автореферат диссертации по приборостроению, метрологии и информационно-измерительным приборам и системам, 05.11.17, диссертация на тему:Исследование и разработка системы регенерации диализирующего раствора для гемодиализного аппарата

На правах рукописи

004610076

Шадиев Батнр Шадиевич

ИССЛЕДОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА СИСТЕМЫ РЕГЕНЕРАЦИИ ДИАЛИЗИРУЮЩЕГО РАСТВОРА ДЛЯ ГЕМОДИАЛИЗНОГО АППАРАТА

Специальность - 05.11.17 "Приборы, системы и изделия медицинского назначения"

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

- 7 2010

Саров - 2010

004610076

Работа выполнена в Федеральном государственном унитарном предприятии "Российский Федеральный Ядерный Центр - Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной физики" (ФГУП "РФЯЦ-ВНИИЭФ") государственной корпорации по атомной энергии "Росатом"

Научный руководитель: доктор технических наук,

профессор

Завалишин Юрий Кузьмич

Официальные оппоненты: Доктор физико-математических наук,

профессор,

Угодчиков Григорий Андреевич Доктор технических наук, профессор

Бахир Витольд Михайлович

Ведущая организация - Московский государственный технический университет (МГТУ) им. Н.Э. Баумана

Защита состоится "2£> " ОК^^ТхХбрЛ-2010 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.001.01 при Федеральном государственном учреждении "Всероссийский научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники" Росздравнадзора по адресу: 129301 г. Москва, ул. Касаткина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНИИИМТ

Автореферат разослан Се^пЯ-З^рЛ, 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат технических наук

Э.Б. Козловский

I. Общая характеристика работы

Введение

Одним из универсальных и эффективных методов эфферентной медицины является гемодиализ. Сегодня в мире гемодиализ является в буквальном смысле "источником жизни" для многих сотен тысяч больных с хронической почечной недостаточностью в терминальной стадии.

Согласно ежегодным отчетам Российского регистра, гемодиализ (ГД) является в нашей стране основным видом заместительной почечной терапии (ЗПТ). Его доля в общей структуре ЗПТ в 2005г. составляла 72 %. Прирост обеспеченности населения ГД ежегодно растет в среднем на 10.5 %., но, несмотря на это наша страна существенно уступает многим странам, в том числе Центральной и Восточной Европы.

Серьезной проблемой остается низкая доступность диализа для жителей села и маленьких городов. По причине дефицита гемодиализных мест от 20 до 50 % больных в разных регионах России получают ГД только 2 раза в неделю. В 2005 году в шести регионах России, где проживает 1,3 млн. человек, вообще отсутствовали отделений ГД. Главными причинами низкой обеспеченности и доступности являются потребность отделений гемодиализа в современном оборудовании, практически неконтролируемый рост годовой стоимости гемодиализа.

Что касается годовой стоимости гемодиализа, то она в 2005 году выросла практически в 2 раза по сравнению с 2000 годом.

При традиционном гемодиализе, на одну процедуру в среднем расходуется 150-200 л диализата. Для приготовления диализата используется весьма сложная и дорогостоящая система водоподготовки.

Отсюда следует, что проблемы, связанные с совершенствованием технического оснащения ГД и поиском альтернативных методов лечения, остаются по-прежнему актуальными. Одним из этих методов является гемодиализ с регенерацией диализата.

В области разработки аппаратуры и систем регенерации диализата, безусловно, следует отметить богатый опыт зарубежных специалистов С. Giordano,

3

A. Gordon, К. Maeda и др. в 80-90-х годах. Ими были разработаны и апробированы в клинической практике первые в мире системы регенерации диализирующе-го раствора (REDY, ТМ-101).

В России в изучение процессов регенерации диализирующего раствора и создание экспериментальных образцов отечественных аппаратов "искусственная почка" с регенерацией диализата весомый вклад внесли ученые, такие как А.И. Хайтлин, B.JI. Эвентов, С.И. Нефедкин, В.М. Гринвальд, В.А. Громыко, A.A. Яковлева и др.

Работы по исследованию принципов построения гемодиализной аппаратуры с регенерацией диализата проводились в ЗАО "ВНИИМП-ВИТА", ЭМЗ "Авангард", ВНИИЭФ, УЭХК, РХЦ РАМН, МЭИ и НИФХИ им. Л.Я.Карпова. Конкретные принципы регенерации диализата были опробованы на разработанных аппаратах ПЭИП-1, БРД-02, АДР-01, "Диарег".

Однако, из-за ряда нерешенных проблем регенерации диализата, эти аппараты в настоящее время не нашли реального применения в клинической практике.

Актуальность исследования обусловлена следующими факторами: поиск, новых возможностей оказания помощи больным с острой и хронической почечной недостаточностью, упрощение аппаратуры, уменьшение объема диализата, снижение стоимости процедуры и повышение автономности аппаратуры.

Цель работы и основные задачи исследования

Целью настоящей диссертационной работы является исследование принципов создания и разработка системы регенерации для ГД аппаратов.

Для достижения поставленной цели решались следующие научно-технические задачи:

1. Разработка принципов построения и технической реализации системы регенерации отработанного диализата для ГД аппаратов.

2. Исследование оптимальных режимов разложения уремических метаболитов электрохимическим методом.

3. Исследование сорбционных процессов и экспериментальное выявление сорбентов для регенерации отработанного диализата.

4

4. Разработка способов очистки диализирующего раствора.

5. Исследование и разработка способов обезвреживания вредных газов, выделяющихся при электрохимической обработке диализата.

Методы исследования

Методологической основой проведенного исследования являются научно-технические публикации В.Л. Эвентова, С.И. Нефедкина, В.М. Гринвальда. Поставленные задачи рассматривались в совокупности и решались с позиции комплексного подхода. При этом использовалось тесное сочетание теоретических и экспериментальных методов исследований.

Экспериментальные исследования проводились с использованием моделированных макетов, изготовленных опытных образцов отдельных функциональных частей и узлов аппарата.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Режимы электрохимической регенерации ДР, обеспечивающие адекватную скорость разложения продуктов почечного метаболизма.

2. Способ защиты электролизера от оседания шлаков на электродах, включающий в себя способ корректировки ионного состава диализата.

3. Сорбционные характеристики сорбентов, обеспечивающие полную элиминацию вредных продуктов электролиза из отработанного диализата.

4. Способ очистки отработанного диализата, включающий в себя создание двухконтурной системы в диализном контуре.

5. Способ обезвреживания вредных газовых компонентов и состав нейтрализатора, реализующий данный способ.

Научная новизна работы:

изучены и определены оптимальные условия проведения электрохимического разложения уремических метаболитов. Благодаря разработанному алгоритму управления электролизером и использованию датчика концентрации мочевины, реализован щадящий режим для электролизера и минимизировано количество образующихся вредных компонентов в диализирующем растворе;

на основе исследований сорбционных характеристик, предложены конкретные типы сорбентов для элиминации гипохлорита, нитратов и др. вредных компонентов из отработанного диализата; впервые разработан и реализован способ защиты электролизера от ионов Са2+ и которые оседают на электродах в виде шлаков. Данный способ значительно увеличивает срок эксплуатации дорогостоящего электролизера с платинированными электродами и сокращает время на его обслуживание;

впервые предложена двухконтурная система для диализного контура, что позволила почти вдвое сократить количество применяемых сорбентов ив 1,7 раз увеличить скорость разложения мочевины электролизером;

предложен и апробирован комплексный состав нейтрализатора для обезвреживания газов, образующихся при электрохимической обработке диализата.

Практическая ценность работы

Полученные результаты дополняют и расширяют знания и опыт работы в области разработок систем регенерации для мобильной гемодиализной аппаратуры нового поколения.

С учетом результатов исследований, выполненных автором самостоятельно и в соавторстве, изготовлен опытный образец блока электрохимической регенерации (БЭР) и автономный ГД аппарат с регенерацией ДР АГДР-1И1Н-01. Аппарат прошел технические испытания при участии американских специалистов из фирмы "Фрезениус" и Нью-Йоркского института почки.

Результаты технических испытаний дополнительно подтверждены стендовыми испытаниями аппарата, а также токсикологическими исследованиями отработанных растворов при ОАО НПО "Экран" (г. Москва).

Результаты технических испытаний аппарата АГДР-1И1Н-01 представлены в следующих документах: протокол испытаний аппарата АГДР-1И1Н-01, проведенных российскими и американскими специалистами, совместное решение уча-

стников научно-технического совещания по итогам выполнения проекта МНТЦ, основные медико-технические характеристики аппарата АГДР-1И1Н-01, протоколы испытаний ОАО НПО "Экран". Лнчный вклад автора заключается:

1. В разработке программ и методик исследований для поиска оптимальных условий электрохимической регенерации ДР.

2. В планировании и моделировании проведенных экспериментов.

3. В исследовании и обосновании сорбентов для очистки электрохимически обработанного диализата от вредных компонентов.

4. В разработке способов очистки диализирующего раствора и устройств для их реализации.

5. В исследовании и обосновании состава нейтрализатора для обезвреживания газов, образующихся при электрохимической обработке диализата.

6. В разработке методик анализа компонентов модельного и диализирующего растворов.

Апробация результатов работы

Основные положения и результаты диссертации докладывались:

1. На семинаре по проблемам разработки блока электрохимического окисления продуктов гемодиализа в Ливерморской национальной лаборатории (г. Ливер-мор, США, 2001).

2. На VII научно-практической конференции хирургов Федерального управления «Медбиоэкстрем», «Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии» (г. Са-ров, 2004).

3. На IV конференции Российского диализного общества (г. С-Петербург, 2005).

4. На семинаре по подготовке и проведении испытаний аппарата «искусственная почка» с регенерацией диализирующего раствора (г. Новый Орлеан, США, 2005).

5. На научно-техническом семинаре по результатам испытаний аппарата с регенерацией диализата (г. Лас-Вегас, США, 2006).

6. На VII международной научно-технической конференции "Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии" (ФРЭМЭ-2006, г. Суздаль, 2006).

Публикации

Основные положения диссертационной работы опубликованы в 9 печатных работах. По теме диссертации получены 2 патента РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 169 страницах, содержит 38 рисунков, 32 таблицы и состоит из введения, пяти глав, заключения, библиографического списка и 7 приложений. Библиографический список содержит 87 наименований.

II. Содержание работы

Первая глава посвящена анализу современного состояния методов регенерации ДР. Проведен анализ зарубежных и отечественных регенерационных систем. Существующие методы регенерации диализата условно можно разделить на следующие группы: сорбционные, электрохимические, термические и комбинированные.

Сорбционные методы регенерации предусматривают удаление уремических метаболитов из диализата с помощью сорбентов.

В разделе приведен анализ регенерационных систем "REDY" (фирма "Ог-ganon Teknika), "System РАСК"(Франция), ТМ-101 (Япония) и др. Отмечены недостатки, обнаруженные при их длительном использовании.

Для увеличения сорбционной емкости активированного угля по отношению к мочевине исследователями были предложены различные способы, например, промотирование активированного угля платиной, обработка различными окислителями (озоном гипохлоритом калия, перекисью водорода и т.д.).

Однако, несмотря на довольно широкое применение сорбционных материалов в ЗПТ, разработанные системы сегодня не нашли должного клинического признания в области регенерации диализата. Причинами этого являются недостаточная емкость и дороговизна сорбентов, а также отсутствие методов их регенерации.

Принцип термических методов регенерации основан в том, что при нагревании отработанного диализата в замкнутом контуре свыше 100°С, происходит разложение органических продуктов гемодиализа до газообразного состояния. Мочевина разлагается с образованием аммиака и углекислого газа. Полученные результаты испытаний свидетельствуют о возможности использованп ; процесса термического разложения азотистых продуктов диализа, для регенер ции диализата и создания малогабаритного регенератора. Однако метод остался не реализованным в практике.

Электрохимические методы регенерации основываются на создании элек тролизера для диализирующего раствора.

Разработанный специалистами РНЦХ РАМН блок электрохимической реге нерации (ЭХР ДР) функционировал совместно с аппаратом "искусственная почка" АК-10 ("ОатЬго", Швеция). Модельный раствор состоял из 20-40л очищенной воды, 3-бл мочи и 140-350г хлористого натрия. Исследования показали, что среднемолекулярные токсины удалялись быстрее на диализе с ЭХР ДР , креа-тинин и калий выводились одинаково, мочевина и неорганический фосфор удалялись несколько медленнее. Основным недостатком этих методов является ое разование побочных продуктов на электролизере.

Метод электрохимической регенерации диализирующего раствора с пс следующей его сорбционной доочисткой (комбинированный метод) был впервые использован специалистами МЭИ и РАМН.

На базе данного электролизера в дальнейшем создавались регенерационные системы, сочетающие в себе электрохимические и сорбционные методы очистки.

В портативных аппаратах с регенерацией диализата моделей ПЭИП, БРД-0.. , "Диарег", разработанных специалистами РНЦХ РАМН и МЭИ, предусматривалось электроокисление азотосодержащих метаболитов на электролизере специальной конструкции. Продукты побочных реакций доокислялись в патроне с промотированным платиной углем, избыток калия удалялся морденитом, природным цеолитом. В некоторых моделях аппаратов диализат после электрохи-

9

мического регенератора очищался углеродными сорбентами от вредных компонентов. Различные модификации блоков регенерации прошли клинические испытания. Результаты испытаний показали, что блок регенерации позволяет удалить в ходе диализа мочевину (на 57,5 %), креатинин (на 52,2 %), привести к норме фосфор и калий.

Однако в этих работах в недостаточной степени решены вопросы удаления образующихся в ходе электролиза вредных компонентов таких как, гипохлорит, нитраты, а также обезвреживания вредных газовых компонентов.

Большинство разработанных регенерационных систем имеют недостатки, присущие отдельным узлам и общим концепциям построения систем регенерации, которые не позволили в полной мере решить проблемы регенерации отработанного диализата. Возможно, этими обстоятельствами и объясняется отсутствие в официальной медицинской практике ГД аппаратуры с регенерацией ДР.

Вторая глава посвящена обоснованию выбора концепции построения БЭР.

а) Гемодиализный аппарат со сливом диализата

Диализатор Отработанный диализат Ультрафильтрат

Кровь Перфу-знойный блок -гг II II II II II II Блок диализата Очшце- V™ „«,..,.„ Вода

Кровь Диализат Генератор диализата Концентрат волы

Устройство р.,,, приготовления ^^¿у концентрата -

б) Гемодиализный аппарат с регенерацией диализата

Рис.1. Блок-схема гемодиализного аппарата со сливом (а) и с регенерацией диализата (б)

Приведена общая схема построения гемодиализной системы с регенерацией ДР. Определены основные функциональные узлы БЭР, схема их функционирования.

При традиционном ГД, на одну процедуру в среднем расходуется 150-200л диализирующего раствора (ДР). После использования отработанный диализат сливается в канализацию. Для приготовление диализата используется весьма сложное и дорогостоящее оборудование для водоподготовки (рис. 1а).

Для уменьшения расходуемого диализате на один сеанс ГД и упрощения применяемых сложных вспомогательных уст) >йств, необходимо развивать альтернативные методы ГД.

Одним из таких методов является ГД с регенерацией ДР (рис. 16).

Регенерация диализата создает новые предпосылки для кардинального изменения существующего положения: повышаете;; мобильность и автономность ГД аппаратуры, существенно уменьшается объем диализата, взаимодействующий с организмом пациента, устраняется зависимое: , функционирования аппарата от наличия системы водоподготовки, упрощаете ! аппаратура для приготовления диализата.

перфузнонный контур

«мО«тм1ы£ растшар

диализный контур

блок регенерации

0 [Ор

I-1 рек

диализ ни й блок

блок прелочистки*

Л__■*!

нейтр&лкзггор Г*ЭО»

—г*-

ЗЛСКТрОЛИ^'.'р

ремрвуар <34л)

блок коррекции

блок доочистки

испытательный стенд •

Рис. 2. Структурная схема экспериментального бразца блока электрохимической регенерации диализирующего раствора

Д - диализатор; Т - термостатирующее устройс во; 1 ...6 - точки отбора проб для анализа.

На основе проведенного анализа существующих регенерационных систем, предложена структурная схема и основные функциональные узлы БЭР (рис. 2).

Сформулированные основные медико-технические требования к аппарату следующие:

Скорость удаления метаболитов должна быть не менее (г/час): мочевины - 10, креатинина- 1,0, мочевой кислоты -1,0, фосфора-0,2, калия-(0 -1,0).

Качество регенерированного диализата должно соответствовать: отклонение концентрации по натрию не более 8 ммоль/л, магнию и кальцию не более 0,2 ммоль/л, концентрация остаточного гипохлорита натрия - не более 2мг/л, нитратов - не более 10 мг/л.

В третьей главе приведены результаты экспериментальных работ по разработке БЭР. Выявлены оптимальные условия проведения электрохимической регенерации ДР. Исследованы различные типы сорбентов для очистки диализата от побочных продуктов. Рекомендован и апробирован состав нейтрализатора для обезвреживания вредных газовых продуктов.

Поскольку система регенерации основана на электрохимическом методе с последующей доочисткой, то главными узлами в этой схеме оказываются электролизер и блок доочистки. Поэтому основное усилие было направлено на оптимизацию функционирования этих узлов.

Подсекция 1 Подсекция 2 Подсекция 3

Рис. 3. Соединение электродов в секции электролизера.

Электролизер (рис. 3) состоит из четырех секций, каждая из них подсоединена к собственному источнику питания постоянного тока и имеет 12 электродов, соединенных монополярно. Активная поверхность электродов электролизера около 1м2. Материал электродов - Т1 подложка с двухсторонним Рс покрытием. Нанесение Р1 покрытия выполнено методом взрыв прокатки.

Теоретически, процесс окисления должен идти с образованием азота и углекислого газа, без накопления в растворе токсичных продуктов неполного разложения азотсодержащих метаболитов. Однако, вследствие несовершенства аппаратуры и ее режимов работы, имеют место и другие побочные реакции (образование гипохлорита, нитратов, нитритов, аммиака и др). Для минимизации побочных реакций и обеспечения максимальной эффективности разложения метаболитов на электролизере, необходимо было установить параметры для его оптимального функционирования.

С этой целью были проведены углубленные исследования, направленные на определение скорости разложения мочевины, образования гипохлорита и нитратов в гальваностатическом и потенциостатическом режимах электролиза модельного раствора на основе №С1+мочевина, ЫаС1+моча. Проведенные исследования позволили получить ответы на весьма важные вопросы на данном этапе работы.

Суть экспериментов заключалась в том, что модельный раствор пропускали через электролизер на слив. На выходе электролизера определяли мочевину, ги-похлорит и нитраты. Ток электролиза менялся от 4,5 до 6,0 А с шагом 0,5 А (гальваностат.), а напряжение поддерживалось в диапазоне 9,0-10,5 В с шагом 0,25 В (потенциостат.).

В результате исследований установлено, что процесс электролиза наиболее оптимально протекают при токовой нагрузке 5 А на секцию и при напряжении питания на каждой секции электролизера, равном 9,5 В. Для технической реализации описанной концепции блока доочистки рассмотрены и исследованы большое количество сорбентов и ионитов.

Для сорбции гипохлорита рассмотрены и исследованы активированные угли ГС-01, СКТ-6А, БАУ, МАУ-200, МАУ-6Т, ФАС, БАУ-А, 607С, углеволок-нистые сорбенты. По результатам предварительных испытаний был выбран уголь ФАС, применяемый в клинической практике в качестве гемосорбента, а на более позднем этапе исследований применялся 607С (Англия).

Экспериментально установленная сорбционная емкость ФАС по гипохлори-ту-16мг/мл, 607С-31 мг/мл.

Для применения в качестве денитрификаторов рассмотрены и исследованы угли СКТ-6А, БАУ, МАУ-200, МАУ-6Т, аммоносорб, углеволокнистые сорбенты типа УВИС, УВГ, иониты АВ - 17-8чС, А 520Е(Англия). Как наиболее эффективный из них принят к дальнейшим исследованиям АВ - 17-8чС, а на более позднем этапе работ -А 520Е. Аниониты применялись в СГ форме. Экспериментально установленная сорбционная емкость АВ - 17-8чС 9,5мг/мл, А 520Е - 19,0м г/мл.

Для удаления калия, кальция и магння применялся отечественный сильнокислотный катионит КУ - 2-8чС.

Селективность катионита по катионам имеет следующий ряд: Са2+ > > К+ > МН/ > №+, в котором каждый предыдущий катион извлекается более интенсивно, чем последующий. Именно это свойство катионита нами использовано для раздельного удаления калия, кальция и магния из диализата.

На 1-ступени происходит полное удаление ионов кальция и магния из диализата, а затем (на второй ступени) осуществляется элиминация заданного количества калия из диализата. Установленная по результатам эксперимента сорбционная емкость катионита КУ - 2-8чС по Са3+ и составила 0,7 ммоль/мл.

Причиной необходимости полного удаления ионов Са2+ и М§2+ перед электролизером является тот факт, что эти ионы проходя через электролизер постепенно выпадает в осадок в межэлектродном пространстве, что значительно уменьшает ресурсы дорогостоящего электролизера, вплоть до полного выхода его из строя. Предложенный автором способ коррекции состава диализата, позволил исключить образования солевых отложений в межэлектродном пространстве.

Проведены необходимые расчеты для восстановления концентраций ионов Са2+ и М§2+ в диализате после их полного удаления перед электролизером. Рассчитана и апробирована концентрация корректирующего раствора и скорость его инъекции для стабилизации концентраций этих ионов в диализате.

14

Нейтрализатор газов

При электрохимической регенерации ДР образуются газообразные продукты. Ориентировочный состав газовой смеси в об. %: Н2 - 66, - 9, COj - 12, N2 - 11, СО - 1,1, NH3 - 0,1, С12 - 0,1. Скорость выделения: 30-40 л/ч. большинство газообразных компонентов плохо растворяются в диализате, и потому оказываются в газовой фазе. Такая газовая смесь потенциально взрыво- и пожароопасна. Для создания безопасных условий, газовую фазу необходимо обезвредить до необходимых уровней, установленных системой охраны труда.

Особенности конструкции электролизера, а именно, газоотделительноп системы (сепаратора), ограничивали выбор методов обезвреживания газов. После некоторых неудачных попыток выбора состава нейтрализатора, автором был предложен к испытаниям в реальных условиях 3-х компонентный состав: катализатор КП-Г, представляющий собой прессованную окись алюминия, покрытую палладиевой чернью. Катализатор довольно эффективно дожигает водород, при определенных условиях доокисляет СО, NH3; противогазовая коробка марки М (гопкалит) предназначена для обезвреживания СО и NH3; плавленый КОН предназначен для сорбции кислых паров.

В четвертой главе приведены результаты испытаний БЭР. Проведен анализ результатов экспериментов по удалению метаболитов, по элиминации побочных продуктов и по стабилизации ионного состава отработанного диализата.

Изготовленный макетный образец БЭР был подключен к специально доработанному аппарату "искусственная почка" (см. рис. 5).

В целях определения MTX экспериментального образца БЭР, проведен комплекс технических и медико-биологических испытаний.

Структурная схема экспериментального образца БЭР, использованного для испытаний, приведена на рис. 2.

Стендовые испытания БЭР проводились в следующих условиях:

Ток на электролизере 20А. Расход перфузата ЗООмл/мин, диализата -500мл/мин. Объем перфузата 45л, диализата - 6л. Модельный раствор, в г/л:

- 3,22, К+ - 0,17, Са2+ - 0,071, Mg2+ - 0,012, мочевина - 1,5, креатинин - 0,16, мочевая кислота - 0,08. Диализат, в г/л: №+ - 3,22, К+ - 0,08, Са2+- 0,071, N^-0,012.

Блок коррекции: скорость подачи корректирующего раствора кальция и магния - 1,2 мл/мин. Концентрация корректирующего раствора по Са2+ - 32,3мг/мл, по - 5,17мг/мл. Блок предочистки: катионит КУ-2- 8чС 0,5л. Блок доочист-ки: уголь ФАС 3 л, катионит КУ-2-8чС 1,0 л, анионит АВ-17-8чС - 3 л.

Нейтрализатор: катализатор КПГ, один патрон противогаза марки М, плавленный КОН. Диализатор: 0-61440 фирмы "Фрезениус" (Германия).

В экспериментах наблюдается стабильная динамика элиминации мочевины, креатинина и мочевой кислоты из МР и ДР. Результаты показывают, что скорость удаления почечных метаболитов составляют, в г/час: мочевина 10,1-10,4, креатинин 1,1-1,3, мочевая кислота 0,5-0,6.

Типичная кривая распределения мочевины в различных точках гидросхемы представлена на рис. 4.

Из рис. 4 видно, что элиминация мочевины из модельного раствора происходит динамично, без скачков. Однако, основная доля удаленной мочевины приходится на первые два часа диализа и колеблется от 55 до 70 %. Аналогичную картину можно наблюдать и при традиционном ГД.

По мере снижения концентрации мочевины в модельном растворе, соответственно снижается ее концентрация и в диализирующем контуре. Другие азото-содержащие метаболиты, такие как креатинин и мочевая кислота удаляются относительно легче, чем мочевина.

Избыток калия удаляется со скоростью 0,8-1,1 г/час. Неорганический фосфор не утилизируется в электрохимическом регенераторе, т. к. удаление ионов кальция и магния из диализата перед электролизером снижает степень удаления фосфатов из диализата. Утилизация фосфора в блоке регенерации обеспечивается за счет диффузии, вследствие разницы концентраций фосфора между модельным и диализирующим растворами. В наших экспериментах скорость элиминации фосфора составила 0,10-0,14 г/час.

Анализ изменения ионного состава модельного и диализирующего растворов показывает, что в ходе процесса гемодиализа концентрации ионов натрия, кальция и магния в модельном растворе и диализате могут оказаться разными. Для оценки фактических отклонений концентраций этих ионов введем понятие "равновесная концентрация". Под равновесной концентрацией будем понимать концентрацию ионов, которая установилась бы в модельном растворе и диализате в результате диффузионных процессов при отсутствии ионного обмена в блоках пред- и доочистки.

Равновесная концентрация С элемента в модельном растворе и диализате определяется выражением:

С=м/(УМ.Р. + Уд),

где

М - масса элемента, растворенного в модельном растворе и диализате, г;

Ум.р. и V* - объем перфузата и диализата, л.

Рассчитанные отклонения по результатам экспериментов отклонения концентраций от равновесной концентрации составляют: по натрию 8,3 %, по кальцию 3,9 %, по магнию около 15,0 %. Согласно требованиям МТТ, нормативные значения превышает только для натрия. Повышение концентрации натрия в модельном растворе и диализате связаны с ионным обменом, происходящим при

17

сорбции калия, магния и кальция. Это отклонение частично может быть устранено путем подбора индивидуального состава диализата для пациентов и путем организации регулируемой схемы элиминации калия.

Нестабильность рН растворов нами наблюдалась в начальных экспериментах. Результаты изменения рН в разных экспериментах были не воспроизводимы и оказывались ниже или выше допустимых норм.

После тщательного изучения изменения значений рН в различных точках гидросистемы, мы пришли к выводу, что главной причиной нестабильности рН является способ подготовки ионитов к работе. Подготовка ионитов в динамическом режиме гораздо эффективнее, чем в статическом режиме. После операции насыщения катионита рекомендовано обработать 0,8%-ным (8г/л) раствором ЫаС1. рН подготовленного катионита должен быть не менее 4,5, а анионита - не менее 6,0. Проведенные последующие эксперименты подтвердили этот вывод.

Анализ процесса элиминации гипохлорита показывает, что 3 л активированного угл$ ФАС обеспечивает детерминированное удаление гипохлорита. Результаты экспериментов показали, что концентрация гипохлорита на выходе блока доочистки не более 0, 8 мг/л. Концентрация синтезируемого электролизером гипохлорита колебалась в довольно широком диапазоне от 40 до 120 мг/л.

Следует отметить, что диффузия гипохлорита в модельный раствор, нами не наблюдалось при концентрациях гипохлорита в диализате до 10 мг/л.

Процесс элиминация нитратов имеет стабильный характер. К данному этапу работ были исследованы сорбционные характеристики анионита А 520Е. Поскольку сорбционные характеристики данного анионита оказались лучшими, при испытаниях БЭР для утилизации нитратов использовался А 520Е. Объем анионита составлял 2 л. В ходе экспериментов остаточная концентрация нитратов на выходе блока доочистки не превышала 10,0 мг/л. Степень элиминации нитратов из диализата 90-96 %.

Результаты функционирования нейтрализатор газов удовлетворительны. Концентрация вредных газов в воздухе рабочей зоны помещения не превышает допустимых норм. Водород имеет безопасную концентрацию.

18

Пятая глава посвящена результатам работы по разработке и испытанию автономного ГД аппарата с регенерацией диализата. Обоснованы и реализованы новые технические решения. Приведены результаты итоговых испытаний аппарата.

Достигнутые результаты при разработке БЭР явились научно-практической предпосылкой для создания гемодиализного аппарата с регенерацией диализата АГДР-1И1Н-01 (рис. 6).

Рис. 5. Общий вид блока электрохимической регенерации (БЭР)

Рис. 6. Общий вид ГД аппарата с регенера-рацией диализата АГДР-И1Н-01

В аппарате были дополнительно реализованы следующие новые технические решения: двухконтурная система диализного контура; установка датчика мочевины; алгоритм управления электролизером.

Рассмотрим результаты реализации этих решений в отдельности.

Двухконтурная система диализного контура по предложению автора была разработана с целью уменьшения количества применяемых сорбентов. Суть предложения заключается в следующем: имеющийся диализный контур разделяется на два самостоятельных гидравлических контура (рис. 7). Контуры сообщаются между собой через разделительную емкость. Гидроконтур 1 , в ко-

тором осуществляется рециркуляция диализата с расходом 500мл/мин, и гидроконтур 2, в котором осуществляется регенерация отработанного диализата, перемещаемого с расходом ЗООмл/мин.

Перемещение диализата с расходом 300 мл/мин теоретически не должно вызывать снижение скорости элиминации основных метаболитов, но существенно улучшает функционирование сорбентов в блоке доочистки.

Пспынышг льнып СНН'НО

Рис. 7. Блок-схема гсмодиализного аппарата с регенерацией диализата АГДР-1И1Н-01

Д -диализатор; Т- термостатирующее устройство; 1- 7: точки отбора проб для анализа компонентов раствора; ДМ- датчик мочевины

Снижение линейной скорости жидкости приводит к увеличению времени контакта сорбентов с отработанным диализатом, и соответственно, позволит более эффективно использовать их ресурсы.

Схема функционирует следующим образом: диализат с метаболитами с расходом 500 мл/мин движется по диализному контуру. Перемещаясь через разделительную емкость, поток диализата благодаря установленному тройнику и автономным насосам, разделяется на две части: первая часть вливается в разделительную емкость, а вторая - направляется далее и проходит полный цикл очистки. Очищенный диализат возвращается в разделительную емкость. Раствор из разделительной емкости с помощью насоса постоянно подается ко входу диализатора. Цикл повторяется.

Снижение расхода отработанного диализата через электролизер не привело к уменьшению клиренса регенератора. При этом увеличилась скорость электрохимических реакций окисления метаболитов и, соответственно, значительно уменьшились концентрации метаболитов и побочных продуктов на выходе блока доочистки. Скорость утилизации мочевины в электролизере увеличилась в среднем в 1,7 раза.

Результаты экспериментов показали, что для детерминированного удаления гипохлорита достаточно 1 л угля 607С, а для нитратов 2 л анионита А 520Е. Таким образом, благодаря данному техническому решению нам удалось сократить количество сорбентов почти вдвое.

Однако отсутствие алгоритмов управления электролизером не позволяло на данном этапе оказывать влияние на скорость образующихся гипохлорита и нитратов.

С целью организации постоянного автоматического контроля концентрации мочевины в отработанном диализате в аппарате был установлен датчик мочевины, разработанный сотрудниками МЭИ. Сигналы датчика обрабатываются разработанным нами блоком управления, и передаются в компьютер для создания обратной связи с электролизером.

С целью разработки алгоритма управления электролизером проведена серия экспериментов. Результатом этих экспериментов является установленная динамика зависимости скорости разложения мочевины от токовой нагрузки электролизера, при минимальном образовании побочных продуктов. На рис. 8 приведена характерная диаграмма такой зависимости для гипохлорита. По результатам экспериментов сделан очевидный вывод, что ток в электролизере необходимо изменять пропорционально концентрации мочевины.

При концентрациях мочевины менее 0,5 г/л уменьшение тока (менее 4 А) практически не дает результатов по снижению наработки побочных продуктов, и поэтому, целесообразно отключение секций электролизера (1-ой, 2-х или 3-х).

□ 4А е4,5А

□ 5А

□ 5,5А

I

Э6А !

0,2 0,4 0,6 0.8 1

Концентрация мочевины, г/л

Рис. 8. Зависимость количества наработанного гипохлорита от тока и концентрации мочевины

Исходя из вышеизложенного, рекомендован следующий алгоритм управления электролизером (табл. I).

Таблица 1

Рекомендуемый алгоритм управления электролизером

№ Концентрация мочевины, г/л Ток, А Количество секций электролизера, шт.

1 Более 0,8 6 4

2 0,8-0,5 5 4

3 0,5-0,3 5 3

4 0,3-0,1 5 2

5 Менее 0,1 5 1

Результаты испытания аппарата

Испытания аппарата "искусственная почка" АГДР-1И1Н-01 проводились в г. Саров, согласно разработанной программе. Медико-биологические испытания аппарата проводились при следующих условиях:

Расход диализата в гидроконтуре 1-500 мл/мин, в гидроконтуре 2-300 мл/мин. Объем диализата - 6 л. Расход перфузата - 300 мл/мин, объем пер-фузата - 45 л. Блок доочистки: уголь 607С - 1 л, катионит КУ-2-8чС - 1 л, анио-нит А 520Е - 2 л. Остальные условия аналогичны с условиями испытания БЭР (см. с. 16).

£

§• 300

5

0

1 200

Ж

..... О " Экспер.1-диализат - А - Экспер.1-модельный раствор

• Экспер.2-диализат Ш — Экспер.2-модельный раствор

Рис. 9. Динамика изменения концентрации мочевины в режиме "Гемодиализ"

Анализ динамики элиминации мочевины в проведенных испытаниях показывает, что процесс регенерации в аппарате протекает стабильно в обоих рассматриваемых экспериментах (рис. 9), кривые удаления мочевины идентичны предыдущим экспериментам.

Остаточное содержание гипохлорита и нитратов в диализате соответствует требованиям МТТ. Диффузия вредных компонентов в модельный раствор не обнаружена.

Результаты медико-биологических испытаний дополнительно подтверждены стендовыми испытаниями аппарата, а также токсикологическими исследованиями отработанных растворов при ОАО НПО "Экран" (г. Москва).

Таким образом, итоговые результаты испытаний аппарата можно представить по следующим группам показателей, характеризующим его медико-технические характеристики (табл. 2):

Таблица 2

Итоговые результаты испытания аппарата в режиме "Гемодиализ"

Компонент Фактическое среднее значение Требования МТТ

Скорость удаления метаболитов (г/ч)

Мочевина Креатинин Мочевая кислота Калий Фосфор 9,8 1,05 0,51 0,95 не определялся 10 1 1 0...1,2 0,2

Ионный состав отработанного диализирующего раствора (г/л)

рН Кальций Магний Натрий 7,4 0,069 0,014 3,36 7,2-7,6 ■ 0,063-0,079 0,007-0,017 3,06-3,38

Содержание вредных продуктов в модельном растворе (мг/л)

Гипохлорит Нитраты 0,4 0,4 0 0-10

Состав газовой фазы

Водород Аммиак Окись углерода Хлор Хлористый водород 0,01 % < 0,04 мг/м3 < 0,045 мг/м3 < 0,01 мг/м3 <0,011 мг/м3 4% 0,04 мг/м3 3,0 мг/м3 0,03 мг/м3 0,015 мг/м3

В ЗАКЛЮЧЕНИИ диссертации сформулированы основные выводы и научно-практические положения.

1. Экспериментально установлены оптимальные режимы разложения уремических метаболитов электрохимическим методом. Установлено, что процесс электрохимического окисления органических продуктов почечной недостаточности наиболее эффективно протекает при стабилизированном токе, равном 20-21 А.

2. Благодаря разработанному алгоритму управления электролизером и использованию датчика концентрации мочевины, реализован щадящий режим для электролизера и минимизировано количество образующихся вредных компонентов в диализирующем растворе.

3. Предложен и реализован способ защиты электролизера от ионов Са2+ и М§2\ которые оседают на электродах в виде шлаков. Суть предложения заключается в том, что диализат у входа электролизера проходит через катионит, и очищается от ионов Са2+ и Далее проводится коррекция ионного состава отработанного диализата по указанным ионам. Это значительно увеличивает срок эксплуатации дорогостоящего электролизера с платинированными электродами и сокращает время на его профилактическое обслуживание.

4. Предложено разделить диализный контур на два самостоятельных контура с разными скоростями диализата - 500 мл/мин и 300 мл/мин соответственно. Благодаря этому предложению почти вдвое сокращено количество применяемых сорбентов и в 1,7 раз увеличена скорость разложения мочевины электролизером.

5. Исследованы сорбционные характеристики более 10 сорбентов для элиминации гипохлорита, нитратов и др. вредных компонентов из отработанного диализата. Для удаления гипохлорита предложен активированный уголь 607 С, для удаления нитратов - анионит А 520Е.

6. Предложен комплексный состав нейтрализатора, для гарантированного обезвреживания образующихся при электролизе диализата вредных газов. В нейтрализаторе использован палладий, содержащий катализатор КП-Г для удаления водорода, гопкалитовый патрон для поглощения окиси углерода и плавленый КОН для нейтрализации кислых продуктов.

Разработки защищены 2 патентами РФ.

Разработанный ГД аппарат обладает определенной мобильностью, достаточной эффективностью и автономностью, позволяет проводить адекватный гемодиализ в ограниченных условиях. ГД аппарат с регенерацией диализата АГДР-1И1Н может найти применение: в клиниках, не имеющих специальной системы водоподготовки, в экстренных ситуациях в полевых госпиталях, в передвижных средствах медицинского назначения, для проведения гемодиализа в домашних условиях.

Разработанная система регенерации может стать основой для создания портативной или "носимой" почки, например, при перитонеальном диализе.

25

Управляющую схему электролизером совместно с датчиком мочевины, можно рекомендовать для применения в составе любого гемодиализного аппарата для мониторинга концентрации мочевины в отработанном диализате, с целью оценки количества удаленной мочевины из организма пациента.

Основные результаты диссертационной работы изложены в следующих публикациях:

1. Викторов В.А., Лещипский Г.М., Гринвальд В.М., Шадиев Б.Ш. и др. Современное состояние и перспективы развития отечественной аппаратуры с регенерацией диализирующего раствора//Медицинская техника. - 2003. - № 1. -С. 16-21.

2. Гринвальд В.М., Шадиев Б.Ш. и др. Коррекция состава диализирующего раствора при его электрохимической регенерацииУ/Медицинская техника. -2003.-№2.-С. 8-10.

3. Гринвальд В.М., Лещинский Г.М., Шадиев Б.Ш., Туряев А.Д. и др. Способ электрохимической регенерации диализирующего раствора при гемодиализе и устройство для его осуществления. Патент на изобретение № 2223120, С2 А 61 М 1/14, Яи Бюл. № 4, 10.02.2004.

4. Шадиев Б.Ш. Блок электрохимической регенерации для аппаратов "искусственная почка"//Материалы VII научно-практической конференции хирургов Федерального управления "Медбиоэкстрем", "Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии". - г. Саров, 26-28 октября 2004. - С. 246.

5. Лещинский Г.М., Шадиев Б.Ш., Родин В.В., Гринвальд В.М.и др. Исследование свойств сорбционных материалов, используемых для утилизации побочных продуктов электрохимической регенерации диализирующего раствора. //Новые промышленные технологии - 2005.-№ 1. - С. 34-39.

6. Лещинский Г.М., Носков С.Г., Шадиев Б.Ш., Гринвальд В.М. и др. Способ очистки диализирующего растворов в аппаратах "искусственная почка" и устройство для его осуществления Патент РФ № 2290209 от 27.12.06. МПК А 61 М 1/14. Опубликован 20.08.06.

7. Носков С.Г., Шадиев Б.Ш. Блок электрохимической регенерации для аппаратов "искусственная почка'У/Материалы IV конференции РДО. г. С-Петербург, 10-14 сентября 2005 г.//Нефрология и диализ. - 2005.- т 7.-№ 3. -С. 302-303.

8. Лещинский Г.М., Шадиев Б.Ш. Регенерация диализирующего раствора в аппарате "искусственная почка".//Материалы VII Международной научно,-технической конференции "Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии" ФРЭМЭ. - 2006. - Книга 2. - С. 30-33.

9. Шадиев Б.Ш., Лещинский Г.М., Носков С.Г., Стрелков С.И. "Электрохимическая регенерация диализирующего раствора".//Новые промышленные технологии. - 2007.-№ 2. - С. 154-156.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ МЕТОДОВ РЕГЕНЕРАЦИИ ДИАЛИЗИРУЮЩЕГО РАСТВОРА

1.1 СОРБЦИОННЫЕ МЕТОДЫ РЕГЕНЕРАЦИИ

1.2 Термические методы регенерации

1.3 Электрохимические методы регенерации

1.4 Комбинированные методы

1.5 Выводы по главе 1

2.1 Принцип искусственного очищения крови методом гемодиализа

2.2 Постановка задачи

2.3 Медико-технические требования

2.4 Основные функциональные узлы БЭР и требования к ним

2.5 Выводы по главе 2

ГЛАВА 3 НАУЧНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗРАБОТКИ БЛОКА

3.1 Электролизер

3.1.1 Конструкция электролизера

3.1.2 Основные электрохимические прог{ессы, протекающие в электролизере

3.1.3 Определение скорости разложения мочевины, образования гипохлорита и нитратов в галъваностатическом режиме электролиза модельного раствора на основе хлорида натрия-----------------'----------------:

3.1.4 Определение скорости разложения мочевины, образования гипохлорита и нитратов в галъваностатическом режиме электролиза модельного раствора на основе мочи

3.1.5 Определение скорости разложения мочевины, образования гипохлорита и нитратов в потенциостатическом режиме электролиза модельного раствора на основе мочи

3.2 Блок сорбционной доочистки

3.2.1 Концепция построения блока доочистки

3.2.2 Сорбенты для гипохлорита

3.2.3 Иониты для удаления нитратов

3.2.4 Иониты для удаления калия, кальция и магния

3.3 Нейтрализатор газов

3.3.1 Постановка задачи

3.3.2 Краткий обзор методов обезвреживания вредных газообразных продуктов—

3.3.3 Расчеты и выбор метода-----------------------т

3.4 Выводы по главе 3

ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПЫТАНИЙ БЭР И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 Условия ПРОВЕДЕНИЯ испытаний БЭР

4.2 Методика проведения испытаний

4.3 Анализ процессов удаления основных органических метаболитов

4.4. Анализ процессов сорбции избытка калия и фосфора

4.5 Анализ изменения исходного ионного состава модельного и диализирущего растворов

4.5.1 Изменение концентрации натрия-----'

4.5.2 Изменение концентрации кальция и магния

4.6 Анализ процесса элиминации из диализата побочных продуктов электролиза

4.61 Элиминация гипохлорита

4 6.2 Элиминация нитратов

4.7 Утилизация газовой фазы

4.7.1 Состав нейтрализатора

4.7.2 Результаты функционирования нейтрализатора

4.8 Выводы по главе 4

ГЛАВА 5 РАЗРАБОТКА И ИСПЫТАНИЕ ГЕМОДИАЛИЗНОГО АППАРАТА С РЕГЕНЕРАЦИЕЙ ДИАЛИЗ AT А

5.1 Общая концепция создания аппарата

5.2 Двухконтурная система диализного контура

5.3 Изготовление и установка датчика мочевины

5.4 Разработка схемы управления электролизером

5.5 Результаты испытания аппарата

5.5.1 Условия проведения медико-биологических испытаний аппарата

5.5.2 Методика проведения испытаний

5.5.3 Результаты итоговых испытаний аппарата и их обсуэюдение

5.6 Выводы по главе 5

В медицине замещение техническими средствами недостаточных или полностью утраченных функций естественных органов стало принципиально новым методом регулирования состояния внутренней среды живого организма.

Внепочечное очищение крови коренным образом изменило ранее безысходную ситуацию, чем во многом способствовало прогрессу реаниматологии, трансплантологии, нефрологии, медицины катастроф.

Одним из универсальных и эффективных методов эфферентной медицины является гемодиализ. Сегодня в мире гемодиализ является в буквальном смысле "источником жизни" для многих сотен тысяч больных с хронической почечной недостаточностью, в терминальной стадии.

Число гемодиализных больных в мире растет очень быстро и составляет 1,5 млн. в 2004 году против 1 млн. в 2000 году [51].

Гемодиализ (ГД) является в нашей стране основным видом заместительной почечной терапии (ЗПТ), его доля в общей структуре ЗПТ в 2000г. составляла 71 %. В-то же время, в 52 % субъектов Российской Федерации обеспеченность ЗПТ не достигала среднего по России уровня. Около 42% населения России имеет неудовлетворительную обеспеченность ЗПТ [6-7].

Серьезной проблемой остается низкая доступность диализа для жителей села и небольших городов, составляющих основную массу населения нашей страны. Главными причинами низкой обеспеченности и доступности являются практически неконтролируемый рост годовой стоимости гемодиализа, потребность модернизации оснащения отделений гемодиализа современным оборудованием. Согласно ежегодному отчету Российского регистра ЗПТ [7], в 2000 году в 18 отделениях из 127 отделений гемодиализа использовались отечественные аппараты "искусственная почка". Среди зарубежных аппаратов преобладали вступившие в эксплуатацию более 4 лет назад, а это 56,9 % от их общего числа. Что касается годовой стоимости гемодиализа, то она в 1999 году выросла практически в 2 раза по сравнению с 1995 годом [51].

Отсюда следует, что проблемы, связанные с совершенствованием технического оснащения процесса внепочечного очищения крови, остаются по-прежнему актуальными.

При традиционном гемодиализе (без регенерации диализата), для достижения клинического эффекта расходуется в среднем на одну процедуру 150200л диализата заданного состава. Для приготовления диализата используется весьма сложная и дорогостоящая система водоподготовки. В то же время, в России системами водоочистки все еще не оснащено 14 % отделений гемодиализа [7].

Потребность в существенном снижении себестоимости этого вида искусственного жизнеобеспечения, повышения автономности аппаратуры,, снижение расхода воды и реактивов приводит к поиску альтернативных методов гемодиализа.

Одним из этих методов является гемодиализ с регенерацией диализата.

В области разработки аппаратуры и систем регенерации диализата, безусловно, следует отметить богатый опыт зарубежных специалистов (С. Giordano, A. Gordon, К. Maeda, S. Yao и др.) в 80-х годах. Ими были разработаны и апробированы в клинической практике достаточно эффективные по тогдашним временам системы регенерации диализирующего раствора (REDY, ТМ-101).

В изучение электрохимических процессов регенерации диализирующего раствора и создание экспериментальных образцов отечественных аппаратов " искусственная почка" с регенерацией диализата весьма весомый вклад внесли А.И. Хайтлин, B.JI. Эвентов, С.И. Нефедкин, В.М. Гринвальд, В.А. Громыко, А.А.Яковлева и др.

Работы по исследованию принципов построения гемодиализной аппаратуры с регенерацией диализата проводились в ЗАО "ВНИИМП-ВИТА", ЭМЗ "Авангард", ВНИИЭФ, Уральском электрохимическом комбинате, Российском научном центре хирургии РАМН, МЭИ и НИФХИ им. Л.Я.Карпова.

Конкретные принципы регенерации диализата были опробованы на разработанных аппаратах ПЭИП-1, БРД-02, АДР-01, "Диарег" [19, 24, 38, 55].

Однако, из-за ряда нерешенных проблем регенерации диализата, эти аппараты не нашли реального применения в клинической практике.

Актуальность исследования обусловлена следующими факторами:

• необходимость развития альтернативных нетрадиционных методов внепочечного очищения крови;

• поиск новых возможностей оказания помощи больным с острой и хронической почечной недостаточностью;

• упрощение аппаратуры и снижение стоимости процедуры;

• уменьшение объема диализата;

• расширение сферы применения гемодиализа;

• повышение автономности аппаратуры. Цель работы и основные задачи исследования

Целью настоящей диссертационной работы являются исследование принципов создания и разработка системы регенерации диализирующего раствора для гемодиализного аппарата.

Для достижения поставленной цели решались следующие научно-технические задачи:

1. Разработка принципов построения и техническая реализация системы регенерации диализата для гемодиализного аппарата.

2. Исследование и поиск оптимальных условий электрохимической регенерации отработанного диализирующего раствора.

3. Исследование сорбционных процессов и экспериментальное выявление сорбентов для регенерации диализирующего раствора.

4. Разработка способов очистки диализирующего раствора.

5. Изучение условий обезвреживания вредных газов, выделяющихся при электрохимической обработке диализирующего раствора.

Методы исследования

Методологической основой проведенных исследований являются научно-технические публикации В.Л. Эвентова, С.И. Нефедкина, В.М. Гринвальда, посвященные вопросам изучения принципов построения аппаратов "искусственная почка" с регенерацией диализата.

Поставленные задачи рассматривались в совокупности и решались с позиции комплексного подхода. При этом использовалось тесное сочетание теоретических и экспериментальных методов исследований.

Экспериментальные исследования проводились с использованием моделированных макетов и изготовленных опытных образцов отдельных узлов аппарата.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Режимы электрохимической регенерации диализирующего раствора, обеспечивающие адекватную скорость разложения продуктов почечного метаболизма.

2. Способ очистки диализата, путем защиты электролизера от оседания шлаков на электродах.

3. Сорбционные характеристики сорбентов, обеспечивающие полную элиминацию вредных продуктов электролиза из отработанного диализата.

4. Способ очистки отработанного диализата, включающий в себя создание двух контурной системы в диализном контуре.

5. Способ обезвреживания вредных газовых компонентов и состав нейтрализатора, реализующий данный способ.

Научная новизна работы:

- изучены и определены оптимальные условия проведения электрохимического разложения уремических метаболитов. Благодаря разработанному алгоритму управления электролизером и использованию датчика концентрации мочевины, реализован щадящий режим для электролизера и минимизировано количество образующихся вредных компонентов в диализирующем растворе;

- на основе исследований сорбционных характеристик, предложены конкретные типы сорбентов для элиминации гипохлорита, нитратов и др. вредных компонентов из отработанного диализата;

- впервые разработан и реализован способ защиты электролизера; от ионов Са2+ и которые оседают на* электродах в виде шлаков: Данный способ значительно увеличивает срок эксплуатации дорогостоящего электролизера с платинированными электродами и сокращает время на его обслуживание;

- впервые предложена двухконтурная система для диализного контура, что позволила почти вдвое сократить количество применяемых сорбентов и в 1,7 раз увеличить скорость разложения мочевины электролизером;

- предложен и апробирован комплексный состав нейтрализатора для обезвреживания газов, образующихся при электрохимической обработке диализата;

Практическая ценность работы и реализация результатов работы

Работа по указанным научно- техническим задачам потребовала применение совокупных знаний в различных областях науки (медицина, медицинское приборостроение, электрохимия, химия, биология и др.). Полученные результаты существенно дополняют и расширяют знания и опыт работы в области разработки мобильной гемодиализной аппаратуры нового поколения, которая создает возможность проведения процесса гемодиализа в условиях отсутствия специализированных систем водоочистки.

С учетом результатов исследований и рекомендаций автора изготовлены опытные образцы блока электрохимической регенерации БЭР-01 и гемодиализного аппарата с регенерацией диализирующего раствора. Гемодиализный аппарат АГДР-1И1Н-01 прошел технические испытания при участии американских специалистов из фирмы "Фрезениус" и Нью-Йоркского института почки, а также при ОАО НПО "Экран" (г. Москва).

Результаты технических испытаний и технические характеристики гемо-диализного аппарата с регенерацией диализата, представлены в следующих документах:

• протокол испытаний гемодиализного аппарата с регенерацией диализирующего раствора, проведенных российскими и американскими специалистами- (Приложение 1);

• совместное решение участников научно-технического совещания по итогам выполнения проекта МНТЦ 2427 (Приложение 2);

• протокол стендовых испытаний аппарата при ОАО НПО "Экран" (Приложение 3);

• протокол № 14 токсикологических исследований отработанных растворов от аппарата "искусственная почка" (Приложение 4).

• основные медико-технические характеристики гемодиализного аппарата с регенерацией диализирующего раствора АГДР-1И1Н-01' (Приложение 5).

Испытания полностью подтвердили достоверность полученных теорети-: ческих и экспериментальных результатов исследований.

Личный вклад автора заключается:

1. В разработке программ и методик исследований для поиска опти-: мальных условий электрохимической регенерации диализирующего раствора.

2. В планировании и моделировании проведенных экспериментов.

3. В исследовании и обосновании сорбентов для очистки электрохимически обработанного диализата. <

4. В разработке способов очистки диализирующего раствора и устройств для их осуществления.

5. В исследовании и обосновании способа обезвреживания газов, образующихся при электрохимической обработке диализата и состава нейтрализатора.

6. В разработке методик анализа компонентов модельного и диализирующего растворов.

Апробация результатов работы

Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались:

• на семинаре по проблемам разработки блока электрохимического окисления продуктов гемодиализа в Ливерморской национальной лаборатории (г.Ливермор, США, 2001г.);

• на VII научно-практической конференции хирургов Федерального управления «Медбиоэкстрем», «Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии» (г. Саров, 2004 г.);

• на IV конференции Российского диализного общества (г. С-Петербург, 2005 г.);

• на семинаре по подготовке и проведении испытаний аппарата «искусственная почка» с регенерацией диализирующего раствора (г.Новый Орлеан, США, 2005 г.);

• на научно-техническом семинаре по результатам испытаний аппарата с регенерацией диализата (г.Лас-Вегас, США, 2006 г.);

• на VII международной научно-технической конференции "Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии" (ФРЭМЭ-2006, г. Суздаль, 2006 г).

Публикации

Основные положения диссертационной работы опубликованы в 9 печатных работах. По теме диссертации получены 2 патента РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 169 страницах, содержит 38 рисунков, 32 таблицы и состоит из введения, пяти глав, заключения, библиографического списка и 5 приложений. Библиографический список содержит 87 наименований.

Выводы:

1. Разработана и реализована целостная система регенерации отработанного диализата для гемодиализного аппарата. Реализация системы регенерации осуществлена в разработанном автономном гемодиализном аппарате с регенерацией диализата АГДР-1И1Н-01. Система регенерации диализата включает в себя следующие стадии: предварительное удаление ионов Са2+ и электрохимическое окисление органических метаболитов на электролизере, сорбционная очистка от вредных продуктов электролиза, коррекция ионного состава диализата.

2. Исследованы и определены оптимальные условия проведения электрохимической регенерации отработанного диализата. Установлено, что процесс электрохимического окисления органических продуктов почечной недостаточности наиболее эффективно протекает при стабилизированном токе на электролизере, равном 20-21 А. По мере уменьшения количества мочевины, поступающего в диализи-рующий контур, необходимо изменять режим питания секций электролизера.

3. Благодаря разработанному алгоритму управления электролизером и использованию датчика концентрации мочевины, реализован щадящий режим для электролизера и минимизировано количество образующихся вредных компонентов в диализирующем растворе. Алгоритм управления электролизером позволяет автоматизировать контроль за процессом гемодиализа и обеспечивает его адекватность. Рекомендованный алгоритм управления электролизером следующий: При концентрации мочевины в диализном контуре более 0,8 г/л ток -6 А, при концентрации 0,8-0,5 ток 5 А, при дальнейшем снижении концентрации мочевины, могут отключаться одна или две секции электролизера. Управление электролизером осуществляется в автоматическом режиме в соответствии с сигналами датчика концентрации мочевины.

4. Предложен и реализован способ защиты электролизера от ионов Са2+ и которые оседают в межэлектродном пространстве в виде шлаков. Суть предложения заключается в том, что диализат у входа электролизера проходит через катиоо I ОЛ" нит КУ 2-8 чС, и очищается от ионов Са и М^; . В последующем проводится коррекция ионного состава отработанного диализата по ионам Са" и , ин-фузионным насосом. Это значительно увеличивает срок эксплуатации дорогостоящего электролизера с платинированными электродами и сокращает время на его профилактическое обслуживание. Концентрация корректирующего раствора и скорость его инфузии, рассчитаны и экспериментально подтверждены.

5. Предложено разделить диализный контур на два самостоятельных контура с разными скоростями диализата - 500 мл/мин. и 300 мл/мин., соответственно. Благодаря этому предложению удалось уменьшить линейную скорость прохождения диализата через электролизер и блок сорбционной доочистки, увеличить тем самым, время контакта диализата с регенератором и сорбентами. В результате реализации двухконтурной системы, удалось почти вдвое сократить количество применяемых сорбентов и в 1,7 раз увеличить скорость разложения мочевины электролизером.

6. На основе исследований сорбционных характеристик, определены конкретные типы и количественный состав сорбентов для элиминации гипохлорита, нитратов и др. вредных компонентов из отработанного диализата.

7. Предложенный комплексный состав нейтрализатора, гарантированно обезвреживает образующиеся при электролизе диализата вредные газы. В комплексном нейтрализаторе использован палладийсодержащий катализатор КП-Г (175 г), для удаления водорода, гопкалитовый патрон для окисления окиси углерода и плавленый КОН (150 г) для нейтрализации кислых продуктов.

Заключение

Интерес к проблемам искусственного жизнеобеспечения всегда стимулировал развитие новых альтернативных методов и технических средств экстракорпорального очищения крови. Разработка методов регенерации диализирую-щего раствора на наш взгляд, является одним из перспективных направлений развития гемодиализной техники.

В настоящей диссертационной работе приведены результаты исследований по разработке регенерационной системы, основанной на электрохимическом разложении органических продуктов почечного метаболизма в сочетании с сорб-ционной доочисткой. Доказано, что разработанная система регенерации не уступает известным методам регенерации диализата.

Разработанный гемодиализный аппарат с регенерацией диализата АГДР-1И1Н-01 в полной мере удовлетворяет медико-техническим требованиям по обеспечению регенерации диализирующего раствора: разлагает азотосодержащие уремические метаболиты, утилизирует вредные побочные продукты электролиза, поддерживает ионный состав отработанного диализата в установленном диапазоне.

По своим медико-техническим характеристикам, аппарат вполне сопоставим с традиционными гемодиализными аппаратами "на слив", имея при этом ряд преимуществ:

- автономный, мобильный, легко перевозится автомобильным и другим транспортом;

- не требует специальной высокопроизводительной системы водоподготовки;

- малый объем рециркулируемого диализата (5-7 л).

Установлено, что за 4 часа гемодиализа аппарат удаляет из организма пациента: мочевины - до 40 г, креатинина — до 4 г, мочевой кислоты - до 3.5 г, калия

- до 5 г. фосфора - до 2 г.

Разработки защищены 2 патентами РФ.

Такой аппарат в перспективе может найти применение:

- в клинических учреждениях регионов с ограниченной или полностью отсутствующей специальной системы водоподготовки;

- в чрезвычайных ситуациях в полевых госпиталях;

- в передвижных средствах медицинского назначения;

- для проведения гемодиализа в домашних условиях.

Разработанная система регенерации может стать основой для создания портативной или "носимой" почки, например, при перитонеальном диализе.

Управляющая схема электролизером вместе с датчиком мочевины, можно успешно применять в составе любого гемодиализного аппарата для мониторинга концентрации мочевины в отработанном диализате, с целью оценки количества удаленной мочевины из организма пациента.

1. Актуальные проблемы адсорбционных процессов/УМатериалы IV Всероссийского симпозиума. — М.: — 1998.

2. Аширов А. Ионообменная очистка сточных вод, растворов и газов. Л.: Химия, 1983.-295 с.

3. Баталова М.И. Левин Г.Я. Использование гипохлорита натрия для окислительной модификации сорбентов// Труды Всероссийской конференции: Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине. — М.: — 1999.

4. Белевицкий A.M. Проектирование газоочистительных сооружений. Л.: Химия, 1990.-288 с.

5. Беляков H.A., Королькова C.B. Адсорбенты. //Каталог справочник. - СПБ МАЛО, С.Петербург. - 1997. - 80 с.

6. Бикбов Б.Т., Томилина H.A. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в РФ в 1999 г//Нефрология и диализ. -2000.-Т.2." № 4. С.204-224.

7. Бикбов Б.Т., Томилина H.A. О состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в РФ в 2000г// Нефрология и диализ. -2002.-Т.4.- № 3.- С.149-170.

8. Бретшнайдер Б., Курфюрст И. Охрана воздушного бассейна от загрязнений: технология и контроль, пер. с англ. /Под ред. Турболкина А.Ф. Л.: Химия, 1989.- 288 с.

9. Васильев Ю.Б., Эвентов В.Л., Громыко В.А., Гайдадымов В.Б. Электрохимическая регенерация диализирующего раствора в аппаратах "искусственная почка"// Итоги науки и техники, Серия "Электрохимия"-1990.- Т.37.-С.55-99

10. Ю.Викторов В.А., Варин А.Н., Лещинский Г.М., Гринвальд В.М., Шадиев Б.Ш. и др. Современное состояние и перспективы развития отечественнойаппаратуры с регенерацией диализирующего раствора// Медицинская техника.-2003-№ 1. С. 16-21.

11. П.Викторов В.А., Хайтлин А.И., Гринвальд В.М. Закономерности управления и диагностики в биотехнических системах искусственного очищения // Медицинская техника. -1994. № 3. - С. 134.

12. Вихрев В.Ф., Шкроб М.С. Водоподготовка. М.:- Энергия . - 1978.

13. Гольдин М.М., Найда H.H. Способ электрически управляемой сорбции органических веществ и ионов тяжелых металлов из водных растворов и устройство для его реализации, патент РФ № 2110482 С1 6 С 02 F 1/46, 1/28 Опубл. 10.05.98. Бюл. № 13.

14. Н.Горбачева С.М., Горбачев В.И., Портной В.И. Задержка компонентов цереброспинальной жидкости на сорбционных колонках с углеродным волокнистым сорбентом при воспалительных заболеваниях нервной системы // Эфферентная терапия. 2002.- Т.8.- № 1 - С.53-56.

15. Горбовицкий Е. Б., Левицкий Э.Р.//Вестн. Акад. мед. наук СССР .- 1978. -№1. С.79-83.

16. ГОСТ 12.4.122-83. Система стандартов безопасности труда. Коробки фильтрующе-поглощающие для промышленных противогазов. Технические условия. М.: Изд-во стандартов, 1984.

17. ГОСТ 6755-88. Поглотитель химический известковый ХП-И. Технические условия. М.: Изд-во стандартов, 1988.

18. Гринвальд В.М. О регенерации диализирующего раствора в диализных аппаратах //Новые возможности современного медицинского приборостроения. Тезисы докладов Республиканской научно-технической конференции. -пос. Ворзель Киевская обл.,.-1991. С. 32.

19. Гринвальд В.М. Теория и проектирование автоматизированной аппаратуры для гемодиализа: Автореф. дис. . канд. техн. наук: 17.06.2004 / ЗАО "ВНИИМП-ВИТА" РАМН. М., - 2004. - 48 с.

20. Гринвальд В.М., Лещинский Г.М., Шадиев Б.Ш., Стрелков С.И. и др. Способ электрохимической регенерации диализирующего раствора при гемодиализе и устройство для его осуществления. Патент на изобретение № 2223120, С2 А 61 М 1/14, RU Бюл. № 4, 10.02.2004.

21. Гринвальд В.М., Михайлов Ю.Н., Подгаецкий В.М., Свиденко В.Ф. Стрелкин А.Г. Способ очистки диализирующего раствора в аппарате " искусственная почка". Патент РФ № 2008927, А 61 М 1/14 -Опубл. 15.03.94. Бюл№5.

22. Гринвальд В.М., Киселев Б.Л., Максимов Е.П., Хайтлин А.И. Аппаратура искусственного очищения крови. Под редакцией В.А. Викторова.- М. : ЗАО "ВНИИМП-ВИТА".- 2002.-230 с.

23. Гринвальд В.М., Максимов Е.П., Наумов В.Г., Куриленко Л.И. //Тезисы докладов Международной конференции по биомедицинскому приборостроению "БИОМЕДПРИБОР-96". М., 1996. С. 9-11.

24. Гринвальд В.М., Хайтлин А.И., Эвентов В.Л. и др. Конструкция и первые результаты испытаний диализного аппарата АДР-01 с регенерацией диализирующего раствора // Медицинская техника. 1993.-№ 3. - С. 28-31.

25. Гринвальд В.М., Шадиев Б.Ш. и др. Коррекция состава диализирующего раствора при его электрохимической регенерации // Медицинская техника.-2003- № 2. С.8-10.

26. Громыко В.А., Андреев В.Н., Гайдадымов В.Б., Васильев Ю.Б. Исследование адсорбции мочевины на платинированной платине методом потен-циодинамических импульсов и меченых атомов // Электрохимия. -1979.-15.-№ 8.-С. 1218-1222.

27. Громыко В.А., Цыганков Т.Б., Гайдадымов В. Б., Васильев Ю. Б. Влияние рН раствора на скорость процессов выделения 02 и окисление мочевины на гладком Pt электроде // Электрохимия. -1975. -11.-№ 3.- С. 491-495.

28. Громыко В.А., Цыганкова Т. Б., Гайдадымов В.Б., Васильев Ю. Б. Кинетика и механизм окисления мочевины при низких анодных потенциалах // Электрохимия. 1975.- 11.- № 4. - С.589-592.

29. Громыко В.А., Цыганкова Т. Б., Гайдадымов В.Б., Васильев Ю. Электроокисление мочевины на гладком платиновом электроде // Электрохимия. -1974.- 10.-№ 1. С.57-62.

30. Дытнерский Ю.И. Процессы и аппараты химической технологии. /Учебник для вузов В 2-х кн. Часть 2. Массообменные процессы и аппараты. -М.: Химия, 1995. 368 с.

31. Кейер Б.Р., Черепов А.Г., Себалло A.A. Технология жидких сорбционных процессов /Учебное пособие. -Ленингр. техн. ин-т. — 1979.

32. Корольков Н.М., Михайлов Ю.А. Массообменные процессы химической технологии. Жидкостная сорбция / Учебное пособие — Рижский политехи, институт. 1976.

33. Лещинский Г.М., Носков С.Г., Шадиев Б.Ш., Гринвальд В.М. и др. Способ очистки диализирующего растворов в аппаратах "искусственная почка" и устройство для его осуществления. Патент РФ № 2290209 от 27.12.06. МПК А 61 М 1/14. Опубликован 20.08.06

34. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция. М.: Медицина, 1978.-301с.

35. Максимов В.Ф, Вольф И.В. и др. Очистка и рекуперация промышленных выбросов./ Учебник для вузов. М.: "Лесная промышленность", 1989. 416 с.

36. Нефедкин С.И. Разработка электрохимических методов и устройств для очистки и мониторинга водных технологических сред, содержащих растворенные органические вещества: Автореф. дис. . д-ра техн. наук. 23.03.2004 /Моск. Энергет. Ин-т. -Москва-2004. 40 с.

37. Нефедкин С.И., Коровин Н.В., Эвентов В.А., Гринвальд В.М. Электрохимическая регенерация диализирующего раствора в диализных аппаратах //Материалы семинара "Аппаратура искусственного жизнеобеспечения медицинского назначения". Москва, 1990. - С. 29-31.

38. Носков С.Г., Шадиев Б.Ш. Блок электрохимической регенерации для аппаратов "искусственная почка"// Материалы IV- конференции РДО. -С-Петербург, 2005 //Нефрология и диализ.- 2005.- т 7. № З.-С. 302-303.

39. Пальгунов П.П., Сумароков М.В. Утилизация промышленных отходов. М.: Стройиздат, 1990. -352 с.

40. Петросян Э.А., Сухонин A.A. Технология модификации углеродистых сорбентов медицинского назначения гипохлоритом натрия //Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине. Труды Всероссийской конференции. Москва, 1999.

41. Портной O.A. Возможности использования углеродного волокнистого ге-мосорбента для целей экстракорпоральной гемокоррекции при микробных интоксикациях // Эфферентная терапия. 2000. - Т.6.- № 4. - С.41-45.

42. Пытель А.Я., Голигорский С.Д., Джавад-Заде М.Д., Лопаткин Н. А. Искусственная почка и ее клиническое применение. - М.: Медицина, 1961. -214 с.

43. РД 34.37.526-94 "Методические указания по применению ионитов на водо-подготовительных установках тепловых электростанций".

44. Рябов А. В., Лузенина Г.Н., Кабанов О.В., Машков O.A., Прядко Э.П. Динамика сорбции активированными углями некоторых органических метаболитов из крови // Труды 2-го МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова. Серия "Хирургия".-М., 1974. Т. 31. - вып. 5. - С. 76-85.

45. Смирнов А.Д. Сорбционная очистка воды. Л.: Химия, 1982.

46. Сорбенты и их клиническое применение: пер. с анг./Под ред. К. Джиор-дано. К.: Выща шк., Головное изд-во, 1989. - 400 с.

47. Стецюк А.Е. "Исторические очерки гемодиализа"// Нефрология. 2003. -Т.7.- С.58-65.

48. Федотов С.Н., Яблочкин A.B. Динамика сорбции вещества. М.:- 1984.

49. Шадиев Б.Ш., Лещинский Г.М., Носков С.Г., Стрелков С.И. Электрохимическая регенерация диализирующего раствора //Новые промышленные технологии. 2007. - № 2. - С.54-56.

50. Эвентов В.А., Ипполитов В.П., Сутыке А.Д., Сэпп О.Н., Левицкий Э.Р. // Медтехника. 1977. - 1. - С. 43-44.

51. Эвентов В.Л. и др. Портативная аппаратура для гемодиализа//Современные проблемы гемодиализа и гемосорбции и трансплантологии. Тезисы докладов Республиканской конференции. -Ташкент. Медицина, 1982. С. 81.

52. Эвентов В.Л. Методы и средства регенерации диализирующего раствора в аппаратах "искусственная почка". Автореф. дис. . канд. техн. наук. -М., 1998.

53. Эвентов В.Л., Андрианова М.Ю., Кукаева Е.А. Регенерационные гемодиа-лизные системы //Медицинская техника. -2001. №2.— С. 44-49.

54. Aitifical kidney, Artifical Liver and Artifical Cells./ Ed. Chang T.M. C. -N.Y.e.a.: Pergamon Press.- 1978. P. 37-72.

55. Bultitude F.W., Gower R.P. Renal dialysis / Ed. Whelpton D. Philadelphia -Toronto e. a.: J.B. Lippincott Company, 1974.- P. 74.

56. Gordon A., Better O.S., Greenbaum M.A. et al. Clinical maintenance hemodialysis with a sorbent-bamed low-volume dialysate regeneration system. Trans. ASAIO. -1971.- v.l7.- P. 253-258.

57. Gordon A., Lewin A.J., Marantz L.B. et al. Sorbent regeneration of dialysate// Kidney Intern. -1976.- v.lO.-P. 277-283.

58. Gordon A., Popovtzer M., Greenboum M. et al. // Proc. Eur. Dial. Transplant. Assoc.- 1968.-5.-P. 86-96.

59. Jutzler C.A., Keller H.E., Klein J. et al. // Ibid.- P. 265-270.

60. Maeda K., Kawaduchi S., Maji T. // Proc. Eur. Dial. Transplant. Assoc.- 1973-10.-№1.-P. 298-305.

61. Maeda K., Kawaduchi S., Maji T.//Proc. Eur. Dial. Transplant. Assoc.- 197411. №1.-P. 180-187.

62. Miller B.B., Bahnsen M., Solgaard P., Sorensen E. Texicological probleme with the Redy system.//Scand. J. Urol. Nephrol.- Suppl. -1976.- v. 30.-P. 23-27.

63. Muirheard E.E., Reid A.F. // J. Lab. Clin. Med. 1948. - Vol. 33. - № 1. - P. 81-87,-№7.-P. 841.

64. Petrella E., Orlantini G. C., Bigi L. // Proc. Eur. Dial. Transplant. Assoc.-1974.- 11.-P. 3-180.

65. Petrella E., Orlantini G. C., Bigi L. // Second Annual Meeting Eur. Soc. for Artif. Kidney.- Berlin: November.- 1975. P. 112-114.

66. Secord Т. C., Ingelfinger A. K. // Astronaut. Aeronaut.-1970.- 8.- P. 56-63.

67. Tuwiner S. B. //RAI Research Corp. NASA-4373, Report 364. 1966 .-P. 7377.

68. Twiss E. E., Paulssen M. M. // Proc. Eur. Dial. Transplant. Assoc. 1966.- 3.- P. 226-264.

69. Van Wagenen R.A., Stegall M., Lentz D.J. and Andrade J.R. Biomater., Med. Devices, Artif. Organs.- 1976.-vol. -3.- P. 319.

70. Walker J. M., Denti E., Yan Wagenen R.A., and Andrade J.R. Kidney Int., -1976.-vol.10.-P. 320.

71. Watanabe D. S., Vaugham D. I. // Life Support Space Aeronaftics.- 1969.- 52, -№1.-P. 81-87.

72. SO.Weinstein P. H. // Astronaut. Aeronaut.-1972.- 10.- № 3.- P. 44-53.

73. Wolfson S. K., Yao S. J., Geiser A., CarchH. R. //Ibid.- 1970.- 16.- P. 193-197.

74. Yao S. J., Wolfson S. K. // J. Trans. Amer. Soc. Artif. Intern. Organs.- 1972.-18.-P. 60-68.

75. Yao S. J., Appleby A. J., Geibel A. et al. //Nature.-1969.- 224.- P. 921-934.

76. Yao S. J., Wolfson S. K., Ahn J.I.B.K., Lin C.C. //Nature (London) 1973.- 241.- P. 471-482.

77. Пат. 3582485 США, МКИ В 01 k 3/00, G 02 b 1/00, 1/82, HKU 204-149 / Guter G. A., Clemente S., Tint L. M., La Mirada. Calif. McDonnel Douglas Corp., Santa Monica. Calif.- № 721623; Заявл. 16.04.68; Опубл. 01.06.71.

78. Пат. 3878564 США. МКИ3 А 61 f 1/24, НКИ 3-1 / Yao S. J., Wolfson S.K. №352070; Заявл. 17.04.73; Опубл. 22.04.75.

79. Пат. Р251220 ФРГ МКИ3 G 01 d. 3/14, А 61 m 1/63 / Rhone- Pouleng S.A.-7144868; Заявл. 14.12.72. Опубл. 28.06.73; Приор. 14.12.71.7144868 (Франция).