом диализата и с графическим дисплеем, АДР-01 и АГДР-1И1Н-02 с электрохимической регенерацией диализирующего раствора, АИЛ для экстремальной медицины, российско-шведский гемодиапизный аппарат, перфузионные блоки БП-02, БП-03, БП-05 и насос Н-01, перфузионная система СП-01, монитор параметров ультрафильтрации при гемодиализе МПУФ-01, насосы для инфузионной терапии НВИ-01 (волюметри-ческий) и НТНИ-10 (шприцевый), аппараты АПК-01 и АПК-02 для приготовления концентрата диализирующего раствора;

— проведены работы по разработке и организации производства комплекта кровопроводящих магистралей однократного применения для гемодиализа КМКгд-01 с использованием отечественного сырья и на отечественном оборудовании и инфузионной магистрали МИ-01.

Результаты диссертационной работы использованы при внедрении в серийное производство и при клиническом применении разработанной АИО и одноразовых кровопроводящих магистралей. Объем производства разработанной аппаратуры составил: около 1000 гемодиализных аппаратов, 3000 перфузионных блоков и более 50 тыс. комплектов кровопроводящих магистралей однократного применения.

Основные результаты диссертационной работы изложены в следующих публикациях:

1. Аппаратура искусственного очищения крови / В.М. Гринвальд [и др.]; Под ред. В.А. Вйкторова. - М.: ЗАО «ВНИИМП-ВИТА», 2002. -230 с.

2. ГОСТ 27422-87 Аппараты для внепочечного очищения крови. Общие технические условия / В.М. Гринвальд [и др.]. - М.: Госстандарт СССР, 1988.-46 с.

3. Метод одноигольного мембранного плазмафереза с плазмофильт-ром ПФМ на аппарате БП-05: Пособие для врачей / В.А. Воинов [и др.]. - СПб.: ГНЦ пульмонологии, 1999. - 17 с.

4. Гринвальд В.М. Функциональная роль аппаратуры для гемодиализа в биотехнической системе искусственного очищения // Медицинская техника. - 1999. -№ 2. - С. 9-14.

5. Гринвальд В.М. Моделирование структуры аппаратов для гемодиализа // Медицинская техника. - 2001. - № 4. - С. 20-27.

6. Гринвальд В.М. Классификация аппаратов для гемодиализа // БИОМЕДПРИБОР-2000: Труды Международной конференции по

биомедицинскому приборостроению. - M., 2000. -Т.2. - С. 98-101.

7. Викторов В.А., Хайтлин А.И., Гринвальд В.М. Закономерности управления и диагностики в биотехнических системах искусственного очищения // Медицинская техника. - 1994. -№ 6. - С. 3-7.

8. Викторов В.А., Гринвальд В.М. Актуальные проблемы мониторинга в биотехнических системах искусственного очищения крови

// Радиоэлектроника в медицинской диагностике: Сборник докладов 2-й Международной конференции. -М., 1997.-С. 162-164.

9. Базаев H.A., Гринвальд В.М., Селищев C.B. Моделирование процесса массопереноса в гемодиалиэаторе // Медицинская техника. — 2008,-№6,- С. 31-35.

10. Базаев H.A., Гринвальд В.М., Селищев C.B. Распределенная модель массопереноса в гемодиалиэаторе // Медицинская техника. - 2009. - № 3. — С. 1-4.

11. Базаев H.A., Гринвальд В.М., Селищев C.B. Математическая модель биотехнической системы гемодиализа // Медицинская техника. -2010.-№3,-С. 1-7. v

12. Grinvald V.M. Coverning of artificial organs in Biotechnical Sis-terns of artificial purification // Medical and Biologikal Engineering and Computing. - 1997. -V. 35, Suppl. 1. -P. 593.

13. Системное построение компьютеризированной аппаратуры искусственного очищения крови / В.А. Викторов [и др.] // Медицинская техника. - 1994. - № 3. - С. 4-9.

14. Гринвальд В.М., Киселев Б.Л. Перфузионные системы для гемодиализа // Медицинская техника. - 2004. - № 1 - С. 3-7; № 2. - С. 3-7.

15. Базаев H.A., Гринвальд В.М. Аналитическая модель расхода пер-фузионного роликового насоса гемодиализного аппарата // Приборы. -2010.-№ п. - С. 45-48.

16. Управление роликовым насосом при экстракорпоральном очищении / В.М. Гринвальд [и др.] // БИОМЕДПРИБОР-96: Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению.-М., 1996.-С. 111-112.

17. Наумов В.Г., Гринвальд В.М., Киселев Б.Л. Влияние свойств насосного сегмента перфузионной магистрали на расход перфузата

// БИОМЕДПРИБОР—2000: Труды Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. - М., 2000, - Т. 2. - С. 120-121.

18. Гринвальд В.М. О контроле состава диализирующего раствора в аппарате «искусственная почка» // Современные проблемы гемодиализа и гемосорбции в трансплантологии: Тезисы докладов Республиканской

конференции. - Ташкент, 1982. - С. 89-91.

19. Гринвальд В.М. Регулирование распределения раствора в диализных аппаратах для искусственного очищения крови // Медицинская техника. - 1992. - № 6. - С. 33.

20. Гринвальд В.М., Максимов Е.П. Терморегулирование и тепловой баланс в искусственной почке // Современные проблемы гемодиализа и гемосорбции в трансплантологии: Тезисы Республиканской конференции. - Ташкент, 1982. - С. 93-94.

21. Патент на изобретение № 2141346 А61 М 1/14, RU. Аппарат «искусственная почка» / В.М. Гринвальд, Б.Л. Киселев, Е.П. Максимов, Е.Х. Войцеховская, H.H. Фомичева, С.Г. Носков, С.И. Стрелков, А.Д. Туряев, И.И. Ражев // Б.И. - 1999. - № 32.

22. Гринвальд В.М., Каминский Ю.Д. Измерение расхода ультрафильтрата методом лазерной доплеровской интерферометрии // Медицинская техника. — 1994. -№ 5. - С. 14—17.

23. Патент на изобретение № 2149027 А61М 1/14, RU. Аппарат «искусственная почка» / В.М. Гринвальд, Б.Л. Киселев, Е.П. Максимов, В.Г. Наумов, Г.М. Лещинский, В.В. Родин, И.М. Филиппов, О.В. Шу-ков, С.В. Каледин // Б.И. - 2000. - № 14.

24. Система мониторинга параметров ультрафильтрации при экстракорпоральном очищении крови / В.М. Гринвальд [и др.] // Радиоэлектроника в медицинской диагностике: Сборник докладов 2-ой Международной конференции, - М., 1997,- С. 159-161.

25. Гринвальд В.М., Таронишвили Э.Ю., Хайтлин А.И. О системной компьютеризации диализной аппаратуры // Медицинская техника. -1992,-№4,- С. 9-13.

26. Микропроцессорное управление аппаратурой экстракорпорального внепочечного очищения крови / Е.Х. Войцеховская [и др.] // Медицинская техника. - 1989. -№ 3. - С. 18-24.

27. Принципы построения микропроцессорной системы комплекса технических средств для внепочечного очищения крови / Е.Х. Войцеховская [и др.] // Применение микропроцессоров и микроЭВМ в медицинском приборостроении: Тезисы докладов Всесоюзной научно-технической конференции. - М., 1987. - Вып. 8. - С. 7.

28. Конструкция и первые результаты испытаний диализного аппарата АДР-01 с регенерацией диализирующего раствора / В.М. Гринвальд [и др.] // Медицинская техника. — 1993. — № 3. — С. 28—31.

29. Гринвальд В.М., Яковлева A.A., Лещинский Г.М. Исследование принципов построения электрохимического регенератора диализирую-

щего раствора для аппарата «искусственная почка» // Медицинская техника. - 2002. - № 4. - С. 14—20.

30. Блок электрохимического окисления продуктов гемодиализа-разработка и исследование / В.М. Гринвальд [и др.] // Медицинская техника. -2003. -№ 2. - С. 3-7.

31. Исследование свойств сорбционных материалов, используемых для утилизации побочных продуктов электрохимической регенерации диализирующего раствора / Г.М. Лещинский [и др.] // Новые промышленные технологии. - 2005. - № 1. - С. 34—39.

32. Коррекция состава диализирующего раствора при его электрохимической регенерации / Е.П. Максимов [и др.] // Медицинская техника. -2003. -№2.-С. 8-10.

33. Патент на изобретение №2223120, С2 А61М 1/14, RU. Способ электрохимической регенерации диализирующего раствора при гемодиализе и устройство для его осуществления / В.М. Гринвальд, Е.П. Максимов, H.H. Фомичева, Г.М. Лещинский, С.Г. Носков, В.В. Родин, С.И. Стрелков, А.Д. Туряев, Б.Ш. Шадиев, С.В. Шишкин // Б.И. - 2004. — № 4.

34. Патент РФ № 2008927 С1, 1994. Способ очистки диализирующего раствора в аппарате «искусственная почка» / В.М. Гринвальд, Г.А. Залко, Ю.Н. Михайлов, В.М. Подгаецкий, В.Ф. Свидченко, А.Г. Стрел-кин, В.Н. Семин, A.C. Сюлаев // Открытия, изобретения,...- 1994. -№ 5.

35. Гринвальд В.М. О регенераций диализирующего раствора в диализных аппаратах // Новые возможности современного медицинского приборостроения: Тезисы докладов Республиканской научно-технической конференции. - пос. Ворзель (Киевская обл.), 1991. - С. 42.

36. Инфузионные насосы для длительных инфузий / В.А. Викторов [и др.] // БИОТЕХНОЛОГИЯ-2000: Тезисы докладов семинара-презентации инновационных научно-технических проектов с международным участием. - Пущино, 2000. - С. 43-44.

37. Эвентов В.Л., Андрианова М.Ю., Гринвальд В.М. Мониторинг содержания мочевины в диализирующем растворе // БИОМЕДПРИ-БОР-98: Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. - М., 1998.-С. 188-189.

38. A.c. № 1001945, А61М 1/03. Устройство для гемофильтрации

/ Ю.Г. Козлов, В.М. Гринвальд, Б.Л. Киселев, Г.К. Лисицина, А.И. Хайт-лин// Б.И. - 1983,- №9.

39. Extracorporeal Liver Support System / V. Ryabinin [et all.] // Int. J. Artif. Organs. -2000. -V. 23, №. 8. - P. 566.

Автореферат

Гринвальд Виктор Матвеевич

Тема: Исследование принципов построения биотехнической

системы и разработка аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови

Подписано в печать: 2012 г. Формат 60x84 1/16. Уч-изд. л. _[<& Тираж 130 экз. Заказ № 57

Отпечатано в типографии ИПК МИЭТ.

124498, Москва, г. Зеленоград, проезд 4806, д.5, МИЭТ.

2 - 207 А8

2012350656

2012350656

Введение.

Глава 1. Биотехническая система экстракорпорального искусственного очищения крови и её аппаратурная реализация.

1.1. Моделирование структуры и целевых функций биотехнической системы экстракорпорального искусственного очищения крови.

1.2. Математическое моделирование биотехнической системы экстракорпорального искусственного очищения крови.

1.2.1. Математическое моделирование процесса экстракорпорального искусственного очищения крови.

1.2.2. Математическое моделирование процессов массопере-носа в биотехнической системе экстракорпорального искусственного очищения крови.

1.3. Обоснование структуры и функциональных характеристик аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови.

1.4. Классификация аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови.

Выводы к главе 1.

Глава 2. Перфузионная аппаратура экстракорпорального искусственного очищения крови.

2.1. Моделирование структуры и обоснование функциональных и технических характеристик перфузионной аппаратуры.

2.2. Исследование зависимости расхода, создаваемого роликовым насосом, от конструктивных и эксплуатационных параметров роликового роторного привода.

2.3. Аналитическое моделирование параметров одноигольной перфузии.

Выводы к главе 2.

Глава 3. Гемодиализная аппаратура экстракорпорального искусственного очищения.

3.1. Классификация аппаратуры для гемодиализа.

3.2. Моделирование процесса массопереноса в биотехнической системе гемодиализа и обоснование функциональных и технических характеристик гемодиализной аппаратуры. ИЗ

3.3. Исследование принципов построения диализных систем гемодиализной аппаратуры.

3.3.1. Обоснование принципов построения и технической реализации генераторов диализата.

3.3.2. Алгоритм управления приготовлением диализата генераторами с непрерывным приготовлением диализирующего раствора.

3.3.3. Обоснование принципов построения и технической реализации распределителей диализата.

3.4. Техническое обеспечение аппаратуры для гемодиализа.

Выводы к главе 3.

Глава 4. Гемодиализная аппаратура экстракорпорального искусственного очищения с регенерацией диализата.

4.1. Методы и технические средства регенерации диализата.

4.1.1. Сорбционная регенерация диализата и гемодиализная аппаратура для её реализации.

4.1.2. Теоретическое обоснование и экспериментальные исследования термической регенерация диализата.

4.1.3. Исследование принципов построения и разработка гемодиализной аппаратуры с электрохимической регенерацией диализата.

4.2. Теоретические и экспериментальные исследования и разработка конструкции электролизера диализирующего раствора.

4.2.1. Определение конструктивных и энергетических ^ параметров электролизера.

4.2.2. Обоснование применения биметаллических титан-платиновых электродов-катализаторов для электролиза отработанного диализата.

4.2.3. Математическое моделирование процессов массопереноса в электролизере.

4.2.4. Аналитическое моделирование плотности диффузионного тока и реакционной модели окисления мочевины.

4.2.5. Дизайн электролизера и результаты его экспериментальных исследований.

Выводы к главе 4.

Глава 5. Компьютеризация аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови.

5.1. Системная компьютеризации АИО.

5.2. Исследование компьютеризации полиблочной АИО.

5.3. Принципы построения интерфейсов пользователя в АИО.

5.4. Исследование компьютеризации моноблочной АИО.

Выводы к главе 5.

Глава 6. Аппаратура для низкопоточных методов экстракорпорального искусственного очищения крови.

6.1. Особенности методов низкопоточной детоксикации.

6.2. Концепция построения и медико-технические характеристики аппаратуры для низкопоточных методов детоксикации.

Выводы к главе 6.

Глава 7. Кровопроводящие изделия однократного применения для экстракорпорального искусственного очищения.

7.1. Мембранные массообменные устройства.

7.2. Кровопроводящие магистрали однократного применения.

Выводы к главе 7.

Глава 8. Практическое применение результатов исследования аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови.

Выводы к главе 8.

Замещение утраченных функций естественных органов техническими средствами стало сегодня уже традиционным методом регулирования состояния внутренней среды живого организма. Используемые ранее рутинные методы терапии хронической почечной недостаточности в терминальной стадии не давали положительных результатов, и летальный исход заболевания был неизбежен. Искусственное очищение крови (заместительная почечная терапия) коренным образом изменило эту казавшуюся безвыходную ситуацию, чем во многом способствовало прогрессу современной медицины.

Развитие методов искусственного очищения крови, внедрение этих методов в клиническую практику породило многочисленные медико-технические, технологические, организационные, социальные и даже этические проблемы. Однако первостепенными были и остаются проблемы, связанные с состоянием и совершенствованием материальной основы искусственного очищения, его технического оснащения, определяющего современные и перспективные возможности использования методов искусственного очищения в медицинской практике.

Сегодня в мире искусственное очищение, являясь зачастую для многих сотен тысяч больных единственным «источником жизни», успешно и интенсивно применяется [32, 97, 101, 136, 198, 274]:

- для терапевтического лечения и профилактики заболеваний внутренних органов и систем организма, вызываемых нарушениями эндоэкологии;

- для лечения острой почечной недостаточности, возникающей в результате различного рода заболеваний, послеоперационных осложнений, отравлений, травм, радиационных поражений; для длительного жизнеобеспечения больных с хроническими заболеваниями почек, которым регулярно 2-3 раза в неделю в течение всей жизни проводится процедура очищения крови, продолжительностью 4-5 часов;

- для подготовки больных к пересадке почки и в послеоперационный период.

Современные методы искусственного очищения, обеспечивающие стабилизацию ионного гомеостаза, детоксикацию, дегидратацию, деинфициро-вание сочетаются с клинически полезными функциональными возможностями малопоточной оксигенации, инфузии лекарственных веществ и замещающих растворов, с термической, ультрафиолетовой, лазерной и магнитной обработкой крови [148, 183].

В настоящее время методы экстракорпорального искусственного очищения крови интенсивно используются в нефрологии, реаниматологии и трансплантологии. Наряду с этими, ставшими традиционными областями, искусственное очищение крови получило клиническое признание в кардиологии, пульмонологии, онкологии, психиатрии (для лечения шизофрении), акушерстве и гинекологии, перинатологии и педиатрии, при лечении наркомании и алкоголизма, профилактике преждевременного старения, укреплении репродуктивного здоровья.

Клинический успех методов экстракорпорального искусственного очищения крови определяется степенью удовлетворения многочисленных требований к этой терапии: искусственное очищение должно быть клинически результативным, универсальным, быстродействующим, индивидуальным, воспроизводимым, удобным, экономичным и безопасным [31, 44, 74, 187, 190, 306].

Результативность клинического применения экстракорпорального искусственного очищения крови определяют стабилизация ионного состава плазмы крови, ультрафильтрация, и детоксикация (очищение организма от низко- и среднемолекулярных продуктов жизнедеятельности).

Универсальность воздействия искусственного очищения состоит в сочетании нормализации водно-солевого обмена с удалением из организма токсических продуктов жизнедеятельности в широком диапазоне концентраций и молекулярных масс: от мочевины (60 дальтон) и креатинина (110 дальтон) до инулина (5100 дальтон) и иммунных комплексов [32, 102,190,243].

Быстродействие искусственного очищения оценивается временем достижения необходимого клинического результата. В некоторых случаях, в особенности при купировании коматозных состояний, требование быстродействия становится решающим для выбора метода реализации нормализующего воздействия.

Требование индивидуальности нормализующего воздействия подразумевает возможность целенаправленного управления этим воздействием в зависимости от поставленных клинических задач и индивидуальных особенностей организма пациента.

Воспроизводимость воздействия искусственного очищения оценивается достижением определенного клинического результата за определенное время в заданном режиме функционирования искусственного органа.

Под безопасностью понимается отсутствие у пациента осложнений физиологического и психологического состояния организма, связанных с негативным воздействием применяемых технических средств. Эти осложнения могут быть непосредственными (возникающими непосредственно во время процедуры очищения) и отдаленными (после проведения ряда процедур).

Удобство клинического использования характеризуется затратами времени, энергии и вспомогательных материалов на подготовку и проведение процедуры очищения, эргономическими показателями технических средств, требованиями к профессиональному уровню обслуживающего персонала, возможностью очищения крови вне клинического учреждения, например в условиях чрезвычайных ситуаций или в домашних условиях [197].

Экономичность оценивается финансовыми затратами на одну процедуру искусственного очищения.

В практику эфферентной медицины (от латинского «efferent» - выводить) наиболее широкое клиническое внедрение получили мембранные технологии экстракорпорального искусственного очищения, основанные на применении мембранных массообменных устройств. К таким технологиям экстракорпорального искусственного очищения относятся мембранный (фильтрационный) плазмаферез, ультрафильтрация, гемофильтрация, гемодиализ и гемодиафильтрация [74,136,198, 244, 255,289].

Эффективность клинического применения этих методов эфферентной терапии [136, 198] определяется механизмами молекулярной диффузии, конвекции и фильтрации через полупроницаемые мембраны массообменного устройства (плазмофильтра, ультрафильтра, диализатора, гемофильтра или гемодиафильтра) низко- и среднемолекулярных веществ, входящих в состав крови, а также параметрами управляющих сред - в общем случае инфузата, замещающего и диализирующего растворов, каждая из которых непосредственно или через мембрану массообменного устройства воздействует на кровь пациента.

Плазмаферез основан на удалении жидкой части цельной крови - плазмы, с адекватным замещением различными инфузионными растворами.

При мембранном (фильтрационном) плазмаферезе элиминация из крови плазмы вместе с находящимися в ней патологическими продуктами осуществляется в плазмофильтре. За один сеанс плазмафереза может быть удалено до 0,5 объема циркулирующей плазмы (около 1,0-1,2 л), что способствует санации всей внутренней среды организма [32].

Ультрафильтрация применяется для восстановления водного баланса организма путем удаления избытка жидкости (ультрафильтрата) в мембранном устройстве (ультрафильтре или диализаторе) под воздействием перепада давления на мембране (трансмембранного давления), создаваемого за счет соответствующих затрат механической энергии: из крови через полупроницаемую мембрану осуществляется процесс фильтрации воды с растворенными в ней низкомолекулярными веществами. Объем удаляемого из организма ультрафильтрата составляет не более 4 л, поэтому этот метод не обеспечивает эффективной детоксикации и используется в клинической практике как дополнение к другим методам искусственного очищения [74, 148,190].

Гемофильтрация основана на фильтрации крови через высокопроницаемую мембрану гемофильтра и используется в клинической практике искусственного очищения для удаления из организма пациента низко- и среднемолекулярных продуктов жизнедеятельности посредством конвекционного транспорта и ультрафильтрации. При гемофильтрации из организма пациента за одну процедуру выводится до 30 л ультрафильтрата и для предотвращения дегидратации в кровь дозированно вводится заданное количество стерильного замещающего раствора. При этом обеспечивается стабилизация ионного состава крови, ультрафильтрация и детоксикация организма в более широком диапазоне, чем при ультрафильтрации [271].

Гемодиализ получил наибольшее клиническое признание как один из самых универсальных и эффективных методов мембранных технологий эфферентной медицины [18, 32, 136, 170, 171, 198]. Современные технические средства для гемодиализа применяются, главным образом, для жизнеобеспечения больных с хронической почечной недостаточностью. При гемодиализе в диализаторе под воздействием концентрационного перепада при взаимодействии крови пациента с диализирующим раствором через полупроницаемую мембрану происходит элиминация из крови в диализирующий раствор ионов, входящих в состав плазмы крови (натрия, калия, кальция, магния, хлора, фосфора и т.д), и органических продуктов жизнедеятельности организма (мочевины, креатинина, мочевой кислоты и т.д), а под воздействием трансмембранного давления осуществляется удаление из организма избытка воды [238, 264, 292, 293].

Гемодиафильтрация является сочетанием гемодиализа и гемофильтрации. В отличие от гемодиализа значительный вклад в клиническую результативность этого метода искусственного очищения вносят процессы ультрафильтрации и конвекции, что обуславливает значительное лучшее (чем при гемодиализе) удаление из крови низко- и среднемолекулярных метаболитов [243, 264, 309]. При гемодиафильтрации отработанный диализат сливается в канализацию, а ультрафильтрат дозированно замещается субституатом (стерильным замещающим раствором) [214], объем которого по сравнению с ге-мофильтрацией удается уменьшить до 10-15 л [161, 198, 207,305].

Не утратили своей актуальности и сорбционные методы искусственного очищения крови, базирующиеся на процессе поглощения веществ из биологических жидкостей организма. В основе сорбционных технологий лежат механизмы адсорбции, абсорбции, хемосорбции и ионного обмена. В качестве сорбентов используются активированные угли, ионообменные смолы, а также селективные сорбенты [136,137, 198].

Актуальность работы

Достижения практической медицины экстракорпорального искусственного очищения крови неразрывно связаны с использованием технических средств эфферентной терапии. Впервые в 1943 году Willem Kolff [201] успешно применил в клинике «искусственную почку», которая стала первым искусственным органом, получившим массовое распространение [267, 289]. Первые удачные процедуры плазмафереза были выполнены V. Waldenstrom в 1944 году у пациента с повышенной вязкостью крови, а первое сообщение о клиническом применении гемосорбции принадлежит D. Shechter с соавторами, которые в 1958 году проперфузировали кровь больной с циррозом печени через ионообменную смолу [136]. Более чем за 65 лет принципы создания технических средств для экстракорпорального искусственного очищения крови были развиты и дополнены, что позволило сформировать самостоятельное направление медицинской науки и техники искусственного жизнеобеспечения, занимающееся исследованием, разработкой, производством и клиническим применением аппаратуры для экстракорпоральных методов искусственного очищения крови (АИО) [60, 74,187].

Независимость функциональных возможностей от состояния и уровня интоксикации организма, доступность, высокая производительность деток-сикации, детерминированность и широкий диапазон регулирования нормализующих воздействий на человеческий организм обуславливают в наше время регулярное использование АИО для длительного жизнеобеспечения около 2 млн. больных во всем мире с терминальной стадией уремии, что позволяет им вести активный образ жизни, а в большинстве случаев и сохранять работоспособность [97, 266, 306].

При стихийных бедствиях, техногенных авариях и вооруженных конфликтах многие человеческие жизни спасены экстренным применением АИО для лечения острой интоксикации.

Клиническое применение АИО стало терапевтической процедурой: технические средства искусственного очищения крови используются как в специализированных центрах экстракорпоральной гемокоррекции, отделениях гемодиализа и интенсивной терапии, так и в домашних условиях.

Совершенствование аппаратуры искусственного очищения крови послужило мощным стимулом для быстрого развития массового производства кровопроводящих изделий однократного применения (кровопроводящих магистралей, плазмофильтров и диализаторов), инфузионных и замещающих растворов, аппаратуры для приготовления и хранения концентратов диализи-рующих растворов, устройств водоподготовки для гемодиализа.

Сегодня в мире ежегодно изготавливаются десятки тысяч аппаратов «искусственная почка» и вспомогательных устройств, десятки миллионов комплектов одноразовых стерильных кровопроводящих изделий. Несмотря на значительные материальные затраты, исчисляемые миллиардами долларов (в 2001 году стоимость лечения больных с хронической почечной недостаточностью во всем мире составила 70 - 75 млрд. долларов США [266]), многолетнее искусственное жизнеобеспечение большого контингента людей, обреченного на гибель без этого вида высокотехнологичной медицинской помощи, привлекает к себе общественное внимание, является важным показателем социальной защищенности и убедительно свидетельствует о высоком уровне развития эфферентной медицины и ее технического оснащения [13, 18, 188]. Производство АИО стало высокорентабельной отраслью медицинской промышленности, прообразом будущей индустрии искусственных органов [30, 185, 190]. По данным агентства «Kalorama Information» объем мирового рынка аппаратуры для гемодиализа составил в 2006 году

10 млрд. долларов США и будет неуклонно расти с увеличением средней продолжительности жизни населения планеты [248, 306].

Однако, если в Японии искусственным очищением крови обеспечены 2018 человек на 1 млн. жителей, в США - 1556, в Германии - 998, в Австрии - 858, в Финляндии - 685, в Латвии - 390, в Эстонии - 342, в Польше - 322, в Румынии - 278, то в нашей стране этим видом высокотехнологичной медицинской помощи могут пользоваться не более 143 человек на 1 млн. жителей, что составляет около 17 % от нуждающихся и не более 15 % от уровня развитых стран мира [18, 19, 142, 158].

15 декабря 2009 года на заседании Совета по делам инвалидов при председателе Совета Федерации России был рассмотрен вопрос улучшения качества жизни инвалидов с хронической почечной недостаточностью и пути совершенствования организации их лечения. На заседании было отмечено, что современная заместительная почечная терапия доступна далеко не всем. «Фактически людям, которым не оказывается своевременная помощь, выносится смертный приговор», - заявил председатель Совета Федерации [157].

Для целенаправленного преодоления этой сложившейся безрадостной ситуации особую значимость приобретают оптимальный выбор структуры и обоснование требований к функциональным параметрам и конструктивному выполнению разрабатываемой АИО, обеспечивающей в биотехнической системе (БТС) искусственного очищения реализацию известных и перспективных методик экстракорпорального искусственного очищения крови при минимальной номенклатуре составляющих элементов и при полной автоматизации заданного оператором режима функционирования.

Первостепенным также становится решение задачи по рациональной организации производства в необходимых для нашего здравоохранения количествах высококачественной АИО, которая по своим нормализующим возможностям должна соответствовать естественному очищению, происходящему в человеческом организме [74].

Первые зарубежные и отечественные аппараты «искусственная почка» были ориентированы для лечения больных с острой почечной недостаточностью.

Гемодиализные аппараты АИП-60, АИП-60М и АИП-140, созданные в 1958-65 годах советскими учеными, врачами и инженерами Ананьевым М.Г., Вайнрибом Е.А., Горбовицким Е.Б., Козловым Ю.Г., Левицкой JI.A. и Тка-ченко A.C. состояли из резервуара вместимостью 120-140 л, диализатора, насосов для перфузии крови и перемещения диализата и терморегулятора с примитивным задатчиком температуры. Приготовление диализирующего раствора в резервуаре и его распределение осуществлялись вручную. Основное внимание уделялось конструктивному выполнению многоразового пластинчатого диализатора для улучшения воспроизводимости клинического эффекта, уменьшения объема заполнения кровопроводящей полости диализатора, повышения надежности и снижения трудоемкости обслуживания (сборки, стерилизации, отмывки стерильным физиологическим раствором перед гемодиализом, разборки и гигиенической очистки после гемодиализа).

Необходимость визуального контроля за функционированием предопределяла размещение аппаратов в гемодиализном зале рядом с пациентом, что чрезвычайно затрудняло соблюдение санитарно-гигиенических требований, а безопасность проведения гемодиализа полностью зависела от квалификации и внимательности медицинского персонала [74, 187].

Проведенные в начале 1960-х годов исследования (W. Kolf, В. Watshin-ger, В. Scribner, D. Quinton, F. Kill) [267, 293], результатом которых явилось создание артерио-венозного шунта, обеспечивающего детерминированное соединение сердечно-сосудистой системы пациента с экстракорпоральным контуром, а также разработка плоскопараллельного пластинчатого диализатора показали принципиальную возможность длительного жизнеобеспечения больных с хронической почечной недостаточностью с помощью периодического (программного) гемодиализа, что значительно расширяло клиническую потребность в аппаратах «искусственная почка» при условии снижения затрат на подготовку и проведение гемодиализа и повышения его эффективности и безопасности [74,180, 187].

В этой связи особое значение приобрело создание АИО с автоматическим приготовлением и распределением диализата и контролем параметров искусственного очищения, обеспечивающей уменьшение трудоемкости обслуживания, стабильность клинических показателей и безопасность применения [74, 187].

Для успешной автоматизации АИО необходимо было впервые исследовать принципы построения, разработать медико-технические требования и алгоритмы функционирования, предложить и реализовать методы испытаний и клинического применения автоматизированной АИО, создание которой в значительной степени усложнялось отсутствием необходимых отечественных комплектующих изделий - первичных преобразователей и исполнительных элементов, разрешенных для применения в медицинской технике: датчиков давления и детекторов уровня жидкости, преобразователей электропроводности растворов, электромагнитных клапанов, насосов, дозаторов жидкости [74,187].

Развитие автоматизированной АИО, расширение и усложнение функциональных возможностей, стремление сочетать клиническую эффективность с ее универсальностью и быстродействием сопровождалось соответствующим возрастанием затрат на разработку, изготовление и эксплуатацию АИО.

Повышение детерминированности нормализующего воздействия искусственного очищения, безопасности и удобства клинического применения АИО становилось невозможным также без создания и дальнейшего совершенствования одноразовых кровопроводящих изделий.

Таким образом, значительно возрасла необходимость всестороннего обоснования разработок и рациональной организации производства автоматизированной АИО [98].

Также в последние годы актуализировались задачи по оптимизации индивидуальных критериев оценки эффективности и адекватности искусственного очищения, удешевлению применения АИО.

Начальный этап настоящей работы совпал с началом создания первого отечественного автоматизированного аппарата для гемодиализа индивидуального применения. Разработка этого аппарата заложила основу для формирования медико-технических требований, алгоритмов функционирования, методик испытаний и клинического применения автоматизированной АИО.

Вместе с тем необходимо отметить, что общим закономерностям построения АИО, как составной части биотехнической системы искусственного очищения, должного внимания не уделяется: разнообразные сведения о методах искусственного очищения крови и описания конкретных технических решений дают богатый фактический материал, но требуют последующего анализа для выявления обобщенных характеристик технического уровня и тенденций развития.

Проведенные отечественными специалистами: Л.Б. Баева, В.А. Воинов, В.И. Гранкин, К.Я. Гуревич, А.П. Данилков, И.В. Дьяченко, A.A. Дмитриев, Н.Г. Евсеев, В.М. Ермоленко, Ю.А. Козлечков, A.JI. Костюченко, Г.П. Кулаков, В.В. Кухарчук, Э.Р. Левицкий, Е.А. Лужников, В.А. Максименко, О.П. Мошаров, С.Г. Мусселиус, Г.К. Назаров, В.Г. Николаев, A.B. Оверченко, B.C. Пилотович, С.И. Рябов, В.И. Сергиенко, A.A. Стецюк, А.Г. Строков, H.A. Томилина, Е.И. Трофимова, А.Г. Чучалин, И.И. Шиманко, И.С. Ярмолинский, A.A. Ярмагомедов и их иностранными коллегами: A. Babb, I. Bergstrom, W. Ding, S. Eloot, I. Funck-Brentano, F. Grandi, I. Hamburger, W. Kollf, H. Klinkmann, I. Ledebo, E. Petrella, M. Prado, D. Quinton, S. Shaldon, B. Scrib-ner, K. Sprenger исследования медицинских аспектов искусственного очищения в значительной степени обогатили теорию и практику клинического применения АИО, способствовали обоснованию требований к функциональным параметрам АИО, однако вопросы проектирования аппаратуры в их работах не рассматривались [74, 187].

Научно-технические публикации В.Н. Архипова, В.Г. Веденкова, В.П. Ипполитова, C.B. Калинина, Б.Л. Киселева, И.А. Люкевича, Е.П. Максимова, З.А. Перминовой, В.Л. Эвентова, посвященные вопросам создания аппара

II I 1 I туры искусственного очищения крови, также представляют несомненный интерес для обобщения и анализа направлений разработки АИО. Представленные в работах результаты исследований режимов функционирования и схемотехнических решений АИО носят, как правило, узкоспециализированную направленность и не формируют общей концепции построения автоматизированной аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения.

В этой связи, основываясь на результатах исследований искусственных органов (В.И. Шумаков, A.A. Писаревский), методов эфферентной терапии (H.A. Лопаткин, Ю.М. Лопухин), биотехнических систем и инженерной физиологии (В.М. Ахутин, В.Н. Новосельцев, А.И. Хайтлин) [6, 20, 60, 74, 101, 136, 148, 150, 187] исследование принципов построения биотехнической системы искусственного очищения крови и разработка автоматизированной АИО в целом и ее составных частей представляется актуальной задачей: понимание требований к структуре, функциональным параметрам, техническим характеристикам и конструктивному выполнению может способствовать созданию качественной отечественной аппаратуры искусственного очищения [30,74,181,182,184,188,190].

Объект исследования - аппаратура для эфферентной терапии и её медико-технические характеристики, обеспечивающая нормализующее воздействие на организм пациента методами гемодиализа, гемосорбции, гемо-фильтрации, гемодиафильтрации и фильтрационного плазмафереза в биотехнической системе искусственного очищения крови.

Предмет исследования - принципы построения биотехнической системы искусственного очищения с использованием экстракорпоральных искусственных органов, анализ процессов массопереноса в БТС искусственного очищения и обоснование системного подхода к разработке медико-технических требований и АИО, обладающей клинической результативностью, безопасностью и доступностью.

Цель работы и основные задачи исследования

Цель настоящей диссертационной работы - исследование принципов построения биотехнической системы и разработка научных основ проектирования автоматизированной аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови, обладающей клинической эффективностью, безопасностью и доступностью.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие научно-технические задачи:

1. Провести моделирование и определить целевые функции биотехнической системы экстракорпорального искусственного очищения крови.

2. Разработать математическую модель биотехнической системы экстракорпорального искусственного очищения крови.

3. Обосновать структуру и функциональные параметры АИО.

4. Исследовать схемные и технические решения и предложить классификацию АИО.

5. Разработать техническое обеспечение и алгоритмы функционирования автоматизированной аппаратуры искусственного очищения крови со сливом, рециркуляцией и регенерацией диализирующего раствора.

6. Исследовать принципы построения аппаратуры для низкопоточных методов детоксикации и кровопроводящих изделий однократного применения для искусственного очищения крови.

7. Использовать результаты научно-технических исследований для разработки, производства и применения аппаратуры искусственного очищения крови.

Методы исследования

Поставленные задачи решались путем сочетания теоретических и экспериментальных методов исследования. Теоретические исследования проводились с позиции системного анализа структуры биотехнической системы искусственного очищения крови, математического моделирования исходных и конечных состояний очищаемого организма, изучения принципов построения аппаратуры искусственного очищения со сливом, рециркуляцией и регенерацией диализирующего раствора и аппаратуры для низкопоточных методов детоксикации.

Экспериментальные исследования проводились посредством изучения технических характеристик разработанных на основе результатов теоретических работ и изготовленных АИО и кровопроводящих изделий однократного применения в процессе проведения их технических и медицинских испытаний.

Достоверность результатов

Достоверность результатов диссертационной работы основывается на анализе научной литературы по искусственным органам, эфферентной медицине, биотехническим системам и инженерной физиологии, механике жидкости, гидродинамики, гидравлическим машинам и электрохимии, сопоставимости полученных результатов теоретических исследований с теоретическими оценками, приведенными в работах других авторов, и подтверждается результатами экспериментальных исследований, отраженными в протоколах приемочных технических, государственных и медицинских испытаний, проведенных учреждениями, аккредитованными соответственно для каждого вида испытаний.

Основные научные положения, выносимые на защиту

1. Модель структуры биотехнической системы экстракорпорального искусственного очищения крови с использованием искусственных органов, общие закономерности функционирования аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови.

2. Математическая модель биотехнической системы экстракорпорального искусственного очищения крови.

3. Методология построения автоматизированной аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови со сливом, рециркуляцией и регенерацией диализирующего раствора, аппаратуры для низкопоточных методов детоксикации и кровопроводящих изделий однократного применения, классификация аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови, перфузионных и диализных систем.

4. Медико-технические требования к автоматизированной аппаратуре искусственного очищения крови со сливом, рециркуляцией и регенерацией диализирующего раствора, к аппаратуре для низкопоточных методов детоксикации и к кровопроводящим изделиям однократного применения.

5. Принципы технического обеспечения автоматизированной аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови.

Научная новизна работы

1. Разработана модель БТС искусственного очищения крови с использованием экстракорпоральных искусственных органов, предложены ее целевые функции и математическое описание процессов массопереноса при экстракорпоральном искусственном очищении крови методами мембранного плаз-мафереза, изолированной ультрафильтрации, гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации с учётом реологии крови и многокомпонентности крови, диализирующего и замещающего растворов, и позволяющая прогнозировать изменения в организме больного концентраций электролитов, низко- и сред-немолекулярных веществ, а также удаление из организма избытка жидкости.

2. Обоснованы структура, функциональные и технические характеристики и предложена классификация АИО, показывающая единство принципов построения полифункциональной автоматизированной АИО, способной удовлетворять современным медико-техническим требованиям.

3. Предложены принципы построения составных частей АИО, положенные в основу технических решений, обеспечивающих перфузию крови, приготовление и распределение диализата, инфузию лекарственных сред и замещающих растворов, регулирование ультрафильтрации, электрохимическую регенерацию диализирующего раствора и низкопоточную детоксика-цию.

4. Разработаны медико-технические требования к АИО крови и крово-проводящим изделиям однократного применения, методы испытаний и применения аппаратуры:

- при индивидуальном искусственном очищении методами гемодиализа и гемодиафильтрации со сливом диализата в моно- и полиблочных гемодиа-лизных аппаратах;

- при индивидуальном искусственном очищении методами гемодиализа в полиблочных гемодиализных аппаратах с универсальным перфузионным блоком и со специализированными блоками диализата со сливом, рециркуляцией и регенерацией диализата и низкопоточной детоксикацией.

5. Разработаны научно обоснованная нормативно-техническая документация, алгоритмы функционирования, техническое и программное обеспечение, позволяющие проектировать автоматизированную полифункциональную АИО, обладающую клинической эффективностью, безопасностью и доступностью при осуществлении экстракорпорального искусственного очищения крови различными методами.

Практическая ценность и реализация результатов работы

В результате выполненных работ получены научно обоснованные технические решения, внедрение которых внесло значительный вклад в развитие научно-технического прогресса в данной области медицинской техники: использование результатов диссертации позволяет обоснованно разрабатывать различные виды автоматизированной АИО, оценивать характеристики этой аппаратуры и применять технические средства искусственного очищения в эфферентной медицине.

С учетом результатов проведенных научных и практических исследований разработаны:

- комплекс технических средств «ДИАЦЕНТР» с централизованным автематическим приготовлением и распределением диализирующего раствора для одновременного проведения гемодиализа у 8 пациентов;

- индивидуальные автоматизированные гемодиализные аппараты со сливом диализирующего раствора: АИП-А-01, АИП-А-02, АДС-1И1Н-А--01 (далее АДС-01), АДС-1И1Н-А-02 (далее АДС-02), АГд-А-БК-П-03 (далее АГд-03), АГДС-1И2Н-П-БК-04 «РЕНАРТ 200» (далее АГДС-04) и АИП для экстремальной медицинской помощи;

- индивидуальные автоматизированные гемодиализные аппараты с регенерацией диализата АДР-1И1Н-РГ-А-01 (далее АДР-01) и АГДР-1И1Н-02 (далее АГДР-02);

-российско-шведский гемодиализный аппарат в составе российского перфузионного блока БП-1И1Н-А-03 (далее БП-03) и блока диализата БРМ 10-1 фирмы «ОатЬго» (Швеция);

- перфузионные блоки БП-02, БП-03 и БП-05, насос (перфузионный) Н-01, перфузионная система СП-01;

- насос волюметрический инфузионный НВИ-01;

- насос шприцевый инфузионный НШИ-10;

- монитор параметров ультрафильтрации при гемодиализе МПУФ-01;

- аппараты для приготовления концентрата АПК-01 и АПК-02;

-магистраль инфузионная однократного применения МИ-01;

- комплект кровопроводящих магистралей однократного применения для гемодиализа КМКгд-01.

Результаты диссертационной работы получили широкую практическую реализацию при организации серийного производства аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови на предприятиях медицинской промышленности и военно-промышленного комплекса: НПО «Красногвардеец» (г. Санкт-Петербург), КПО «Медаппаратура» (Республика Украина, г. Киев), ОКБ «Авиаавтоматика» (г. Курск), Электромеханическом заводе «Авангард» (ныне РФЯЦ-ВНИИЭФ, г. Саров Нижегородской обл.), опытном производстве ЗАО «ВНИИМП-ВИТА» и ОАО «Зеленоградский инновационно-технологический центр» (Москва).

С использованием рекомендаций диссертации проведено обоснование организации производства на ОАО «Владимирский химический завод» комплекта кровопроводящих магистралей однократного применения для гемодиализа КМКгд-01 на основе отечественного сырья и технологии.

Изготовлено около 1000 гемодиализных аппаратов, 3000 перфузионных систем, блоков и насосов, а также более 50 тыс. комплектов кровопроводящих одноразовых магистралей.

Результаты диссертационной работы использованы при разработке нормативно-технической документации, в частности, ГОСТ 27422-87 «Аппараты для внепочечного очищения крови. Общие технические условия», пособия для врачей «Метод одноигольного мембранного плазмафереза с плазмо-фильтром ПФМ на портативном аппарате БП-05», а также при создании типового технического оснащения гемодиализного центра в Городской клинической больнице № 50 г. Москвы.

Личный вклад автора

Диссертационная работа представляет собой обобщение материалов теоретических и экспериментальных исследований по созданию АИО.

Лично автором или при его активном личном участии:

1) проведено моделирование целевых функций БТС экстракорпорального искусственного очищения крови;

2) разработаны:

- модель структуры БТС искусственного очищения крови с использованием экстракорпоральных искусственных органов;

- математическая модель БТС, описывающая процессы массопереноса при экстракорпоральном искусственном очищении крови методами гемодиализа, изолированной ультрафильтрации, фильтрационного плазмафереза, ге-мофилырации и гемодиафильтрации с учётом реологии крови и многокомпонентное™ крови, диализирующего и замещающего растворов;

- аналитические выражения для дозы искусственного очищения крови и зависимости изменения концентрации метаболитов в организме больного от дозы искусственного очищения крови;

- классификации АИО, перфузионной и гемодиализной аппаратуры;

- медико-технические требования, предъявляемые к современным пер-фузионным системам и кровопроводящим магистралям, гемодиализной аппаратуре и аппаратуре для низкопоточных методов детоксикации организма;

- модели структур диализных и перфузионных систем и кровопроводя-щих магистралей для двух- и одноигольной перфузии;

- принципы построения гемодиализной аппаратуры и её составных частей, положенные в основу технических решений, обеспечивающих перфузию крови, приготовление и распределение диализирующего раствора, регулирование ультрафильтрации, электрохимическую регенерацию отработанного диализата;

- научные основы термической регенерации отработанного диализирующего раствора и принципы построения электрохимических регенераторов отработанного диализата с использованием биметаллических титан-платиновых электродов;

3) предложены:

- математические описания ударного объема и скорости перфузии, обеспечиваемой двухроликовым перфузионным насосом, с учетом влияния конструктивных и эксплуатационных параметров;

- концепция построения аппаратуры, позволяющей реализовывать в клинической практике современные низкопоточные методы заместительной терапии;

4) обобщены результаты системной компьютеризации АИО;

5) разработана конструкторская документация, внедрено в серийное производство и клиническую практику 10 моделей гемодиализной аппаратуры, 4 модели перфузионной аппаратуры, монитор параметров ультрафильтрации, комплект кровопроводящих магистралей однократного применения для гемодиализа, а также аппаратура для инфузиоиной терапии и приготовления концентрата диализирующего раствора.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы докладывались на Республиканской конференции «Современные проблемы гемодиализа и гемосорбции в трансплантологии» (Ташкент, 1982), Всесоюзной конференции «Современные тенденции развития медицинского приборостроения» (Москва, 1986), Всесоюзной научно-технической конференции «Применение микропроцессоров и микроЭВМ в медицинском приборостроении» (Москва, 1987), семинаре «Аппаратура искусственного жизнеобеспечения медицинского назначения» (Москва, 1990), Республиканской научно-технической конференции «Новые возможности современного медицинского приборостроения» (пос. Ворзель Киевской обл., Украина, 1991), научной конференции «Медицинская физика-93» (Москва, 1993), I Международной (XII Всероссийской) конференции по автоматизированному электроприводу (Санкт-Петербург, 1995), научной конференции с международным участием «Медицинская физика-95» (Москва, 1995), Международной конференции по биомедицинскому приборостроению «БИОМЕДПРИБОР-96» (Москва, 1996), 2-й Международной конференции «Радиоэлектроника в медицинской диагностике» (Москва, 1997), Международной конференции по биомедицинскому приборостроению «БИОМЕДПРИБОР-98» (Москва, 1998), семинаре-презентации «Современные российские медицинские технологии» (Вьетнам, г. Ханой, 1999), Международной конференции по биомедицинскому приборостроению «БИО-МЕДПРИБОР-2000» (Москва, 2000), научно-техническом семинаре по проблемам разработки блока электрохимического окисления продуктов гемодиализа (США, г. Ливермор, Ливерморская национальная лаборатория, 2001), V-ой Международной научно-технической конференции «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии ФРЭМЭ' 2002» (Владимир, 2002), VII научно-практической конференции хирургов Федерального управления

Медбиоэкстрем» «Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии» (г. Саров, 2004), 1-ом Съезде физиологов СНГ (Москва, 2005), IV конференции Российского диализного общества (Санк-Петербург, 2005), семинаре по подготовке к проведению испытаний аппарата «искусственная почка» с регенерацией диализирующего раствора (США, г. Новый Орлеан, 2005), научно-техническом семинаре по результатам испытаний аппарата с регенерацией диализата (США, г. Лас-Вегас, 2006), УП-ой Международной научно-технической конференции «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии ФРЭМЭ' 2006» (Суздаль, 2006), 4-й Российско-Баварской конференции по медицинской технике (Москва, г. Зеленоград, 2008), 5-ой Российско-Баварской конференции по медицинской технике (Германия, г. Мюнхен, 2009), 6-ой Российско-Баварской конференции по медицинской технике (Москва, 2010).

Публикации

Содержание диссертационной работы отражено в 81-й печатной работе, в том числе: 3-х коллективных монографиях, 24-х публикациях в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК, 5-ти авторских свидетельствах, 7-ми патентах РФ на изобретение и 3-х патентах РФ на промышленный образец.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 8-ми глав, основных результатов и выводов, заключения, списка литературы из 310 наименований и 11 -ти приложений. Основной текст диссертации изложен на 326 страницах, содержит 8 таблиц и 89 рисунков. Приложения изложены на 61 странице. Общий объем диссертации составляет 387 страниц.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Проведено моделирование внутренней среды организма по электролитам, низко- и среднемолекулярным метаболитам и жидкости при нормальной жизнедеятельности и при патологических состояниях организма.

2. Показано, что при искусственном очищении жизнеобеспечиваемый организм, информационно взаимосвязанный с оператором, вместе с аппаратурой (техническими средствами управления и диагностики) составляют биотехническую систему искусственного очищения крови.

3. Разработана модель структуры биотехнической системы искусственного очищения крови с использованием экстракорпоральных искусственных органов, каждый из которых состоит из управляющего и исполнительного элемента: в управляющем элементе генерируется управляющая среда, непосредственно или через искусственные мембраны воздействующая в исполнительном элементе на управляемую среду организма пациента в общем случае с образованием дренируемой среды, которая может использоваться в управляющем элементе для получения диагностической информации о состоянии пациента и о режиме искусственного очищения.

4. Проведено аналитическое моделирование целевых функций биотехнической системы экстракорпорального искусственного очищения крови.

5. Предложены:

- математическая модель биотехнической системы, описывающая процессы массопереноса при экстракорпоральном искусственном очищении крови методами мембранного плазмафереза, изолированной ультрафильтрации, гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации с учётом реологии крови и многокомпонентности крови, диализирующего и замещающего растворов;

- аналитические выражения для дозы искусственного очищения крови и зависимости изменения концентрации метаболитов в организме больного от дозы искусственного очищения крови;

- математические модели процессов массопереноса в биотехнической системе гемодиализа с рециркуляцией, со сливом и с регенерацией диализата;

- рекомендации по выбору объема диализата при рециркуляции и расхода диализата при сливе диализирующего раствора.

6. Определен состав и разработаны классификации аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови по степени управляемости исполнительными кровопроводящими массообменными устройствами, подсоединению к сердечно-сосудистой системе организма и техническому исполнению, а также по назначению.

7. Предложены классификации перфузионной и гемодиализной аппаратуры, показывающие единство принципов построения для каждого класса аппаратуры вне зависимости от конструктивного выполнения и методов клинического применения.

8. Разработаны и апробированы в АИО медико-технические требования, предъявляемые к современным перфузионным системам и кровопрово-дящим магистралям, гемодиализной аппаратуре и аппаратуре для низкопоточных методов детоксикации организма.

9. Разработаны модели структур перфузионных систем для двухиголь-ной и одно- и двухнасосной одноигольной перфузии с использованием насосов роликового и мембранного типа и кровопроводящих магистралей для двухигольной и одно- и двухнасосной одноигольной перфузии с использованием насосов роликового типа.

10. Предложены математические описания:

- ударного объема и скорости перфузии, создаваемой двухроликовым перфузионным насосом, с учетом влияния конструктивных и эксплуатационных параметров при двухигольной перфузии;

- эффективной (средней) скорости перфузии за цикл при одноигольной перфузии.

11. Разработаны и реализованы принципы построения гемодиализной аппаратуры и её составных частей, положенные в основу технических решений, обеспечивающих:

- регулируемую и контролируемую одно- и двухигольную перфузию крови с использованием насосов роликового типа;

- приготовление диализирующего раствора с использованием генераторов диализата с дискретным и непрерывным функционированием;

- распределение диализирующего раствора с дискретным и непрерывным перемещением диализата и регулированием ультрафильтрации;

- электрохимическую регенерацию отработанного диализата.

12. Предложена структура АИО с универсальным перфузионным блоком, обеспечивающим перфузию управляемой среды через массообменное устройство и возможность централизованного управления элементами экстракорпоральных искусственных органов при различных методах искусственного очищения.

13. Разработаны научные основы термической регенерации отработанного диализирующего раствора и принципы построения электрохимических регенераторов отработанного диализата с использованием биметаллических титан-платиновых электродов.

14. Проведены теоретическое обоснование и экспериментальные исследования конструкции и режимов функционирования электролизера диализирующего раствора на основе биметаллических титан-платиновых электродов, обеспечивающего электрохимическое окисление в отработанном диализате основных органических продуктов гемодиализа.

15. Обобщены результаты системной компьютеризации аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови, которая предусматривает:

- использование универсальных методик управления АИО;

- интенсификацию сбора, обработки и использования информации, что способствует совершенствованию технического уровня АИО и тем самым улучшает показатели клинической результативности, физиологической безопасности и быстродействия методов экстракорпорального искусственного очищения крови;

- моделирование гемодиализной терапии, прогнозирование эффективности различных нормализующих воздействий и рекомендаций оптимального варианта по показателям, определяющим физиологическое состояние пациента и клинические задачи искусственного очищения;

- автоматизированное программирование нормализующего воздействия на организм пациента.

16. Предложена концепция построения аппаратуры, позволяющей реа-лизовывать в клинической практике современные низкопоточные методы заместительной терапии.

17. На основании результатов теоретических и экспериментальных исследований, полученных при выполнении диссертационной работы, впервые в нашей стране:

- разработаны медико-технические требования, нормативно-техническая документация, алгоритмы функционирования, методы испытаний и технического обслуживания автоматизированной аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови и магистралей однократного применения для гемодиализной и инфузионной терапии;

- созданы: комплекс «ДИАЦЕНТР» для одновременного гемодиализа у 8 пациентов, индивидуальные гемодиализные аппараты АИП-А-01, АИП-А-02 и АДС-01 со сливом диализата, АДС-02 и АГд-03 со сливом диализата и с универсальным перфузионным блоком, АГДС-04 со сливом диализата и с графическим дисплеем, АДР-01 и АГДР-1И1Н-02 с электрохимической регенерацией диализирующего раствора, АИП для экстремальной медицины, российско-шведский гемодиализный аппарат, перфузионные блоки БП-02, БП-03, БП-05 и насос Н-01, перфузионная система СП-01, монитор параметров ультрафильтрации при гемодиализе МПУФ-01, насосы для инфузионной терапии НВИ-01 (волюметрический) и НШИ-10 (шприцевый), аппараты АПК-01 и АПК-02 для приготовления концентрата диализирующего раствора;

- проведены работы по разработке и организации производства комплекта кровопроводящих магистралей однократного применения для гемодиализа КМКгд-01 с использованием отечественного сырья и на отечественном оборудовании и инфузионной магистрали МИ-01.

Результаты диссертационной работы использованы при внедрении в серийное производство и при клиническом применении разработанной аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови и одноразовых кровопроводящих магистралей. Объем производства разработанной аппаратуры составил: около 1000 гемодиализных аппаратов, 3000 перфузионных блоков и более 50 тыс. комплектов кровопроводящих магистралей однократного применения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленная диссертационная работа обобщает многолетнюю деятельность соискателя по решению сложной научно-технической проблемы -исследованию научных основ системного построения, разработке, внедрению в серийное производство и клиническую практику аппаратуры экстракорпорального искусственного очищения крови.

Отсутствие представлений об аппаратуре искусственного очищения крови как системе технических средств, способных в своей конструктивной и функциональной взаимосвязи и взаимообусловленности при разумно ограниченной номенклатуре и конструктивной избыточности удовлетворить многочисленные и во многом противоречивые медико-технические, технологические и экономические требования является основной причиной нерационального использования материальных и временных ресурсов.

Соискатель в диссертационной работе проанализировал общие принципиальные особенности, взаимосвязи и тенденции развития составных частей технического оснащения искусственного очищения крови, что может способствовать формированию целостного представления об АИО и тем самым создаст благоприятные условия для концентрированного использования интеллектуальных ресурсов и для профессионального единства действий при разработке, производстве и применении этой аппаратуры.

Главная практическая ценность проделанной работы заключается в создании отечественных технических средств для экстракорпорального искусственного очищения крови, обеспечивающих сохранение жизни тысячам больных, для которых сегодня аппаратура искусственного очищения крови является единственным «источником» жизни. Учитывая, что в этом виде медицинской помощи нуждаются прежде всего люди трудоспособного возраста, решение данной проблемы имеет большое социальное значение.

1. Инфузионные насосы перистальтического типа / М.А. Аксенов и др. // БИОМЕДПРИБОР-98: Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. М., 1998.- С. 189-190.

2. Гемодиализная аппаратура для работы в выездных условиях / М.Ю. Андрианова и др. // Вестник новых медицинских технологий. 2005. - Т. XII, №3-4.-С. 109-110.

3. Антропов Л.И. Теоретическая электрохимия. М.: Высшая школа, 1984.-С. 260-344.

4. Гидравлика, гидромашины и гидропневмопривод / Т.В. Артемьева и др.. М.: Академия, 2008. - С. 261-269.

5. Ахутин В.М., Новосельцев В.Н. Инженерно-физиологические методы в биотехнических системах // Инженерная физиология и моделирование систем организма / Под ред. В.Н. Новосельцева. Новосибирск: Наука, 1987. -С. 7-17.

6. Базаев H.A., Гринвальд В.М., Селищев C.B. Моделирование процесса массопереноса в гемодиализаторе // Медицинская техника. 2008. - № 6. -С. 31-35.

7. Базаев H.A., Гринвальд В.М., Селищев C.B. Распределенная модель массопереноса в гемодиализаторе // Медицинская техника. 2009. - № 3. -С. 1-4.

8. Базаев H.A., Гринвальд В.М., Селищев C.B. Математическая модель биотехнической системы гемодиализа // Медицинская техника. 2010. - № 3. - С. 1-7.

9. Базаев H.A., Гринвальд В.М. Лазарев В.В. Электронная система тестирования технических характеристик гемодиализных аппаратов // Известия высших учебных заведений. Электроника. 2010. — № 4. - С. 80-85.

10. И. Базаев H.A., Гринвальд В.М. Аналитическая модель расхода перфу-зионного роликового насоса гемодиализного аппарата // Приборы. 2010. -№11.- С. 45-48.

11. Базаев H.A., Гринвальд В.М. Программный обучающий модуль для работы с гемодиализным аппаратом РЕНАРТ 200 // Медицинская техника. -2010.-№6.- С. 32-34.

12. Разработка и перспективы развития технических средств частичного замещения функций внутренних органов / В.П. Балдин и др. // Тезисы доклада III съезда Всесоюзного научного медико-технического общества. М., 1987.- С. 8.

13. Гидравлика, гидромашины и гидроприводы / Т.М. Башта и др.. -М.: Машиностроение, 1982. С. 272- 356.

14. Экспериментальное моделирование сорбционной детоксикации при хронической почечной недостаточности / H.H. Бегичев и др. // Сорбциион-ные методы детоксикации в клинике: Тезисы доклада I Белорусской конференции. Минск, 1983.-С. 9-10.

15. Бикбов Б.Т., Томилина H.A. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 2000 г. // Нефрология и диализ. 2002. - Т.4, № 3. - С.148-170.

16. Биотехнические системы. Теория и проектирование / Под ред. В.М. Ахутина. JL: Изд-во ленинградского университета, 1981. - С. 60-90.

17. Большая медицинская энциклопедия. М.: Советская энциклопедия,1977.-Т. 6.-С. 309-312.

18. Большая медицинская энциклопедия. М.: Советская энциклопедия,1978.-Т. 9.-С. 435, 436.

19. Большая медицинская энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1983.-Т. 20.-С. 428-476.

20. Большая энциклопедия. М.: Терра, 2006. - Т. 19. - С. 315.

21. Портативная «искусственная почка» с электрохимической регенерацией диализирующего раствора / Ю.Б. Васильев и др. // «Цитохром Р-450» и охрана внутренней среды человека. Пущино, 1985. - С. 96.

22. Электрохимическая регенерация диализирующего раствора в аппаратах «искусственная почка» / Ю.Б. Васильев и др. // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Электрохимия. 1990. - Т. 31. - С. 55-99.

23. Современное состояние и перспективы развития отечественной ге-модиализной аппаратуры с регенерацией диализирующего раствора / В.А. Викторов и др. // Медицинская техника. 2003. - № 1. - С. 16-21.

24. Викторов В.А., Гринвальд В.М. Актуальные проблемы мониторинга в биотехнических системах искусственного очищения крови // Радиоэлектроника в медицинской диагностике: Сборник докладов 2-й Международной конференции. М., 1997.-С. 162-164.

25. Инфузионные насосы для длительных инфузий / В.А. Викторов и др. // БИОТЕХНОЛОГИЯ-2000: Тезисы докладов семинара-презентации инновационных научно-технических проектов с международным участием.1. Пущино, 2000. С. 43-44.

26. Системное построение компьютеризированной аппаратуры искусственного очищения крови / В.А. Викторов и др. // Медицинская техника. -1994. -№3,- С. 4-9.

27. Викторов В.А., Хайтлин А.И., Гринвальд В.М. Закономерности управления и диагностики в биотехнических системах искусственного очищения // Медицинская техника. 1994. - № 6. - С. 3-7.

28. Воинов В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. -СПб.: Эскулап, 1999.-С. 166-221.

29. Возможности использования перфузионных блоков БП-05 для мембранного плазмафереза с фильтром ПФМ / В.А. Воинов и др. // БИОМЕД-ПРИБОР-2000: Труды Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. М., 2000. - Т2. - С. 134.

30. Метод одноигольного мембранного плазмафереза с плазмофильтром ПФМ на аппарате БП-05: Пособие для врачей / В.А. Воинов и др.. СПб.: ГНЦ пульмонологии, 1999. - 17 с.

31. Патент на изобретение № 2180859, А61М 1/14, Яи. Аппарат «искусственная почка» / Е.Х. Войцеховская, С.Е. Гончаров, В.М. Гринвальд, Б.Л. Киселев, Е.П. Максимов // Б.И. 2002. - № 9.

32. Конструктивные особенности инфузионных насосов и безопасность проведения длительных инфузий / Е.Х. Войцеховская и др. // БИОМЕД-ПРИБОР- 96: Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. М., 1996.-С. 108-110.

33. Микропроцессорное управление аппаратурой экстракорпорального внепочечного очищения крови / Е.Х. Войцеховская и др. // Медицинская техника. 1989. - № 3. - С. 18-24.

34. Микропроцессорное управление перфузией при экстракорпоральном очищении физиологических жидкостей / Е.Х. Войцеховская и др. // Медицинская техника. 1989. - № 2. - С. 15-18.

35. Перфузионная аппаратура для экстракорпорального очищения крови / Е.Х. Войцеховская и др. // Медицинская техника. 1990. - № 4. - С. 13-15.

36. Новый перфузионный блок БП-03 / Е.Х. Войцеховская и др. // Новые возможности современного медицинского приборостроения: Тезисы докладов Республиканской научно-технической конференции. пос. Ворзель (Киевская обл.), 1991. - С. 37.

37. Перфузионная аппаратура для экстракорпорального искусственного очищения крови / Е.Х. Войцеховская и др. //Аппаратура искусственного жизнеобеспечения медицинского назначения: Материалы семинара МДНТП. -М., 1990.-С. 16-18.

38. Блок перфузионный БП-02 / Е.Х. Войцеховская и др. // Медицинская техника. -1990. № 4. - С. 45-46.

39. Блок перфузионный БП-03 / Е.Х. Войцеховская и др. // Медицинская техника. 1992. - № 4. - С. 34-35.

40. Вихрев В. Ф., Шкроб М. С. Водоподготовка. М.: Энергия, 1973. -С. 260-295.

41. Выгодский М.Я. Справочник по элементарной математике. М.:1. Наука, 1968.-416 с.

42. Исследование процесса регенерации воды из мочи электрохимическим методом / В.Б. Гайдадымов и др. // Тезисы докладов 24-го Международного астронавтического конгресса.-Баку, 1973. С. 74-75.

43. A.c. № 1012918. Способ очистки диализирующего раствора в аппарате «искусственная почка» / В.Б. Гайдадымов, В.А. Громыко, B.JI. Эвентов, О.Н. Сэпп, К.А. Бабаян, A.A. Дмитриев, Ю.Б. Васильев, O.A. Хазова1. Б.И. 1983. - № 15.

44. Гринвальд В.М. О контроле состава диализирующего раствора в аппарате «искусственная почка» // Современные проблемы гемодиализа и ге-мосорбции в трансплантологии: Тезисы докладов Республиканской конференции. Ташкент, 1982. - С. 89-91.

45. Гринвальд В.М. О регенерации диализирующего раствора в диализных аппаратах // Новые возможности современного медицинского приборостроения: Тезисы докладов Республиканской научно-технической конференции. пос. Ворзель (Киевская обл.), 1991- С. 42.

46. Гринвальд В.М. Регулирование распределения раствора в диализных аппаратах для искусственного очищения крови // Медицинская техника. -1992.-№6.-С. 33.

47. Гринвальд В.М. Регулирование распределения раствора в диализных аппаратах для искусственного очищения крови // Медицинская физика-93: Тезисы докладов ВНТК / Под общей ред. В.А. Костылева. М., 1993. - С. 106-107.

48. Гринвальд В.М. Об исследовании эффективности компьютеризации гемодиализной аппаратуры // БИОМЕД11РИБОР-96: Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. М.,1996.-С. 118-120.

49. Гринвальд В.М. Функциональная роль аппаратуры для гемодиализа в биотехнической системе искусственного очищения // Медицинская техника. 1999. -№ 2. - С. 9-14.

50. Гринвальд В.М. Классификация аппаратов для гемодиализа // БИО-МЕДПРИБОР-2000: Труды Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. М., 2000. - Т.2. - С. 98-101.

51. Гринвальд В.М. Моделирование структуры аппаратов для гемодиализа // Медицинская техника. 2001. - № 4. - С. 20-27.

52. Гринвальд В.М. Теория и проектирование автоматизированной аппаратуры для гемодиализа: Дис. канд. техн. наук. М., 2004. - 298 с.

53. Гринвальд В.М. Контроль снижения концентраций токсических продуктов при гемодиализе // Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии ФРЭМЭ' 2006: Сборник докладов VII Международной научно-технической конференции. Суздаль, 2006. - С. 182-185.

54. Гринвальд В.М., Каминский Ю.Д. Измерение расхода ультрафильтрата методом лазерной доплеровской интерферометрии // Медицинская техника.- 1994.- №5.- С. 14-16.

55. Гринвальд В.М., Киселев Б.Л. Перфузионные системы для гемодиализа // Медицинская техника. 2004. - № 1. - С. 3-7; № 2. - С. 3-7.

56. Применение лазерных доплеровских расходомеров для контроля параметров ультрафильтрации в аппаратах «искусственная почка» / В.М. Гринвальд и др. // Медицинская физика. 1995. - № 2. - С. 123-124.

57. О контроле параметров ультрафильтрации в гемодиализных аппаратах / В.М. Гринвальд и др. // БИОМЕДПРИБОР-96: Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. М.,1996.-С. 101-102.

58. Управление роликовым насосом при экстракорпоральном очищении / В.М. Гринвальд и др. // БИОМЕДПРИБОР-96: Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. М., 1996.-С. 111-112.

59. Патент на изобретение № 2141346 А 61, М 1/14, R.U. Аппарат «искусственная почка» / В.М. Гринвальд, Б.Л. Киселев, Е.П. Максимов, Е.Х. Войцеховская, H.H. Фомичева, С.Г. Носков, С.И. Стрелков, А.Д. Туряев, И.И. Ражев // Б.И. 1999. - № 32.

60. Патент на промышленный образец № 46612, RU. Монитор параметров ультрафильтрации МПУФ-01 / В.М. Гринвальд, Б.Л. Киселев, Е.П. Максимов, В.Г. Наумов, В.В. Родин, С.В. Шишкин, H.A. Леконцев, И.Ю. Масалова // Промышленные образцы. 2000. - № 7.

61. Патент на изобретение № 2149027, А 61 М 1/14, RU. Аппарат «искусственная почка» / В.М. Гринвальд, Б.Л. Киселев, Е.П. Максимов, В.Г. Наумов, Г.М. Лещинский, В.В. Родин, И.М. Филиппов, О.В. Шуков, С.В. Каледин // Б.И. 2000. - № 14.

62. Система управления приводами насосов диализата аппарата «искусственная почка» / В.М. Гринвальд и др. // Тезисы докладов I Международной (XII Всероссийской) конференции по автоматизированному электроприводу.-СПб., 1995. -С. 98.

63. ГОСТ 27422-87 Аппараты для внепочечного очищения крови. Общие технические условия / В.М. Гринвальд и др.. М.: Госстандарт СССР, 1988.-46 с.

64. Аппаратура искусственного очищения крови / В.М. Гринвальд идр.; Под ред. В.А. Викторова. М.: ЗАО «ВНИИМП-ВИТА», 2002. - 230 с.

65. Система мониторинга параметров ультрафильтрации при экстракорпоральном очищении крови / В.М. Гринвальд и др. // Радиоэлектроника в медицинской диагностике: Сборник докладов 2-ой Международной конференции. М., 1997.- С. 159-161.

66. Электропривод роликового насоса для экстракорпоральной перфузии / В.М. Гринвальд и др. // Тезисы докладов I Международной (XII Всероссийской) конференции по автоматизированному электроприводу. СПб., 1995.-С. 99.

67. Гринвальд В.М., Лещинский Г.М., Яковлева A.A. Блок электрохимического окисления продуктов гемодиализа разработка и исследование

68. Медицинская техника. 2003. - № 2. - С. 3-7.

69. Гринвальд В.М., Максимов Е.П. Терморегулирование и тепловой баланс в искусственной почке // Современные проблемы гемодиализа и гемо-сорбции в трансплантологии: Тезисы Республиканской конференции. Ташкент, 1982.-С. 93-94.

70. О комплексном оснащении лечебных учреждений России гемодиа-лизной аппаратурой / В.М. Гринвальд и др. // БИОМЕДПРИБОР- 96: Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению.-М., 1996.-С. 9-11.

71. Гринвальд В.М., Максимов Е.П., Рябинин В.Е. Новые возможности гемодиализной аппаратуры // БИОМЕДПРИБОР-98: Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. М., 1998.-С. 183-184.

72. Гринвальд В.М., Максимов Е.П., Рябинин В.Е. Аппарат для гемодиализа с применением биологически активных диализирующих растворов // Медицинская техника. 1999. - № 1. - С. 21-22.

73. Патент на изобретение № 2428661, Cl, RU. Расходомер / В.М. Гринвальд, Ю.П. Маслобоев, М.Н. Рычагов, С.В. Селищев, С.А. Терещенко // Б.И. -2011.-№25.

74. Гринвальд В.М., Наумов В.Г. Требования к жесткости насосного сегмента инфузионной магистрали // Медицинская физика. 2001. -№11.-С. 80-81.

75. Гринвальд В.М., Таронишвили Э.Ю., Хайтлин А.И. О системной компьютеризации диализной аппаратуры // Медицинская техника. 1992. -№4.- С. 9-13.

76. Гринвальд В.М., Федотов H.A. Устройство контроля проводимости диализирующего раствора в аппарате «искусственная почка» // Новости медицинской техники: Научные труды ВНИИМП (М.). 1980. - Вып. 4. - С. 27-28.

77. Конструкция и первые результаты испытаний диализного аппарата АДР-01 с регенерацией диализирующего раствора / В.М. Гринвальд и др.

78. Медицинская техника. 1993. - № 3. - С. 28-31.

79. Гринвальд В.М., Яковлева A.A., Лещинский Г.М. Исследование принципов построения электрохимического регенератора диализирующего раствора для аппарата «искусственная почка» // Медицинская техника. -2002.-№4. с. 14-20.

80. Исследование адсорбции мочевины на платинированной платине методом потенциалодинамических импульсов и меченых атомов / В.А. Громыко и др. // Электрохимия. 1979. - Т. 15. - С. 1218-1222.

81. Электроокисление мочевины. 1. Совместная адсорбция ионов хлора и мочевины на гладком платиновом электроде / В.А. Громыко и др. // Электрохимия. 1973. - Т. 9. - С. 1685-1689.

82. Гуревич К.Я. Современные методы заместительной терапии острой почечной недостаточности // Лекции и программные доклады VII Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов / Под ред. Ю.С. Полушина. -СПб., 2000.-С. 24-29.

83. Дубяга В.П., Перепечкин Л.П., Каталевский Е.Е. Полимерные мембраны. М.: Химия. 1981. - 232 с.

84. Ермоленко В.М. Хронический гемодиализ. М.: Медицина, 1982. -С. 6-99.

85. Разработка и производство аппаратуры экстракорпорального очищения крови в ассоциации «РЕНАРТ» / Ю.К. Завалишин и др. // Медицинская техника. 1993. - № 2. - С. 37-41.

86. Заико В. М., Старобин И. М. Численное моделирование движения вязкой жидкости (крови) в трубке с активно деформирующейся стенкой

87. Механика композитных материалов. 1979. - № 3. - С. 515.

88. Зотов А.Т. Мочевина. М.: Государственное научно-техническое издательство химической литературы. 1963. - 174 с.

89. Искусственные органы / Под ред. В.И. Шумакова. М.: Медицина, 1990.-272 с.

90. Каграманов Г.Г. Диффузионные мембранные процессы. Часть 2. Диализ: Учебное пособие. -М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2007.

91. Кельцев Н.В. Основы адсорбционной техники. М.: Химия, 1984. -С. 15-215.

92. Киселев Б.Л. Перфузионные системы искусственной почки // Новости медицинской техники: Научные труды ВНИИМП (М.). 1980. - Вып. 4. -С. 23-25.

93. Киселев Б.Л. Одноигольная экстракорпоральная перфузия // БИО-МЕДПРИБОР-96: Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. М., 1996.-С. 110.

94. Киселев Б.Л. Управление экстракорпоральной перфузией при вне-почечном очищении крови // БИОМЕДПРИБОР-2000: Труды Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. М., 2000. - Т. 2. -С. 107-110.

95. Киселев Б.Л., Косов В.О., Рыжиков Е.Д. Бесконтактный моментный привод с цифровым управлением // Тезисы докладов Всесоюзного научно-технического семинара по электромеханотронике. Л., 1989. - С. 176-177.

96. Киселев Б.Л., Старовойтова Л.Н. Ультразвуковые сигнализаторы в аппарате «искусственная почка» // Современные проблемы гемодиализа и гемосорбции в трансплантологии: Тезисы докладов Республиканской конференции. Ташкент, 1982. - С. 91-92.

97. Киселев Б.Л., Хайтлин А.И. Контроль перфузии крови в искусственной почке // Современные проблемы гемодиализа и гемосорбции в трансплантологии: Тезисы докладов Республиканской конференции. Ташкент,1982.-С. 86-87.

98. A.c. № 1261671, А 61 М 1/00, СССР. Одноигольная перфузионная система / Б.Л. Киселев, А.И. Хайтлин // Б.И. 1985. - № 3.

99. Безредукторный привод перфузионного насоса / Б.Л. Киселев и др. // Тезисы докладов Всесоюзного научно-технического семинара по элек-тромеханотронике. Л., 1989.- С. 174-175.

100. A.c. № 736980, А 61 М 1/03, СССР. Система управления перфузи-онным диафрагменным насосом / Ю.Г. Козлов, A.A. Гринвальд, Б.Л. Киселев, Г.К. Лисицина, А.И. Хайтлин // Б.И. 1980. - № 20.

101. A.c. № 540642, А 61 М 1/03, СССР. Накопитель диализирующего раствора для аппарата «искусственная почка» / Ю.Г. Козлов, В.М. Гринвальд, Г.К. Лисицина, А.И. Хайтлин // Б.И. 1976. - № 48.

102. A.c. № 1001945, А 61 М 1/03, СССР. Устройство для гемофильт-рации / Ю.Г. Козлов, В.М. Гринвальд, Б.Л. Киселев, Г.К. Лисицина, А.И. Хайтлин // Б.И. 1983. - № 9.

103. A.c. № 1017341, А 61 М 1/03, СССР. Аппарат «искусственная почка» / Ю.Г. Козлов, В.М. Гринвальд, Г.К. Лисицина, А.И. Хайтлин // Б.И.1983.-№18.

104. A.c. № 1028337, А 61 М 1/03, СССР. Устройство для приготовления диализирующего раствора / Ю.Г. Козлов, В.М. Гринвальд, Г.К. Лисицина, Е.П. Максимов, А.И. Хайтлин // Б.И. 1983. - № 26.

105. A.c. № 810244, А 61 М 1/03, СССР. Устройство контроля утечкикрови в диализирующий раствор для аппарата «искусственная почка» / Ю.Г. Козлов, Б.Л. Киселев, Г.К. Лисицина, Л.Н. Старовойтова, А.И. Хайтлин //Б.И. 1981. —№7.

106. Кровопроводящие элементы однократного применения для сорб-ционно-диализной детоксикации / Ю.Г. Козлов и др. // Сорбционные методы детоксикации в клинике: Тезисы докладов 1-ой Белорусской конференции. Минск, 1983. - С. 9-10.

107. Козлов Ю.Г., Хайтлин А.И. Аппарат «искусственная почка» // Диагностическая и терапевтическая техника / Под ред. B.C. Маята. М.: Медицина, 1969.- С. 419^21.

108. Копырин М.А. Гидравлика и гидравлические машины. М.: Высшая школа, 1961. - С. 210-272.

109. Корн Г., Корн Т. Справочник по математике для научных работников и инженеров / Под общей ред. И.Г. Арамановича. М.: Наука, 1978. -С. 98-161.

110. Ландау Л.Д., Лившиц Е.М. Теоретическая физика. Гидродинамика. -М.: Наука, 1986. Т. 6. - С. 71-79, 319-322.

111. Левич В.Г. Физико-химическая гидродинамика. М.: Физматгиз, 1959.-700 с.

112. Левтов В.А.,Регирер С.А., Шадрина Н.Х. Реология крови. М.: Медицина, 1982. - С. 68.

113. Исследование свойств сорбционных материалов, используемых дляутилизации побочных продуктов электрохимической регенерации диализи-рующего раствора / Г.М. Лещинский и др. // Новые промышленные технологии. 2005. - № 1. - С.34 - 39.

114. Лисицина Г.К. Разработка и исследование устройств для приготовления и распределения диализирующего раствора: Автореф. дис. . канд. техн. наук. М., 1972. - 24 с.

115. Лисицина Г.К. Мембранные массообменные устройства // Новости медицинской техники: Научные труды ВНИИМП (М.). 1980. - Вып. 4. - С. 21-23.

116. ГОСТ 27874-88 Диализаторы для внепочечного очищения крови. Общие технические требования и методы испытаний / Г.К. Лисицина и др.. М.: Госстандарт СССР, 1989. - 14 с.

117. Лобачев П.В. Насосы и насосные станции. М.: Стройиздат, 1990. -С. 85-142.

118. Лойцянский Л.Г. Механика жидкости и газа. М.: Наука, 1973. - С. 69-96.

119. Лопаткин H.A., Лопухин Ю.М. Эфферентные методы в медицине. -М.: Медицина, 1989. С. 29-110.

120. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция. М.: Медицина, 1978.-С. 20-135.

121. Лыков A.B. Тепломассообмен: Справочник. М.: Энергия, 1978. -С. 13-34.

122. Максимов Е.П. Системы приготовления диализирующего раствора // Новости медицинской техники: Научные труды ВНИИМП (М.). 1980. -Вып. 4.-С. 13-15.

123. Коррекция состава диализирующего раствора при его электрохимической регенерации / Е.П. Максимов и др. // Медицинская техника. 2003. - № 2. - С. 8-10.

124. Малая медицинская энциклопедия. — М.: Медицинская энциклопедия, 1991.-Т.1.-С. 347.

125. Марченко В.В. Социально-гигиенические и организационные аспекты диализной помощи населению: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2006. - 23 с.

126. Сорбция активированными углями некоторых органических веществ в эксперименте /O.A. Машков и др. // Труды 2-го МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова. Хирургия (М.). 1974 - Т. 31, вып. 5. - С. 58-69.

127. Наумов В.Г., Гринвальд В.М., Киселев Б.Л. Влияние свойств насосного сегмента перфузионной магистрали на расход перфузата // БИОМЕД-ПРИБОР-2000: Труды Международной конференции по биомедицинскому приборостроению. М., 2000, - Т. 2. - С. 120-121.

128. Нефедкин С.И. Разработка электрохимических методов и устройств для очистки и мониторинга водных технологических сред, содержащих растворенные органические вещества: Автореф. дис. . д-ра техн. наук. М., 2004.-40 с.

129. Блок непрерывного контроля уровня мочевины в диализирующем растворе / С.И. Нефедкин и др. // Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине: Тезисы докладов Всероссийской конференции. М., 1999. - С. 74.

130. Электрохимическая регенерация диализирующего раствора в диализных аппаратах / С.И. Нефедкин и др. // Аппаратура искусственного жизнеобеспечения медицинского назначения: Материалы семинара МДНТП. -М., 1990.-С. 29-31.

131. Нефедов В.П., Хайтлин А.И. Гомеостаз и биоартоника. Красноярск: Институт биофизики Сиб. отд. АН СССР, 1990. - С. 55.

132. Нефрология: Руководство для врачей / Под ред. И.Е. Тареевой. -М.: Медицина, 2000. 2-е изд., перераб. и доп. - С. 596-657.

133. Новосельцев В.Н. Организм в мире техники. Кибернетический аспект. М.: Наука, 1989. - 240 с.

134. Ньюмен Дж. Электрохимические системы. М.: Мир, 1977. - 464 с.

135. Панченков Г.М., Лебедев В.П. Химическая кинетика и катализ. -М.: Химия, 1974. 592 с.

136. Петросян Э.А., Сухонин A.A. Повышение эффективности углеродных сорбентов путем окислительной модификации их натрия гипохлоритом // Эфферентная терапия. -1999. Т. 5, № 2. - С. 41-44.

137. Полимеры медицинского назначения / Под ред. Сэноо Манабу. -М.: Медицина, 1981. 247 с.

138. Поляков В.В., Скворцов Л.С. Насосы и вентиляторы. М.: Строй-издат, 1990. - С. 226-286.

139. Портной O.A. Возможности использования углеродного волокнистого гемосорбента для целей экстракорпоральной гемокоррекции при микробных интоксикациях // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6. - № 4. - С. 4145.

140. Проблемы нефрологических больных доведены до Совета Федерации // Московский Комсомолец, 25.12.2009. № 25243.

141. Путинцев М.Д. Феноменальные достижения гемодиализа в Японии и мембрана полиметилметакрилат (РММА) // http://www.toray-medical.ru/ /filtrvzer/pmmal .pdf.

142. Регирер С.А. О приближённой теории течения вязкой несжимаемой жидкости в трубах с пористыми стенками // Известия высших учебных заведений. Математика. 1962. - № 5 (30). - С. 65-74.

143. Ротинян А.Л., Тихонов К.И., Шошина И.А. Теоретическая электрохимия. -Л.: Химия, 1981. С. 88-283 с.

144. Рыбакова О.Б., Денисов А.Ю., Шило В.Ю. Гемодиафильтрация в лечении терминальной стадии почечной недостаточности // Нефрология и диализ. 2001. - Т. 3. - №4.

145. Динамика сорбции активированными углями некоторых органических метаболитов из крови / A.B. Рябов и др. // Труды 2-го МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова. Хирургия (М.). 1974 - Т. 31, вып. 5. - С. 76-85.

146. A.c. № 1817331 А 61 М 1/03, СССР. Инфузионный насос / Л.М. Саликов, Е.Д. Рыжиков, В.А. Осинцев, В.О. Косов, А.И. Хайтлин, Б.Л. Киселев, В .А. Агаджанов // Б.И. 1991. - №34.

147. Сорбенты и их клиническое применение / Под ред. Кармело Джи-ордано. Киев: Вища школа, 1989. - 360 с.

148. Справочник по электрохимии / Под ред. A.M. Сухотина. Л.: Химия, 1981.-С. 20-119.

149. Старовойтова Л.Н. Методы распределения диализирующего раствора // Новости медицинской техники: Научные труды ВНИИМП (М.). -1980.- Вып. 4.- С. 15-17.

150. Старовойтова Л.Н. Методы контроля ультрафильтрации // Новости медицинской техники: Научные труды ВНИИМП (М.). 1980. - Вып. 4. - С. 18-20.

151. Степкин A.B., Хайтлин А.И., Чернышев А.К. Об аппаратурном обеспечении экстракорпорального транспортирования физиологических жидкостей//Медицинская техника. 1992.- №1.- С. 8-13.

152. Стецюк Е.А. Основы гемодиализа / Под ред. Е.Б. Мазо. М.: Гэо-тар-мед, 2001. - 320 с.

153. Стецюк Е.А. Современный гемодиализ / Под ред. Е.Б. Мазо. М.: Медицинское информационное агенство, 1998. - 208 с.

154. Теплов A.B. Основы гидравлики. Л.: Энергия, 1971. - С. 47-90.

155. A.c. № 1483982 С25 В 11/00, СССР. Способ изготовления титан-платинового электрода / Н.И. Тимофеев, Я.М. Колотыркин, В.А. Дмитриев,

156. А.А. Яковлева, Т.В. Уфимцева // Б.И. 1987. - №10.

157. Томилина Н.А. Хроническая почечная недостаточность // Медицинская газета, 08.07.2005. -№ 52.

158. Хайтлин А.И. Исследование эффективности систем управления аппаратурой для гемодиализа: Автореф. дис. . канд. техн. наук. М., 1971. -22 с.

159. Хайтлин А.И. Об оптимальном быстродействии системы гемодиализа // Медицинская техника. 1972. - № 4. - С. 15-18.

160. Хайтлин А.И. Техническое оснащение методов внепочечного очищения крови // Новости медицинской техники: Научные труды ВНИИМП (М.). -1980. Вып. 4. - С. 7-10.

161. Хайтлин А.И. О закономерностях детоксикационной аппаратуры // Научные труды ВНИИИМТ (М.). 1989. - Вып. II. - С. 22- 27.

162. Хайтлин А.И. Закономерности технического оснащения искусственного жизнеобеспечения // Медицинская техника. 1990. - № 4 - С. 5-8.

163. Хайтлин А.И. Общие закономерности технического оснащения искусственного жизнеобеспечения //Аппаратура искусственного жизнеобеспечения медицинского назначения: Материалы семинара МДНТП. М., 1990. -С. 6-13.

164. Хайтлин А.И. Искусственное жизнеобеспечение: обобщенная модель и классификация аппаратуры // Гомеостаз на различных уровнях организации систем / Под ред. В.Н. Новосельцева. Новосибирск: Наука, Сиб. отд., 1991.- С. 188-196.

165. Хайтлин А.И. Аппаратура искусственного очищения физиологических жидкостей: современное состояние и тенденции развития // Медицинская техника. 1992. - № 2. - С. 24-30.

166. Хайтлин А.И. Обобщенная модель биотехнической системы // Медицинская техника. 1993. - № 5. - С. 23-26.

167. Хайтлин А.И. Системное построение автоматизированной аппаратуры искусственного очищения крови: Дис. в виде науч. докл. . д-ра техн. наук. М., 1993.-44 с.

168. Современные тенденции развития технических средств для очищения крови / А.И. Хайтлин и др. // Современные тенденции развития медицинского приборостроения: Тезисы докладов Всесоюзной конференции М., 1986.-С. 12-14.

169. Хайтлин А.И., Прохоренко А.Н., Киселев Б.Л. Разработка нового перфузионного блока БП-02 // Управление качеством продукции медицинского приборостроения: Научные труды ВНИИМП. М., 1989. - С. 76-82.

170. Хайтлин А.И., Шипулин A.M., Френк A.A. Современное состояние технического оснащения внепочечного очищения крови: Обзорная информация // ЦБНТИмедпром (М.). 1983. - Вып. 10.-64 с.

171. Сорбция активированными углями некоторых органических веществ из водных растворов / Н.В. Хапилов и др. // Труды 2-го МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова. Хирургия (М.). 1974. - Т. 31, вып. 5. - С. 69-75.

172. Эвентов В.Д., Андрианова М.Ю., Нефедкин С.И. Аппарат для определения содержания мочевины в диализирующем растворе // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 6. - С. 50.

173. Эвентов В.JI. Методы и средства регенерации диализирующего раствора в аппаратах «искусственная почка»: Автореф. дис. . канд. техн. наук. М., 1989.-27 с.

174. Эвентов В.Л., Андрианова М.Ю., Гринвальд В.М. Мониторинг содержания мочевины в диализирующем растворе // БИОМЕДПРИБОР-98: Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению -М., 1998.-С. 188-189.

175. Блок электрохимической регенерации диализирующего раствора

176. В.Л. Эвентов // Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине: Труды 3-ей Всероссийской конференции. М., 1999.-С. 119.

177. Эвентов В.Л., Андрианова М.Ю., Кукаева Е.А. Регенерационные гемодиализные системы//Медицинская техника. 2001. - №2.-С. 44—49.

178. Гемодиализ в нестационарных условиях / В.Л. Эвентов и др. // Здравоохранение и медицинская техника. 2005. - № 4. - С. 26-27.

179. Эфферентная терапия / Под ред. А.Л. Костюченко. СПб.: ИКФ Фолиант, 2000. - С. 25-99.

180. Academy of Achievement. Willem Kolff Interview. Pioneer of Artificial Organs. November 15, 1991. Salt Lake City, Utah. / http://www. achievement, org /autodoc/printmember/kolOint-1.

181. Coated adsorbents for direct blood perfusion: НЕМА activated carbon / J.D. Andrade et all. // Trans. Amer. Soc. Artif. and Organs. 1971. - V. 171. P. 222-228.

182. Hemodialysis with using biological regeneration of dialysis fluid / N.A. Bazaev et all. // Proceedings of the 4 Russian-Bavarian Conference on BioMedical Engineering. Moscow, 2008. - P. 221-225.

183. Bazaev N.A., Grinvald V.M., Selishchev S.V. Modeling of mass transthfer in hemodialyzer // Proceedings of the 5 Russian-Bavarian Conference on BioMedical Engineering. Munich, 2009. - P. 87-89.

184. Bazaev N.A., Grinvald V.M. Mathematical Model of Biotechnical He-modialysis System // Proceedings of the 6 Russian-Bavarian Conference on BioMedical Engineering. Moscow, 2010. - P. 51-54.

185. Bellomo R., Ronco C. An introduction to continuous renal replacement therapy (CRRT) //Atlas of Hemofiltration / W.B. Saunders ed. 2001. - V. 1. - P. 1-9.

186. Biofiltration, a new method of short hemodiafiltration: preliminary report / R. Bigassi et all. // Int. J. Artif. Organs. 1986. - V.9, Suppl. 3. - P. 111114.

187. Relationship of dose of hemodialysis and cause-specific mortality

188. W.E. Bloembergen et all. // Kidney International. 1996. - V. 50. - P. 557565.

189. Blaney T.L., Lindan O., Sparks R.E. Adsorption: a step toward a wearable artificial kidney // Trans. Amer. Soc. Artif. and Organs. 1966. -V.12. - P. 7.

190. Bolzan A.E., Iwasita T. Determination of the volatile products during urea oxidation on platinum by on line mass spectroscopy // Electrochimica Acta. -1988.-V. 33, Is. l.-P. 109-112.

191. Botella J., Ghezzi P.M., Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis // Kidney International. 2000. - Bd.58. - S.60-S.65.

192. Bultitude F.W., Gower R.P. Sorption based hemodialysis system. // Renal dialysis / ed. by D. Whelpton. - Philadelphia, 1974. - P. 74-85.

193. Estimation of parameters in a two-pool urea kinetic model for hemodialysis / M. Burgelman et all. // Med. Eng. Phys. -1997. -V. 19, № 1. P. 69-76.

194. Canaud B. Online Hemodiafiltration: Technical Options and Best Clinical Practices Hemodiafiltration // Contrib Nephrol (Basel). 2007. - V. 158. - P. 110-122.

195. Quality of Water, Dialysate and Infusate. Hemodiafiltration /G. Cappelli et all. // Contrib Nephrol (Basel). 2007. - V. 158. - P. 80-86.

196. Chang T.M.S. Artificial cells in medicine and biotechnology //Applied Biochemistry and Biotechnology. 1984. - V. 10, № 1-3. - P. 5-24.

197. Chang T.M.S., Malouf C., Ressurreccion E. Artificial cells containing multienzyme systems for the sequential conversion of urea into ammonia, glutamate, then alanine // Int. J. Artif. Organs. 1979. - V. 3, Suppl. - P. 284-287.

198. Chang T.M.S. New approaches using immobilized enzymes for the removal of urea and ammonia // Enzyme Engineering and Biotechnology. 1980. -V.5-P. 225-229.

199. Chang T.M.S., Loa S.K. Urea removal by urease and ammonia absorbents in the intestine // The Physiologist. 1970. - V. - 13, № 3. - P. 70.

200. Clark W.R., Ronco C. CRRT efficiency and efficacy in relation to solute size // Kidney International. 1999. - Bd. 56. - S. 3-7.

201. Clark W.R., Gao D., Ronco C. Membranes for Dialysis: Composition, Structure and Function. Hemodialysis Technology // Contrib Nephrol (Basel). -2002.-V. 137.-P. 70-77.

202. Conrad S.A. Comparison of artificial kidney modes using a finite element model of fluid and solute transport // Proceedings of the COSMOL conference. Boston, 2007. - P. 255-259.

203. Conrad S.A., Bidani A. Finite Element Mathematical Model of Fluid and Solute Transport in Hemofiltration Membranes // Proceedings of the 25-th Annual International Conference of the IEEE EMBS. Cancun (Mexico), 2003. - V. 3-P. 423-426.

204. Correa A., Rutzen B., Santiago A. Biofluid dynamics of the human kidney system and artificial kidney // Proceedings of 3 rd Congress at University of Puerto Rico. Mayaguez, 2004. - P. D1-D31.

205. Blood hyperviscosity syndromes / G. Crepaldi et all. // Ric. Clin. Lab. 1983. -V. 13, Suppl. 3. - P. 89-104.

206. DeMyttenaere M. H., Maker J. F., Schreiner G. E. Hemoperfiision through a charcoal column for glu-tethemide poisoning // Trans. Amer. Soc. Artif. Intern. Organs. 1967. - V. 13. -P. 190-198.

207. Double porous media model for mass transfer of hemodialyzers / W. Ding et all. // International Journal of Heat and Mass Transfer. 2004. - V. 47. -P. 4849-4855.

208. A novel theoretical model for mass transfer of hollow fiber hemodialyzers / W. Ding et all. // Chinese Science Bulletin. 2003. - V. 48, № 21. -P. 2386-2390.

209. Eloot S. Experimental and numerical modeling of dialysis: PhD dissertation. Gent: Ghent University, 2004 - 299 p.

210. Computational Flow Modeling in hollow-fiber dialyzers / S. Eloot et all. // Int. J. Artif. Organs. 2002. - V. 26, № 7. - P. 590-599.

211. Fels M. Recycle of dialysate from the artificial kidney by electrochemical degradatian of waste metabolites: Small-scale laboratory investigations // Medical and Biological Engineering and Computing. 1978. -V. 16. - P. 25-30.

212. Fels M. Recycle of dialysate from the artificial kidney by electrochemical degradation of waste metabolites: Continuous reactor investigations

213. Medical and Biological Engineering and Computing. 1982. -V. 20, № 3. - P. 257-263.

214. Galletti P. M., Colton C. K., Lysaght M. J. Artificial Kidney. The Biomedical Engineering Handbook: Second Edition / Ed. Joseph D. Bronzino. Hartford (Connecticut), 2000. - V. 2. - P. 1898-1922.

215. An orally administered microcapsule system for treating chronic renal failure patients / D.L. Gardner et all. // Applied Biochemistry and Biotechnology. -1984.-V.10.-P. 27-40.

216. Goodridge F., Scott K. Electrochemical Process Engineering. N.Y.: Plenum Press, 1995. - 312 p.

217. Sorbent regeneration of dialysate / A. Gordon et all. // Kidney International. 1976. - V. 10. - P. 277- 283.

218. Gotch F.A., Sargent J.A. A mechanistic analysis of the National Cooperative Dialysis Study (NCDS) // Kidney International. 1985. - V.28. - P. 526-534.

219. Computer simulation of urea and electrolytes kinetics during hemodialysis / F. Grandi et all. // Computer Simulations in Biomedicine III. Transaction: Biomedicine and Health. New Orleans, 1995. - V. 2. - P. 596-604.

220. Greenwood R.N., Cattell W.R. Single Needle Dialysis // Journal of Medical Engineering and Technology. 1982. - V. 6, № 3. - P. 93-98.

221. Grinvald V.M. Coverning of artificial organs in Biotechnical Sistems of artificial purification // Medical and Biologikal Engineering and Computing. -1997.-V. 35, Suppl. l.-P. 593.

222. Haemodiafiltration An Update / M.P.C. Grooteman et all. // European Nephrology. - 2010. - V. 4. - P. 68-74.

223. Hoenich N.A. Low Flux Dialysis? Still a Role // Contrib Nephrol (Basel).-2002.-V. 137.-P. 189-192.

224. Hoenich N.A. Membranes and Filters for Haemodiafiltration // Contrib Nephrol (Basel). 2007. - V. 158. - P. 57-67.

225. Jaffrin M.Y. Convective mass transfer in hemodialysis // Int. J. Artif. Organs.- 1995.-№ 19.-P. 1162-1171.

226. Clinical experience with the Redy dialysis system / H. Jans et all. // Scand. J. Urol. Nephrol. 1976. - V. 30, Suppl. - P. 32-38.

227. The development of a new hibrid hepatic support system using frozen liver pieces / A. Kawamura et all. // Int. J. Artif. Organs. -1987. V. 11. - P. 311.

228. Kawanishi H., Yamashita A. C. Hemodiafiltration A New Era // Con-trib Nephrol (Basel). - 2010. - V. 168. - 218 p.

229. Electrochemical removal of urea from physiological buffer as the basis for a regenerative dialysis system / R.W. Keller et all. // Journal of Electroana-lytical Chemistry and Interfacial Electrochemistry. 1980. - V. 116 - P. 469-485.

230. Keynes W.M. Hemodialysis in the treatment of liver failure // Lancet. -1968.-V. 2.-P. 1236-1238.

231. Kolff W.J. Longitudinal perspectives on sorbents in uremia // Kidney International. 1976. - V. 10, № 7, Suppl. - P. 211-214.

232. Krajewska B. Ureases. II. Properties and their customizing by enzyme immobilizations: A review // Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic. 2009. -V. 59, Is. 1-3.-P. 22-40.

233. Ledebo I., Blankestijn P.J. Haemodiafiltration-optimal efficiency and safety // NDT Plus. 2010. - V. 1, № 3. - P. 8-16.

234. Lee DBN., Roberts M. A peritoneal-based automated wearable artificial kidney // Clin. Exp. Nephrol. 2008. - V. 12. - P. 171-180.

235. Lehmann H.D., Marten R., Gullberg C.A. How To Catch Urea? Considerations on Urea Removal from Hemofiltrate // Int. J. Artif. Organs. 1981. -V. 5, Is. 3.-P. 278-285.

236. Current status of the clinical application of the Redy dialysate deliverysystem / A.J. Lewin et all. // Proc. Clin. Dial. Transplant. Forum. Sydney, 1972. -V. 2.- P. 52-56.

237. High-Flux Hemodialysis and Hemodiafiltration. Hemodialysis Technology / F. Locatelli et all. // Contrib Nephrol (Basel). 2002. - V. 137. - P. 193200.

238. The urea clearance x dialysis time. product (Kt) as an outcome-based measure of haemodialysis dose / E.G. Lowrie [et all.] // Kidney International. -1999.-V. 56.-P. 729-737.

239. Lysaght M.J. Maintenance Dialysis Population Dynamics: Current Trends and Long-Term Implications // J. American Society of Nephrology. 2002. -V. 13-P. 37-40.

240. Maher J.F. Replacement of renal function by dialysis. Dordrecht: Springer, 1989.-1188 p.

241. Analysis of recirculation in single-needle haemodialysis / J.H. Meijer et all. // Medical and Biological Engineering and Computing. 1979. - V. 17, № 5. -P. 578-582.

242. Texicological probleme with the Redy system / B.B. Moller et all. // Scand. J. Urol. Nephrol. 1976. - V. 30, Suppl. - P. 23-27.

243. Muirheard E.E., Reid A.F. Resin artificial Kidney // J. Lab. Clin. Med. 1948. - V. 33, № 7. - P. 841-844.

244. Nakagava S. Multifactorial evaluation of hemofiltration therapy in comparison with conventional hemodialysis // Int. J. Artif. Organs. 1980. -V. 4, № 2. -P. 94-102.

245. Nielsen B. The REDY system. Experiments and experiences. Introduction // Scand. J. Urol. Nephrol. -1976. V. 30, Suppl. - P. 5-7.

246. Nissenson A.R., Fine R.N. Clinical Dialysis. N.Y.: McGraw-Hill Professional, 2005. -1024 p.

247. Nissenson A.R., Rastogi A. Technological Advances in Renal Replacement Therapy: Five Years and Beyond // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. - V. 4.-P. 132-136.

248. Passlick-Deetjen J., Pohlmeier R. On-Line hemodiafiltration: Gold Standard or top therapy? Hemodialysis Technology I I Contrib Nephrol (Basel). -2002.-V. 137.-P. 201-211.

249. Patzer J.F.II, Yao S.J., Wolfson S.K. Jr. Platinized-titanium electrodes for urea oxidation Part I. Demonstration of efficacy // Journal of Molecular Catalysis. 1991. -V. 7, Is. 2. -P. 217-230.

250. Pedersen F., Christiansen E. On acid-base problems in Redy dialysis // Scand. J. Urol. Nephrol. -1976. V. 30, Suppl. - P. 28-31.

251. Pedro S., Han S., Livingston A.G. Solvent transport in organic solvent nanofiltration membranes // Jornal of Membrane Science. 2005. - V. 262. - P. 49-59.

252. Petrella E., Orlantini C.C., Bigi L. Regeneration of dialysis fluid // Proc. EDTA.-1974.-V. 11.-P. 173-180.

253. Petrella E., Orlantini C.C., Bigi L. Regeneration of dialysis fluid // Second Annual Meeting European Soc. for Artif. Kidn. Berlin, 1975. - P. 156-165.

254. Petrella E., Orlantini C.C., Bigi L. Regeneration of dialysis fluid // Symposium on the questione of hemodialysie and artif. blood circul. Moscow, 1977. -P. 112-118.

255. Pickett D.J. Electrohemical Reactor Design. Amsterdam: Elsevier Pub. Co., 1979.-536 p.

256. An in vitro study of recirculation in single needle dialysis with the double head pump / M. Piron et all. // Pitman Medical. London, 1978. - P. 227234.

257. Pizzarelli F. Paired hemodiafiltration // Contrib. Nephrol. Basel: Karger. - 2007. —V. 158.-P. 131-138.

258. Urea Kinetic Modelling: New hemodialysis prescription procedure / M. Prado et all. // Proceedings of the 22nd Annual International Conference of the IEEE. Chicago, 2000. - V. 2. - P. 1092-1095.

259. Kinetic indices and dialysis outcomes / M. Prado et all. // Proceedings of the 25th Annual International Conference of the IEEE. Cancun (Mexico),2003. V. 3. - P. 2746-2749.

260. Double target comparison of blood-side methods for measuring the hemodialysis dose / M. Prado et all. // Kidney International. 2005. - V. 68. - P. 2863-2876.

261. Prentice G. Eiectrochemical Engineering Principles. New Jersey: Prentice-Hall, 1990.- 320 p.

262. Qadri G.J., Najar M.S., Bhat M.A. Dialysis: Design and Construction of Dialysis Units // JK-Practitioner. 2006. - V. 13, № 2. - P. 110-113.

263. Rationale for Guideline Kt/V urea Targets for Hemodialysis. Hemodialysis Adequacy (Kt/V) Targets. Contribution from the KDOQI 2006 Hemodialysis Update workgroup // Am. J. Kidney Dis. 2006. - V. 48, Suppl. 1. - P. 1-322.

264. Roberts M., Lee D.B.N. Wearable Artificial Kidneys: A Historical Perspective // IFMBE Proceedings. 2009. - V. 25, № 3. - P. 506-508.

265. Ronco C., Rosner M.H. Hemodialysis: New Methods and Future Technology // Contrib Nephrol (Basel). 2011. - V. 171. - 284 p.

266. Ronco C., Greca G.La. Hemodialysis technology. Part 1. Basel: Karger Publishers, 2002. - 449 p.

267. Ronco C., Ballestri M., Brendolan A. New Developments in Hemodia-lyzers // Blood Purification. 2000. - V. 18. - P. 267-275.

268. Rousar I., Micka K., Kimla A. Electrochemical engineering. Amsterdam: Elsevier Pub. Co., 1986. - Part I. - 353 p.

269. Extracorporeal Liver Support System / V. Ryabinin et all. // Int. J. Ar-tif. Organs. 2000. -V. 23, №.8. - P. 566.

270. Scott K. Electrochemical reaction engineering. London: Academic Press, 1991.-525 p.

271. See-Toh Y.H., Ferreira F.C., Livingston A.G. The Influence of membrane formation parameters on the functional performance of organic solvent nano-filtration membranes // Jornal of Membrane Science. 2007. - V. 299, № 1-2. -P. 236-250.

272. Shinzato T., Maeda K. Push/Pull hemodiafiltration. Hemodiafiltration

273. Contrib. Nephrol (Basel). 2007. - V. 158. - P. 169-176.

274. Simka W., Piotrowski J., Nawrat G. Influence of anode material on electrochemical decomposition of urea // Electrochimica Acta. 2007. - V. 52, Is. 18. -P. 5696-5703.

275. Kinetic modeling of gemodialysis, hemofiltration, and hemodiafiltration / K. Sprenger et all. // Kidney International. -1983. V. 24. - P. 143-151.

276. Sternby J.P., Nilsson A., Garret L.J. Diffusive-Convective Mass Transfer Rates for solutes present on both sides of a dialyzer membrane // American Society for Artificial Internal Organs. 2005. - V. 51. - P. 246-251.

277. Tuwiner S. B. Research, design and development of an improved water reclamation System for manned space vehicles // RAI Research Corp. Report 364 for NASA Contract NASA-4373. 1966. - 55 p.

278. Twiss E.E., Paulssen M.P. Dialysis-system incorporating the use of activated charcoal // Proc. EDTA. -1966. V. 3. - P. 262-264.

279. Haemodiafiltration: promise for the future? / N.C. Van der Weerd et all. // Nephrol Dial Transplant, т- 2008. V. 23. - P. 438^43.

280. Wen S.F. Hemodialysis of the future: prolonged and/or frequent dialysis //Acta Nephrologica. 2002 . - V. 16, № 1. - P. 1-11.

281. Wijmans J.G., Baker R.W. The solution-diffusion model: a review // Jornal of Membrane Science. 1995. - V. 107. - P. 1-21.

282. Wilmink J.M., van't Walderveen J., Honingh P. Urea adsorption and sodium release in the Redy sorbent system // Symposium on Experience with the Redy System: Abstracts. Amsterdam, 1974. - P. 23-25.

283. Wizemann V. Low- (Classical) and High-Efficiency Haemodiafiltration. Hemodiafiltration // Contrib Nephrol (Basel). 2007. - V. 158. - P. 103-109.

284. De-ureation by electrochemical oxidation / S.J. Yao et all. // Bioelec-trochemistry and Bioenergetics. 1974. -V. 1, Is. 1-2. - P. 180-186.

285. КОМПЛЕКС АППАРАТУРЫ ДЛЯ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ГЕМОДИАЛИЗА С АВТОМАТИЧЕСКИМ ПРИГОТОВЛЕНИЕМ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕМ ДИАЛИЗИРУЮЩЕГО РАСТВОРА1. ДИАЦЕНТР»1. СССР

286. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

287. Всесоюзный Научно-исследовательский институт хирургической аппаратуры и инструментов

288. УТВЕРЖДАЮ. Директор'института1. Р.УТЯМЫШЕВ1. ОТЧЕТ ПО ТЕМЕ №15 ?о

289. СОЗДАНИЕ АППАРАТА ДЛЯ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ГЕМОДИАЛИЗА С АВТОМАТИЧЕСКИМ ПРИГОТОВЛЕНИЕМ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕМ ДИАЛИЗИРУЮЩЕГС) РАСТВОРА

290. СОГЛАСОВАНО. Зам. директора института196 г.1. Руководитель отдела

291. Заведующий, лабораторией . . J^' ^'^«^^ОВ

292. Научные руковмА^ели.хемы По технической части . . . ^КОЗЛОВ По медицинской, части.'.

293. Ответственные ^полнител и По технической части ■ Ю. Г. КОЗЛОВ1. По медицинской части1. Исполнители:

294. A.И. ХАЙТЛИН . .Щу^тллтшм Jjß^cJi Л. А. АФАНАСЬЕВА . Т.А.АЛЕКСЕЕВА

295. B. 3. ГАК . Т. Ц.ЩП.ОЩНШЮВА I.H,СТАРОВОЙТОВА. . (^ггЦ<Н.5ВДЧЕВ J.M. ГРИНВАЛЬД (А^О^ H.A. ШУШУНОВА1. Москва — 19?ß1. Тип. НРКЧ Зак. 5669-10001. УТВЕРЖДАЮ11

296. Главный инженер Главного Управления медицинской техники Министерства медицинской промышленности СССР ' ч ■ \у1. Л' 1970 года1. УТВЕРЖДАЮ"

297. Начальник Управления по внедро нию новых лекарственных. средсЕ и медицинской техники Министер ства здравоохранения СССР•/С„ «-¿'С,. ')/Э.БАБАЯН/ . 1970 года

298. КОМПЛЕКС АППАРАТУРЫ ДЛЯ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ГЕМОДИАЛИЗА С АВТОМАТИЧЕСКИМ ПРИГОТОВЛЕНИЕМ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕМ ДИАЛИЗИРУЮЩЕГО РАСТВОРА', "ДИАЦЕНТР"1. V <1

299. МЕДИКО-ТЕХНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ1. СОГЛАСОВАНО"0. директора ВНИИХАИ / МЗ СССР1. К-'1. Р.УТЯМЫШЕВ/ ,1. К к'- "СОГЛАСОВАНО"

300. Заместитель начальника Главногс Управления лече0но-профилакти~ ческой помощи Министерства здравоохранения СССРу Ас^- урБАНОВИЧ/ "^"л.^.со 1970 годеб —• Наименование медицинского учреждения • •• соисполнителя работы. . ,

301. Научно-исследовательский институт клинической и эксперимен-:. тальной .хирургии'Минздрава СССР . .- 18. Завод, на котором намечается выпуск изделия •; Ленинградское производственное объединение "Красногвардеец"

302. Зам. Директора'Научно-исследова-. тельского института- клинической ■ •и экспериментальной хирургии Министерства здравоохранения СССР профессор•х / Iв анпя н/•—и 4 п • ТО70 р• V» • • # о,«/ < и «I.ода

303. Заведующий отделением трансплантации и искусственных органов НИИ КиВХ. профессор-.У/А/ ¿В.И.ШУМАКОВ/