автореферат диссертации по информатике, вычислительной технике и управлению, 05.13.01, диссертация на тему:Использование методов системного анализа и синтеза в изучении динамики инфекционных заболеваний в условиях Югры.

ВЕЧКАНОВ ИГОРЬ НИКОЛАЕВИЧ

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДОВ СИСТЕМНОГО АНАЛИЗА И СИНТЕЗА В ИЗУЧЕНИИ ДИНАМИКИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В УСЛОВИЯХ ЮГРЫ.

Специальность 05.13.01 - системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки).

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 ЛЕН

Сургут 2009

003490031

Работа выполнена в НИИ биофизики и медицинской кибернетики при ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа»

Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор

Еськов Валерий Матвеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Живогляд Раисе Нурлыгаяновна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Воронежская медицинская академия

Защита состоится 26 декабря 2009 г. в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 800.005.01 при ГОУ ВПО «Сургутский Государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа -Югры» по адресу: 628400, г. Сургут, пр. Ленина, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Сургутского государственного университета Ханты - Мансийского автономного округа - Югры» по адресу: 628400, г. Сургут, пр. Ленина, 1.

кандидат медицинских наук Милованова Елена Владимировна

Автореферат разослан "26" ноября 2009г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

И.Ю. Добрынина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Россия занимает одно из лидирующих мест в области моделирования и практического использования этих моделей для описания и прогнозирования динамики распространения инфекционных заболеваний. В частности уже многие годы используется модель гриппа в виде интегрально - дифференциальных уравнений (Бароян О. В., Рвачёв Л. А. 1970

- 1980 г.г.), модели инфекционных процессов в организме отдельного человека (Г. М. Марчук, 1989 - 1996г.г.). Все эти модели носят описательный и прогностический характер, но не содержат решение задачи оптимального проведения противоэпидемических мероприятий. Вместе с тем оптимизация профилактики и самого процесса лечения - важная клиническая проблема.

Известно, что вирусный гепатит представляет в РФ особую опасность для населения в силу значительной распространенности, многообразия форм и из

- за тяжёлых хронических последствий. По широте распространения, уровню заболеваемости, тяжести течения и частоте развития хронических форм, а так же причиняемому экономическому ущербу, вирусные гепатиты занимают в России одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека. Проблема вирусных гепатитов, особенно парентеральных, находится в центре внимания не только практического здравоохранения и медицинской науки, но" и широкой общественности. С этими инфекциями связаны практически все летальные исходы у больных острыми вирусными гепатитами, а также многие случаи развития хронических заболеваний печени, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному. Среди больных острыми вирусными гепатитами преобладают лица молодого возраста. По - прежнему у 0,3 - 0.7 % больных острым вирусным гепатитом В имеют место летальные исходы. При сочетании с дельта - вирусной инфекцией летальность повышается до 10 %. '

В настоящее время теория распространения инфекционных и неинфекционных заболеваний получила активную поддержку со стороны теории хаоса и синергетики. Возникновение вспышек инфекционных заболеваний или даже пандемии сейчас рассматривается в рамках общей теории катастроф. При этом теория хаоса и синергетика позволяют дать количественную оценку динамики подобных процессов как на уровне отдельного организма, так и на уровне отдельной популяции.

В первом случае мы можем анализировать параметры вектора состояния организма человека (ВСОЧ) в условиях развития патологического (инфекционного) процесса. При этом мы можем оценивать размеры квашаттракторов ВСОЧ и сравнивать эти параметры с параметрами квазиаттракторов людей в условиях саногеиеза или уже выздоровивших после перенесенной инфекции. Очевидно, что такая трактовка анализа нормы и патологии для инфекционных больных является принципиально новым подходом в рамках системного анализа и синтеза. При использовании методов системного синтеза мы говорим о выборе наиболее значимых параметров организма больного и оптимизации фазового пространства состояний, что является актуальной задачей диагноешки и лечения вирусных гепатитов с позиций медицинской кибернетики.

Во втором случае, на уровне популяций и сообществ организмов, мы можем говорить об оптимальных моделях инфекционных процессов, об оптимальном управлении при проведении противоэпидемических мероприятий. Это также является предметом системных исследований в теории эпидемий и представляют раздел клинической эпидемиологии.

В аспекте всего сказанного возникает проблема идентификации (количественной и качественной) особенностей протекания инфекционных заболеваний в условиях Югры. Проживающие в ХМАО - Югре подвергаются ряду неблагоприятных экологических факторов внешней среды обитания (низкая влажность; резкие перепады температур, освещённости и давления; недостаток витаминов и микроэлементов в организме; запылённость помещений), которые негативно сказываются на состоянии функциональных систем организма (ФСО) индивидума как в период начала болезни, так и в условиях лечения. Всё это определяет актуальность выполняемого исследования.

Разработка кибернетических методов на базе теории хаоса и синергетики, обеспечивающих компартментную и кластерную дифференцировку различных динамических признаков, идентификацию их значимости, позволяют установить диагностическую ценность наиболее важных из них с учётом эндемики. Такие методы помогают решать задачи диагностики с учётом особенностей проживания человека в данной местности в рамках современной теории хаоса и синергетики и задачи оптимизации противоэпидемических мероприятий.

Исходя из изложенного выше целью настоящей работы явилось изучение возможностей использования новых методов системного анализа и синтеза в прогнозировании, оптимизации и диагностике инфекционных заболеваний на примере острых вирусных гепатитов.

Данная цель определила постановку и решение следующих задач:

1. Выполнить аналитическое исследование возможностей использования уже существующих клинических методов и установить причины их возможного ограничения.

2. С использованием системного анализа параметров квазиаттракторов движения ВСОЧ установить количественные различия этих параметров для разных видов вирусных гепатитов и получить количественные оценки этих различий.

3. Методами нейрокомпьютинга и системного анализа и синтеза параметров квазиаттракторов индентифицировать наиболее значимые диагностические признаки при вирусных гепатитах в условиях Югры.

4. Исследовать на моделях условия возникновения повторяющихся инфекционных заболеваний.

5. Изучить теоретические возможности оптимального проведения противоэпидемических мероприятий при вирусных гепатитах.

Научная новизна исследований.

1. Установлены количественные характеристики параметров компонент ВСОЧ и параметрах квазиаттракторов поведения ВСОЧ для трёх групп больных разными видами вирусных гепатитов.

2. Выявлены особенности различий параметров ВСОЧ для каждого типа вирусного гепатита.

3. Идентифицированы особенности поведения ВСОЧ в фазовом пространстве состояния для трёх видов вирусного гепатита (А, В, С) в период разгара заболевания и реконвалесценции.

4. Получены новые данные о состоянии ФСО у жителей Югры в зависимости от типа вирусного гепатита и периода заболевания и с помощью методов нейрокомпьютинга и системного анализа квазиаттракторов идентифицированы наиболее значимые диагностические признаки.

5. На теоретическом уровне решена задача оптимального проведения противоэпидемических мероприятий.

6. С использованием математических моделей установлены причины возникновения повторяющихся заболеваний.

Научно - практическая значимость.

1. Показаны существенные различия в параметрах квазиатракторов ВСОЧ для разных типов вирусных гепатитов в разные периоды заболевания, что количественно характеризует эти заболевания в условиях ХМДО -Югры.

2. Получены количественные характеристики параметров ВСОЧ для разных групп больных вирусным гепатитом.

3. В зависимости от периода заболевания (разгар или реконвалесценция) установлен характер их влияния на параметры ВСОЧ разных групп больных.

Внедрение результатов исследований. Результаты исследований используются при обследовании и лечении пациентов в Сургутской окружной клинической больнице, в учебных курсах клинической кибернетики для студентов СурГУ, а так же в лекционнах курсах на кафедре биофизики и физиологии Самарского государственного медицинского университета. Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на кафедральных семинарах и в НИИ Биофизики и медицинской кибернетики при Сургутском государственном университете; XIV - ом Международном симпозиуме "Эколого - физиологические проблемы адаптации", 2008; Всероссийской научной конференции «Современные аспекты клинической физиологии в медицине», Самара, 2008; XVII - ой международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии», Гурзуф, 2009; XV - ой Международной конференции по нейрокибернетике. «Интерфейс «Мозг - Компьютер», Ростов - на - Дону, 2009.

Личный вклад автора. Автором лично выполнены все исследования биохимических показателей у больных вирусными гепатитами, разработаны и внедрены в клинику методы оценки параметров квазиаттракторов, внутри

которых происходит движение вектора состояний организма человека. Автором самостоятельно осуществлена статистическая обработка материалов, их интерпретация и анализ данных. В диссертационной работе использованы результаты исследований, выполненные и опубликованные в соавторстве с долей личного участия автора 50 - 70 %.

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 11 печатных работах, в том числе две работы в рекомендуемых ВАК изданиях и две монографии (в соавторстве). Их перечень приведен в конце автореферата.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трёх глав (Теоретическая часть, Материалы и методы, Результаты исследований и их обсуждение), заключения, выводов, списка литературы (174 источников, в том числе 143 отечественных и 31 иностранных) и приложение. Работа изложена на 123 страницах, содержит 12 таблиц и 17 рисунков.

Положения, выносимые на защиту.

1. Анализ параметров квазиаттракторов движения ВСОЧ показал количественные различия этих параметров для разных видов вирусных гепатитов.

2. Методами нейрокомпьютинга и системного анализа квазиаттракторов удаётся идентифицировать наиболее значимые диагностические признаки для изученных патологий в условиях Югры.

3. Расчет параметров квазиаттракторов поведения ВСОЧ позволяет идентифицировать различия в состоянии ФСО у больных с разными типами острого вирусного гепатита.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследования проводились на группах больных с острыми вирусными гепатитами, обследовапись пациенты инфекционного отделения № 3 БУ ХМАО - Югры «Сургутской ОКБ» (вирусный гепатит А - 44; В - 35; С - 28 больных). Забор крови осуществлялся у пациентов несколько раз стандартным образом и в наших исследованиях использовались семь биохимических показателей крови (общий билирубин; прямой билирубин; тимоловая проба; АлТ; АсТ; протромбиновый индекс; фибриноген) пациентов с острыми вирусными гепатитами в период разгара заболевания и реконвалесценции. Кроме того отдельно анализировались истории болезней 30 пациентов для построения модели динамики АлТ при гепатите. Это деление по периодам составило два кластера результатов обследований.

Использовались стандартные методы статистической обработки параметров вектора состояния организма человека (для доверительного интервала).

В проводимом исследовании использовались следующие новые методы

системного анализа:

1) Статистически данные обрабатывали общепринятыми методами математической обработки данных (определялась достоверность различий по Стьюденту (уровень значимости р <0,05)) сравнивались с параметрами квазиаттракторов, которые подсчитывались по новым методам системного анализа.

2) В этом случае данные обрабатывали с помощью оригинальной зарегистрированной программы «Идентификация параметров аттракторов поведения вектора состояния биосистем в m-мерном фазовом пространстве», предназначенной для исследования систем с хаотической организацией. Программа позволяет представить и рассчитать параметры квазиаттрактора состояния динамической системы (расчет координат параметров центров, граней, объема rn-мерного параллелепипеда, ограничивающего аттрактор, хаотического и статистического центров, а также показатель асимметрии стохастического и хаотического центров).

3) Использовались новые методы исследования, основанные на применении ЭВМ и специальных авторских программ, разработанных и запатентованных в институте биофизики и медицинской кибернетики при Сургутском государственном университете. Для идентификации параметров порядка вектора состояния организма больных гепатитами А и В в период разгара и реконвалесценции, кроме этого производилась идентификация параметров порядка с применением нейросетевых методик (программа "Мультинейрон").

Нейросети обеспечивали ранжирование диагностических параметров. Вся совокупность биохимических показателей и реальный диагноз пациента в виде базы данных составяли обучающую выборку. После завершения процедуры настройки нейроЭВМ (обучения) определялись реальные.- веса связей и значимость каждого из анализируемых признаков (компонентов xi параметров исследуемого кластера). Обучение нейросети считалось законченным, если по всей обучающей выборке ставится диагноз (нейросеть классифицирует различия показателей), совпадающий с реальным диагнозом.

После обучения нейроэмулятор производил вычисление и анализ значимости всех признаков, т.е. производилось определение важности каждого из диагностических показателей. Если некоторые из них не влияют на постановку диагноза (их значимость равна 0) или мало влияют (значимость < 10-30% от максимального), то может производиться исключение малозначащих признаков из обучающей выборки и повторяется обучение нейросети.

Решение задачи минимизации заключается в последовательном исключении малозначащих признаков до тех пор, пока, с одной стороны, в обучении будет участвовать минимальный набор параметров, а с другой стороны, нейросеть будет обучаться полностью на этом наборе параметров. Многократное их повторение обеспечивает решение задачи минимизации числа диагностических признаков, улучшает качество выполнения диагностики.

При анализе параметров квазиатракторов каждая процедура производилась путём исключения отдельных компонент х, ВСОЧ и анализа значений V(, у оставшейся выборки если х, слабо влияет на значение V(, их отбрасывали, в противном случае их считали значимыми, т.е. параметрами порядка.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Системный анализ и синтез параметров организма больных вирусными гепатитами.

Использование методов системного анализа и синтеза в клинике инфекционных заболеваний имеет два аспекта: непосредственное моделирование динамики распространения инфекционного процесса в популяциях или в пределах одного организма (на уровне клеточных популяций), что представлено в работах Г. М. Марчука (1980 - 1996 г.г.) и применение кибернетических методов в диагностике инфекционных заболеваний. Оба этих аспекта всегда актуальны, а их разработка в рамках клинической кибернетики представляет особую проблему медицины в целом.

В настоящей работе ставится задача разработки новых кибернетических методов и моделей в клинике вирусных гепатитов. Изучение особенностей поведения вектора состояния организма больных вирусным гепатитом может решаться в двух направлениях: изучение различий в состояниях функций организма при разных типах острого вирусного гепатита и изучение особенностей поведения ВСОЧ в фазовом пространстве состояний (ФПС), характерных именно для этих нозологических форм.

Учитывая сравнительно большую распространённость и высокий уровень заболеваемости, а так же поражение чаще всего трудоспособного населения (в возрасте 20 - 40 лет), увеличение частоты смешанных форм гепатита (ко -инфекции, суперинфекции, утяжеляющие течение заболевания) и длительную нетрудоспособность и реабилитацию больных (занимающие до 3 - х месяцев), нетрудно представить и высокие экономические затраты на лечение этого вирусного заболевания.

При этом все проживающие в ХМАО - Югре подвергаются ряду неблагоприятных экологических факторов внешней среды обитания (низкая влажность; резкие перепады температур наружнего воздуха, освещённости и давления; недостаток витаминов и микроэлементов в организме; запылённость), которые негативно сказываются на состоянии функциональных систем организма индивидуумов и влияют на течение и исход заболевания, возникает проблема идентификации (количественной и качественной) особенностей протекания этих инфекционных заболеваний в условиях Югры. Кроме того проблема диагностики, контроля и коррекции функционального состояния организма человека в условиях Югры при этих инфекционных заболеваниях является актуальной проблемой практической и теоретической медицины.

Особое значение в подобных исследованиях имеют показатели ФСО в различных группах больных вирусными гепатитами, когда регистрация параметров производится в динамике в период разгара заболевания и в период реконвалесцемции. Известно, что довольно часто эти инфекции, при хронизации процесса, в лучшем сл\чае принимают хроническое латентное течение, а в худшем приобретают волнообразное течение (видимое выздоровление заканчивается периодическими обострениями).

В настоящей работе исследовались следующие биохимические показатели: общий билирубин: прямой би лпрхбин: тимоловая проба: АлТ: ДсТ;

протромбиновый индекс; фибриноген, которые образовывали компоненты x¡ общего вектора состояния организма человека в некотором ш - мерном фазовом пространстве состояния (ФПС).

Данные обрабатывали с помощью оригинальной зарегистрированной программы «Идентификация параметров аттракторов поведения вектора состояния биосистем в ш-мерном фазовом пространстве», предназначенной для исследования систем с хаотической организацией. Программа позволяет представить и рассчитать параметры квазиаттрактора состояния динамической системы (расчет координат параметров центров, граней, объема ш-мерного параллелепипеда, ограничивающего аттрактор, хаотического и статистического центров, а также показатель асимметрии стохастического и хаотического центров). Все полученные данные образовывали отдельный файл, который представлялся в виде таблицы (пример таблица 1, см. ниже)

Статистическая обработка данных выявила большое количество различий в биохимических показателях крови двух нозологических групп вирусных гепатитов в разные периоды течения болезни. Практически все показатели любой из четырех групп достоверно отличаются друг от друга.

Обобщённые результаты расчёта параметров квазиаттракторов разных групп больных (3 типа вирусных гепатита и два кластера заболевших: разгар заболевания - левая колонка и реконвачесценция - у этих же групп больных (правая колонка)).

таблица № 1

гепатит А (разгар) гепатит А (реконвалесценция)

Количество измерений N = 44 Размерность фазового пространства= 7 General asymmetry value rX = I 198.4215 General V value vX = 3.83657079E0015 Количество измерений N = 44 Размерность фазового пространства = 7 General asymmetry value rX = 201.4832 General V value vX = 4.5494504E0011.

гепатит В (разгар) гепатит В (реконвалесценция)

Количество измерений N = 35 Размерность фазового пространства= 7 General asymmetry value rX = 983.3090 General V value vX = 3.19638395E0015 Количество измерений N = 35 Размерность фазового пространства = 7 General asymmetry value rX = 181.7441 General V value vX = 3.07995035E00I2

гепатит С (разгар) гепатит С (реконвалесценция)

Количество измерений N = 28 Размерность фазового пространства= 7 General asymmetry value rX = 1 321.0295 General V value vX = 3.I720I376E0015 Количество измерений N = 28 Размерность фазового пространства = 7 General asymmetry value rX = 615.3555 General V value vX = 5.50966819E0013

В таблице 1 представлены результаты обработки данных с помощью метода идентификации параметров порядка вектора состояния организма человека, описанного выше. Из таблицы следует, что показатель объёма (General V value) при вирусных гепатитах А, В, С отличается друг от друга (объём А = 3.83Е0015; В=3.19Е0015; С=3.17Е0015). Это характеризует более благоприятное течение заболевания при гепатите А, где чаще отмечаются лёгкие и среднетяжёлые формы и редко тяжёлые (что выражается в большем

ч

показателе объёма), в отличие от парентеральных гепатитов В и С, когда заболевание протекает в стабильно среднетяжёлой форме, при этом чаще бывают тяжёлые формы. При гепатите С отмечается преимущественно среднетяжёлое и лёгкое течение заболевания.

Тот же показатель трёх групп в период реконвалесценции снижается, но при А гепатите (General V value vX =4.54Е0011) он меньше, чем при В гепатите (General V value vX = 3.07Е0012) и при гепатите С (General V value vX = 5.50Е0013). Это говорит о более быстрой реконвалесценции и более благоприятном течении гепатита А, сравнительно с гепатитом В и С.

Показатель асимметрии rX (General asymmetry value) так же подтверждает данные объёма фазового пространства. В разгар желтухи он больше при гепатите А (гХ =1 198.4215) и гепатите С (гХ =1 321.0295), чем при В гепатите (гХ =983.3090). А в период реконвалесценции мы наблюдаем обратную картину. При гепатите А показатель асимметрии более чем в 3 раза меньше, при гепатите С и близок к показателю асимметрии гепатита В. При сравнении показателя асимметрии в период разгара заболевания и периода реконвалесценции отмечается снижение асимметрии при гепатите А в 6 раз, при В 5,4 раза, а при С всего лишь в 2,2 раза. Это показывает более благоприятное течение и исход вирусного гепатита А с нормализацией основных биохимических показателей, в отличие от вирусного гепатита В , при котором отмечается наименьший показатель асимметрии в период разгара заболевания и для которого характерно более тяжёлое течение и длительная реконвалесценция. При гепатите С отмечается уменьшение показателя асимметрии в 2,2 раза (в отличие от гепатитов А и В, когда произошло уменьшение этого же показателя в 6 и 5,4 раза), что отражает продолжительную деструкцию гепатоцитов и указывает на высокую вероятность хронизации процесса.

Идентификация параметров порядка вектора состояния организма больных гепатитами А и В в период разгара и реконвалесценции производилась с применением нейросетевых методик (программа "Мультинейрон"). Нейросети обеспечивали ранжирование диагностических параметров. Вся совокупность биохимических показателей и реальный диагноз пациента в виде базы данных составили обучающую выборку.

После завершения процедуры настройки нейроЭВМ (обучения) были определены реальные веса связей и значимость каждого из анализируемых признаков (компонентов xi параметров исследуемого кластера). Обучение нейросети считалось законченным, если по всей обучающей выборке ставится диагноз (нейросеть классифицирует различия показателей), совпадающий с реальным диагнозом. После обучения нейроэмулятор производит вычисление и анализ значимости всех признаков, т.е. производится определение важности каждого из параметров. Если некоторые из параметров не влияют на постановку диагноза (их значимость равна 0) или мало влияют (значимость < 10-30% от максимального), то может производиться исключение малозначащих признаков из обучающей выборки и повторяется обучение нейросети.

in

Решение задачи минимизации размерности фазового пространства состояний заключается в последовательном исключении малозначащих признаков до тех пор, пока, с одной стороны, в обучении будет участвовать минимальный набор параметров, а с другой стороны, если нейросеть будет обучаться полностью на этом наборе параметров. Многократное их повторение обеспечивает решение задачи минимизации числа диагностических признаков, улучшает качество выполнения диагностики. Результаты настройки нейросети представлены на рис. 1 и рис. 2.

Статистическая обработка данных выявила большое количество различий в биохимических показателях крови двух нозологических групп вирусных гепатитов в разные периоды течения болезни. Практически все показатели любой из четырех групп достоверно отличаются друг от друга.

Рис. ].

Результаты ранжирования биохимических показателей при вирусных гепатитах в период разгара заболевания (белый столбик) и в период реконвалесценции (чёрный столбик), где (х1 - общий билирубин (мкмоль/л); х2 - прямой билирубин (мкмоль/л); хЗ - тимоловая проба (ед); х4 - АлТ (и/Ц] х5 -АсТ (и/Ь); хб - прошромбиновый индекс (%); х7 - фибриноген (г/л))

П Гепатиты А и В в период разгара ■ Гепатиты А и В в период реконвалесценции

Рис. 2.

Результаты ран.жирования биохимических показателей при вируном гепатите А в период разгара и реконвалесценции заболевания (белый столбик) и вирусного гепатита В в период разгара и реконвалесценции (чёрный столбик), где (х1 - общий билирубин (мкмолъ/л); х2 - прямой билирубин (.мкмоль/л); хЗ - тимоловая проба (ед); х4 - АлТ (11/Ь); х5 - АсТ (1//Ь); хб -протромбиновый индекс (%); х7 - фибриноген (г/л))

XI х2 хЗ х4 х5 хб х7

р Гепатит А 8 период разгара и реконвалесценции ■ Гепатит В в период разгара и реконвалесценции]

Из рис. 1 видно, что признаки х4, хб, х7 в период разгара вирусных гепатитов А и В наиболее значимые в диапазоне заболевания «вирусный гепатит» и характеризуют основные нарушения функции печени (цитолиз, белково - синтетическую функцию, мезенхимально - воспалительный синдром). В период реконвалесценции возрастет значимость практически всех показателей, за исключением хЗ, х5, что отображает постепенное восстановление функций печени.

Аналогичный расчёт на нейро - ЭВМ для больных вирусным гепатитом А в период разгара и реконвалесценции, и вирусным гепатитом В в период разгара и реконвалесценции (см. рис. 2) показал, что при вирусном гепатите А наибольшее значения имеют х2, хЗ, х5, с более низкими значениями х2, хЗ, хб, х7, что указывает на более благоприятное течение заболевания с развитием желтухи и цитолиза, без развития выраженных коагулопатий и печёночно -клеточной недостаточности.

Другая картина наблюдается при вирусном гепатите В, когда значимыми признаками являются х1, х2, хЗ, х5, хб, которые характеризуют более выраженные нарушения функции печени (белково - сентетическую, выраженный и длительный цитолиз, мезенхимально - воспалительный синдром) с развитием коагулопатии.

Таким образом процедура нейрокомпьютинга показала наиболее значимые диагностические признаки при сравнении этих двух типах инфекций в два разных периода течения 5аболевания.

Моделирование численности заболевших вирусным гепатитом в условиях города с учётом миграции и длительности болезни.

Эпидемии для человечества всегда, и особенно - в прошлом, являлись настоящими катастрофами. Достаточно напомнить, что эпидемия чумы в XV веке в Европе погубила около 25% всего населения, что составляло примерно 25 млн. человек. В этой связи становится ясной необходимость описания динамики развития процессов распространения заболеваний и их прогнозирования. Особенно это актуально при нынешней плотности населения и темпах миграции (эпидемия гриппа начала 20-го унесла до 100 млн. жизней, а за последние годы зарегистрированы новые высокопатогенные типы вируса).

Очень часто в урбанизированных экосистемах возникают задачи моделирования численности заболевших при распространении инфекционных заболеваний. К числу последних сейчас относится и вирусный гепатит. За последние годы в г. Сургуте имелась тенденция к снижению количества больных острыми вирусными гепатитами. Так, если в 2004 году было зарегистрировано 140 случаев, то в 2007 году - 50. Однако в 2008 году выявлено уже 75 больных, что в 1,5 раза больше по сравнению с 2007 годом. Всё это указывает на колебательный характер эпидемического процесса (так же процесса распространения заболевания), т.к. это только «видимая часть айсберга» и большинство вирусных гепатитов протекает без желтухи и не попадает в поле зрения врачей.

Доминирующее положение в структуре заболеваемости остаётся за парентеральными вирусными гепатитами (HBV, HCV - инфекции), характеризующиеся длительной реконвалесценцией и высокой частотой хронизации. Они поражают чаще трудоспособное население и протекают в более тяжёлых формах, что требует больших экономических затрат на лечение и реабилитацию больных. По прежнему серьезной проблемой здравоохранения г. Сургута остается заболеваемость хроническими вирусными гепатитами В и С, после перенесённых острых вирусных гепатитов, когда заболевание может носить волнообразный характер.

В настоящее время в РФ организованы службы по прогнозированию возникновения и развития различных эпидемических процессов. В частности, десятилетия работают службы по прогнозированию гриппа на территории РФ и эпизоотии инфекционных заболеваний среди животных (птичий грипп, сибирская язва и др.) Все эти действия направлены на прогнозирование эпидемических (эпизоотических) процессов, но необходимо решать задачи но снижению последствий этих процессов.

Вслед за поступлением информации о сроках и размерах распространяющихся заболеваний соответствующие органы начинают осуществлять различные мероприятия по предотвращению и уменьшению размеров заболеваний. В этой связи естественно поставить вопрос об оптимальном проведении противоэпидемических мероприятий.

Первоначально рассмотрим исходные динамические задачи теории эпидемий. Следует отметить, что в связи с некоторой спецификой

13

рассматриваемой проблемы математическим моделированием эпидемических процессов в прошлом занималось весьма скромное количество исследователей. До начала 50-х годов можно назвать небольшое число работ этой области и среди них, безусловно, наибольшую известность получили работы А. Мак-Кендрика, которые в наше время уже стали классическими.

В рамках системного анализа мы можем сделать предположения, что численность индивидуумов х есть непрерывная функция / и индивидуумы идентичны друг другу. Пусть в момент времени / в рассматриваемой группе индивидуумов имеется х восприимчивых и y(t) источников инфекции, причем х + у = const = = п + /, что справедливо, например для города Сургута. Сделаем предположение, что среднее число новых случаев заболевания, появляющихся в интервале dt, будет пропорционально как х, так и у, тогда, обозначив через коэффициент /? частоту контактов между заболевшими и восприимчивыми индивидуумами, мы приходим к следующей простейшей модели:

dx

% = 0)

dt

при начальном условии х = и для t = 0. из которых следует, что x(t) изменяется нелинейно и при /—>ю, х(()—>() (это соответствует заражению всего населения народа, если не будет никаких действий со стороны здравоохранения).

Особый интерес представляет, однако, не x(t), а функция, характеризующая динамику нарастания числа новых случаев заболеваний за некоторый интервал времени dt (например, за сутки), график которой называется эпидемической кривой. Такой функцией в нашем случае является dx(t)/dt, которая равна:

dx(t)/dt = x(n-x + \) = i-f-

[п + е^*]

Это симметричная одновершинная кривая с максимумом в точке /' =

п +1

В целях приближения модели (1) к описанию реальных процессов нами производился учет численности удаленных индивидуумов 2(1). Под последними понимаются изолированные в больницах и других лечебных учреждениях, умершие или выздоровевшие и ставшие невосприимчивыми к инфекции. Тогда процесс распространения инфекционного заболевания будет описываться моделью вида:

dx/dr = -Дхт, АуЫ< = Дуг - ;/г,

d: > с1: = уг (2)

при начальном условии х х0. V = Гц. 7 = 0,/ = 0.

Для начала распространения инфекционного заболевания необходимо,

чтобы 0, т.е. ,т„>— . При л(|<— эпидемия никогда не начнется. Если

Р р

разделить первое уравнение (2) на третье, то получим, что — = -—, где р = —.

dz р р

Отсюда первый интеграл системы примет вид * = Воспользовавшись

тем, что х + у + z = consí = п для z получим уравнение:

dzldt = y{n-z-xae://p j.

Правая часть последнего уравнения является некоторой функцией от z, которая характеризует количество вновь поступивших в лечебные учреждения больных и официально регистрируемых органами здравоохранения. На графиках представленных в диссертации функция z(t) имеет вид некоторой колоколообразной симметричной кривой. Можно вычислить общее число удаленных индивидуумов zx=2v, где v = п- р. Этот результат соответствует тому хорошо известному факту, что эпидемия возникает быстрее и принимает большие размеры, если велика плотность восприимчивых индивидуумов, а профилактические мероприятия проводятся плохо (/? - велико), что для вирусных гепатитов, вообще говоря, не характерно, но приемлемо к эпидемиям гриппа (так было в начале 20 го века).

В ряде случаев в природе наблюдаются циклические процессы распространения инфекционных заболеваний. В этой связи определенный интерес представляет их моделирование. В работе, рассматриваются модели повторяющихся эпидемий, которые могут быть обусловлены, например, миграцией восприимчивых индивидуумов со скоростью //. В этом случае можно получить следующую модель:

dxldt = -pxy-v/л, dyldt = pxy-y\>,

dz l dt — уу (3)

Исследование ОТ этой системы уравнений с координатами .v„ = — , уа= —

Р Г

показало наличие «устойчивого фокуса» и затухающих колебаний численностей у. Имеются работы (данные Сопера) по исследованию заболеваемости корью в Лондоне и которые сопоставимы с данными ОТ. Однако моделирование устойчиво повторяющихся эпидемий в этих рамках становится невозможным. Необходимо накладывать особые ограничения на параметры миграции которые реально существуют в природе.

Сейчас в рамках детерминистского моделирования становится возможным решать задачи описания не только динамики распространения заболеваний в растущих или стационирующих популяциях, но и в различных экосистемах, а также рассматривать вопросы оптимизации проведения противоэпидемических мероприятий. В частности, очень часто в урбанизированных экосистемах возникает задача моделирования численности заболевших при распространении инфекционных заболеваний. К числу последних сейчас относится и вирусный гепатит.

На фоне распространения вирусного гепатита в городе возникает задача оптимизации проведения противоэпидемических мероприятий, призванных

снизить численность заболевших индивидуумов. С математической точки зрения такая же задача стоит перед конкретным врачём при лечении конкретного больного в виде снижения числа (или степени поражения) пораженных вирусным гепатитом печеночных клеток - гепатоцитов. Известно, что при большой степени поражения гепатоцитов (при инфекционной желтухе) уровень ряда показателей (в частности, билирубин крови и аланинаминотрансфераза-АлТ) резко возрастает, что внешне проявляется в виде желтушности кожи пациентов.

Такой процесс с математической точки зрения подобен решению задачи моделирования инфекционного процесса с учетом длительности болезни г при распространении заболеваний в лимитированных популяциях. В этом случае, с учетом ряда высказанных предположений, математические модели рассматриваемых процессов примут следующий вид:

Так как аналитическое исследование этих моделей создает определенные трудности, то мы произвели исследования с помощью ЭВМ, при этом наблюдались затухающие колебания численностей х и у во времени. В ряде случаев динамика процесса имеет апериодический характер (при больших у), когда численность у сначала нарастает, а потом уменьшается почти до нуля для (4) и до нуля для (5). В асимптотике больших времен мы получали те же значения для х и у, что и в предыдущих моделях, но без учета т .

Для экспериментальной проверки построенных моделей мы произвели апробацию модели (5) распространения инфекционного заболевания в популяции. В качестве последней была взята популяция печеночных клеток (гепатоцитов). Следует отметить, что печень - один из наиболее хорошо регенерирующих органов и коэффициент регенерации гепатоцитов велик. Вместе с тем размер печени, а значит и количество составляющих ее клеток, в норме поддерживается в приближенно постоянных пределах (это подобно численности населения в городах с лимитированием численности, например, г. Сургута или другие полузакрытые города РФ). В связи с этим можно предположить, что в развитии популяции печеночных клеток имеются некоторые регулирующие факторы (по принципу обратной связи), а сам этот процесс можно приближенно описывать уравнением типа Ферхюльста-Пирла. Подобная регуляция может быть оптимальной и неоптимальной.

Нам было необходимо исследовать динамик} развития инфекционного процесса в рассматриваемой популяции с лимитированием. В качестве такового процесса (как модельного) был выбран инфекционный гепатит. Дчя

х = ах - /& - х23 + - г), у = /3х-)у(1-т);

(4)

х = ах - Рху - &2 + у(г - г), у = Рху-уу{г-т).

(5)

ясности кратко остановимся на общей картине развития заболевания. Как известно, имея несколько промежуточных стадий, это заболевание поражает в первую очередь печень.

Развитие так называемой печеночной стадии заболевания связано с поражением печеночных клеток инфекцией. При этом поражается, как правило, только часть клеток из общей массы. Важным признаком поражения клетки является нарушение проницаемости мембраны, в результате которого внутриклеточные ферменты поступают в кровь. Один из таких ферментов -аланинаминотрансферазу (АлТ) - удаётся зарегистрировать биохимическими методами в крови больного. Уровень её у заболевшего значительно выше, чем у здорового индивидуума. Кроме этого показателя существует еще целый ряд других, таких как билирубин крови, тимоловая проба, протромбиновый индекс и т.д.

Нами были отобраны дополнительно 30 историй болезни типичных форм инфекционного гепатита и составлены таблицы динамических изменений указанных показателей во времени. Статистическая обработка этих данных показала существенное совпадение максимумов указанных показателей с постоянной задержкой во времени для тимоловой пробы (1 ср. = 2 дня) и времени восстановления указанных параметров к нормальному уровню (см. модель (5), где т =2).

На основании этого было принято решение о математическом моделировании изменения АлТ за время болезни, как наиболее характерного признака, характеризующего степень цитолиза гепатоцитов. Построение модели производилось с учётом существования некоторых механизмов регуляции регенерации печеночных клеток и развития патологического процесса (нарушение проницаемости мембран, некроз), в результате которого нарастает содержание АлТ в сыворотке крови.

Так как патологический процесс носит диффузный характер, трудно поддающийся количественному описанию, то мы дискретизировали понятие степени поражения, считая, что имеются клетки, которые не поражены и вырабатывают АлТ в количестве к,х условных единиц, и пораженные у, вырабатывающие к:у АлТ. В целом, общий уровень показателя АлТ в крови больного (А) определяется формулой:

А=к1х + к:у (6)

Кроме того, учитываюсь с помощью запаздывающего аргумента т длительность поражения клетки, могущего закончиться гибелью (некрозом) или выздоровлением и восстановлением нормальной активности АлТ. Некроз или восстановление клеток учитывается коэффициентами у-у, и у, соответственно, математическая модель в этом случае принимает вид (5).

Для выяснения порядка указанных нами коэффициентов исследовался аналитически случай г = 0 и, так как все 30 случаев болезни закончились полным выздоровлением (это эквивалентно г = 0 для больших I), то оказалось,

что должно выполняться условие и:,1 -?:/!, а - А. :х из (6), где л, -

уровень АлТ в норме; в среднем, последняя величина равна 40 единицам. Кроме того, при г = 0 система (5) требует, чтобы количество гепатоцитов в норме х0 было равно °/г.. Следует отметить связь коэффициентов кг и у-у,,

первый характеризует тяжесть заболевания, второй - некроз клеток.

Мы аппроксимировали эту связь линейной зависимостью. Была составлена программа решения системы уравнений (5) методом Рунге-Кутга, расчет модели производился на ЭВМ. Организация программы осуществлялась с учетом следующих требований: 1) запоминание в определенных ячейках значений, необходимых для расчета х, у и А, так как у нас система с запаздыванием, 2) расчет А и запоминание его на каждом шаге, 3) приведение теоретического масштаба времени к реальному и сравнение соответствующих показателей теоретических и клинических, если расхождение превышает наперед заданную величину (у нас она была равна 4 ед. А), то весь процесс расчета повторяется снова, но уже с измененным параметром у, (увеличенным на 0,01).

В первом приближении брали а = 1, /? = 10"4, г =10; у, - варьировалось. Полученные результаты показывают хорошее совпадение рассчитанных теоретически и полученных в клинике данных для типичных случаев болезни.

у Сз-Л}

/7

// //

\

\\

\

\

ч

" гСу-оу

Рис. 3. Кривая динамики поражения гепатоцитов при развитии вирусного гепатита с учетом выздоровевших (у=\) и без такого учета (у=0).

В качестве примера приводится рисунок 3, на котором непрерывной линией изображается изменение АлТ в крови больного инфекционным гепатитом, а пунктирной - модельные данные, что представляет количественно динамику поражения гепатоцитов при вирусном гепатите в разных условиях его протекания.

Далее, было произведено исследование возможности предсказания изменения АлТ и, в частности, времени восстановления его нормальною

уровня. Для этого по данным первой половины болезни строились теоретические кривые на весь отрезок времени заболевания и производились сравнения с фактическими результатами.

Исследования показали также возможность моделирования затяжных и хронических форм инфекционного гепатита. В этом случае процесс может приобретать колебательный характер, что особенно важно для клиники в аспекте прогноза подобных исходах.

Несмотря на несколько схематичный и приближенный характер предложенной модели, а также определенные трудности, связанные с решением проблемы в целом, указанный подход дает положительные результаты в исследовании механизмов развития и течения гепатита, а также указывает на возможность прогнозирования заболеваний, что может иметь практическое значение для клиники.

Рассмотренное применение одной из исследуемых моделей с учетом фактора запаздывания т, безусловно, далеко не единственно возможное. Оно скорее подчеркивает широкие возможности практического применения предлагаемых моделей в самых разных задачах медико-биологического характера, их широкий спектр действия от экосистем до моделирования патологических процессов в организмах индивидуумов.

Задачи оптимального проведения профилактических мероприятий в урбанизированных и природных экосистемах. При моделировании инфекционных и неинфекционных заболеваний для инфекционных заболеваний существенную и определяющую роль играет количество и восприимчивых, и зараженных экземпляров, а также число их контактов (коэффициент встречаемости Р). Кроме этого имеет место целый ряд других факторов (патогенез заболевания, длительность инкубационного и заразного периодов, эффективность различных специфических и неспецифических противоэпидемических мероприятий и т.д.). Первый и существенный фактор из этого перечня мы учитываем нелинейным слагаемым в правой части уравнений -(Зху. Следовательно, модели, описывающие распространение инфекционных заболеваний, являются нелинейными. В простейшем случае их первые исследования были представлены довольно подробно в монографии Н.Т. Бэйли.

Иная картина у нас получается при детерминистском моделировании неинфекционных заболеваний. При построении математических моделей неинфекционных заболеваний можно высказать предположение о том. что количество заболевших индивидуумов в момент времени I за интервал от I до 1 + (11 пропорционально количеству здоровых и равно (ЗхсЬ, где (3 - некоторый коэффициент. Эта зависимость линейная и, следовательно, модели этих процессов - линейны. Подтверждением правильности сказанного выше служит и тот известный факт, что в большинстве случаев (а их мы именно и рассматриваем в данной работе) число вновь заболевших не зависит от количества уже имеющихся больных. Такие процессы характерны для радиационного или химического заражения и в ряде других случаев в природе.

Важным фактором, влияющим на динамику распространения заболеваний, является миграция восприимчивых и заболевших индивидуумов. В случае инфекционных заболеваний миграция может быть одним из источников повторных заболеваний и придавать эпидемическим процессам колебательный характер. Это подробно нами исследуется в настоящей работе.

В наших моделях мы учитывали миграцию с помощью коэффициентов (скорости) миграции в правых частях уравнений - При этом, если имеем приток индивидуумов, то /г входят в правые части со знаком «+» (иммиграция), в противном случае - для эмиграции - ц, будет входить со знаком «-». В общем случае миграция может быть переменной - //, = //, (г), а в простейших случаях ц. можно рассматривать как постоянную величину (/¿, -сог^).

Тогда с учетом миграции, модели неинфекционных и инфекционных заболеваний примут следующий вид:

При исследовании подобных моделей распространения заболеваний нами был получен ответ на вопрос о том, каким способом можно эффективно уменьшить число заболевших вплоть до нуля, а именно: путем уменьшения коэффициента (3. Уменьшение численности заболевших можно вызвать и иммунизацией восприимчивых индивидуумов, эмиграцией или отстрелом заболевших животных (в случае распространения заболеваний в популяциях), а также эвакуацией индивидуумов из очагов распространений массовых заболеваний. Однако, проведение этих мероприятий в математическом плане несколько отличается от указанного выше.

В настоящей работе было рассмотрено снижение заболеваемости только за счет уменьшения р, что можно получить путем улучшения различных профилактических мероприятий типа: очистка сточных вод, информация населения о необходимости соблюдения правил личной гигиены и санитарии, уничтожение переносчиков заболеваний (грызунов) и ряда других действий, приводящих к снижению (3. Вместе с тем проведение таких мероприятий требует определенных, порой весьма значительных, экономических затрат. Приоритетом во всех случаях должны пользоваться, разумеется, гуманитарные соображения, не лишена интереса и экономическая сторона дела. При этом естественно поставить вопрос об оптимальных размерах всех этих действий, так как вполне возможно, что затрачивая значительные материальные ресурсы, мы можем получить незначительное снижение заболеваемости среди индивидуумов. Таким образом решение подобных задач имеет государственное значение. Причем это важно как для органов здравоохранения, так и для ветеринарного надзора.

х = -/$с + у,у + р„

у = Р*у - гу + м2; х = -/Зх + 51: + /ип у = рх +

(7) ¿ = гу-&.

х = -0ху + у,у + А у = /к-)у + {12; X = -¡Зху + 8Х1 + У = Р*У-УУ + М2

(8)

Сформулируем теперь поставленную задачу в математическом плане. Пусть экономические потери в связи с заболеванием одного индивидуума составляют С] условных единиц (например, рублей), тогда при распространении заболевания в обществе за промежуток времени [О, Т] общие экономические потери составят некоторую функцию

т

J{p) = cl\y{t)dt.

о

Далее, предположим, что мы осуществляем некоторое мероприятие, приводящее к уменьшению р. Экономические затраты при этом будут выражаться некоторой функцией от (3, т.е Я[5), причем, зависимость тут должна быть такой, чтобы при уменьшении Р, ("([]) возрастала. Это отражает тот факт, что любые, даже самые незначительные, действия по уменьшению заболеваемости требуют некоторых экономических затрат (расходования материальных ресурсов и рабочего времени). Очевидно, что Г (р) в этом случае должна быть монотонно убывающей функцией в области изменения Р (Р С [О, оо] в общем случае). Постулируем поведение ДР) на концах интервала (0, со). При Р —► 0 она для многих, в частности, для инфекционных заболеваний должна принимать конечные значения. Если же КтАф) ~ ^ то это будет

означать, что наука на данном этапе не может полностью ликвидировать рассматриваемое заболевание ни при каких экономических затратах. Далее, при Р —> <», А[Р) всегда принимает значение 0, более того нулевые значения эта функция может принимать и при некоторых значениях Р = В, т.е. К™ ЯР) = 0. В

этом случае коэффициент р есть некоторая ограниченная величина (из реальных соображений), а А(Р), в отсутствии противоэпидемических мероприятий принимает нулевые значения.

Указанным ограничениям может удовлетворять весьма большой класс монотонно убывающих функций от Р на интервале (0, со).

Полученные путём изучения поведение функционала стоимости Ь=./+Р(Р) экономических потерь в зависимости от значений параметра р. Для рассматриваемых моделей Е=Др) + <"(Р) есть сумма двух монотонных функций, из которых одна возрастающая, а другая - убывающая. Показано, что это является необходимым условием существования нетривиального (т.е. при р = 0 или р = со) абсолютного минимума.

Рассмотрены также достаточные условия существования абсолютного минимума Е(Р) на интервале (О, В). В частности, если для указанной функции Е(Р) на интервале (О,В) найдется такое р*, для которого выполняется условие I, то Е(Р) обязательно имеет хотя бы одну точку абсолютного минимума I. Ф,(0) + ф2(0) > Ф,(Р*) + <р:(р*); ф,(В) + <МВ) > ф|(Р*) + Ф2(Р*).

Следует сказать, что нахождение Е(0) и Е(В) не представляет больших трудностей, но аналитическое решение неравенств I, вообще говоря, значительно усложняет задачу. Применяя, однако, ЭВМ для каждого конкретного случая, можно довольно легко произвести расчет р*, а значит добиться оптимального проведения рассматриваемых профилактических мероприятий.

В целом, теоретический анализ процессов оптимизации в работе был завершён конкретным примером проведения противоэпидемических мероприятий (выполнен расчёт модели). Очевидно, что разработанные методы оптимизации противоэпидемических мероприятий должны найти применение в практическом здравоохранении для борьбы с эпидемиями вирусных инфекций.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что существующие статистические методы идентификации значимости наиболее существенных методов (процедура Вальда и др.) имеют определённые ограничения сравнительно с разрабатываемыми новыми методами системного анализа и синтеза (нейрокомпьютинг, анализ хаотической динамики)

2. Анализ параметров квазиаттракторов движения ВСОЧ показал наличие существенных различий объёмов аттракторов для гепатитов А, В, С и наличие значимых расстояний между центрами этих квазиаттракторов нозологических единиц (в разгаре заболевания и реконвалесценции). Наибольший показатель объёма (General V value) наблюдается при вирусном гепатите А = 3.83Е0015, тогда как при парентеральных вирусных гепатитах этот показатель близок друг к другу, так при гепатите В=3.19Е0015, а при гепатите С=3.17Е0015. Анализ квазиаттракторов движения ВСОЧ показал возможность прогнозирования развития и исхода вирусного гепатита в зависимости от типа гепатита.

3. Методами системного анализа установлены параметры порядка (наиболее важные диагностические признаки для исследуемых нозологических единиц). Так при вирусных гепатитах в период разгара заболевания и в период реконвалесценции признаки х4, хб, х7 наиболее значимые и характеризуют основные нарушения функции печени.

Метод нейрокомпьютинга может использоваться в диагностике инфекционных заболеваний, в частности вирусного гепатита, снижая экономические затраты на проведение и лечение инфекционной патологии благодаря выделению наиболее существенных патологических отклонений и их своевременной коррекции.

4. Установлено, что миграция заражённых индивидуумов и учёт латентных периодов заболевания являются значимыми признаками в динамике возникновения повторяющихся инфекционных заболеваний (на примере вирусного гепатита).

5. Разработаны модели, обеспечивающие оптимальное проведение специфических и неспецифических противоэпидемических мероприятий.

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ в том числе: Монографии (в соавторстве):

1. Ф. И. Аушева, Ю. Г. Бурыкин, И. Н. Вечканов и др. Системный анализ, управление и обработка информации в биологии и медицине. Част VII. Синергетический компартментно - кластерный анализ и синтез динамики поведения вектора состояния организма человека на Севере РФ в условиях саногенеза и патогенеза/ Под ред. В. М. Еськова, А. А. Хадарцева, - Самара: с 20 - 27. ООО «Офорт». 2008 - 159 с.

2. Ф. И. Аушева, Ю. Г. Бурыкин, И. Н. Вечканов и др. Системный анализ, управление и обработка информации в биологии и медицине. Част VIII. Синергетический компартментно - кластерный анализ и синтез динамики поведения вектора состояния организма человека на Севере РФ в условиях саногенеза и патогенеза/ Под ред. В. М. Еськова, А. А. Хадарцева, - Самара: с 20 - 27. ООО «Офорт». 2009 - 159 с.

Статьи в журналах по списку ВАК:

1. Еськов В.М., Вечканов И.Н., Климов О.В., Полухин В.В. Нейросетевые методы диагностики различий биохимических показателей пациентов с различными вирусными гепатитами. // ВНМТ-2009 - XVI, №1 - С. 55- 57.

2. Вечканов И.Н, Климов О.В., Гришаева Ю.Е., Еськов В.М. Идентификация различий в параметрах аттракторов биохимических показателей пациентов с различными типами вирусных гепатитов // Информатика и системы управления. - Благовещенск: 2009. - № 4 (22).-С. 66-67

Статьи в других журналах и материалах конференций:

1. Еськов В.М., Вечканов И.Н, Третьяков С.А. 01гггимальное проведение противоэпидемических мероприятий. // Экологический вестник Югории. - 2008. -T.V, №3. -С.12-18.

2. Еськов В.М., Вечканов И.Н., Полухин В.В., Тиде Н.В. Анализ устойчивости экологических систем к эпизоотиям. // Экологический вестник Югории. - 2008. -Т.VI, №1. - С.13-19.

3. В.М. Еськов, И. Н. Вечканов, A.C. Ануфриев, К.А. Хадарцева. Аналог предельной теоремы Бернулли в синергетике и его использование в биологических исследованиях. // Сборник статей Всероссийской научной конференции (Самара) -2008

4. Вечканов И.Н., Полухин В.В., Степанова Д.И., Умаров Э.Д. Применение методов хаотической динамики в оценке состояния вегетативного статуса пациентов с хроническими заболеваниями. // Всероссийская научная конференция «Современные аспекты клинической физиологии в медицине» (Самара) - 2008, с. 169-172

5. Ануфриев A.C., Вечканов И.Н., Волохова М.А., Химикова О.И. Анализ сезонной динамики поведения аттракторов функциональных систем организма учащихся ханты. // Материалы XIV Международного симпозиума «Экологофизиологические проблемы адаптации». - М.: РУДН, 2009. - С.134-136

6. Eskov V.M., Eskov V.V., Anufriev A.S., Vechkanov I.N. Материалы XV Международной конференции по нейрокибернетике. Том 2. Симпозиум «Интерфейс «Мозг - Компьютер», 3-й Симпозиум по Нейроинформатике и Нейрокомпьютерам. Ростов - на - Дону. The comparing of lyapunov compartmental - cluster and synergetic theory of biological dynamic systems stability, с 255 - 256. Издательство ЮФУ 2009. -279 с.

7. Eskov V.M., I.N. Vechkanov, A. V. Khisamova., О. V. Klimov.,. Материалы XV Международной конференции по нейрокибернетике. Том 1. Секционные доклады. Ростов - на - Дону. Synergetic property of biological dynamic system of human organism in normal and pathological states, с 367 - 368. Издательство ЮФУ 2009. - 279 с.

Список сокращений

1. АлТ - аланинаминотрансфераза

2. АсТ - аспартатаминотрансфераза

3. ВСОЧ - вектор состояния организма человека

4. ФСО - функциональные системы организма

5. ФПС - фазовое пространство состояний

6. ХМАО - Югра - Ханты - Мансийский автономный округ - Югра

7. ЭВМ — электронная вычислительная машина

8. НВУ - вирусный гепатит В

9. НСV - вирусный гепатит С

Формат 60x84/16. Объем 0,97 уч.-изд.л. Тираж 60 экз. Заказ № 927. Отпечатано на ризографе в полиграфическом отделе СурГУ, 628400, г. Сургут, ул. Лермонтова, 5.

Список сокращений

Введение

Глава 1. МЕТОДЫ СИСТЕМНОГО АНАЛИЗА В КЛИНИКЕ 9 ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1. Характеристика вирусных гепатитов

1.2. Моделирование динамики инфекционного процесса

1.3. Понятие вектора состояния организма человека. Анализ 23 его движения в фазовом пространстве состояний в рамках синергетической парадигмы

Глава 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объект и традиционные методы исследований

2.2. Анализ параметров квазиаттракторов вектора состояния 47 организма больного в фазовом пространстве состояний

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ И 54 ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Идентификация количественных различий параметров 54 движения ВСОБ в фазовом пространстве состояний для разных типов вирусных гепатитов

3.2. Системный анализ ценности-диагностических признаков 79 методом нейрокомпьютинга

3.3. Постановка и методы решения задачи оптимизации 84 проведения противоэпидемических мероприятий

Россия занимает одно из лидирующих мест в области моделирования и практического использования этих моделей для описания и прогнозирования динамики распространения инфекционных заболеваний. В частности уже многие годы используется модель гриппа в виде интегрально — дифференциальных уравнений, разрабатывались Барояном О. В., Рвачёвым JL А. в 1970 - 1980 г.г. Имеются модели инфекционных процессов в организме отдельного человека, работы Г. М. Марчука в 1989 - 1996г.г. Все эти модели носят описательный и прогностический характер, но не содержат решения задачи оптимального проведения противоэпидемических мероприятий. Вместе с тем оптимизация профилактики и самого процесса лечения - важная клиническая проблема.

Известно, что вирусный гепатит представляет в РФ особую опасность для населения в силу значительной распространенности, многообразия форм и из - за тяжёлых хронических последствий. По широте распространения, уровню заболеваемости, тяжести течения и частоте развития хронических форм, а так же причиняемому экономическому ущербу, вирусные "гепатиты занимают в России одно из''ведущих мест в инфекционной патологии человека. Проблема вирусных гепатитов, особенно парентеральных, находится в центре внимания не только пркктического здравоохранения и медицинской науки, но и широкой общественности. С этими инфекциями связано большинство летальных исходов "у больных острыми вирусными гепатитами, а также все случаи развития у них хронических заболеваний печени, включая циррозы и первичный рак печени [20,21,69,81,93,141, 148]. Ежегодно на земном шаре погибает около 2 млн. человек с разными формами HBV-инфекции; из них около 100 тыс. - от 'фульминантных форм ТВ, еще полмиллиона - от острой инфекций, около'700 тыс. - от цирроза и 300 тыс. -от карциномы печени. В России экономические потери, связанные с лечением больных гепатитами В и С, составляют более 700 млн. рублей в год [20,21,81,102,148].

Сегодня на Земном шаре инфицировано ВГС, по крайней мере, 170 млн. человек, что составляет около 3% населения. При этом распространенность заболевания варьирует в различных странах от 0,1 до 12% и более [69,93,102,146,148]. В России число «носителей» HCV колебалось от 106,5 на 100 000 населения в 2000 г. до 104,8 на 100 000 населения в 2005 г. В целом, в России насчитывается около 2 млн. инфицированных ВГС. Поскольку HCV-инфекция имеет преимущественно скрытое течение, истинная заболеваемость^ вероятно, значительно выше [20,21,69,81,102,141].

Важнейшей особенностью HBV - и HCV-инфекций является их преимущественно скрытое течение. В настоящее время в мире насчитывается около 350 млн. "носйтелей" вируса гепатита В (ВГВ) и около 200 млн. "носителей" вируса гепатита С (ВГС), число которых растет с каждым годом. Оставаясь в течение долгого периода нераспознанными, они становятся основными источниками инфекций, сохраняющих своих возбудителей' как биологический вид [20,21,81,141,146,148].

Кроме эпидемиологической" актуальности, латентные гепатотропные инфекции ставят серьезные задачи и перед клиницистами, поскольку длительная персистенция возбудителей приводит к частой хронизации, которая на протяжении многих лет может не вызывать субъективных нарушений в самочувствий больных, тем самым не давая повода обратиться к врачу и выявить заболевание, но манифестируя уже на стадии хронического гепатита и цирроза печени, резко ограничивая терапевтические возможности врача-специалиста [81,93,102,146,148].

В настоящее время теория распространения инфекционных и неинфекционных заболеваний''получила"активную поддержку со стороны теории хаоса и синергетики. Возникновение вспышек инфекционных заболеваний или даже пандемии сейчас рассматривается в рамках общей теории катастроф. При этом теория хаоса и синергетика позволяют дать количественную оценку динамики подобных процессов как на уровне отдельного организма, так и на уровне отдельной популяции.

В первом случае мы можем анализировать параметры вектора состояния организма больного (ВСОБ) человека в условиях развития патологического (инфекционного) процесса. При этом мы можем оценивать размеры квазиаттракторов ВСОБ и сравнивать эти параметры с параметрами квазиаттракторов людей в условиях саногенеза или уже выздоровивших после перенесенной инфекции. Очевидно, что такая трактовка анализа нормы и патологии для инфекционных больных является принципиально новым подходом в рамках системного анализа и синтеза. При использовании методов системного синтеза мы говорим о выборе наиболее значимых параметров организма больного и оптимизации фазового пространства состояний, что'является актуальной задачей-диагностики'и лечения'вирусных гепатитов с позиций медицинской кибернетики.

Во втором случае, на уровне популяций и сообществ организмов,1 мы можем говорить об оптимальных моделях инфекционных процессов.; об оптимальном- управлении при проведении противоэпидемических мероприятий. Это также является предметом системных исследований в теории эпидемий и представляют раздел клинической эпидемиологии. 1

В аспекте всего сказанного возникает 'проблема идентификации (количественной и качественной) особенностей протекания инфекционных заболеваний в условиях Югры. Проживающие в ХМ'АО" Югре подвергаются ряду неблагоприятных экологических факторов внешней среды обитания (низкая влажность; резкие перепады температур, освещённости и давления; недостаток витаминов и микроэлементов в организме; запылённость помещений), которые 1 негативно сказываются па состоянии функциональных систем организма (ФСО) индивидума как в период начала болезни, так и в условиях лечения. Всё это определяет актуальность выполняемого исследования.

Разработка кибернетических методов на базе теории хаоса и синергетики, обеспечивающих компартментную и кластерную дифференцировку различных динамических признаков, идентификацию их значимости, позволяют установить диагностическую ценность наиболее важных из них с учётом эндемики. Такие методы помогают решать задачи диагностики с учётом особенностей проживания человека в данной местности в рамках современной теории хаоса и синергетики и задачи оптимизации противоэпидемических мероприятий.

Цель работы: изучение возможностей использования новых методов системного анализа и синтеза в прогнозировании, оптимизации и диагностике инфекционных заболеваний на примере острых вирусных гепатитов.

Задачи:

1. Выполнить аналитическое исследование возможностей использования уже существующих клинических методов и установить причины1 их возможного ограничения. 1

2. С использованием системного анализа параметров квазиаттракторов движения ВСОБ установить количественные различия этих параметров для разных видов вирусных гепатитов и получить количественные оценки этих различий. 1

3. Методами нейрокомпьютинга и системного анализа и синтеза параметров квазиаттракторов индентифицировать наиболее значимые диагностические признаки при вирусных'гепатитахв'условиях ТО'гры.1

4. Исследовать на моделях условия возникновения повторяющихся инфекционных заболеваний.

5. Изучить теоретические возможности оптимального проведения противоэпидемических мероприятий при вирусных гепатитах. 1

Научная новизна исследований.

1. Установлены статистические количественные характеристики параметров компонент ВСОБ и параметров квазиаттракторов поведения ВСОБ для трёх групп больных разными видами вирусных гепатитов.

2. Выявлены особенности различий параметров ВСОБ для каждого типа вирусного гепатита.

3. Идентифицированы особенности поведения ВСОБ в фазовом пространстве состояний для трёх видов вирусного гепатита (А, В, С) в период разгара заболевания и реконвалесценции.

4. Получены новые данные о состоянии ФСО у жителей Югры в зависимости от типа вирусного гепатита и периода заболевания и с помощью методов нейрокомпьютинга и системного анализа квазиаттракторов идентифицированы наиболее значимые диагностические признаки. 1 1

5. На теоретическом уровне решена задача оптимального проведения противоэпидемических мероприятий. ' 1

6. С использованием математических" моделей установлены причины возникновения повторяющихся заболеваний.

Научно - практическая значимость.

1. Показаны существенные различия в параметрах квазиатракторов ВСОБ для разных типов вирусных гепатитов в разные периоды заболевания,1 что количественно характеризует эти заболевания в условиях ХМАО - Югры.

2. Получены количественные характеристики параметров ВСОБ для разных групп больных вирусным гепатитом.

3. В зависимости от периода заболевания (разгар или реконвалесценция) установлен характер их'влияния "на" параметры ВСОБ разных групп больных.

Положения, выносимые на защиту.

1. Анализ параметров квазиаттракторов движения ВСОБ установил количественные различия этих параметров для разных видов вирусных гепатитов (А, В и С).

2. Методами нейрокомпьютинга и системного анализа квазиаттракторов удаётся идентифицировать наиболее значимые диагностические признаки для изученных патологий в условиях Югры.

3. Расчет параметров квазиаттракторов поведения ВСОБ позволяет идентифицировать различия в состоянии ФСО у больных с разными типами острого вирусного гепатита.

4. Модели распространения инфекционного процесса обеспечивают компактное хранение информации о динамике этих процессов.

Внедрение результатов исследований. Результаты исследований используются при обследовании и лечении пациентов в Сургутской окружной клинической больнице, в - учебных курсах'" клинической кибернетики для студентов СурГУ, а так же в лекциопнах курсах на кафедре биофизики и физиологии Самарского государственного медицинского университета. 1

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на кафедральных семинарах и в НИИ Биофизики и медицинской кибернетики при Сургутском государственном университете; 'XIV - ом Международном симпозиуме "Эколого - физиологические' проблемы адаптации", 2008; Всероссийской научной конференции «Современные аспекты клинической физиологии в медицине», Самара, 2008; -ХУ1Г -" ой "международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии», Гурзуф, 2009; XV ■ - ой Международной конференции по нейрокибернетике. «Интерфейс «Мозг - Компьютер», Ростов - на - Дону, 2009.

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 11 печатных работах, в том числе две работы в рекомендуемых ВАК изданиях и две монографии (в соавторстве). 1

Выводы

1. Существующие статистические методы идентификации значимости наиболее существенных методов (процедура Вальда и др.) имеют определённые ограничения сравнительно с разрабатываемыми новыми методами системного анализа и синтеза (нейрокомпьютинг, анализ хаотической динамики движения ВСОБ).

2. Анализ параметров квазиаттракторов движения ВСОБ показал наличие существенных различий объёмов аттракторов для гепатитов А, В, С и наличие значимых расстояний между центрами аттракторов этих нозологических единиц (в разгаре заболевания и реконвалесценции). Наибольший показатель объёма (General V value) наблюдается при вирусном гепатите А = 3.83Е0015, тогда как при парентеральных вирусных гепатитах эти показатели близки друг к другу, (так при гепатите В=3.19Е0015, а'при гепатите С=3.17Е0015). Тот же показатель трёх групп в период реконвалесценции снижается, но при гепатите А=4.54Е0011 меньше, чем при гепатите В=3.07Е0012 и гепатите С=5.50Е0013. Показатель асимметрии гХ (General asymmetry value) в разгар желтухи больше при гепатите А=1 198.4215 и гепатите С=1 321.0295, чем при В=983.3090. В период реконвалесценции отмечается снижение асимметрии при гепатите А в 6 раз, при В 5,4 раза, а при С всего лишь в 2,2 раза. Это показывает' более благоприятное течение и исход вирусного гепатита А при сравнении с вирусным гепатитом В. Тогда как при вирусном гепатите С уменьшение показателя асимметрии в 2 раза указывает на волнообразное течение инфекции с высокой последующей хронизацией процесса.

3. Методами системного анализа и синтеза установлены параметры порядка (наиболее важные диагностические признаки для исследуемых нозологических единиц). Так при вирусных гепатитах в период разгара заболевания и в период реконвалесценции признаки х4, хб, х7 наиболее значимые и характеризуют основные нарушения функции печени. j

Расчёт на нейро — ЭВМ для больных вирусным гепатитом А, в период разгара и реконвалесценции показал, что наиболее значимыми являются х2, хЗ, х5, с более низкими х2, хЗ, хб, х7.

Другая картина наблюдается при вирусном гепатите В, когда значимыми признаками являются xl, х2, хЗ, х5, хб, характеризующие более выраженные нарушения функции печени (белково - сентетическую, выраженный и длительный цитолиз, мезенхимально — воспалительный синдром) с развитием коагулопатии.

Таким образом процедура нейрокомпьютинга показала значимые диагностические признаки при сравнении вирусного гепатита А и В.

4. Показано, что миграция заражённых индивидуумов является значимым признаком в динамике возникновения повторяющихся инфекционных заболеваний (на примере вирусного гепатита)"' 1

В работе, рассматриваются модели повторяющихся эпидемий, которые могут быть обусловлены миграцией восприимчивых индивидуумов

На фоне распространения вирусного гепатита в городе возникает задача оптимизации проведения противоэпидемических мероприятий, призванных снизить численность заболевших индивидуумов.

Рассмотренное моделирование даёт положительные результаты в исследовании механизмов развития и течения гепатита, а также указывает на возможность прогнозирования течения инфекционного заболевания, что имеет практическое значение'дЖ клиники:' "'

4. Рассмотренные модели, обеспечивающие оптимальное проведение специфических и неспецифических противоэпидемических мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработанные алгоритмы и компьютерные программы целесообразно применять на практике в работе врачей — инфекционистов с целью контроля за эффективностью лечебного процесса и прогнозирования исхода заболевания и его течения.

Анализ квазиаттракторов движения ВСОБ показал возможность I диагностики различии и исхода вирусного гепатита в зависимости от типа гепатита (А, В и С) в виде интегративного показателя.

Метод нейрокомпьютинга может использоваться в диагностике I инфекционных заболеваний, в частности вирусного гепатита, тем самым снижаются экономические затраты на ' её проведение и лечение инфекционной патологии, благодаря выделению наиболее существенных патологических отклонений и их своевременной корректировки. 1 I

1.Агаджанян, Н.А. Экологический портрет человека на Севере / Н.А. Агаджанян, Н.В. Ермакова Н.В. - М.: КРУК, 1997.- 207 с.

2. Абросов, Н. С. Непрерывная культура при решении экологических задач / Н. С. Абросов // Экспериментальное и математическое моделирование искусственных и природных экосистем.- Красноярск: Мир, 1973.- С.62-63.

3. Абросов, Н. С. Теоретическое исследование механизма регуляции видовой структуры сообщества автотрофных организмов /Н.С. Абросов // Экология.- 1975.- № 6.- С. 5-14.

4. Альберте, Н. Молекулярная биология клетки'/ Н. Альберте. М.: Знание, 1985.-203 с.

5. Андронов, А.А., Витт А.А., Хайкин • C.Sh Теория " колебаний - /-А.А. Андронов, А.А. Витт, С.Э. Хайкин.- 2-е изд.- М.: Физматгиз, 1959.- 67 с.

6. Базыкин, А.Д. Модель "хищник жертва" с учетом насыщения и конкуренции /А.Д. Базыкин //Тез. III Всесоюз. совещ. по управляемому биосинтезу и биофизике популяций. - Красноярск, 1973.- С. 67-68. 1

7. Базыкин, А.Д. О сравнительной эффективности некоторых способов регуляции плотности популяций / А.Д. Базыкин //Журн. общ. биол.-1967.- Т. 18, №4.- С. 463-466.

8. Бароян, О.В. Математическое и машинное моделирование эпидемий гриппа на территории СССР / О.В. Бароян, Л.АгРвачев К.Д. Франк К.Д., В .А. Шашков Ю.В. Базилевский // Вестник АМН СССР. 1973. - №5- С. 26-30. I

9. Баутин, Н.Н. Методы и приемы • качественного исследования динамических систем на плоскости /Н.Н'. Баутин, Е.А. Леонтович М.: Наука.- 1976.-С. 112-113.

10. Бейли, Н. Математика в биологии и медицине / Н. Бейли. М.: Мир, 1970.- 327 с.

11. Беллман, Р.Б. Введение в теорию матриц / Р.Б. Беллман. М.: Наука, 1969.- 95 с.

12. Берталанфи, JI. Общая теория систем обзор проблем и результатов / JI. Берталанфи Системные исследования. - М.: Наука, 1969,- С. 30-54.

13. Боргардт, А.А. Размножение и эволюция в условиях внутривидовой конкуренции / А.А. Боргардт, М.И. Шанидзе //. Studia Biophysica. 1973. -Т.38, № 2.- С. 117-130.

14. Брежнев, А.И. Математические модели биологических сообществ и задачи управления / А.И. Брежнев, JI.P. Гинзбург, Р.А. Полуэктов, И.А. Швытов //Мат. модел. в биол. М.: Наука.1- 1975,- С. 92-112.

15. Гаузе, Г.Ф. О процессах уничтожения одного вида другим в популяциях инфузорий / Г.Ф. Гаузе //Зоолог, журнал. 1934,- Т. 13,- № 1.-С. 18-26.

16. Гинзбург, JI.P. Математическая модель взаимодействия двух популяций. О совместимости популяций' / JI.P. Гинзбург // Журн. общ. биол.- 1973,- Т34, №3.- С. 464-469.

17. Гичев, Ю.П. Современные проблемы экологической медицины / Ю.П. Гичев. Новосибирск.-1999.- 183 с.

18. Демко, А.И. Идентификация математических моделей иерархических биологических динамических систем ""/"А.И. Демко, В.М. Еськов, В.А. Рачковская // Сб. тезисов междун. конф. "Экология Сибири, Дальнего Востока и Арктики 2001" . - Томск.- 2001.- С. 225.

19. Динамическая теория биологических популяций; Под ред. Р.А. Полуэктова. М.: Наука.- 1974,- 456с.

20. Дунаевская, JI.M. О прогнозировании печеночной комы при вирусном гепатите / JI.M. Дунаевская, А.Г. Виноградова //Вирусный гепатит. М.: Медицина.- 1973.- С.44-45.

21. Дунаевский, О.А. Оценка тяжести сывороточного гепатита у взрослых математическим методом '/ О.А. Дунаевский //Вирусный гепатит, -'м.: Медицина.- 1973.- С. 46-47. '

22. Елизаров, Е.Я. Об оптимальной продуктивности биосистем / Е.Я. Елизаров, Ю.М. Свирежев // Журн. общ. биол,- 1973.- Т.ЗЗ, № 3,- С. 251260.

23. Елизаров, Е.Я. Оптимальная продуктивность биогеоценозов / Е.Я. Елизаров, Ю.М. Свирежев //Проблемы кибернетики. М.: Наука. -1970.-Вып. 22.- С. 191-202.

24. Еськов В.М. Добрынин Ю.В. Добрынина И.Ю. Системный анализ факторов риска цереброваскулярной патологии у больных ишемическим инсультом, постоянно проживающих в неблагоприятных условиях Севера РФ // Сибирский медицинский журнал 2006. - № 3 . - С. 60-62

25. Еськов В.М., Живогляд Р.Н., Карташова Н.М. и др. Понятие нормы и патологии в фазовом пространстве состояний с позиции комиартментно-кластериого подхода. // Вестник новых медицинских технологий. — 2005.-T.XII, №.1. С. 12-14.

26. Еськов В.М., Папшев В.А., Кулаев С.В. и др. Программа расчета коэффициента синергизма в биологических динамических системах с хаотической организацией. // Свидетельство об официальной регистрации для ЭВМ № 2005612885. Москва. 2005.

27. Еськов В.М., Ефремов А.В, Степаненко П.Ю. Поддержка одаренной молодежи в России. Опт Югры. Часть 1 // Монография, Самара 2004, Офорт (гриф РАО), 225 с.

28. Еськов В.М., Живогляд Р.Н. Клинические аспекты кластерной теории фазатона мозга (регуляция ФСО человека и гомеостаза в целом) // Монография, Самара 2004, Офорт, 120 с. 1

29. Еськов В.М., Филатова О.Е. Экологические факторы Ханты-Мансийского автономного округа: Часть I Самара: ООО "Офорт", 2004. (гриф РАН), 182 с.

30. Еськов В.М., Филатова О.Е., Карпин BJA., Папшев В.А. Экологические факторы Ханты-Мансийского автономного округа: Часть II Безопасность жизнедеятельности человека на севере РФ. / Самара: ООО "Офорт", (гриф РАН), 2004, 172 с. . " .

31. Еськов В.М. Компартментно-кластерный подход в исследованиях биологических динамических систем (БДС). Монография. 4.1. Межклеточные взаимодействия в нейрогёнераторных и биомеханических кластерах. - Самара: Изд-во "НТЦ", 2003.-198 с.

32. Еськов В.М., Хадарцев А.А. Системный анализ, управление и обработка информации в биологии и медицине. Часть IV. Обработка информации, системный анализ и управление (общие вопросы в клинике, в эксперименте). Монография. Тула: Изд-во ТулГУ, 2003. -203 с.

33. Еськов В.М. Федеральные и региональные аспекты проблемы поддержки одаренных в России. Сургут: Изд-во СурГУ, 2001., 90 с.

34. Еськов В.М. Поддержка одаренности социальная необходимость для обеспечения безопасности России: Монография. РАН: Изд-во СурГУ, 2001., 205 с.

35. Еськов, В.М. Роль- миграционных 'процессов в динамике распространения инфекционных заболеваний / В.М. Еськов, В.А. Рачковская // Вестник новых медицинских технологий. 2001.-№3 - С. 12-14.

36. Еськов, В.М. Математическое моделирование аланиновой аминотрансферазы' при инфекционном тепатите / В.М. Еськов, к.Г. Юрченко // Сб. материалов XI научно-технической конференции: Датчик-99.- Гурзуф.- 1999,- С.86-89.

37. Есысов, В.М. Химические сенсоры для контроля активности биосубстрата в моделях проточного культивирования / В.М. Еськов, В.А. Цейтлин, Ш.К. Магамедов // Сб. материалов XI научно-технической конференции : Датчик-99.- Гурзуф.- 1999.- С.86-89.

38. Еськов В.М., Филатова О.Е. Биофизический мониторинг в исследованиях действия ГАМК и ее производных на нейросетёвые системы продолговатого мозга: Монография. Пущино: РАН ОНТИ, 1997. - 160 с.

39. Еськов, В.М. Введение в компартментную теорию респираторных нейронных сетей / В.М. Еськов.- М.: Наука.-1994.- 167 с. '

40. Еськов В.М. Компьютерная идентификация-респираторных нейронных сетей. / Монография, Пущино, 1994., 92 с.1 1

41. Еськов В.М. Введение в компартментную теорию респираторных нейронных сетей. Монография, Москва. Наука, 1994., 164 с.1.'

42. Еськов, В.М. Вопросы оптимального проведения мероприятий, направленных на ликвидацию заболеваний в обществе и популяциях / В.М. Еськов //Системный подход при разработке и внедрении АСУ в здравоохранении. М.- 1978.- С. 156-158.

43. Еськов, В.М. Детерминистские модели распространения неинфекционных заболеваний / В.М. Еськов //Сборник н.р. ВМФ КГМИ,-Куйбышев.- 1977.- вып. 7,- С. 123-127.

44. Еськов, В.М. Задачи оптимального проведения профилактических мероприятий /В.М. Еськов //Научно- технический прогресс в медицине. -Куйбышев.- 1977.-с. 176-179. 1

45. Еськов В.М. Анализ устойчивости экосистем к эпизоотиям. //Применение системного анализа в прикладных задачах. -"Куйбышев.-1976.- С. 137-141.

46. Еськов, В.М. Детерминистические модели распространения заболеваний в растущих популяциях / В.М. Еськов //Сборник н.р. ВМФ КГМИ.- Куйбышев.- 1975.- вып.5.- С. 235-237.

47. Заславский, Б.Г. Управление экологическими системами /Б.Г. Заславский, Б.Г., Р.А. Полуэктов.- М.: Наука,-1988.- 296 с. 1

48. Зилов, Е.А. Модельные экосистемы и модели экосистем в гидробиологии / Е.А., Зилов, Д.И Стом. Иркутск: изд-во Иркут. Ун1та.-1992.-72с. - .= . ' .

49. Зотина, Р.С. Объединенные уравнения роста / Р.С. Зотина, А.И. Зотин // Журн. общ. биол.- 1973.- Т.34, № 4.- С. 606-616.

50. Зубер, И.Е. Об управлении численностью и возрастным составом популяций / И.Е Зубер., Ю.И. Колкер, Р.А. Полуэктов //Проблемы кибернетики.- М.": Наука,- 1972.- Вып. 25,- С. 145-148.

51. Зуев, С.М. Математические модели и'методы анализа медико-биологических данных / С.М. Зуев // Сборник научных трудов: АН СССР Отдел вычислительной математики. М.- 1990.- 114 с.

52. Зуев, С.М. Математические модели и методы статистического анализа данных иммунологических экспериментов и клинических наблюдений / С.М. Зуев. //Мат. модели и методы мед.-биол. данных. М.- 1990.- С. 320.

53. Зуевский, В.П. Окружающая среда и здоровье населения Ханты-Мансийского автономного округа /В.П.Зуевский, В.А. Карпин, В.Н. Катюхин и др.; Монография.- Сургут: изд-во СурГУ, 2001.- 71с.

54. Иерусалимский, Н.Д. Принципы регулирования скорости роста микроорганизмов / Н.Д. Иерусалимский //Управляемый биосинтез.- М.-1966.-С. 5-18. ■■ 1

55. Казначеев, В.П. Проблемы экологии города и экологии человека / В.П. Казначеев// Урбоэкология.- М.: Наука.- 1990.- с. 7-23.

56. Козлов М. П. Теория систем и эпизоотический процесс (логико-методологический анализ проблемы эпизоотий чумы) / М.П. Козлов; научно-исследовательский противочумный институт Кавказа и Закавказья.-Ставрополь, 1990.-469 е.- .•.■-----'.

57. Козинец, Г.Р1. Кровь и инфекция / Г.И: Козинец, В.В. Высоцкий, В.М. Погорелов и др. М.: Триада-фарм., 2001.- 456 с:

58. Краснощеков, Г.П., Здоровье населения как критерий оценки качества среды / Г.П. Краснощеков, Г.С. Розенберг. Тольятти: ИЭВБ РАН, 1994.53 с.

59. Лобзин Ю.И. Вирусные гепатиты / Ю.И. Лобзин, К.В. Жданов, А.Р. Рейзис // Диффузные заболевания печенй: диагностика и лечение / Под ред. В.Т. Ивашкина. М., 2004. - 71 с.

60. Лэк, Д. Численность животных и её регуляция в природе / Д. Лэк. -' М.: Мир, 1957.-308 с. 1

61. Ляпунов, А.А. Об управляющих системах живой природы и общем понимании жизненных процессов 7А.А. Ляпунов //Проблёмы кибернетики. М.: Наука.- 1963.- вып. 10.- С. 86-90. 1

62. Ляпунов, А.А. О методологических вопросах математической биологии /А.А. Ляпунов, Г.П. Багриновский // Матем. модел. в биол. М.: Наука.-1975.- С. 5-29.

63. Майер, Э. Популяции, виды и эволюция / Э. Майер.- М.: Мир, 1974.460 с.

64. Марчук, Г.И. Математические методы в клинической практике / Г.И. Марчук, Н.И. Нисевич. Новосибирск.: Наука, 1978.- 120 с.

65. Молчанов, A.M. Кинетическая модель иммунитета (Препринт) /A.M. Молчанов. М.: ИП, 1970,- 239 с.

66. Молчанов, A.M. Математические модели в экологии. Роль критических режимов /A.M. Молчанов //Матем. моделт в биол. М.: Наука."-" 1975.- С. 133-153.

67. Молчанов, A.M. Многобарьерный иммунитет /A.M. Молчанов. //Биофизика. 1971.- Т. 16, вып. 3,- С. 482-487.

68. Мыскин, А.А. Математическая модель эпидемического процесса при клещевом энцефалите /А.А. Мыскин, А.Н. Лисенков // Сб. трудов. Института полиомиелита и вирусного энцефалита. 1972.- вып. 20.'- С. 107.

69. Наумов, Н.П. Структура и саморегуляция биологических макросистем /Н.П. Наумов //Биологическая кибернетика:--М:: Изд. МОИП.-Т972. С. 301-361.

70. Одум, Ю. Основы общей экологии /Ю. Одум.- М.:- Мир.- 1986, 17 1.328 е.- Т. 2.-376 с.

71. Подымова С.Л. Болезни печени / С.Л.-Подымова. М.: Медицина, 1993 - 544 с.

72. Понтрягин, Л.С. Обыкновенные диффёренциальные уравнения / Л.С. Понгрягин М.: Наука, 1970.- 239 с.

73. Понтрягин, Л.С. Математическая теория оптимальных процессов / Л.С. Понтрягин, В.Г. Болтянский, Р.В. Гамкрелидзе, Е.Ф. Мищенко М.: Наука, 1969.-340 с.

74. Работнова, И. JI. Исследование функционального состояния микроорганизмов при непрерывном хемостатном культивировании / И. J1. Работнова //Микробиология: Теория и практика непрерывного культивирования микроорганизмов. М.: Наука.- т.4,- 1975.- С. 5-51.

75. Ратнер, В.А. Математические модели в популяционной генетике: частотные детерминированные методы в биологии / В.А. Ратнер М.: Изд. ВИНИТИ, 1969.- 190 с.

76. Рачковская, В.А. Компартментный подход в задачах управления иерархическими экосистемами / В.А. Рачковская, В.М. Еськов //Сб. тезисов II -го съезда биофизиков России. Москва.- 1999.- С. 444.

77. Рвачев; JI.A. Моделирование медико-биологических процессов, как раздел динамики сплошных сред / JI.A. Рбачев //ДАН. 1972. - Т.203, '№3. - С.540-542. 1

78. Рвачев, JT.A. Об исследовании на ЭВМ возможных последствий массового применения антибиотиков и1 других медикаментов 7 JI.A. Рвачев, О.В. Бароян; Б.П.'Круус, Л.А. Тен'чиков //Вестник АМН. 1973. -№ 5. - С. 30-32.

79. Свирежев, Ю.М. Математические модели экосистем / Ю.М. Свирейсев //Материалы III Всесоюзного совещания по управляемому биосинтезу и биофизике популяций. Красноярск.-' 1973. - с. 112-115.

80. Свирежев, Ю.М. О математических моделях биологических сообществ и связанных с ними задачах управления и оптимизации / Ю.М. Свирежев // Математическое моделирование в биологии. М.: Наука.- 1975.- с.30-52.

81. Свирежев, Ю.М., Елизаров Е.Я. Математическое моделирование биологических систем / Ю.М. Свирежев. М.: Наука,- 1972. -С. 43-49.

82. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон С-Петербург, 1998.- 331 с.

83. Системный анализ, управление и обработка информации в биологии и медицине. Часть VIII. Общая теория систем в клинической кибернетике. // Под ред. В.М. Еськова. А.А. Хадарцева. Самара: ООО «Офорт» (гриф РАН), 2009.- 197 с.

84. Системные подходы в биологии и медицине (системный анализ, управление и обработка информации). / В.И. Стародубов и др.; под ред. А.А. Хадарцева, В.М. Еськова, А.А. Яшина, К.М. Козырева. Тула: ООО РИФ «ИНФРА», 2008. - 372 с.

85. Степанова, С.В., Романовский Ю.М., Иерусалимский Н.Д. Об одной модели роста микроорганизмов при проточном культивировании / С.В.

86. Степанова, Ю.М. Романовский, Н.Д Иерусалимский //Управляемый биосинтез. М.: Наука,- 1966.- с. 24-28.

87. Сукачев, В.Н. Биоценология и ее современные задачи / В.Н. Сукачев //Журн. общ. биол. 1967.- т. 28, №5. - с. 501-509.

88. Сундаресан, Т. Использование простых эпидемиологических моделей для оценки эффективности программ по борьбе с болезнями (на примере пораженности трахомой) /Т. Сундаресан, Ф. Асаад // Бюлл. ВОЗ. 1974.-№ 6.- 120 с.

89. Сывороточные вирусные гепатиты В, С, Д у ВИЧ инфицированных / С.Н. Соринсон, Ю.Е. Жданов, О.В. Корочкин'а и др. // Гепатиты В,С,Д и G. Проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики - М.,1997. -т. 2. - 204 с.

90. Тимофеев-Ресовский, Н.В. Некоторые проблемы радиационной биогеоценологии / Н.В. Тимофеев-Ресовский // В кн.: Проблемы кибернетики. -М.: Наука.- 1964.- с. 201-231.

91. Тихонов, А.Н. Уравнения математической физики /А.Н. Тихонов, А.А. Самарский. М.: Мир, 1966. -280 с.

92. Толпыго, К.Б. Точное решение задачи о размножении клеток при наличии мутагенного фактора / К.Б. Толпыго // ДАН. 1968. - Т. 183, № 5.-е. 1209-1212. '

93. Трикоми, Ф. Дифференциальные уравнения / Ф. Трикоми. М.: Мир, 1972.-320 с. "

94. Уатт, К. Экология и управление природными ресурсами / К. Уатт. М.: Мир, 1971.-464 с.

95. Уодингтон, К.Х. Основные биологические концепции /'К.Х. Уодингтон //На пути к теоретической биологии. М.: Мир, 1970. — 272 с.

96. Федоров, В.Д. Сезонные измененйя пищевой конкуренции у фитопланктонных организмов / В.Д. Федоров, Т.А. Дауда //Журн. ббщ. биол,- 1973.- т. 34, №5.- с. 646-653.

97. Феллер, В. Введение в теорию вероятностей и её приложение / В. Феллер. М.: Мир.- 1967.- Т. 1.- 130 с.

98. Хайлов, К.М. Экологический метаболизм в море / К.М. Хайлов.- Киев: Наукова думка, 1971.- 252 с.

99. Харрис, Т. Теория ветвящихся случайных процессов / Т. Харрис. М.: Мир, 1966.- 180 с.

100. Хацкель, М.Г. По поводу статьи С.А. Пиявского "Один метод решения краевых задач" / М.Г. Хацкель// Журн. высш. матем. и матем. физ. 1971. -Т.11, № 3,-с.792-793.

101. Чижевский, A.JI. Земное эхо солнечных бурь / A.JI. Чижевский. М.: Мысль, 1973.- 278 с.

102. Швытов, И.А. Математические модели роста численности клеточных популяций. // Математическое моделирование в биологии / И.А. Швытов. М.- 1975.-с.113-132.

103. Штегель, Г. Общая микробиология /Г. Штегель- М:. Мир, 1980.- 2381

104. Шульковская, Е.М. Выделение и свойства метаноокисляющей бактерии Pseudomonas methanolica п. sp. «Микробиология» / Е.М. Шульковская, Е.А. Андреева, И .Л. Работнова.- М:. Мир, 1971.- т.40, №5. с.862 - 865.

105. Экология человека: Словарь-справочник // Под ред. Агаджаняна И.Б.-М.: Наука, 2000.- 458с.

106. Заславский Б.Г., Полуэктов Р.А. -Управление' в' экологических системах. М.: Наука. 1988. 360с.

107. Зуевский В.П. Соколов С.В., Добрынин Ю.В. и др. Медико-экологический мониторинг в Ханты-Мансийском автономном округе //Медицинская экология.-2006. №.3.- С.78-82.

108. Зуевский В.П. Соколов С.В., Добрынин Ю.В. и др. Экологические основы патологии человека в Ханты-Мансийском автономном округе // Медицинская экология.-2006. №.3.- С. 82.-87.

109. Зуевский В.П., Добрынин Ю.В. И.Ю. Добрынина и др. Комплексная характеристика климата г. Сургута // Тезисы докладов международного симпозиума "Экология человека и медико-биологическая безопасность населения" (Греция) -М., 2005.- С.33-36.

110. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Морнев О.А. Автоволны: Новое на перекрестках наук. // Кибернетика живого'. М.: Наука, 1984. - С. 24 - 37.

111. Казначеев В.П., Казначеев С.В. Адаптация и конституция человека.-Новосибирск: Наука, 1986'.140 с. ' 1

112. Карпин В.А., Катюхин В.Н., Гвоздь Н.Г. и др. Современные медико-экологические аспекты урбанизированного Севера. М., 2003. - 98 с. •

113. Курдюмов С.П., Малинецкий Г.Г. Нелинейная динамика и проблемы прогноза. // Вестник РАН. 2001. - Т 71, №3. - С. 210-224.

114. Лефшец С. Устойчивость нелинейных систем автоматического управления. М.: Мир, 1967. 220 с.

115. Маергойз Л.С. Релаксационные характеристики гомеостатических процессов // Молекулярно-клеточные механизмы иммунной регуляции гомеостаза и проблемы "математического моделирования. Красноярск, 1990. С. 138-139. • 1

116. Малинецкий Г.Г. Хаос. Структуры. Вычислительный эксперимент: Введение в нелинейную динамику М.: Эдиториал УРСС, 2000. 256 с:

117. Малинецкий Г.Г. Наука XXI века. Взгляд с позиций синергетики. // Труды семинара Синергетика. -2003. Т.5, - С. 57-71.

118. Малинецкий Г.Г. Синергетика. Король умер. Да здравствует король! // Синергетика. Труды семинара. Вып. 1. М.: МГУ, 1998. - С. 52-69.

119. Малинецкий Г.Г., Митин Н.А., Науменко С.А. Вычисления на ДНК. Эксперименты. Модели. Алгоритмы. Инструментальные средства. Препринт ИПМ РАН № 57.-2005.-68с.

120. Малинецкий Г.Г., Подлазов А.В., Зульпукаров М.-Г.М. Обратная задача теории бифуркаций в динамических системах с шумом. Препринт ИПМ РАН № 39. 2005.-56с.

121. Малинецкий Г.Г., Потапов А.Б. Нелинейная динамика и хаос. Основные понятия. М. УРСС, 2006.- 237 с.

122. Малкин В.Б. Газенко О.Г. О путях оптимизации искусственной атмосферы при необратимом снижении Р02 в газовой среде // Докл. АН СССР. 1968. Т. 184. №4. С. 995-998.

123. Малкин И.Г. Об одном способе решения задачи устойчивости в критическом случае пары чисто мнимых корней // ПММ. 1951. Том. 15. №4. С. 473-484. 1

124. Моисеев Н.И. Экология- человечества глазами математика (Человек, природа и будущее цивилизации).- М.: Молодая гвардия, 1988.-188 с.

125. Олейникова М.М., Хадарцев А.А. Теория и практика восстановительной медицины: Монография / Олейникова М.М., Хадарцев А.А. Тула: Тульский полиграфист - Москва, (гриф РАМН), 2005. - Т. 4. - 284 с.

126. Понтрягин JI.C., Болтянский В.Г., Гамкрелидзе Р.В., Мищенко Е.Ф. Математическая теория оптимальных процессов. М.: Наука, 1983. - 392 с.

127. Сывороточные вирусные гепатиты В; С, Д"у ВИЧ инфицированных / С.Н. Соринсон, Ю.Е. Жданов, О.В. Корочкина и др. // Гепатиты В,С,Д и G. Проблемы изучения, диагностики, лечения й профилактики - М.,1997. - т. 2. - 204 с.

128. Яковенко Э.П. Краткое формулярное руководство по гастроэнтерологии и гепатологии / Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев М.,2003.- 112 с. ' 1

129. Azevedo, E. Cold: a risk factor for stroke? /Е. Azevedo, J.I. Ribeiro, F. Lopes // J. Neurol.- 1995.- Vol. 242, №4.- P.217-221.

130. Bailey, N.T.J. The mathematical approach to biology and medicine / N.T.J. Bailey . London: Griffin, 1967.- 230 P.

131. Betterle C., Greggio N.A., Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome type 1 // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 10491055.

132. Cunningham, W.J. Simultaneous nonlinear equations of growth / W.J. Cunningham // Bull. Math. Bioph. 1955. - V.17, No.2. - P. 101-105.

133. Clifford B.D., Donahue D., Smith L. et al. High prevalence of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. -1995. Vol.21. -P.613-619.

134. Danials, H.E. A note on perturbation techniques for epidemics / H.E. Danials // Adv. Appl. Probab. 1971". -V.3, No.2. - P. 214-217. 1

135. Davis G.L. Hepatitis С // In: Schiffs diseases of the liver. 8th ed. -Lippincott-Raven. 1999. - P.793-836.

136. Diekmann, O. On the definition and the calculation of the basic reproductionzatio 0 in models for infections diseases in heterogeneous populations / O. Diekmann, J. A. P. Heesterbeek, J. A. J. Metz //Math. Biosci. 1990,- V.28. -P. 365. '

137. Diets, 1С. Malaria' models / K. Diets //Adv. Appl. Probab.- 1971.- V.3, No. 2.-P. 208-209.

138. Eskov, V.M. The investigation of the population's stability of the diseases' speed / V.M. Eskov, V.A. Rachkovskaya // Proc. international conference "Ecology of Siberia, Far East and Arctic 2001" (ESFEA -2001). - ToMsk.-2001.-P. 283.

139. Feng, X. A new on-line' approach for AIDS modelling and prediction through dynamic data systems identification (DDIS) metod / X. Feng, G. Sun //Proc. 10th Annu. Int. Conf. IEEE Eng. Med. and Biol. Soc. New York.- 1988. P.1084-1085. !

140. Freedman, H. I. Periodic solutions of single-species models with periodic delay / H. I. Freedman, Wu. Jianbong // SIAM J. Math. Anal.- 1992.- Vol. 23, No.3.-P. 689-701.

141. Freedman, H. I. Single species migration in two habitats: persistense and extinction / H. I. Freedman //Math. Modell.- 1987.- Vol. 8.- P. 778-780.

142. Gaquette, D.L. A stochastic model for the optimum control of epidemics and populations / D.L. Gaquette // Math. Bioscienses. 1970. - V.8. - P. 343-354.

143. Garlianskas, A. A mathematical model of trophic interaction of biopopulations of biological system / A. Garlianskas, S. Kovarskaja, V. Limanauskas //Syst. modell. and optimiz. Proc. 13-th IFIP conf. Tokyo.- 1988. P.632-642.

144. Gaswell, H. A. simulation study of a time lag population model / H. A. Gaswell // G. Theor. Biol.- 1972. V.34, No;3. - Р!Ч19-439. " ~

145. Goel, N.S. On the Volterra and the Nonlinear Models of Interacting Populations / N.S. Goel, S. Maitra, E.W. Montrol // Rev. of Mod. Physics. -April 1971.- V.43, No.2.- Part l.-P. 140-149.

146. Gopalsamy, K. Stability and oscillations in delay differential equations of population dynamics / K. Gopalsamy //Kluwer Academic. Dordrecht.-1992.- P. 135.

147. Grasman, G. An Asymptotic Formula for the Period of Volterra- Lolka System / G. Grasman, E. Velig // Math. Biosci. 1973. - V.18. - P. 185-189.

148. Gupta, N.K. Optimal Control of Epidemics / N'.K. Gupta, R.E. Rink // Math. Biosci. 1973. - V.18. - P. 383-396.

149. Gyori, 1. Global asymptotic stability in 'a nonautonomous Lotka-Volterra type system with infinite delay / I. Gyori, H. Bereketoglu // J. Math. Analyses and Applications.- 1997.- V. 210.- P. 279-291. 1

150. Hethcote, H.W. Optimal5 Vaccunation' Schedules in a Deterministic Epidemic Model / H.W. Hethcote, P. Waltman P// Math. Biosci.- 1973.- V.18.-P. 365-381.

151. Hofelich, E. An analytic solution of the L.-V. Equations / E. Hofelich, F. Hofelich //Z. Naturforschg.- 1969,- V. 216.- P. 132-133.

152. Hofelich, E. Solution by Means of Lie- Series to the Laser Rate Equation for a Giant Pulse Including spontaneous Emission / E. Hofelich, F. Hofelich // Z. Physic.- 1968.- V. 209.- P.13-32.

153. Inn, H. L. Diauxic growth of Propioni-bactenum shermanii / H. L., Inn, A.G. Fredrickson, H.M. Tsuchya //Appl. microbiol.- 1974,- v. 28, №5.- p. 1115.

154. Kerner, E. H. Futhe considerations of the statistical mechanics of Biol / E. H. Kerner //Bull. Math, biophys. 1959.- V. 25, No.2.- P. 148.

155. Kerner, E.H. A statistical mechanics of interectins biol / E.H. Kerner // Bull. Math. Biophys. 1951. - V.21, No. 4- P.121-'l24.

156. Kostizin, V.A. Biologic mathematique / V.A. Kostizin.- Paris.- 1937. P. 124.

157. Ejus, V.P. The mathematical theoiy of epidemics. A study of the evolution of resistance in microorganisms / V.P. Krus, L.A. Rvachev / Adv. Appl. Probab. 1971. - V.3, No.2.- P.206-208. 1

158. Kuang, Y. Global stability in delayed nonautonomous Lotka-Volterra type systems without saturated equilibria / Y. Kuang //Differential Integral Equation.-1996.- V. 9, No.3.- P.557 567.

159. Kuang, Y. Delay differential equations with application in population dynamics / Y. Kuang //Academic Press.- Boston.- 1993.- P. 154.

160. Pawlotsky J.M., Ben Yahia M., Andre C. et al. Immunologic disorders m С virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study // Hepatology. -1994.-Vol.19.-P.841-848. 1